本发明涉及新的异羟肟酸酯衍生物、中间化合物及其制备方法，本发明还涉及所述化合物在治疗中的用途、含有所述化合物的药物组合物、通过给予需要的患者有效量的所述化合物治疗疾病的方法及所述化合物在药物生产中的用途。

本发明涉及可抑制血管生成的新化合物，即所述化合物可抑制新血管的产生或成熟。这些化合物可用于治疗多种疾病，例如新生瘤疾病，特别是癌症。
目前人们普遍认为，阻断肿瘤周围的血管生成为治疗癌症的一种可行的可能作为辅助治疗的方法。这也反映在大量的关于具有不同抑制途径的血管生成抑制剂的开发计划与临床试验中。据估计，目前处于不同实验阶段的备选药物超过300种[Matter，DDT, 6，1005-1024,2001]。新血管形成为一种极其复杂的过程，可在多种不同方法中作为目标。因此，备选药物包括金属蛋白酶抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)形成的抑制剂、VEGF受体抑制剂、整联蛋白拮抗剂、生长因子抗体等。
本发明特别关注的是VEGF受体抑制剂，更特别是VEGFR-2 (KDR)受体抑制剂。临床上开发的最为先进的VEGF受体抑制剂为Sugen的semaxanib，但是，该药最近停止于期临床研究阶段。尽管如此，semaxanib的类似物仍在开发中。临床试验中的另一种VEGF受体抑制剂为Novartis的PTK-787，该药物最近已进入III期临床研究。Bilodeau已在Expert Opin.Investig. Drugs” 11，737-745，2002中对这些临床试验中的抑制剂进行了综述。
WO 01/29009和WO 01/58899描述了作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂与VEGF依赖性细胞增生抑制剂的吡啶衍生物。
WO 02/090346描述了作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的欧嗓衍生物，这些衍生物具有血管生成抑制活性。
WO 04/056806描述了作为蛋白质激酶抑制剂的2-(1-11-11引唑-6-基氨基)-苯曱酰胺化合物，该化合物可用于治疗眼部疾病。
在 PCT 公开号 WO 00/27819、WO 00/27820、WO 01/55114、WO 01/81311、 WO 01/85671、 WO 01/85691、 WO 01/85715、 WO 02/055501、 WO 02/066470、WO 02/090349、 WO 02/090352、WO 03/000678、WO 02/068406、WO 03/ 040101 及 WO 03/040102 中，公开了邻氨基苯曱酸酰胺衍生物，包括通用结构A的化合物、其制备方法及其作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂用于治疗与VEGF依赖性细胞增生有关的疾病中的用途。
Μ
Il
Sc
A
邻氨基苯曱酸酰胺衍生物的其它治疗用途已在先前的文献例如US3，409,688(镇痛、抗炎、抗溃疡）及EP 564,356 (血管紧张素II拮抗剂）中公开。
PCT公开WO 02/06213与WO 99/01426描述了取代的苯基氨基苯并异羟肟酸衍生物，包括作为MEK抑制剂的通用结构B的化合物、药物组合物及其使用方法。
US 5,155,110描述了具有环氧化酶和5-脂肪氧化酶抑制性质的异羟肟酸衍生物，及用于治疗受抑制作用所影响的疾病的药物组合物。但是，该文献并未描述所公开的异羟肟酸酯衍生物的絡氨酸激酶抑制活性。

本发明人已惊讶地发现了一类新的异羟肟酸酯，它们对于特定VEGF受体具有高受体酪氨酸激酶抑制活性，该受体即VEGFR-2，经常被称为KDR受体。与已知的结构上相关的邻氨基苯甲酸酰胺相比，本发明的新的异羟肟酸酯类具有许多优点。与已知的结构上相关的邻氨基苯曱酸酰胺相比，本发明化合物具有提高的药物动力学与药效学性质，例如提高的溶解度、吸收与代谢稳定性。
因此，本发明涉及通式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中R1表示氢或者直链、支链和/或环状的饱和或不饱和炫基，
J七 'i JJr —人 Jr: SL A. -Sa /i?甘 Hfi- Bk» it ；ά· 占本择基、氣基、硝基及氛基；
D表示氮或C-R2 ；
E表示氮或C-R3 ；
F表示氮或C-R4 ；
G表示氮或C-R5 ；
R2、R3、R4及R5相同或不同，独立代表氢、卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷氧羰基氧基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、 氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、甲酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基或者直链或支链的饱和或不饱和炫基，任选被一个或多个选自下列的取代基取代：面素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷氧羰基氧基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、甲酰基、氨基羰基及烷基羰基氨基，
或者R2与R3、或队与！^、或R4与Rs和它们所连接的C原子一起形成5_或6-元碳环或杂环；
W表示氧、硫、两个氢原子、=CH2、=N-O-R6或基团=N(R6);R6表示氢、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、环烯基、芳基、杂芳基、烯基、炔基或烷基；
X 与 Y独立表示式-(CH2)i-NH-C(O)-(CH2)j-、
-(CH2 )k -C(O)-CCH2 )m -、-(CH2 )n -、-(CH2 )p -CH=CH-(CH2 )q -、 -(CH2)r-O-(CH2)s- 、 -(CH2)t-NH-(CH2)u- 、
-(CH2)w-C(O)-NH-(CH2)z-基团，其中 i、j、k、m、n、p、q、r、s、t、u、w及z为0-6的整数，其中所述基团任选被一个或多个独立选自R7K取代基取代；
R7表示氢、氧代、硫代、®素、羟基、氨基、亚氨基、硝基、羧基、氨曱酰基、氰基、环烷基、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烷基-杂芳基、杂环烷基羰基各甘 TT 姊甘 .Wl * ,P 备甘 Jht ^ ± .Hr基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、烷基硫脲基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、
甲酰基、氨基羰基及烷基羰基氨基，其中所述氨基、亚氨基、环烷基、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烷基-杂芳基、杂环烷基羰基氨基、环烯基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基亚氨基、烷硫基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、烷基硫脲基、烷基羰基、烷氧基磺酸氧基、氨基續醜基、烷基横酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基羰基及烷基羰基氨基可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氢、ή素、氧代、硫代、羟基、氨基、亚氨基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷氧羰基氧基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基續酰基、芳基磺酰基、氨基羰基氧基、杂芳基磺酰基氨基、曱酰基、氨基羰基、三氟曱基、烷基羰基氨基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、烷基脲基、烷基硫脲基、杂芳基、环烷基、烷基、环稀■基、婦基、块基及燒氣基談基；
B表示芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基或环烯基，所有这些基团均任选被一个或多个独立选自R8的取代基取代；
R8表示氢、自素、羟基、氨基、亚氨基、氧代、疏代、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷氧羰基、烷氧基氨曱酰基、烷基羰基氧基、烷氧羰基氧基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、甲酰基、氨基羰基、烷基脲基、烷基硫脲基、氨基羰基氧基、烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、烷氨基羰基及直链或支链的饱和或不袖知柊波也由拚4备萁检备波贫备竑柃砝耸柃备羰基、烷氧基氨曱酰基、烷基羰基氧基、烷氧羰基氧基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基、烷基脲基、烷基硫脲基、氨基羰基氧基、烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、烷氨基羰基及直链或支链的饱和或不饱和烃基可任选被一个或多个独立选自R7的取代基取代；
A表示直链、支链和/或环状的饱和或不饱和烃基团、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，所有这些基团均任选被一个或多个独立选自R9的取代基取代；
R9表示氢、氧代、面素、三氟曱基、羟基、氨基、硝基、 羧基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、 烷氧羰基氧基、烷基脲基、烷基硫脲基、烷基羰基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基、曱酰基、氣基談基、坑基談基氣基、燒氣基談基、氣基談基氧基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基及直链或支链的饱和或不饱和烃基，其中所述氛基、坑氧基、燒硫基、坑氧叛基、燒基数基氧基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、烷基硫脲基、烷基羰基、烷氧基磺醜氧基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷氨基羰基、氨基羰基氧基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基及直链或支链的饱和或不饱和烃基可任选被一个或多个独立选自R7的取代基取代；
其前提是该化合物不为
2-[(2-氯-4-蛾苯基)氨基】-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-N-曱基-苯曱酰胺，
2-[(2，6-二氯-3-曱基苯基)氨基】-N-曱氧基)-N-曱基-苯曱酰胺，
2-【(2，6-二氯苯基)氨基】-N-羟基-N-甲基-苯曱酰胺，曱酰胺，
N-异丙氧基-2-[3-((E)-2』比咬-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6-基氨基]-
苯曱酰胺，或
N-烯丙氧基-2-[3-((E)-2-吡淀-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6·基氨基]-
苯曱酰胺。
另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的栽体或赋形剂。
在另一方面，本发明涉及预防、治疗或改善与不规律血管生成有关的疾病或症状的方法，该方法包括对有需要的患者给予有效量的式I化合物。
在另一方面，本发明涉及式I化合物在药物制备中的用途，该药物用于预防、治疗或改善与不规律血管生成有关的疾病或症状，例如癌症。
在另一方面，本发明涉及可用于合成式I化合物的中间体化合物，及制备式I化合物与该中间体的方法。
附图说明
图I: GST-KDR-cyt与GST-PLC γ融合蛋白质的结构。
Α.构建含有KDR的细胞内功能域（氨基酸793至1357)且N-末端用GST标记的融合蛋白质，用于在Sf9昆虫细胞中表达。
B.构建含有两个SH2功能域与两个磷酰化作用位点（氨基酸541至797)且N-末端用GST标记的融合蛋白质，并在大肠杆菌中表达。
TM:跨膜功能域；GST:谷胱甘肽-S-转移酶；SH2:Src同源2功能域；SH3:Src同源3功能域定义
术语“烃基”是指仅含有氢与碳原子的基团，它可含有
—A- 文人 W / ^ Ok τύτ JtA- Pl -5Γ άι 么 t; 士 甘结合的环状基团。所述烃包含1-20个碳原子，优选包含1-12个，例如1-6个，例如1-4个，例如1-3个，例如1-2个碳原子。此术语包括如下文所定义的烷基、烯基、环烷基、环締基、炔基及芳基。
本文中术语“烷基”是指当自烃移除一个氢原子时所获得的基团。所述烷基包含1-20个，优选为1-12个、例如2-6个、例如3-4个破原子。此术语包括正燒基(η-燒基）、仲与叔貌基的亚组，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戌基、异戌基、己基及异己基。
术语“环烷基”是指饱和环烷基团，包括多环基，例如双环或三环基团，包含3-20个碳原子，优选为3-10个碳原子， 特别是3-8个碳原子，例如3-6个碳原子，例如4-5个破原子，例如环丙基、环丁基、环戌基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基及金钢烷基。
术语“环烯基”是指单-、二-、三-或四不饱和非芳族环烃基团，包括多环基，包含3-20个碳原子，通常包含3-10个碳原子，例如3-6个碳原子，例如4-5个碳原子，例如环丙烯基、环丁烯基、环戌烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚烯基或双环[4.1.0】庚烯基ο
术语“烯基，’是指单-、二-、三-、四-或五不饱和烃基团，包含2-10个碳原子，优选2-6个碳原子，例如2-4个碳原子，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戌烯基、壬烯基或己稀基。
术语“炔基”是指包含1-5个C-C畚键和2-20个碳原子的烃基，烷链通常包含2-10个碳原子，特别是2-6个碳原子，例如2-4个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戌炔基或己炔基。
术语“杂芳基”是指包括任选与碳环或杂环稠合的杂芳筑波闭.白.冬木在疮年彳·；先έΐ Γ» . ϋ Ti 'ΜΛ 1_^)Π木被庙_例如1-5个杂原子和1-10个碳原子，例如1-5个杂原子和1-6个碳原子，例如1-5个杂原子与1-3个碳原子，特别是具有1-4个杂原子或1-2个杂原子的5-或6-元环，该杂原子选自O、S及N，或具有1-4个杂原子且其中至少一个环为芳族的任选稠合双环，例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[l，2-a]嘧啶基、吡唑基、碼唑基、^恶二唑基、噻吩基、1,2，4_三唑基、异鳴唑基、吡咯烷基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、[1，2，3]三唑基、异噻唑基、四氢呋喃基、咪唑并[2，l-b]塞唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、2H-色烯基或苯并呋喃基。
术语“杂环烷基”是指如上文定义的任选与碳环稠合的并包含1-6个选自O、N或S杂原子（优选1-3个杂原子） 基，包括多环基，例如四氢吡喃基、吗啉、咪唑烷基、苯并[1,3]间二氧杂环戌烯基或哌啶基。
术语“杂环烯基”是指如上文定义的任选与碳环稠合的环烯基，包括多环基团，它包含1-6个选自O、N或S的杂原子，优选1-3个杂原子，例如1，6-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、4，5-二氢-1H-[1,2，4】-三唑基、4，5-二氢-鳴唑基、IH-吲唑基、
I-H-吡唑基或4，5·二氢-异碟唑基。
术语“芳基’’是指芳族碳环基团，包含6-20个碳原子，例如6-14个碳原子，优选6-10个碳原子，特别是5-或6-元环，任选与至少一个芳环稠合的碳环，例如苯基、萘基、蒽基、萍基或SI满基。
术语“碳环”包括如上文所定义的芳基、环烷基及环烯基。
术语“杂环”包括如上文所定义的杂芳基、杂环烷基及杂环烯基。
术语“卤素，，是指周期表第7主族的基团，优选氟、氣及溴.术语“烯基羰基氧基”是指式-O-C(O)-R基团，其中R为如上文所定义的烯基，例如丙烯酰基氧基。
术语“氨基，，是指式肩队基团，其中各R独立表示如上文所定义的氢、烷基、烯基、环烷基或芳基，例如-NH2、氨基苯基、曱氨基、二乙氨基、环己氨基、-NH-苯基、叔-丁基氣基或乙氣基。
术语“亚氨基，，是指式=N-R基团，其中R表示氢或如上文所定义的烷基。
术语“烷氧基”是指式-OR基团，其中R为如上文所定义的烷基或烯基，例如曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“烷硫基，，是指式-S-R基团，其中R为如上文所定义的炫基。
术语“烷氧羰基，，是指式-C(O)-O-R基团，其中R为如上文所定义的烷基，例如曱氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧羰基等。
术语“烷基羰基氧基”是指式-O-C(O)-R基团，其中R为如上文所定义的烷基，例如曱基羰基氧基或乙基羰基氧基。
术语“烷氧羰基氧基”是指式-O-C(O)-O-R基团，其中R为如上文所定义的烷基。
术语“烷基羰基，，是指式-C(O)-R基团，其中R为如上文所定义的烷基，例如乙酰基。
术语“烷基脲基，，是指式-NR’-C(0)-NH-R基团，其中R’为氢或如上文所定义的烷基，且R为氢、如上文所定义的烷基或环烷基，例如-NH-C(O)-NH2、甲基脲基、乙基脲基、叔-丁基脲基、环己基脲基、曱基硫脲基、异丙基脲基或正-丙基脲基。
术语“烷基硫脲基”是指式-NR’-C(S)-NH-R基团，其中R，
■O. ^ Αΐ L -V dli o/ JJ, Cl 1Γ» 义萏 U ^ O； ΛΑ ^基或环烷基，例如-NH-C(S)-NH2。
术语“烷氧基磺酰氧基”是指式-O-S(O)2-O-R基团，其中R为如上文所定义的烷基。
术语“氨基磺酰基，，是指式-S(O)2-NR2基团，其中各R独立表示氢、如上文所定义的烷基或芳基。
术语“氨基羰基氧基”是指式-NR’-C(0)-0-R基团，其中R’为氢或如上文所定义的烷基，且R为如上文所定义的烷基，例如氨基羰基-叔-丁氧基。
术语“烷基磺酰基氨基”是指式-NRf-S(O)2-R基团，其中R为如上文所定义的烷基，且R’为氢或如上文所定义的烷基， 例如曱磺酰基氨基。
术语“芳基磺酰基氨基”是指式-NR’-S(0)2-R基团，其中R为如上文所定义的芳基，且R，为氢或如上文所定义的烷基，例如苯磺酰氨基。
术语“杂芳基磺酰基氨基”是指式-nr’-s(o)2-r基团，其中R为如上文所定义的杂芳基，且R，为氢或如上文所定义的烷基，例如噻唑磺酰基氨基。
术语‘‘烷氧基亚氨基，，是指式=N-O-R基团，其中R为如上文所定义的烷基，例如曱氧亚氨基。
术语“烷氧基氨曱酰基”是指式-C(0)NR’-0-R基团，其中R，为氢或如上文所定义的烷基，且R为如上文所定义的烷基。
术语“氨基羰基，，是指式-C(0)-NR’2基团，其中各R’独立为氢、如上文所定义的烷基、烯基或芳基，例如氨曱酰基、曱氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基或丁基氨基羰基。
术语“烷基羰基氨基”是指式-NR’-C(0)-R基团，其中R’为氢或如上文所定义的烷基，且R为如上文所定义的烷基，例如乙酰氨基。
术语“杂环烷基羰基氨基”是指式-NR’-C(0)-R基团，其中
P*劣氣成如L立所定义的烷裏，且R为如上文所定义的杂环燒基，例如p比咯烷基羰基氣基。
术语“芳基磺酰基氨基”是指式-nr’-s(o)2-r基团，其中R，为氢或如上文所定义的烷基，且R为如上文所定义的芳基。
术语“芳基磺酰基，，是指式-S(O)2-R基团，其中R为如上文所定义的芳基。
术语“烷基磺酰基”是指式-S(O)2-R基团，其中R为如上文所定义的烷基，例如曱磺酰基。
术语“药学上可接受的盐”是指由式I化合物与适当无机或有机酸反应而制备的盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘睃、硫酸、硝酸、磷酸、曱酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、顺丁烯二酸、L-苹果酸、苯二曱酸、柠檬酸、丙酸、苯曱酸、戊二酸、葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、曱磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、曱苯磺酸、氨基磺酸或反丁烯二酸。式I化合物的药学上可接受的盐，亦可经由与适当碱的反应而制备，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨等。
术语“溶剂合物”是指由化合物（例如式I化合物）与溶剂(例如醇、甘油或水）间作用而形成的产物，其中所述产物为固体形式》当水为溶剂时，该产物被称为水合物。
式I化合物的优选实施方案
在本发明的优选实施方案中，W表示氧。
在本发明的另一项优选实施方案中，队表示氢。
在本发明的另一项优选实施方案中，D为C-R2，E为C-R3,F 为 C-R4，且 G 为 C-R5。
在本发明的另一项优选实施例中，R2、R3、R4及R5为氢、氯、溴、氟、曱氧基或曱基。
在本发明的另一项优选实施方案中，D为氮，E为C-R3,
F . 日 η在本发明的另一项优选实施方案中，R3、R4及R5为氢。
在本发明的另一项优选实施方案中，D为C-R2, E为氮，
F 为 C-R4，且 G 为 C-R5。
在本发明的另一项优选实施方案中，R2、R4与R5为氢。
在另一项优选实施方案中，B表示苯基或吡啶基，例如2-吡咬基、3-吡交基或4-吡咬基，所有这些基团均任选被一个或多个独立选自R8的取代基取代。
在另一项实施方案中，B表示萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、2H-色烯基、噻唑基、4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑基、四氢吡喃基、1，6-二氢吡啶基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[l，2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑基、哌啶基、吡咯烷基、4,5-二氢-嗔唑基、异略唑基、4,5-二氢-异嗔唑基、嘧咬基、
I-H-吡唑基、IH-吲唑-6-基、喹啉基或异喹啉基，所有这些基团均任选被一个或多个独立选自R8的取代基取代。
在另一项实施方案中，B表示IH-吲咬-6-基，于3位置上被一个独立选自R8的取代基取代，该IH-吲唑-6_基任选另外被一个或多个独立选自R8的取代基取代。
在另一项优选实施方案中，R8为氢、卤素、烷氧基、苯氧基、烷氧羰基、羧基、氨基羰基、氰基、烷基、氧代、羟基、氨基、杂环烷基、杂环烯基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、烷基脲基、烷基硫脲基、烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基或氨基羰基氧基，其中所述烷氧基、苯氧基、烷氧羰基、烷氧基氨甲酰基、氨基羰基、烷基、氨基、杂环烷基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、烷基脲基、烷基硫脲基、烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基或氨基羰基氧基任选被一个或多个独立选自队的取代基取代。
在另一项优选实施方案中，R8为氢、氟、氯、溴、氰基、羧基、氧代、-NH2、羟基、曱氧基、苯氧基、曱氧羰基、乙备驶Λ 田备耸菪田酤波田盏*雔成从成校其盐其盏其乙氨基羰基、丙氨基羰基、丁基氨基羰基、曱基、乙基、丙基、吗啉、吡咯烷基、甲磺酰基氨基、曱磺酰基、曱基脲基、乙基脲基、叔-丁基脲基、环己基脲基、甲基硫脲基、异丙基脲基、正-丙基脲基、甲氨基或乙氨基，其中所述甲氧基、苯氧基、曱氧羰基、乙氧羰基、曱氧基氨曱酰基、叔-丁氧羰基、曱氨基羰基、吡咯烷基羰基氨基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、丁基氨基羰基、曱基、乙基、丙基、吗啉、吡咯烷基、曱磺酰基氨基、曱磺酰基、曱基脲基、乙基脲基、叔-丁基脲基、环己基脲基、曱基硫脲基、异丙基脲基、正-丙基脲基、甲氨基或乙氨基任选被一个或多个独立选自R7的取代基取代。
在另一项实施方案中，X与Y独立表示式-(CH2)i-NH-C(O)-(CH2)j-、-(CH2)k-C(O)-(CH2)m-、-(CH2)n-、 -(CH2 )p -CH=CH-(CH2 )q -、-(CH2 )r -0-(CH2 )s -、-(CH2 )t -NH-(CH2 )u -、-(CH2)w-C(O)-NH-(CH2)z-基团，其中 i、j、k、m、n、p、q、r、s、t、u、w及z为1-5的整数，例如2-4或3，其中所迷基团任选被一个或多个独立选自R7的取代基取代。
在另一项优选实施方案中，X为键、-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-C(O)-、-C(O)-CH2-' -(CH2)2-O-CH2-或-CH=CH-。
在另一项优选实施方案中，Y为式-(CH2)i-NH-C(O)-(CH2)j-基团，其中i为1-4的整数，且j为O;或Y为式-(CH2)n•基团，其中η为0-6的整数；或Y为式-(CH2)p-C(O)-NH-(CH2)q基团，其中P为0-6的整数，且q为O;或Y为式-(CH2)r-O-(CH2)s基团，其中 r 为 0-6的整数，且s 为 0-1 的整数；SYSS-(CH2)t-NH-(CH2)u-基团，其中t为0-4的整数，且u为0-1的整数；其中所述基团任选被一个或多个独立选自R7的取代基取代。
优选的是，Y 为键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-O- 、 -(CH2)2-O-CH2- 、 -(CH2 )3 -O-CH2 -、-(CH2)3-NH-C(O)-、-(CH2)4-NH-C(O)-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-、
V XTXJ π ίί^χι \ TVTXX 广u r^xx r^ur. r^ifw-CH2 -C(O)-NH-或-CH(CH2 NHSO2 CH3)-。
在另一项优选实施方案中，A表示（C6-C1 «O芳基、（C3-10)杂环烷基、（C3-C1 ο)环烷基、（C3-C6)环烯基、（C2-C5)烯基、（C1-C6)烷基、（C2-C10)杂芳基、杂环烯基或曱苯酰基，所有这些基团均任选被一个或多个独立选自R9的取代基取代。
在另一项优选实施方案中，A表示曱基、乙基、C6芳基、C9芳基、Cig芳基、C14芳基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C2烯基、C3烯基、C4烯基、C5烯基、C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基、C1O环烷基、C6环烯基、C3杂芳基、（：4杂芳基、（：5杂芳基、C6杂芳基、O1杂芳基、C9杂芳基、C4杂环烷基、C5杂环烷基、C3杂环締基、 C4杂环烯基、C5杂环烯基或曱苯酰基，所有这些基团均任选被一个或多个独立选自私的取代基取代。
优选的是，A表示曱基、乙基、烯丙基、丁烯基、苯基、噻唑基、吡啶基、叔-丁基、丙基、戊基、异丁基、苯并[1，3】间二氧杂环戊烯基、吲满基、萘基、蒽基、噻唑基、噻吩基、嗔二唑基、异鳴唑基、环丙基、环丁基、[1,2,3]三唑基、环戌基、环己基、环己烯基、金钢烷基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[4.1.0】庚烯基、环庚基、环辛基、喹啉基、四氢呋喃基、4,5-二氢鳴唑基或四氢吡喃基，所有这些基团均任选被一个或多个独立选自119的取代基取代。
在另一项优选实施方案中，R9为氢、硝基、卣素、氧代、氰基、三氟曱基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、环烷基、稀基、炔基、烷硫基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、氨基、芳基磺酰基氨基、烷基硫脲基、烷基脲基、杂芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基氧基、芳基，其中所述烷氧羰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷硫基、杂环烷基、杂芳基、氨基、芳基磺酰基氨基、烷基硫脲基、烷氨基羰基氧基或芳基任选被一个或多个独立选自R7的取代基取代。
优选的是，R9为氢、硝基、氟、氯、溴、碘、氧代、氰基、羧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲氧基、氨基甲基、氨基乙基、氨基苯基、吗啉、曱氧羰基、氰基、三氟甲基、甲基、叔-丁氧基、乙基、丙基、丁基、戊基、环戌基、壬烯基、曱硫基、氨基羰基-叔-丁氧基、曱磺酰基氨基、噻唑磺酰基氨基、苯磺酰氨基、-NH-C(S)-NH2、-NH-C(O)-NH2、吗啉基、乙氨基羰基、噻吩、氨基或苯基，其中所述乙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、曱氧基、乙氧基、氨基曱基、氨基乙基、吗啉、曱氧羰基、氰基、三氟曱基、曱基、乙基、丙基、丁基、戌基、环戊基、壬烯基、曱硫基、曱磺酰基氨基、噻唑磺酰基氨基、苯磺酰氨基、-NH-C(S)-NH2、-NH-C(O)-NH2、吗啉基、乙氨基羰基、噻吩、氨基或苯基任选被一个或多个独立选自R7的取代基取代。
在另一项实施方案中，B-R8表示4-吡咬基、4-氟苯基或4-甲氧苯基。
在另一项实施方案中，A-R9表示2-硝基苯基、4-确基苯基、
3-三氟甲基苯基、2·三氟甲基苯基、4-三氟曱基苯基、3-曱氧基苯基、3，4,5-三甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、
2-溴苯基、2，4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、3，6-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、
4-氣苯基、6-氣-2-紙苯基、4-氣-2-風苯基、2-氣-3-風冬基、4-曱氧羰基苯基、4-氰基苯基、喹啉-2-基、苯基、2-甲基噻唑-4-基或4·曱氧苯基。
在另一项优选实施方案中，R7为氢、卤素、羟基、羧基、氨曱酰基、氰基、氧代、硫代、芳基、烷基、烷基、烷氧基、芳基磺酰基、氨基羰基、杂环烷基-杂芳基、杂环烷基、杂芳其.在扛樣萁.检备盤萁.榜笾亦备* 柃备耸茆菪萁烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、环烷基或氨基，其中所述芳基、烷基、烷基、烷氧基、烷氧基亚氨基、芳基磺酰基、氨基羰基、杂环烷基-杂芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烯基、烷氧羰基、烷氧基、亚氨基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、环烷基或氨基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、烯氧基、羟基、氰基、氨基、烷基羰基氧基、烷基羰基氣基、坑基、坑氧基、芳基或氧代。
优选的是，R7为氢、羟基、氨基、-NH2、二乙氨基、环己氨基、叔-丁基氨基、氧代、硫代、苯基、吡啶基、乙酰氨基、氟、曱基、乙基、丙基、丁基、吗啉、曱氧基、叔-丁氧基、环丙基、羟乙基、甲氧基亚氨基、-NH-苯基、三氟乙酰基、
乙酰基、乙氧基、2-乙酰氨基-4-曱基-塞唑、叔-丁基、甲基哌嗓、2-羟乙基派嗓基、甲基塞唑、羟基吡咯烷、二曱氨基、曱苯酰基、三氟甲基、曱氨基、吡咯烷、曱氧羰基、乙氧羰基、羧基、氨曱酰基、氰基、甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙烯酰基氧基、环丙基或2,5-二氧代咪唑烷基。
在另一项实施方案中，A-R9表示2-硝基苯基、4·硝基苯基、
3-三氟曱基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟曱基苯基、3-甲氧苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、
2-溴苯基、2，4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3,6-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、
4-氟苯基、6-氟-2-氯苯基、4-氟-2-氯苯基、2-氟-3-氯苯基、4-甲氧羰基苯基、4-氰基苯基、喹啉-2-基、苯基、2-曱基噻唑-4-基或4-曱氧基苯基。
在另一项优选实施方案中，B表示4-吡唆基，任选在2位上被R8取代，或B表示苯基，任选被至多两个相同或不同118取代。
在另一项优选实施方案中，A表示I-苯基，于4位上被溴、
£ . 审其忐澈Si冼.杯Λ.茗々K姑一■木杰炙木抽it ^ έι P.代基取代。
在另一项优选实施方案中，A表示包含5或6元碳环的烃基，其中该烃基任选被一个或多个独立选自R9的取代基取代》
在另一项优选实施方案中，A表示被至少一个氟取代的苯基，任选另外被一个或多个独立选自R9的取代基取代。
在另一项优选实施方案中，通式I化合物的分子量低于1300道尔顿，例如低于900道尔顿，例如低于800道尔顿，例如低于700道尔顿，例如低于600道尔顿，例如低于500道尔顿。
在另一项优选实施方案中，A被不超过两个取代基取代， 所述取代基独立选自氢以外的R9。
在另一项优选实施方案中，B被不超过两个取代基取代，所述取代基独立选自氢以外的R8。
优选的是，式I化合物可选自下列化合物，包括
N-苄氧基-2-【(吡咬-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物I)，
N-(4-硝基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物2)，
N-(2-硝基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物3)，
2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟曱基·千氧基)-苯甲酰胺(化合物4),
2-[(吡啶-4-基曱基)-1基]-N-(2-三氟曱基-千氧基)-苯甲酰胺(化合物5)，
N2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-N-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯曱酰胺（化合物6)，
N-(4-曱氧基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物7)，
N-(3-曱氧基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物8),
咭_4_反甲反三甲氣灰-芊氣裏V裳甲跌胺（化合物9)，
N-(4-氯-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物
10)，
N-(3-氯-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物
11)，
N-(2-氯-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物
12),
N-(2-溴-千氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯甲酰胺（化合物
13)，
N-(2，4·二氯-苄氧基)-2-【(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物14)，
N-(3，4-二氯-苄氧基)-2-丨(吡啶-4·基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物15)，
N-(2，6-二氯-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物16)，
N-(3，5_二氯-苄氧基)-2·[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物17)，
N-(2，3-二氯-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物18)，
N-(2,5-二氯-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物19)，
N-(2-氟氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物
20)，
N-(3-氟-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物
21)，
N-(4-氟-千氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物
22)，
N-(2-氯-6·氟-千氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化N-(2-氣-4-氟-辛氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物24)，
N-(3-氯-2-氟-苄氧基>2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物25)，
4-{2-[(批啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰氨基氧基甲基}-苯甲酸曱酯（化合物26)，
N-(4-氰基氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物 27)，
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-N-(查啉-2-基曱氧基)-苯曱酰胺（化合物28)，
N-苯氧基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]■■苯甲酰胺（化合物29)，N-(2-苯氧基-乙氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物30)，
N-(3-苯基-丙氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物 31)，
N-(2-曱基-噻唑-4基甲氧基)-2·[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物32)，
N-苄氧基-2-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺（化合物33)， 2-(4-氟-千氨基)-N-(4-甲氧基-千氧基)-烟酰胺（化合物34), 2-(4-甲氧基-苄氨基)-N-(4-甲氧基-千氧基)-烟酰胺（化合物
35)，
N-(4-氰基-苯氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物 36)，
N-(4-溴-苯氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物
37)，
N-(4-氟-2,6-二曱基-苄氧基)-2-[(吡啶-4·基曱基)-氣基]-苯甲酰胺（化合物38)，
N-(4-氣-2-曱取I基-千氧基)-2-[(^淀-4-基甲基)-氣基]-冬甲醜N-(2，3-二氟-4-曱基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物40)
N-(3-氟-4-甲基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]■•苯曱酰胺
(化合物41),
N-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺(化合物42)，
2-[(吡啶-4·基曱基)-氨基】-N-(2，3,5，6-四氟-4-甲氧基-千氧基)-苯曱酰胺（化合物43)，
N-(4-溴-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物
44),
N-(2-硪-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物
45),
N-(3-琪-千氧基)-2·丨(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物
46)，
N-(4-曱基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物 47)，
N-[2-(3,3-二曱基-丁 -I-烯基）-苄氧基】-2-【(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物48),
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-N-(2-苯乙烯基-苄氧基)-苯曱酰胺(化合物49),
Ν-[3-(3·羟基-丙-I-炔基)-千氧基]-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物50)，
Ν-[3-(5-氰基-戌-I-炔基)-苄氧基]-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物51)，
Ν-[2·(3·羟基-丙-I-炔基)-苄氧基】-2-[(吡啶-4-基曱基)-象基]-苯曱酰胺（化合物52)，
2-[3-(2-{2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酰氨基氧基曱基}•苯基)-丙-2·炔基氧基]•乙基乙酸酯（化合物53)，
Ν42-Π-甲襄JH-吹崦-4-Γ」炔A、-苹爸.^ I-WPtK咭丄其Ψ基）-氨基]-苯曱酰胺（化合物54)，
N-[3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-苄氧基]-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物55)，
N-(2-氰基曱基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酰胺(化合物56)，
N-(2-苯磺酰基甲基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物57)，
Ν-(4·羟曱基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物58)， Ν·(4-氟-2-三氟曱基-千氧基)-2-[(吡啶-4·基甲基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物59)，
N-(2-氟-6-三氟曱基-千氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物60),
N-(4-氟-3-三氟曱基-千氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物61)，
N-(4-曱基-3·三氟曱基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物62)，
N-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄氧基)-2·[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物63)，
N-(2-曱氧基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物64)，
N-(4-戌氧基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物65)，
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-N-(2-三氟甲氧基-苄氧基)-苯甲酰胺（化合物66),
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-N-(3-三氟曱氧基-苄氧基)-苯曱酰胺（化合物67)，
2-[(吡啶-4-基曱基)·氨基]-N-(4-三氟曱氧基-苄氧基)-苯曱酰胺ί化合物68),N-(2-二氟甲氧基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物69)，
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-N-(2-三氟曱基硫烷基-苄氧基)-苯曱酰胺（化合物70)，
N-(6-氯-苯并[1，3】间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物71)，
N-(苯并[1，3】间二氧杂环戌烯-5-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物72)，
N-(部满-5-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物73)，
N-(3-氰基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氣基]-苯曱酰胺（化合物 74)，
N-(2-氰基-苄氧基)-2·[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物 75)，
N-(4-氰基-2-氟-千氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺(化合物76)，
N-(3-溴-4-氰基-千氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物77)，
N-(2-氯-4-氰基-苄氧基)-2-【(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺
(化合物78)，
N-(4-氰基-2-曱氧基-苄氧基)-2-[(她啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物79)，
N-(4-氰基-2-碘-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺(化合物80)，
N-(2-溴-5-氰基-千氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物81)，
N-(4-氣基-茶-I-基曱氧基)-2-[(**比咬-4-基曱基)-氣基]-苯曱酸胺（化合物82)，
被_4-皮-芊氪反LWPtK咭丄复甲襄Λ-Μ.岌I-笑甲软脖(化合物83)，
Ν·(2-吗啉-4-基-辛氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】■•苯曱酰胺(化合物84),
N-(2-氨基··苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物 85)，
N-(2-苯磺酰氨基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物86)，
3-{2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰氨基氧基曱基}-苯曱酸曱酯（化合物87)， 3-{2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰氨基氧基曱基}-苯曱酸(化合物88),
4-{2·[(祉啶-4-基甲基)-氨基]•苯曱酰氨基氧基曱基}-苯曱酸(化合物89)，
N-[4-(吗啉-4-羰基)-苄氧基]-2-[(吡啶-4-基甲基)·氨基卜苯甲酰胺（化合物90)，
N-{3-[4-(3-氰基-吡啶-2-基)-哌嗪-I-羰基】·苄氧基}-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物91)，
N-[3-(4-曱基-旅嗪-I-羰基)-苄氧基]-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物92)，
N-[3-(吗啉-4-羰基)-苄氧基]-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物93)，
N-[3-(3-羟基-吡咯烷-I-羰基）-苄氧基】-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物94)，
N-[4-(4-甲基-旅嗪-I-羰基)-苄氧基]-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物95)，
N-[3-(2-二甲氨基乙基氨曱酰基)-苄氧基】-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物96)，
N-[3-(2-吡咯烷-I-基-乙基氨甲酰基)-苄氧基】-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物97)，2-[(吡唆-4-基曱基)-氨基]-N-(2-意吩-2-基-苄氧基)-苯曱酰胺(化合物98)，
N-(4’-曱氧基-联苯-2-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物99)，
N-(萘-I-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物 100)，
N-(l-苯基■•乙氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物 101)，
2·[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-Ν·[1-(2-三氟曱基-苯基)-乙氧基】-苯曱酰胺（化合物102)，
N-(吡啶-2-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物103)，
N-(2,6-二氯-吡啶-4-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物104)，
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-N-(塞唑-4-基甲氧基)-苯曱酰胺（化合物105)，
N-(2-氯-噻唑-5-基甲氧基)·2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物106),
Ν-(2-苯基-噻唑-4-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物107),
N-(5-曱基-异噁唑-3-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物108)，
N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物109)，
N-(3-丙基-异嘌唑-5-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物110)，
N-(5-氯-噻吩-2-基曱氧基)·2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物111)，
N·丨2-ί4-氰基-笨基V乙氩某1-2-丨ί吡啶-4-農甲矣I-苽甲酰胺（化合物112)，
N-环戌基曱氧基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物 113)，
N-环丙基甲氧基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物 114)，
N-甲氧基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物115),
N-(2，2-二甲基-丙氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)·氨基】-苯曱酰胺(化合物116) ’
N-(2-乙基-丁氧基)·2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物 117)，
Ν-(3-甲基-丁氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物 118),
N-环丁基曱氧基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物 119)，
N-环己基曱氧基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物 120)，
N-环庚基甲氧基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物 121)，
N-环辛基甲氧基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物 122)，
N-(l-环戌基-乙氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物123)，
N-环己基氧基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物124)，
N-(2-环丙基-乙氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物125),
N-(2-环戌基-乙氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】·苯曱酰胺（化合物126)，
N-(3-环戌基-丙氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰胺H匕合物127)，
N-(环己-3-烯基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺(化合物128) ’
N-(6-甲基-环己-3-烯基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物129)，
N-(反式-4-羟曱基-环己基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]·苯曱酰胺（化合物130)，
N-(3-曱氧基-环己基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物131),
N-(金刚烷-I-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物132)
N-(双环[2.2.1]庚-2-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物133)，
N-(6，6-二曱基-双环[3.1.1]庚_2_基曱氧基）-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物134)，
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-N-(四氢-呋喃-2-基曱氧基)-苯甲酰胺（化合物135)，
2_[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜N-(四氢-吱喃-3-基曱氧基)_苯曱酰胺（化合物136)
N-(3-甲基-4,5-二氢-异鳴唑-5-基曱氧基)-2-[(吡咬-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物137)，
N-(3-乙基-4,5-二氢-异pT恶唑-5-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物138)，
Ν-(3·丁基-4，5-二氢-异碼唑-5-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物139)，
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-N-(四氢-吡喃-2·基氧基)-苯曱酰胺(化合物140)，
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-N-(四氢比喃-4-基曱氧基)·笨曱酰胺ί化合物141)，2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-N-(四氢-吡喃-2-基曱氧基)-苯曱酰胺（化合物142)，
4-氟-N-(2-曱基-噻唑-4-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物143)，
2-氟-N-(2-曱基-噻唑-4-基甲氧基)-6-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物144),
5-氟-N-(2-曱基-噻唑-4-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物145)，
3·曱氧基-N-(2-甲基-噻唑-4·基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物146),
N-(4-氯-苄氧基)-3-曱氧基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]•苯曱酰胺（化合物147)，
4,5-二甲氧基-N-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物148)，
N·千氧基-4，5-二曱氧基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺(化合物149)，
2-曱基-N-(2-曱基-噻唑-4-基曱氧基)-6-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物150)，
N-苄氧基-2-甲基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物 151)，
5-曱基-N-(2-甲基-噻唑-4·基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物152)，
N-苄氧基-5_曱基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物 153)，
5-溴-N-(4-氰基-2-曱氧基-千氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物154),
N-千氧基-5-溴-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物155)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基烟酰胺（化合物156)，
N-(2-氯-4-氰基-千氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-烟酰胺（化合物157)，
N-(4-氰基-2-氟-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基】-烟酰胺（化合物158)，
N-(3-溴-4-氰基-苄氧基)_2·[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺（化合物159)，
N-(2-碘-千氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基]-烟酰胺（化合物160)，
N-(2-溴-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基）-氨基】-烟酰胺（化合物
161),
N-(4-氰基-2-甲氧基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-烟酰胺（化合物162)，
N-(2-曱基-噻唑-4-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-烟酰胺（化合物163)，
N-环戌基曱氧基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-烟酰胺（化合物164)，
N·苄氧基-2-(4-氟-苄氨基)-烟酰胺（化合物165)，
N-苄氧基-2·(4-氯-苄氨基)-烟酰胺（化合物166),
N-苄氧基-2-(4-曱氧基-苄氨基)-烟酰胺（化合物167)，
N-苄氧基-2-(异喹啉-5-基氨基)-烟酰胺（化合物168)，
N-(4-氰基-2-甲氧基-苄氧基)-3-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-异烟酰胺（化合物169)，
N·苄氧基-3-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-异烟酰胺（化合物170)，Ν·(2-甲基-噻唑-4-基曱氧基)-3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基卜异烟酰胺（化合物171)，
N-千氧基-2-(4-氟-苄氨基)-苯曱酰胺（化合物172)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-(4-氟■■苄氨基)-苯曱酰胺（化合物173) ’ 2-(4-氟-苄氨基曱基-噻唑-4-基曱氧基V苯曱酰胺ί化合物174)，
N-苄氧基-2-(3-氰基-4-氟-苄氨基)-苯曱酰胺（化合物175)，N-(2-溴-苄氧基)-2-(3-氰基-4-氟-苄氨基)-苯曱酰胺（化合物176)，
5-[(2-苄氧基氨曱酰基-苯基氨基)-曱基]-2-氟-苯甲酸曱酯(化合物177)，
5-[(2-环戌基曱氧基氨甲酰基-苯基氨基)-曱基]-2-氟■■苯曱酸曱酯（化合物178)，
2-氟-5-{[2-(4-氟-千氧基氨曱酰基)-苯基氨基】-曱基}-苯甲酸曱酯（化合物179)，
5-{[2-(4-氰基-苄氧基氨甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-2-氟-苯甲酸曱酯（化合物180)，
5-[(2-环戌基曱氧基氨曱酰基-苯基氨基)-曱基]-2-氟-苯曱酸(化合物181)，
2-氟-5-{[2-(4-氟-千氧基氨甲酰基)-苯基氨基]-曱基}-苯曱酸(化合物182)，
5-[(2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基]-2-氟■■苯曱酸（化合物 183)，
5-[(2-苄氧基氨曱酰基-苯基氨基)-曱基]-2-氟-Ν-(2-羟基-乙基)-苯曱酰胺（化合物184)，
5-[(2-苄氧基氨曱酰基-苯基氨基)-甲基]·2-氟-Ν-(3-羟基-丙基)-苯曱酰胺（化合物185)，
5-[(2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基)-曱基]-2-氟-Ν-(4-羟基-丁基)-苯曱醜胺（化合物186)，
5-[(2-苄氧基氨曱酰基-苯基氨基)-曱基]-Ν-(3-二曱氨基-丙基)-2-氟-苯曱酰胺（化合物187)，
5-[(2-环戊基甲氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基]-2-氟-N-(3-择基-丙基)-苯甲酰胺（化合物188)，
N-环戌基曱氧基-2-丨4-氟-3-(4-曱基-哌嗪-I-羰基苄氨基I-苯曱酰按（化合物189)，
N-环戌基甲氧基-2-[4-氟-3-(吗啉-4-羰基)-苄氨基]-苯曱酰胺(化合物190)，
N-苄氧基-2-(4-甲氧基-苄氨基)-苯甲酰胺（化合物191)，
2-(4-甲氧基-苄氨基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物192)，
N-苄氧基-2-[(4-甲氧基-萘-I-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物 193)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-[(4·甲氧基-萘-I-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物194)，
2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基曱基)-氨基]-N-(4-氟-千氧基)-苯曱酰胺（化合物195)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5·基甲基)-氨基卜苯甲酰胺（化合物196)，
2-【(苯并呋喃-5-基曱基)-氨基】-N-(4-象基-苄氧基)-苯曱酰胺(化合物197)，
2·[(苯并呋喃-5-基曱基)-氨基】-N-苄氧基-苯曱酰胺（化合物198),
2-[(苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-(4名-辛氧基)-苯曱酰胺（化合物199)，
Ν-(4·氰基-苄氧基)-2-[(2-氧代-2Η-色烯-6-基甲基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物200)，
N-(4-氯-苄氧基)-2-(4-氰基-苄氨基)-苯曱酰胺（化合物201)，
2-[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-氨基】-N-(2-曱基-噻唑-4-基曱氧基)-苯甲酰胺（化合物202),
N-苄氧基-2-[(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]•苯甲酰胺（化合物 203)，
2-[(2-溪』比啶-4-基曱基)-氨基】-N-(4-氟-辛氧基)-苯曱酰胺（化合物204、，N-(4-氰基-2-曱氧基-苄氧基)-2-[(2-羟基-吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物205)，
2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(4-氰基-苄氧基)-苯曱酰胺（化合物206)，
Ν·(4-氟-苄氧基)-2-[(2-吗啉-4-基■■吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物207)，
N-环戊基曱氧基-2-[(2-甲磺酰基氨基-祉啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物208),
Ν-(4-氰基·千氧基)-2-[(2-甲磺酰基氨基-吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物209)，
Ν-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基曱基】-氨基}-苯曱酰胺（化合物210)，
Ν-(4-氰基-2-甲氧基-苄氧基)-2-{[2-(3-曱基-脲基)-吡啶-4-基曱基】-氨基}-苯甲酰胺（化合物211)，
N-环戌基曱氧基-2-{丨2-(3-曱基·脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯曱酰胺（化合物212)，
Ν-(2，3-二氟-4-甲基-千氧基)-2-{丨2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯曱酰胺（化合物213),
[3-(4-{[2-(4-氰基4氧基氨甲酰基)-苯基氨基]-曱基}-吡啶-2-基)-脲基】-乙酸乙酯（化合物214)，
(3-{4-[(2-环戊基曱氧基氨甲酰基-苯基氨基)-曱基]-吡啶-2-基卜脲基)-乙酸乙酯（化合物215)，
[3-(4-{[2-(4-氰基-千氧基氨曱酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酸（化合物216)，
(3-{4-[(2-环戌基曱氧基氨曱酰基-苯基氨基)-曱基]-吡啶-2-基}-脲基)-乙酸（化合物217)，
2-[3-(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨甲酰基)-苯基氨基]-曱基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙基2-曱基-丙烯酸酯（化合物218)，
2-η.(ά-\(2-^戍泉甲氩泉氨甲酰農-茉篡晨篡V甲農〗-吡啶-2-基}-脲基）乙基2-甲基-兩烯酸酯（化合物219)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-({2-[3-(2·羟基-乙基)-脲基】-吡啶-4-基曱基}-氨基)-苯曱酰胺（化合物220)，
N-环戌基甲氧基-2-({2-[3-(2-羟基-乙基）-脲基]-吡啶-4-基曱基}-氨基)-苯曱酰胺（化合物221)，
乙酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨曱酰基)-曱基酯（化合物222)，
乙酸{4-[(2-环戌基甲氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氨曱酰基}-曱基酯（化合物223)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(2-羟基-乙酰氨基)-吡啶-4-基曱基】-氨基}-苯曱酰胺（化合物224),
4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨曱酰基)-苯基氨基]-甲基卜吡啶-2-基)-氨基曱酸乙酯（化合物225)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(环丙烷基羰基-氨基)-吡啶-4-基曱基]-氨基}-苯曱酰胺（化合物226)，
N-环戌基曱氧基-2-{[2-(环丙烷基羰基-氨基）-吡啶-4-基曱基]-氨基}-苯曱酰胺（化合物227)，
N-环戊基曱氧基-2-((2-(2-(2,5—氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰氨基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺（化合物228)，
2-[(2-氨基-吡啶-4-基曱基)-氨基]-N-环戌基曱氧基-苯曱酰胺(化合物229)，
N-苄氧基-2-[(查啉-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物230)，N-(4-氰基-苄氧基)-2-[(查啉-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物 231)，
N-(2-甲基-塞唑-4-基曱氧基)-2-[(喹啉-4-基曱基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物232) ’
N-环戌基曱氧基-2-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物 233)，胺（化合物234)，
N-(4-氰基-2-曱氧基-千氧基)-2-[(6-曱氧基-吡啶-3-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物235),
N-苄氧基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物236)，
N-(4-氰基-苄氧基)·2-[(6-曱氧基-吡啶-3-基曱基)-氨基卜苯甲酰胺（化合物237)，
N-苄氧基-2-[(嗔唑-5-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物238)，Ν-(2,4-二氯-苄氧基)-2-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物239)，
N-(2-曱基-嗔唑-4-基曱氧基)-2-[(5_氧代-4，5·二氢-1Η-[1，2，4]三唑-3-基曱基)-氨基]•苯甲酰胺（化合物240)，
N-苄氧基-2-[(5-氧代-4,5-二氢-1Η-【1，2，4]三唑-3-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物241)，
N-苄氧基-2-(2-咪唑-I-基-乙氨基)-苯甲酰胺（化合物242)，
N-环戊基甲氧基-2·(2-咪唑-I-基-乙氨基)-苯曱酰胺（化合物243)，
Ν-(4-氰基-苄氧基)-2-(1-吡啶-4-基-乙氨基)-苯曱酰胺（化合物 244)，
2-{[2-(3-曱基-脲基)-吡啶-4-基曱基]-氨基}-N-(四氢-吡喃-2-基曱氧基)-苯曱酰胺（化合物245)，
N-环戊基甲氧基-2-{[2-(2-曱氧基-乙酰氨基)-吡啶-4-基曱基】·氨基}-苯曱酰胺（化合物246)，
N-(4-氰基·苄氧基)-2-[(6-氧代-1,6-二氢·吡啶-3-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物247)，
N-环戌基曱氧基-2-[(四氢-吡喃-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺(化合物248)，
N-(3-碘-4-甲基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺N-(4-乙基-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)·氨基】-苯曱酰胺（化合物 251)，
N-(4-异丙基-苄氧基)-2-[(吡啶-4·基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物252)，
N-(4-叔-丁基-苄氧基）-2-[(吡啶-4-基曱基）-氨基】-苯曱酰胺(化合物253)，
N-(2-乙基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物 254)，
N_(2_壬小烯基-辛氧基)-2-[(吡啶-4_基甲基)-氨基】-苯曱酰胺 (化合物255)，
N-(4-苯基氨基曱基-千氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物256)，
N-(4-二乙氨基曱基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯甲酰胺（化合物257)，
N-(2-氨曱酰基甲基·苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物258)，
N-[4-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苄氧基]-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物259),
N-(4-氰基曱基-2-曱氧基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物260)，
N-(5-氰基-2-曱氧基-千氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物261)，
2-{2-[(祉啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰氨基氧基曱基}-苯基)-氨基曱酸叔-丁酯（化合物262)，
N-(2-乙酰氨基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺(化合物263)，
N-(2-苯甲酰氨基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物264),
N-(2-甲碏酰某氨篡-爷氮篡V2-丨ί吡啶-4-基甲基V氨基I-笨曱酰胺（化合物265)，
N-(4-乙酰氨基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酰胺(化合物266)，
N-(联苯-4-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物267)，
N-(联苯-2-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物268)， N-(3’-曱氧基-联苯-2-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物269)，
N-(2，-曱氧基-联苯-2-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物270)，
N-(3，-择曱基·联苯-2-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物271)，
N-(3-苯氧基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物272)，
N-(蒽-9-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物 273)，
N-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苄氧基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物274)，
N-(2-甲磺酰基氨基-I-苯基-乙氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基]■■苯甲酰胺（化合物275)，
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基1-Ν-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基曱氧基]-苯曱酰胺（化合物276)，
2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-对-曱苯基-异喷唑-5-基曱氧基)-苯曱酰胺（化合物277)，
N-(3-曱基-异噁唑-5-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物278)，
N-(3-乙基-异嗝唑-5-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯N-(3-丁基-异噁唑-5-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物280)，
N-(3-戌基-异嘴唑-5-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物281)，
2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2，4】5恶二唑-3-基曱氧基]-苯曱酰胺（化合物282),
Ν-(1·苄基-1Η-[1，2,3】三唑-4-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物283)，
N-(l-环戊基-1H-[1，2，3]三唑-4-基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)- 氨基】-苯曱酰胺（化合物284)，
N-(5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2，4]三唑-3-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物285),
N-(3-苯氧基-丙氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物286)，
N-(3-苄氧基-丙氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物287)，
N-(2-苄氧基-乙氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物288),
N-[2-羟基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-2-[(吡啶-4-基曱基)_氨基]-苯甲酰胺（化合物289)，
N-(3-苯曱酰氨基-丙氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物290)，
N-(4-苯曱酰氨基-丁氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物291)，
N-(2-曱磺酰基氨基-乙氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物292)，
N-(4-苯磺酰氨基-丁氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物293)，
Ν-Π-艾錯缺裊炎-而氣复咭-4-反甲炎Λ-Μ.岌1-¾.甲缺胺（化合物294)，
N-[2-(4-氰基-苯磺酰氨基)-乙氧基】-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物295)，
N-[3-(4-氰基-苯磺酰氨基)-丙氧基】-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物296)，
N-(3-苯基曱磺酰基氨基-丙氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物297)，
N-(2-苯基曱磺酰基氨基-乙氧基)-2-【(吡啶-4-基曱基)-氨基]- 苯曱酰胺（化合物298)，
N-[3-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-靖酰基氨基)-丙氧基]·2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物299)，
Ν-[2-(2-乙酰氨基-4-曱基-嗔唑-5-橫酰基氨基)-乙氧基]-2-[(吡啶-4·基甲基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物300)，
Ν-(2-苄氨基-乙氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物301)，
N-(4-苄氨基-丁氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物302)，
(2-{2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰氨基氧基}-乙基)-氨基曱酸叔-丁目旨（化合物303)，
(3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰氨基氧基}-丙基)-氨基曱酸叔-丁酯（化合物304)，
(4-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰氨基氧基}-丁基)-氨基曱酸叔-丁酯（化合物305)，
N-[2-(3-苯基-疏脲基)-乙氧基]-2-[(吡啶-4-基甲基)·氧基卜苯甲酰胺（化合物306),
N-[4-(3-苯基-疏脲基)-丁氧基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯甲酰胺（化合物307)，
Ν·[2·(3-苯基-脲基)-乙氧基卜2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰脸Γ化合物训扪，N-[3-(3-苯基-脲基)-丙氧基]-2-[(吡啶-4-基曱基)-氣基卜苯甲酰胺（化合物309)，
N-[4-(3-苯基-脲基)-丁氧基】-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】·苯曱酰胺（化合物310)，
N-(2-氨基-乙氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物 311),
N-(3-氨基-丙氧基)·2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物 312)，
Ν-(4-氨基-丁氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物 313),
N-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物314)，
N-[(2-甲氧基-苯基氨甲酰基)-曱氧基】-2-[(此啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物315)，
N-叔-丁氧基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物
316)，
N-异丁氧基-2-[(吡啶-4-基曱基)·氨基]-苯曱酰胺（化合物
317) ’
N-(2-曱基-烯丙氧基)-2-【(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物318)，
N-(3-曱基-丁 -2-烯基氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物319)，
N-(4-羟基-戌-2-烯基氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯甲酰胺（化合物320)，
N·环戊氧基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物
321),
N-环辛基氧基-2·[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物
322)，
Ν-ί2-ί?；已发-乙氣反咕-4-甲炎故1.¾.甲缺脖f化合物323)，
N-(2-甲基-环己基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物324)，
N-(4-甲基-环己基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物325)，
N-(4-曱氧基-环己基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物326)，
N-(3-甲基-双环[2.2.1】庚-2-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物327)，
N-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物328)，
苄基-(2-{2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰氨基氧基甲基卜环己基)-氨基甲酸叔-丁酯（化合物329)，
N-(2-苄氨基-环己基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯甲酰胺（化合物330)，
N-(3-丙基-4,5-二氢-异喷唑-5-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物331)，
N-(3-戊基-4,5-二氢-异喷、唑-5-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物332)，
4-曱基-N-(2-曱基-噻唑-4-基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物333),
N-(5-氰基-2-曱氧基-千氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜烟酰胺（化合物334)，
2-苄氨基-N-苄氧基-烟酰胺（化合物335)，
2-苄氨基-N-(4-曱氧基-苄氧基)-烟酰胺（化合物336)，
N-苄氧基-2-(2-氯-苄氨基)-烟酰胺（化合物337)，
2-(2-氯·■千氨基)-N-(4-甲氧基-苄氧基)-烟酰胺（化合物338)， N-苄氧基-2-(2,4-二氯-苄氨基)-烟酰胺（化合物339)，
2-Γ3.5-二氮-苄氨裏VN-M-甲氳篡-芊氳泉V烟酰胺f化合物340) ’
Ν-ΐ氧基-2-(2-曱氧基-苄氨基)-烟酰胺（化合物341)，
2-(2-曱氧基-苄氨基)-N-(4-曱氧基-辛氧基)-烟酰胺（化合物342)，
N-苄氧基-2-(2-吡啶-4-基-乙氨基)-烟酰胺（化合物343)，
N-(2-溴-苄氧基)-2-([1，2，4]三唑-4-基氨基）-烟酰胺（化合物344)，
4-{[3-(4-甲氧基-苄氧基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基】-曱基}-哌啶-1_曱酸叔·丁酯（化合物345)，
N-苄氧基-5-[(2-苄氧基氨曱酰基-苯基氨基)-甲基]-2-氟-苯甲酰胺（化合物346)，
N-(2-溴-千氧基)-2-(3-氰基-4-甲氧基-千氨基)-苯曱酰胺（化合物347)，
N-(2-溴·苄氧基)-2-(4-甲磺酰基-苄氨基)-苯曱酰胺（化合物348)，
2-[4·(甲氧亚氨基-曱基)-苄氨基】-N-(2-曱基-噻唑-4-基曱氧基)-苯曱酰胺（化合物349)，
N-(2-溴-千氧基)-2-[(2，6-二氯■吡啶-4-基甲基)·氨基]-苯甲酰胺(化合物350)，
N-苄氧基-2-[(吡啶-3-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物351)，Ν-(2-曱基-噻唑-4-基曱氧基)-2-[(吡啶-3-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物352)，
N-(2-曱基-嗔唑-4-基曱氧基)·2-[(吡啶-2-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物353)，
N-苄氧基-2-[(吡啶-2-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物354)，N-苄氧基-2-[(3-溴-吡啶-2-基曱基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物355)，
2-[(3-溴·吡啶-2-基曱基)-氨基】-Ν-(2-曱基-噻唑-4-基曱氧基)-笨甲酰肢ί化合物356、，N-(2，4-二氯-苄氧基)-2-[(2，6-二曱氧基-嘧啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物357),
N-苄氧基-2-[(l，3,5-三曱基-IH-吡唑-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物358)，
N-(2，4-二氯-辛基)-2-[(1，3，5-三曱基-IH-吡唑-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物359)，
N-苄氧基-2-[(l-甲基-IH-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物360)，
2-[(1-甲基-IH-咪唑-2-基曱基)-氨基】-N-(2-甲基-噻唑-4-基曱氧基)-笨曱酰胺（化合物361) ’
N-苄氧基-2-[(3-曱基-3H-咪唑-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物362)，
2-[(3-曱基-3H-咪唑-4·基甲基)-氨基】-N-(2-曱基-噻唑-4-基曱氧基)-苯曱酰胺（化合物363),
N-苄氧基-2-[(5-曱基-3H-咪唑-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物364)，
2-[(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基】-N-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯曱酰胺（化合物365)，
2-[(2-乙基-3H-咪唑-4-基曱基)-氨基]-N-(2-曱基-噻唑-4-基曱氧基)-苯曱酰胺（化合物366)，
N-苄氧基-2-[(2-乙基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物367)，
N-(2，5-二氯-苄氧基)-2-[(5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物368)，
N·苄氧基·2-[(3-乙基·4，5-二氢-异嗝唑-5-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物369)，
N-f氧基·2-[(3·丙基-4,5-二氢-异嗝唑-5_基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物370)，
茶ti. H甲敵复_«其金Λ、_审波1_1审其Ί莬鳴唑-5-甲酸乙酯（化合物371)，
5-[(2-千氧基氨曱酰基-苯基氨基)-曱基卜3-乙基-4,5-二氢-异嗔唑-5-曱酸乙酯（化合物372)，
5-[(2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基】-3-丙基-4,5-二氢-异嗔唑-5-曱酸乙酯（化合物373)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-[(3-曱基-4,5-二氢-异嗔唑-5-基甲基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物374)，
Ν·(4-氰基-苄氧基)-2-[(3-乙基-4,5-二氢-异嘌唑-5-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物375)， Ν-(4-氰基-千氧基)-2-[(3-丙基-4,5-二氢-异嗝唑-5-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物376),
5-{[2-(4-氰基氧基氨甲酰基)-苯基氨基]-曱基}-3-曱基-4,5-二氢-异嗔唑-5-曱酸乙酯（化合物377)，
5-{[2-(4-氰基-千氧基氨曱酰基)-苯基氨基】-曱基}·3-乙基-4，5-二氢-异略唑-5-曱酸乙酯（化合物378)，
5-{[2-(4-氰基-辛氧基氨曱酰基)-苯基氨基]-曱基}-3-丙基-4，5-二氢-异喚唑-5-曱酸乙酯（化合物379)，
Ν-(4-氰基-苄氧基)-2-[(3-曱基-异噁唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物380),
Ν-(4-氰基-苄氧基)-2-[(3-乙基-异嗝唑-5-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物381)，
Ν-(4-氰基-苄氧基)-2-[(3-丙基-异嗝唑-5-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物382)，
Ν-(4-氰基-苄氧基)-2-[(3,5-二曱基-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物383),
Ν·(4-氰基-苄氧基)-2-[(3-乙基-5-甲基-4,5-二氢-异噁唑-5·基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物384)，
队(4_氰基-苄氧基)-2-[(5-曱基-3-丙基-4,5-二氢-异噁唑-5-基曱農、-氳炎I-艾甲腺脸^化合物.N-苄氧基-2-[(3-曱基-4，5-二氢-异鳴唑-5·基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物386)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2·[2-(3-甲基-4，5-二氢-异喷、唑-5-基)-乙氨基]-苯干酰胺（化合物387)，
N-环戌基甲氧基-2-[2-(3-曱基-4，5-二氢-异略唑-5-基）-乙氨基]-苯曱酰胺（化合物388)，
Ν-(4-氰基·苄氧基)-2-丨2-(3-乙基-4,5-二氢-异噁唑-5-基)·乙氨基】-苯曱酰胺（化合物389)，
N-环戌基曱氧基-2-[2-(3-乙基-4,5-二氢-异喷唑-5-基）-乙氨基]■■苯曱酰胺（化合物390)，
N-(4-氰基-苄氧基）-2-[2-(3-丙基-4,5-二氢-异嘴唑-5-基）-乙氨基]-苯曱酰胺（化合物391)，
N-环戊基甲氧基-2-[2-(3-丙基-4，5-二氢-异鳴唑-5-基）-乙氨基]-苯甲酰胺（化合物392)，
N-苄氧基-2-[2-(2,4-二氧代-咪唑烷-I-基)-乙氨基】-苯曱酰胺(化合物393)，
N-苄氧基-2-K6-氯-咪唑并[2,1-b]塞唑-5-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物395),
N-苄氧基-2-[(2-甲基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基甲基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物396)，
N-苄氧基-2-(2-苄氧基-乙氨基)·苯曱酰胺（化合物397)，
N-(2-苄氧基氨曱酰基-苯基)-异烟酰胺（化合物398)，
N-苄氧基-2_(2-吡啶-4-基-乙酰氨基)-苯曱酰胺（化合物399)，N-苄氧基-N-曱基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰胺（化合物 400)，
N-(5-氧代-吡咯烷-2-基曱氧基)-2-[(吡啶-4·基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物402)，
4-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰氨基氧基曱基}-哌啶-1-甲醴叔-丁酯ί化合物403)，N-环戌基甲氧基-2-{[6-(环丙烷基羰基-氨基)-吡啶-3-基甲基】-氨基}-苯曱酰胺（化合物404)，
N-环戌基曱氧基-2-[(6-吡咯烷-I-基-吡啶-3-基曱基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物405)，
2-[(6-氨基-祉啶-3-基曱基)-氨基]-N-(4-氰基-苄氧基)-苯曱酰胺（化合物406)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-[(6-吡咯烷-I-基-吡啶-3-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物407)，
N-环戌基曱氧基-2-{[2-(环丙烷基羰基-氨基)-4-曱基-噻唑-5- 基曱基I-氨基}-苯曱酰胺（化合物408)，
2-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基】-N-环戊基曱氧基-苯曱酰胺(化合物409)，
N-[3-(2，2-二溴-乙烯基)-环戌基甲氧基】-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物410)，
N-(3-羟曱基-环戌基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]•苯甲酰胺（化合物411)，
N-(2-羟甲基-环己基曱氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物412)，
N-[4-(4-曱基-哌嗪-I-基曱基)·苄氧基]-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物413)，
N-{4-【4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-I-基甲基]-苄氧基}-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（化合物414)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基曱基卜氨基卜苯曱酰胺（化合物415)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-乙基-脲基)-吡啶-4-基曱基]-氨基}-苯曱酰胺（化合物416)，
N-环戌基曱氧基-2-{[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基曱基]-氨基}-苯甲酰胺（化合物417),
N-环戌泉甲氮某-2-ί丨2-G-丙泉-脲泉V吡啶-4-某甲底I-氨某苯甲酰胺（化合物418)，
N-环戌基甲氧基-2-{[2-(3-乙基-脲基)-吡啶-4-基曱基]-氨基}-苯曱酰胺（化合物419)，
N-(3-羟基-环戊基甲氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（化合物420)，
N-环戌基曱氧基-2-{[2-(3-曱基-疏脲基)-吡啶-4-基曱基]-氨基}-苯曱酰胺（化合物421)，
2-{[2-(3-叔-丁基-脲基)-吡啶-4-基曱基]-氨基}-N-环戌基曱氧基-苯甲酰胺（化合物422)，
N-(4-氰基-苄氧基)-2-{[2-(3-环己基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯曱酰胺（化合物423)，
2-{【2-(3-环己基-脲基)-吡啶-4-基曱基]-氨基}-N-环戌基曱氧基-苯甲酰胺（化合物424)，
N-{4-[(2-环戊基曱氧基氨甲酰基-苯基氨基)·曱基]-吡啶-2-基}-异烟酰胺（化合物425)，
1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-曱酸{4-[(2-环戌基曱氧基氨曱酰基-苯基氨基)-曱基]-吡啶-2-基}-酰胺（化合物426),
1-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-曱酸(4-{[2-(4-氰基-千氧基氨曱酰基)-苯基氨基卜曱基}-吡啶-2-基)-酰胺（化合物427)，
I-乙酰基-哌啶-4-曱酸{4-[(2-环戊基甲氧基氨曱酰基-苯基氨基)-曱基]-吡啶-2-基}•酰胺（化合物428)，
I-乙酰基-哌啶-4-曱酸(4-{ [2-(4-氰基-苄氧基氨曱酰基)-苯基氨基】-曱基}-吡啶-2-基)-酰胺（化合物429)，
N-环戌基甲氧基-2-[(2，4-二羟基-嘧啶-5-基曱基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物430)，
吡咯烷-2-曱酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨曱酰基)-苯基氨基]-甲基丨-吡啶-2-基)-酰胺（化合物431)，
吡咯烷-2-甲酸{4·[(2-环戌基曱氧基氨曱酰基-苯基氨基)-曱2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-N-(4-乙烯基苄氧基）苯曱酰胺（化合物433)。
式I化合物可以以结晶形式获得，可以直接自有机溶剂中浓缩得到，或者自有机溶剂或该溶剂与共溶剂（可为有机或无机溶剂，例如水）的混合物中结晶或重结晶得到。结晶可被分离成基本上不含溶剂的形式或为溶剂化物，例如水合物。本发明涵盖所有结晶体与结晶形式，及其混合物。
式I化合物可包含不对称取代（手性）的碳原子与碳-碳双键，从而可导致异构体形式的存在，例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明涉及所有此类异构体，无论是呈单一形式或为其混合物。本发明亦涉及式I化合物的所有可能的互变异构体。
用作合成式I化合物的中间体化合物，可优选选自以下化合物及其盐酸、氢溴酸或硫酸盐：
0-(3，4，5-三曱氧基-苄基)-羟胺（制备8)，
0-(4-氯-千基)-羟胺（制备9)，
4-氨基氧基曱基-苄腈（制备10)，
O-喹啉-2-基曱基-羟胺（制备11)，
0-(2_甲基■噻唑-4-基甲基)-羟胺（制备12)，
0-(4-氟-2,6-二甲基-苄基)-羟胺（制备13)，
0-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-羟胺（制备14)，
0-(2,3-二氟-4-曱基-千基)-羟胺（制备15),
0-(3_氟_4-曱基-千基)-羟胺（制备I6)，
0-(5-氟-2-甲基-千基)·羟胺（制备17),
0-(2,3，5，6-四氟-4-曱氧基-千基)-羟胺(制备18)，
0-(4-溴-苄基)-羟胺（制备19)，
0-(2-蛾-千基)_羟胺（制备20)，
0(3-埃-苄基)-羟胺（制备21)，
氮泉甲篡-茉灰乙腈ί告】备22、，0-(2-苯磺酰基曱基-苄基)-羟胺（制备23)，
(4-氨基氧基曱基-苯基)-曱醇（制备24)，
0-(4-氟-2-三氟曱基·苄基)-羟胺（制备25)，
0-(2-氟_6-三氟甲基-千基)-羟胺（制备26)，
0-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-羟胺（制备27),
0-(4-曱基-3-三氟甲基-千基)■羟胺（制备28),
0-(4-甲氧基-3-三氟曱基-千基)-羟胺（制备29)，
0-(2-甲氧基-苄基)-羟胺（制备30)，
0-(4-戌氧基-苄基)-羟胺（制备31)，
0-(2-三氟曱氧基-苄基)-羟胺（制备32)，
0-(3-三氟甲氧基-苄基)-羟胺（制备33),
0-(4-三氟曱氧基基)-羟胺（制备34)，
0-(2-二氟曱氧基-苄基)-羟胺（制备35)，
0-(2-三氟甲基硫烷基-苄基)-羟胺（制备36),
0-(6-氯-苯并[1，3】间二氧杂环戌烯-5-基曱基)-羟胺（制备37)，O-苯并[1,3】间二氧杂环戊烯-5-基曱基-羟胺（制备38)，
O-茚满-5-基甲基-羟胺（制备39)，
3-氨基氧基曱基-苄腈（制备40)，
2-氨基氧基曱基-苄腈（制备41)，
4_氨基氧基甲基-3-氟-千腈（制备42),
4-氨基氧基曱基-2-溴-千腈（制备43)，
4_氨基氧基曱基-3-氯-千腈（制备44)，
4_氨基氧基甲基-3-曱氧基-千腈（制备45)，
4_氨基氧基曱基-3-破-辛腈（制备46)，
3-氨基氧基曱基-4-溴-千腈（制备47)，
4-氨基氧基曱基·萘-I-甲腈（制备48)，
0-(4-吗啉-4-基-千基)-羟胺（制备49)，
0-(2-吗啉-4-基-苄基)-羟胺（制备50)，
042-氨I -芊泉羟胺ί制备51),3-氨基氧基曱基-苯曱酸甲酯（制备52)，
O-萘-I-基曱基-择胺（制备53)，
0-(1-苯基-乙基)-羟胺（制备54)，
0-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-羟胺（制备55)，
O-吡啶-2-基曱基-羟胺（制备56),
0-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲基)-羟胺（制备57)，
O-噻唑-4-基曱基-羟胺（制备58)，
0-(2-氯-噻唑-5-基曱基)-羟胺（制备59)，
0-(2-苯基-塞唑-4-基曱基)-羟胺（制备60)，
0-(5-曱基-异略唑-3-基曱基)-羟胺（制备61),0-(3,5-二甲基-异噍唑-4-基甲基)-羟胺（制备62)，0-(3-丙基-异喚唑-5-基甲基)-羟胺（制备63)，0-(5-氯-噻吩-2-基曱基)-羟胺（制备64)，
4-(2-氨基氧基-乙基)-苄腈（制备65)，
O-环戌基曱基-择胺（制备66)，
O-环丙基甲基-锋胺（制备67)，
0-(2,2-二甲基-丙基)-羟胺（制备68)，
0-(2-乙基-丁基)-羟胺（制备69)，
O-异丁基-羟胺（制备70)，
O-环丁基曱基-羟胺（制备71)，
O-环己基曱基-择胺（制备72)，
O-环庚基甲基-鋒胺（制备73)，
O-环辛基曱基-择胺（制备74)，
0·(1-环戌基-乙基)-羟胺（制备75)，
O-环己基-羟胺（制备76)，
0(2-环丙基-乙基)-羟胺（制备77)，
0-(2-环戌基-乙基)-羟胺（制备78)，
0-(3-环戌基-丙基)-羟胺（制备79)，
O-坏己；烯I甲灰-羟胺Γ制各80、，0-(6-曱基-环己-3-烯基曱基)-羟胺（制备81),
(4-氨基氧基曱基-环己基)-曱醇（制备82)，
0-(3-曱氧基-环己基曱基)-羟胺（制备83)，
O-金刚烷-I-基曱基-羟胺（制备84),
O-双环[2.2.1]庚-2-基甲基-羟胺（制备85)，
0-(6,6-二曱基-双环[3.1.1】庚-2-基曱基)-羟胺（制备86)，0-(四氢-呋喃-2-基曱基)-羟胺（制备87)，
0-(四氢■呋喃-3-基甲基)-羟胺（制备88)，
0(3-甲基-4,5-二氢-异碼唑-5-基甲基)-羟胺（制备89)，0-(3-乙基-4,5-二氢-异巧恶唑-5-基曱基)-羟胺（制备90)，0-(3-丁基-4,5-二氢-异嗔唑-5-基甲基)·羟胺（制备91),0-(四氢-吡喃-4-基曱基)-羟胺（制备92)，
0-(四氢-吡喃-2-基曱基)-羟胺（制备93)，
0-(3-破-4-甲基-千基)-羟胺（制备94),
0-(4-乙基-苄基)-羟胺（制备95)，
0-(4-异丙基-苄基)-羟胺（制备96)，
0-(4-叔-丁基-千基)-羟胺（制备97)，
0-(2-乙基-苄基)-羟胺（制备98)，
0-(2·壬-I-烯基·千基)_羟胺（制备99),
0-(4-苯基氨基甲基-千基)-择胺（制备100)，
0-(4-二乙氨基曱基-千基)-羟胺（制备101)，
2-(2-氨基氧基甲基-苯基)-乙酰胺（制备102)，
4-氨基氧基甲基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄腈（制备103)，(4_氨基氧基曱基-3-曱氧基-苯基)-乙腈（制备104)，
3-氨基氧基曱基-4-曱氧基-千腈（制备105)，
(2-氨基氧基曱基-苯基)-氨基曱酸叔-丁酯（制备106)，N-(2-氨基氧基甲基-苯基)-乙酰胺（制备107)，
N-(2-氨基氧基甲基-苯基)-笨曱酰胺（制备108)，n-(2-A, I 友甲灰-策灰V甲雄晚脸■ f希】各.N-(2-氨基氧基曱基-苯基)-乙酰胺（制备110) ’
O-联苯-4-基曱基·■羟胺（制备111)，
O-联苯-2-基曱基-羟胺（制备112)，
0-(3’-甲氧基-联苯-2-基甲基)-羟胺（制备113)，
0-(2’-曱氧基-联苯-2-基曱基)-羟胺（制备114)，
(2’-氨基氧基曱基·•联苯-3-基)-曱醇（制备115)，
0-(3-苯氧基·苄基)-羟胺（制备116)，
O·蒽-9-基曱基-羟胺（制备117)，
0-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苄基]-羟胺（制备118),
N-(2-氨基氧基-2-苯基-乙基)-曱磺酰胺（制备119)，
0-[2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基曱基】-羟胺（制备120)， 0-(3-对-甲苯基-异鳴唑-5-基曱基)·羟胺（制备121)，
0-(3-甲基-异嗔唑-5-基甲基)-羟胺（制备122)，
0-(3-乙基-异嗔唑-5-基曱基)-羟胺（制备123)，
0-(3-丁基-异鳴唑-5-基曱基)-羟胺（制备124)，
0(3-戌基-异嗔唑_5-基甲基)-羟胺（制备125)，
0-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4】巧恶二唑-3-基曱基】-羟胺（制备126)，
0(1-千基-1H-[1，2,3】三唑-4-基曱基)-羟胺（制备127),
0-(1-环戌基-1Η-[1，2，3]三唑-4-基曱基)-羟胺（制备128)，
5-氨基氧基甲基-2,4-二氢-[1，2,4]三唑-3-S同(制备129),
0-(3·苯氧基-丙基)-羟胺（制备130)，
0-(3-苄氧基-丙基)-鋒胺（制备131)，
0-(2-苄氧基-乙基)-羟胺（制备132)，
Ν-(3-氨基氧基-丙基)-苯甲酰胺（制备133)，
Ν-(4-氨基氧基-丁基)-苯曱酰胺（制备134)，
Ν-(2-氨基氧基-乙基)-甲磺酰胺（制备135)，
Ν-(4-氨基氧基-丁基)-苯磺酰胺（制备136)，
N-G-氨某氫基-兩某V茉碏酰胺ί制备137)，N-(2-氨基氧基-乙基)-4-氰基-苯磺酰胺（制备138)，
N-(3-氨基氧基-丙基)-4-氰基-苯磺酰胺（制备139)，
N-(3-氨基氧基-丙基)-C-苯基-曱磺酰胺（制备140),
N-(2-氨基氧基-乙基)-C-苯基-甲橫酰胺（制备141)，
N-[5-(3-氨基氧基-丙基氨磺酰基)-4-曱基-嗟：唑-2-基]-乙酰胺(制备142)，
N-[5-(2-氨基氧基-乙基氨磺酰基)-4-曱基-噻唑-2-基]-乙酰胺(制备143)，
0-(2-苄氨基-乙基)-羟胺（制备144)，
0-(4-苄氨基-丁基)-羟胺（制备145)，
(2-氨基氧基-乙基)-氨基曱酸叔-丁酯（制备146)，
(3-氨基氧基-丙基)-氨基曱酸叔-丁酯（制备147)，
(4-氨基氧基-丁基)-氨基曱酸叔-丁酯（制备148)，
O-异丁基-羟胺（制备149),
0-(2-曱基-烯丙基)-羟胺（制备150)，
5_氨基氧基-戌-3-烯-2-醇（制备151)，
O-环戊基-羟胺（制备152)，
O-环辛基-羟胺（制备153)，
0-(2-环己基-乙基)-羟胺（制备154)，
0-(2-甲基-环己基甲基)-羟胺（制备155)，
0-(4-甲基-环己基曱基)-羟胺（制备156)，
0-(4-甲氧基-环己基曱基)-羟胺（制备157)，
0-(3-曱基-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-羟胺（制备158)，
O-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基曱基-羟胺（制备159)，
(2-氨基氧基曱基-环己基）-苄基-氨基曱酸叔-丁酯（制备160)，
0-(3-丙基-4，5-二氢■■异嚅唑-5-基曱基)-羟胺（制备161) ’
0-(3-戊基-4，5-二氢-异嗔唑-5-基曱基)-羟胺（制备162),
5-氨基氧基曱基-吡咯烷-2-酮（制备163)，4-氨基氧基甲基-哌啶-I-甲酸叔-丁酯（制备164)，
0-[3-(2,2-二溴-乙烯基)-环戊基甲基】-羟胺（制备165)，
(3-氨基氧基甲基-环戌基)-曱醇（制备166),
(2-氨基氧基甲基-环己基)-甲醇（制备167)，
0-[4-(4-甲基-哌嗪-I-基曱基)-苄基卜羟胺（制备168)，
2-[4-(4-氨基氧基曱基-苄基)-哌嗪-I-基】-乙醇（制备169)，及 3-氨基氧基甲基-环戌醇（制备170)。
其它作为合成式I化合物的中间体化合物，可优选选自以下化合物：
4-氟-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯甲酸（制备1A),
2-氟-6-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（制备1B)，
5-氟-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（制备1C)，
3-曱氧基-2-[(吡啶-4-基甲基)·氨基】-苯曱酸（制备1D)，
4,5-二甲氧基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（制备1E),
2-曱基-6-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（制备1F)，
5-曱基-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（制备1G)，
5-溴-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（制备1H)，
3-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-异烟酸（制备II)，
2-(4-氟-苄氨基)-苯甲酸(制备1J)，
2-(3-氣基-4-氣-千氣基)-冬曱酸（制备1K)，
5-[(2-後基-苯基氨基)-曱基]-2-氟-苯曱酸甲酯（制备1L)， 2-(4-甲氧基-苄氨基)-苯曱酸（制备1M)，
2-[(4-甲氧基-茶-I-基甲基)-氣基】-苯甲酸（制备IN)，
2-[(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基曱基)-氨基]-苯甲酸（制备IO) ’
2-[(苯并呋喃-5-基曱基)-氨基】-苯曱酸（制备1P)，
2-[(2·氧代-2H-色烯-6-基甲基)■氨基]-苯曱酸（制备1Q)， 2-[(3,5-二氯-批啶-4·基曱基)-氨基]-苯曱酸（制备IR) ’
2-[(2-溴-吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（制备1S),
2-ίί2-羟基-吡啶-4-基甲基V氨某I-苯甲酸ί制各，2-[(2-吗啉-4-基比啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸（制备1U) ’
2-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸（制备IV)，
2-[(6-曱氧基-吡啶-3-基曱基)-氨基]-苯曱酸（制备1W),
2-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸（制备IX)，
2-[(四氢-吡喃-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（制备1Y)，
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜烟酸（制备2)，
2-(4-氟-苄氨基)-烟酸（制备3)，
2-(4-氯-苄氨基)-烟酸(制备3A)，
2-(异喹啉-5-基氨基)-烟酸（制备3B),
2-(4-甲氧基-苄氨基)-烟酸（制备4)，
2-[(吡啶-4-基曱基-氨基】-烟腈（制备5),
2-(4-氟-苄氨基)-烟腈(制备6)，
2-(4-甲氧基-苄氨基)-烟腈（制备7)，
2-(异喹啉-5-基氨基)-烟腈（制备3B)，
I-吡啶-4-基曱基-IH-苯并[d】[l，3]鳴嗪-2,4-二酮（制备7A)，
1-(2-氨基-吡啶-4-基曱基)-1Η-苯并[d][l,3P恶嗪-2,4-二酮（制备
7B)，
2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]■■苯曱酸五氟苯基酯（制备7C),
4-(2,4-二氧代-4H-苯并[d][l,3]鳴嗪-I-基甲基)-苄腈（制备TD)，
1-(5-氧代-4,5-二氢-1H-[1，2，4】三唑-3-基甲基）-1Η-苯并[d][l，3]嗔嗪-2,4-二酮(制备7E)，
1-(2-咪唑-I-基-乙基)-1Η-苯并[d][l，3厂恶嗪-2，4_二酮（制备7F),
1-(1-吡啶-4-基-乙基)-1Η-苯并[d】[1，3】鳴嗪-2，4-二酮（制备7G)，
1-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基曱基)-1Η·苯并[d】[l，3]鳴'嗪-2,4-二酮（制备7H)，及
1-(6·氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基曱基)-1Η-吡啶并[2，3-d][l，3]略嗪-2,4-二酮(制备 71)。
新血管的形成是支持和对抗该形成的因子之间的平衡下发生的，也就是说，在支持血管生成与抗血管生成化合物间的平衡中发生的。在早期发展中，增生与分化的内皮细抱会在先前无血管组织中形成血管。此第一阶段为渗漏网络，它必须被重建以完成血管成熟。此过程被称为血管发生。新血管的形成也可以从已经存在的血管产生，这个过程称为血管生成萌发阶段。在此，首先破坏固定位点的”老”血管，且自该处形成新血管，接着成熟。
上述过程通常涉及血管内皮，它是特定型式的内皮，由覆盖血管腔管的单层平滑细胞所组成。作用于所述内皮的许多特定生长因子已被确认，它包括血管内皮生长因子(VEGF)家族的五个成员、血管生成素家族的四个成员及大ephrin素家族的一个成员。但是，VEGF是血管形成的最关键驱动器，因为需要它通过血管生成与血管生成萌发以启动未成熟血管的形成[Yancopoulos, Nature, 407, 242-248,2000]。VEGF 原先被称为，’血管通透因子，’(VPF)，是血管生成因子，它位于网络中心，在胚胎发育、正常生长期间和在多种病理学异常中，与其细胞受体一起调节血管系统及其成份的生长与分化[G. Breier等人，细胞生物学趋势么454-6,1996]。
VEGF为与”血小板衍生的生长因子"(PDGF)相关的二聚体二硫化物连结的46-kDa糖蛋白；它是由正常细胞系与肿瘤细胞系产生的；为内皮细胞特异性有丝分裂原；在体内试验系统（例如兔角膜）中显示血管生成活性；对内皮细胞与单细胞具有趋化性；并在内皮细胞中诱导血纤维蛋白溶酶原活化剂，在微血管形成期间，参与胞外基质的蛋白分解性降解。VEGF的许多同种型为已知的，显示可比较的生物学活性，但差异在于分泌它们的细胞类型及其肝素结合能力。此外，VEGF家族有其它成员，例如’’胎盘生长因子”(P1GF)与VEGF-C。
VEGF是独特的，因为它们是已知的会助长血管高渗透性釦胂形成的畦一血瞢生成^ I囡年.的础.占诛容立仓生长因子的表达或给药有关的血管高參透性和水胖似手均是由VEGF的产生所介导的。炎性细胞因子会刺激VEGF产生。缺氧会在许多组织中造成VEGF明显的向上调节，因此，涉及梗塞、阻塞、局部缺血、贫血或循环损害的情况通常会导致VEGF/VPF所介导的响应、血管高渗透性、有关联的水肿、改变的经内皮交换及大分子外渗，以上情况经常伴随着血球游出，可造成过量基质沉积、异常基质增生、纤维变性等。因此，VEGF所介导的高渗透性可显著地助长具有此等病原学特征的病症。因此，血管生成的调节剂已变成重要治疗剂。
三种VEGF受体为已知的，VEGFR-I (或fms-样酪氨酸激酶受体(Flt-I))、VEGFR-2及VEGFR-3，且它们都几乎只在内皮细胞中表达。VEGFR-2先前被称为KDR (含激酶插入域的受体）， 且此受体似乎在由VEGF诱导的细胞增生中发挥着决定性作用[Ellis，胂瘤学论坛、28，94-104,2001]。VEGF受体归属于酪氨酸激酶受体家族，它由七种细胞外Ig -样域（具有VEGF结合位点）和一种细胞内酪氨酸激酶域所组成。胞内与胞外域由短跨膜片段连接[Shawver，DDT, 2, 50-63,1997]。如同其它受体酪氨酸激酶一样，VEGFR-2会在与VEGF结合时二聚合，且酪氨酸激酶域成为自磷酸化的。随后，此活化形式会与活化的其它分子（如，通过另外的磷酸化作用）结合。此级联反应最后会触发内皮细胞的增生，且因此形成新血管。
肿瘤细胞需要氧以生长与转移。氧具有非常有限的扩散范围，因此，对于生长超过有限大小的肿瘤而言，它就不能够倚赖被动氧输送，而是必须建立主动氧输送，也就是说，它必须自宿主吸引血管。肿瘤所需要的营养物亦经过血管供应。当肿瘤开始于或最后扩张至无血管区域中时，造成低p02与pH,这些因素会在肿瘤细胞中触发，例如，VEGF的向上调节。如果没有充分的氧与营养物供应，肿瘤细胞会变得坏死或细胞编程性死亡，肿瘤将因此停止生长，甚至可能退化。对于生长超过直後约1-2 mm的胂痼而言，血管生成被认为是绝对先决条件；达到此极限，氧与营养物可通过f散而被供应至肿瘤细胞。因此，不管其起源及其原因，每种肿瘤在达到某一大小后，均需依赖血管生成供其生长。大多数的人类肿瘤，尤其是神经胶质瘤与癌瘤，均表现出高水平的VEGF。这就导致了一项假说：由肿瘤细胞所释出的VEGF会以旁分泌方式刺激微血管的生长与肿瘤内皮的增生，且经过改善的血液供应，加速肿瘤生长。增加的VEGF的表达可解释患有神经胶质瘤的患者大脑水肿的发生。VEGF在体内作为肿瘤血管生成因子的角色的直接证据是在VEGF表达或VEGF活性受到抑制的研究中被证实的。通过抗-VEGF抗体、抑制信号转导的显性阴性的VEGFR-2突变型和反义-VEGF RNA技术完成上述研究。通过抑制肿瘤的血管生成，所有的方法均会在体内导致神经股质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系生长的降低。在1971年，Folkman已经指出血管生成的抑制可能是治疗表现为实体瘤的癌症的对策[Folkman，癌症医学（Eds Holland等），132-152，Decker Ontario, Canada, 2000]。上述观点是基于血管生成发生在肿瘤周围的较早期观察，也是基于”血管生成，，的概念是由肿瘤产生的假说。
三种主要机制在抗肿瘤的血管生成抑制剂的活性中起到重要作用：I)小血管（尤其是微血管）生长为血管的抑制使得肿瘤停止生长，其结果是没有净肿瘤生长，原因在于达成细胞凋亡与增生间的平衡；2)肿瘤细胞迁移的预防，原因在于进出肿瘤的血液不存在；及3)内皮细胞增生的抑制，因此避免了通常作为血管内衬的内皮细胞施加于周围组织上的旁分泌生长刺激作用[R. Connell 等人，Exp. Opin. Ther. Patents, 11，77-114, 2001]。如上文所述，本发明化合物能抑制VEGFR-2(KDR)，所以能预防血管生成，即新血管的形成，且因此造成肿瘤停止生长，且甚至可能退化。本发明化合物可用子预防、治疗或改善与不规律血管生成有关的疾病或症状，例如预防、治疗或改善胂瘤或瘤形成疾病，包括癌症与转移，其包括但不限于：癌，例如膀胱、尿道、乳房、肠、结肠、肾脏、肝脏、小或非小细胞肺癌瘤、食道、胆囊、卵巢、胰脏、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺、头部、脑部、颈部、子宫及皮趺（包括鳞状细胞癌瘤）癌；淋巴系统的造血肿瘤（包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴胚细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)氏病淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤及Burkett氏淋巴瘤）；骨髓系统的造血肿瘤（包括急性与慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征及前骨髓细胞白血病）；间叶细胞源的肿瘤（包括纤维肉瘤与横纹肌肉瘤及其它肉瘤，例如软组织与骨头）；中枢与末梢神经系统的肿瘤（包括星细胞瘤、神经胚细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤）；及其它肿瘤(包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma、曱状腺滤胞癌及卡波西氏肉瘤）。
优选，化合物可用于治疗选自肺癌、结肠癌、肾癌及乳癌的肿瘤形成。
当肿瘤转移时，血管也是非常重要的，因转移是在血流中输送。在肿瘤中及肿瘤周围减少血管数量，能够降低肿瘤的转移能力。因此，本发明也提供降低肿瘤转移能力的方法。
即使缺乏足够的脉管系统，极小肿瘤也能存活，如果停止抗血管生成治疗，则此种肿瘤可开始生长并诱导血管生成。因此，相信采用本发明化合物治疗，最好也能包括通常用于治疗肿瘤或癌症的其它具有治疗活性的化合物（例如化疗药、细胞毒性药及抗癌药）的共同给药或联合疗法。其它具有治疗活性的化合物也包括可用于治疗肿瘤或癌症的其它的蛋白质激醢ί例如酪氨酸激醃）的抑制剂。其它具有治疗活性的化合物可共同地或相继地给药，它有赖子于熟练医师或兽医的能力来决定最适合患者需要的给药方案。所述治疗药物也可以单一组合物给药，例如在含有固定比例的活性成分的单一胶嚢或片剂中。本发明并不限制给药的顺序；本发明化合物可在已知的化学治疗、细胞毒性或抗癌药给药前、给药的同时或给药后给药。通常用于治疗肿瘤或癌症的具有治疗活性的化合物包括：S-三嗪衍生物，例如六曱蜜胺；酶，例如天冬酰胺酶；抗生素，例如博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、丝裂霉素、表柔比星及普卡霉素；烷化剂，例如白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、美法仑、丙卡巴肼及塞替派；抗代谢物，例如克拉屈滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、巯嘌呤、曱氨蝶呤、吉西他滨、喷司他丁及硫鸟嘌呤；抗有丝分裂剂，例如依托泊苷、紫杉醇、替尼泊苷、长春碱、长春瑞滨及长春新碱；激素剂，例如，芳香酶抑制剂，如氨鲁米特，皮质类固醇，如地塞米松与泼尼松，及促黄体生成素释放激素（LH-RH);抗雌激素物质，例如他莫昔芬、福美坦及来曲唑；抗雄激素物质，例如氟他胺；生物响应调节剂，例如淋巴因子如阿地白介素及其它白介素；干扰素，例如干扰素- ex;生长因子，例如促红细胞生长素，非格司亭与莫拉司亭；分化剂，例如维生素D衍生物与全反式视黄酸；免疫调节剂，例如左旋咪吐；以及单克隆抗体、胖瘤坏死因子α及血管生成抑制剂。最后，离子化放射（放射疗法），虽然很难被定义为化合物，但经常被使用于肿瘤治疗，也可与本发明化合物并用。由于接受抗肿瘤治疗的患者经常经历严重副作用，故经常也给予本身不会治疗肿瘤而是帮助减轻副作用的治疗剂。此种化合物包括亚氨鱗丁 (amifostin)、甲醜四氢叶酸及巯乙續酸納。
病理犖或不规棟血管生成不仅与胂痼有关，而且也卷与了其它与不规律血管生成有关的病理学症状或疾病（参阅，
P. Carmeliet & R.K. Jain, Nature,第 407 卷，2000,第 249-257 页；
A.H. Vagnucci & W.W. Li, The Lancet,第 361 卷，2003, 605-608 ；
B. Xuan 等人,J. Ocular Pharmacology & Therapeutics,第 15(2)卷，1999,第143- 152页）。本发明化合物可用于，但不限于，防治、预防、治疗或改善与不规律血管生成有关或相关的疾病或症状。这些症状或疾病包括具有以下特征的症状或疾病：异常血管生成或血管功能障碍、酒糟鼻、动脉粥样硬化、血管瘤、血管内皮瘤、疣、化脓性肉芽胂、毛发生长、伤症瘢瘤、过敏性水肿、功能失调性子宫出血、滤泡囊肿、卵巢过激、子宫内膜异位、肥胖、关节炎、风湿性关节炎、滑膜炎、骨头与软骨损伤、骨髓炎、血管翳生长、骨赘形成、炎性与感染性疾病（肝炎、肺炎、肾小球肾炎）、哮喘、鼻息肉、移植、肝再生、视网膜病、糖尿病视网膜病、新生血管性青光眼、子宫内膜异位、银屑病、淋巴增生疾病、曱状腺炎、甲状腺肿大、阻塞性肺病或脑缺血再灌注损伤、阿尔茨海默氏病，及眼部疾病，例如急性黄斑变性、老年性黄斑变性、脉络膜新生血管化、视网膜炎、细胞病毒性视网膜炎、黄斑水肿及缺血性视网膜病。
除了可用于人类治疗外，本发明化合物亦可用于动物的兽医治疗，包括哺乳动物，例如马、牛、绵羊、猪、狗及猫。
本发明化合物通常以药物组合物或药物制剂的形式用于治疗。因此，本发明涉及药物组合物，它包含式I化合物，任选与一或多种其它具有治疗活性的化合物一起，例如化疗药、抗癌药、细胞毒性成分，也包含药学上可接受的赋形剂或载体。此类其它具有治疗活性的化合物的实例包括那些通常用于治疗上文所列示的胖瘤或癌症的化合物。赋形剂必须是’’
可接受的，，，其意义是可与组合物的其它成份兼容，且不会有害千其接受者。如果治疗涉及另一种具有治疗活性的化合物的给药，
则关于该化合物的使用剂量，建议查阅Goodman & Gilman的 “治疗学的药理学基础，务9 I ” ，J.G· Hardman与 L.E. Limbird (编著）,McGraw-Hill 1995。
活性成分最好占组合物重量的0.1-99.9%。
术语“剂量单位”是指能够给予患者的单位，即单次剂量，且其较易处理与包装，同时为物理与化学上稳定的单位剂量，它包含活性物质本身或其与固体或液体药用稀释剂或载剂的混合物。以剂量单位的形式，化合物可在适当间隔下，一天给药一或多次，但是，应根据患者的症状而定，并根据执业医师开出的处方而定。可以想到的是，在某些治疗方案中，较长时间间隔的给药可能是有益的，例如每隔一天、每周或甚至更长间隔。
制剂的剂量单位可适当地含有0.01 mg与10000 mg之间、优选100 mg与3000 mg之间、例如在200mg与1000 mg之间的式I化合物。
制剂包括适用于下列给药的形式：例如，口服（包括延时或定时释放）、直肠、胃肠外（包括皮下、腹膜腔内、肌内、关节内及静脉内）、经皮、眼部、局部、鼻或口腔给药。
制剂最好为剂量单位形式，并可根据制药领域中所熟知的任何方法制备，例如按Remington,制药科学与实务，第20版，2000中所述。所有方法均包括使活性成分与构成一或多种辅助成份的载剂混合的步骤。一般而言，使活性成分均匀地且密切地与液体载剂或细粉固体载剂或者同时与以上两者混合制备制剂，然后，如果需要，使产物成形为所期望的制剂。
适于口服给药的本发明制剂可呈独立单位形式，例如胶嚢、小药囊、片剂或锭剂，每一种均含有预定量的活性成分；呈散剂或颗粒剂形式；呈在水溶液或非水溶液中的溶液或混悬液形式，例如乙醇或甘油中；或呈水包油型乳剂或油包水型乳剂形式。此类油可为可食用油类，例如棉耔油、芝麻油、椰子油或花生油。含水混悬液的适当分散或悬浮剂包括合成或天然胶类，例如西黄蓍肢、海藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚醣、羧甲基纤维素钠、明胶、曱基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆及聚乙烯吡咯烷酮。活性成分也可以大丸剂、干糖浆或糊剂的形式给药。
使活性成分任选与一或多种辅助成份一起压制或模制而制备片剂。可在适当机器中，将自由流动形式的活性成分（例如粉末或颗粒）压缩而制备压制片剂，任选与下列成分混和：粘合剂，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明肢、阿拉伯肢、西黄蓍胶、海藻酸钠、羧曱基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等；润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂，例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮等，或者分散剂，例如聚山梨醇酯80。可在适当机器中，将粉末状活性成分和用惰性液体稀释剂湿润的适当载体的混合物铸模而制备模制片剂。
用于直肠给药的制剂可呈栓剂形式，其中将本发明化合物与低熔点水溶性或不溶性固体互混，所述固体例如可可豆脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯类，而酏剂可使用棕榈酸肉豆蔻酯制备。
适用于胃肠外给药的制剂可适当地包含活性成分的无菌油性或水性制剂，优选与接受者的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。此类制剂可适当地经灭菌处理，例如通过能留下细菌的滤器过滤，在制剂中加入杀菌剂，照射制剂，或将制剂加热。如在例如“医药技术百科全书”，第9卷，1994中所述的脂质体制剂也可适用于胃肠外给药。
或者，式I化合物可以无菌的固体制剂的形式提供，例如冻千粉末，在使用前即刻将其溶于无菌溶剂中。经皮制剂可呈膏药或贴膜形式。
适用于眼部给药的制剂可呈活性成分的无菌含水制剂形式，它可呈微晶形式，例如呈水性微晶悬浮液形式。脂质体制剂或生物可降解的聚合体系统也可用于供眼部给药的活性成分，例如按医药技术百科全书，第2卷，1989中所述。
适用于局部或眼部给药的制剂包括液体或半液体制剂，
例如擦剂、洗剂、凝胶、涂敷剂、水包油型或油包水型乳剂，例如乳膏、软膏或糊剂；或溶液剂或悬浮剂，例如滴剂。 适用于鼻或口腔给药的制剂，包括粉末、自动推进与喷雾制剂，例如气溶胶与雾化剂。此类制剂被更详细地描述于例如现代制药学，第2版，G.S. Banker与C.T. Rhodes (编著），第427-432 觅,Marcel Dekker, New York;现代制药学，第 3 版，G.S.Banker 与 C.T. Rhodes (编著），第 618-619 与 718-721 页，MarcelDekker, New York，及医药技术百科全书第10卷,J Swarbrick与J.C. Boyl (编著），第 191-221 页，Marcel Dekker, New York。
除了前文所提及的成份以外，式I化合物的制剂可包含一或多种其它成份，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂（例如羟基苯甲酸甲酯）（包括抗氧化剂）、乳化剂等。
当活性成分以药学上可接受的无毒性酸或碱的盐的形式给药时，优选所述盐为，例如，易溶于水或微溶于水，从而获得特定与适当的吸收速率。
制备方法
本发明化合物可以通过有机合成领域中技术人灵所熟知的多种方式制备。本发明化合物可通过下文所概述的方法并结合合成有机化学领域中已知的方法合成，或者采用本领域技术人员能理解的其他变通方法。优选方法包括但不限于下文所述的方法。
靳的忒m化厶物可秭用太货茛Ψ所抹的后贞占姑火制备。在适合所采用的试剂与物质且适合于所要进行的转化反应的溶剂中进行反应。也应理解的是，在下文所述的合成方法中，所有提出的反应条件均为进行该反应的标准条件，包括溶剂的选择、反应压力、反应温度、实验延续时间及处理方法，这些对于本领域技术人员而言是很容易理解的。有机合成领域中技术人员应该理解的是，在反应中，存在于起始分子的不同部分上的官能团必须可与所提出的试剂及反应兼容。并非所有给定种类中的式（I)化合物均可与某些所述方法中所要求的某些反应条件兼容。本领域技术人员对于取代基与反应条件兼容的此种限制是容易理解的，并且可使用替代方法。
式(I)化合物可通过本领域技术人员所掌握的技术与方法制备，例如按照下文方案中所提出的方法制备。此等合成方案并非意欲以任何方式限制本发明的范围。除非另有定义，否则所有取代基均如前文所定义。试剂与起始物质为本领域技术人员所易于取得。
式⑴化合物通常如方案I中所述获得：任选在碱存在下，在适当溶剂中，通过偶合剂（例如肽偶合剂）的作用，将通式(II)的酸与通式(III)的O -取代的（Y-A-R9)羟基胺类缩合。优选的偶合剂包括N，N’-羰基二咪唑(CDI)、氣化二苯基膦(DPP-Cl)、苯并三唑-I-基氧基-三（吡咯烷基）六氟磷酸辚 (PyBOP)、苯并三唑-I-基氧基-三（二曱氨基)六氟磷酸辚(BOP)、N，Nf-二环己基碳二亚胺(DCC)或I-乙基-3-(3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。优选的碱包括二异丙基乙胺、三乙胺、4-曱基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一 -7-烯(DBU)或吡啶或取代的吡啶，例如4-二曱氨基吡啶或2，6-二甲基吡啶。优选的溶剂为极性质子惰性溶剂，例如二氯曱烷、四氢呋喃、I-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基甲酰胺。反应一般在约-78X：至约60X：之间的温度下进行，且通當左约2小时至约5天内完成„左用水稀释反应混合物后，通式(I)的产物异羟肟酸酯类可以通过采用适当的有机溶剂进行萃取而分离，溶剂优选为水不可混溶的溶剂，例如乙酸乙酯。减压蒸发得到产物，如果需要，可通过标准方法进一步纯化，例如色谱层析、结晶或蒸馏。或者，通过除去用于反应中的溶剂，例如通过减压蒸发，可以分离产物，并如上述进一步纯化。
方案I:自通式（II)的酸制备通式(I)的苯曱酰胺的常规方
所公开的化合物亦可如方案2中所示，通过将通式(III)的O-取代的（Y-A-R9)羟基胺类和通式IV的“活化”的酸反应而制备，其中“LG”为离去基团。通式IV化合物包括但不限于酸性卤化物、酐类、混合酐类或活化酯类，例如五氟苯基酯类、硝基苯基酯类或硫酯类。此反应较优选在碱存在下进行，例如二异丙基乙胺、三乙胺、4-曱基吗啉或吡啶或取代的吡啶，例如4-二曱氨基吡啶或2,6-二曱基吡啶。优选的溶剂包括极性质子惰性溶剂，例如二氯曱烷、四氢呋喃、I-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基曱酰胺。异羟肟酸酯类自苯曱酸衍生物的五氟苯基酯类的合成，已在先前描述于WO 02/06213中。
方案2:自通式（IV)的“经活化”的酸制备通式(I)的苯曱酰胺的常规方法
另外，如方案2a中所述，所公开的化合物通常可通过通式（III)的O-取代的（Y-A-R9)羟基胺类和通式（XV)的酐类的反应而制备。反应一般在溶剂中进行，例如二氯曱烷、四氢呋喃、I-曱基-2-吡咯烷酮、二曱基曱酰胺或吡淀。反应一般于约20 °C至约100 °C间的温度下进行，且正常在约2小时至约5天内完成。在用水稀释反应混合物后，通式(I)的产物异控將酸酯类可以通过采用适当的有机溶剂进行萃取而分离，溶剂优选为水不可混溶的溶剂，例如乙酸乙酯。减压蒸发得到产物，如果需要，可通过标准方法进一步纯化，例如色谱层析、结晶或蒸馏。或者，通过除去用于反应中的溶剂，例如通过减压蒸发，可以分离产物，并如上述进一步纯化。
,R9
R1 a /R9
W \ 0、γ, W R1 A
η I N Y :〇、/
H [丨丨丨] F-6V^n ϋ L -^ N
E、d、A0 e、八-X、
i、 H Bn
B、 R8
[XV] R8 [丨]
方案2a:自通式(XV)的酐类制备通式(I)的苯曱酰胺的常规方法
如方案2b中所述，通式XV的氮取代酐类可自通式Xl的酐类制备。在适当溶剂中，例如但不限于四氢呋喃或乙醚，在Mitsunobu -样反应中，用醇类（LG-X-B-R8，LG = 0H)处理通式XIII的酐类，例如使用三苯膦与偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯。或者，通过适当的碱例如碳酸钠或氢化钠处理XIIII，随后以适当的烷基卤化物（LG-X-B-R8，
LG = C丨，B r，I)进行烷基化，可以制备通式XV的N-燒基化酐类。此类制备的非限制性实例已经描述于例如G.M. Coppola:合成通信期刊(Synthetic Communications) (2002)，32,1009-1013 及本文的参考资料以及在WO 00/27819中。
通式XIIII的酐类可以购自商业，或者可采用本领域技术人员所熟知的方法容易地制备。此种制备的非限制性实例已经描述于 G.M. Coppola: Synthesis (1980), 505-536； S.Jonsson 等人：
J. Med. Chem. (2004), 47,2075-2088 ； J. Clews 等人：
Tetrahedron (2000)，56, 8735-8746 及专利 U.S. 3,887,550。
方案2b:自通式XIIII的酐类制备通式XV的氮取代酐类的常规方法
起始物质通式(III)的O-取代的（Y-A-R9)羟基胺类可以购自商业，或者可采用本领域技术人员所熟知的方法容易地制备。此种制备的非限制性实例已经描述于J.N. Kim等人：合成通信期刊(Synthetic Communications), (1992) 22,1427-1432, M. Arimoto 等人
:抗生素期刊(1988) XLI, 12，1795-1811, H.M. Petrassi 等人:Organic Letters (2001)， 3，139-142， E. Grochowski, J. Jurczak :(Y-A-R9)羟基胺类的典型但非限制性合成途径描述于方案3中：在适当溶剂中，于碱存在下，例如三乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0】-十一 -7·烯(DBU)、碳酸钾或碳酸铯，使N-羟基邻苯二甲酰亚胺或N-羟基氨基甲酸叔-丁酯和烷化剂（例如烷基卤化物（LG-Y-A-R9))反应，分别得到通式V或VI的中间体。或者，在三苯膦与偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯存在下，在适当溶剂例如四氢吹喃或乙醜中，在Mitsunobu -样反应中可使醇（LG-Y-A-R9中的LG = OH)和N-羟基邻苯二曱酰亚胺反应，获得通式V化合物。V与肼的反应得到期望的通式(III)的O-取代的（Y-A-R9)羟基胺类。VI用酸例如三氟乙酸或盐酸处理，也产生期望的通式(III)的O-取代的(Y-A-R9)羟基胺类。通式(III)的O-取代的（Y-A-R9)羟基胺类可以游离胺或以其相应的盐（例如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐）的形式分离和使用。
方案3:制备通式(III)的O-取代的（Y-A)羟基胺类(Rl = H)的方法
如方案4中所示，可经水解作用，自通式(VII)的酯类（其中Q例如表示烷基或取代的烷基）制备式(II)的酸（其中W为氧），例如碱催化水解、酸催化或酶介导的水解。可使用碱的北隈M H丈^ii 氪翁化钿.m S Ay.拙杰莬条伙钿
方案4:自通式(VII)的酯类制备通式II的酸的常规方法另外，如方案5中所示，通式(II)的酸（其中W为氧）可经通式(VIII)的腈类的水解制备，例如碱性、酸性或酶促水解。
方案5:自通式(VIII)的腈类制备通式II的酸的常规方法如方案6中所示，可例如通过还原胺化反应，自相应的通式（IX)的胺类与通式（X)的醛类（可得自商业，或按例如
WO 02/090352中所述制备）制备通式（VII)的酯类（参见，例如：
A.F. Abdel-Magid等人：J· Org, Chem. (1996), 61,3849-3862，WO 00/27819
及WO 02/090352)。适当的还原剂为例如氰基硼氢化钠、硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。通式IX的胺类可由本领域技术人员容易地制备，或购自商业。
方案6:自通式(IX)的胺类制备通式(VII)的酯类的常规方如方案7中所示，式(VIII)的腈类（例如其中D表示氮）可例如通过通式(XI)化合物（其中LGn表示适当的离去基团，例如卤素，如氟或氯）和通式（XII)的胺类（例如，可参阅R. Kwok. J, Heterocyclic Chem. (1978) 15，877-880； S. Brunei 等人
J. Heterocyclic Chem. (1980) 17，235-240)的反应而制备。通式 XI化合物可通过本领域技术人员容易地制备，或购自商业。
方案7:自通式(XI)的腈类制备通式(VIII)的腈类的常规方
具体的实施方式
通用方法、制备及实施例
通式（I)的实例化合物列示于表I中。1H核磁共振(NMR)光谱(300 MHz)与13C NMR (75.6 MHz)化学位移值（δ )(以ppm表示），是相对于内标物四甲基硅烷（δ = O)，以二甲基-d6亚砜(DMSO-d6)溶液给出。给出了近中点处的多重峰的值，所述峰定义为二重峰(d)、三重峰⑴、四重峰(q)或未定义(m)，除非给出了一个范围，否则（bs)表示宽单峰。除非另有指明，所使用的有机溶剂为无水溶剂。反应优选于惰性环境进行，例如于氮或氩气环境下进行。色谱于硅胶（得自Merck，0.040-0.063 mm)上进行。所选择的化合物或中间体自商业购得，例如Aldrich、SPECS、Bionet研究中间体公司、Matrix或Lancaster。
本文使用的缩写具有下列含义：
盐水饱和氯化钠水溶液 Boc 叔-丁氧羰基DMF N，N’-二曱基曱酰胺 EtOAc 乙酸乙酯 eq. 当量
M 摩尔浓度（摩尔/升）
NMP I-曱基-2-吡咯烷酮 NMR 核磁共振 THF 四氢呋喃
表I:
通式⑴化合物（W =氧；化合物1-399和402-432中Rf氢，化合物400中R1 =甲基）
表2：通式II的实施例中间体
表3:
通式VIII的实施例中间体
表4:
通式XV的氮取代酐类实施例
表5:
通式III的O-取代的（Y-A)羟基胺类实施例
通用流程I:
自通式（II)的羧酸类合成通式（I)的异羟肟酸酯类方法I:于氩气下，使通式(II)的羧酸(1.0 eq.)溶于无水DMF或无水NMP中，获得0.2M溶液或悬浮液。加入一份N，N’-羰基二咪唑（1.0 eq.)，并将所形成的反应混合物于室温下搅拌45-60分钟。加入O-取代的羟胺(III)或其相应的盐酸盐（1.0 eq.)，并过滤分离并重结晶（通常自乙醇中）。若粗品产物并未以固体物质沉淀，则将混合物以EtOAc萃取。将合并的有机层以水及盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4),并减压蒸发。残留物经结晶或于硅胶上色谱（EtOAc/石油醚）纯化，得到通式（I)的异羟肟酸酯类。
方法2:于氩气下，使通式（II)的羧酸（1.0 eq.)溶于无水DMF或无水NMP中，获得0.1M至0.2M溶液或悬浮液。按顺序加入O-取代的羟胺(I II)或其相应的盐酸盐(1.0-1.05 eq.)、I-羟基-苯并三唑水合物（1.0-1.05 eq·)、N-曱基吗啉(2.0 eq.)及I-乙基_3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（1.0-1.3eq.)。将反应混合物于室温下搅拌15-20小时。将水加入至混合物中，并将产物以EtOAc萃取数次。将合并的有机层以水和盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4或Na2SO4),并减压蒸发。粗品产物经硅胶色谱纯化（通常使用EtOAc/石油醚作为洗脱剂），或自适当的溶剂例如乙醇或EtOAc中结晶与重结晶纯化，获得通式(I)的异择將酸醋类。
通用流程1A:
自通式（XV)的N-烷基化酐类合成通式(I)的异羟肟酸酯类
于室温下，将通式（XV)的酐（1.0 eq.)与O·取代的羟胺(III)或其相应的胺盐酸盐（1.1 eq.)在p比咬(I至2 ml/ mmol肝）中的混合物搅拌I至20小时，或直到LC/MS或TLC显示起始物质完全转化为止。在减压下蒸发溶剂，并使残留物溶于EtOAc中。将混合物以水及盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4或Na2SO4),减压蒸发。粗品产物经硅肢色谱纯化（通常使用EtOAc/石油醚作为溶剂），或自适当溶剂例如乙醇或EtOAc中通过结晶与重结晶纯化，获得通式⑴的异羟肟酸酯类。
通用流程2:
自通式(VII)的相应的酯类合成通式(II)的羧酸类
向搅拌的 0.25 M 通式(VII)的酯（1.0 eq.)的 THF/ 水(3: I，v/v)
泣泫Φ .加入急氪化叙M-8 Pn Λ 麻应访谋.么物平當濕下檢拌60分钟，然后加热至60 °C,并在此温度下持续搅拌20小时。使混合物冷却至室温，并于减压下蒸发大部份THF溶剂。以水稀释残留物，并通过加入4M盐酸将混合物的pH值调整至5-6。过滤分离所形成的沉淀物质，并用水洗涤。自乙醇结晶，获得通式(II)的羧酸。
通用流程3:
自通式(VIII)的相应腈类合成通式(II)的羧酸类
将通式(VIII)的腈在27.65%氢氧化钠（2.5 ml/mmol腈）与曱醇（I ml/ mmol腈）中的悬浮液加热至回流，并于此温度下揽掉3小时。使混合物冷却至室温，并用水稀释。通过加入4M盐酸将混合物的pH值调整至5-6。如果沉淀物形成，则将其通过过滤分离，用水洗涤，在高真空下干燥，获得通式(II)的羧酸。若产物酸并未沉淀，则使经中和的含水混合物于减压下浓缩，并用乙酸乙酯充分萃取。使合并的有机层脱水干燥(MgSO4),并于减压下蒸发。使残留物自乙醇或甲醇重结晶，并获得通式(II)的羧酸。
制备I:
2-Γ(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酸
通用流程2.(可选择的制备方法描述于WO 00/27819中）。起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸曱酯（Manley P.W.等人，J· Med. Chem. (2002)，45，5687-5693)。13C-NMR (DMSO-d6) δ169.69,150.05,149.35，148.64,134.03，131.47，121.70，114.54，111.30，110.45,44.41。
制备1Α:
4-氟-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯甲酸
向搅拌的2-氨基-4-氟苯曱酸(Aldrich，2.0克）与吡啶-4-甲醛(1.21ml)的1,2-二氯乙烷(20ml)的混合物内，加入三乙酰氧基-硼氢化钠（4.1 g)。将反应混合物于室温下搅拌18小时。加入硅胶，并于减压下蒸发溶剂。残留物经硅胶柱色谱层析（以EtOAc/甲醇19/1洗脱，Wv),获得目标化合物（1.04 g)。13C-NMR (DMSO-d6) δ 169.1, 166.2，152.5，149.6，148.2，134.6，121.9, 107.6，102.1，97.7，44.6。
制备1Β:
2-氟-6](吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自2-氨基-6-氟苯曱酸(Aldrich)与吡啶-4-甲醛开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 167.7, 162.7，150.6，149.5, 148.6，133.8，121.9，107.3，102.6，101.9，45.0。
制备1C:
5-氟-2-丨(吡啶-4-基甲基)·氨基I-苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自2-氨基-5-氟苯曱酸ί Aldrich)与吡啶-4-曱醛开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-Cl6) δ 168.9, 152.4，149.6, 148.8, 147.2，121.9，121.6, 116.6，113.0，110.7, 44.9.
制备ID:
3-曱氧基-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基丨-苯曱酸
步骤I:向搅拌的3-甲氧基-2-硝基-苯甲酸（11.50 g)的DMF(100 ml)溶液内，加入Ν,Ν，-羰基二咪唑（11.35 g)，并将反应混合物在室温下搅拌45分钟。加入曱醇（18.6ml)，并将混合物于室温下搅拌60分钟。将混合物倒入含有一部份冰的水(800 ml)中，并将沉淀物过滤分离，自热乙醇结晶，获得3-曱氧基-2-硝基-苯曱酸曱酯。
步骤2:使上述所获得的曱酯（11.81 g)悬浮于水(45 ml)与乙醇（60ml)中。加入氯化铵（12.26g)，接着加入铁粉（11.86 g)。将反应混合物加热至回流，并搅拌I小时。使混合物于冰浴上冷却，然后，经过硅藻土垫过滤。于减压下蒸发滤液。使残留物再溶于极少量的EtOAc中，并经过硅胶垫片过滤，用EtOAc洗涤。于减压下蒸发合并的滤液。使残留油溶于EtOAc (40 ml)中，并加入己坑，直到沉淀物形成为止。过滤分离固体物质，并于高真空下干燥，获得2·氨基-3-曱氧基-苯曱酸曱酯。
步骤3:使上述所获得的胺(7.5 g)溶于1,2-二氯乙烷(125 ml)中，并加入吡啶-4-曱醛(6.65g)，接着加入三乙酰氧基-棚氢化钠（17.5g)。将反应混合物加热至50X：，并搅拌2.5小时。加入更多吡啶-4-甲醛（1.5ml)与三乙酰氧基-棚氢化钠（5.0g)，并于50°C下持续搅拌15小时。小心加入饱和碳酸氢钠水溶液，并
SI 一备田 "Sc 、、曰-AL· 、1欠 4-ττ 1” 从 ΐώ sJt 客士tl·» 一I/ ,、办水及盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4),并减压蒸发。残留物经硅胶色谱层析（以二氯曱烷中的O至50% EtOAc洗脱），获得3-曱氧基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯，为淡黄色油。
步骤4:使步骤3中所获得的化合物（8 g)溶于曱醇（100 ml)中，并加入2M氢氧化钠（50ml)。将反应混合物加热至45°C ,并搅拌I小时。使混合物冷却至室温，并持续搅拌18小时。于减压下，将混合物浓缩至约50 ml。加入水（200 ml),并用4M HCl将混合物的pH值调整至6。过滤分离沉淀物，并于真空中干燥，获得目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 170.1，150.3,149.8，149.3，141.8，123.4，122.0, 117.0, 116.4，114.8，55.6,48.4。
制备1Ε:
4,5-二甲氧基-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基苯甲酸
根据制备IA所述的相似流程，自2-氨基-4，5-二曱氧基苯曱酸(Aldrich)与吡啶-4-曱醛开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-(I6) δ 169.4, 154.8, 149.6，149.0, 147.5，138.9, 122.1,114.6，101.4，95.5, 56.1，55.2，45.0。
制备1F:
2-甲基-6-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自2-氨基-6-甲基苯甲酸(Fluka)与吡啶-4-曱醛开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO d6) δ 170.4，149.5，149.3，147.8，138.5，131.2，
121.9, 118.7，115.8，109.1, 45.1,
22.1。
制备1G:
5-甲基-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自2-氨基-5-曱基苯曱酸(Aldrich)与吡啶-4-曱醛开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 169.9，149.5，149.1，148.3, 135.1, 131.5, 123.2，121.9，111.7，110.5，
44.7， 19.6.
制备IH:
5-溴-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自2-氨基-5-溴苯曱酸(Aldrich)与吡啶-4·曱醛开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 170.4，149.4，149.4，148.7, 133.9，132.3，
123.2, 122.0, 112.2, 104.9， 44.9.
制备II:
3-ί(吡啶-4-基曱基V氨基I-异烟酸
步骤I:向搅拌的叔-丁醇钾(29.8 g)的DMSO (100 ml)的溶液内，加入3-氨基-吡啶（10.0 g)。将深红色反应混合物于室温下搅拌45分钟。加入二碳酸二-叔-丁酯（30.14 g)的DMSO (50 ml)溶液，并将反应混合物于室温下搅拌90分钟。将混合物倒入冰水中，并加入冰乙酸将混合物的pH值调整至6-7。以EtOAc萃取混合物。将有机层以水及盐水洗涤，并于减压下蒸发。使残留油通过硅胶垫，首先以二氯甲烷、然后以EtOAc/ 二氯甲烷1/1洗涤。于减压下蒸发含有化合物的组分。使残留油溶于乙醚(10 ml)中 ，并通过加入己烷（100-150 ml)得到固体物质，通过过滤分离，获得吡啶-3-基-氨基曱酸叔-丁酯。
步骤2:使步骤I中所获得的氨基甲酸酯（6.71 g)溶于THF(70ml)中，并使混合物冷却至-77°C。逐滴加入叔-丁基锂(45 ml，在戌烷中的1.7M溶液），并于-75°C下持续搅拌2.5小时。于-75X：下，使干燥CO2气体通过混合物，历经30分钟。然后，使混合物温热至室温，并倒入冰水中。以EtOAc萃取混合物，并将水层的pH值调整至7-8，用EtOAc进行另一次苹取。然后，用冰乙酸将水层的pH值调整至5-6，过滤分离所形成的沉淀物质，在高真空下干燥，获得3-叔-丁氧羰基氨基-异烟酸(4.96 g)。
步骤3:使步骤2中所获得的酸(4.96 g)溶于DMF (70 ml)中，并加入N，N’-羰基二咪唑(4.04 g)。将反应混合物于室温下搅拌45分钟，并加入甲醇(9.5ml)与4-二甲氨基吡啶（催化量）。将混合物于室温下搅拌2小时。加入水，并过滤分离沉淀物，获得3-叔-丁氧基-羰基氨基-异烟酸曱酯（5.1 g)。
步骤4:将步骤3中所获得的甲酯（5.1g)加热至185°C，历经5分钟。使所形成的褐色物质悬浮于EtOAc中，并经过硅胶垫片过滤，用EtOAc洗涤。将硅胶加入至合并的滤液中，并于减压下蒸发溶剂。将含有化合物的硅胶加热至160X：，历经10
么蚀 'jAs ^ -έ* ίΕ 缺色 $. -Zm ijll S 1^ΠΤ m is10分钟。接着，将硅胶以5%的曱醇EtOAc液洗涤。于减压下蒸发合并的洗涤液，并将所形成的油以乙醚（10 ml)与己烷(70ml)处理，获得3-氨基-异烟酸曱酯，为固体物质。
步骤5:使步骤4中所获得的胺（2.27 g)溶于1,2-二氯乙烷(IOOml)中，并加入吡啶-4-甲醛（1.92g)，接着加入三乙酰氧基-硼氢化钠（6.32g)。将反应混合物于室温下搅拌4小时，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。以二氯曱烷萃取混合物，并使有机层脱水干燥(MgSO4),减压蒸发。残留物经硅胶色谱层析（以5%的曱醇EtOAc液洗脱），获得3-[(»比啶-4-基甲基)-氨基]-异烟酸甲酯。
步骤6:使步骤5中所获得的化合物（577 mg)溶于曱醇(IOml)中，并加入2M氢氧化钠（10ml)。将混合物于室温下搅拌15分钟。将混合物的pH值调整至6,并使沉淀物经离心而分离，抽滤除去溶剂。于高真空下千燥后，获得目标化合物，为白色微细粉末。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.54 (d，2H)，8.08 (s，lH),7.88 (d，lH)，7.64 (d，lH)’ 7.36 (d, 2H), 4.68 (s，2H)。
制备1J:
2-(4-氟-苄氨基)-苯曱酸
向搅拌的邻氨基苯曱酸曱酯（5.0 g)与4-氟苯曱醛(3.55 ml)的1,2·二氯乙烷（50 ml)混合液中，加入三乙酰氧基-棚氢化钠(10.5g)。将反应混合物于室温下搅拌15小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离液层，并用1,2-二氯乙烷萃取水层。将合并的有机层以水及盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4),并减压蒸发。残留物经硅胶色谱层析（以EtOAc/石油醚1/9洗脱），获得2-(4-
彘_芏齑其田酩帀酯μ Ii *;奋.鞀7胳所茲搭的酯转化成目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 169.9, 161.1，150.4,
135.5, 134.3，131.6, 128.9，115.2，114.5，111.6，110.4，45.0。
制备1Κ:
2-(3-氰基-4-氟-苄氨基)-苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自邻氨基苯甲酸与2-氟-5-曱酰基苄腈（Aldrich)开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSOd6) δ 172.1, 161.3，149.5, 138.7，134.6，131.9，130.2,
121.4, 116.6，114.2，114.0，110.0，99.8，44.8。
制备1L:
5-Κ2-羧基-苯基氨基)-曱基1-2-氟-苯曱酸曱酯
使2-氟-5-甲酰苯甲酸(ABCR，1.(^)溶于苯（101111)与甲醇(5 ml)中，并冷却至0-5°C。于20分钟内逐滴加入（三曱基硅烷基)重氮甲烷(6.0 ml己烷中的2M溶液）。将反应混合物于5X：下搅拌30分钟，并在减压下蒸发溶剂，获得2-氟-5-曱酰基苯曱酸曱酯，无需进一步纯化即可使用。采用制备IA所述的相似流程，通过采用邻氨基苯甲酸的还原胺化，将所获得的粗品酯转化成目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 169.9, 163.9, 159.8，150.3，136.1，134.3, 133.5，131.7，129.9，117.9，117.1，114.7,111.6，110.5，52.3, 44.6。2-(4-甲氣基-苄氨基)-苯曱酸
根据制备IJ所述的相似流程，自邻氨基苯曱酸曱酯与4-曱氧基苯甲醛开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ169.9，158.2，150.6, 134.2，131.6，131.0，128.3, 114.3，113.9，111.6，110.2，54.9, 45.3。
制备IN:
24(4-曱氧基-萘-I-基甲基V氨基I-苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自邻氨基苯曱酸与4-甲氧基-I-萘曱醛(Aldrich)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ
169.9, 154.4, 150.7，134.4, 131.8，131.6，126.7，125.8, 125.7,
125.2, 125.1，123.3，122.0，114.4，111.6, 110.1，103.7，55.4,
43.9。
制备ΙΟ:
2-【(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基V氨基I-苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自邻氨基苯曱酸与2，3-二氢(DMSO-d6) δ 169.9, 158.7，150.6，134.3，131.6，130.9’ 127.5，
126.8, 124.0, 114.3，111.5，110.1，108.6, 70.8，45.6, 29.0。
制备IP:
2-【(苯并呋喃-5-基曱基V氨基I-苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自邻氨基苯曱酸与I·苯并呋喃-5-曱醛(Maybridge)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO- d6)δ 169.9，153.5, 150.6，146.3, 134.3, 133.9, 131.6，127.3, 123.6，119.5，114.4，111.6，111.2, 110.2，106.6, 45.8。
制备10:
2-ί(2-氧代-2Η-色烯-6-基曱基)-氨基苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自邻氨基苯曱酸与香豆素-6-曱醛（Matrix)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ169.9，159.9，152.5, 150.4，144.1，135.8，134.3，131.7, 130.7,
126.4, 118.6，116.4, 116.3，114.6, 111.6, 110.5，45.0。
制备IR:
2-ί(3,5-二氯-吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酸
根据制备IJ所述的相似流程，自邻氨基苯曱酸甲酯与3，5-(DMSO-d6) δ 170.1, 149.7, 147.9, 142.6，133.5，132.2, 131.7，115.1， 113.2， 110.9, 41.4。
制备IS:
24(2-溴-吡啶-4-基曱基V氨基苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自邻氨基苯曱酸与2-溴-吡啶-4-甲醛（按WO 2004/013102 Al中所述制备）开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 169.8，153.3, 150.4，149.9, 141.5，134.3，131.7，125.8，121.6，115.0, 111.5，110.8，44.1。
制备1Τ:
2-【(2-羟基-吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自邻氨基苯曱酸与2-羟基-4-吡啶曱醛（Tyger)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ
169.8, 162.4, 153.6, 150.2，135.0，134.2，131.6，115.8，114.7，
111.5, 110.5，104.0, 44.7。
制备1U:
24(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-氨基I-苯曱酸
步骤I:使乙酸钯(11)(324 mg)与外消旋的2,2’-双（二苯基膦基)-1，1，-联萘(89911^)悬浮于甲苯(IOOml)中，并使混合物脱氧。加入吗淋（3.77 ml)与叔-丁醇钠（4.85 g),并将混合物加热至50°C。15分钟内分次加入2-氯-异烟腈(5.0 g)，并将所形成的反应混合物于50°C下搅拌24小时。使混合物冷却至室温，并经过薄娃讓土藝过滤，用大量EtOAc洗漆。于减压下蒸发合并的滤液，并使残留的固体自乙醇重结晶，获得2-吗啉-4-基异烟腈，为黄色结晶性物质（3.91 g)。
步骤2:使步骤I中所获得的化合物(379mg)溶于曱苯中，
并冷却至-30 "C。逐滴加入氢化二异丁基铝（1.7 ml，曱苯中的1.2M溶液），使反应混合物慢慢温热至-15X：,在此温度下搅拌60分钟。加入冰乙酸(1.0 ml)，并移除冰浴。加入氷，并将混合物于室温下搅拌2.5小时。以EtOAc稀释混合物，加入2M氢氧化钠而碱化。加入酒石酸钠/钾溶液，分离液层。将有机层以盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，且于减压下蒸发，获得2-吗啉_4_基-吡啶-4-甲醛，无需进一步纯化即可使用。
步骤3:采用制备IA所述的相似流程，通过与邻氨基苯曱酸反应而使步骤2中所得的粗品醛产物转化成目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 169.9，159.3，150.5，150.3，147.5，134.3，
131.6, 114.7，112.0, 111.6，110.4, 104.9，65.8，45.3，45丄
制备IV:
2-[(喹啉-4-基曱基)-氨基I-苯曱酸
将邻氨基苯甲酸(5.46 g)的曱醇溶液加入至熔融的喹啉-4-曱醛(6.26g)中，并将混合物于水浴上加热6小时。使混合物冷却至室温，并过滤分离固体物质，用甲醇洗涤，获得2·[(查啉-4-基亚曱基)-氨基]-苯曱酸（10.33 g)。使此中间体（10.3 g)溶于THF与乙醇中，并分次加入硼氢化钠（1.41 g)。将反应混合物于室温下搅拌3小时。加入更多硼氢化钠（1.41 g)与少量的甲醇，并于室温下持续搅拌4小时。于减压下蒸发混合物，并转移至盛有EtOAc与水的分液漏斗中。分离液层，并加入4M盐酸中和水层。将所形成的沉淀物质过滤分离，用水洗涤，
在真空中干燥，获得目标化合物（7.1 g)。13C-NMR(DMSO-d6)5
170.4, 150.3，150.3，147.6, 144.8，133.4，131.7, 129.6，129.2,126.5，126.1，123.5，118.5，114.6，112.9, 111.2，42.7.
制备1W:
2-【(6-曱氡基-P比啶-3-基曱基V氨基I-苯曱酸
根据制备IA所述的相似流程，自邻氨基苯曱酸与2-甲氧基吡啶-5-甲醛(Aldrich)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSOd6)δ 169.9, 162.9，150.4，145.7，138.6，134.4，131.7，127.7, 114.7，111.7，110.5，110.5, 53.1，42.8。
制备IX:
2-ί(噻唑-5-基曱基V氨基I-苯曱酸
根据制备IJ所述的相似流程，自邻氨基苯曱酸甲酯与噻
. ___ . .. _ _ 一 .I « ^ ____.. A. I > ΛΊ ____________d6) δ 169.8, 153.6，149.9，140.8，137.9, 134.3，131.6，115.0,
111.6, 110.7，38.3。
制备1Υ:
2-【(四氢-吡喃-4-基曱基)-氨基I-苯甲酸
在0°C下，向搅拌的靛红酸酐（2.5 g)与三苯膦（4.0 g)的THF (100 ml)混合物内，逐滴加入偶氮二曱酸二异丙酯(3.0 ml),接着加入（四氢-吡喃-4-基)-曱醇（1.78g)。将反应混合物于室温下搅拌15小时，并在减压下蒸发溶剂。残留物经硅胶色谱层析(EtOAc/石油醚，9/1)，获得不纯的1-(四氢-吡喃-4-基曱基)-1Η-苯并[d】[l，3]鳴嗓-2,4-二酮。于50°C下，将此物质以27%氢氧化钠（20 ml)处理48小时。使混合物冷却至室温，并加入37%盐酸(15 ml)。将混合物以EtOAc萃取数次，并用水洗涤合并的有机层，脱水干燥(Na2SO4),并减压蒸发。使残留物经硅胶色谱纯化（EtOAc/石油醚，2/8)，获得目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 170.0，151.0, 134.4，131.6，113.9，111.2，109.7，66.7, 47.8，34.1, 30.4。
制备2:
24(吡啶-4-基曱基)-氨基I-烟酸
采用通用流程3,起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基-氨基)-苯曱酸（参阅制备 5)。13C-NMR (DMSO-d6) δ 168.75，157.91，153.01，149.64, 149.27，140.13，121.94, 111.67, 106.50, 42.69。制备3:
2-(4-氟-苄氨基)-烟酸
采用通用流程3，起始物质：2-(4-氟-苄氨基)-烟腈（参阅制备 6)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.07 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.25 (dd, 1H),8.10 (dd, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H), 4.67 (d,2H).
制备3A:
2-(4-氯-苄氨基)-烟酸
根据制备3所述的相似流程，自2-(4-氯-千氨基)-烟腈（采用制备6所述的相同流程，自2-氯-烟腈与4-氯-苄胺制备）开始制备目标化合物。1H-NMR(DMSC)-(J6) δ 13.09 (br, 1H),8.51 (br, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 6.63 (dd, 1H),4.68 (d, 2H)。
制备3B·.
2-(异喹啉-5-基氨基烟酸
于0-5°C下，向5-氨基-异喹啉(526 mg)的DMF (20 ml)的搅拌的溶液内，加入氢化钠（400 mg，在矿油中的55至65%分散物）。移除冷却浴，并将深绿色反应混合物于室温下搅拌30分钟。加入2-氯-烟精（506 me),并将混合物于室温下搅拌12小时。加入水使反应洋灭，并将产物以EtOAc萃取数次。将合并的有机层以水与3MCaCl2洗涤，脱水干燥(MgSO4),并减压蒸发。使残留的红褐色固体物质自乙醇重结晶，获得2-(异喹啉-5-基氨基）-烟腈(306 mg) : 13C-NMR(DMSO-d6) δ 157.6，152.4,152.4，143.1，142.5,135.0，132.1,129.0,127.2，126.9,125.1，116.5，116.3,114.3,92.5
O
采用通用流程3，使上述获得的腈化合物转化成目标化合物。
制备4:
2-(4-甲氧基-苄氨基烟酸
采用通用流程3，起始物质：2-(4-曱氧基-千氨基)·烟腈（参阅制备 7) 。 13C-NMR(DMSOd6) δ 168.83,158.11,157.96,153.19，140.06,131.74，128.55,113.69,111.21,105.95，54.92, 43.16。
制备5:
2-ί(吡啶-4-基曱基-氨基V烟腈
向 2-氯-烟腈（Aldrich，10.4 g，75.06 mmol)的无水NMP (40 ml)的撹拌溶液内，加入4-(氣基曱基比咬（15.2 ml, 150.26 mmol).将反应混合物加热至130°C，并于此温度下搅拌20小时。使混合物冷却至室温，并用EtOAc (500 ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。使有机层脱水干燥(Na2SO4),并于减压下蒸发。使残留的红褐色固体物质自乙醇重结晶，获得目标化合物（7.73 g)，为灰白色固体。使滤液于减压下蒸发，再溶解于2%曱醇/EtOAc (v/v)中，并经过硅胶垫片过滤。于减压下蒸发滤液，使残留物自乙醇重结晶，获得另外量的目标化合物（2.44 g) 。 13C-NMR(DMSOd6) δ 157.80,152.65,149.30，149.10,142.49,121.94,116.65，112.09,90.62,43.00。
制备6:
2-(4-氟-苄氨基V烟腈
向 2-氯-烟腈（Aldrich，3.30 g，23.82 mmol)的 2-丙醇(30 ml)的搅拌悬浮液内，加入4-氟-苄胺(3.00 ml，26.25 mmol)与N，N-二异丙基乙胺（8.30 ml, 47.65 mmol)。将反应混合物加热至80°C，持续24小时。加入更多4-氟-千胺（0.55 ml，4.81 mmol)，并于80°C下，再持续搅拌24小时。使反应混合物冷却至室温，并过滤分离沉淀物，用2-丙醇洗涤。于真空中除去残留的2-丙醇，获得目标化合物（3.04 g)，为白色结晶性物质。1H-NMR(DMSOd6) δ 8.23-8.25 (m，1H), 7.91 (dd, 1H), 7.73 (t，1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.08-7.14 (m，2H), 6.63-6.67 (m, 1H),4.57 (d， 2H)。
制备7:
2-(4-曱氧基-苄氨基)-烟腈
向 2-氯-烟腈(Aldrich，2.20 g, 15.88 mmol)与 4-甲氧基-苄胺(2.27 ml, 17.49 mmol)的2-丙醇（20 ml)的搅拌混合物内，加入N,N-二异丙基乙胺（5.53 ml, 31.75 mmol) „将反应混合物加热至800C ,并于此温度下搅拌24小时。加入更多4-曱氧基-苄胺(0.50 ml, 3.85 mmol),并于70°C下持续搅拌48小时。使混合物冷却至室温，并过滤移除形成的固体物质（4-甲氧基-苄胺盐酸盐）。静置，滤液中形成结晶性产物，将其过滤分离，用2-丙醇洗涤，在减压下干燥，获得目标化合物，为淡黄色结晶(1.27 g)。1H-NMR(DMSO-Ci6) δ 8.21-8.30 (m, 1H), 7.90 (d, 1H),7.65 (t，1H), 7.25 (d，2H), 6.85 (d，2H), 6.59-6.68 (m, 1H),4.50 (d， 2H), 3.75 (s, 3H)0
制备7A:
I-吡啶-4-基甲基-IH-苯并丨dUl，31噁嗪-2,4-二酮
于0°C下，向靛红酸酐（72.60 g/445.0 mmol)与三苯膦(116.748/445.1 11111101)的1[1^(1升）的撹拌混合物内，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯，历经约50分钟。将所形成的淡黄色反应混合物搅拌10分钟，然后，逐滴加入4-氢曱基吡啶(48.57g，445.1 mmo丨）的THF (250 ml)溶液。将反应混合物于室温下搅拌2小时。使所形成的红色溶液经过硅胶垫片过滤，并于减压下蒸发滤液。将残留物以EtOAc处理，过滤分离所形成的沉淀物质，自EtOAc重结晶，获得目标化合物，为白色固体物质(37.5 g)。以0.1MHC1水溶液萃取得自此结晶的滤液。以饱和碳酸氢钠水溶液将水层的pH值调整至7-8。将沉淀物过滤分离，并用水洗涤，产生更多目标化合物(9.8 g)。将合并的含水滤液以EtOAc萃取数次。于减压下蒸发合并的有机层。使残留物自EtOAc重结晶，获得另外量的目标化合物（20.3 g)。13C-NMRrDMSO-H^ δ 1S87, 14Q 7. 1482. 144 1411.129.5, 123.8, 121.5， 114.8, 112.1, 46.7。
制备7B:
1-(2-氨基-吡啶-4-基曱基VlH-苯并丨dl丨1,31巧恶嗪-2,4-二酮
于20 °C下，向2_氨基吡啶_4_甲醇（可购自CB Research，
25.05 g, 201.79 mmol)、靛红酸酐（32.91 g/201.74 mmol)及三苯膦(52.92 g/201.76 mmo丨）的THF (400 ml)的搅拌混合物内，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯（40.8 g/201.77 mmol)。将反应混合物于室温下搅拌I小时。使混合物冷却至0°C，并将沉淀物过滤分离，用少量THF洗涤，获得目标化合物，为黄色固体物质（18.93 g)。于减压下蒸发滤液。于残留油中加入二氯曱烷。过滤分离所形成的沉淀物，获得更多产物（1.21g)。以0.1MHC1水溶液萃取滤液，并用碳酸氢钠水溶液将水层的pH值调整至约7-8，然后，用EtOAc萃取。于减压下蒸发有机层，并使所形成的固体物质悬浮于THF(IOOml)中。过滤分离固体物质，产生更多产物（9.10 g)。使滤液浓缩至约45 ml，于过滤后，获得更多沉淀物与另外量的目标化合物（1.77 g)，在真空下干燥。13C-NMR (DMSO-d6) δ 160.0, 158.7，148.1, 148.0，145.0, 141.2，137.1，129.5, 123.8, 115.0, 111.7，109.9，104.5，46.8。
制备7C:
2-【(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酸五氟苯基酯
向2-[(吡咬-4-基曱基）-氣基]-苯曱酸（制备I，300 mg)的EtOAc (10 ml)的搅拌悬浮液内，加入2，3，4,5，6-五氟苯酚(413 mg)，接着，逐滴加入N,N-二环己基-碳二亚胺（461 mg)的EtOAc (5 ml)溶液。将反应混合物于室温下搅拌15小时。过滤移除所形成的沉淀物，并于减压下蒸发滤液。使残留物质经硅肢色谱层析（石油醚/EtOAc作为洗脱剂），获得目标化合物（352 mg)。13C-NMR (DMSO-d6) δ 163.2, 151.4, 149.7，148.1，140.9，138.9，137.6，136.9，131.9，124.7, 121.9，115.6, 112.5, 105.5, 44.7。
制备7D:
4-(2,4-二氧代-4H-苯并丨(11丨1，3〗鳴嗪-I-基曱基)-苄腈
向靛红酸酐（2.0 g)与4-氰基-苄基溴（2.40 g)的DMF (20 ml)的搅拌混合物内，逐滴加入1，8-二氮杂双环[5,4,0】-十一 -7-烯(2.20 m I)。将反应混合物于室温下搅拌22小时，在冰浴中冷却，加入水(75 ml)。过滤分离所形成的沉淀物质，并自热甲苯重结晶，获得目标化合物（1.65 g)，为灰白色固体。13C-NMR(DMSO-d6) δ 158.7’ 148.2, 141.2’ 141.1，136.9, 132.4，129.5，128.8，128.1，127.5, 123.7，118.6，114.8，112.2, 110.2,
47.3。
制备7Ε:
1-(5-氣代-4,5-二氢-IH-丨1,2,41三唑-3·基曱基)-1Η-苯并丨dUl,3丨噁 -2,4-—酉同
向氨基脲盐酸盐（5.69 g)的曱醇（IOOml)的搅拌悬浮液内，加入2-氯-1,1,1-三曱氧基乙烷（13.75 ml)。将反应混合物于室温下搅拌3天。过滤所形成的几乎透明的溶液，并于减压下蒸发滤液。使残留物悬浮于甲苯中，并过滤分离未溶解的物质，用甲苯洗涤，获得5-氯甲基-2,4-二氢-[1，2，4】三唑-3-酮（6.1 g)。采用制备7D所述的相同流程，通过与靛红酸酐反应，使此化合物经转化成目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 158.7,156.0,147.9,142.5，141.1,137.4，129.6,124.2，114.7，111.8,40.6。
制备7F:
1-(2-咪唑-I-基-乙基MH-苯并丨dl丨1,31巧恶嗪-2,4-二酮
根据制备7Β所述的相似流程，自靛红酸酐与1-(2-羟乙基)-咪唑（Fluorochem)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ158.7，147.5，141.3，137.6，136.9，129.4，128.5，123.6，119.7,
114.0, 111.3，45.1，43.3。
制备7G:
1-(1-吡啶-4-基-乙基VlH-苯并丨d]丨1,3〗嗔嗪-2,4-二酮
根据制备7A所述的相似流程，自靛红酸酐与（+/-)-1-(4-也啶基）乙醇（Fluka)开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-Ci6) δ159.0，149.8，148.6, 140.6, 136.5，129.8，123.6，121.2，115.7，112.9，53.1，15.4。
制备7Η:1-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基甲基VlH-苯并丨dl丨1，3〗嗔嗪-2,4-二
根据制备7B所述的相似流程，自靛红酸酐与5-择曱基-IH-吡啶_2_酮（按WO 01/77078 Al中所述制备）开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSOd6) δ 162.0，158.9, 148.4, 141.2, 140.9，137.0，134.1，129.5，123.7，120.1，115.0, 112.3，112.0，44.3。制备71:
1-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基曱基)-1Η-吡啶并丨2，3-dm，31巧恶嗪-2,4-二酮
可根据制备7B所述的相似流程，自IH-吡啶并[2,3-d] [1,3]嗔嗪 _2，4-二酮（可根据 Beckwith 与 Hickman 在 J. Chem. Soc. (C), 1968第Γ756-2759页中所述制备）与5-羟甲基-IH-吡啶-2-酮（按WO 01/77078 Al中所述制备）开始制备目标化合物。
制备8:
0-(3,4,5-三曱氧基-苄基羟胺盐酸盐
向3，4，5-三甲氧基苄基氯（1.00 g，4.6 mmol)与N-羟基氨基曱酸叔·丁酯（0.62g，4.6mmol)的乙腈（20ml)的搅拌溶液内，加入Cs2CO3 (4.51 g，13.8 mmol)。将反应混合物于室温下搅拌24小时。加入水，并将产物以EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液以水及盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4),并减压蒸发。使粗品产物经桂胶色谱纯化，使用EtOAc的石油醚液(0-40°/。，v/v)洗脱，获得411 mgBoc-保护的0-(3,4,5-三曱氧基-千基)-羟胺。于室温下，将此中间体（383 mg/1.22 mmol)以37%盐酸(2.5 ml)在EtOAc (7.5ml)中处理30分钟。使混合物于减压下浓缩，并加入乙醚。过滤分离所形成的沉淀物质，并于高真空下干燥，获得目标化合物（211 mg)，为白色光亮结晶。1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.10 (bs, 3H), 6.76 (s，2H), 4.98 (s，2H), 3.79 (s,6H), 3.67 (s, 3H)。
制备9:
0-(4-氟-苄基V羟胺盐酸盐
采用制备8所述的相同流程。起始物质：4-氯辛基決和N-羟基氨基曱酸叔-丁酯。1H-NMR(DMSOd6)SlLlS (bs, 3H),
7.44-7.51 (m, 4H), 5.06 (s, 2H).
制备10:
0-(4-氰基苄基）羟胺盐酸盐
使N-羟基邻苯二甲酰亚胺（3.30 g，20.2 mmol)溶于NMP (50 ml)中，并加入4-氛基辛基淡(4.35 g, 22.2 mmol),接着逐滴加入 1，8-二氮杂双环[5,4,0]-十一 _7-烯(DBU)(3.0 ml，20.1 mmol)。于DBU加入完成后（约15分钟），将反应混合物于室温下搅拌65分钟。将混合物倒入冰冷IM盐酸水溶液(500ml)中，过滤收集沉淀物，且以水洗涤，高真空下干燥。使此邻苯二曱酰
、亚脸析咮物 A 31 σ . 1Q 1 in m η I、長注 + 酸 MO in I、由 M- ^加入一水合脾（0.93 ml，19.1 mmo丨）的乙醇（10 ml)溶液。将反应混合物加热至回流，并搅拌2.5小时。使混合物冷却至室温，并过滤移除固体物质，用乙醇洗涤。于减压下蒸发合并的滤液。使残留物再悬浮于EtOAc中，并过滤移除未溶解的物质。将EtOAc滤液以饱和NaHCO3水溶液与水洗涤，脱水干燥(MgSO4),并减压蒸发。使残留物悬浮于乙醚（150ml)中，并加入浓盐酸(50 ml)，将所形成的浆液于室温下搅拌30分钟。将已沉淀的产物过滤分离，用乙醚洗涤，真空干燥，获得目标化合物（2.24 g)，为白色粉末。1H-NMR (DMSOd6) δ 11.26 (bs,3H), 7.90 (d, 2H), 7.63 (d，2H), 5.17 (s，2H)。
制备11:
O-喹啉-2-基曱基-羟胺
使N-羟基氨基曱酸叔-丁酯（1.00 g，7.51 mmol)溶于DMF (25 ml)中，并使此混合物于冰浴中冷却。加入氢化钠(655 mg,在矿油中的55-65%分散液），并于20分钟后，分次加入2-氯曱基-喹啉盐酸盐（1.6g，7.50 mmol).移除冷却浴，并将反应混合物于室温下搅拌20小时。加入水使反应淬灭，并用EtOAc萃取产物。将合并的有机层以水及盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4)，并减压蒸发。以石油醚轻轻倒入所形成的黄色油，并使产物自EtOAc/石油醚结晶，获得N-Boc保护的O-喹啉-2_基曱基-羟胺（881 mg)，为淡黄色固体。13C-NMR(DMSO-d6) δ157.12，156.19，146.78, 136.44，129.60, 128.53，127.78, 127.18，126.48，120.31，79.81, 78.38，27.89。使此物质（860 mg, 3.14 mmol)溶于CH2Cl2(IOml)中，并加入三氟乙酸(4.4ml)。将反应混合物于室温下搅拌60分钟，并于减压下蒸发溶剂。使残留物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，脱水干燥(MgSO4),
Jo. '.A： n. ty it a AV 人 AL· (Λία 4έ- A .1Jn -f- -yt-.一步纯化即可使用。
制备12:
0-(2-甲基-噻唑-4-基曱基V羟胺盐酸盐
使N-羟基邻苯二甲酰亚胺（15.2 g)溶于DMF (120 ml)中，并加入4-氯曱基-2-曱基-噻唑（18.4 g)。使混合物于冰浴中冷却，并逐滴加入三乙胺(28.6 ml)的DMF (30 ml)溶液。移除冷却浴，并将反应混合物于室温下搅拌3天。将混合物倒入水(600 ml)中，并将沉淀物过滤分离，用水洗涤，在真空中千燥。使此邻苯二甲酰亚胺中间体（21.4 g)在含有正-丁基胺（7.7 ml)的乙醇（150 ml)中回流2.5小时。使混合物冷却至室温，并加入乙醚(25 ml)的4M盐酸液。将混合物置于0-5°C下过夜，过滤分离所形成的沉淀物，用冷乙醇与乙醚洗涤，获得目标化合物(11.2 g)，为白色结晶性物质。13C-NMR(DMSO-d6) δ 166.85,147.15, 121.35, 70.03， 18.37。
制备13:
0-(4-氟-2,6-二甲基-苄基V羟胺盐酸盐
向 2,6-二曱基-4-氟苄基溴(4.89廷，22.5 mmol)的 DMF (IOOml)的搅拌溶液内，加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺（3.67 g，
22.5 mmol),接着逐滴加入三乙胺(3.5 ml，25.1 mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时。将混合物倒入IMHCl水溶液中，并将所形成的白色沉淀物过滤分离，用水洗涤，在真空中干燥。于回流下，将此邻苯二甲酸亚胺中间体(6.51 g，21.9 mmol)用一水合肼（1.06 ml，21.8 mmol)在乙醇（60 ml)中处理3小时。使混合物冷却至室温，并加入乙醚。过滤移除沉淀物，并于六环中的4M HCl (22 mmol)加入至滤液中，并将所形成的沉淀物过滤分离，且于真空下千燥，获得目标化合物(3.92g)，为白色粉末。13C-NMR (DMSO-d6) δ 161.9， 141.8， 126.5，114.3，
69.3，19.2。或者，可于室温下，将邻苯二曱酰亚胺中间体以二氯曱烷中的一水合肼（I eq.)处理20至24小时，过滤移除所形成的固体，蒸发滤液，获得游离羟胺。
制备14:
0-(4-氟-2-曱氧基-苄基)-羟胺盐酸盐
使4-氟-2-甲氧基苯曱醒· (Fluorochem，4.5 g)溶于曱醇（40 ml)中，并冷却至0°C。加入硼氢化钠（l.lg)，并将混合物搅拌I小时。加入水(200 ml),并使混合物于减压下浓缩（约100 ml)。将所形成的沉淀物过滤分离，用水洗涤，并于真空下干燥，
而获得4-氟-2-曱氧基-苯基)-曱醇（3.76 g)。使此醇（3.76 g)溶于THF (100 ml)中，并加入N·羟基邻苯二甲酰亚胺(3.93 g)与三苯膦（6.32 g)，接着逐滴加入偶氮二曱酸二异丙酯（4.87g)。将所形成的混浊红色反应混合物于室温下搅拌30分钟。使混合物经过硅胶垫片过滤，并于减压下蒸发滤液。将乙醇（70ml)加入至残留物中，加热溶解。冷却形成结晶性物质，将其过滤分离，并于真空下干燥。使此邻苯二曱酰亚胺中间体(6.15g)悬浮于乙醇（50 ml)中，并加入溶于乙醇（10 ml)中的一水合肼(1.0 ml)。将反应混合物加热至回流，并搅拌约3小时。使混合物冷却至室温，并过滤移除固体物质。于减压下蒸发滤液，并将残留物以EtOAc处理，过滤。4M HCl (1.0 eq.)的二氧六环溶液加入至滤液中，并过滤分离所形成的沉淀物质，获得目标化合物（3.26 g),为白色固体物质。13C-NMR(DMSO-d6) δ163.7, 159.2，132.6，117.8，106.6, 99.7，70.2，56.0。
也I欠1 c ·0-(2,3-二氟-4-曱基-苄基)-羟胺与盐酸盐
向2,3-二氟-4-甲基苄基溴(Matrix，10.47 g)与N-羟基邻苯二曱酰亚胺(7.73 g)的DMF (100 ml)的搅拌溶液内，逐滴加入三乙胺(Et3N)(7.3ml)(可使用DBU作为Et3N的替代物）。将红色反应混合物于室温下搅拌2小时。加入IM HCl水溶液时，形成白色沉淀物，将其过滤分离，并用水洗涤，真空千燥，获得邻苯二曱酰亚胺中间体（12.55 g,白色光亮物质）。使此化合物(6.07 g)溶于二氯曱烷中，并逐滴加入甲肼（1.16ml)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，并过滤移除固体物质。于减压下蒸发滤液，并经硅胶色谱纯化（EtOAc/石油醚作为洗脱剂），而获得标题胺，为透明无色油（3.34 g)。或者，可将邻苯二曱酰亚胺中间体以一水合肼（1.0 eq.)于正在回流的乙醇中处理2-3小时，并如上文制备14所述，经4M HCl的二氧六环处理，获得目标化合物的盐酸盐。HCl盐：13C-NMR (DMS0-d6) δ150.0，146.8，128.4，126.2，126.1，120.3, 68.9, 13.9.游离胺：13C-NMR (CDCl3) δ 149.2，149.3，127.0，125.4， 124.5, 124.0，70.9’ 14.3。
制备16:
0-(3-氟-4-曱基-苄基)-羟胺盐酸盐
根据制备13中所述的相似流程，自3-氟-4-曱苄基溴化物(Fluorochem)与N-择基邻苯二曱酿亚腰开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSOd6) δ 160.4，133.5，131.7，124.9，115.5, 74.6，
13.9。
制备17:0-(5-氟-2-甲基-苄基V羟胺盐酸盐
根据制备13中所述的相似流程，自5-氟-2-甲苄基溴化物(Apollo)与N-羟基邻苯二曱酰亚胺开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 160.1，133.8，133.7，131.9，116.6，115.7，73.2， 17.6
制备18:
0-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧基-苄基羟胺盐酸盐
向N-羟基邻苯二曱酰亚胺(2.15 g)与2,3,5,6-四氟-4-曱氧基苄基溴（Apollo，3.96 g)的NMP (30 ml)的搅拌溶液内，逐滴加入1,8-二氮杂双环[5,4,0】-十一 -7-烯（1.97 ml)。将所形成的透明淡黄色反应混合物于室温下搅拌2小时。约1.5小时后，形成沉淀。将混合物倒入IM HCl水溶液(300 ml)中，并过滤分离白色固体物质，用水(200 ml)洗涂，在高真空下干燥。使此邻苯二甲酰亚胺中间体(4.40 g)悬浮于乙醇中，并加入一水合肼（0.62 g)。将混合物加热至回流，并搅拌4小时。使混合物冷却至室温，并过滤移除固体物质。于减压下蒸发滤液，使残留物再悬浮于乙醚(200 ml)中。加入4M HCl (3.075 ml)的二氧六环液，并过滤分离沉淀物，获得目标化合物，为白色固体物质。13C-NMR (DMSO-d6) δ 145.7，140.1，139.2，105.5，62.7, 62.2。
制备19:
0-(4-溴-苄基)-羟胺盐酸盐
按制备18所述，自4-溴苄基溴与N-羟基邻苯二曱酰亚胺开始合成。13C-NMR(DMSO-d6) δ 133.1，131.5，131.3，122.3, 74.7。制备20:
0-(2-碘-苄基)-羟胺盐酸盐
根据制备18中所述的流程，自2·碘苄基氯(Aldrich)与N·羟基邻苯二甲酰亚胺开始合成。2·破苄基氯与N-羟基邻苯二曱酰亚胺的反应时间为20小时，获得邻苯二曱酰亚胺中间体。制备21:
0-(3-硪-苄基V羟胺盐酸盐
根据制备18中所述的流程，自3-埃千基漠_ (Lancaster)与N-羟基邻苯二曱酰亚胺开始合成。13C-NMR (DMSO-d6) δ 137.5，137.4，136.2， 130.7, 128.4，94.8，74.5。
制备22:
(2-氨基氧基曱基-苯基)-乙腈
向2-甲基苄基氰(3.11 ml)的CCI4(100 ml)的搅拌溶液内，加入N-溴琥珀酰亚胺(4.89 g)与催化量的过氧化苯曱酰。将混合物加热至回流，并搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温，过滤。于减压下蒸发滤液，使残留物溶于极少量的EtOAc中，加入石油醚。将所形成的固体物质过滤分离，并用石油醚洗涤，获得(2-溴曱基-苯基)-乙腈(926mg)。于减压下蒸发滤液，并使残留物经硅胶色谱层析（以石油醚/EtOAclO/Ι洗脱，v/v),获得NMP中，并加入N-羟基邻苯二曱酰亚胺（1.53 g)，接着逐滴加入1,8-二氮杂双环[5，4，0】-十一-7-烯（1.40 ml)。将反应混合物于室温下搅拌5小时。加入IMHCl水溶液（173 ml)，并过滤分离所形成的沉淀物质，用水洗涤，且于高真空下干燥，而获得[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲咮-2-基氧基甲基)-苯基]-乙腈(2.25 g)。使此邻苯二甲酰亚胺中间体(2.23 g)溶于二氯甲烷中，并加入甲肼（l.leq.)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，并过滤移除所形成的固体物质。于减压下蒸发滤液，使残留物经硅胶色谱层析（石油醚/ EtOAc 3/1，v/v),获得目标化合物。13C-NMR (CDCi3) δ 135.0，130.9, 129.7，129.2，129.2，128.3，
118.0, 75.8，21.1。
制备23:
0-(2-苯磺酰基甲基-苄基V羟胺
根据制备15所述的相同流程，自N-羟基邻苯二曱酰亚胺与
1-(溴曱基）-2-[(苯磺酰基）曱基】苯（Aldrich)开始制备目标化合物。13C-NMR(CDCl3) δ 138.6，137.5, 133.8，132.3，130.8，129.0,
128.6, 128.4，127.4，75.6, 59.3„
制备24:
(4-氨基氧基曱基-苯基)-曱醇盐酸盐
根据制备18所述的相似流程，自N-择基邻苯二曱酰亚胺与4_(氯甲基）苄醇（Aldrich)开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 143.6，131.8，129.0，126.4, 75.5，62.4。
制备25:
根据制备13所述的相同流程，自N-羟基邻苯二甲酰亚胺与4-氟-2-(三氟曱基）千基淡(Matrix)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 161.8, 135.0，128.0，122.9，119.8，114.0，71.0ο
制备26:
0-(2-氟-6-三氟曱基-苄基)-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相同流程，自N-羟基邻苯二曱酰亚胺与2-氟-6-(三氟曱基）苄基溴（Aldrich)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 161.9，132.8，130.3, 123.1，122.4，120.4,
118.6, 65.2。
制备27:
0-(4-氟-3-三氟曱基-苄基)-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相同流程，自N-羟基邻苯二甲酰亚胺与4-氟-3-(三氟甲基）苄基溴（Matrix)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 159.1, 136.3，131.2，128.2, 122.4, 117.5,
116.7, 73.9ο 制备28:
0-(4-曱基-3-三氟曱基-苄基)-羟胺
4-曱基-3-(三氟曱基）苄基溴（JRD氟化学品）开始制备目标化合物。13C-NMR(CDCl3) δ 136.4，135.5，132.1，131.5，129.0，125.8’124.5, 77.0’ 19.1。
制备29:
0-(4-曱氧基-3-三氟甲基-辛基)-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相似流程，自N-羟基邻苯二曱酰亚胺与4-曱氧基-3-(三氟甲基）千基淡(Fluorochem)开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSOd6) δ 157.5，135.6，128.0，125.7’ 123.4,
116.8, 113.0，74.5, 56.3。
制备30:
0-(2-甲氧基-苄基)-羟胺盐酸盐
根据制备18所述的相似流程，自N-羟基邻苯二曱酰亚胺与2-曱氧基苄基氯（Aldrich)开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 157.5，130.8, 130.7，121.5, 120.3，111.1，70.8，
55.4。
制备31:
0-(4-戌氧基-苄基)-羟胺
向N-羟基邻苯二曱酰亚胺(2.45g)、4-戌氧基苄醇(Aldrich ,2.92g)及三苯膦（4.72g)的THF的搅拌溶液内，逐滴加入偶氮二曱酸二乙酯（1.2eq.)。将反应混合物于室温下搅拌2小时。于减压下蒸发溶剂，使残留物经硅胶色谱层析（石油醚/EtOAc，1/2，v/v),获得2-(4-戌氧基-午氧基)-异吲哚-1,3-二酮。使此邻(l.leq.)。将反应混合物于室温下搅拌60分钟，并过滤移除所形成的固体物质。于减压下蒸发滤液，使残留物经硅肢色谱层析（石油醚/EtOAc，5/1，v/v)，获得目标化合物（2.55 g)。13C-NMR (CDCl3) δ 159.1,130.1，129.2，114.5,77.7，68.0，29.0,
28.2, 22.5,14.0。
制备32:
0-(2-三氟甲氧基-苄基V羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相同流程，自N-羟基邻苯二曱酰亚胺与2-(三氟曱氧基）苄基溴（Matrix)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSOd6) δ 146.9,132.0,131.3，127.7，126.3,120.7，120.0,
69.7。
制备33:
0-(3-三氟甲氧基-苄基)-羟胺盐酸盐
根据制备18所述的相同流程，自N-羟基邻苯二曱酰亚胺与3_(三氟曱氧基）苄基溴（Yarsiey)开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 148.3，136.5, 130.6, 128.0，121.4, 121.3，
120.0, 74.5。
制备34:
0-(4-三氟甲氣基-苄基)-羟胺盐酸盐
根据制备18所述的相同流程，自N-羟基邻苯二甲酰亚胺与
4-(三氟曱氧基）苄基溴（Aldrich)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 148.7，133.2，131.2，121.1，120.0，74.5。0-(2-二氟甲氧基-苄基)-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相似流程，自N-鋒基邻苯二曱酰亚胺与
2-( 二氣曱氧基）千基溴（Matrix)开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSOd6) δ 149.4，131.5，130.9，125.4，124.7，118.3,
116.4, 70.1。
制备36:
0-(2-三氟曱硫基-苄基)-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相似流程，自N-羟基邻苯二甲酰亚胺与
2-(三氟甲硫基）苄基溴（Matrix)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 138.6，137.9，132.1，131.4，130.5，123.3’
73.1。
制备37:
0-(6-氯-苯并丨1,31间二氧杂环戌烯-5-基曱基V羟胺盐酸盐
根据制备18所述的相似流程，自N-羟基邻苯二曱酰亚胺与
6-氯胡椒基氯（Aldrich)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 148.9，146.5，126.2，124.2，111.1，109.8，102.3，72.7。
制备38:
O-苯并丨1,31间二氧杂环戌烯-5-基曱基-羟胺
3，4-亚甲二氧基千基氯（Fluorochem)开始制备目标化合物。13C-NMR (CDCl3) δ 147.5，147.2，131.0，121.9，108.7，107.9，100.8， 77.5。
制备39:
O-茚满_5_基曱基-羟胺盐酸盐
根据制备31所述的相似流程，自N-羟基邻苯二曱酰亚胺与
5-羟曱基-茚满（Tyger)开始制备目标化合物。将4M HCl (1.0 eq.)的二氧六环液加入至最初制备的羟胺内形成盐酸盐。13C-NMR (DMSO_d6) δ 144.8，144.1，131.3，127.4’ 125.3，124.2，75.8, 32.0，24.9 ο
制备40:
3-氨基氧基曱基-苄腈
根据制备15所述的相似流程，自N-羟基邻苯二甲酰亚胺与
3-溴曱基-苄腈开始制备目标化合物。13C-NMR (CDCl3) δ 139.5，132.5，131.7，131.5，129.2，118.7，112.6，76.5。
制备41:
2-氨基氣基曱基-苄腈
根据制备15所述的相似流程，自N-羟基邻苯二甲酰亚胺与
2-溴甲基-苄腈开始制备目标化合物。13C-NMR (CDCI3) δ 141.3,132.9，132.8, 129.5，128.4，117.5, 112.4，75.3制备42:
根据制备22所述的相似流程，自3-氟-4-甲基苄腈（Apollo)开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 160.0，132.6，128.9’
126.9, 119.5, 117.3，113.5，68.7。
制备43:
4-氨基氧基甲基-2-溴-苄腈盐酸盐
根据制备22所述的相似流程，自2·溴-4-曱基苄腈(Chemie Brunschwig)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSOd6)δ 141.5， 135.0， 132.8， 128.3, 124.4， 116.9， 114.4， 73.7。
制备44:
4-氨基氧基曱基-3-氯-苄腈盐酸盐
根据制备22所述的相似流程，自3-氯-4-甲基苄腈(Aldrich)开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 137.3，133.7，132.8，131.4，131.4，117.2，113.1，72.0。
制备45:
4-氨基氧基曱基-3-曱氧基-千腈盐酸盐
根据制备22所述的相似流程，自3-甲氧基-4-曱基苄腈(Apin)开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 157.2，130.7，
127.5, 124.5，118.4，114.4，112.7，69.9，56.2。
制备46:
/I—备立铥田立 Ί ^ it iS6
根据制备22所述的相似流程，自3-琪-4-甲基-苄腈开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 141.9, 132.1，129.9，116.9，
113.0, 99.3，78.1ο
制备47:
3-氨基氣基甲基-4-溴-苄腈
根据制备22所述的相似流程，自4-漠_ -3-曱基千腈(Lancaster)开始制备目标化合物。
制备48:
4-氨基氣基甲基-萘-I-曱腈盐酸盐
根据制备22所述的相似流程，自I·氰基-4-曱基萘(Aldrich)开始制备目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 135.6,132.8,131.6,131.1，129.1,128.3,128.0，125.3,124.8，117.2，110.5,73.0。
制备49:
0-(4-吗淋-4-基-苄基)-羟胺盐酸盐
根据制备31所述的相似流程，自（4-吗啉基苯基）曱醇(Maybridge)与N-择基邻苯二甲醜亚胺开始制备目标化合物。将最初形成的游离羟胺用4MHCl(1.0eq.)的二氧六环液处理，获得其相应的盐酸盐。
制备50:0-(2-吗啉-4-基-苄基V羟胺盐酸盐
根据制备31所述的相似流程，自（2-吗啉基苯基）曱醇(Maybridge)与N-择基邻苯二甲软亚胺开始制备目标化合物。将最初形成的游离羟胺用4MHCl(1.0eq.)的二氧六环液处理，获得其相应的盐酸盐。1H-NMR(DMSO-Ci6) δ 11.3 (s, 3H),
7.45-7.35 (m, 2H), 7.25-7.1 (m, 2H), 5.19 (s，2H), 3.79 (m, 4H), 2.88 (m, 4H)。
制备51:
0-(2-氨基-苄基)-羟胺
根据制备31所述的相似流程，自2-氨基-千醇与N-羟基邻苯二曱酰亚胺开始制备目标化合物。13C-NMR (CDCl3) δ 146.4,131.2，129.7,121.4，118.1,115.9，76.6。
制备52:
3-氨基氧基曱基-苯曱酸曱酯盐酸盐
使3-(漠_曱基)苯曱睃甲醋(Lancaster，5.0 g)、N-择基氣基曱酸叔-丁酯(4.35 g)溶于乙腈(40 ml)中。加入碳酸钾(3.77g)，并将混合物于室温下搅拌3小时。将混合物以EtOAc稀释，并用水及盐水洗涤。使有机层脱水干燥(MgSO4),经硅胶垫片过滤混合物，用EtOAc (100 ml)洗漆。于减压下蒸发合并的滤液。使残留油溶于EtOAc (40ml)中，并加入4M HCl (5.5 ml)的二氧六环液，接着加入水(0.4ml)。将混合物于室温下搅拌3小时，过滤分离所形成的固体物质，在高真空下千燥，获得目标化合物。 13C-NMR (DMSO-d6) δ 165.8，134.5，133.8，129.9，129.6，
129.1, 74.9，52.2。
制备53:
O-蔡-I-基曱基-狂胺
根据制备13所述的相似流程而制备。起始物质：N-鋒基邻苯二曱酰亚胺与I-氯曱基-萘。13C-NMR (DMSO-d6) δ133.5，133.2,131.4,128.2,126.8，126.7，126.0,125.6, 125.2,124.1，75.4«
制备54:
ο-α-苯基-乙基)-羟胺盐酸盐
根据制备18所述的相似流程而制备。起始物质：N-择基邻苯二曱酰亚胺与I-苯乙基溴(Aldrich)。13C-NMR (DMSO d6) δ138.9,128.7，128.6,126.8，81.4，20.6。
制备55:
O-丨1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基I-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相同流程，自N-羟基邻苯二曱酰亚胺与a-曱基-2-(三氟曱基）苄基溴（Matrix)开始制备目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 138.5,133.3，129.0，127.5，126.1，125.6,124.0，
77.1,21,9。
制备56:
O-吡啶-2-基甲基-羟胺盐酸盐
根据制备12所述的相似流程，自N-羟基邻苯二甲酰亚胺与
2-氯甲基-吡啶开始制备目标化合物。
制备57:
0-(2,6-二氯-吡啶-4-基曱基)-羟胺盐酸盐
根据制备18所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱跌亚胺与4-決曱基-2.6- 二氯p比咬(Maybridge)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.2 (br, 3H), 7.62 (s，2H), 5.18 (s, 2H)。
制备58:
O-塞唑-4-基曱基名胺盐酸盐
根据制备18所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二甲酰亚胺与4-(氯甲基）噻唑盐酸盐（TCI)。13C-NMR (DMSO-d6) δ 155.1，149.2，121.4，70.3。
制备59:
0-(2-氯-噻唑-5-基曱基)-羟胺
使2-[(2-氯-1,3-噻唑-5-基)曱氧基HH-异吲咮_1，3(2Η)· 二酮(Bionet，5.0 g)悬浮于乙醇（120 ml)中，并加入一水合肼（0.83 ml)。将混合物加热至回流，并于此温度下搅拌4小时。使混合物冷却至室温，并过滤移除固体物质。于减压下蒸发滤液。使残留物再悬浮于乙醚(400 ml)中，加入4M HCl (4.25 ml)的二氧六环液。过滤分离固体物质，并于真空下干燥，获得目标化合物(3.3 g) ο 13C-NMR (DMSO-d6) δ 152.5，143.3，133.5,66.9。
制备60:
0-^7. 其Wt _上其帀其怒脉赴酩址
根据制备12所述的相似流程，自N-羟基邻苯二甲酰亚胺与
4-氯曱基-2-苯基-盡唾盐酸盐开始制备目标化合物。
制备61:
0-(5-甲基-异喷唑-3-基甲基羟胺
根据制备15所述的相似流程而制备。起始物质·. N-羟基邻苯二曱酿亚胺与3-氯甲基-5-甲基异13S唾(Maybridge)。13C-NMR (DMSO-d6) δ 169.1,161.5,101.4, 68.0，11.7。
制备62:
0-(3,5-二曱基-异噁唑-4-基甲基)-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与4-(氯曱基）-3,5-二曱基异嗔唑（Aldrich)。13C-NMR (DMSO-d6) δ 169.7,159.6，108.2，64.4，10.8，9.5。
制备63:
0-(3-丙基··异噍唑-5-基曱基)-羟胺
步骤I:于0°C下，向N-羟基邻苯二甲酰亚胺(50.5g)与炔丙基溴（37.0 g)的DMF (250 ml)的搅拌溶液内，逐滴加入三乙胺(50ml)。移除冷却浴，并将反应混合物于室温下搅拌4小时。将混合物倒入含有一部份冰的水中，并过滤分离沉淀物。使粗品产物自乙醇重结晶，获得2-丙-2-炔基氧基-异吲咮-1，3-二酮(47.5 g)。步驟2:将上述所获得的邻苯二曱酰亚胺中间体（I mmol)与异氰酸对-曱苯酯（2.8mmol)、三乙胺(0.05 mmol)及I-硝基丁烧(1.44 mmol)在曱苯(3 ml)中混合。将反应混合物于室温下挽拌48小时，过滤，经硅胶色谱层析，获得2-(3-丙基-异碼唑_5_基曱氧基)-异吲咮-1,3-二酮。
步骤3:使上述环加成产物溶于曱醇+ 二氯甲烷中，并加入一水合肼（I eq.)。将反应混合物于室温下搅拌20小时，并于5°C下放置3小时。过滤移除固体物质，并于减压下蒸发滤液，获得目标化合物。13C-NMR(DMSOd6) δ 169.0,163.2,103.0,
67.4, 27.2, 21.0,13.5。
制备64:
0-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-羟胺
根据制备15所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与2-氯-5-(氯甲基）噻吩（Aldrich)。13C-NMR(DMSOd6) δ 140.2，127.9，126.3，126.0，71.1。
制备65:
4-(2-氨基氧基-乙基)-苄腈
根据制备31所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱醜亚胺与4_(2_择乙基）千猜（Maybridge)。13C-NMR (DMSO-d6) δ 145.6,131.9，129.9，118.9,108.7，74.6,34.3。
制备66:
O-环戌基曱基-羟胺盐酸盐
视制么31所i末ith 似贫招而制么_把始物席· NU终故都苯二曱酰亚胺与（羟曱基）环戌烷（Aldrich)。使用偶氮二甲酸二异丙酯代替偶氮二曱酸二乙酯，并将最初形成的游离羟胺用4MHCl(1.0eq.)的二氧六环液处理，获得其相应的盐酸盐。13C-NMR(DMSOd6) δ 77.9，37.1，28.8，24.9。
制备67:
O-环丙基曱基-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与溴曱基-环丙烷。13C-NMR (DMS0-d6) δ 78.4,8.5,3.0ο
制备68:
0-(2,2-二曱基-丙基羟胺盐酸盐
根据制备66所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二甲酰亚胺与 2,2-二甲基-I-丙醇。13C-NMR (DMS0-d6) δ 82.9,31.2，26.1。
制备69:
0-(2-乙基-丁基)-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相似流程而制备。起始物质：N-鋒基邻苯二曱酰亚胺与 I-溴-2-乙基-丁烷。13C-NMR (DMSO-d6) δ 66.3,39.2，22.6,10.7。
制备70:
CK3-甲基-丁基)-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相似流程而制备。起始物质：N-鋒基邻苯二曱酰亚胺与异戌基溴。13C-NMR(DMSO-Ci6) δ 72.5, 35.8,24.4，22.3。
制备71:
O-环丁基甲基-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与环丁基曱基溴(Aldrich)。13C-NMR (DMS0-d6) δ77.6,32.3，24.1,18.0。
制备72:
O-环己基曱基-羟胺盐酸盐
根据制备13所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二甲酰亚胺与环己基曱基溴。13C-NMR (DMSO-d6) δ 78.8,
35.7, 28.8, 25.7，24.9。
制备73:
O-环庚基甲基-羟胺盐酸盐
使甲醇（20ml)冷却至OX：，并加入乙酰氯(2.0ml)。将混合物搅拌10分钟，加入环庚烷甲酸(2.0ml)。移除冷却浴，并将混合物加热至回流，搅拌8小时。使混合物冷却至室温，并于减压下蒸发溶剂。以EtOAc萃取残留物。将有机层以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，脱水干燥(Na2SO4),并减压蒸发，获得环庚烷甲酸甲酯（1.82g)，为淡黄色液体。使此甲酯中间体(1.8 g)溶于THF (25 ml)中，并冷却至-40°C。逐滴加入氢化锂铝(11.5m丨，在THF中的1.0M溶液）。使反应混合物慢慢温热至O°C，并于此温度下持续搅拌3小时。加入氢氧化钠水溶液(5ml，11\1溶液），并过滤混合物。使滤液于减压下蒸发，并再溶于EtC)Ac(20 ml)中，脱水千燥(Na2 SO4)，且在减压下蒸发，获得环庚基-甲醇（1.37 g)，为透明无色油。按制备66所述，采用N-羟基邻苯二甲酰亚胺，使此醇中间体转化成目标化合物。13C-NMR(DMSOd6) δ 78.8，37.1，30.0，27.9，25.6。
制备74: O-环辛基曱基-羟胺
根据制备31所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与环辛烷曱醇（Acros)。13C-NMR (CDCl3) δ82.3，36.4,29.4，27.0，26.5, 25.5。
制备75: 0-(1-环戌基-乙基V羟胺盐酸盐
根据制备66所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二甲酰亚胺与I-环戌基乙醇（Aldrich)。13C-NMR (DMSOd6) δ
83.8,43.4,28.3，28.1，25.0,25.0，16.9。
制备76:
O-环己基-羟胺盐酸盐
根据制备15所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与环己基溴（Fluka)。13C-NMR (DMSO-d6) δ 81.2，29.8,24.6，22.7。
制备77:
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根据制备31所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二甲酜·亚胺与2-环丙基乙醇(Lancaster)。将最初形成的游离羟基胺用4MHCl(1.0eq.)的二氧六环液处理，获得其相应的盐酸盐。13C-NMR (DMSO-d6) δ 74.2,31.9，7.2，4.0 0
制备78:
0-(2-环戌基-乙基)-羟胺
根据制备31所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与2_环戊基乙醇（Lancaster)。13C-NMR (CDCl3) δ75.7，37.0，34.6，32.8，25.1。
制备79:
0-(3-环戌基-丙基羟胺
根据制备31所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与3-环戊基-I-丙醇（Aldrich)。13C-NMR (CDCl3) δ76.5,40.0,32.7,32.4，27.7，25.2。
制备80:
O-环己-3-烯基曱基-羟胺盐酸盐
根据制备66所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与 1，2,3，6-四氢苄醇（Aldrich)。13C-NMR (DMSOd6)δ 126.9,125.4, 78.1，31.8，27.4,24.5，23.7.
制备81:
根据制备66所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与6-甲基-3-环己烯-I-曱醇(Aldrich)。最终产物含有一些杂质，但无需进一步纯化即可使用。
制备82:
(反式-4-氨基氧基甲基-环己基V甲醇
根据制备31所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二甲醜亚胺与反式-I,4-环己烷二曱醇（Acros)。13C-NMR (CDCl3) δ 81.6，68.2，40.3,36.8，29.0，28.7。
制备83:
0-(3-曱氧基-环己基曱基V羟胺盐酸盐
根据制备73所述的相似流程，自3-曱氧基环己烷曱酸(Aldrich)开始制备目标化合物。获得的目标化合物不纯，但无需进一步纯化即可使用。
制备84:
O-金刚烷-I-基甲基-羟胺盐酸盐
根据制备31所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与I-金刚烷甲醇(Aldrich)。将最初形成的游离羟胺用4MHCl(1.0eq.)的二氧六环液处理，获得其相应的盐酸盐。13C-NMR(DMSOd6) δ 83.2,38.5,36.3, 33.2,27.2。
制备85:
根据制备31所述的相似流程而制备。起始物质：N·羟基邻苯二曱酰亚胺与2-羟曱基双环[2.2.1]庚烷(Aldrich)
。将最初形成的游离羟胺用4MHCl(1.0eq.)的二氧六环液处理，获得其相应的盐酸盐。13C-NMR (DMSO-d6) δ 77.1，75.7，39.1，37.7, 37.5,37.2，35.8,35.4，34.9,33.3，32.9, 29.1，28.9，28.2，22.2。
制备86:
0-(6,6-二甲基-双环丨3.1.11庚-2-基曱基)-羟胺盐酸盐
根据制备31所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二甲酰亚胺与（1S,2R)-10-蒎醇（Fluka)。将最初形成的游离羟胺用4MHCl(1.0eq.)的二氧六环液处理，获得其相应的盐酸盐。13C-NMR (DMSOd6) δ 78.3，42.4，40.5，38.6， 37.9, 32.0，
27.5, 25.3, 22.8，17.9。
制备87:
0-(四氢-呋喃-2-基甲基)-羟胺盐酸盐
根据制备18所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二甲酰亚胺与四氢呋喃甲基溴。1H-NMR (DMSOd6) δ 11.08(s, 3Η), 4.1-3.9 (m, 3H), 3.8-3.6 (m, 2H), 2.0-1.7 (m,
3H)，1.6-1.45 (m, 1H)。
制备88:
0-(四氢-呋喃-3-基曱基)-羟胺盐酸盐
根据制备66所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻13C-NMR(DMSO-d6) δ 75.6，69.3, 66.7, 36.7，28.1。
制备89:
0-(3-甲基-4,5-二氢-异巧恶唑-5-基曱基)-羟胺
使N-羟基邻苯二甲酰亚胺(48.9 g)溶于DMF (200 ml)中，并加入三乙胺(43.9ml)，接着加入烯丙基溴。将反应混合物于室温下搅拌18小时，过滤移除所形成的沉淀物质。于减压下浓缩滤液。使残留物溶于二氯曱烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液、4MHC1水溶液及盐水洗涤。使有机层脱水干燥(MgSO4),并于减压下蒸发。使残留物自己烷/EtOAc结晶，获得2-締丙氧基-异吲咮-1,3-二酮（43.6 g)。使此烯丙基中间体(2.03 g)溶于甲苯(5 ml)中，并加入硝基乙烷（825 mg)、异氰酸苯酯（2.4 ml)及三乙胺（0.02eq.)。将反应混合物于室温下搅拌48小时，过滤移除沉淀物。使滤液于硅胶上蒸发并色谱层析（O至50°/。EtOAc/庚烷），获得2-(3-甲基-4,5-二氢-异鳴唑-5-基甲氧基)-异吲咮-1，3-二酮（2.4 g)。 13C-NMR(DMSOd6) δ 162.9,155.4,134.7, 128.5,
123.2, 78.0, 76.9，40.3,12.4。使此邻苯二曱酰亚胺中间体(260 mg)溶于曱醇(I ml)与二氯曱烷(I ml)中，并加入一水合肼(1.0 eq.)。将混合物于室温下搅拌20小时。过滤移除所形成的固体物质。于减压下蒸发滤液，获得目标化合物，无需进一步纯化即可使用。
制备90:
0-(3-乙基-4,5-二氢-异鳴唑-5-基曱基)-羟胺
根据制备89所述的相似流程，使用I-硝基丙烷代替硝基乙烷而制备。13C-NMR (DMSO-d6) δ 159.5，76.9,76.3,38.7，20.5,10.6。
制备91:0-(3-丁基-4,5-二氢-异巧恶唑-5-基甲基）-羟胺
根据制备89所述的相似流程，使用I-硝基戌烷代替硝基乙烷而制备。13C-NMR(DMSO-d6) δ 158.5,76.8,76.3,38.8,27.8，26.5,21.6，13.5。
制备92:
O-(四氢-吡喃-4-基曱基)-羟胺盐酸盐
采用氢化锂铝将四氢吡喃-4-甲酸甲酯（Fluka)还原成其相应的醇，并按制备73所述，转化成目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ 78.1，66.3，33.0，28.7。
制备93:
0-(四氢-吡喃-2-基曱基)-羟胺盐酸盐
根据制备18所述的相似流程而制备。起始物质：N-羟基邻苯二曱酰亚胺与2-(溴曱基）四氢-2Η-吡喃（Aidrich)。
13C-NMR(DMSOd6) δ 76.6，74.5，67.1，26.9, 25.2, 22.3。
制备 94-170:
根据制备8-93所述的相似流程制备这些化合物。测定的13C-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例I:
N-苄氧基-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物1)
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与O-千基寒胺盐酸盐（Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 166.9, 149.7，149.1，148.3，136.1，132.5,129.0，128.4, 128.3，128.2，122.1，114.9，113.6, 111.6, 76.9，
44.9。
实施例2:
Ν-(4-硝基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物2)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备I)与0-(4-硝基苄基)羟胺盐酸盐（Aldrich)。
1H-NMR(DMSO-^i6) δ 11.69 (bs, 1H), 8.49 (d，2H), 8.26 (d，2H), 7.89 (bt, 1H), 7.77 (d，2H), 7.38 (d，1H), 7.30 (d，2H),7.20 (t，1H)，6.55 (t，1H), 6.51 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.46 (d，1H)。
实施例3:
N-(2-硝基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基氨基I-苯甲酰胺（化合物3)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与13C-NMR (DMSO-de) δ 167.5, 149.5，148.9, 148.3，147.8, 133.7，132.6， 131.6, 130.4，129.3，128.1，124.6，122.0，114.8, 113.0,
111.5, 73.2，44.8。
实施例4:
2-ί(吡啶-4-基曱基)-氨基丨-Ν-(3-三氟曱基-苄氧基)-苯甲酰胺
(化合物4)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备I)与0-(3-三氟曱基千基）择胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3, 149.5，149.0，148.3，137.5，132.7，
132.6, 129.3，129.0, 128.0，125.1，124.8, 124.1，122.0, 114.8，
113.3, 111.5，76.0，44.8。
实施例5:
2-【(吡啶-4-基曱基)-氨基〗-Ν-(2-三氟曱基-苄氧基)-苯甲酰胺(化合物5)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酸（参阅制备I)与0-(2-三氟曱基苄基)羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.5, 149.5, 149.0, 148.3，134.3, 132.6，132.5，131.1, 128.7，128.1, 126.9，125.6，124.2，122.0, 114.8,实施例6:
N2-丨(吡啶-4-基曱基）-氨基1-Ν-(4-三氟甲基-苄氧基V苯甲酰胺（化合物6)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯甲酸（参阅制备I)与0-(4-三氟甲基苄基)羟胺盐酸盐(Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4, 149.6，149.0，148.3，140.9, 132.6,129.2，128.6，128.1，125.1，124.2，122.0，114.8，113.2，111.5，76.0，44.8。
实施例7:
Ν-(4-曱氧基-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基〗-苯曱酰胺（化合物7)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备I)与0-(4-曱氧基苄基)羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.1, 159.3, 149.5，149.0，148.3, 132.4，130.6，128.0，127.8，122.0，114.8，113.6，113.5，111.4，76.6，55.0，44.8。
实施例8:
Ν-(3-曱氧基-苄氧基)-2·丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物8)
通用流程1，方法I.
起始物质·· 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(3-曱氧基千基)择胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO_d6) δ 167.1，159.1，149.5, 149.0, 148.3，137.5，132.4，129.3, 128.0, 122.0，120.8，114.8，114.0，113.7, 113.4，111.4，76.7，54.9，44.8。
实施例9:
2-【(吡啶-4-基曱基V氨基丨-Ν-(3，4,5-三甲氧基-苄氧基)-苯甲酰胺（化合物9)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(3,4,5-三甲氧基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备8)。
13C-NMR(DMSOd6)S 167.1，152.7，149.5, 149.0，148.2，137.3,132.5，131.6，128.1，121.9，114.8, 113.5，111.4，105.9，76.9,59.9，55.8，44.8。
实施例10:
N-(4-氯-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基〗-苯甲酰胺（化合物
10]
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(4-氯苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备9)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2, 149.5，149.0，148.3，135.0，132.8，
132.5, 130.7，128.2，128.0, 122.0，114.8，113.3，111.5，76.0,
44.8。
实施例11:
Ν-(3-氯-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(3-氯苄基)羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3, 149.8，149.5，149.0, 148.3，138.6，132.9，132.5，130.1, 128.4，128.1，127.2，122.0，114.8，113.3，111.5，76.0, 44.8 ο实施例12:
Ν-(2-氯-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基ΐ_苯曱酰胺（化合物
12}
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-氯苄基)择胺盐酸盐(Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3, 149.5，149.0，148.3，133.5, 133.1，132.5，131.3，130.0, 129.2，128.1，127.1，122.0，114.8, 113.3,111.4，73.7, 44.8。
实施例13:
Ν-(2-溴-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物
13)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-溴苄基)择胺盐酸盐(Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4, 149.5，149.0，148.3, 135.3, 132.5，132.4，131.1，130.2，128.2，127.7，123.2，122.0，114.8，113.2，111.4, 75.9，44.8。
实施例14:
Ν-(2，4-二氯·苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基丨-苯曱酰胺（化合物14)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备I)与0-(2，4-二氯苄基)羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.4，149.5, 148.9，148.3，134.2，133.7，132.8，132.6，128.7，128.1, 127.3，121.9，114.8，113.2, 111.4,
73.0, 44.8。
实施例15:
Ν-(3，4-二氯-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物15)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(3,4-二氯苄基俾胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3, 149.5，148.9，148.3，137.4，132.6,130.9，130.7，130.5, 130.4，128.9, 128.1，121.9，114.8，113.2，111.5，75.3，44.8。
实施例16:
Ν-(2,6-二氯-苄氣基Κ2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基丨-苯甲酰胺（化合物16)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(2,6-二氯苄基）羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMS0-d6) δ 167.3, 149.5, 149.0, 148.3，136.7, 132.4,131.5，131.3，128.5，128.3，121.9，114.7，113.4，111.3，70.7，
44.8。
实施例17:
Ν-(3，5-二氯-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物17)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(。比咬-4-基甲基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(3,5-二氯苄基俾胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-(J6) δ 167.4, 149.5，148.9，148.3，140.6，133.8,
132.6, 128.0, 127.6, 127.1, 121.9, 114.8, 113.2，111.5，75.3，
44.8.
实施例18:
Ν-(2，3-二氯-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物18)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯甲酸（参阅制备I)与0-(2,3-二氯苄基)羟胺盐酸盐(Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，149.5，148.9, 148.3，136.3，132.6，131.7, 131.1，130.3，129.7，128.1，128.0，121.9, 114.8，113.2，111.4，74.1，44.8。
实施例19:
Ν-(2，5-二氯-苄氧基）-24(吡啶-4-基曱基）-氨基I-苯甲酰胺（化合物19)
通用流程I,方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(2,5-二氯苄基)羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4, 149.5, 148.9，148.3，135.9，132.5，131.7， 131.5, 130.8，130.4，129.6, 128.1，121.9, 114.8，113.1，111.5，73.1，44.8。
实施例20:
Ν-(2-氟-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基丨-苯甲酰胺（化合物
20)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯甲酸（参阅制备I)与0-(2-氟苄基)羟胺盐酸盐(Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2, 160.8, 149.5，149.0，148.3, 132.0，130.7，128.1，124.3，122.8，122.0，115.4, 115.1，114.8, 113.3，111.4，70.2，44.8。
实施例21:
Ν-(3-氟-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物
21}
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]•苯甲酸（参阅制备I)与0-(3-氟苄基)羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR(DMSO-d6)5167.3，162.0, 149.5, 148.9，148.3，138.9，132.5，130.2，128.0，124.5，122.0，115.3, 114.9，114.7，113.3,111.5，76.0，44.8。
实施例22:
N-(4-氟-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基氨基ΐ-苯曱酰胺（化合物
22)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与0-(4-氟苄基)羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMS0-d6) δ 167.2, 162.0，149.5，149.0，148.3，132.5,132.2，131.1，128.0，122.0，115.2，114.8, 113.3, 111.5，76.1，
44.8。
实施例23:
Ν-(2-氯-6-氟-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物23)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-氯-6-氟苄基）羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3, 162.0, 149.5，149.0，148.3, 135.9,132.4，131.7, 128.1, 125.4，121.9, 121.7，114.7, 114.5, 113.3，111.4，66.9，44.7。
实施例24:
Ν-(2-氯-4-氟-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基丨-苯曱酰胺（化合物24)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-氯-4-氟苄基)羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，161.8，149.5，149.0，148.3，134.3，133.1,132.5，130.1，128.1,122.0,116.5，114.8,114.3，113.2，111.5, 73.0, 44.8。
实施例25:
Ν-(3-氯-2-氟-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物25)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯甲酸（参阅制备I)与0-(3-氯-2-氟苄基)羟胺盐酸盐(Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2，156.0,149.5,148.9，148.3,132.5,130.9，
130.8,128.0,125.2,124.9,121.9,119.5，114.8，113.2,111.4，70.2，44.7。
实施例26:
4-{2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰氨基氧基曱基丨-苯曱酸曱酯（化合物26)
kO起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备I)与4-氨基氧基甲基-苯曱酸甲酯盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，166.0,149.5,148.9,148.3，141.5，132.5,129.3,129.1，128.7，128.1，122.0,114.8，113.2,111.5，76.2, 52.1, 44.8。
实施例27:
Ν-(4-氰基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基〗-苯甲酰胺（化合物27)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4,149.6,148.9,148.3，141.8，132.6,132.2，129.1，128.1，122.0，118.7,114.8,113.1，111.5，110.8,75.9,44.8。
实施例28:
2-【(吡啶-4-基甲基V氨基I-N-(喹啉-2-基甲氧基V苯甲酰胺（化合物28)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备I)与O-喹啉-2-基甲基-羟胺（参阅制备11)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 156.9，149.5，148.9,148.2，146.8,136.6，132.5，129.6,128.6,128.1，127.8,127.3，126.6,121.9,120.6，114.8,113.2，111.4,实施例29:
N-苯氧基-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基丨-苯曱酰胺（化合物29)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与O-苯基羟胺盐酸盐（Fluka)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 159.7,149.6，148.8，148.6,133.1,129.4，128.3,122.2,122.0，114.9，112.9,112.1，111.7，44.8ο
实施例30:
Ν-(2·苯氧基-乙氧基)-2-丨(吡啶-4·基曱基氨基I-苯曱酰胺（化合物30)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-苯氧基乙基)-羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.5，158.5，149.8,149.2，148.6,132.8,129.6,128.3，122.2，120.8,115.0，114.6,113.4，111.7，74.0, 65.7, 45.0。
实施例31:
Ν-(3-苯基-丙氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I·苯甲酰胺（化合物31)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酸（参阅制备I)与0-(3-苯基丙基）羟胺盐酸盐（SPECS)。
13C-NMR (DMS0-d6) δ 167.1,149.5，149.0，148.3,141.6,132.4,128.3，
128.2.128.0.125.7，122.0，114.8，113.5,111.5，74.5, 44.8,31.4, 29.6。
实施例32:
Ν-(2-曱基-塞唾-4基曱氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-甲基-噻唑-4-基曱基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.1，165.3，150.5，149.5，148.9，148.3，132.5，
128.1.122.0.119.0，114.8,113.4，111.4，71.9, 55.9,44.8,18.6。
实施例33:
N-苄氧基-2-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-烟酰胺（化合物33)
通用流程I，方法I.起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-烟酸（参阅制备2)与O-苄基羟胺盐酸盐（Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 156.7，151.2，149.7，149.4,136.2,136.0,129.0,
128.3,122.1, 111.2，108.4, 77.0，42.8。
实施例34:
2-(4-氟-苄氨基）-N-(4-曱氧基-苄氧基)-烟酰胺（化合物34)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-(4-氟-千氨基)-烟酸（参阅制备3)与0-(4-甲氧基苄基）羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR(DMSOd6) δ 165.7，161.0，159.3，156.7，151.2，136.4，136.0,130.6，129.1,127.8，114.9,113.6，113.5，110.8,108.0, 76.6, 55.0，43.0。
实施例35:
2-(4-甲氧基-苄氨基)-N-(4-曱氧基-苄氧基V烟酰胺（化合物35)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-(4-曱氧基-苄氨基)-烟酸（参阅制备4)与0-(4-甲氧基苄基)羟胺盐酸盐（Bionet研究中间体）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 165.8,159.3,158.1,156.8,151.2,135.9,131.9,130.6,128.6,127.7,113.7，113.6,110.6,107.7，76.6, 55.0，54.9,43.3β
实施例351:
Ν-(4-氰基-苯氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酰胺ί化合物36)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与4_ 氣基氧基-千腈（根据 Petrassi, Η.Μ.等人，Organic Letters,2001，3，139-142所述的流程制备）。
13C-NMR(DMSOd6) δ 165.5，154.0，150.8，149.6，148.4，135.8，133.9，131.8，123.6，121.9，118.3,115.2，112.1，108.6，108.1，44.6。
实施例352:
Ν-(4-溴-苯氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物
37}
通用流程I,方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与0-(4-溴苯基）-羟胺盐酸盐（根据Petrassi, H.M.等人，Organic Letters，2001，3,139-142 所述的流程制备）。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 165.9，150.7，149.7，149.6,148.4，135.6,132.2，
131.8,124.5,121.9,118.0,115.2,112.0，108.4，44.6.
实施例353:
Ν-(4-氟-2,6-二甲基-千氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物38)
通用流程ΙΑ。
起始物质：I-吡啶-4-基甲基-IH-苯并[dl[l，3]喷'秦-2,4-—酮（参阅制备7A)与0-(4-氟-2,6-二曱基-千基)-羟胺盐酸盐（参阅制备
13)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3,161.6 (d), 149.5，149.0,148.4,141.6 (d),132.5，128.3 (d), 128.0，121.9,114.8，114.0 (d), 113.3，111.5，70.4, 44.7,19.2。实施例354:
N-(4-氟-2-甲氧基-千氧基)_24(吡啶-4-基曱基V氨基丨-苯曱酰胺（化合物39)
通用流程1A。
起始物质：I-吡啶-4-基曱基-IH-苯并[d】[l,3】鳴嗪-2，4·二酮(参阅制备7Α)与0-(4-氟-2-甲氧基-千基)-羟胺盐酸盐（参阅制备
14)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.1,163.2 (d), 158.9 (d), 149.5,149.0, 148.3,
132.4,132.0 (d), 128.1，122.0, 120.1, 114.8，113.5,111.4，106.2 (d), 99.3 (d), 7
1.0, 55.9, 44.8。
实施例355:
N-(2,3-~~-象-4-甲基-千氧基)-2-丨比咬-4-基甲基)-氣基1j-苯曱醜胺（化合物40)
通用流程I,方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备I)与0-(2,3-二氟-4-曱基-千基)-羟胺（参阅制备15)。
13C-NMR (CDCI3) δ 169.2,149.7,149.6 (dd)，149.1 (dd), 149.1,148.7,
133.5.128.1 (d), 127.6，125.7 (m), 121.9,115.7，112.7，112.0, 71.3,46.0，14.4。 实施例356:
N-(3-氟-4-曱基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯甲酰胺
(化合物41)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备I)与0-(3-氟-4-甲基-千基)-羟胺盐酸盐（参阅制备16)。
13C-NMR(DMSOd6) δ 167.3，160.5 (d)， 149.5， 149.3, 148.4,
136.1 (d), 132.6,131.5 (d), 128.2,124.6 (d)，124.1 (d)，122.1，115.1 (d), 114.9，
113.5,111.6, 76.1,44.9，14.0。
实施例357:
N-(5-氟-2-曱基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基】·苯曱酰胺
(化合物42)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(5-氟-2-曱基-千基)-羟胺盐酸盐（参阅制备17)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，160.2 (d), 149.5， 149.0， 148.3，
136.2 (d), 133.2 (d), 132.5，131.5 (d), 128.1，121.9,116.1 (d), 114.8，114.7 (d),113.3，111.5，74.5，44.8,17.7。
实施例358:
2-【(吡啶-4-基曱基氨基1-Ν-(2,3,5,6-四氟-4-曱氧基-苄氧基）-苯曱酰胺（化合物43)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与0-(2,3,5，6-四氟-4-甲氧基-千基)-羟胺（参阅制备18)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，149.5,149.0，148.3，145.8 (m), 139.9(m), 138.4 (m), 132.6，128.0，121.9，114.8,113.1，111.5，107.8 (t), 63.4, 62.2(t), 44.7。
实施例359:
N-(4-溴-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基苯甲酰胺（化合物
44}
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吨啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与
/a '.iu zSt it、奴吐土卜土卜 / 矣 Γ51 itil 4C 1 a\13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2，149.5，148.9，148.3, 135.4，132.5，131.1，130.9,128.0，121.9，121.4,114.8，113.3，111.5，76.0，44.7。
实施例360:
Ν-(2-碘-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物
45)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基卜苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-碘-千基)-羟胺盐酸盐（参阅制备20)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4,149.5,148.9, 148.3，138.9，138.4，132.5,130.2，130.1,128.2,128.2,121.9, 114.8, 113.2，111.4,99,3，80.2,44.7。
实施例361:
Ν-(3-蛾-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基丨-苯曱酰胺（化合物
46}
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备I)与0-(3_碘-苄基)-羟胺盐酸盐（参阅制备21)
13C-NMR (DMSO-d6) δ 166.9，149.5，148.9，148.1，138.7,137.1，136.8，132.4，130.4,128.0，121.9,114.8，113.2,111.4，94.6,75.8,44.7。
实施例362:
Ν-(4-甲基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基〗-苯甲酰胺（化合物47)
通用流程I,方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与0-(4-甲基-千基)-羟胺盐酸盐（Bionet)
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.1，149.5,149.0，148.3，137.5,132.9，132.4,128.9，128.8，128.0,122.0，114.8，113.5，111.4，76.7,44.8，20.7.
实施例363:
Ν-[2-(3，3-二甲基-丁 -I-烯基)-苄氧基1-2-丨(此啶-4-基曱基氨基μ苯曱酰胺（化合物48)
向Ν-(2-破-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（实施例360，151 mg，0.33 mmol)的曱苯(20 ml)混合物中通入氩气10至15分钟。加入四（三苯膦）钯（19 mg)，并将混合物搅拌10分钟，然后，加入3,3-二曱基-I-丁烯基硼酸(Aldrich , 50mg)与脱气的碳酸钠2M溶液(0.329ml)。密封反应烧瓶（螺帽），并将反应混合物加热至120 °C 3小时。加入更多四（三苯膦）钯(0.05 eq.)、2M碳酸钠（0.329 ml)及3,3-二甲基-I-丁晞基硼酸(50 mg)，并于120°C下持续搅拌过夜。使混合物冷却至室温，加入25%乙酸铵，持续搅拌10分钟。使混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4),并减压蒸发。使残留物经硅胶色谱层析（以二氯曱燒中的1%曱醇洗脱，v/v)，获得目标化合物（130 mg)。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.9，149.8,149.1，148.7，145.1，138.8，133.4,131.1，129.2，127.4,126.8,126.2,122.0,121.5,115.7,112.8，112.0, 76.2,
46.1,33.8,29.6。
实施例364:
24(吡唉-4-基甲基)-氨基l-N-(2-苯乙烯基-苄氧基)-苯甲酰胺(化合物49)
根据实施例363的制备所述的相同流程。
起始物质：Ν-(2·硪-千氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（实施例360)与反式-2-苯基乙烯基硼酸(Aldrich)。
13C-NMR (CDCl3) δ 151.2,148.7，148.0，138.1，137.3，133.4,132.5,131.5，129.5，128.6,127.9，127.7,127.6,126.9,125.9,125.5,122.4，116.0，112.7,111.9, 76.4，46.1。
实施例365:
N-丨3-(3-羟基-丙-I-炔基)-苄氧基卜2-[(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物50)
使N-(3-磁-千氧基)-2-【(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺（实施例 361，300 mg)、炔丙醇（69 mg)、CuI (19 mg)、PdCl2(PPh3)2(22mg)及四丁基碘化铵(241 mg)溶于DMF (4ml)中，并逐滴加入三乙胺（0.5 m丨)(放热反应）。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，并在EtOAc与水之间分配。以EtOAc萃取水相，将合并的有机层以盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4),并减压蒸发。使残留物经硅胶色谱纯化（EtOAc作为洗脱剂），获得目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2,149.5,148.9,148.3,136.6,132.5,131.5,130.9,128.7，128.6,128.0，122.3,114.8，113.3，111.5，90.0,83.3，76.3,49.3，
44.8。
实施例366:
N-丨3-(5-氰基-戌-I-炔基V苄氣基1-2-丨O»比啶-4-基甲基V氨基I-笨曱酰胺（化合物51)
使用如实施例365的制备所述的相同流程，但未加入四丁基碘化铵。
起始物质：N-(3-碘-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯甲酰胺（参阅实施例361)与5-氰基-I-戌炔(Aldrich)。
13C-NMR(DMSO-d6) δ 167.2，149.5，148.9，148.3,136.4，132.5，131.6，
131.0,128.6，128.5，128.0，122.8,120.1,114.8，113.3，111.5,88.7，81.2,76.3，44.8，24.0,17.8，15.5。
实施例367:
N-丨2-(3-羟基-丙-I-炔基V苄氣基1-2-丨(批啶-4-基曱基V氣基I-苯曱酰胺（化合物52)
使用如实施例365的制备所述的相同流程，但未加入四丁基碘化铵。
起始物质：N-(2-碘-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酰胺（参阅实施例360)与炔丙醇。
13C-NMR (DMSO-dfi) δ 167.3,149.5,149.0,148.3,137.4,132.5.131.7.129.0，128.4，128.2，122.0，121.8，114.8,113.2，111.4，94.2，81.0，74.6,49.4，44.7 ο
实施例368:
乙酸2-丨3-(2-(2-丨(吡啶-4-基曱基）-氨基I-苯甲酰氨基氧基曱基丨-苯基)-丙-2-炔基氧基丨-乙酯（化合物53)
使用如实施例365的制备所述的相同流程，但未加入四丁基碘化铵。
起始物质：N-(2-碘-苄氧基)-2·[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酰胺（参阅实施例360)与乙酸2-(丙·2_炔基氧基）乙酯(Maybridge)。
13C-NMR (DMSOd6) δ 170.2,167.3,149.5，148.9，148.3，137.6,132.5，131.9，129.4，128.7,128.3,128.1，121.9，121.5，114.8，113.3，111.4,90.0，83.4,
74.6, 67.1,62.9,58.0,44.8,20.5.
实施例369:
N-丨2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基V苄氣基1-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基丨-苯甲酰胺（化合物54)
使用如实施例365的制备所述的相同流程，但未加入四丁基碘化铵。使目标化合物自乙醇结晶而纯化。
起始物质：N-(2-碘-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯甲酰胺（参阅实施例360)与5-乙炔基-I-甲基-I-H-咪唑(Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-(J6) δ 167.3,149.5，148.9，148.2，139.5，137.0,134.0,132.5,131.5，129.8，128.8，128.5，128.1，121.9,121.8，115.0，114.8，113.4，111.4，93.5,81.8,74.7,44.8,31.7.
实施例370:
N-f3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基V·苄氣基1-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基Ί-苯甲酰胺（化合物55)
使用如实施例365的制备所述的相同流程，但未加入四丁基碘化铵。使目标化合物自乙醇结晶而纯化。
起始物质：N-(3-琪-千氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氧基】·■苯曱酰胺（参阅实施例361)与5-乙炔基-I-曱基-I-H-咪唑(Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2,149.5，148.9,148.2，139.5，136.8,133.9,132.5,131.2,130.7，129.2,128.7，128.0，121.9，121.8，114.8，113.3,111.5，
95.5,77.8,76.2，44.8，31.6。
实施例371:
Ν-(2-氰基甲基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基〗-苯甲酰胺(化合物56)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与(2-氨基氧基曱基-苯基)-乙腈（参阅制备22)。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.5,149.8，149.2，148.8，133.7，132.9，131.7，131.0,130.1，129.4,128.3,127.5，122.0，118.3，115.7，112.3,112.2，76.5，46.0,21.2.N-(2-苯磺酰基甲基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物57)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-苯磺酰基甲基-苄基)-羟胺（参阅制备23)。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.6，149.5，148.9,148.5，138.7,135.2，133.6,133.1,132.3，131.6,129.1，128.8，128.2，127.7,127.3，121.7，115.5,112.3，111.7，76.1，58.8，45 丄
实施例373:
Ν-(4-羟曱基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物58)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氧基】-苯曱酸（参阅制备I)与(4-氨基氧基曱基-苯基)-甲醇盐酸盐（参阅制备24)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.1,149.5，149.0，148.3，142.6,134.1，132.4,128.7，128.0,126.2，122.0，114.8,113.5,111.4，76.8,62.6,44.8。
实施例374:
Ν-(4-氟-2-三氟甲基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-笨甲酰胺（化合物59)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(4-氟_2_三氟甲基-千基)-羟胺盐酸盐（参阅制备25)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.4,161.3 (d), 149.5，148.9，148.3，134.2 (d),132.6,130.7,129.1 (m), 128.1, 123.2 (m), 121.9，119.4 (d), 114.8，113.4 (m), I13.0，111.5，72.1,44.8。
实施例375:
N-(2-氟-6-三氟甲基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基レ苯甲酰胺（化合物60)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-羟胺盐酸盐（参阅制备26)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.2，162.2 (d), 149.5，149.0，148.3，132.4,
131.7 (d), 130.3 (m), 128.1，123.4 (m), 121.9，121.4，120.1 (d), 114.7，113.1，111.4，66.1,44.7.
实施例376:
N-(4-氟-3-三氟甲基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯甲酰胺（化合物61)
通用流程I，方法i.
起始物质：2-[(〃比啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(4-氟-3-三氟曱基-苄基)-羟胺盐酸盐（参阅制备27)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.4,158.7 (d), 149.6，149.0，148.4，135.7 (d),
133.5 (d), 132.7,128.1，127.6,122.6 (q), 122.0，117.2 (d), 116.5 (m), 114.9,113.3,111.6,75.4,44.9。
实施例377:
N-(4-甲基-3-三氟甲基-苄氣基)-2-丨(吡啶-4•基甲基)-氨基ト苯曱酰胺（化合物62)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-(4-甲基-3-三氟曱基-千基)■羟胺盐酸盐（参阅制备28)。
13C-NMR (CDCl3) 5 169.3,149.6, 149.1，148.8，137.2，133.5,132.4,132.2，129.1 (q), 127.6,126.6 (q), 124.4 (q), 122.0，115.6，112.7，112.0，77.5,4
6.0,19.1。
实施例378:
N-(4-曱氧基-3-三氟曱基-苄氧基V2-丨(吡啶_4_基甲基)-氨基ト苯甲酰胺（化合物63)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-(4-曱氧基-3-三氟曱基-苄基)-羟胺（参阅制备29)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 167.2，157.0，149.5，149.0，148.2，135.0，132.5,
128.0,127.5 (q), 123.6 (q), 121.9，116.6 (q), 114.8，113.4，112.6,111.4，75.7，56.1，44.8。
实施例379:
N-(2-甲氧基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯曱酰胺（化合物64)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酸（参阅制备I)与0-(2•甲氧基-苄基)-羟胺盐酸盐（参阅制备30)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 167.1，157.2，149.5，149.0，148.3，132.4，130.4，129.7,128.1，123.8，121.9,120.0，114.8，113.5,111.4，110.8,71.5，55.3,44.8。
实施例380:
N-(4-戊氣基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氣基ト苯甲酰胺（化合物65)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氣基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-(4-戊氧基-苄基)-羟胺（参阅制备31)。
13C-NMR (CDCl3) 5 168.8，159.7,149.7,149.0,148.8，133.3，131.0,22.5，14.0。
实施例381:
2-f(吡啶-4-基甲基)-氨基l-N-(2-三氟甲氧基-苄氣基V苯甲酰胺（化合物66)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-(2-三氟曱氧基-苄基)•羟胺盐酸盐（参阅制备32)。
13C-NMR (DMSOd6) 5 167.5，149.6,149.0，148.5,146.8，132.7,131.8,130.4，128.7,128.2,127.5，122.0，120.6,120.2 (q), 114.9,113.3，111.6，70.8,44•9。
实施例382:
2-[(吡啶-4-基甲基V氨基レN-(3-三氟曱氧基-苄氧基)-苯曱酰胺（化合物67)
通用流程1，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(3-三氟曱氧基-苄基)-羟胺盐酸盐（参阅制备33)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.3，149.5，148.9，148.3，138.9，132.6，130.2,128.0，127.6,121.9，120.8,120.6，120.0 (q), 114.8，113.2，111.5,75.9,44.8.
实施例383:
24(吡啶-4-基甲基)-氨基トN-(4-三氟曱氧基-辛氧基V苯曱酰胺（化合物68)
通用流程I，方法I.
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(4-三氟曱氧基-苄基)-羟胺盐酸盐（参阅制备34)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.3,149.6，149.0，148.3，148.2，135.6，132.5,130.7,128.1，122.0，120.8,120.0 (q), 114.8,113.3,111.5，75.9,44.8。
实施例384:
N-(2-ニ氟甲氡基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯甲酰胺（化合物69)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-ニ氟甲氧基-苄基)-羟胺盐酸盐（参阅制备35)。
13C-NMR (DMSO d6) 5 167.4,149.6,149.1,148.4,132.6,131.6,130.2,128.2，127.4，125.4,122.0，119.1，116.9 ⑴，114.9，113.4,111.5，71.4，44.9.
实施例385:
24(吡啶-4-基甲基）-氨基l-N-(2-三氟甲硫基-苄氣基V苯甲酰胺（化合物70)
通用流程1，方法I。0-(2-三氟曱硫基-苄基)-羟胺盐睃盐（参阅制备36)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 167.3,149.5，148.9,148.3，140.8,137.4,132.6,131.6,131.3，129.7，129.5 (q), 128.1，123.2,121.9，114.8,113.2，111.5，74.5，44•8。
实施例386: N-(6-氯-苯并丨1,3〗间ニ氧杂环戌烯-5-基甲氣基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氣基ト苯曱酰胺（化合物71)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与0-(6-氯-苯并[1，3】间ニ氧杂环戌烯-5•基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备37)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 167.2，149.5，149.0，148.2，148.1,146.4，132.4，128.1，126.8,125.3，121.9，114.8，113.3，111.4，110.6,109.4，102.1,73.5，448。实施例387:
Nィ苯并丨1,3〗间ニ氧杂环戌烯-5-基曱氣基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物72)
通用流程1，方法2。
起始物质：比啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备I)与O-苯并【1，3]间ニ氧杂环戊締-5-基甲基-鋒胺（参阅制备38)。
13C-NMR (DMSO d6) 8 166.8,149.7，149.6，149.1，148.3,147.3,147.2，132.5，129.9，128.1，122.9，122.1，122.0，114.9，113.6,111.5，109.4，108.0，101.0，76.7,44.9。实施例388:
N-(茚满-5-基曱氧基)-2-丨(吡啶-4•基甲基)-氣基ト苯曱酰胺（化合物73)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与O-茚满-5-基甲基-羟胺盐酸盐（参阅制备39)。
13C-NMR (DMSO d6) 5 167.2,150.1，149.0,148.3,143.9，143.8，133.7,132.5，128.2,127.1，125.1，124.0,122.3,115.0，113.7,111.5，77.2,44.9,32.2,32.1,25.1。
实施例389:
N-(3-氰基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氣基I-苯甲酰胺（化合物74)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氣基】-苯甲酸（参阅制备I)与
3-氨基氧基平基-苄精（参阅制备40)。
13C-NMR (CDCl3) 5 169.6,150.3,149.7,149.2，148.8，137.2，133.8，133.3，132.4,132.3,129.5，127.4，122.7，122.0，118.5,115.8，112.8，112.2，
46.0。
实施例390:
N-(2-氰基-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物75)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-[0»比啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱睃（参阅制备I)与
2-氨基氧基甲基-苄腈（参阅制备41)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 166.9,149.5,148.9,148.2,139.3,133.1，132.8,132.4，130.7,129.2,128.1，121.9，117.2,114.7，113.1，111.9，111.4，74.2，44.7。实施例391:
N-(4-氰基-2-氟-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基I-苯甲酰胺(化合物76)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与4-氨基氧基曱基-3-氟-辛腈盐酸盐（参阅制备42)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.3,160.1 (d), 149.5,148.9,148.2，132.7,
132.6 (d), 129.2 (d), 128.6 (d), 128.1，121.9，119.2 (d), 117.5 (d), 114.8,113,0，
112.7 (d)，111.4，69.7，44.7。
实施例392:
N-(3-溴-4-氰基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯甲酰胺(化合物77)
起始物质：2-丨0»比啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备I)与4-氨基氧基甲基-2-溴-千腈盐酸盐（参阅制备43)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 149.5，148.9，148.2，144.2，134.7，132.6，132.3,128.0，127.9，124.2,121.9，117.1，114.8，113.7，113.0,111.5，75.2，44.7。
实施例393:
N-(2-氯-4-氰基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト笨曱酰胺(化合物78)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与4-氨基氧基曱基-3-氯-辛腈盐酸盐（参阅制备44)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.4,149.5，148.9，148.2,139.6，133.5，132.5,131.3，131.0，128.1,121.9,117.3，114.8，112.9，112.4，111.5，73.1,44.7.
实施例394:
N-(4-氰基-2-甲氧基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物79)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱睃（参阅制备I)与4-氨基氧基曱基-3-甲氧基-苄腈盐酸盐（参阅制备45)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.2,157.1，154.5，148.0，145.9，132.6,130.3，130.0，128.2,124.4，123.2，118.6,115.1，114.1，113.4，111.7，111.4,71.0, 56.0,4实施例395:
N-(4-氰基-2-破-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基ト苯曱酰胺(化合物80)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-【(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与
4-氨基氧基曱基-3-蛾-千腈盐酸盐（参阅制备46)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.4，149.5，148.9,148.3,144.3, 141.7，132.6,131.9，129.7，128.2，121.9，117.0，114.8，112.9，112.3，111.5，98.8，79.7，
44.8。
实施例396:
N-(2-溴-5-氰基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酰胺(化合物81)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与
3-氣基氧基曱基-4-溴-苄腈（参阅制备47)。
13C-NMR (DMS0-d6) 5 167.5,149.5,148.9，148.3，137.4，133.8，133.2，132.7,128.7,128.1，121.9，118.0，114.8，113.0，111.5，110.7，75.2,44.8.
实施例397:
N_(4-氰基-萘-I-基甲氧基KM(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯甲酰胺（化合物82)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4•基曱基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与
4-氨基氧基甲基-萘-I-甲腈盐酸盐（参阅制备48)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.4, 149.5，149.0，148.3,138.0，132.7,132.6，131.6，131.3,128.9，128.1，128.0，127.1，125.9，124.6,121.9，117.4，114.8，113.1,111.5，109.7,74.4，44.8。
实施例398:
N-(4-吗啉-4-基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-笨甲酰胺(化合物83)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0_(4_吗啉-4-基-苄基)-羟胺盐酸盐（参阅制备49)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.0,151.0，149.5，149.0，148.2,132.4，130.2，128.0，126.1，122.0，114.8，114.5，113.6,111.4，76.7,66.0,48.1，44.8.
实施例399:
N-(2-吗啉-4-基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基I-苯甲酰胺(化合物84)
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-(2-吗啉-4-基-苄基)-羟胺盐酸盐（参阅制备50)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.1,151.9，149.5，148.9，148.3，132.5，131.4，129.7，129.3,128.1，123.0，121.9，119.1，114.8，113.4，111.5，72.9，66.6，53.0, 4
4.8。
实施例400:
N-(2-氣基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物85)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-(2-氣基•苄基)-羟胺（参阅制备51)。
13C-NMR (CDCl3) 5 169.7,149.8，149.1，148.8,147.8,133.7,131.3，130.7，127.5，121.9，118.4，117.3,115.8，112.3，112.2, 77.5,46.0。
实施例401:
N-(2-苯磺酰氨基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯曱酰胺（化合物86)
于0-5°C下，向N-(2-氨基-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酰胺（参阅实施例400)的ニ氯平烷的撹拌溶液内，加入三乙胺(1.2eq.)，接着加入苯磺酰氯(1.1 eq.)。使混合物温热至室温，并搅拌20小时。于减压下蒸发溶剂，并使残留物溶于EtOAc中，用水与盐水洗涤。使有机层脱水千燥(MgSO4),并
ネ ^ /X て龙 ノ击切 ALi ^ Zt A JlL itk JtV / ^ Tbk A ^ 1/1v/v)，获得目标化合物。13C-NMR (DMSO_d6) 6170.7,149.6,149.4,149.1，140.7，138.3,134.2，132.5，131.0，130.7，128.8，127.4，126.9,125.3，124.5，123.0,122.2，115.7，112.4，111.1，76.6，46.0.
实施例402:
3-{2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基丨-苯甲酰氨基氣基甲基丨-苯甲酸甲酯（化合物87)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氣基ト苯曱酸（参阅制备I)与
3-氨基氧基曱基-苯曱酸曱酯盐酸盐（参阅制备52)。13C-NMR(DMSO-d6) 5 167.2，166.0,149.5，148.9，148.3，136.7，133.6，132.5,129.6，129.4，128.9，128.7,128.0，121.9，114.8，113.3，111.5, 76.2,52.1,44.8.
实施例403:
3-{2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酰氨基氧基曱基ト苯曱酸(化合物88)
向3-{2-[(也啶-4-基曱基)-氨基ト苯曱酰氨基氧基甲基}-苯甲酸甲酯（参阅实施例402，89 mg)的曱醇(3 ml)的撹拌溶液内，加入2M氢氧化钠（lml)。将反应混合物于室温下撹拌7小时。将混合物以水（12mり稀释，并用4MHC1水溶液酸化。过滤分离所形成的沉淀物质，并于真空下干燥，获得目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.2,167.1,149.5，149.0,148.3，
136.4,133.1,132.5,130.8，129.7，129.1,128.5，128.0，121.9，114.8,113.3，111.实施例404:
4-{2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基ト苯甲酰氨基氧基曱基ト苯曱酸(化合物89)
根据实施例403的制备所述的相同方法制备。
起始物质：4-{2•丨(吡啶-4-基曱基)-氣基]-苯曱酰氨基氧基甲基}-苯曱酸曱酯（参阅实施例26)。
13C-NMR (DMSO-d6) 6 167.2,167.0,149.5，149.0，148.3,140.9,132.5，130.4，129.2，128.6,128.0，122.0,114.8,113.2,111.5，76.2,44.7。
实施例405:
N-丨4-(吗啉-4-羰基)-苄氣基レ2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酰胺（化合物90)
向4-{2-[(批啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酰氨基氧基甲基}-苯曱酸（参阅实施例404，220mg)的DMF(3nU)的撹拌混合物内，加入N，N，-羰基ニ咪唑(99 m g)。将混合物于室温下撹拌45分钟，并加入吗啉盐酸盐(79mg)。将反应混合物于室温下撹拌18小时，倒入水中。将产物以EtOAc萃取数次，将合并的有机层以水及盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，并减压蒸发。使残留物经硅肢色谱纯化(EtOAc作为洗脱剂），而获得目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) 5 168.7，167.2,149.5，149.0，148.3，137.4,135.3，132.5，128.8,128.1，127.0，122.0，114.8,113.3，111.5, 76.4，66.0, 44.7。实施例406:
N-{3-[4-(3-~jjl<基比淀-2•基)-旅秦-I-幾■基ト千氧基丨咬-4-基甲基)-氨基レ苯甲酰胺（化合物91)
根据实施例405的制备所述的相似流程制备。
起始物质：3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰氨基氧基曱基}-苯〒酸（参阅实施例403)与2 (I-哌嗪基)-烟腈(Emka-Chemie)。1H-NMR (DMSO-d6) 5 11.5 (bs, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 8.10(dd, 1H)，7.89 (bt, 1H)，7.60-7.53 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.44 (dt, 1H), 7.38 (dd,1H), 7.30 (m, 2H)，7.16 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (bd, 1H),5.00 (S，2H), 4.46 (d, 2H), 4.00-3.36 (m, 8H)。
实施例407:
N-丨3-(4-甲基-哌嗪-I-羰基)-苄氧基1-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯甲酰胺（化合物92)
根据实施例405的制备所述的相似流程制备。
起始物质：3-{2-[(吡啶-4-基甲基)•氨基]-苯甲酰氨基氧基甲基}-苯曱酸（参阅实施例403)与I-甲基哌嗪。1H-NMR (CDCl3) 5
11.6 (bs, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.92 (bt, 1H)，7.55 (bd, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.41-7.33 (m，2H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (bt, 1H), 6.60-6.47 (m, 2H), 4.98 (s，2H),4.46 (d, 2H), 3.80-3.10 (m, 4H), 2.17 (s，3H), 2.44-2.00 (m, 4H)。
实施例408:胺（化合物93)
根据实施例405的制备所述的相似流程制备。
起始物质：3-{2-[0»比啶-4-基曱基)-氨基]-苯曱酰氨基氧基曱基}-苯曱酸（参阅实施例403)与吗啉盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6) 5 11.6 (bs, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.89 (bt, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.52-7.44 (m，2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.31 (m，2H), 7.19 (m, 1H), 6.58-6.49 (m,
2H), 4.98 (s, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.80-3.10 (m, 8H).
实施例409:
N-丨3-(3•羟基-吡咯烷-I•羰基)-苄氧基1-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基卜苯甲酰胺（化合物94)
根据实施例405的制备所述的相似流程制备。
起始物质：3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氣基]-苯曱酰氨基氧基甲基}-苯甲酸（参阅实施例403)与3-吡咯烷醇(Aldrich)。1H-NMR(DMSO-d6) 8 (2 个旋转异构体 ）11.64 与11.62 (bs, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.00-7.80 (m, 1H)，7.61 (bs, 1H), 7.56 (dt, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.38 (bd, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (bt, 1H), 6.60-6.47 (m, 2H)，4.98 (s，2H), 4.47 (d, 2H), 4.32 与 4.21 (m, 1H), 3.68-3.14 (m, 5H),2.02-1.62 (m,2H)。
实施例410:
N-丨4ィ4-甲基•哌嗪-I-羰基V苄氧基ト2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基1-萃j酰胺i化合物95)
根据实施例405的制备所述的相似流程制备。
起始物质：4-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基氧基曱基}-苯曱酸（参阅实施例404)与I-甲基哌嗪。目标化合物自甲苯结晶。13C-NMR (DMSO-d6) 5 168.6,167.2,149.5,148.9,148.2,137.3，135.7,132.4，128.7,128.0，126.8,121.9，114.8，113.3,111.4，
76.4, 54.4,46.8,45.5，44.8.
实施例411:
N-丨3-(2-ニ甲氨基こ基氨甲酰基V苄氣基レ2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基〗-苯曱酰胺（化合物96)
根据实施例405的制备所述的相似流程制备。
起始物质：3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氣基]-苯甲酰氨基氧基曱基}-苯甲酸（参阅实施例403)与2-ニ曱氨基-乙胺。13C-NMR(DMSO-d6) 8 165.8，149.5，148.9，148.2，136.1,134.6,132.4，131.4，128.2，128.0，127.7,126.8，121.9，114.8，113.3，111.4，76.5，58.1,45.2,44.8,37.3.
实施例412:
N-丨3-(2-吡咯烷-I-基-乙基氨曱酰基V苄氧基レ2-丨(吡啶-4-基甲基）-氨基ト苯曱酰胺（化合物97)
根据实施例405的制备所述的相似流程制备。
起始物质：3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酰氨基氧基甲基}-苯曱酸（参阅实施例403)与N-(2-氣基乙基)吡咯烷（Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6 ) 6 166.8,165.8，149.5，148.9，148.2, 136.1,134.5，132.4,131.4,128.2，128.0，127.7,126.9，121.9，114.8，113.3，111.4, 76.5，54.8, 53.6,44.8, 38.5，23.0.
实施例413:
2イ(吡啶-4•基甲基)-氨基トN-(2-噻吩-2-基-苄氧基)-苯甲酰胺(化合物98)
根据实施例363的制备所述的相似流程制备。
起始物质：N-(2-蛾-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基甲基)•氨基ト苯甲酰胺（参阅实施例360)与噻吩-2-硼酸(Aldrich)。
1H-NMR (DMSO-d6) 5 11.60 (bs, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.90 (bs, 1H),7.71-7.62 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 5H), 7.31 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.60-6.47 (m, 2H), 4.99 (S，2H), 4.46 (bs, 2H)。
实施例414:
N-(4，-甲氧基-联苯-2-基曱氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酰胺（化合物99)
根据实施例363的制备所述的相似流程制备。
起始物质：N-(2-碘-苄氧基)-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基】•苯甲酰
!!*«•» / i\"rt ArA 為グれ、 a 1$i aL TifD tf/lk z ▲ ■ i \13C-NMR (CDCl3) 6 168.8，159.0,149.7,149.1,148.8,142.8，133.5，132.8，132.6,131.0，130.5，130.4，128.8，127.3，127.3，122.0,115.6,113.7,112.
7,112.1, 76.5，55.3，46.0。
实施例415:
N-(萘-I-基甲氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基卜苯甲酰胺（化合物 100}
使2-[(批啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸五氟苯基酯（制备7C，150 mg)与O-萘-I-基甲基-_胺（制备53，1.05 eq.)溶于DMF中，并将此撹拌的混合物加热至50で。将反应混合物于此温度下撹拌15小时。使混合物冷却至室温，在EtOAc与水之间分配。将有机层以盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4),并减压蒸发。使残留物经硅肢色谱纯化（石油醚/EtOAc)，而获得目标化合物。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.3,149.5，149.1，148.4,133.2,132.5，131.9，131.4，129.3,128.4，128.2，126.3，126.1,125.9,125.2，124.8，121.9，114.8，113.4，111.5，75.3,44.8.
实施例416:
N-Q-苯基-乙氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基〗-苯甲酰胺（化合物 101)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与
n_n_ 其其、_參政赴餘ib/■炎阴制久13^-Tvnvyro(DMSO-d6) 5 167.1，149.5,149.0,148.0，141.5，132.3，128.1，127.8,126.7，122.0，114.7，113.8,111.3，81.6,44.7,20.8。
实施例417:
2-f(吡啶-4-基甲基)-氨基トN-丨1イ2-三氟曱基-苯基V乙氧基ト苯曱酰胺（化合物102)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-[1-(2-三氟甲基-苯基）-乙基ト羟胺盐酸盐（参阅制备55)。13C-NMR (DMSO-d6 ) 5 167.5,149.6,149.0，148.2,141.4，132.9,132.5，128.3，128.2，128.1，126.1,125.0，124.2, 122.1，114.8，113.5，111.4，77.1,
44.8，22.0。
实施例418:
N-(吡啶-2-基曱氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物103)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[0*比啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与O-吡啶-2-基甲基■羟胺盐酸盐（参阅制备56)。13C-NMR(DMSOd6) 5 167.3,155.8，149.5,148.9,148.3，136.6,132.5，128.1,123.1，122.7,121.9，114.8,113.3，111.5，77.8,44.8«
实施例419:
孤 T Z 為,_• I. A I ふ7 -½}* 、A I - A 4s* VlCt 卜 LXZl酰胺（化合物104)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氣基]-苯甲酸（参阅制备I)与0-(2,6--氯-此啶-4-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备57)。
13C-NMR (DMSO-d6) 6 167.6,153.2，149.5，149.1，148.9，148.3，132.8，128.1,122.1，121.9，114.8，112.8,111.6, 74.1,44.7。
实施例420:
2-f(吡啶-4-基曱基)-氣基レN-(盡唑-4-基曱氧基)-苯甲酰胺（化合物105)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与O-噻唑-4-基甲基■羟胺盐酸盐（参阅制备58)。13C-NMR(DMSO-Ci6) 5 167.1, 154.2，151.8，149.5,148.9，148.2，132.5，128.1,122.0，119.4，114.8，113.4，111.4，71.8，44.8 0
实施例421:
N-(2-氯-噻唑-5-基甲氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯甲酰胺（化合物106)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[0»比啶-4•基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-氯-噻唑-5-基甲基）-羟胺盐酸盐（参阅制备59)。13C-NMR (DMSO-d6 ) 5 167.6,151.4,149.5，149.0,148.3，142.0，135.9，132.7，128.1，122.0,114.8，113.0，111.5，68.2,44.7。
实施例422:
N-(2•苯基-噻唑-4-基曱氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酰胺（化合物107)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-苯基-噻唑-4-基甲基）-羟胺盐酸盐（参阅制备60)。13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.0，152.1，149.5，148.9，148.3，132.9，132.5，130.2，129.2，128.2，126.0，121.9，119.9，114.8，113.3，111.4，71.9,44.8。
实施例423:
N-(5-甲基-异嗝唑-3-基曱氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酰胺（化合物108)
根据实施例415所述的相同方法制备。
起始物质：2-[0»比啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸五氟苯基酯（制备7C)与0-(5-甲基•异喁唑-3•基甲基)-羟胺（参阅制备61)。
13C-NMR (DMSOd6) 5 169.8, 167.5，159.7，149.7,149.0,148.5,实施例424:
N-(3,5-ニ甲基-异喁唑-4-基曱氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基1-苯甲酰胺（化合物109)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4•基曱基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(3，5-ニ甲基-异碼唑-4-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备62)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 168.6,159.8,149.5，149.0，148.3，132.5,128.0，121.9，114.8，113.2，111.5，109.7，65.0,44.7,10.5,9.5.
实施例425:
N-(3■丙基-异喁唑-5-基甲氧基)-24(吡啶-4-基甲基V氨基I-笨甲酰胺（化合物110)
根据实施例415所述的相同方法制备。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸五氟苯基酯（制备7C)与0-(3-丙基-异て恶唑-5-基甲基)-羟胺（参阅制备63)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.4，166.6,163.4，149.5,148.9,148.4,132.7，128.1，121.9，114.8，113.0,111.5，104.8, 66.7,44.8,27.1，20.9,13.4。
实施例426:
N-(5-氯-噻吩-2-基曱氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酰胺（化合物111)
根据实施例415所述的相同方法制备。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯曱酸五氟苯基酯（制备7C)与0-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-羟胺（参阅制备64)。
13C-NMR (DMSO-dfi) 5 167.4,149.5，148.9，148.4,137.4，132.6，129.3,128.5，128.1，126.4,122.0，114.8，113.2,111.5，70.8,44.8。
实施例427:
N-f2-(4-氰基-苯基)-乙氧基レ2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物112)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(〃比啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与
4-(2-氨基氧基-乙基)-苄腈（参阅制备65)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.2，149.5，148.9，148.3，144.8，132.5，132.0，129.9，128.1，121.9，118.9，114.8，113.3，111.5，109.0,74.8,44.8,34.0.
实施例428:
N-环戌基甲氣基-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯甲酰胺（化合物 113)
通用流程1A。起始物质：I-吡啶-4-基甲基-IH-苯并[d】丨1，3]嘴嗪-2,4-ニ酮（参阅制备7A)与O-环戊基曱基-羟胺盐酸盐（参阅制备66)。
13C-NMR (DMSO-de ) 5 166.9，149.5，149.0,148.3,132.4,128.0，122.0，114.8，113.5，111.4，79.4，44.8，37.6,28.9，24.9.
实施例429:
N-环丙基甲氣基-2-[(吡啶-4-基甲基V氨基〗-苯甲酰胺（化合物 114)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氣基ト苯曱酸（参阅制备I)与O-环丙基曱基-羟胺盐酸盐（参阅制备67)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 166.9，149.5,149.0,148.3，132.3，128.0，122.0,114.8,113.6,111.4,79.6,44.8，9.2，2.9.
实施例430:
N-甲氧基-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氣基〗-苯曱酰胺（化合物115)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[0»比啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与O-甲基-择胺盐酸盐。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 166.7,149.5,148.9,148.3，132.5，128.0，121.9,114.8,113.2，111.5，63.1,44.8。
实施例431:
N-(2,2-ニ甲基-丙氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酰胺
通用流程1A。
起始物质：I-吡啶-4-基甲基_1H-苯并[d】[1，3P恶嗓-2,4-ニ酮（参阅制备7A)与0-(2,2-ニ曱基-丙基)-羟胺盐酸盐（参阅制备68)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 166.9,149.5,149.0,148.3,132.3,128.0,121.9,114.8，113.5,111.4，84.9,44.7，31.4，26.5。
实施例432:
N-(2-乙基-丁氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物 117)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-乙基-丁基)-羟胺盐酸盐（参阅制备69)。
13C-NMR (DMSO-Cl6) 5 167.0，149.6，149.1,148.4，132.5，128.1，122.1，114.9，113.7,111.5，77.5，44.9，39.7，22.9，11.0.
实施例433:
N-(3-甲基-丁氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯甲酰胺（化合物 118)
通用流程I，方法2。起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基ト苯曱睃（参阅制备I)与0-(3-甲基-丁基)-羟胺盐酸盐（参阅制备70)。
13C-NMR(DMSOd6) 8 167.1,149.6,149.1,148.4,132.5,128.1,122.1,114.9，113.6,111.6, 73.7, 44.9，36.6, 24.6，22.5.
实施例434:
N-环丁基甲氣基-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯甲酰胺（化合物 119)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基ト苯曱睃（参阅制备I)与O-环丁基曱基-羟胺盐酸盐（参阅制备71)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 166.9，149.5,149.0，148.3，132.4,128.0,122.0，114.8,113.5，111.4, 79.2,44.8，33.3，24.5,18.2。
实施例435:
N-环己基曱氧基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酰胺（化合物 120}
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)•氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与O-环己基甲基-羟胺盐酸盐（参阅制备72)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 166.9,149.5，149.0,148.3,132.3,128.0，122.0，114.8,113.5，111.4，80.6,44.8,36.2,29.2,26.0,25.2.
实施例436: _物 121)
通用流程1A。
起始物质：I-吡啶-冬基甲基-IH-苯并【d】[1,3】略桊-2,4-ニ酮（参阅制备7A)与O-环庚基甲基-羟胺盐酸盐（参阅制备73)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 166.9，149.7,149.5，149.0,132.3,128.0，122.7，122.0，114.8,111.4，80.5，44.9，37.7，30.4，28.0,25.9。
实施例437:
N-环辛基甲氣基-2-丨f吡啶-4-基甲基)-氨基〗-苯甲酰胺（化合物
122)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与O-环辛基甲基-羟胺（参阅制备74)。
13C-NMR (CDCl3) 5 169.0，149.7，149.1，148.8，133.4，127.3,122.0，115.6，112.8,112.1，82.9,46.0,36.5，29.3,26.9,26.4,25.4.0实施例438:
N-(l-环戌基-乙氣基V2-丨(他啶-4-基甲基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物123)
通用流程1A。起始物质：I-吡啶-4-基曱基-IH-苯并[d】[l，3】嘴嗪_2，4_ニ酮（参阅制备7A)与0-(1•环戊基-乙基)-羟胺盐酸盐（参阅制备75)。
13C-NMR(DMSOd6) 5 167.1，149.5，149.1，148.2,132.2，128.2,122.0，114.8，114.0,111.4, 84.0，44.8，43.9，28.5，28.4，25.2，17.3。
实施例439:
N-环己基氣基-2-丨(吡啶-4-基甲基)•氨基ト苯甲酰胺（化合物
124)
通用流程1A。
起始物质：I-吡啶-4-基甲基-IH-苯并[d][l，3】喁嗪-2,4-ニ酮（参阅制备7A)与O-环己基-羟胺盐酸盐（参阅制备76)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 167.1,149.5,149.0,148.2,132.3,128.1,122.0,114.8，113.8,111.4，81.4，44.8, 30.3，25.1,23.0。
实施例440:
N-(2-环丙基-乙氧基)-2-丨(批啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酰胺（化合物125)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(2-环丙基-乙基)-羟胺盐酸盐（参阅制备77)。
13C-NMR (DMSO d6) 6 167.1,149.6,149.1，148.4,132.5，128.1，122.1，114.9,113.6，111.5，75.3,44.9,32.7，7.7，4.2。
实施例441:N-(2-环戌基-乙氣基V2-丨(批啶-4-基甲基)-氨基〗-笨甲酰胺（化合物126)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-(2-环戌基-乙基)-羟胺（参阅制备78)。
13C-NMR (CDCl3) 6 169.1，149.8，149.1，148.7，133.4，127.3，122.0,115.7，112.8，112.1，46.0，36.8，34.3,32.7,25.1。
实施例442:
N-(3-环戌基-丙氣基V2-丨f吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物127)
通用流程I,方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-(3-环戌基-丙基)-羟胺（参阅制备79)。
13C-NMR (CDCl3) 5 168.8,149.4，148.7，133.0，127.3，121.8，115.4，112.7，111.7，77.0，45.8,39.7,32.4,31.9，27.2,24.9.
实施例443:
N-(环己-3-烯基曱氧基V2■丨(吡啶-4-基甲基)•氨基〗-苯甲酰胺(化合物128)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-环己-3-烯基曱基-羟胺盐酸盐（参阅制备80)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.0,149.4,149.1，148.3，132.4，128.0，126.7，125.7,122.0，114.8，113.5，111.5，79.7,44.8，32.1，27.7，24.8,23.8.
实施例444:
N-(6-甲基-环己-3•烯基甲氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酰胺（化合物129)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-[(ロ比啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-(6-曱基-环己-3-烯基曱基)-羟胺盐酸盐（参阅制备81)。
13C-NMR (DMSO d6) 5 167.0，149.5，149.0，148.3，132.4，128.0,125.8,125.7,122.0，114.8，113.5，111.5，77.8,44.8,38.0,32.6,29.2,27.4，19.2。
实施例445:
N-(反式-4-羟甲基-环己基甲氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基レ苯曱酰胺（化合物130)
ii 、泳.M I .古法 I起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与(反式-4-氨基氧基曱基-环己基)-曱醇（参阅制备82)。
13C-NMR (CDCl3) 5 169.1，149.7,149.7,148.9,133.4,127.6，122.1，115.6,112.9，112.0，82.3, 68.4，46.0，40.5, 37.1，29.2, 28.8。
实施例446:
N-(3-甲氣基-环己基甲氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基レ苯甲酰胺（化合物131)
通用流程1A。
起始物质：I-吡啶-4-基甲基-IH-苯并[d】[1，3]喷嗪-2，4-ニ酮（参阅制备7A)与0-(3-甲氧基-环己基甲基)•羟胺盐酸盐（参阅制备83)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.0,149.5, 149.0, 148.3,132.4,128.0,122.0,114.8,113.5，111.4，80.1,78.1，54.8,44.8,35.1，34.9,31.7,28.5,23.0.
实施例447:
N-(金刚烷小基曱氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基）-氨基ト苯曱酰胺(化合物132)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】•苯甲酸（参阅制备I)与O-金刚烷-I-基甲基名胺盐酸盐（参阅制备84)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 166.8,149.5，149.0，148.3，132.3，128.0，122.0，
114.8.113.6.111.4.85.4.44.7.36.5.33.4.27.4.27.3。实施例448:
N-(双环丨2.2.I〗庚-2-基甲氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基]-苯曱酰胺（化合物133)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-[0»比啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲睃（参阅制备I)与O-双环[2.2.1]庚-2-基甲基-羟胺盐酸盐（参阅制备85)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.0，149.5，149.4，148.4，132.5，128.1，122.1,114.9，113.7，111.6，79.1,77.3，44.9，39.4,38.1,38.0，37.9，36.1,35.6,35.0，33.8,33.5,29.4,28.5,22.5。
实施例449:
N-(6,6-ニ甲基•双环丨3.1.1丨庚-2-基甲氧基）-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酰胺)(化合物134)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-(6,6-ニ甲基-双环[3.1.1】庚-2-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备86)。
13C-NMR(DMSO^d6) 8 166.9，149.5，149.0，148.3，132.4，128.0，122.0，114.8，113.5，111.5，80.1,44.8,42.7，39.3,38.0,32.3,27.6,25.5，23.0,18.3.
实施例450:
2ィ(吡啶-4-基甲基V氨基1-N-f四氢-呋喃-2-基甲氯基V茉甲酰胺（化合物135)
通用流程I,方法2。
起始物质：2-[0>比啶-4•基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与O•(四氢-呋喃-2-基曱基)-羟胺盐酸盐（参阅制备87)。
1H-NMR (DMSO-d6) 5 11.58 (S，1H), 8.49 (d, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.42(d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (dt, 1H), 6.53 (m, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.09 (m, 1H),3.88 (d, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H)，2.0-1.6 (m, 4H)„
实施例451:
2-f(吡啶-4-基曱基V氨基丨-N-(四氢-呋喃-3-基曱氧基)-苯曱酰胺（化合物136)
通用流程1A。
起始物质：I•吡啶-4-基甲基-IH-苯并【d] [1，3】喁嗪-2,4-ニ酮（参阅制备7A)与0-(四氢-呋喃-3-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备
88)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.1,149.5，149.0，148.3,132.5，128.0,121.9，114.8,113.3，111.5，77.2，69.9,66.7,44.7,37.3，28.4。
实施例452:
N-(3-甲基-4,5•ニ氢-异嚅唑-5-基曱氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物137)
根据实施例415所述的类似方法制备。
起始物质：2-丨0»比啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸五氟苯基酯（制备7C)与0_(3-甲基-4,5-ニ氢-异鳴唑-5-基甲基)-羟胺（参阅制备
89)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.3,155.4，149.6,149.1，148.4，132.6,128.2，122.1，114.9，113.3，111.6，76.9，76.6,44.9，40.5，12.6。
实施例453:
N-(3-乙基-4,5-ニ氢-异喷、唑-5-基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物138)
根据实施例415所述的类似方法制备。
起始物质:2-[(吡啶-4-基甲基)-氣基】-苯甲酸五氟苯基酯（制备7C)与0-(3-乙基-4，5-ニ氢-异嗝唑-5-基甲基)-羟胺（参阅制备
90)。
13C-NMR (DMSOd6) 5 167.2，159.7，149.5,148.9，148.3,132.5,128.1，
122.0,114.8，113.2，111.5, 76.6, 76.4,44.8,38.7，20.4,10.6。
实施例454:
N-(3-丁基-4,5-ニ氢-异鳴唑-5-基甲氡基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物139)
根据实施例415所述的类似方法制备。
起始物质：2-[0>比啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸五氟苯基酯（制备7C)与0-(3-丁基-4，5-ニ氢-异喁唑-5-基甲基)-羟胺（参阅制备91)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.1,158.5,149.4，148.8,148.2，132.4，128.0,121.8,114.7,113.0，111.4，76.4,76.3,44.7,38.5，27.6，26.3,21.5，13.4。
实施例455:
24(吡啶-4•基曱基)-氨基I-Nイ四氢-吡喃-2-基氧基V苯曱酰胺(化合物140)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(四氢-2H■吡喃-2-基）羟胺（Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-(J6) 5 166.8，149.5，148.9，148.2，132.4，128.3，122.0，114.8,113.5,111.4,100.8，61.2,44.8, 27.8,24.6，18.2.
实施例456:
2-【(吡啶-4-基曱基)•氣基卜N-(四氢■吡喃-4-基曱氧基V苯曱酰胺（化合物141)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(破•啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备I)与0-(四氢-吡喃-4-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备92)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.0,149.5,149.0，148.3,132.4，128.0,122.0，114.8,113.5，111.5，79.9，66.6,44.8，33.6,29.2。
实施例457:
24(吡啶-4-基甲基V氨基I-N-(四氢-吡喃-2-基甲氣基)-苯曱酰胺（化合物142)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备I)与0-(四氢-吡喃-2-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备93)。
13C-NMR (DMS0-d6) 5 167.0，149.5，148.9，148.3，132.4，128.0，122.0,114.8，113.4，111.4,78.5,74.7，67.1,44.8,27.7，25.4，22.5。
实施例458:
4-氟-N-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基レ苯曱酰胺（化合物143)
通用流程1，方法I。
起始物质：各氟_2_[(吡啶ル基甲基)•氨基ト苯曱酸（参阅制备
IA)与0-(2-甲基-塞唑-4-基曱基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。
13C-NMR (DMSO-d6) 6 165.3,165.0，150.8,150.6,149.6,148.3，130.6,
122.0,118.9，109.9，101.5，97.8,71.8,44.7,18.6.
实施例459:
2-氟-N-(2-曱基-噻唑-4-基曱氧基V6-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基1-苯甲酰胺（化合物144)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-氟-6-【(地啶-4•基甲基)-氨基】-苯甲酸（参阅制备
IB)与0-(2-甲基-嗔唑-4-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。 13C-NMR (DMSOd6) 5 165.4，160.9，160.0,150.4，149.4，148.8,147.9，
131.8，121.9,119.0，106.8,106.3，102.4，71.9，45.0,18.6。
实施例460:
5-氟-N-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯甲酰胺（化合物145)
通用流程I，方法I。
起始物质：5-氟-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酸（参阅制备
IC)与0-(2-甲基-塞唑-4-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。 13C-NMR(DMSOd6) 8 165.4，154.1，151.1，150.5,149.6,148.8，145.0，
122.0，119.1，114.2,113.5，112.6, 71.8，45.1，38.6,18.6。
实施例461:
3-甲氣基-N-f2-甲基-嗔唑-4-基甲氧基)-24(吡啶-4-基甲基V氨基丨-苯曱酰胺（化合物146)
于50-60て下，使3-甲氧基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氣基ト苯甲酸(200 mg,参阅制备ID)溶于DMF (20 ml)与三乙胺（0.65 ml)中。加入四氟硼酸N,N,N，，N，-四曱基-0-(苯并三唑-I-基）脲镇(250mg)，并于5分钟后，加入0-(2•甲基-蜜唑-4-基甲基)-羟胺盐酸盐（209mg，参阅制备12)。将反应混合物加热至90X：，并于此温度下撹拌2小时。使混合物冷却至室温，并加入水。将混合物以EtOAc萃取数次，并将合并的有机层以水、饱和碳酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤。使有机层脱水干燥(MgSO4)，并于减压下蒸发。使残留物经硅胶色谱纯化（以I至4%曱醇EtOAc液洗脱），获得目标化合物，为黄色油。13C-NMR (DMSO-d6) 5 165.3，150.4，150.0，149.8，149.3，137.8,122.2，120.5，118.8,117.9,114.0，71.8,55.7,48.3,18.6.
实施例462:
N-(4-氯-苄氧基V3•甲氧基-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基レ苯甲酰胺（化合物147)
通用流程1，方法I。
起始物质：3-甲氧基-2-[0»比啶-4-基曱基)-氣基】-苯曱酸（参阅制备1D)与0-(4-氯-苄基)-羟胺盐酸盐（参阅制备9)。
13C-NMR(DMSO-d6) 5 166.6，150.0，149.8，149.2，137.8，132.8，131.3，130.5,128.3，128.2，122.2，120.4，117.9，114.1，75.8，55.7,48.3。
实施例463:
4,5-ニ曱氧基-N-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氣基I-苯甲酰胺（化合物148)
通用流程1，方法I。
起始物质：4，5-ニ甲氧基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸(参阅制备1E)与0-(2-甲基-塞唑-4-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备 12)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 165.3，153.3,150.6,149.6,149.1，145.7，138.7，122.2,118.9，112.5,103.0,96.2,72.0,56.4,55.2,45.3,18.6.
实施例464:
N-苄氣基-4,5-ニ甲氧基-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基〗-苯甲酰胺(化合物149)
通用流程1，方法I。
起始物质：4，5-ニ曱氧基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸(参阅制备1E)与O-苄基-羟胺盐酸盐(Aldrich)。
13C-NMR (DMSOd6) 5 167.3,153.3,149.6，149.2，145.7,138.7,136.0,128.8，128.2,128.1，122.2，112.5,103.0，96.2,77.0,56.4，55.2,45.2.
实施例465:
2-甲基-N-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基V6-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯曱酰胺（化合物150)
起始物质：2-甲基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备1F)与0-(2-甲基-塞唑-4-基曱基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。
13C-NMR (DMSOd6) 5 165.4，164.7，150.7,149.5，149.3，145.0,135.4，129.6,121.9，120.3，118.9,117.8，108.2，71.7, 45.0，19.1，18.6。
实施例466:
N-苄氧基-2-甲基-6-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯曱酰胺（化合物 151)
通用流程I,方法I。
起始物质：2-甲基-6-[(批啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备 1F)与 O-苄基-羟胺盐酸盐（Aldrich)。13C-NMR(DMSOd6) 5164.7，149.4,149.3,145.0，136.1，135.3，129.6,128.7，128.2，121.9，
120.2,117.8，108.2，76.7,45.0，19.1。
实施例467:
5-甲基-N-(2-甲基-噻唑-4-基曱氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物152)
通用流程I，方法I。
起始物质：5-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氣基】-苯甲酸（参阅制备1G)与0-(2-甲基-嗔唑-4-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 165.3, 150.6，149.5，149.2，146.1，133.0，128.3，123.3，122.0,118.8，113.4，111.6,71.9，45.0,19.7,18.6。
实施例468:—N-苄氣基-5-甲基-2-丨(吡啶-4-基甲基V氣基I-苯甲酰胺（化合
物 153)
通用流程1，方法I。
起始物质：5-曱基-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯甲酸（参阅制备1G)与O-苄基-羟胺盐酸盐(Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) 6 167.1，149.5，149.2,146.1,136.0,133.0,128.8,128.2，128.2，123.2，122.0，113.4，111.6，76.9,44.9,19.7。
实施例469:
5-溴-N-(4-氰基-2-甲氧基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基1-苯曱酰胺（化合物154)
通用流程I，方法2。
起始物质：5-溴-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备1H)与4-氨基氧基甲基-3-甲氧基-苄腈盐酸盐（参阅制备45)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 165.7，157.2，149.6,148.5，147.4,134.8，130.5,130.2，129.9，124.4，121.9,118.6,115.0，114.1，113.7，111.9，105.5，71.0，56.1,44.7。
实施例470:
N-苄氧基-5-溴-2•丨(吡啶-4-基甲基V氨基ト苯甲酰胺（化合物
m
通用流程1，方法2。
起始物质：5-溴-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酸（参阅制备1H)与O-苄基-羟胺盐睃盐(AWrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 165.6,149.6,148.5,147.3,135.8,134.7,130.2,128.8,128.2，121.9，115.2，113.7,105.5，77.0,44.7.
实施例471:
N-(4-氰基-苄氧基V24f吡啶-4-基甲基V氨基I-烟酰胺（化合物
156]
通用流程I，方法U
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト烟酸（参阅制备2)与0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR (DMSO-dfi) 5 165.9，156.5,151.2，149.6，149.3，141.7，136.1,132.2，129.2，121.9，1X8.6,111.1，110.8,108.0，76.0,42.7。
实施例472:
N-(2-氯-4-氰基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基丨-烟酰胺（化合物157)
通用流程I，方法I。氨基氧基甲基-3-氣-苄賭盐酸盐（参阅制备44)。
13C-NMR (DMSO-d6) 6 156.4，151.2，149.6，149.3，139.4，136.2，133.6,132.6,131.4，131.0,121.9，117.3,112.5，111.1，107.9, 73.2，42.7。
实施例473:
N-(4-氰基-2•氟-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基卜烟酰胺（化合物158)
通用流程I,方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基曱基)-氣基】-烟酸（参阅制备2)与4-氨基氧基甲基-3-氟-千腈盐酸盐（参阅制备42)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 160.1, 151.2，149.6, 149.3，136.1,132.7,128.6, 121.9, 119.3, 117.4，112.8，111.1, 107.9, 69.8，42.7。
实施例474:
N-(3-溴-4-氰基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氣基I-烟酰胺（化合物159)
通用流程I，方法I。
起始物质•• 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酸（参阅制备2)与4-氨基氧基甲基-2-溴•苄腈盐酸盐（参阅制备43),
13C-NMR (DMSO-d6) 5 165.9，156.5,151.2，149.6,149.3，136.1，134.7,132.4,128.0，124.3，121.9，117.1,113.7，111.1,107.9，75.2，42.7。
实施例475:—N-(2-破-苄氣基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氣基卜烟酰胺（化合物160)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト烟酸（参阅制备2)与0-(2-琪-苄基)-羟胺盐酸盐（参阅制备加）。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 156.5，151.1，149.6，149.3，139.0，138.3,136.2，130.4，130.2，128.3，121.9，111.1，108.1,99.5，80.2,42.7。
实施例476:
N-(2-溴-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基】-烟酰胺（化合物
161)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト烟酸（参阅制备2)与0-(2-溴-苄基)-羟胺盐酸盐（Bionet)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 156.6，151.2，149.7，149.4，136.3,135.3，132.6,131.3，130.4,127.8，123.4，122.0，111.2，108.2, 76.0,42.8。
实施例477:
N-(4-氰基-2-曱氣基-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト烟酰胺（化合物162)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(批啶-4-基甲基)-氨基ト烟酸（参阅制备2)与4-氨基氧基曱基-3-甲氧基-苄腈盐酸盐（参阅制备45)。
13C-NMR (DMS0-d6) 5 165.7,157.1,156.5,151.1,149.6,149.3,136.1,130.4，129.9，124.4,121.9,118.6，114.1,111.8,111.1，108.1,71.0, 56.0,42.7。实施例478:
N-(2-甲基•噻唑-4-基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト烟酰胺（化合物163)
通用流程I，方法I。
起始物质•. 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト烟酸（参阅制备2)与
0-(2-曱基-嗔吐-4-基曱基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。
13C-NMR (DMSO d6) 6 165.4，156.5，151.0，150.4，149.6,149.3，136.1，121.9,119.1，111.1，108.3，71.8,42.7，18.6。
实施例479:
N-环戌基甲氧基-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ト烟酰胺（化合物
164)
通用流程I，方法I。起始物质：2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基】-烟酸（参阅制备2)与O-环戊基甲基-鋒胺盐酸盐（参阅制备66)。
13C-NMR(DMSO-Ci6) 5 165.5，156.7，151.0，149.6，149.3，136.0，122.0，111.1，108.3，79.5, 42.7, 37.6, 28.9，24.9。
实施例480:
N-苄氣基-2-(4-氟-苄氨基)-烟酰胺（化合物165)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-(4•氟-苄氨基)-烟酸（参阅制备3)与O-苄基-羟胺盐酸盐(Aldrich)。
13C-NMR(DMSO^d6) 5 165.8,156.8,151.2,140.1,136.0,135.8,128.8,128.2，127.1，126.6,110.7，107.7，76.9,43.7。
实施例481:
N-苄氣基-2-(4-氣-苄氨基V烟酰胺（化合物166)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-(4-氯-苄氨基)-烟睃（参阅制备3A)与O-苄基-羟胺盐酸盐（Aldrich)。
13C-NMR (DMSO^d6) 5 165.8,156.6,151.2,139.4,136.0,135.8,131.0,128.9，128.8，128.2，128.1，110.9,107.9, 76.9,43.0。
实施例482:
N-苄氧基-2-(4-曱氧基-苄氨基)-烟酰胺（化合物167)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-(4-甲氧基-千氨基)-烟睃（参阅制备4)与O-苄基-羟胺盐酸盐（Aldrich)。
13C-NMR (DMS0-d6) 5 158.1，156.7，151.3，135.9，135.8，131.8,128.8，128.6,128.2,113.7，110.6,107.6，76.9,54.9,43.3 0实施例483:
N-苄氧基-2-(异喹啉-5-基氨基V烟酰胺（化合物168)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-(异喹啉-5-基氨基)-烟酸（参阅制备3B)与O-苄基-羟胺盐酸盐（Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 154.4,152.8,150.9,142.9,136.7,135.7,134.4,128.9,128.8，128.3，127.5，121.4，119.9，114.1，113.9，109.5，77.1.
实施例484:
N-(4•氰基-2-曱氧基-苄氧基V3-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-异烟酰胺（化合物169)
通用流程1，方法I。与4-氛基氧基甲基-3-甲氧基-苄骑盐酸盐（参阅制备45)。
13C-NMR (DMSO-d6) 6 157.2，149.6,148.4，142.1，136.3，135.0，130.4，129.9，124.4，121.9，120.6，118.6,114.1，111.9，71.0，56.1，44.5。
实施例485:
N-苄氡基-3-丨(吡啶-4-基甲基V氣基I-异烟酰胺（化合物170)
通用流程I，方法I。
起始物质：3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基ト异烟酸（参阅制备II)与O-苄基-羟胺盐酸盐(Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 149.6,148.5，142.1,136.3,135.8,135.0，128.9，128.2, 122.0，120.5,118.9，76.9，44.5。
实施例486:
N-(2-甲基-塞唑~4-基甲氧基)-34(吡咬-4-基甲基V氨基ト异烟酰胺（化合物171)
通用流程I，方法I。
起始物质：3-丨(吡啶-4•基甲基)-氨基ト异烟酸（参阅制备II)与0-(2-甲基-塞唑-4-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 165.4，150.4,149.6,148.5，142.0，136.3，134.9，122.0，120.6，119.2,118.9，71.7,44.5,18.6.
实施例487:
N-苄氧基-2-(4-氟-苄氨基)-苯曱酰胺（化合物172)
通用流程I，方法し
起始物质：2-(4-氟-辛氨基)-苯曱酸（参阅制备IJ)与O-苄基-羟胺盐酸盐（Aldrich)。
13C-NMR(DMSCMi6) 5 167.2，161.1，148.6，135.9，135.6,132.5，128.9，128.8，128.2，128.0，115.1，114.5，113.1，111.5,76.9,45.2。
实施例488:
N-(4-氰基-苄氧基)-2-(4-氟-芳氨基)-苯甲酰胺（化合物173)
通用流程I，方法2。
起始物质•. 2イ4-氟-千氨基)-苯曱酸（参阅制备1J)与0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.4，161.1,148.6，141.8，135.5，132.6，132.1，129.1，128.9，128.0，118.7,115.1，114.5，112.8,111.5，110.7,75.9,45.1。
实施例489:
2-(4•氟-苄氨基VNィ2-甲基-噻唑-4-基甲氣基V苯甲酰胺（化合物174)
通用流程I，方法I。起始物质：2-(4-氟-苄氨基)-苯甲酸（参阅制备1J)与0-(2-甲基-塞唑-4-基曱基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.2，165.3，161.1，150.5，148.5，135.5，132.5，128.9,128.0，118.9，115.1,114.5，113.1，111.5，71.9，45.2，18.6。
实施例490:
N-苄氧基-2-(3-氰基-4-氟-苄氨基)-苯甲酰胺（化合物175)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-(3■•氰基-4-氟-苄氨基)-苯甲酸（参阅制备IR)与
0-千基-择胺盐酸益(Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.1,161.3,148.0,137.6,135.9,134.6,132.5,132.0，128.8，128.2，128.1，116.6,114.9,114.0，113.6，111.4，99.9，99.7，
76.9,44.4。
实施例491:
N-(2-溴-苄氧基)-2-(3-氰基-4-氟-苄氨基)-苯曱酰胺（化合物
176)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-(3-氰基-4-氟-千氨基)-苯甲酸（参阅制备1K)与
1-[(铵氧基）〒基]-2-溴苯氯化物(Bionet)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 161.4,148.1，137.7,135.4，134.7,132.6，132.5，132.1，131.2,130.3，128.3，127.8，123.2，116.7，115.0，114.1,113.5，111.5，100.实施例492:
54(2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基V甲基ト2-氟-苯甲酸甲酯(化合物177)
通用流程I，方法I。
起始物质：5-[(2-羧基-苯基氨基)-甲基]-2-氟-苯甲酸甲酯（参阅制备1L)与O-苄基-羟胺盐酸盐(Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.2,164.0,159.9,148.4,136.2,135.9,133.6,132.5，130.0,128.8,128.7，128.2,128.0，117.9，117.1，114.7，113.3,111.5，
76.9,52.3,44.8.
实施例493:
5ィ(2-环戌基甲氧基氨曱酰基-苯基氨基V甲基ト2-氟-苯甲酸曱酯（化合物178}
通用流程1，方法I。
起始物质：5-[(2-後基-苯基氨基)-曱基ト2•氟-苯曱酸曱酯（参阅制备1L)与O-环戊基曱基-羟胺盐酸盐（参阅制备66)。
1H-NMR (DMSO-d6) 5 11.45 (s，1H), 7.87 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.40(d, 1H), 7.31 (dd，1H), 7.21 (t, 1H), 6.55 (m, 2H), 4.44 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (d, 2H), 2.20 (m, 1H)，1.8-1.2 (m，8H)。
实施例494:
2-氟-5-丨丨2-(4-氟-苄氧基氨甲酰基)-苯基氨基ト甲基丨-苯甲酸曱酯（化合物179)
通用流程I，方法I。
起始物质•. 5-【(2-羧基-苯基氨基)-甲基ト2-氟-苯甲酸曱酯（参阅制备1L)与I-[(铵氧基）平基ト4-氟苯氯化物（Bionet)。
1H-NMR (DMS0-d6) 5 11.57 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.27-7.17 (m，4H), 6.58 (m，2H)，4.91 (s，2H)，4.45 (d,2H), 3.84 (s, 3H)。
实施例495:
5-{丨2-(4-氣基-千氧基氣平醜基V苯基氣基ト曱基丨-2-氣-苯甲酸甲酯（化合物180)
通用流程I,方法I。
起始物质：5-[(2-羧基-苯基氨基)-曱基ト2-氟-苯曱酸甲基酯(参阅制备1L)与0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 167.4，164.0，159.8，148.4，141.9,136.2,133.5，132.6，132.2,130.0，129.1，128.1,118.7,117.9，117.1，114.7，113.0，111.5，HO.
8,75.9,52.3, 44.8。
实施例496:
环戌基甲氧基氨甲酰基-苯基氨基)-曱基丨-2-氟-苯甲酸(化合物181)
使5-[(2-环戊基曱氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基】-2-氟•■苯曱酸曱酯（实施例493，511 mg)溶于THF (15 ml)与水(5 ml)中。加入氢氧化锂（122mg)，并将混合物加热至60で。将反应混合物于此温度下撹拌15小时，冷却至室温，在减压下浓缩。以水稀释残留物，并加入IM盐酸，直到沉淀物形成为止。将固体物质过滤分离，并用水洗涤，于高真空下干燥，获得目标化合物（380 mg)，为白色粉末。
13C-NMR (DMSOd6) 8 166.9,165.0，160.0,148.4，135.9，133.0，132.4，130.1,128.0，119.1,116.9,114.6，113.4,111.5,79.4,44.8,37.6,28.9,24.9。
实施例497:
2-氟-5-丨丨2-(4-氟-苄氧基氨曱酰基)-苯基氨基ト甲基ト苯甲酸(化合物182)
根据实施例496的制备所述的相似流程，自2-氟-5-{[2-(4-氟-苄氧基氨曱酰基)-苯基氨基ト曱基}-苯曱酸曱酯（实施例494)开始制备目标化合物。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.3,165.0,162.0,160.0，148.5,135.9,133.0,132.6,132.3,131.2,130.1，128.1，119.2，116.9,115.1,114.7，113.2，111.5，
76.1，44.8，25.1.
实施例498:
5-K2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基V甲基〗-2-氟-苯甲酸（化合物
183)
根据实施例496的制备所述的相似流程，自5-[(2-千氧基氨曱酰基-苯基氨基)-曱基ト2-氟-苯甲酸曱酯（实施例492)开始制备目标化合物。
13C-NMR (DMS0-d6) 6 167.2，165.0，160.0，148.4，135.9，133.0，132.5，130.1,128.8,128.2，128.0，119.1，116.9,114.7，113.2，111.5，76.9,44.8.
实施例499:
5-[(2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基レ2-氟-N-(2-羟基-乙基)-苯曱酰胺（化合物184)
使5-[(2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基ト2-氟-苯甲酸（实施例498，96.5 mg)与I-羟基苯并三唑水合物（36 mg)溶于DMF(1.0mり中。按顺序加入2_氨基-乙醇（15nl)、N-甲基吗啉(28卩I)及I-乙基-3-(3-ニ曱氨基丙基)■碳ニ亚胺盐酸盐（50.1 mg)。使反应混合物于室温下振荡15小时。于减压下蒸发溶剂，并使残留物溶于ニ氯甲烷中，在硅胶上蒸发。经硅胶色谱纯化(以50-100% EtOAc石油醚液洗脱），获得目标化合物。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.2，163.5,158.1，148.5，135.9，132.5,130.7,129.1,128.8，128.6,128.2，128.0，123.7,116.0，114.6，113.2，111.5，76.9,
59.5，45.0，42.0。
实施例500:
5-f(2-苄氧基氨曱酰基-苯基氨基)-甲基ト2-氟-N-(3-羟基-丙基>苯甲j胺（化合物1851
根据实施例499的制备所述的相似流程，自5-[(2-辛氧基氨甲酰基-苯基氨基)•甲基ト2-氟-苯甲酸（实施例498)与3-氨基-丙_1-醇开始制备目标化合物。
13C-NMR (DMSO-d6) 8 167.2，163.4,158.0，148.5，135.8，132.5,130.5，128.8，128.5，128.2, 128.0,124.0，116.0，114.6，113.2，111.5，76.9,58.5,45.0，3
6.6，32.1o
实施例501:
54(2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基ト2-氟-N-(4-羟基-丁基)-苯甲酰胺（化合物186)
根据实施例499的制备所述的相似流程，自5-[(2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基]-2-氟-苯甲酸（实施例498)与4-氨基-丁-I■醇开始制备目标化合物。
13C-NMR (DMSO-(I6) 5 167.2，163.4，157.9,148.5，135.9,135.8,132.5，130.4，128.8，128.4，128.2，128.0,124.2,116.0,114.6,113.2，111.5，76.9，
60.3，45.0，39.0,29.8，25.6。
实施例502:
5-【(2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基V甲基トN-(3-ニ曱氨基-丙基V2-氟-苯甲酰胺（化合物187)
根据实施例499的制备所述的相似流程，自5-[(2-苄氧基氨曱酰基-苯基氨基)-甲基】-2-氟-苯曱酸（实施例498)与3-(N，N-ニ甲氨基)-1-丙胺开始制备目标化合物。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 166.8，163.5，158.0,148.4,136.0,135.9，132.4,130.7，128.8，128.5，128.2,128.0，123.8，116.0,114.6,113.1,111.4, 76.8,
55.5，45.0，43.4,37.0, 25.20
实施例503:
5-f(2-环戌基曱氣基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基1-2-氟-N-(3-羟基-丙基V苯曱酰胺（化合物188)
根据实施例499的制备所述的相似流程，自5-[(2-环戌基甲氧基氨曱酰基-苯基氨基)-甲基ト2-氟-苯甲酸（实施例496)与3-氨基-丙-1-醇开始制备目标化合物。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 166.9,163.4,157.9，148.4，135.8，132.4，130.5，128.4，127.9,124.0，116.0,114.6，113.3，111.5，79.4，58.5,44.9，37.6,36.6,
32.1,28.9,24.9.
实施例504:
N-环戌基甲氧基-2-丨4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-I-羰基V苄氨基ト苯曱酰胺（化合物189)
根据实施例499的制备所述的相似流程，自5-[(2-环戌基甲氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基ト2-氟-苯曱酸（实施例496)与1-甲基-哌嗪开始制备目标化合物。126.9,123.7，115.8，114.6,113.3，111.5，79.4，54.5,54.1,46.3,45.4,44.8,41.1,37.6,28.9，24.9。
实施例505:
N-环戊基甲氣基-2-丨4-氟-3-(吗淋-4-羧基)-苄氨基ト苯甲酰胺(化合物190)
根据实施例499的制备所述的相似流程，自5-[(2-环戊基甲氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基]-2-氟-苯曱酸（实施例4%)与吗淋开始制备目标化合物。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 166.9,163.9,156.5,148.4，136.4,132.3,129.9，128.0，127.1，123.4，115.8，114.6,113.4，111.5，79.4，66.1，65.9,46.9,44.8,41.7,37.6，28.9，24.9。
实施例506:
N-苄氧基-2-(4-曱氧基-苄氨基V苯甲酰胺（化合物191)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-(4-曱氧基-苄氨基)-苯曱酸（参阅制备1M)与O-苄基-羟胺盐酸盐(Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-(I6) 5 167.3，158.2，148.7,135.9,132.5,131.1，128.8，128.4,128.2，127.9，114.3,113.8,112.8，111.5，76.8，54.9,45.5.
实施例507:
2-(4-甲氧基-苄氨基VN-(2-甲基-噻唑-4-基甲氣基)-苯甲酰胺(化合物192)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-(4-甲氧基-苄氨基)-苯甲酸（参阅制备1M)与0-(2-曱基-噻唑-4-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.3，165.3，158.2，150.5，148.7，132.5,131.1，
128.4,128.0,118.8，114.3，113.8，112.8，111.4，71.8,54.9,45.5，18.6.
实施例508:
N-苄氧基-2-丨(4-甲氧基-萘-I-基甲基V氨基ト苯甲酰胺（化合物 193)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(4-曱氧基-萘-I-基甲基)-氨基】-苯甲酸（参阅制备IN)与O-苄基-羟胺盐酸盐(Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.3,154.4，148.9，135.8,132.7，131.8,128.7,128.1，127.9,126.7，125.8,125.2，125.1，123.4,122.0，114.4，112.7,111.5，103.7，76.8, 55.5，44.0。
实施例509:
N-(4-氰基-苄氧基V2-丨(4-曱氧基-萘-I-基甲基)-氨基ト笨甲酰胺（化合物194)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(4-甲氧基-萘-I-基甲基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备IN)与0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.5，154.4，148.9，141.7，132.8，132.1，131.8,129.1，127.9，126.7，125.9,125.8，125.2,125.1,123.4，122.0,118.6,114.4，112.4，111.6,110.7，103.6,75.8，55.5,44.0.
实施例510:
2-[(2,3~--氛-苯并吹喃-5-基曱基V氣基I-N-(4-氣-千氧基)-苯平酰胺（化合物195)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(2,3-ニ氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基ト苯曱酸(参阅制备IO)与1-[(铵氧基）甲基ト4-氟苯氣化物(Bionet)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.3,162.0,158.7,148.7,132.5,132.3,131.1,131.0，127.7,125.4,115.0,114.3,112.7，111.5，108.6，76.0,70.8，45.8,29.0。
实施例511:
N-(4-氣基-节氧基)-2-丨(2,3—-氣•苯并吹哺-5-基曱基)-氣基I-苯甲酰胺（化合物196)
通用流程I,方法I。
起始物质：2ィ(2,3-ニ氢-苯并呋喃-5-基曱基)-氨基ト苯曱酸(参阅制备IO)与0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.5，158.7,148.8,141.8，132.7,132.1，131.0,129.1，127.9，127.4，126.8，124.0，118.6,114.3,112.5，111.5,110.7，108.6,75.9,70.8,45.8，29.0。
实施例512:
2-[(苯并呋喃-5-基甲基V氨基丨-N-(4-氰基-苄氧基)-苯甲酰胺(化合物197)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(苯并呋喃-5-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备1P)与0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.5，153.4,148.7，146.2，133.9，132.1,132.0,129.2，129.1，127.9，127.3，123.6，119.5,118.6，114.4，111.6,111.1，110.7,106.6,75.9，46.0.
实施例513:
2-|(苯并呋喃-5-基甲基)-氨基I-N-苄氧基-苯曱酰胺（化合物
198)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-[(苯并呋喃-5-基甲基)-氣基]-苯曱睃（参阅制备IP)与O-苄基•羟胺盐酸盐(Aldrich)。
13C-NMR (DMS0-d6) 5 167.3，153.4，148.7，146.2，135.9，134.0，132.5，128.8,128.2,127.9，127.3，123.7，119.5，114.4，112.9,111.5，111.1，106.6,
76.9.46.0。
实施例514:
2-f(苯并呋喃-5-基曱基)-氣基レN-(4-氟-苄氧基)-苯曱酰胺（化合物199)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(苯并呋喃-5-基甲基)-氣基]•苯甲酸（参阅制备1P)与I-[(铵氧基）曱基ト4_氟苯氯化物(Bionet)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.3,162.0,153.4,148.7，146.2，134.0，132.5，132.3，131.1，131.0，127.6，123.7，119.5，115.0，114.4，112.9，111.6,111.1,
106.6.76.1.46.0.
实施例515:
N-(4-氰基-苄氧基V2-『(2-氧代-2H-色烯-6•基甲基V氨基ト苯甲酰胺（化合物200)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-丨(2•氧代-2H-色烯-6-基曱基)-氨基ト苯曱酸（参阅制备1Q)与0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)。132.6,132.1，130.7，129.1,128.0，126.5，118.6，118.6，116.4，116.3，114.7,112.8，111.5，110.7，75.9，45.2.
实施例516:
N-(4-氣-芊氡基V2-(4-氛基-苄氨基V苯甲酰胺（化合物201)
向4-(2,4-ニ氧代-4H-苯并[d】[l,3]嗝嗪-I-基甲基)-苄腈(制备7D , 319mg)与0-(4-氯-苄基)-羟胺盐酸盐（制备9，267 mg)的DMF (IOml)的撹拌混合物内，加入N-乙基ニ异丙基胺(0.4 ml)。将反应混合物加热至100で，并搅拌17小时。使混合物冷却至室温，并加入水。将淡褐色沉淀物质过滤分离，并自乙醇重结晶，获得目标化合物，为白色固体物质。13C-NMR (DMSO-d6)5 148.2，145.9,135.1，132.8，132.5,132.3,130.6，128.2,128.0,127.7，118.8,114.8，113.2,111.4,109.5, 75.9，45.4。
实施例517:
2-[(3,5-ニ氯-吡啶-4-基甲基)-氨基トN-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯甲酰胺（化合物202)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(3,5-ニ氯-吡啶-4-基甲基)-氣基ト苯曱酸（参阅制备IR)与0-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。
13C-NMR (CDCl3) 5 167.1,150.8,148.6,148.0,142.5，133.5，133.1,实施例518:
N-苄氧基-2-丨(3,5-ニ氯-吡啶-4-基甲基)-氣基I-苯甲酰胺（化合物 203)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-[(3，5-ニ氣-吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲睃（参阅制备IR)与O-苄基-羟胺盐酸盐（Aldrich)。
13C-NMR (CDCl3) 5 148.5，148.0，142.5,135.5,133.5,133.1,129.2,128.8,128.7，127.4，115.9,112.0，78.3,41.9。
实施例519:
24(2-溴-吡啶-4-基甲基V氨基丨-N-(4-氟-苄氧基V苯曱酰胺（化合物204)
通用流程1，方法I。
起始物质2-丨(2•溴-批啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备1S)与1-[(铵氧基）甲基ト4-氟苯氯化物(Bionet)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.0,162.0，153.5，150.3，147.8,141.5，132.5，132.2，131.1，128.1，125.8，121.7,115.0，115.0，113.6,111.4,76.0,44.3。
实施例520:
N-(4-氰基-2-曱氧基-苄氧基V2-丨(2-羟基-吡啶-4-基甲基)-氨基卜苯曱酰胺（化合物205)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-丨(2-羟基-吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备1T)与4•氨基氧基甲基-3-甲氧基-苄腈盐酸盐（参阅制备45)。
13C-NMR (DMSO-d6) 5 167.3,162.4,157.1，153.7，148.2，135.0,132.5,130.3，130.0，128.0，124.4，118.7，115.9,114.7,114.0,113.1,111.7，111.4，
104.1，70.9,56.0,44.8。
实施例521:
2ィ(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基丨-N-(4-氰基-苄氧基)-苯曱酰胺（化合物206)
通用流程1A。
起始物质：1-(2-氨基-批啶-4-基甲基)-lH-苯并[d] [1，3】鳴嗓-2,4-ニ酮（参阅制备7B)与0-(4_氰基苄基）羟胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR(DMSO-d6) 5 159.9,149.4,148.6,147.7,141.9,132.6,132.2,129.1，127.9，118.6,114.5，112.5，111.5，110.7,110.5,105.2，75.9,45.2。
实施例522:
N-(4-氟-苄氧基V2-丨(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-氨基ト苯曱酰胺（化合物207)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-丨(2-吗啉-4•基-吡啶-4-基甲基)-氧基]-苯甲酸（参阅制备1U)与I-[(铵氧基）甲基ト4-氟苯氯化物（Bionet)。
13C-NMR (DMS0-d6) 8 167.2,162.0，159.4，150.3,148.6,147.6，132.5，132.2，131.1，128.0，115.0，114.7，113.2，112.1，111.6,104.9,76.1,65.8，45.5，4
5.1。
实施例523:
N-环戌基曱氧基-2-丨(2-曱磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基1-苯甲酰胺（化合物208)
步骤I:向1ィ2•氨基-吡啶-4-基曱基)-lH-苯并[d][l，3]碼嗓-2,4-ニ酮（600 mg,参阅制备7b)的吡啶(7 mり的搅拌溶液内，加入曱烷磺酰氯(280 mg),并将反应混合物于室温下搅拌15小时。于减压下蒸发溶剂，使残留物溶于EtOAc中，用水与盐水洗涤。使有机层脱水干燥(MgSO4),并于减压下蒸发。使残留的固体黄色物质溶于热EtOAc (50ml)与DMF (4 ml)的混合物中。
于冷却时，形成固体物质，将其过滤分离，并在真空下干燥，获得N-【4-(2,4-ニ氧代-4H-苯并[d][l，3]喷嗪-I-基甲基)-吡啶-2■基ト曱磺酰胺。
步骤2:采用通用流程1A，通过与O-环戌基甲基-择胺盐酸盐（参阅制备66)反应，使此酐中间体转化成目标化合物。
13r- xTT^/m j 、 R. 1 乙乙 o r a ao ^ m 4 n115.2，114.8，113.3，111.4，110.1，79.4,45.0，41.5，37.6,28.9，24.9.
实施例524:
N-(4-氰基-苄氧基V2-丨(2-甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物209)
通用流程1A.
起始物质：N-[4-(2，4_二氧代-4H-苯并[d】【l，3]嗝嗪-I-基甲基)-吡啶-2-基卜甲磺酰胺（参阅实施例523步驟I)与0·(4_氰基苄基）羟胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4,152.9，152.5，148.3，145.6,141.8，132.6，132.2，129.1,128.0，118.7，115.1，114.9，112.9，111.5，110.7，110.2，75.9，45.0,4
1.6。
实施例525:
Ν-(4-氰基-苄氧基V2-丨丨2-(3-甲基-脲基V吡啶-4-基曱基I-氨基}-笨曱酰胺（化合物210)
步骤I:向1-(2-氨基-吡啶-4-基曱基)-1Η-苯并[d】【1，3】噁嗪-2,4-二酮（7.0 g，参阅制备7b)的吡啶(70 ml)的搅拌溶液内，加入异氰酸根合曱烷(5eq.)，历经45分钟。随着时间加入更多异氰酸根合甲烷（总共20eq.)，直到所有起始物质已经消耗为止。于减压下蒸发溶剂。以Et()Ac(50ml)洗涤残留固体物质，并于真空中千燥后，获得1-[4-(2，4-二氧代-4H-苯并[d】【l，3】嗔嗪-I-基曱步骤2:使用通用流程1A，通过与0-(4-氰基苄基)羟胺盆酸盐（参阅制备10)反应，使此酐中间体转化成目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6 ) δ 167.4,155.3，153.7,151.2，148.5,146.6,141.8,132.6,132.2，129.2，128.0，118.7，115.1，114.7，112.9，111.5，110.8，109.1，76.0,45.2, 25.8。
实施例526:
Ν-(4-氰基-2-曱氧基-苄氧基KM丨2-(3-甲基-脲基V吡啶-4-基曱基I-氨基苯甲酰胺（化合物211)
通用流程1A。
起始物质：1-[4-(2,4-二氧代-4H-苯并丨d】[l，3】鳴嗪-I-基曱基)-吡啶-2-基】-3-曱基·脲（参阅实施例525步骤I)与4-氨基氧基甲基-3-曱氧基-苄腈盐酸盐（参阅制备45)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3,157.1，155.3，153.7，151.2，148.5，146.6，132.6，130.3,130.0，128.0,124.4，118.7，115.0，114.7，114.0，112.9，111.7，111.5，109.1，70.9,56.0，45.3,25.8.
实施例527:
N-环戌基甲氧基-2-U2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基I-氨基1-苯甲酰胺（化合物212)
通用流程1Α。
起始物质：1-[4-(2，4-二氧代-4Η-苯并[(!】丨1，3】喁嗪-I-基曱基)-吡啶-2-基1-3-甲基-脲ί参阅实施例525步骤I)与O-环戊基甲基-羟胺盐酸盐（参阅制备66)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 166.9，155.3,153.7，151.3，148.5，146.5，132.4,127.9，115.1，114.7, 113.3，111.4，109.1，79.4,45.3,37.6,28.9，25.8，24.9。
实施例528:
Ν-(2,3-二氟-4-甲基-苄氧基V2-彳丨2-(3-甲基-脲基)·吡啶-4-基甲基I-氣基丨-苯甲酰胺（化合物213)
通用流程1A。
起始物质：1-[4_(2，4-二氧代-4H-苯并[d】[l，3]略嗪-I-基甲基)-吡啶-2-基】-3-曱基-脲（参阅实施例525步骤I)与0·(2，3-二氟各曱基-千基)-羟胺盐酸盐（参阅制备15)。
13C-NMR (DMSO-(I6) δ 167.3，155.3，153.8，151.2，148.5，146.6,132.5，
128.0,127.2，126.1,125.8,122.6,115.1，114.8，113.1，111.5，109.2,69.8，453,25.8，13.8。
实施例529:
『3-(4-Π2-(4-氰基-苄氧基氨曱酰基V苯基氨基I-曱基丨-吡啶-2-基V脲基丨■•乙酸乙酯（化合物214)
步骤I:向1-(2·氣基-吡啶-4-基曱基)·1Η·苯并间【1,3】嗝嗪-2,4-二酮（600 mg，参阅制备7b)的吡啶(7m丨）的搅拌溶液内，加入异氰酸根合乙酸乙酯(0.4 ml) ·将反应混合物于室温下搅拌3小时，并在减压下蒸发溶剂。使残留物溶于EtOAc中，用水及盐水洗涤。使有机层脱水干燥(MgSO4),于减压下蒸发。将所形成的油以EtOAc (3 ml)处理，获得沉淀物，将其过滤分离，在真空中千燥，获得{3-[4-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][l，3]喁嗪-I-基甲基)-吡啶-2-基】-脲基卜乙酸乙酯(0.53 g) ο
步骤2:釆用通用流程1A，通过与0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)反应，使此酐中间体转化成目标化合物。13C-NMR (DMSOd6) δ 170.3,167.4，154.8,153.5,151.4，148.5，146.7,141.8,132.7，132.2，129.1,128.0，118.6，115.4，114.8，112.9，111.5，110.7,109.
3,76.0,60.3, 45.2,41.2，14.0。
实施例530:
(3-丨4-丨(2-环戊基甲氣基氨甲酰基-苯基氨基V曱基】-吡啶-2·基丨-脲基V乙酸乙酯（化合物215)
通用流程1Α。
起始物质：{3-[4-(2，4-二氧代-4Η-苯并间丨1,3】碼嗪-I-基曱基)-吡啶-2-基]-脲基卜乙酸乙酯（参阅实施例529步驟I)与O-环戌基甲基羟胺盐酸盐（参阅制备66)。
13C-NMR (DMSO-dfi) δ 170.3,166.9，154.8，153.5，151.5，148.5，146.6,132.4，127.9，115.4，114.7，113.3，111.4，109.2，79.4，60.3,45.2，41.2,37.6,
28.9，24.9，14.0.
实施例531:
[3-(4-(丨2-(4-氰基-苄氧基氨曱酰基V苯基氨基】-甲基P吡啶-2-基)-脲基〗-乙酸（化合物216)
向[3-(4-{【2-(4-氰基-苄氧基氨甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-脲基]-乙酸乙酯（实施例529，188mg)的曱醇（4ml)的搅拌悬浮液内，加入2M氢氧化钠水溶液(2ml)。将反应混合物于室温下搅拌15分钟。加入水(6 ml)，并通过加入4M盆酸将混合物的pH值调整至5。过滤分离所形成的沉淀物质，并于高真空下干燥，获得目标化合物。13C-NMR(DMSO-d6) δ171.7，167.5,154.7，153.5，151.3，148.4，146.7,141.9,132.6,132.1，129.1, 128.
0,118.7，115.3，114.8，112.8,111.5,110.7，109.2, 75.9，45.3,41.4。
实施例532:
(3-丨4-丨(2-环戌基甲氧基氨甲酰基-苯基氨基曱基〗-吡啶-2-基脲基)-乙酸（化合物217)
根据实施例531的制备所述的相似流程，自：（3-{4-[(2-环戌基曱氧基氨曱酰基-苯基氨基)-甲基】-吡啶-2-基}-脲基)-乙酸乙酯（实施例530)开始制备目标化合物。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 171.6,166.9，154.8,153.6,151.4，148.5，146.7，
132.4,128.0,115.3，114.8，113.4,111.5，109.3,79.5,45.3，41.2,37.6,29.0,24.9
O
实施例533:
2-曱基-丙烯酸2-丨3-(4-丨丨2-(4-氰基-苄氧基氨曱酰基苯基氨基I-甲基丨-吡啶-2-基V脲基I-乙酯（化合物218)
步骤I:向1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1Η-苯并[d】[l，3】喁嗪-2,4-二酮(1.2 g，参阅制备7b)的吡啶的搅拌溶液内，加入甲基丙烯酸异氰酸根合乙酯（0.76ml)。将反应混合物加热至40Γ，并搅拌2小时。加入更多甲基丙烯酸异氰酸根合乙酯(0.1ml)，并持续搅拌2小时。于减压下蒸发溶剂，并将EtOAc (IOml)加入至残留物中。刮擦形成固体物质，将其过滤分离，并在真空中千燥，获得2-甲基-丙烯酸2-{3-【4-(2，4-二氧代-4H-苯并丨d][l,3]略嗪-I-基曱基)-吡啶-2-基】·脲基卜乙酯（1.78 g)。
步骤2:采用通用流程1A，通过与0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)反应，使此酐中间体转化成目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.5，166.5,154.8,153.7,151.4,148.6，146.6,141.9，135.8，132.8，132.3，129.2，128.1,125.9，118.8，115.4,114.9，113.0，111.6，110.9，109.4, 76.1，63.7,45.4,38.0, 18.0。
实施例534:
2-甲基-丙烯酸2-(3-丨4·丨(2-环戌基曱氧基氨曱酰基-苯基氨基)-曱基I·吡啶-2-基丨-脲基)-乙酯（化合物219)
通用流程1A。
起始物质：2-曱基-丙烯酸2-{3-丨4-(2,4-二氧代-4H-苯并[d][l，3]喁嗪小基甲基)-吡啶-2-基]-脲基卜乙酯（实施例533步骤I)与O-环戌基-甲基羟胺盐酸盐（参阅制备66)。
13C-NMR (DMSO-(I6) δ 166.9,166.3,154.7,153.6,151.4,148.5,146.5,7.9，37.6，28.9,24.9,17.8。
实施例535:
N-(4-氰基-苄氧基V2-(丨2-丨3-(2-羟基-乙基V脲基I-吡啶-4-基甲基}-氨基>·苯曱酰胺（化合物220)
向2-甲基-丙烯酸2-丨3-(4-{[2-(4-氰基苄基氧基-氨甲酰基)-苯基氨基卜曱基}-吡啶-2-基)-脲基】-乙酯（实施例533，500 mg)的曱醇（10 ml)的搅拌悬浮液内，加入2M氢氧化钠水溶液(5 ml)。将反应混合物于室温下搅拌20分钟。通过加入4M盐酸将混合物的pH值调整至5，并加入水(15ml)。过滤分离所形成的沉淀物质，并于真空中干燥，获得目标化合物。13C-NMR (DMSOd6) δ 167.4，154.8，153.8，151.1，148.6,146.7，141.8，132.6，132.1, 129.1，128.0,118.6,115.1，114.8，113.0，111.6,110.8，109.3, 76.0,60.2,45.3, 41.8.
实施例536:
N-环戌基甲氧基-2-((243-(2-羟基-乙基)-脲基I-吡啶-4-基甲基丨-氨基)-苯甲酰胺（化合物221)
根据实施例535的制备所述的相似流程，自2-曱基-丙烯酸2-(3-{4-[(2-环戌基甲氧基氨甲酰基-苯基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-脲基）-乙酯（实施例534)开始制备目标化合物·13C-NMR (DMSO-d6) δ 166.9,154.8，153.8，151.2,148.5，146.7，132.4，127.9，115.1,114.7，113.4，111.4，109.3,79.5，60.2,45.4，41.8，37.6,29.0，24.9.实施例537:
乙酸(4-丨丨2-(4-氰基-苄氧基氨甲酰基)-苯基氨基I-甲基丨-吡啶-2-基氨甲酰基V甲酯（化合物222)
步驟I:向1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1Η-苯并[d】[l，3]喁嗪-2,4-二酮（600 mg,参阅制备7b)的吡啶(5 ml)的搅拌溶液内，加入乙酰氧基乙酰氯(0.29 ml)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟。于减压下蒸发溶剂。使残留油溶于EtOAc中，并用水及盐水洗涤。于减压下，使有机层浓缩至约10ml。过滤分离所形成的固体物质，并于真空中干燥，获得乙酸[4-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][l，3】鳴嗪-I-基甲基)-吡啶-2-基氨甲酰基】-曱酯。
步驟2:采用通用流程1A，通过与0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)反应，使所获得的酐中间体转化成目标化合物。13C_NMR (DMSO-Ci6) δ 169.9,167.4，166.1,151.7，151.5，148.5,147.9,141.8，132.6,132.2,129.2,128.0,118.7,117.8，114.8，113.0，111.4，110.7，75.9，62.3，45.3,20.3。
实施例538:
乙酸丨44(2-环戌基曱氧基氨曱酰基-苯基氨基V曱基I-吡啶-2-基氨曱酰基丨-曱基酯（化合物223)
通用流程1A。
起始物质：乙酸[4-(2，4-二氧代-4H-苯并间[1，3】噁嗪-I-基甲基)-吡啶-2-基氨曱酰基】-甲酯（参阅实施例537步骤I)与O-环戌基-甲基羟胺盐酸盐（参阅制备66)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 169.9,166.9,166.1,151.7,151.6,148.4,147.9,132.4，128.0,117.8，114.7，113.4，111.4，79.4，62.3，45.3，37.6，28.9，24.9, 20.3。
实施例539:
Ν-(4-氰基-苄氣基V2-丨丨2-(2-羟基-乙酰氨基V吡啶-4-基甲基1-氨基丨-苯甲酰胺（化合物224)
使乙酸(4-{[2-(4-氰基-苄氧基氨曱酰基)-苯基氨基]-曱基卜吡啶-2-基氨曱酰基)-曱酯（实施例537，52 mg)悬浮于甲醇（2 ml)中，并加入2M氢氧化钠水溶液（lml)。将反应混合物于室温下撹拌10分钟。通过加入2M盐酸将混合物的pH值调整至7。过滤分离所形成的沉淀物，并于真空中干燥，获得目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 171.2,167.5,151.7，151.3，148.6，148.1，141.9，132.8，132.3，129.3,128.1，118.8，118.1,114.9,113.0，
111.6，111.0,110.9，76.1, 61.6, 45.4.
实施例540:
4-{丨2-(4-氰基-苄氧基氨曱酰基V苯基氨基I-曱基M比啶-2-基)-氨基曱酸乙酯（化合物225)
向1-(2·氨基-吡啶-4-基甲基）-1Η-苯并【d]【l，3P恶嗪-2,4-二酮(200mg,参阅制备7b)的吡啶(5ml)的搅拌溶液内，加入氯甲酸乙酯将反应混合物于室温下搅拌60分钟。加入更多氯甲酸乙酯(60μ1)，并持续搅拌30分钟。加入0-(4-氰基苄基)羟胺盐酸盐（I当量，参阅制备10)，并将反应混合物于室温下搅拌15小时。于减压下蒸发溶剂。使残留物溶于EtOAc中，并用水及盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4),减压蒸发。将残留油以乙醇(2 ml)处理，过滤分离所形成的固体物质，在真空中千燥，获得目标化合物。1H-NMR(DMSOd6) δ
11.67 (s，1Η), 10.03 (s，1Η), 8.17 (d, 1H), 7.93 (t，1H), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.69 (d，2H), 7.37 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.97 (d, 1H)，6.55 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.04 (s，2H)，4.44 (d，2H), 4.11 (q，2H), 1.21 (t, 3H)。
实施例541:
N-(4-氰基-苄氧基V2-彳丨2-(环丙烷基羰基-氨基V吡啶-4-基曱基丨-氨基丨-苯曱酰胺（化合物226)
向1-(2-氨基-吡啶-4-基曱基)-1Η-苯并[(1]丨1,3丨鳴嗪-2，4·二酮(200 mg,参阅制备7b)的**比淀(5ml)的搅拌溶液内，加入环丙烷碳酰氯(80μ1)。将反应混合物于室温下搅拌20分钟。加入更多环丙烷碳酰氯(20μ1)，并持续搅拌30分钟。加入(象基苄基)羟胺盐酸盐（I当量，参阅制备10)，并将反应混合物于室温下搅拌15小时。于减压下蒸发溶剂。使残留物溶于EtOAc中，并用水及盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4),减压蒸发。使粗品产物经硅胶色谱纯化（以O至100%EtOAc庚烷液洗脱），获得目标化合物，为泡沫物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 172.4,167.4,152.3，151.2，148.5，147.8，141.8，132.7，132.1，129.2,128.0，118.7，117.3，114.8，112.9，111.5，111.3,110.8，76.0,45.4,14.0, 7.5。
实施例542:N-环戊基甲氣基-2-丨丨2-(环丙烷基羰基-氨墓V吡啶-4-基甲基氨基丨-苯曱酰胺（化合物227)
步骤I:向1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1Η-苯并【d】[l，3p恶嗪-2,4-二酮（l.lg，参阅制备7b)的吡啶(15ml)的搅拌溶液内，加入环丙烷碳酰氯(512mg)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，并在减压下蒸发溶剂。使残留油溶于EtOAc中，并用水及盐水洗涤。于减压下浓缩有机层，并将所形成的固体物质过滤分离，在真空中干燥，获得环丙烷曱酸[4-(2,4-二氧代-4H-苯并[d][l，3】鳴嗓-I-基曱基)-吡啶-2-基I-酰胺。
步骤2:采用通用流程IA，通过与O-环戌基-甲基羟胺盐酸盐（参阅制备66)反应，使上述所获得的酐中间体转化成目标化合物。13C-NMR (DMSO-d6) δ 172.4,166.9,152.3,151.3,148.5，147.8，132.4,127.9，117.3，114.7，113.3，111.4，111.3，79.4,45.4,37.6, 28.9，24.9，14.1,7.4。
实施例543:
N-环戌基曱氧基-2-({2-丨2-(2,5-二氧代-咪唑烷-4-基乙酰氨基I-吡啶-4-基甲基丨-氨基V苯甲酰胺（化合物228)
根据实施例541的制备所述的相似流程制备。
起始物质：1-(2-氨基-祉啶-4·基曱基)-1Η-苯并[d】[1，3]略桊-2,4-二酮（参阅制备7b)、乙内酰脲-5_乙酰氯(Lancaster)及O-环戌基-甲基羟胺盐酸盐ί卷阅制备66)。13C-NMR (DMSO-d6) δ 175.6，168.2，166.9，157·5，152.0，151.5，148.5，147.8,132.4，128.0,124.2，117.6，114.8，113.3，111.5,79.4,54.3，45.5,37.6,28.9,24.9。
实施例544:
2-Κ2-Α基-吡啶-4-基曱基V氨基I-N-环戌基曱氧基-苯甲酰胺(化合物229)
通用流程1Α。
起始物质：1-(2-氨基-吡啶-4-基曱基)-1Η-苯并[d】[1，3】喷嗓-2,4-二酮（参阅制备7B)与O-环戌基·■曱基羟胺盐酸盐（参阅制备66)。
13C-NMR(DMSOd6) δ 167.0,159.9,149.5,148.7,147.7,132.4,127.9,114.5，113.0,111.4,110.5，105.2，79.4，45.2，37.6，28.9，24.9.
实施例545:
N-苄氧基-24(喹啉-4-基曱基V氣基I-苯甲酰胺（化合物230)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(喹啉-4·基甲基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备IV)与O-苄基-羟胺盐酸盐（Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2,150.4,148.5,147.7,144.8,136.0,132.6,129.7，129.3，128.9，128.3,128.1，126.6,126.2,123.6,118.7,114.9，113.4,111.6,76.9，42.9。N-(4-氛基-苄氣基V2-丨(喹啉-4-基甲基V氣基I-苯甲酰胺（化合物 231)
通用流程1，方法2。起始物质：2·[(喹啉-4-基曱基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备IV)与0-(4-氰基苄基)羟胺（参阅制备10)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.0，150.2，148.4,147.6,144.7，141.9，132.6,132.1，129.6,129.2,129.1，128.1,126.5，126.1，123.5，118.6，118.6，114.8,113.
1,111.5,110.7, 75.8,42.8。
实施例547:
Ν-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基V2-丨(喹啉-4-基甲基V氨基丨-苯甲酰胺（化合物232)
通用流程1，方法2。起始物质：2_丨(喹啉-4·基曱基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备IV)与0-(2-曱基-噻唑-4-基曱基)·羟胺盐酸盐（参阅制备12)。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.9,167.0,150.9,150.4，149.4,148.0,144.1，133.6，130.3,129.3,127.4，126.8，126.5,122.5，118.8，118.2，115.7，112.7，112.
I, 73.1,43.8,19.2。
实施例548:
N-环戊基甲氧基-2-丨(喹啉-4-基曱基V氨基卜苯曱酰胺（化合物 233)
通用流程1，方法2。
起始物质：2-[(喹啉-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备IV)与O-环戌基-甲基羟胺盐酸盐（参阅制备66)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.48 (br, 1H)，8.81 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.06(d，1H), 7.98 (t，1H)，7.79 (t, 1H), 7.67 (t，1H)，7.44 (d, 1H), 7.39 (d，1H), 7.19(t，1H), 6.59 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.97 (d, 2H)，3.76 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m，4H), 1.30 (m, 2H)。
实施例549:
2-[(喹啉-4-基曱基V氨基I-N-(四氢-吡喃-4-基曱氧基苯曱酰胺（化合物234)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(喹啉-4-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备IV)与0-(四氢-吡喃-4-基曱基)-羟胺盐酸盐（参阅制备92)。
ES+: (M+H)+ =392, (M+Na)+ =414。
实施例550:
N-(4-氰基-2-曱氡基-苄氣基V2-丨(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物235)
通用流程I,方法I。
起始物质：2-[(6-甲氧基·吡啶-3-基曱基)-氨基】-苯曱酸（参阅制备1W)与4-氨基氧基甲基-3-甲氧基-苄腈盐酸盐（参阅制备45)。
13C-NMR (DMSO-(J6) δ 167.3，162.7,157.0，148.4，145.6,138.5,132.6,130.2，130.0,128.0,127.7，124.4,118.7,114.6，114.0,113.0，111.7，111.5，110.3,70.9，56.0，53.0,42.9。
实施例551:
N-苄氧基-2-丨(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基V氨基丨-苯甲酰胺（化合物236)
通用流程1，方法I。
起始物质：2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备1W)与O-苄基-羟胺盐酸盐(Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2，162.7，148.4,145.6，138.5，135.9，132.5，128.8,128.2,128.0，127.7，114.6,113.2,111.5，110.3,76.9,53.0，42.9.
实施例552:
Ν-(4-氰基-苄氧基V2-丨(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物237)
通用流程I，方法I。
起始物质：2-[(6-曱氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备1W)与0-(4-氰基苄基)寒胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.5,162.8，148.5，145.7，141.9，138.6,132.7，132.2,129.2，128.1，127.8，118.8，114.7,113.0，111.7，110.8,110.4，76.0, 56.0,42.9，18.6。
实施例553:
N-苄氧基-2-丨(塞唑-5-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物238)
通用流程I,方法I。
起始物质：2-[(噻唑-5-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备IX)与O-千基-殘胺盐酸盐（Aldrich)。
13C-NMR(DMSOd6) δ 167.0，153.5，148.0，140.9，138.0，135.9，132.4，
128.8,128.2, 128.0，115.1,113.5，111.6,76.8，38.5。
实施例554:
Ν-(2,4-二氯-苄氧基V2-丨(塞唑-5-基甲基V氨基〗-苯甲酰胺（化合物239)
通用流程I,方法I。
起始物质：2-[(塞唑-5-基曱基)-氨基]-苯甲酸（参阅制备IX)与I-[(铵氧基）曱基】-2，4-二氯苯氯化物（Bionet)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 153.5，147.9,140.9，138.0，134.1，133.7，132.8,132.6，132.5,128.7，128.1，127.3，115.1,113.3，111.6，72.9，38.5。
实施例555:
Ν-(2-甲基-嗔唑-4-基甲氧基V2-丨(5-氣代-4,5-二氢-IH-丨1,2,41三唑-3-基甲基氨基I-苯甲酰胺（化合物240)
根据实施例516的制备所述的相似流程制备。
起始物质：1-(5-氧代-4，5-二氢-1Η-[1，2,4】三唑-3-基甲基)-1Η-苯并[d][l，3]嗔嗪-2,4—酮（参阅制备7E)与0-(2-曱基-噻唑-4-基曱基)-羟胺盐酸盐（参阅制备12)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 165.3，156.0,150.5，148.0，145.3，132.5,128.0,118.9，117.1,115.2，113.5，111.3,71.9,18.6。
实施例556:
N-苄氣基-2_丨(5-氧代-4,5-二氢-IH-丨1,2,41三唑-3_基甲基V氨基1-苯曱酰胺（化合物241)
根据实施例516的制备所述的相似流程制备。
起始物质：1_(5-氧代-4,5-二氢-1H-[1，2,4】三唑-3-基甲基)-1Η-苯并[d】[l，3]蟋嗪-2，4-二酮（参阅制备7E)与O-苄基-羟胺盐酸盐(Aldrich)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.56 (br, 1H), 11.35 (br, 1H), 11.25 (s，1H),7.71 (t,lH), 7.5-7.2 (m, 7H), 6.74 (d，1H), 6.60 (t, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.17 (d, 2H)。
实施例557:
N-苄氧基-2-(2-咪唑-I-基-乙氨基V苯曱酰胺（化合物242)
通用流程1A。
起始物质：1-(2-咪唑-I-基-乙基)-1Η·苯并[d][l，3]喷嗓-2,4-二酮(参阅制备7F)与O-苄基-羟胺盐酸盐(Aldrich)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 148.5，137.4，136.0,132.7，129.5，128.9，128.4，128.3,128.3,128.1，119.5，114.7，113.0,111.2，76.9，45.3，43.2。
实施例558:
N-环戌基甲氧基-2-(2-咪唑-I-基-乙氨基V苯甲酰胺（化合物
243)
通用流程1A。
起始物质：1-(2·咪唑-I-基-乙基)-1Η-苯并[d] [1，3]巧恶唤-2,4-二酮(参阅制备7F)与O-环戊基-甲基羟胺盐酸盐（参阅制备66)。
13C-NMR(DMSOd6) δ 166.8,148.4,137.3,132.5,128.3,127.9,119.4,114.6,113.1，111.0,79.4,45.1,43.1,37.6,28.9,24.9.实施例559:
N-(4-氰基-苄氣基)-2-(1-吡啶-4-基-乙氨基)-苯甲酰胺（化合物 244)
通用流程1A。
起始物质：1-(1-吡啶_4_基-乙基)-1Η·苯并[d]【l，3】喚嗪-2,4-二酮(参阅制备7 G)与0-(4·氰基苄基)羟胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR (DMS0-d6) δ 167.5，154.0，149.7，147.6，141.8，132.5,132.2，129.1,128.0，121.0,118.7，114.9，112.7，112.3，110.7，75.9,50.6,23.8。
实施例560:
2-{丨2-(3-曱基-脲基V吡啶-4-基曱基I-氨基丨-N-(四氢-吡喃-2-基曱氧基苯曱酰胺（化合物245)
通用流程1Α。
起始物质：1-[4-(2，4-二氧代-4Η-苯并[d][l，3]嚅嗪-I-基曱基)-吡啶-2-基】-3-曱基-脲（参阅实施例525步骤I)与0-(四氢-吡喃-2-基曱基)-羟胺盐酸盐（参阅制备93)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.0,155.3,153.7，151.2，148.5，146.6,132.4，128.0，115.1，114.7,113.1，111.4，109.1，78.5,74.7，67.1，45.3,27.7,25.8,25.4,22.5。
实施例561:
N-环戌基甲氣基-2-丨丨2-(2-甲氧基-乙酰氨基V吡啶-4-基甲基I-
根据制备541所述的相似流程制备。
起始物质：1-(2-氨基-吡啶-4-基曱基)-1Η-苯并[d] [1，3]嗝嗪-2，4-二酮（参阅制备7b)与甲氧基乙酰氯，然后是O-环戌基-甲基羟胺盐睃盐（参阅制备66)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 168.4,166.9，151.6，151.4，148.4，148.0，132.4，128.0,117.9，114.7，113.4，111.4，111.3，79.4，71.1，58.5，45.3，37.6, 28.9,24.9»
实施例562:
Ν-(4-氰基-苄氧基V2-丨(6-氣代-1,6·二氢■吡啶·3·基甲基V氨基1-苯曱酰胺（化合物247)
通用流程1A。
起始物质：1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基）-1Η-苯并[d】[1,3】喁嗪-2,4-二酮（参阅制备7H)与0-(4·氰基苄基)寒胺盐酸盐（参阅制备10)。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，161.9，149.5，148.3，141.8，141.2，133.1，132.6,132.1，129.1，128.0，123.8,120.0,118.6,115.6,114.6,112.8,111.5,110.7，75.8，42.2.
实施例563:
N-环戌基曱氧基-2-丨(四氢■•吡喃-4-基曱基氨基〗-苯曱酰胺(化合物248)
通用流程I，方法2。
起始物质：2-[(四氢-吡喃-4-基曱基)-氨基]-苯曱酸（参阅制备1Y)与O-环戌基-曱基羟胺盐酸盐（参阅制备66)。
13C-NMR (DMS0-d6) δ 167.2，149.2，132.6，127.9，113.9，112.5，111.1,79.4，66.7,48.1,37.6, 34.0,30.5,29.0,24.9。
实施例564:
Ν-(3-蛾-4-曱基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺(化合物250)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.1,149.5，149.0，148.2,140.6,138.7，135.6,132.5，129.6,128.8，128.0,121.9，114.8,113.4，111.4，100.9，75.5,44.8,27.1。
实施例565:
Ν-(4-乙基-芳氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氣基〗-苯甲酰胺（化合物 251)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-Ci6) δ 167.2,149.8,149.2,148.4，143.9，133.3，132.5,129.1，128.2，127.7，122.2,114.9,113.6，111.5，76.9，44.9，28.0，15.6。
实施例566:
Ν-(4-异丙基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物252)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.1,149.5，149.0,148.5，148.3，133.3，132.4,129.0，128.0,126.1,122.0，114.8，113.5,111.4,76.8，44.8,33.1,23.8。
实施例567:
Ν-(4-叔-丁基-苄氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基氨基I-苯甲酰胺(化合物253)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.1,150.7,149.5，149.0，148.3，132.9，132.4,128.7,128.0，125.0,122.0，114.8，113.5，111.4，76.7，44.8，34.2, 31.0。
实施例568:
Ν-(2-乙基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基氨基I-苯曱酰胺（化合物 254)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2，151.7,148.3,148.0,143.7,133.1，132.6,130.7，128.9，128.5，128.3，125.7，122.6，115.0,113.7，111.6，74.9,45.0，24.8，I
5.7。
实施例569:
Ν-(2-壬-I-烯基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯甲酰胺(化合物255)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.9，149.7,149.1,148.8，138.6，134.5,133.5,131.7，131.1,129.3,127.3,126.8,126.4,126.2，122.0,115.7，112.8,112.1，76.3,46.1,33.4，31.9，29.4,29.2，29.2,22.7，14.1。
实施例570:
Ν-(4-苯基氨基曱基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物256)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 149.5，149.0，148.5，148.2，140.4,134.2，132.4，128.9，128.7，128.0,126.9，121.9，115.6，114.8，113.4,112.2，111.4，76.7，46.1,4
4.8。
实施例571:
Ν-(4-二乙氨基曱基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物257)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。13C-NMR (DMSO-d6) δ 166.7，149.5,149.0，148.2,140.1,134.2,132.3，128.7，128.3，128.0,121.9，114.8，113.4,111.4，76.7，56.6,46.1,44.8，11.6.
实施例572:
Ν-(2-氨曱酰基曱基-苄氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物258)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
1H-NMR (CD3 OD) δ 8.79 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.53-7.21 (m, 6H),6.70 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.15 (s，2H), 4.87 (s, 2H), 3.93 (s, 2H)。
实施例573:
N-丨4-氰基_2-(2-甲氧基·乙氧基V苄氣基丨-24(吡啶-4-基甲基V氨基〗-苯甲酰胺（化合物259)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO d6) δ 167.5，156.3,149.7,149.1,148.5，132.7，130.6，130.1,128.2，124.7,122.1,118.8，115.2，114.9，113.2，111.6, 71.0,70.2, 68.2,58.3，44.9。
实施例574:
Ν-(4-氰基甲基-2-曱氧基-苄氧基V2-丨(吡啶-4·基曱基)-氨基I-苯甲晚胺（化合物260)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR(DMSO-d6) δ 167.1，157.5，149.5,149.0,148.2，132.9，132.4,130.9,128.1,123.3，121.9，119.7,119.0,114.7，113.4，111.4，110.8,71.1，55.4,44.7，22.4。
实施例575:
Ν-(5-氰基-2-甲氣基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物261)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3,160.6,149.5，148.9，148.3，134.3，133.4，132.5，128.0，125.8，121.9，119.0,114.8，113.3,111.9，111.4，102.4,70.7，56.0,4
4.8。实施例576:
2-{2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰氨基氣基甲基μ笨基V氨基曱酸叔-丁酯（化合物262)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 170.4,153.9,149.8，149.5,148.9，139.7,133.9,130.9，130.4,127.5,122.9，122.4，121.8，120.9，11 5.7，112.3,111.6，79.7，76.8,
45.9,28.4。
实施例577:
Ν-(2-乙酰氨基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺(化合物263)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 170.3,170.0，149.9,149.4，148.3，139.1，134.2，130.7,130.4，127.5，123.6，123.3,122.7，122.1，116.0,112.3，111.5，77.2，46.2,
24.3。
实施例578:
Ν-(2-苯曱酰氨基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基苯曱酰胺（化合物264)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 168.1,166.4,149.6,148.9,148.7,138.0,135.0,133.1,131.5,130.6，129.2，128.1,128.0,127.2，124.6,124.1，121.9,115.0，112.1,111.8，74.7,44.7。
实施例579:
Ν-(2-甲磺酰基氨基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基丨-苯甲酰胺（化合物265)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 170.7,149.7，149.5，148.6,138.7，134.1，131.3，130.8，127.5，124.5，124.2,122.1,121.5，115.7，112.3，111.2,76.8,46.0，40.1。
实施例580:
Ν-(4-乙酰氨基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺(化合物266)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 168.2，167.0，149.5，149.0，148.2，139.3，132.4，130.2,129.6, 128.0，121.9,118.5，114.8，113.5,111.4，76.5, 44.7, 23.9。
实施例581:
N-(联苯-4-基甲氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物267)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.3,149.6，149.0,148.4,140.0，139.7,135.1,132.5,129.5，128.9，128.1,127.5，126.6,126.5，122.0，114.8，113.5,111.5，76.6,44.8。
实施例582:
N-(联苯-2-基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物268)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3 ) δ 168.7,149.5,148.8,148.5,142.8,140.2,133.1,132.4，130.7，130.1，129.2，128.5，128.0，127.3,127.2，127.1，121.7,115.4，112.
6,111.8,76.0,45.8。
实施例583:
N-Ot-曱氧基-联苯-2-基曱氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物269)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.8,159.4,149.3，149.0,142.9，141.8，133.4，132.7，130.9,130.1,129.2，128.7，127.6,127.4，122.1，121.9，118.9，115.7,115.1,112.9，112.7，112.0，76.3,55.3，46.0。
实施例584:
Ν-(2，-曱氧基-联苯-2-基甲氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物270)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。13C-NMR (CDCl3) δ 168.4，156.5，149.6,148.9,138.9,134.2,133.3,131.0，130.7,129.6,129.4,129.1，128.4，127.7,127.3,122.0，120.7,115.6，113.0,111.9，110.9,76.3，55.5，46.0。
卖施例S8S: Ν-σ-羟曱基-联苯-2-基曱氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基丨-苯甲酰胺（化合物271)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.9，149.6,149.0，143.3，140.9，140.6，133.3,132.3，131.7，130.1，129.0，128.4,128.4,128.3,127.7,127.6,126.0，122.0,115.7，112.8, 112.0，76.8，65.0,46.0。
实施例586:
Ν-(3-苯氧基-苄氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-笨甲酰胺（化合物272)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.0，157.4,156.9,149.6,148.9，137.7,133.3，129.9，129.8,127.8，123.9，123.4，122.0,119.4，118.9，115.6,112.9，111.9，77.8，46.0.
实施例587:
N-(蒽-9-基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物 273)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.5，149.5，149.1，148.4，132.5，131.0，130.8,128.8，128.7，128.2, 126.5,126.2，125.2，124.5，121.9,114.8，113.4，111.5，
68.9,44.8。
实施例588:
N-丨4-(2-曱基-嗔唑-4-基)-苄氧基1-2-丨(吡啶-4-基甲基V氧基I-苯曱酰胺（化合物274)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.1,165.5，153.4,149.5，148.9，148.3，135.4，8.8。
实施例589:
Ν·(2-甲磺酰基氨基-I-苯基-乙氣基V2-丨(吡啶-4-基曱基氨基I-苯曱酰胺（化合物275)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.5，149.5，148.9，148.1,137.8，132.5，128.3，128.1，127.4,121.9,114.8，113.2,111.4,85.3,46.4,44.7,39.6.
实施例590:
24(吡啶-4-基甲基V氨基丨-N-丨2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基曱氧基I-苯曱酰胺（化合物276)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMS0-d6) δ 167.3,165.2,152.7，149.6,149.0，148.4，136.4,
132.6,130.0,128.2，126.8,126.2, 123.9,122.0，121.4，114.9，113.4,111.5，71.9,44.9.
实施例591:
2-【(吡啶-4-基甲基氨基1-Ν-(3-对-甲苯基-异巧恶唑-5-基甲氧基)-苯曱酰胺（化合物277)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-(J6) δ 167.8,167.5，161.7,149.5，148.9，148.3，139.9,132.7,129.6，128.2，126.4，125.5,121.9,114.8，112.9，111.5，103.2，66.6, 448，20.9。
实施例592:
Ν-(3-甲基-异嘴唑-5-基甲氧基)-24(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物278)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.5,166.8，159.6，149.6,149.0，148.5，132.8，128.2，122.0，114.9,113.1，111.6,105.8，66.7,44.9，10.9。
实施例593:
Ν-(3-乙基-异喷、唑-5-基甲氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物279)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4，166.7，164.7,149.5,148.9，148.4,132.7，128.1，121.9，114.8，113.0, 111.5，104.5，66.7, 44.8，18.8, 12.4。
实施例594: Ν-(3-丁基-异巧恶唑-5-基曱氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物280)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.4,166.6,163.5，149.5,148.9，148.3，132.7，128.1，121.9，114.8，113.0,111.5,104.8, 66.6,44.8,29.6,24.8,21.5,13.4。
实施例595:
Ν-(3-戌基-异嚙唑-5-基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物281)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.4，166.6,163.6,149.5，148.9，148.4，132.7，128.1，121.9，114.8，113.0,111.5，104.8，66.6,44.8，30.6,27.2,25.1，21.6，
13.7。
实施例596:
2-f(吡啶-4-基曱基V氨基I-N-丨5-(3-三氟曱基-笨基Ml,2,41略二唑-3-基曱氧基I-苯甲酰胺（化合物282)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 174.1，167.4，166.7,149.8，149.5，148.9，148.4,132.7,131.8，131.1，129.8，128.2，124.2,124.2,123.4,121.9，114.8,113.0，
111.5,66.8,44.8.
实施例597:
Ν-α-苄基-1Η41,2,31三唑-4-基甲氣基V24(吡啶-4-基甲基氨基I-苯甲酰胺（化合物283)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.2，149.6,149.0，148.4，142.1，136.1，132.6,128.7,128.2,128.1, 127.8，125.4，122.1,114.9,113.5，111.5，67.8，52.8，44.9。
实施例598:
N-(l-环戌基-IH-丨1,2,3〗三唑-4-基甲氧基）-2-丨(吡啶-4-基甲基）-氨基I-苯曱酰胺（化合物284)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2，149.6,149.0，148.4，141.7，132.6,128.2，123.8,122.1，114.9，113.6，111.5，67.9,61.0，44.9 ，32.9,23.6.
实施例599:
Ν-(5-氣代-4,5-二氢-IH-丨1,2,41三唑-3-基甲氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物285)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR(DMSO-d6) δ 167.4，149.5，148.9，148.4，137.4，132.6，129.3,128.5，128.1,126.4,122.0,114.8，113.2，111.5，70.8,44.8。
实施例600:
Ν-(3-苯氧基-丙氧基V2-丨(祉啶-4-基甲基V氨基】-苯甲酰胺（化合物286)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.2,158.8，149.7,149.1，148.8，133.4,129.5,127.5,122.0，120.8,115.6,114.5，112.7，112.0，73.6,64.5,46.0,28.3.
实施例601:
Ν-(3-苄氣基-丙氧基Κ2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基】-苯甲酰胺（化合物287)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.8，149.8，149.1,148.8，138.2,133.3，128.5,127.8，127.8，127.4，122.0，115.6,112.8,112.0，74.2，73.2，67.4，46.0，28.7。
实施例602:
Ν-(2-苄氧基-乙氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物288)
报据Ii i：荽千化合物1-24Q所述的相似流裎制各.13C-NMR (CDCl3 ) δ 168.5，149.8，149.2，148.7,137.7，133.4，128.6，127.9，127.3,122.0，115.7，112.5，112.0，75.3，73.6，69.3,46.0。
实施例603:
N-丨2-羟基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙氧基1-2-丨(〃比啶-4-基甲基）-氨基I-苯甲酰胺（化合物289)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，153.3，152 .5，149.5，148.9,148.3，132.5，128.1,121.9，115.4，114.8,114.5，113.1,111.5，77.1，69.9,66.8，55.2,44.8.
实施例604:
Ν-(3-苯曱酰氨基-丙氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氣基I-苯甲酰胺（化合物290)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.3,168.0,149.8，149.2，148.8，134.8,133.5，131.2，128.2，127.8, 127.4,121.9，115.7，112.2，112.1, 75.3，45.9,37.4，27.5.
实施例605:
Ν-(4-苯曱酰氨基-丁氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-笨甲酰胺（化合物291)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCI3) δ 169.2,168.0,149.7，149.1，148.9，134.6,133.3,131.4，128.5,127.8, 127.0，122.0，115.7，112.7，111.9，46.0，39.6,26.7, 25.3.实施例606:
Ν-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-笨曱酰胺（化合物292)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCI3) δ 170.6,149.8,149.3，148.8，134.0，127.5，122.0，115.8，112.3，111.6,75.9，46.0,41.6,40.5。
实施例607:
N-f4-笨磺酰氨基-丁氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-笨甲酰腰r化合物29^)根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.2,149.6，149.1，140.1，133.4，132.4，129.0，127.7，127.0,122.1，115.6，112.6,112.0，76.3，46.0,42.9, 26.1, 25.6。
实施例608:
Ν-(3-苯磺酰氨基-丙氧基)-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基苯甲酰胺（化合物294) 根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.6,149.7,149.2，148.8，140.5，133.7，132.3，129.0，127.6,127.0, 122.0,115.7，112.1，112.0,74.7，46.0,40.8，27.6。
实施例609:
N-丨2-(4-氰基-苯磺酰氨基)-乙氧基Ί-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基1-苯曱酰胺（化合物295)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 170.9，149.8，149.3,148.7，144.6,134.2，132.8,127.7，127.5，122.0, 117.4，116.1，115.8，112.4，111.3, 75.5, 45.9，41.6。
实施例610:
N·丨3-(4-氰基-苯磺酰氨基)-丙氧基〗-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基1-苯曱酰胺（化合物296)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.9，149.8,149.2，148.7，145.1，133.9,132.8，
127.7, 127.6,122.1，117.5，115.8,112.2,111.8,75.0，46.0,41.1，27.4。
实施例611:
Ν-(3-苯基甲磺酰基氨基-丙氧基V2-丨(吡啶-4·•基甲基V氨基1-苯曱酰胺（化合物297)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.2,149.6,149.0，148.5，133.5，130.5,129.4，
128.4,128.3,127.3, 121.7,115.5，111.9，111.8，74.2，58.9,45.8,40.8,28.3.
实施例612:苯甲酰胺（化合物298)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 170.3，149.9，149.3，148.6,133.9，130.8，129.3，128.7，128.7，127.4, 121.9，115.8，112.3，111.7，76.2, 59.7，46.0, 42.0«
实施例613:
N-丨3-(2-乙酰氨基·4-甲基-意唑-5-續酰基氨基丙氣基1-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-笨甲酰胺（化合物299)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
1H-NMR (CD3 OD) δ 8.45 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.40 (d, 1H)，7.22(dt, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.5O (s，3H)，2.17 (s，3H), 1.89 (m，2H).
实施例614:
N-丨2-(2-乙酰氨基-4-曱基-盡唑-5-續酰基氨基V·乙氣基1-2•丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物300)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 8.49 (d, 2H),7.87 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.21 (dt, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.51(d, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.15 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (s，3H)。
实施例615:
N-(2-苄氨基-乙氧基)-24(吡啶-4-基曱基V氣基I-苯甲酰胺（化合物301)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.4,150.0,149.0，148.6，138.9,133.2,128.6，128.4,127.7，127.4, 122.0,115.6, 112.7，111.9，74.6，53.6，47.9,46.1。
实施例616:
Ν-(4-苄氨基-丁氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基〗-苯甲酰胺（化合物302)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.2,150.0，149.0，148.6,139.5，133.1，128.5，128.2,127.5,127.2，122.0，115.6，112.9，111.9，76.3，53.8，48.8，46.1，26.3,25.3
ο
实施例617:
(2-{2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰氣基氧基乙基氣基曱酸叔-丁酯（化合物303)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.0,157.1,149.8，149.3,148.8，133.5,127.4，
122.0.115.8，112.4，112.1，80.0,75.3，46.1，38.5,28.4。
实施例618:
(3-{2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基ΐ-苯甲酰氨基氣基丨-丙基氨基甲酸叔-丁酯（化合物304)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.9,156.6，149.8，149.3,148.8，133.4，127.5，
122.0.115.6，112.5, 112.1，79.4,74.4，46.0，37.2，28.7,28.4。
实施例619:
(4-{2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基〗·苯曱酰氨基氧基I-丁基V·氨基曱酸叔-丁酯（化合物305)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.0,156.4，149.8，149.2，148.8，133.3，127.7,122.0，115.6，112.8, 111.9,79.3,76.9,46.0，40.2,28.4，27.4,25.0。
实施例620:
N-丨2-(3-苯基-疏脲基)-乙氣基1-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物306)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 180.8，169.9,149.8，149.3，148.7，136.4,133.7,129.8,127.6，126.8, 125.4，122.0,115.8，112.1，111.8，74.8,45.9，43.6。实施例621:
N-丨4-(3·苯基-疏脲基丁氣基1-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物307)根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 180.9，169.2，149.7，149.0,148.8,136.9，133.6，129.8，127.6，126.8, 125.0,122.0，115.8,112.3，112.1，46.0, 45.0，25.8。
实施例622:
N-丨2-(3-苯基-脉基乙氧基1-2-丨(吡啶-4-基甲基V氣基I-苯甲酰胺（化合物308)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.9,157.4，149.8，149.3，148.7,139.0，133.7,129.1，127.8，123.1，122.0，119.8,116.1，112.2,112.0, 75.4,46.0,37.8。
实施例623:
N-丨3-(3-苯基-腺基)-丙氧基卜2-丨(吡啶-4-基曱基)-氣基苯曱酰胺（化合物309)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.2,156.8,149.7，149.0，148.9，139.3,133.5,128.9，128.0，122.6，122.0，119.3,115.9,112.3,112.0，75.1，45.9,37.3，28.0.
实施例624:
N-丨4-(3-苯基-脉基V丁氧基1-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基丨-苯曱酰胺（化合物310)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 156.7,149.6，149.1,149.0，139.6,133.5，128.9，128.2，122.3,122.1，119.0,116.0,112.5，112.0，76.8,46.0,39.7，27.2，26.1。
实施例625:
Ν-(2-氨基-乙氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物 311)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 164.7，149.5，142.4，134.9，129.5，126.5，117.6,113.9，113.1,73.8，47.1,39.2。
实施例626:
Ν-(3-氨基-丙氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氧基卜苯曱酰胺（化合物 312)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.5，149.4,149.2，148.4，132.7，128.2，122.0，114.8，112.8，111.5，73.2, 44.8，36.8，25.5。
实施例627:
Ν-(4-氨基-丁氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物 313)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。13C-NMR(DMSOd6) δ 166.6,149.5,149.2,147.7,130.9,128.4,122.0,116.2,114.6,110.8，73.9，45.0,40.5,28.2，25.6。
实施例628:
Ν-(2-吗啉-4·基-2。氧代-乙氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物314)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3,165.5,149.5,148.9，148.3，132.7，128.2，121.9,114.8，112.9，111.5,73.5,66.0,65.9,45.1,44.7,41.5。
实施例629:
Ν-Η2-甲氧基-苯基氨甲酰基V曱氣基1-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物315)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 168.1，166.5，149.5，149.1,148.7,148.6，133.0，128.2,126.6,124.5，122.0，120.8，120.3,114.9，112.1，111.7，111.2，75.3,55.7,4
4.8。
实施例630:
N-叔-丁氧基-2-丨(吡啶-4·基甲基V氨基I-笨甲酰胺（化合物
316}
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 168.6,149.5，148.9，148.1，132.2，128.3,122.0,114.8，114.3，111.3，80.8,44.8,26.5。实施例631:
N-异丁氧基-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基丨-苯甲酰胺（化合物317)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR(DMSOd6) δ 167.1,149.6,149.1,148.4,132.5,128.1,122.1,114.9，113.6,111.5,81.7，44.9，27.0，19.2.
实施例632:
Ν-(2-甲基-烯丙氣基V2-丨P，比啶-4-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物318)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.1,149.6，149.1，148.3,140.8，132.5，128.2,122.1,114.9,114.5，113.7，111.5，78.9,44.9，19.6。
实施例633:
Ν-(3-曱基-丁 -2-烯基氧基V2-丨(吡啶-4·•基甲基V氨基苯甲酰胺（化合物319)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.0,149.6，149.1,148.4，139.3,132.5,128.1，122.1，118.9,114.9,113.7，111.5,71.2，44.9，25.5,18.0。
实施例634:
Ν-(4·羟基-戊-2-烯基氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基丨-苯曱酰胺（化合物320)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 166.8,149.5,148.9，148.3，140.7，132.3，128.0,
122.2, 122.0，114.8，113.6,111.4，75.3, 65.8,44.9，23.5。
实施例635:
N-环戌氧基-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物321)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-(J6) δ 167.0,149.5,149.0，148.2，132.3,128.0，122.0，114.8，113.7，111.4，86.2，44.8，30.7,23.3.
实施例636:N-环辛基氣基-2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-笨甲酰胺（化合物
322)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.0, 149.5, 149.0, 148.2, 132.3,128.0，122.0,114.8,113.8,111.4，84.5，44.8,29.6,26.7，24.9，22.6。 实施例637:
Ν-(2-环己基-乙氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基氨基丨-苯曱酰胺（化合物323)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.0，149.6，149.1，148.4，132.5，128.1，122.1,114.9,113.6，111.5，73.3，44.9，35.2，34.0，32.8，26.1,25.8.
实施例638:
Ν-(2-曱基-环己基曱氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物324)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 166.9,149.5,149.0,148.3,132.3,128.0,122.0,114.8，113.6,111.4,78.6,44.8,43.1,35.1,33.6,29.7,25.8，25.6,20.1。
实施例639:
Ν-(4-甲基-环己基曱氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物325)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO d6) δ 166.9,149.5,149.0,148.3，132.4,128.0,122.0,114.8,113.5，111.4,80.7,44.8，36.1,34.1，32.1,29.2, 22.5.
实施例640:
Ν-(4-曱氧基-环己基曱氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基N苯甲酰胺（化合物326)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 166.9,149.5，149.0，148.3，132.4，128.0,122.0，114.8，113.5，111.4，80.0,78.5,54.8,44.8，35.7,30.8,27.1。实施例641:
N-(3-甲基-双环丨2.2.11庚-2-基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基氨基I-苯甲酰胺（化合物327)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 169.0,149.8，149.1，148.8,133.4,127.3，122.0，115.7，112.8,112.1，80.5，78.6，49.1，48.3，46.0， 43.2,41.7，41.2，39.9,39.1，39.0，37.5,36.5,30.0,29.9,22.0,21.6,16.4。
实施例642:
N-(双环丨2.2.11庚-5-烯-2-基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基Ί-苯甲酰胺（化合物328)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.0,149.5,149.3,148.4,137.0,136.6,136.3,132.5，128.1，122.1，114.9，111.6,79.6,78.8,48.9,44.9,43.6,43.3，41.6,41.1,3
7.2, 37.0，29.2, 28.8.
实施例643:
苄基-(2-丨2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰氨基氧基甲基丨-环己基V氨基曱酸叔-丁酯（化合物329)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.9,156.0,149.6,149.1，149.1,140.4，133.5，128.3，127.4，126.5，126.2，122.1,115.7，112.6,112.1，79.9,75.8,58.2，46.1,36.9, 28.4, 27.9,26.4，20.7。
实施例644:
Ν-(2-苄氨基-环己基曱氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物330)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.4,149.6,149.1，148.3，132.3，128.4,128.3，128.1，126.8,122.0，114.9，113.9，111.5，76.1, 54.9，50.0,44.9, 37.1, 27.4，
25.4, 22.8，22.2。
实施例645:N-(3-丙墓-4,5-二氢-异巧恶唑-5-墓甲氣基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物331)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.6，158.9，150.0,149.4，148.8，133.0，128.5，122.4，115.2,113.6,111.9，77.0,76.9，45.2,39.2，29.1,19.5,13.9。
实施例646:
Ν-(3-戌基-4.5-二氢-异巧恶唑-5-基甲氣基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基苯曱酰胺（化合物332)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，158.8，149.6,149.0,148.5，132.6,128.2,122.0，114.9，113.2，111.6,76.6,76.5，44.9，38.8，30.8，26.8,25.4,21.8,13.8.
实施例647:
4-甲基-Ν-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物333)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4,165.3,150.6，149.6,149.0,148.7,142.5，128.1，122.0，118.8，115.9，111.7,110.4，71.9，44.8，21.4，18.6。
实施例648:
Ν-(5-氰基-2-甲氧基-苄氧基V2-丨(批啶-4-基甲基)-氨基I-烟酰胺（化合物334)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 165.8，160.7,156.6,151.2，149.6，149.3，136.1，134.5，133.6,125.6, 121.9，119.0，112.0，111.1，108.1，102.4,70.8,56.0,42.7。
实施例649:
2-苄氨基-N-苄氡基-烟酰胺（化合物335)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-(I6) δ 165.8，156.8，151.2，140.1,136.0,135.8，128.8,128.2，127.1,126.6,110.7,107.7，76.9,43.7。
实施例650:2-苄氨基-N-(4-甲氣基-苄氣基V烟酰胺（化合物336)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。13C-NMR(DMSO-d6) δ 165.7,159.3,156.8,151.2,140.1,135.9,130.6,128.2,127.7，127.1,126.6，113.6,110.7,107.8，76.6, 55,0，43.7。
实施例651:
N-苄氣基-2-(2-氯-苄氨基)-烟酰胺（ 化合物337)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。13C-NMR(DMSOd6) δ 165.7,156.6,151.2,137.1,136.0,135.8,132.2,129.1,128.8，128.7, 128.3，128.2，127.0,111.0，108.1，76.9,41.7。
实施例652:
2-(2-氯-苄氨基甲氧基-苄氧基)-烟酰胺（化合物338) 根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 165.7，159.3，156.6，151.1，137.2，136.0，132.2，130.7，129.1,128.7，128.3,127.7,127.0,113.6,111.0,108.2，76.6，55.0，41.8。实施例653:
N-苄氧基-2-(2,4-二氯-苄氨基)-烟酰胺（化合物339)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 165.6,156.4,151.1,136.5,136.1,135.8,132.9,131.8,129.9，128.8,128.5，128.2,127.1,111.2，108.2, 76.9, 41.4.
实施例654:
2-(3,5-二氯-苄氨基)-N-(4-甲氧基-苄氧基烟酰胺（化合物
340)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 165.6,159.3，156.5，151.1，136.5，136.0，132.9,131.8，130.7,129.9，128.5，127.8，127.1,113.6,111.2,108.3，76.6,55.0，41.4.实施例655:
N-苄氧基-2-(2-曱氧基-苄氨基)-烟酰胺（化合物341)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 165.8,157.0,151.3，135.9，135.8,128.8，128.2,127.9,127.8，127.3,120.0，110.5,107.7，76.9，55.2, 39.3.
实施例656:
2-(2-曱氧基-苄氨基)-N-(4-曱氧基-苄氧基V·烟酰胺（化合物
342}
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。 13C-NMR (DMSO-d6) δ 165.8,159.3，157.0,151.2，135.9,130.6，129.6,127.9，127.8,127.3，120.1，113.6,113.5，110.5，107.8，76.6,55.2,55.0，39.3.
实施例657:
N-苄氧基-2-(2-吡啶-4-基-乙氨基V烟酰胺（化合物343) 根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 156.8，151.3，149.4,148.6，135.9，128.8，128.2,124.1，110.5，107.7，76.9，40.6,34.2.
实施例658:
Ν-(2-溴-苄氧基)-2-(丨1,2,41三唑-4-基氨基)-烟酰胺（化合物344) 根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 155.0，150.6,144.5，136.8,135.0，132.5，131.2,
130.4,127.8,123.3, 115.7，110.4, 76.1。
实施例659:
4-{丨3-(4-曱氧基-辛氧基氨甲酰基V吡啶-2-基氨基I-甲基丨-哌咬-I-甲酸叔-丁酯（化合物345)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。13C-NMR(DMSOd6) δ 159.3,157.1,153.8,151.2,135.9,130.6,127.8,113.6,110.2，107.5，78.3，76.5,55.0，45.5，43.2,35.3,29.5,28.0.
实施例660:
N-苄氧基-5-丨(2-苄氧基氨曱酰基-苯基氨基V甲基1-2-氟-苯曱酰胺（化合物346)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2，161.2,157.9，148.4，136.0,135.7,132.5，
131.0,128.8,128.2, 128.0,121.5，116.1，114.6,113.2,111.5，77.0,76.9, 44.9。实施例661:
N-(2-溴-苄氧基V2-(3-氰基-4-曱氧基-辛氨基V苯甲酰胺（化合物347)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4,159.8，148.3,135.3,133.8，132.5，132.4,
132.0,131.1,130.2,128.1，127.7，123.1，116.4，114.7，113.2,112.4，111.5，100.0,75.8,56.2, 44.5。
实施例662:
Ν-(2-溴-苄氧基)-2-(4-甲磺酰基-苄氨基)-苯曱酰胺f化合物
348}
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4，148.4,146.1，139.3，135.3，132.6，132.4,131.1，130.2，128.2，127.7，127.6,127.1，123.2，114.7,113.1，111.5，75.9,45.4，43.5。
实施例663:
2-【4·(曱氧亚氨基-曱基V·苄氨基丨-Ν-(2-曱基-噻唑-4-基甲氧基)-苯曱酰胺（化合物349)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO d6) δ 167.2，165.3，150.6，148.5，148.4，141.6，132.4，130.5，128.0，127.3，126.9,118.8，114.6，113.0,111.5，71.8, 61.4,45.7,18.6。实施例664:
Ν-(2-溴-苄氧基V2-丨(2,6-二氯-吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯甲酰胺(化合物350)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。13C-NMR(DMSO-d6) δ 153.0，149.4，149.0，138.7，134.1,132.4,131.5，130.6,127.8，127.8, 123.2,123.0，121.3，116.0，114.6,76.0,45.5。
实施例665:
N-苄氧基-2-丨(吡啶-3-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物351) 根据上文关于化合物I -249所述的相似流程制备。13C-NMR (CDCl3 ) δ 168.9,149.2，148.8，148.5,135.4，134.9，134.5，133.5,129.3,128.8，128.7，127.4，123.7，115.6,112.7,112.0,78.5,44.7.
实施例666:
Ν-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基V2-丨(吡啶-3-基曱基V氨基苯曱酰胺（化合物352)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。 13C-NMR (CDCl3) δ 168.9，166.9，150.9,149.2,148.9，148.5，134.9,134.5，133.4，127.6，123.6,118.3，115.5，112.8，112.0，73.0,44.7,19.1.
实施例667:
Ν-(2-曱基-噻唑-4-基甲氣基V2-丨(吡啶-2-基甲基V氨基丨-苯曱酰胺（化合物353)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.9,166.9，158.9，151.0，149.2，136.8,133.3，127.7，122.0，121.1, 118.3,115.3，112.9，112.2，73.0，48.8,19.1。
实施例668:
N-苄氧基-2-丨(吡啶-2-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物354) 根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.9,158.8，149.1,136.9,135.6,133.3，129.3，128.7，128.6,127.5，122.0,121.0，115.4，113.0，112.3，78.3,48.7。
实施例669:
N-苄氧基-2-丨(3-溴-吡啶-2-基甲基V氨基〗-苯甲酰胺（化合物
355)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 161.0,148.8，141.6，139.2,135.5,133.5,129.3，128.8，128.7，127.4，126.4,119.6，115.8，112.7，112.3，78.4，48.5。
实施例670:
2-Κ3-溴-吡啶-2-基曱基)-氨基1-Ν-(2-甲基-噻唑-4-基曱氧基)-苯曱酰胺（化合物356)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。13C-NMR (CDCl3) δ 168.8，167.0，161.1,150.8,149.0,141.6,139.2,133.4,127.6，126.3，119.6,118.3,115.7,112.8，112.1，72.9，48.4，19.0。
实施例671:
Ν-(2,4-二氯-苄氧基）-2-丨(2,6-二甲氧基-嘧淀-4-基曱基)-氣基1-苯甲酰胺（化合物357)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 168.7，167.3，164.2,156.9,148.3，134.1，133.7，132.8，132.6，128.7，128.1，127.3，114.8，113.3，111.9,111.4，72.9,54.3，53.8，3
8.3。
实施例672:
N-苄氣基-2-丨(1,3,5-三甲基-IH-吡唑-4-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物358)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，162.2，148.9，144.4，136.9，135.8,132.7,128.7，128.2，127.8，114.2，112.5，111.3，76.8,36.4，35.5，11.4，9.0.
实施例673:
Ν-(2,4-二氯-苄基V2-丨(1,3,5-三甲基-IH-吡唑-4-基曱基V氣基I-苯曱酰胺（化合物359)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR(DMSOd6) δ 167.4，162.2，148.8，144.4,136.8，134.0，133.6，132.7，132.5，128.6，127.9，127.3,114.2，112.4，112.2，111.3，72.9，36.4,35.5,11.4，9.0。
实施例674:
N-苄氧基-2-丨(I-曱基-IH-咪唑-2-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物360)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 148.6，144.9，135.7,133.3，129.3，128.7，128.6，127.6,126.7，121.8, 116.0，113.4，112.5,78.2，40.4，33.0.
实施例675:2-f(l-甲基-IH-咪唑-2-基甲基V氨基〗-N-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯曱酰胺（化合物361)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
1H-NMR (CD3 OD) δ 7.46 (S，I H), 7.36 (dd, I H), 7.29 (dt, I H), 7.08(s，1H), 6.94 (s，1H), 6.85 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.69 (s, 3H)0
实施例676:
N-苄氧基-2-丨(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物362)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR(DMSOd6) δ 167.2,148.4，138.5，135.9，132.5,128.8,128.6，128.2，127.9,127.5,114.8，113.0,111.6,76.8,36.1,30.9.
实施例677:
2-U3-曱基-3Η-咪唑-4-基曱基)-氨基1-Ν-(2-曱基-噻唑-4-基曱氧基)-苯曱酰胺（化合物363)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMS0-d6) δ 167.2,165.3,150.5，148.4，138.5，132.5，128.6，
128.0,127.5,118.9，114.8，113.1,111.6,71.8,36.1,30.9，18.6。
实施例678:
N-苄氧基-2-丨(5-曱基-3Η-咪唑-4-基曱基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物364)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.0，148.7，136.0,133.2，132.5，130.4，128.7，128.2,128.1，127.8，124.4，114.1，112.6，111.3,76.8,38.8,9.7。
实施例679:
2-f(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基氨基〗-N-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基V苯曱酰胺（化合物365)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 168.5，166.7，150.8,148.8,133.5,133.1，129.2，128.2,126.2,118.4, 115.2,113.2,111.6，72.7，39.0,18.9，10.0。
实施例680:
24(2-乙基-3H-咪唑-4-基甲基氨基1-Ν-(2-甲基-噻唑-4_基甲氧基)-苯曱酰胺（化合物366)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。 13C-NMR (CD3 OD) δ 170.1,168.8，152.0，151.4，150.2，136.1,134.2，129.2，120.4，117.0，116.4,114.5，112.9，73.4,40.9,22.3,18.7，13.0。
实施例681:
N-苄氧基-2-丨(2-乙基-3Η-咪唑-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物367)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CD3 OD) δ 170.1,151.5，150.3，137.2，136.5,134.1，130.5，129.6，129.5，129.1, 117.1，116.3，114.6，112.9，79.2,41.2，22.5,13.2。
实施例682:
Ν-(2，5-二氯-苄氧基V2-丨(5-氧代-吡咯烷-2-基甲基V氨基Ί-苯甲酰胺（化合物368)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 176.7，167.6，149.1，134.2，133.8，133.0，132.8，128.8，128.7,128.2，127.4，114.5,112.7，111.2，73.1, 52.5, 46.8, 29.6, 24.2。
实施例683:
N-苄氧基-2-丨(3-乙基-4,5-二氢-异嗝唑-5-基曱基V氨基〗-苯曱酰胺（化合物369)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO_d6) δ 167.2，159.9，148.9，135.9,132.6,128.8，128.2,128.0，114.5,112.9，111.3，77.5,76.9,45.8,20.5,10.6。
实施例684:
N-苄氧基-2-丨(3·丙基-4,5-二氢-异嚅唑-5-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物370)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.2，158.7,148.9，135.9，132.6,128.8，128.2，
128.0,114.5，112.9, 111.3,77.4，76.9,45.7，28.8，19.0，13.5。
实施例685:
5-【(2-苄氧基氨曱酰基-苯基氨基曱基1-3-甲基-4,5-二氢-异T恶唑-5-甲酸乙酯（化合物371)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSCM6) δ 170.5，167.1,155.5，148.9，135.9,132.5，128.8,128.2，127.9,114.9, 113.2,111.8，87.0, 76.8, 61.3,47.2, 45.0,13.8,12.3ο
实施例686:
5-[(2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基曱基1-3-乙基-4,5-二氢··异噁唑-5-曱酸乙酯（化合物372)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-dfi) δ 170.5,167.1，159.9，148.9，135.9，132.5，128.8，128.2,127.9，114.9，113.1，111.7,86.8,76.8,61.4，47.1,43.3,20.2,13.8，10.5。
实施例687:
5-【(2-苄氧基氨甲酰基-苯基氨基V·曱基ΐ-3-丙基-4,5-二氢-异5恶唑-5-曱酸乙酯（化合物373)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 170.5,167.1,158.7,148.9，135.9，132.5，128.8，128.2,127.9,114.9，113.1,111.7，86.7, 76.8, 61.4，46.9, 43.3，28.4，18.9,13*8，I
3.3。
实施例688:
Ν·(4-氰基-苄氧基V2-丨(3-甲基-4,5-二氢-异嚅唑-5-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物374)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4，155.6，148.9，141.8，132.7，132.1，129.1，127.9，118.7，114.5，112.5，111.3，110.7，77.7,75.9,45.8，41.4,12.6。
实施例689:
Ν-ί4_氛篡-苄氩I >-2-ΓΓ3-乙泉-4.5-二氡-异巧恶唑-5-岌甲岌V裊墓I-苯甲酰胺（化合物375)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4，159.9，148.9，141.8，132.8，132.2，129.1，128.0，118.7，114.5，112.6,111.3,110.7，77.5，75.9，45.8, 20.5,10.6.
实施例690:
Ν-(4-氰基-苄氣基)-2-丨(3-丙基-4,5-二氢-异嚙唑-5-基甲基V■氨基苯曱酰胺（化合物376)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4，158.8，148.9，141.8，132.7,132.2,129.1，128.0，118.7,114.5, 111.3,110.7，77.4,75.9,45.7，28.8,19.0，13.5。
实施例691:
5-{丨2-(4-氰基-苄氧基氨曱酰基V苯基氨基ΐ-曱基丨-3-甲基-4.5-二氢-异喷、唑-5-曱酸乙酯（化合物377)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 170.5，167.3,155.6,148.9，141.9，132.6,132.2,129.1，127.9，118.7,115.0,112.8，111.8,110.7，87.0, 75.8，61.3，47.2,45.0，13.7,12.3。
实施例692:
丨2-(4·氰基-苄氧基氨曱酰基V苯基氨基I-曱基丨-3-乙基-4,5-二氢-异鳴唑-5-曱酸乙酯（化合物378)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR(DMSO-d6) δ 170.5,167.4,159.9,148.9,141.8,132.6,132.2,129.1，127.9，118.7，114.9，112.8，111.8,110.7，86.8,75.9，61.3，47.1,43.3，20.2,13.8，10.4。
实施例693:
5-{丨2-(4-氰基-苄氧基氨甲酰基V苯基氨基I-曱基丨-3-丙基-4,5-二氢-异碼唑-5-曱酸乙酯（化合物379)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 170.5,167.4，158.7,148.9,141.8，132.6，132.2，129.1,127.9,118.6，114.9，112.8，111.7，110.7，86.7，75.9, 61.3，46.9,43.3,28.4,18.9,13.7, 13.3。
实施例694:
Ν-(4-氰基-芊氣墓V2-U3-甲基-异鳴唑-5-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物380)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 170.3，167.3,159.4，148. 1,141.8,132.7，132.2，129.1，128.0，118.7，115.2,113.3，111.5，110.8，102.6，75.9，38.1，10.8.
实施例695:
Ν-(4-氰基-苄氧基V2-丨(3-乙基-异喁唑-5-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物381)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 170.3,167.2,164.6,148.1,141.8,132.7,132.2,
129.1,128.0,118.6，115.2,113.2，111.4，110.8,101.3，75.9,38.2,18.8,12.3.
实施例696:
Ν-(4-氰基-苄氧基)-2-丨(3-丙基-异嚅唑-5-基曱基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物382)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 170.2,167.3,163.3,148.1,141.8,132.7,132.2,129.1,128.0，118.7，115.2，113.2，111.5，110.8，101.6, 75.9,38.2, 27.1,20.9,13.40
实施例697:
Ν-(4-氰基-苄氧基)-2-丨(3,5-二甲基-4,5-二氢-异嗔唑-5-基曱基氨基I-苯曱酰胺（化合物383)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMr(DMSCM6) δ 167.5，155.5，149.3，141.9，132.6，132.2，129.1,127.9,118.7，114.4，112.4，111.5，110.7，84.9,75.8，49.5，46.8,23.4,12.9。
实施例698:
Ν-(4-氰基-苄氧基)-24(3-乙基-5-曱基-4,5-二氢-异嗝唑-5-基甲基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物384)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4,159.9,149.3，141.8，132.7，132.1，129.0，127.9，118.6,114.4,112.4，111.4,110.7，84.6, 75.8，49.5, 45.0, 23.3, 20.7,10.6。
实施例699:
Ν-(4-氰基-苄氣基Κ2-丨(5-曱基-3-丙基-4,5-二氢-异嗝唑-5-基甲基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物385)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.5,158.8，149.4，141.8，132.7，132.1,129.1，127.9，118.7，114.4，112.4，111.5，110.7，84.6,75.9,49.4，45.1，29.0，23.4,19.0，
13.4。
实施例700:
N-苄氧基-24(3-甲基-4,5-二氢-异嘌唑-5-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物386)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，155.7，149.0，136.0，132.7，128.9，128.3，128.0，114.6,113.0，111.4,77.8,77.0,45.9,41.5，12.7。
实施例701:
Ν-(4_氰基-苄氧基）-242-(3-曱基-4,5-二氢-异5恶唑-5-基V乙氨基I-苯甲酰胺（化合物387)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，155.5，148.8，141.9，132.7，132.1，129.1，128.0，118.7，114.2, 112.3，111.0，110.7, 77.4, 75.8,43.3，38.9,34.2，12.7.
实施例702:
N·环戌基曱氧基-2·丨2-(3-甲基-4,5-二氢-异嚅唑-5-基乙氨基I-苯甲酰胺（化合物388)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-(J6) δ 167.1，155.4，148.9，132.6，127.9，114.2，112.8，110.9，79.4，77.4，43.3，38.8，37.6,34.2,29.0，24.9,12.7。实施例703:
N-(4-氰基-苄氧基V2-丨2-(3-乙基-4,5-二氢-异嗝唑-5-基)·乙氨基I-苯甲酰胺（化合物389)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3，159.9,148.8，141.9，132.7，132.2,129.1，
128.0.118.7，114.2,112.3，111.0，110.7，77.2, 75.8，41.6，38.9,34.1，20.6,10.7. 实施例704: N-环戌基曱氧基-242-(3-乙基-4,5-二氢-异嘴唑-5-基)-乙氨基I-苯甲酰胺（化合物390)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.1，159.9,148.9，132.6,128.0，114.2，112.8，110.9，79.4，77.2，41.6，38.9,37.6,34.1,29.0,24.9,20.6,10.7。
实施例705:
Ν-(4-系4基-千氧基)-2-丨2-(3-丙基-4,5-~~-氣-异嗓· -5-基)-乙奏^基I-苯甲酰胺（化合物391)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.3，158.7，148.8,142.0，132.7,132.2，129.1，
128.0.118.7.114.2，112.3,111.0,110.7, 77.1，75.8,41.6,38.9,34.2,28.9，19.1,13.5。
实施例706:
N-环戌基曱氧基·2-丨2-(3-丙基-4,5-二氢-异喁唑-5-基)-乙氨基卜苯曱酰胺（化合物392)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.1，158.7,149.0,132.6，128.0,114.2，112.8,110.9，79.4,77.2,41.6，38.9,37.7,34.2，29.0，28.9,25.0，19.1,13.5。
实施例707:
N-苄氧基-2-丨2-(2,4•二氧代-咪唑烷-I-基V乙氨基I-苯曱酰胺(化合物393)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。13C-NMR (DMSO-d6) δ 171.9,167.2，157.0,148.7，136.0，132.7，128.9,128.3,128.2，114.6,113.3，111.1，76.9,51.0,40.9，40.3.
实施例709:
N-苄氧基-2-丨(6-氯-咪唑并丨2,1-bl噻唑-5·基曱基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物395)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 166.8，147.5，146.1,135.8，132.3, 130.3，128.8，128.2,128.1,119.1，118.9，115.2,114.1，113.5，111.2，76.9，35.5。 实施例710:
N-苄氧基-2-丨(2-甲基-咪唑并丨1.2-al嘧啶-3-基曱基V氨基I-苯甲酰胺（化合物396)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.0，148.7，146.9,146.9,142.2，135.8，132.6,132.4，128.7，128.2，128.0,115.6,115.0，111.7，108.0，76.8,35.2,13.4。
实施例711:
N-苄氧基-2-(2-苄氧基·乙氨基V苯曱酰胺（化合物397) 根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.3,149.0,138.3，135.9，132.6,128.8，128.2，128.1，127.9，127.4,127.3,114.2,112.8，111.1，76.9,71.8, 68.0,42.0。
实施例712:
Ν-(2-苄氧基氨曱酰基-苯基V异烟酰胺（化合物398)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。13C-NMR(DMSO-d6) δ 165.8,162.9,150.7,141.3,138.1,135.6,132.3,128.9,128.3，128.2，128.0,123.8,121.4,120.8，120.1，77.0。
实施例713:
N-苄氧基-2-(2-吡啶-4-基··乙酰氨基V苯甲酰胺（化合物399) 根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 167.9,149.7,143.8，139.2,135.1，133.1,129.3，
129.0. 128.7. 126.8. 124.7. 121.S. 117.8. 78 4. 44实施例714:
N-苄氧基-N-甲基-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基ΐ-苯曱酰胺（化合物 400)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (CDCl3) δ 170.5，149.9，148.8，147.0,134.3，131.9，129.9，129.6，128.9，128.6, 122.0，117.2,116.1,111.6, 76.4，46.3,36.0.
实施例715: Ν-(5-氧代-吡咯烷-2-基曱氧基)-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物402)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 176.7,167.4，149.7,149.1，148.4，132.7,128.2，122.1，114.9，113.1，111.6, 78.4, 51.7，44.9，29.4，22.8。
实施例716:
4-{2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯曱酰氨基氧基曱基丨-哌啶-1-曱酸叔-丁酯（化合物403)
根据上文关于化合物I -249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSOd6) δ 167.1，153.8,149.5，149.0，148.4，132.4，128.1，122.0，114.8，113.4，111.5，79.6,78.4,44.8,37.5,34.5,28.3，28.0。
实施例717:
N-环戌基甲氧基-2-丨丨6-(环丙烷基羰基-氨基V吡啶-3-基曱基I-氨基丨·苯曱酰胺（化合物404)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR(DMSO^d6) δ 172.4，166.9,151.1,148.4,146.7，137.1，132.4，130.0，127.9，114.7, 113.4，113.1，111.5，79.4，43.1,37.6, 28.9，24.9，14.0，7.5。
实施例718:
N-环戌基曱氧基-24(6-吡咯烷-I-基-吡啶-3-基甲基V氨基I-苯曱酰胺（化合物405)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13r.NMR h 1ίί7 O 14« ^ 147 1 (x 1T? 4 177 8121.1,114.4，113.0，111.5,106.1, 79.4，46.3，43.4，37.6，28.9, 24.9。
实施例719:
24(6-氨基-吡啶-3-基甲基V氨基氰基-苄氧基)-苯甲酰胺（化合物406)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR(DMSO-d6) δ 167.4，159.0，148.6,146.9,141.8，136.7,132.6，132.1，129.1,127.9，121.8，118.7,114.4，112.5，111.5,110.7，107.8，75.8,43.4。
实施例720:
Ν-(4-氰基-苄氧基V2-丨(6-吡咯烷-I-基·吡啶-3-基曱基V氨基1-苯甲酰胺（化合物407)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.4，156.3,148.6，147.1，141.8，136.6,132.1，132.0，129.1,127.9，121.0,118.7，114.4，112.6,111.6,110.7，106.1，75.8,463,43.4, 24.9。
实施例721:
N-环戌基曱氧基-2-(丨2-(环丙烷基羰基-氨基V4-曱基-噻唑-5-基甲基I-氨基丨-苯甲酰胺（化合物408)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例722:
2-ί(6-氨基-吡啶-3-基甲基V氨基I-N-环戌基曱氧基-苯甲酰胺(化合物409)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。
13C-NMR (DMSO-d6) δ 167.0,159.0，148.6，146.8，136.7，132.4，127.8，121.9,114.4，113.0，111.5,107.7，79.4,43.4,37.6,28.9,24.9.
实施例723:
N-丨3-(2,2-二溴-乙烯基)·环戊基曱氧基1-2-丨(吡啶-4-基曱基V氨基I-苯曱酰胺（化合物410)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例724:
N-(3-羟甲基-环戌基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基I-苯曱酰胺（化合物411)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例725:
Ν-(2-羟曱基-环己基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基ΐ-苯甲酰胺（化合物412)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例726:
N-f4-(4-甲基-哌嗪-I-基甲基V苄氣基1-2-丨(吡啶-4-基甲基)-氨基Ί-苯甲酰胺（化合物413)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例727:
Ν·{4-丨4-(2-羟基-乙基V哌嗪-I-基甲基I-苄氣基）-2-丨(吡啶-4-基曱基)-氨基I-苯甲酰胺（化合物414)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例728:
N-(4-氰基-苄氧基)-2-(丨2-(3-异丙基-脲基V吡啶-4-基甲基I-氨基丨-苯曱酰胺（化合物415)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例729:
N-(4-氰基-苄氧基V2-彳丨2-(3-乙基-脲基V吡啶-4-基曱基I-氨基μ苯甲酰胺ί化合物416)根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例730:
N-环戌基甲氧基-2-丨丨2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基曱基I-氨基P苯曱酰胺（化合物417)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例731:
N-环戌基甲氧基-2-丨丨2-(3-丙基-脲基)-吡啶-4-基曱基I-氨基}-苯甲酰胺（化合物418)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例732:
N-环戌基曱氧基-2-丨丨2-(3-乙基-脲基)-吡啶-4-基曱基I-氨基}-苯甲酰胺（化合物419)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例733:
N-(3-羟基-环戌基甲氧基V2-丨(吡啶-4-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物420)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例734:
N-环戌基曱氧基-2-丨丨2-(3-曱基-硫脲基)-吡啶-4-基曱基I-氨基苯曱酰胺（化合物421)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例735:
2-H2-G-叔-丁基-脲篡V吡啶-4-基甲JU-氣泉I-N-环戍裊甲氪基-苯甲酰胺（化合物422)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例736:
N-(4-氰基-苄氧基)-2-丨丨2-(3-环己基-脲基V吡啶-4-基甲基ΐ-氨基丨-苯甲酰胺（化合物423)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例737:
2-{丨2-(3-环己基-脲基V吡啶-4-基曱基I-氨基丨-N-环戊基曱氧基-苯曱酰胺（化合物424)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例738:
N-M-丨(2-环戌基甲氧基氨甲酰基-苯基氨基)··甲基I-吡啶-2-基异烟酰胺（化合物425)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例739:
1-(2,2,2-三氟-乙酰基V吡咯烷-2-曱酸丨4-丨(2-环戊基甲氧基氨曱酰基-苯基氨基曱基I-吡啶-2-基丨-酰胺（化合物426)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例740:
1-(2,2,2-三氟-乙酰基V吡咯烷-2-甲酸(4-丨丨2-(4-氰基-苄氧基氨曱酰基)·苯基氨基丨-甲基μ吡啶-2-基V酰胺（化合物427)
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实施例741:I-乙酰墓-哌啶-4-甲酸M-丨(2-环戌基-甲氣基氨甲酰基-苯基氨基甲基μ吡啶-2-基丨-酰胺（化合物428)
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实施例742:
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(4-丨丨2-(4-氰基-苄氧基-氨曱酰基)-苯基氨基I-曱基丨-吡啶-2-基V酰胺（化合物429)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例743:
N-环戌基曱氧基-2-丨(2,4-二羟基-嘧啶-5-基甲基V氨基I-苯甲酰胺（化合物430)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例744:
吡咯烷-2-甲酸(4-{丨2-(4-氰基-苄氧基氨甲酰基V苯基氨基1-甲基丨-吡啶-2-基酰胺（化合物431)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例745:
吡咯烷-2-曱酸丨4-丨(2-环戌基甲氧基氨曱酰基-苯基氨基曱基丨-吡啶-2-基I-酰胺（化合物432)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。
实施例746:
2-【(吡啶-4-基曱基V氨基〗-N-(4-乙烯基苄氧基）苯甲酰胺（化合物433)
根据上文关于化合物1-249所述的相似流程制备。测定的13C-与1H-NMR数据与其结构完全吻合。实施例36:
体外KDR激酶检测
将KDR受体的细胞内功能域用于体外KDR检测中。此域含有KDR的酪氨酸激酶域，且当在Sf9细胞中表达时，该域为构成型活性的，也就是说该激酶域可以在酪氨睃残基上被磷酸化。底物为PLC Y的两个SH2功能域，已证实它们完全能够与 PDGF-R 产生生理学相互作用 （Ji，Q.s.,Chattopadhyay, A., Vecchi, Μ.和 Carpenter, G.Mol. Cell. Biol., 19 :4961-4970,1999)和 TrkA (Angeles, T.S., Steffler, C.，Bartlett,B.A., Hudkins, R.L., Stephens, R.M., Kaplan, D.R. 和 Dionne, C.A.Anal Biochem, 236: 49-55,1996)。
生物材料：
对抗 PLC Yl (530)(sc-426)、Flk-l/KDR (C-20)(sc-315)、GST (B-14)(sc-138)的抗体购自SantaCruz生物技术公司，Santa-Cruz-Europe, Heidelberg, Germany。抗嶙酸化-路氣酸（4G10)(目录编号05-321)购自Upstate生物技术。抗磷酸化-酪氨酸(PY20)(目录编号Ρ11120)购自转导实验室，BD生物科技，Franklin Lakes，NJ, USA。铕标记的PY20抗磷酸化酪氨酸抗体购自Wallac, Finland。谷胱甘肽琼脂糖4B (目录编号17-0756-01)、ECL Western印迹检测试剂（目录编号2106)、ECL Hyperfilm (目录编号RPN 3103H)、14.3-220 kDa彩虹色蛋白质分子标记物（目录编号 RPN 756)、PD-IO 柱、Y-32P-ATP (目录编号 AA0068 250 μCi/25 μ I)、pGEX-4T-l载体和BL2I大肠杆菌细胞（目录编号27-1542-01)购自 Amersham-Pharmacia 生物技术，Europe, Denmark。Pefabloc (目录编号1幻9868)、亮肽素（目录编号10Π101)、亮抑蛋白酶肽（目录编号236624)购自Roche分子生物化学，Hvidovre，Denmark。二级抗体得自 DAKO，Glostrup, Denmark。生物素标记物（目录编号7726L)得自Cell Signaling技术公
£\ T>^r^^lwr Λ/r A TTC ▲ H鉍 B铨 JtfL JiAh η\ΛΤΓΤ I? V® ^AiW / 11 -^Sr 2UMD食品），Viby, Denmark。硝基纤维素膜0.2微米（目录编号A010A304C)得自 Advantec MFC。3 mmWhatmann 滤器（目录编号3030917)得自 Whatmann 国际公司（England)。TRIzoItm、TA-克隆试剂盒、GATEWAY系统、pDC)NR201进入载体、pDEST20载体、Bac-to-Bac 系统、pCR-3.1-单载体、pCR-Blunt II-TOPO、Zero Blunt TOPO克隆试剂盒、Sf9细胞系、补充的Grace氏昆虫培养基和 CELLFECTIN 得自 Invitrogen， Carlsbad, CA, USA。DMSO (D-2650)、谷胱甘肽（G-4251)、溶菌酶(L-6876)和 10 x PBS购自Sigma，Vallensbaek Str. Denmark .不同缓冲系的化学品得自Merck KGaA, Darmstadt, Germany。黑色 96 孔微滴定 MaxiSorp 板得自 NUNC, Denmark。
人类KDR的RT-PCR克隆：
根据生产商的方案，使用TRIzoItm试剂自人脐静脉内皮(HUVE)细胞分离全RNA。釆用寡(dT)16作为引物，使两微克全RNA逆转录至第一链cDNA中。然后，采用寡核苷睃5’TCTAGACAGGCGCTGGGA-GAAAGA-3’ 和
5，-TGCTGGTGGAAAGAACAA-CACTTCA-3，，使第一链 cDNA (编码人KDR的完整编码域）进行PCR扩增。寡核苷酸的设计是基于GenBank存取编号X89776和X61656的DNA序列。根据生产商的方案，采用TA-克隆试剂盒，使该PCR产物克隆至pCR-3.1-单表达载体中。此质粒被称为pMWM-78。
KDR-cyt杆状病毒杆粒的构建：
采用寡 核苷酸
5’-GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTCCGGAG-GGGAACTGAAGACGGGCTACT-St 和
5-GGGGACCACTTTGTACAAGA-AAGCTGGGTATTTGCTGGTGGAAAGAACACACTT-3’，使编码包含激酶域（核苷酸2683-4455，转录开始为+1)的KDR(KDR-cyt)的胞内部份的cDNA进行PCR扩增。该两种寡核苷酸均含有attB重组序列（下划线部分），用于通过GATEWAY系统进一步进行克隆。根据生产商的方案，釆用GATEWAY系统，使PCR产物亚克隆到pDC)NR201进入栽体中。通过DNA测序确定此序列的特征。然后，使编码KDR-cyt的cDNA从pDORN201转移至pDEST20载体中，从而将KDR-cyt置于弹夹中，在多羟素启动子的控制下，进行GST-KDR-cyt融合蛋白的昆虫细胞表达。根据生产商的方案，使用Bac-to-Bac系统，将GST-KDR-cyt转移至杆状病毒杆粒中。简言之，pDEST20/KDR-cyt系被转化为大肠杆菌DHlOBac ,其中与bMON14272杆粒重组。通过微量制备法，由大肠杆菌纯化重组的杆粒。
Sf9细胞：
使得自秋夜蛾草地黏虫(Spodoptera frugiperda)的小印巢组织的Sf9细胞系，于27Γ下，生长在经补充的Grace氏昆虫培养基中，其中补充10%胎牛血清(FCS)、IOOU/ml青霉素及IOOmg/ml链霉素。此细胞系在汇合下传代，且通常以I: 6稀释。由刮削分离细胞。
GST-KDR-cyt杆状病毒在Sf9细胞中的生产：
根据生产商的方案，使用CELLFECTIN脂质体介导的转染，将含有GST-KDR-cyt表达弹夹的杆状病毒杆粒转染至Sf9昆虫细胞中。于转染三天后，收集培养基，并经离心分离（500xG, 5分钟，4°C)使其澄清，将含有杆状病毒粒子的上清液置于4X：下供短期储存或于-80X：下供长期储存。
重组杆状病毒的扩增：
为使病毒扩增，将得自亚汇合培养物的Sf9细胞于T-80培养烧瓶中以密度为IX IO5个细胞/cm2接种，并于27Γ下粘附45-60分钟。自单层吸出培养基，并加入得自第一次生产的300 μΐ病毒储备液，同时加入1700μ1补充的Grace氏昆虫培养基（无抗生素且无FCS)。于27X：下，将细胞培养I小时，然后加入15 ml外亦.的Hrarp戌.昆忐接灰其ίΊΠίίΤΤ/τηΙ备贫去_100mg/ml链霉素及10%FCS)。培养72小后，如上述采集含有杆状病毒的上清液。
GST-KDR-cyt融合蛋白的生产：
为使得自Sf-9细胞纯化GST偶合KDR-cyt，向2 T-175培养烧瓶中以密度I X IO5个细胞/Cm2接种得自亚汇合培养物的细胞。使细胞于27Γ下粘附45-60分钟。移除培养基，并将细胞在20 ml补充的Grace氏昆虫培养基（无抗生素且无FCS)中，以最适宜量的病毒感染。培养60分钟后，在27Ό下加入17 ml补充的Grace氏昆虫培养基(10%FCS、IOOU/m丨青霉素及100mg/ml链霉素），并于感染后的最适宜时间采集细胞。将细胞刮除至其培养烧瓶中的培养基内，并将细胞与培养基转移至试管中，离心(500><5ml冰冷的I X磷酸盐缓冲液(PBS)中洗涤沉淀。使细胞在4 ml下述裂解缓冲液中裂解，所述裂解缓冲液在使用前制备：50 mMHEPES pH 7.5, 150 mM NaCl, IOmMEDTA, IOmMNa4PO7^ IOOmMNaF、500 μΜ Pefabloc, 10pg/pl 抑蛋白酶肽、10pg/pl 亮肽素、2 HiMNa3 VO4及1% TritonX-IOO。将试样于冰上温育10分钟，然后离心（10000XG，10分钟，4X：)，并将上清液转移至新离心管中。
GST-KDR-cyt融合蛋白的纯化：
谷胱甘肽-琼脂糖珠通过下述方式制备：将400 μ I珠粒以含有 30 mM HEPES pH 7.5、30 mM NaCl 及 0.1% Triton X-100 的 HNT 缓冲液洗涤3次，接着在裂解缓冲液（50mMHEPES pH7.5^150 mM NaCh 10 mM EDTA, IOmM Na4 PO7、IOOmM NaF、500μ M Pefabloc、 10pg/pl 抑蛋白酶肽、10μ^/μ1 亮肽素、
2 mMNa3 VO4及1% TritonX-100)中洗涤两次。然后，将得自溶胞的4000 μΐ上清液加入至谷胱甘肽-琼脂糖珠粒中，并将样品于4°C下慢慢旋转2小时，接着进行离心（1000XG，30秒，4X：)，分离上清液。为使蛋白质洗脱，将400 μ I 50 mM Tris/HCl pH 8.0与20 mM谷胱甘肽加入至试样中，将其温育20分钟，同时于4Ό下慢慢旋转。使试样离心（1000 XG，30秒，4Ό)，并收集上清液。将此步驟重复4次，或直到经280 Iim(A28O)处测定吸光率检测不再有蛋白质被洗脱出为止。使GST-KDR-cyt脱盐，并使用PDlO柱，使谷胱甘肽/三羟曱基氨基甲烷（Tris)缓冲液与TBS-缓冲液(150 mMNaCl, 10 mM Tris/HCl pH 7.5)发生交换。PDlO 柱含有交联葡聚糖(Sephadex) G-25 M。简言之，将GST-KDR-cyt洗脱液加入至PD-10柱中，并用2.5 mlTBS-缓冲液洗脱。经由A2 80测定TBS-缓冲液中的GST-KDR-cyt，而蛋白质含量测定使用BSA作为标准物。经纯化的GST-蛋白质由SDS-PAGE进行测定，采用Coomasie染色及Western印迹。
人 PLC YcDNA 的 RT-PCT 克隆：
使用TRIzoItmS剂，自人胚胎肾脏HEK293细胞分离全RNA。使用寡(dT)16作为引物，使两微克的全RNA逆转录至第一链 cDNA 中。 然后，使用寡核苷酸5-TATCCCCACTACTTTGTTCTGACCA-3， 与
5-CACGGGGTTGACCATCTCTTC-3，，使第一链 cDNA 进行 PCR 扩增，该cDNA编码含有两个SH2功能域与2个供磷酰化作用的酪氨酸残基的人PLC Y部分（核苷酸1593-2635，Genbank存取编号M34667)。根据生产商的方案，使用Zero Blunt TOPO克隆试剂盒，使PCR产物克隆至pCR-Blunt II-TOPO载体中。经克隆的PLC Y经DNA测序确定，且该质粒被称为pCR-Blunt II-TOPO/PLC γ。
用于大肠杆菌表达的GST-PLC γ载体的构建：
用于GST-PLCy在大肠杆菌表达的栽体的构建，系使用寡核苷酸：5 -ACGGAATTCAGCACAGAGCTGCAGTCCAATG-3f (插入 Eco RI 位 点 ） 与
srt ▲ τη广广m广mmn广T'rrnny-'i ▲ ▲广▲ z-innnny^i ▲ ▲ ▲入 Not I 位点），将 pCR-Blunt II-TOPO/PLC γ 的 PLC γ 部分进行
PCR扩增。然后，使用EcoRI与NotI位点，将此PCR产物连接至pGEX-4T-l栽体中，以供GST-PLC γ融合蛋白表达（参阅图
I)。该构建经DNA测序确定，并被称为pMWM-79。
GST-PLC γ的生产：
使大肠杆菌BL21细胞用pGEX-PLC Y质粒DNA转化。使细菌于37Γ下，在振荡培养箱中培养至OD6OO约0.5，并由ImM异丙基-β-D-巯基吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导4小时。使细菌于 4000rpm及4X：下、离心20分钟沉淀，并使沉淀在-80X：下冷冻过夜。第二天，在冰浴上，将沉淀再悬浮于NETN-缓冲液(20 mM Tris-HCl, pH 8.0,10 mM NaCl, I mM EDTA，500 μ MPefabloc, 10 μ g / μ I 亮肽素，10pg/pl 抑蛋白酶肽，0.5%Triton X-100，10 mM DTT)中。加入20 μ g / ml溶菌酶，使细菌在冰浴上裂解I小时，然后于10000X g、4X：下离心30分钟，并将上清液转移至新试管中。
GST-PLC γ的纯化：
谷胱甘肽-琼脂糖珠粒通过下列方法制备：将200 μ I珠粒用含有 30 mM HEPES pH 7.5,30 mM NaCl 及 0.1% Triton X-100 的HNT缓冲液洗涤3次，接着在NETN-缓冲液中洗涤两次。然后，将得自裂解细菌的上清液加入至谷胱甘肽-琼脂糖珠粒中，并将试样于4°C下慢慢旋转2小时。接着，将已被吸附至谷胱甘肽-琼脂糖珠粒的GST-PLC γ融合蛋白在NETN-缓冲液中洗涤三次，并于1000 xg、4Γ下离心30秒，移除非特异性结合的蛋白质。然后，经由以200 μΐ洗脱缓冲液(50 mM Tris-HCl, pH 8.0,20 mM 谷胱甘肽）洗脱，使 GST-PLC Y 融合蛋白自珠粒分离。洗脱物通过SDS-PAGE、然后经Coomassie染色和Western印迹技术检测，使用抗PLC v (530)(sc-426)(l: 1000)与抗GST (B-14) (sc-138)抗体(I: 2000)。融合蛋白的产率通过测定280 nm处的吸光率计算。
将待测化合物溶于IOmM DMSO中，于-20Γ下避光保存。在体外测定中，DMSO的最高浓度为0.1%。对照样品以与待测化合物相同浓度的溶剂进行配制。
在进行激酶检测时，于4Γ下，经由与2.5微克/ml溶液的磷脂酶 C γ 在 TBS 缓冲液(40 mM Tris-HCl, pH 7.4,20 mM Mg(C2 H3 O2 )2，0.02% NaN3)， 以100 μ I /孔过夜培养对黑色96孔MaxiSorp微滴定板进行包被。将板用含有0.1% Tween-20的TBS缓冲液洗涤3次，并经由与1% BSA的0.1% Tween-20的TBS缓冲液一起培养I小时，从而掩避残留的结合位点。将板再洗涤一次，并加入待测化合物，浓度最高为10 μΜ入，同时加入最终浓度为100 μΜ的ATP的TBS缓冲液，50 μ ITBS缓冲液/孔。然后，加入最终稀释3000-3500倍的50 μ I KDR的人胞内功能域(VEGF受体-2),并于室温下培养30分钟。将板洗涤，并使ΙΟΟμΙ铕标记的ΡΥ-20抗磷酸酪氨酸抗体(Wallac，FIN)，以每孔大约114 ng/ ml培养2小时。接着，将板洗涤，并使100 μ I增强剂溶液(Wallac, FIN)于各孔中、于黑暗中培养5分钟。在Victor 1420多标记计数器中，使用时间分辨荧光测量技术的铕方法(Wallac，FIN)读取板，于340 n m激发，615 nm发射，试样脉冲周期400 μ s。测定延迟400 ps后的两次闪光间的荧光400 μ8。自所有试样中减去不存在酶时测定的背景值。通过将50 %抑制点上下方两种浓度间的反应拟合为直线，由剂量反应曲线计算抑制50%最大酶活性的摩尔浓度(ICso)(即解方程y=a+bx)。本发明通式⑴化合物的体外KDR抑制活性列于表6中。
表6:
体外KDR抑制
化合物编号 -LogIC50(KDR)~~
一 I 7.1
实施例37:
代谢稳定性
合成：采用WOOO/27819中所述的方法制备参考化合物I与2。
分离方法：根据末叶分离技术（end lobe technique),分离新鲜的大鼠(tac SPRD)肝细胞。将右侧肝叶切下，置于灌注平台上，首先用不含钙的缓冲液灌注，然后，再用含有钙与胶原酶的缓冲液灌注。对得到的细胞悬浮液进行离心，将细胞洗涤数次。
细胞存活率与产量：细胞存活率与产量采用台盼蓝排染方法进行评估。仅使用存活率超过80%的细胞悬浮液。制备2
x IO^个细胞/ ml的悬浮液，用于检测。
代谢稳定性的检测：将待测化合物（10 mM，在DMSO中）放置在液体处理器中。工作溶液Α(200 μΜ)通过将ΙΟμΙ储备液与牛血清白蛋白（BSA)在Krebs-Henseleit缓冲液（KHB)中的490 μ 10.2%溶液转移至微滴定板内而制备。工作溶液Β(10 μΜ)通过将25 μΐ工作溶液A与475 μΐ含有0.2% BSA的KHB转移至微滴定板中而制备。将细胞在含有0.2% BSA的KHB中稀释至2
X IO6个细胞/ml,接着，将475μ1悬浮液以人工方式转移至两个24孔板(Costar,目录编号3524)的各孔中。将已覆板的细胞放置在液体处理器中，并于37X：下预培养20分钟，以激活细胞的代谢能力。在预培养后，将25μ1工作溶液Β(10 μΜ)加入至各孔中，得到细胞悬浮液中待测化合物的最终浓度为0.5 μΜ。在将待测化合物加入至板的所有孔中后，将板轻轻地搅拌并培养。于15、30、60、90及120分钟后，吸出25μ1试样，加至微滴定板离心（30分钟，4500 rpm)，经LC-MS/MS分析上清液（关于细节请参阅分析部分）。经人工将190 μΐ细胞悬浮液加至96孔板(Costar,目录编号3594;与24孔板的材料相同）的各孔中，制备t = 0的试样。将10 μ I工作溶液B加至各孔中。在加入每四种化合物（通过液体处理器上的4支针头）后，将板振荡，并立即吸出25 μΐ试样，转移至含有100 μΐ甲醇作为内标的微滴定板中。根据下述方法对试样进行分析。
分析：HPLC系统包括Agilent 1100泵与柱状烘箱，及CTC HTS-PAL自动加样器。质谱仪为Sciex API3000 MS/MS。层析条件如下：柱：Zorbax Sb-C18,5 μ m, 2.1 x 50 mm;注射体积：10 μ I ;洗脱剂A: MilliQ-水中的5%甲醇（v/v %), 2 mM乙酸铵，20 mM甲酸；洗脱剂B: MilliQ-水中的90%曱醇(v/v %), 2 mM乙酸铵，20mM曱酸；流速：500μ1/分钟；梯度洗脱：0-2分钟，0% B — 100% B; 2-3 分钟，100% B; 3-3.1 分钟，100% B — 0% B;3.1-5 分钟，0% B。
数据系使用Analystl.2版处理。所有化合物均经调准，经infusion在质谱仪上优化》
计算：待测化合物的起始浓度系被定义为100%，而完整化合物的量(％)与时间的关系绘制成图。曲线下面积(AUC)釆用线性梯形方法计算：
线性梯形规则：
将各化合物的AUC值规一化为O与100间的数值，并将该值作为代谢稳定性的度量指标。AUC值接近O的化合物具有低的代谢稳定性，而AUC值接近100的化合物具有高的代谢稳定性。
表6
通式结构A的邻氨基苯曱酸酰胺衍生物与通式I的异羟肟酸酯类的代谢稳定性：