噻吗洛尔或其盐的组合物、其水凝胶贴膏剂以及治疗血管瘤的用途
阅读：493发布：2020-05-08
专利汇可以提供噻吗洛尔或其盐的组合物、其水凝胶贴膏剂以及治疗血管瘤的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及噻吗洛尔或其盐的组合物、其 水 凝胶贴膏剂以及 治疗 血管瘤的用途，特别涉及一种治疗婴幼儿血管瘤的 马 来酸噻吗洛尔水凝胶贴膏剂。该噻吗洛尔或其盐组合物包括稳定剂以提高噻吗洛尔或其盐的药物制剂的光 稳定性 。噻吗洛尔或其盐的水凝胶贴膏剂包括噻吗洛尔或其盐，特别是马来酸盐、稳定剂、高分子 聚合物 、 保湿剂 、交联剂和交联调节剂，pH值调节剂(适量至2-8)、 粘度 调节剂、 防腐剂 、填充剂及纯净水。本发明的组合物和制剂具有良好的光稳定性、粘度和舒适度，使药物平稳缓慢的释放，延长药物的作用时间。可反复揭贴，对 皮肤 无刺激性，使用方便，作用持久，稳定性高；生产工艺简单，适合工业化生产，无“三废”产生。，下面是噻吗洛尔或其盐的组合物、其水凝胶贴膏剂以及治疗血管瘤的用途专利的具体信息内容。
1.一种组合物，其特征在于包含
噻吗洛尔或噻吗洛尔药学上可接受的盐作为活性成分；以及
稳定剂，
其中所述噻吗洛尔或噻吗洛尔药学上可接受的盐与稳定剂的重量比为0.01至200，优选为0.2至100，更优选为0.3至50，更优选为0.5至20。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述噻吗洛尔药学上可接受的盐为马来酸噻吗洛尔。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述稳定剂为防晒剂，优选地为抗UV-A和/或UV-B的防晒剂。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述稳定剂为二苯甲酮类紫外防晒剂/或水杨酸酯化合物，
优选地，所述二苯甲酮类紫外防晒剂选自由以下组成的组中的至少一种：2-羟基二苯甲酮、3-羟基二苯甲酮、4-羟基二苯甲酮、2,2’-二羟基二苯甲酮、4,4’-二羟基二苯甲酮、2,
4-二羟基二苯甲酮、2,4,4’-三羟基二苯甲酮、2,3,4-三羟基二苯甲酮、2,2’,4,4’-四羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-辛氧基二苯甲酮、2,2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸，更优选地为2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮；
优选地，所述水杨酸酯化合物选自由以下组成的组中的至少一种：水杨酸异辛酯、水杨酸三甲环己酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、水杨酸异十六酯、水杨酸己酯、水杨酸乙二醇酯和水杨酸苄酯，更优选地为水杨酸异辛酯。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述稳定剂为选自由以下组成的组中的至少一种：对甲氧基肉桂酸异辛酯；二苯甲酮类紫外防晒剂、水杨酸酯化合物、芦荟植物提取物、黄芩植物提取物。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述稳定剂占所述组合物的重量百分比为
0.05-10％。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述噻吗洛尔或噻吗洛尔药学上可接受的盐占所述组合物的重量百分比为2.01-10％。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物还包括高分子聚合物，所述高分子聚合物占所述组合物的重量百分比为0.05-10％。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述高分子聚合物为亲水性高分子聚合物，优选地为选自由聚丙烯酸钠，优选分子量为1-700万道尔顿的聚丙烯酸钠，例如NP600、NP700和NP800；聚乙烯醇类；海藻酸钠；壳聚糖和透明质酸组成的组中的至少一种。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括保湿剂，所述保湿剂占所述组合物的重量百分比为10-50％，所述保湿剂优选地为选自由甘油、山梨醇、聚乙二醇和丁二醇组成的组的至少一种。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括交联剂，所述交联剂占所述组合物的重量百分比为0.01-5％，所述交联剂优选地为选自由甘羟铝、三氯化铝、硫酸铝、结晶氯化铝粉末、复合铝盐、氢氧化铝、明矾、戊二醛和钙盐组成的组的至少一种。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括交联调节剂，所述交联调节剂占所述组合物的重量百分比为0.01-5％，所述交联调节剂优选地为选自由EDTA、EDTA-2Na和EDTA-4Na组成的组的至少一种。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括pH值调节剂，所述pH值调节剂以使组合物pH保持在2-8的量存在，所述pH值调节剂优选地为选自由酒石酸、苹果酸、枸橼酸、柠檬酸、油酸和乳酸组成的组的至少一种。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括粘度调节剂，所述粘度调节剂占所述组合物的重量百分比为0.01-10％，所述粘度调节剂优选地为选自由羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、明胶、果胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、卡波沫、K90、K30和PVPP组成的组的至少一种。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括防腐剂，所述防腐剂占所述组合物的重量百分比为0.01-2％，所述防腐剂优选地为选自由苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸、山梨酸钾、苯氧乙醇，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯组成的组的至少一种。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括填充剂，所述填充剂占所述组合物的重量百分比为0.01-10％，所述填充剂优选地为选自由二氧化钛、微粉硅胶、碳酸钙、高岭土和硅藻土组成的组的至少一种。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括水，使得组合物的总重量百分比达到100％。
18.一种水凝胶制剂，包括权利要求8-17中任一项所述的组合物。
19.一种水凝胶贴膏剂，包括
背衬层，和
水凝胶层，所述水凝胶层由权利要求8-17中任一项所述的组合物制成；
所述背衬层优选地由无纺布、聚氨酯或弹性无纺布制成。
20.根据权利要求19所述的水凝胶贴膏剂，其中所述水凝胶贴膏剂还包括保护层，所述保护层优选地由PVC膜、PE膜、防粘纸或含氟材料制成。
21.一种制备根据权利要求19或20所述的水凝胶贴膏剂的方法，包括
将所述高分子聚合物分散在保湿剂中，加入所述交联剂、所述交联调节剂和所述填充剂得到第一混合物，
将噻吗洛尔或其药学上可接受的盐、所述pH值调节剂、所述粘度调节剂和所述防腐剂溶于水中得到第二混合物，
将第一混合物与第二混合物混合，得到水凝胶基质，以及
将水凝胶基质涂布在背衬层上以形成水凝胶层，
可选地在所述水凝胶层上覆盖保护层。
22.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，根据权利要求18所述的水凝胶制剂，或根据权利要求19和20中任一项所述的水凝胶贴膏剂在制备用于治疗血管瘤的药物中的用途，
所述血管瘤优选地为婴幼儿血管瘤。
噻吗洛尔或其盐的组合物、其水凝胶贴膏剂以及治疗血管瘤
的用途
技术领域
背景技术
[0002] 婴幼儿血管瘤是起源于皮肤血管的良性肿瘤，婴儿出生时或出生后3-6个月内出现，常发生于头、脸及颈部，2-8个月一般生长较为迅速，影响宝宝外观，另外，具有危险性的婴儿血管瘤，如长在眼睛、咽喉、肢体末端，则需特别留意，需要及时治疗。其临床发病率大概为4％-10％之间，且每年有增加的趋势。血管瘤有其自身的生长消退规律，但在血管瘤的整个生长周期过程中可出现出血、糜烂、影响容貌，甚至影响重要部位功能等症状。
[0003] 现有的治疗方法有外科切除、放射治疗、低温治疗、激光治疗、硬化剂注射等，一般采用综合疗法。放射治疗效果尚不能肯定，且有致癌的可能，目前已很少应用。以上手术治疗方法，都有费用高、疼痛、风险高等缺点，寻求更加优越的药物治疗手段迫在眉睫。
[0004] 因此为了适合婴幼儿的血管瘤患者的特点，现在需要开发一种能够适合婴幼儿使用且成本低的药物剂型以适应市场的需求。
发明内容
[0005] 本发明提供一种组合物，包含噻吗洛尔或噻吗洛尔药学上可接受的盐作为活性成分；以及稳定剂，
[0006] 其中所述噻吗洛尔或噻吗洛尔药学上可接受的盐与稳定剂的重量比为0.01至200，例如0.2至100，0.3至50，或0.5至20。
[0007] 在一种或多种实施方式中，所述噻吗洛尔药学上可接受的盐为马来酸噻吗洛尔。
[0008] 在一种或多种实施方式中，所述稳定剂为防晒剂。
[0009] 在一种或多种实施方式中，所述稳定剂为抗UV-A和/或UV-B的防晒剂。
[0010] 在一种或多种实施方式中，所述稳定剂为二苯甲酮类紫外防晒剂/或水杨酸酯化合物。
[0011] 在一种或多种实施方式中，所述二苯甲酮类紫外防晒剂选自由以下组成的组中的至少一种：2-羟基二苯甲酮、3-羟基二苯甲酮、4-羟基二苯甲酮、2,2’-二羟基二苯甲酮、4,4’-二羟基二苯甲酮、2,4-二羟基二苯甲酮、2,4,4’-三羟基二苯甲酮、2,3,4-三羟基二苯甲酮、2,2’,4,4’-四羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-辛氧基二苯甲酮、
2,2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸，更优选地为2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮。
2,2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸，更优选地为2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮。
[0012] 在一种或多种实施方式中，所述水杨酸酯化合物选自由以下组成的组中的至少一种：水杨酸异辛酯、水杨酸三甲环己酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、水杨酸异十六酯、水杨酸己酯、水杨酸乙二醇酯和水杨酸苄酯，更优选地为水杨酸异辛酯。
[0014] 在一种或多种实施方式中，所述稳定剂为选自由2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和水杨酸异辛酯组成的组中的至少一种。
[0015] 在一种或多种实施方式中，所述稳定剂为2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和水杨酸异辛酯的混合物，所述2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和水杨酸异辛酯的重量比为0.1至10。
[0016] 在一种或多种实施方式中，所述稳定剂占所述组合物的重量百分比为0.05-10％。
[0017] 在一种或多种实施方式中，所述噻吗洛尔或噻吗洛尔药学上可接受的盐占所述组合物的重量百分比为2.01-10％。
[0018] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括高分子聚合物，所述高分子聚合物占所述组合物的重量百分比为0.05-10％。
[0019] 在一种或多种实施方式中，所述高分子聚合物为亲水性高分子聚合物，例如为选自由聚丙烯酸钠，优选分子量为1-700万道尔顿的聚丙烯酸钠，例如NP600、NP700和NP800；聚乙烯醇类；海藻酸钠；壳聚糖和透明质酸组成的组中的至少一种。
[0020] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括保湿剂，所述保湿剂占所述组合物的重量百分比为10-50％。
[0021] 在一种或多种实施方式中，所述保湿剂为选自由甘油、山梨醇、聚乙二醇和丁二醇组成的组的至少一种。
[0022] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括交联剂，所述交联剂占所述组合物的重量百分比为0.01-5％。
[0024] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括交联调节剂，所述交联调节剂占所述组合物的重量百分比为0.01-5％。
[0025] 在一种或多种实施方式中，所述交联调节剂为选自由EDTA、EDTA-2Na和EDTA-4Na组成的组的至少一种。
[0026] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括pH值调节剂，所述pH值调节剂以使组合物pH保持在2-8的量存在。
[0028] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括粘度调节剂，所述粘度调节剂占所述组合物的重量百分比为0.01-10％。
[0030] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括防腐剂，所述防腐剂占所述组合物的重量百分比为0.01-2％。
[0032] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括填充剂，所述填充剂占所述组合物的重量百分比为0.01-10％。
[0034] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括水，使得组合物的总重量百分比达到100％。
[0035] 本发明还提供一种水凝胶制剂，包括本文所述的组合物。
[0036] 本发明还提供一种水凝胶贴膏剂，包括背衬层和水凝胶层，所述水凝胶层由本文所述的组合物制成。
[0038] 在一种或多种实施方式中，所述水凝胶贴膏剂还包括保护层，所述保护层优选由PVC膜、PE膜、防粘纸或含氟材料制成。
[0039] 本发明还提供一种制备本文所述的水凝胶贴膏剂的方法，包括将所述高分子聚合物分散在保湿剂中，加入所述交联剂、所述交联调节剂和所述填充剂得到第一混合物；将噻吗洛尔或其药学上可接受的盐、所述pH值调节剂、所述粘度调节剂和所述防腐剂溶于水中得到第二混合物，将第一混合物与第二混合物混合，得到水凝胶基质，以及将水凝胶基质涂布在背衬层上以形成水凝胶层，可选地在所述水凝胶层上覆盖保护层。
[0040] 本发明还提供本文所述的组合物、水凝胶制剂或水凝胶贴膏剂在制备用于治疗血管瘤的药物中的用途。
[0041] 在一种或多种实施方式中，所述血管瘤为婴幼儿血管瘤。
[0042] 本发明还提供本文所述的组合物、水凝胶制剂或水凝胶贴膏剂，用于治疗的用途。
[0043] 本发明还提供本文所述的组合物、水凝胶制剂或水凝胶贴膏剂，用于治疗血管瘤的用途。
[0044] 在一种或多种实施方式中，所述血管瘤为婴幼儿血管瘤。
[0045] 本发明还提供一种治疗有需要的受试者血管瘤的方法，包括向有需要的受试者给药本文所述的组合物、水凝胶制剂或本文所述的水凝胶贴膏剂。
[0047] 为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0048] 图1示出了实施例1的24小时实验的药物释放相对于时间的曲线(3、6、12和24小时)。
[0049] 图2示出了实施例1的3小时实验的药物释放相对于时间的曲线(0.5、1、2和3小时)。
具体实施方式
[0050] 为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施方式中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0051] 除非本文另有定义，否则结合本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。以下描述示例性方法和材料，但是与本文描述的那些类似或等同的方法和材料也可以用于本发明的实践或测试中。
[0052] 噻吗洛尔或其盐，特别是马来酸噻吗洛尔溶液及水凝胶贴膏剂在光照下不稳定，容易产生杂质或者相关物质。这会降低使用过程或存储过程中作为活性成分的噻吗洛尔或其盐的药物浓度。而且产生的杂质或相关物质可能会对患者的治疗产生不利的影响。
[0053] 本发明提供一种包含噻吗洛尔或噻吗洛尔药学上可接受的盐以及稳定剂的组合物。在一种或多种实施方式中，噻吗洛尔或噻吗洛尔药学上可接受的盐与稳定剂的重量比为0.01至200，例如0.2至100，0.3至50，0.4-30，0.5至20、0.7至15、1至10。在一种或多种实施方式中，所述噻吗洛尔药学上可接受的盐为马来酸噻吗洛尔。
[0054] 在一种或多种实施方式中，所述稳定剂为选自由以下组成的组中的至少一种：甲氧基肉桂酸异辛酯；二苯甲酮类紫外防晒剂、水杨酸酯化合物、芦荟植物提取物、黄芩植物提取物。在一种或多种实施方式中，所述稳定剂为2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和水杨酸异辛酯的混合物，所述2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和水杨酸异辛酯的重量比为0.1至10，例如0.2至9，0.3至8、0.5至7、0.6至6、0.7至5、0.8至4、0.9至3、或1至2。在一种或多种实施方式中，所述稳定剂占所述组合物的重量百分比为0.05-10％，例如0.08-9％、0.1-8％、0.2-7％、0.3-6％、0.4-5％、0.5-4％、0.6-3％、0.7-2％、或0.8-1％。在一种或多种实施方式中，所述噻吗洛尔或噻吗洛尔药学上可接受的盐占所述组合物的重量百分比为2.01-10％，例如
2.5-9.5％、3-9％、3.5-8.5％、4-8％、4.5-7.5％、5-7％、5.5-6.5％、或5.7-6.2％。在一种或多种实施方式中，所述稳定剂是防晒剂。
2.5-9.5％、3-9％、3.5-8.5％、4-8％、4.5-7.5％、5-7％、5.5-6.5％、或5.7-6.2％。在一种或多种实施方式中，所述稳定剂是防晒剂。
[0055] 在一种或多种实施方式中，所述稳定剂包括二苯甲酮类紫外防晒剂。二苯甲酮类紫外防晒剂是指二苯甲酮或由取代基取代的二苯甲酮。
[0056] 在一种或多种实施方式中，二苯甲酮类紫外防晒剂为一个或多个羟基取代的二苯甲酮，例如一个羟基取代的二苯甲酮、两个羟基取代的二苯甲酮、三个羟基取代的二苯甲酮和四个羟基取代的二苯甲酮。
[0057] 在一种或多种实施方式中，一个或多个羟基取代的二苯甲酮选自由以下组成的组中的至少一种：2-羟基二苯甲酮、3-羟基二苯甲酮、4-羟基二苯甲酮、2,2’-二羟基二苯甲酮、4,4’-二羟基二苯甲酮、2,4-二羟基二苯甲酮、2,4,4’-三羟基二苯甲酮、2,3,4-三羟基二苯甲酮和2,2’,4,4’-四羟基二苯甲酮。
[0058] 在一种或多种实施方式中，二苯甲酮类紫外防晒剂为羟基和烷氧基取代的二苯甲酮。
[0059] 在一种或多种实施方式中，羟基和烷氧基取代的二苯甲酮选自由以下组成的组中的至少一种：2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-辛氧基二苯甲酮和2,2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮。
[0060] 在一种或多种实施方式中，二苯甲酮类紫外防晒剂为二苯甲酮磺酸衍生物，例如2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸。
[0061] 在一种或多种实施方式中，二苯甲酮类紫外防晒剂选自由以下组成的组中的至少一种：2-羟基二苯甲酮、3-羟基二苯甲酮、4-羟基二苯甲酮、2,2’-二羟基二苯甲酮、4,4’-二羟基二苯甲酮、2,4-二羟基二苯甲酮、2,4,4’-三羟基二苯甲酮、2,3,4-三羟基二苯甲酮、2,2’,4,4’-四羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-辛氧基二苯甲酮、2,2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸。
[0062] 在一种或多种实施方式中，二苯甲酮类紫外防晒剂为2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮。
[0063] 在一种或多种实施方式中，所述稳定剂包括水杨酸酯化合物。在一种或多种实施方式中，水杨酸酯化合物选自由以下组成的组中的至少一种：水杨酸异辛酯(也称水杨酸乙基己酯，salicylic acid 2-ethylhexyl ester)、水杨酸三甲环己酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、水杨酸异十六酯、水杨酸己酯、水杨酸乙二醇酯和水杨酸苄酯。
[0064] 在一种或多种实施方式中，所述水杨酸酯化合物为水杨酸异辛酯。
[0065] 申请人首次并惊讶地发现采用上述稳定剂与噻吗洛尔或噻吗洛尔药学上可接受的盐，特别是马来酸噻吗洛尔组合使用，极大地提升了噻吗洛尔或噻吗洛尔药学上可接受的盐的光稳定性。本发明的稳定剂配合避光材料包装以及避光保存极大地减少了有关物质的产生。稳定剂的加入不仅对生产和存储过程有利，而且也有利于给药过程。马来酸噻吗洛尔对光不稳定，同时婴幼儿户外时间比较长，加入一些稳定剂或者防晒剂，既可以防止贴敷马来酸噻吗洛尔贴膏剂时间过久，引起马来酸噻吗洛尔的物质降解，又可以起到防晒的作用。现有的马来酸噻吗洛尔以滴眼液或涂膏剂的剂型来治疗婴幼儿血管瘤。但是这两种剂型均存在不足之处。滴眼液在短时间内迅速挥干，药物不能起到长效作用，且长时间使用，会导致皮肤干燥，脱皮等不良反应。涂膏剂容易被衣物等外物蹭掉，特别地对于婴幼儿来说，这种缺点就更加明显。
[0066] 本文贴膏剂，是一种科技含量高、使用方便的新型外用贴敷剂，其具有载药量大、透皮效果好、药物成分可测、质量可控、透气性好、皮肤刺激性小等特点，成为理想的透皮给药剂型。基质含水、甘油、山梨醇等保湿成分，可迅速使皮肤角质层细胞水化，滋润皮肤，有利于活性成分经皮吸收；一次用药可使药物长时间以恒定的速率进入体内，起到长效、缓释的作用；可控制药物进入体内的速率，维持平稳的血药浓度，降低了毒副作用；适用范围广，可用于水溶性或脂溶性药物、中药材(粉末)及中药提取物等；贴敷舒适，对皮肤的生物相容性、亲和性好，透气，揭下无疼痛感，皮肤无残留，接触汗液不发黏，不污染衣物，对皮肤无刺激性及致敏性；使用方便，可以根据应用部位的面积大小切割成适当的尺寸，方便调整用药剂量，可随时使用或停止药物治疗；作用持久，在温度、湿度变化的储藏条件下软硬适宜，不变质，稳定性高；生产工艺简单，适合工业化、自动化生产，无“三废”产生，不使用有机溶剂，既保证了药效，又减少了对环境的污染。
[0067] 本发明还提供一种水凝胶贴膏剂，包括背衬层，和水凝胶层，所述水凝胶层由本文所述的组合物制成。在一种或多种实施方式中，所述背衬层由无纺布、聚氨酯或弹性无纺布制成。在一种或多种实施方式中，所述水凝胶贴膏剂还包括保护层，所述保护层优选地由PVC膜、PE膜、防粘纸或含氟材料制成。
[0068] 本发明所提供的噻吗洛尔或其盐的水凝胶贴膏剂由背衬层、水凝胶层和保护层组成，水凝胶层设置在背衬层和保护层之间。使用时将保护层揭开，将含药水凝胶层贴敷于皮肤上，使用12-24h仍然持续释放，有效成分不被空气和光线氧化破坏，达到缓慢释放的效果。并且噻吗洛尔或其盐的水凝胶贴膏剂可以避免，例如滴眼液和涂膏剂带来的缺点。本发明的制剂在使用时具有缓释效果，并且不容易被衣物等物品蹭掉，特别适合婴幼儿患者使用。
[0069] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括高分子聚合物，所述高分子聚合物占所述组合物的重量百分比为0.05-10％、例如0.05-9％、0.1-10％、0.15-8％、0.2-7％、0.25-6％、0.3-5％、0.35-4％、0.4-3％、0.45-2％、0.5-1％、或0.6-0.8％。在一种或多种实施方式中，所述高分子聚合物为亲水性高分子聚合物，例如为选自由聚丙烯酸钠，优选分子量为1-700万道尔顿的聚丙烯酸钠，例如NP600、NP700和NP800；聚乙烯醇类；海藻酸钠；壳聚糖和透明质酸组成的组中的至少一种。例如高分子聚合物为NP700。高分子聚合物具有较高的相对分子质量，不仅粘度大，也是高强度保水剂，吸收水后具有较高的凝胶强度和弹性，其是水凝胶贴膏剂主要的基质材料。特别地交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠、皮肤浸润、胶凝等作用。
[0070] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括保湿剂，所述保湿剂占所述组合物的重量百分比为10-50％、例如15-45％、20-40％、25-35％、28-32％、或29-30％。在一种或多种实施方式中，所述保湿剂为选自由甘油、山梨醇、聚乙二醇和丁二醇组成的组的至少一种。例如所述的保湿剂可以是甘油。保湿剂可以保持贴膏的水分，增长药物供药时间，起到保湿和保粘的作用，并且保持基质的柔韧性。
[0071] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括交联剂，所述交联剂占所述组合物的重量百分比为0.01-5％，例如0.01-5％、0.05-4.5％、0.1-4％、0.15-3.5％、0.2-3％、0.25-2.5％、0.5-2％、或0.8-1.5％。在一种或多种实施方式中，所述交联剂为选自由甘羟铝、三氯化铝、硫酸铝、结晶氯化铝粉末、复合铝盐、氢氧化铝、明矾、戊二醛和钙盐组成的组的至少一种。交联剂对水凝胶贴膏剂的粘度有重要影响，交联剂含量低则基质的内聚强度低，黏附性好，交联剂含量高则交联密度高，基质的内聚强度高，粘附性差，而且交联反应速度更快。并且发明人通过实验惊讶地发现当在水凝胶贴膏剂中添加0.05％-1％的甘羟铝作为交联剂时，制备出的粘度及其内聚强度都有较好的体现。
[0072] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括交联调节剂，所述交联调节剂占所述组合物的重量百分比为0.01-5％，例如0.01-5％、0.05-4.5％、0.1-4％、0.15-3.5％、0.2-3％、0.25-2.5％、0.5-2％、或0.8-1.5％。在一种或多种实施方式中，所述交联调节剂为选自由EDTA、EDTA-2Na和EDTA-4Na组成的组的至少一种。由于有机铝与-COOH离子交联速度太快，因此需要交联调节剂来调节交联速度和交联效果。通过控制交联调节剂的用量可以较好的控制交联的反应速度，使胶凝速度与生产工艺相适应，使得胶体形成延迟到涂布之后，使最终产品具有较好的内聚强度和粘度。
[0073] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括pH值调节剂，所述pH值调节剂以使组合物pH保持在2-8，例如3-7.5、4-7或5-6.5的量存在。在一种或多种实施方式中，所述pH值调节剂为选自由酒石酸、苹果酸、枸橼酸、柠檬酸、油酸和乳酸组成的组的至少一种。pH值调节剂例如为酒石酸。pH值调节剂可以调节体系的pH值，溶解和释放螯合的铝离子，使之完成交联、固化成型。
[0074] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括粘度调节剂，所述粘度调节剂占所述组合物的重量百分比为0.01-10％，例如0.04-9.5％、0.08-9％、0.1-8％、0.2-7％、0.3-6％、0.4-5％、0.5-4％、0.6-3％、0.7-2％、或0.8-1％。在一种或多种实施方式中，所述粘度调节剂为选自由羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、明胶、果胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、卡波沫、K90、K30和PVPP组成的组的至少一种。所述粘度调节剂例如为聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮简称PVP，是一种非离子型水溶性高分子化合物，极易溶于水，安全无毒；能与多种高分子、低分子物质互溶或复合；具有优良的吸附性、成膜性、粘结性、及生物相容性；而且热稳定性好，对皮肤、黏膜和眼睛等不形成任何刺激。
[0075] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括防腐剂，所述防腐剂占所述组合物的重量百分比为0.01-2％，例如0.02-1.8％、0.04-1.6％、0.06-1.4％、0.08-1.2％、0.1-1.0％、0.3-0.8％、0.4-0.7％、或0.5-0.6％。在一种或多种实施方式中，所述防腐剂为选自由苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸、山梨酸钾、苯氧乙醇，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯组成的组的至少一种。防腐剂例如为苯甲酸钠。应用于食品中的防腐剂使用在皮肤上更为安全，无毒性和刺激性，并且具有一定的水溶性，不影响药剂中药物的理化性质和药效的发挥，能够和药物分子共同溶于水溶液中。
[0076] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括填充剂，所述填充剂占所述组合物的重量百分比为0.01-10％，例如0.04-9.5％、0.08-9％、0.1-8％、0.2-7％、0.3-6％、0.4-5％、0.5-4％、0.6-3％、0.7-2％、或0.8-1％。在一种或多种实施方式中，所述填充剂为选自由二氧化钛、微粉硅胶、碳酸钙、高岭土和硅藻土组成的组的至少一种。PVPP(交联聚维酮)是一种吸水膨胀剂，可以将贴片中多余的游离水吸附掉，可防止胶体中因游离水过多而流动性不好，影响贴片的形状，可以作为贴片的保型剂和定形剂。微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、硅藻土等性质稳定、表面附着力强，都是作为水凝胶填充材料较好的来源。
[0077] 在一种或多种实施方式中，所述组合物还包括水，使得组合物的总重量百分比达到100％。
[0078] 在一种或多种实施方式中，公开的水凝胶贴膏剂是马来酸噻吗洛尔水凝胶贴膏剂，该制剂以水为分散介质，其中，所述制剂以其总重量的100％计，其包括重量分数为2.01-10％的马来酸噻吗洛尔，0.05-10％的稳定剂，0-10％的高分子聚合物，10-50％的保湿剂，0.01-5％的交联剂和0-5％的交联调节剂，pH值调节剂(适量至2-8)、0-10％的粘度调节剂，0.01-2％防腐剂，0-10％的填充剂及纯净水。所述水凝胶贴膏剂，由背衬层、水凝胶层和保护层组成，所述水凝胶层设置在背衬层和保护层之间。
[0079] 如本文所用，噻吗洛尔的盐包括其各种光学异构体或外消旋体。马来酸噻吗洛尔包括其光学异构体，例如(S)-马来酸噻吗洛尔或(R)-马来酸噻吗洛尔，或其外消旋体。在一种实施方式中马来酸噻吗洛尔是(S)-马来酸噻吗洛尔。
[0080] 在一种或多种实施方式中，本文所述组合物或水凝胶贴膏剂还包括能够治疗血管瘤的其他活性化合物，所述其他活性化合物为β受体阻滞剂。在一种或多种实施方式中，所述其他活性化合物为普萘洛尔或其盐。
[0081] 本发明还提供本文所述的组合物、水凝胶制剂或水凝胶贴膏剂在制备用于治疗血管瘤的药物中的用途。
[0082] 在一种或多种实施方式中，所述血管瘤为婴幼儿血管瘤。
[0083] 本发明还提供本文所述的组合物、水凝胶制剂或水凝胶贴膏剂，用于治疗的用途。
[0084] 本发明还提供本文所述的组合物、水凝胶制剂或水凝胶贴膏剂，用于治疗血管瘤的用途。
[0085] 在一种或多种实施方式中，所述血管瘤为婴幼儿血管瘤。
[0086] 本发明还提供一种治疗有需要的受试者血管瘤的方法，包括向有需要的受试者给药本文所述的组合物、水凝胶制剂或本文所述的水凝胶贴膏剂。
[0087] 在一种或多种实施方式中，所述受试者优选为人类，例如婴幼儿。
[0088] 如本文所用，术语“治疗”是指对疾病或病症的症状或病理产生期望效果的作用，特别是可以利用本文所述的实现的作用，并且治疗可能包括但不限于，对正在治疗的疾病或病症的一种或多种可测量标志物的甚至最小改变的或改善。治疗还指延迟该术语所适用的疾病或病症，或该疾病或病症的一种或多种症状的发作，延迟或逆转其进展，降低其严重性，或减轻或预防该疾病或病症。“治疗”并不一定表示完全根除或治愈该疾病或病症或其相关症状。在另一实施方式中，治疗包括改善所治疗疾病的至少一种症状。改善可以是部分的或完全的。接受该治疗的受试者是有需要的任何受试者。临床改善的示例性标志物对本领域技术人员将是显而易见的。
[0089] 本发明提供一种治疗婴幼儿血管瘤的马来酸噻吗洛尔凝胶贴膏剂，由于在水凝胶层中加入了高分子材料、稳定剂，交联剂、交联调节剂、增黏剂、填充剂及其他辅料。充分利用了水凝胶的交联效果，使最终产品具有良好的粘度和舒适度，使药物平稳缓慢的释放，延长了药物的作用时间。本发明提供的马来酸噻吗洛尔凝胶贴膏剂稳定性高，安全无副作用、无过敏性，保证婴幼儿用药的安全性、有效性、顺应性、方便性、简易性等。
[0090] 所述凝胶贴膏剂，其中，所述的制备方法，在于包括以下步骤：
[0091] 步骤1：将高分子聚合物在甘油中分散均匀，然后加入交联剂、交联调节剂、稳定剂等。
[0092] 步骤2：将马来酸噻吗洛尔、酸碱调节剂、增黏剂、防腐剂溶于适量纯化水中，溶解均匀。
[0093] 步骤3：混合，制备得含马来酸噻吗洛尔的水凝胶基质。
[0094] 步骤4：将含马来酸噻吗洛尔的水凝胶基质涂布、切割、包装密封既得。
[0095] 本发明综合考虑了噻吗洛尔及其盐的特性，使用稳定剂增强了其对光的稳定性，并且考虑凝胶贴膏与皮肤的粘附性和婴幼儿血管瘤的特性，通过交联剂和与水溶性聚合物，形成交联网络结构，极大的提高了基质的内聚强度，避免了水凝胶贴出现剥落，冷流，残留等现象，另一个最重要的特点是使马来酸噻吗洛尔具有长效缓释的作用，有效作用时间长，保证有效成分缓慢持续的释放。
[0096] 实施例
[0097] 制剂稳定性测试
[0098] 如下表1中的组成配制含有马来酸噻吗洛尔但不含稳定剂的水凝胶贴膏剂(比较例1)。如下表1中的组成配制既不含马来酸噻吗洛尔但含有稳定剂的水凝胶贴膏剂(对照例1)。
[0099] 如下表1中的组成配制含有马来酸噻吗洛尔和稳定剂2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮的水凝胶贴膏剂(实施例1)。如下表1中的组成配制含有马来酸噻吗洛尔和稳定剂纳米二氧化钛的水凝胶贴膏剂(实施例2)。
[0100] 表1
[0101]
[0102] 使各个实施例，对照例和比较例的制剂在不带包装的情况下，裸片放置到光照箱中，使用日光灯对其进行照射。照射强度为4500lx±500lx。
[0103] 分别在0、3、5和7天时使用HPLC测试比较例1、对照例1和实施例1、实施例2在不包装的情况下直接经受光照时有关物质的量。检测到的有关物质数据如下表2。
[0104] 表2
[0105]
[0106]
[0107] 本文中提到的总杂和单杂由HPLC面积归一法计算得。总杂为除主成分以外所检测到的杂质和，单杂为所检测到计算含量最大的杂质。本文表2和表3中单杂和总杂的单位为含量百分比。
[0108] 由表中可以看出，(1)含有马来酸噻吗洛尔的比较例1在不带包装直接接受光照的情况下，其中的单杂和总杂随时间延长而增加；比较例1说明马来酸噻吗洛尔对光照不稳定，容易在光照的情况下产生杂质。(2)对照例1不含马来酸噻吗洛尔，在整个光照过程中没有杂质产生，说明稳定剂和其他辅料的配伍性良好，不会产生新的杂质。(3)在第3天、第5天和第7天的时候，使用了稳定剂的实施例1中的杂质明显低于没有使用稳定剂的比较例1。在第5天和第7天时，该趋势更加明显；在第7天时，实施例1中的总杂仅为比较例1中的总杂的约60％。可以看出在没有包装的情况下，使用稳定剂能够明显的降低水凝胶贴膏剂中杂质的产生。(4)实施例2用的防晒剂纳米二氧化钛，不能够解决马来酸噻吗洛尔制剂稳定性的问题，反而会引起有关物质增加更多。
[0109] 分别在0、3、5和7天时使用HPLC测试比较例1，在密封于遮光的包装袋的情况下经受光照时有关物质的量。比较例1的制剂密封于遮光的包装袋中，并放置到光照箱中进行光照。检测的有关物质数据如下表3。
[0110] 表3
[0111]
[0112] 为了进一步研究其它稳定剂对马来酸噻吗洛尔制剂的光稳定作用，以及为了研究不用浓度的稳定剂对马来酸噻吗洛尔制剂的光稳定作用，根据下表4列出的组成配制了含有不同浓度的稳定剂2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮的实施例3和实施例4，配制了含有不同浓度的稳定剂水杨酸异辛酯的实施例5和6，配制了既含有2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮也含有水杨酸异辛酯的实施例7。
[0113] 表4
[0114]
[0115]
[0116] 分别在0、3、5和7天时使用HPLC测试实施例2-6在不包装的情况下直接经受光照时有关物质的量。照射装置和条件如上文所述。不带包装，裸片放置到光照箱中，检测的有关物质数据如下表5。
[0117] 表5
[0118]
[0119] 从以上实验结果中可以看出，(1)上述实施例中用的防晒剂有2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮、水杨酸异辛酯都能起到较好的作用，能够解决马来酸噻吗洛尔制剂稳定性的问题。随着2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮的含量增高，有关物质也相应减少。(2)无论是在包装上进行改进，还是在制剂中加入一些稳定剂或防晒剂，均能够提高马来酸噻吗洛尔制剂的稳定性，防止马来酸噻吗洛尔物质降解的作用。
[0120] 制剂释放性能和透皮性能测试
[0121] 对实施例1的水凝胶贴膏剂进行考察，其外观平整、均匀、光滑，成形性、粘附性、含药量、含膏量均符合要求。
[0122] 对实施例1的水凝胶贴膏剂进行释放试验和透皮实验，共进行了两次实验，分别是24h的实验(如图1)和3h的实验(如图2)。以猪皮建立模型，通过改良的Franz扩散池进行各实施例中释药性质的测定，接收液为生理盐水，接收池温度为32℃，取样时间点：3h、6h、12h以及24h。在相应的时间点，取样，过滤，分析，利用高效液相对实施例1进行含量测定。
[0123] 高效液相色谱条件如下：色谱柱：C18色谱柱，检测波长：295nm，柱温：室温，流速：1.5ml/min，进样量：20ul，流动相A：辛烷磺酸钠溶液(pH3.0，醋酸调节)：甲醇(50:50)，流动相B：甲醇，等度洗脱：A:B(97.5％:2.5％)，运行时间：10min。
[0124] 实施例1的水凝胶贴膏剂的体外释放实验数据如下。
[0125] 表6
[0126] 平均释放量(ug/cm2) 约占含量(重量％)3h 51.95 16.3％
6h 53.44 16.8％
12h 90.26 28.4％
24h 73.25 23.1％
6h 53.44 16.8％
12h 90.26 28.4％
24h 73.25 23.1％
[0127] 以猪皮建立模型，通过改良的Franz扩散池进行实施例1的释药性质的测定，接收液为生理盐水，接收池温度为32℃，取样时间点：0.5h、1h、2h以及3h。在相应的时间点，取样，过滤，分析，利用高效液相对实施例1进行含量测定。
[0128] 表7
[0129] 平均释放量(ug/cm2) 约占含量(重量％)0.5h 21.79 6.9％
1h 25.35 8.0％
2h 36.74 11.6％
3h 46.83 14.7％
1h 25.35 8.0％
2h 36.74 11.6％
3h 46.83 14.7％
[0131] 从数据和图表可以看出，基本上是在6h之前释放较快，6h之后释放比较缓，12h与24h基本能达到一个平台，药物有效作用时间比较长，能够保证药物持续缓慢的释放。
[0132] 对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实例中，实施例中是示范性的，而且是非限制性的。应当理解的是虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，本领域技术人员应当把说明书看做一个整体，各实施例中也可以适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
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