技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种稀化粘痰祛痰药— 盐酸氨溴索控释制剂及其制备方法。

背景技术：

盐酸氨溴索Ambroxol HCI(又称盐酸溴环己胺醇)在临床试验 中证明：该品可调节浆液与粘液的分泌，促进肺部表面活物质的合成， 加强纤毛摆动(增加粘液纤毛运输系统的清除能力)，使咯痰变得容 易。该品也可增加呼吸道液量，减少粘液分泌，可促进肺表面活性物 质的分泌及支气管纤毛运动，使痰易于咳出。临床上适用于伴痰液分 泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病。例如慢性支气管 炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张及气管哮喘、术后肺部并 发症的预防性治疗及早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS) 的治疗。用于急、慢性道疾病，如急、慢性支气管炎，支气管哮喘， 支气管扩张，肺结核等引起的痰液粘稠，咳痰困难。盐酸氨溴索口服 吸收迅速，消除半衰期2～3hr，最佳给药方案为每天1、2次，为提 高病人的顺应性，同时最大程度的减少病人个体差异，盐酸氨溴索控 释制剂被研究。允许每天给药一次的缓控释制剂通过延长活性物质的 释放而区别于普通制剂。

发明内容：

本发明的目的通过下面的方法来实现：

本发明制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分：

盐酸氨溴索                                5％～70％

可使主药(盐酸氨溴索)易于释放的助溶性辅料  5％～90％

其它辅料                                  余量

本制剂包括膜控、骨架、凝胶、多孔基质型、渗透泵型的各种制 剂，还包括先制成微囊、微球、及小丸、分散体、包合物等再制成制 剂的各种制剂。

上述的可使主药(盐酸氨溴索)易于释放的辅料为酒石酸、柠檬 酸、苹果酸及其它可食用或可药用的固体酸味剂。或起增溶作用的辅 料为环糊精及环糊精的衍生物，如：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊 精、羟丙基β-环糊精等。

上述处方中所述的片芯的致孔剂可为蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石 粉、二氧化硅等。

上述处方中所述的片芯的粘合剂可为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤 维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲甘纤维素等的干粉或其水或醇的混合 溶液等。

上述处方中所述的片芯的润滑剂可采用硬脂酸镁、滑石粉、十二 烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、液状石腊等。

上述处方中所述的片芯的膜材料可采用聚乙烯醇、羟丙基甲基纤 维素、羟丙基乙基纤维素、聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit、醋 酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸 酯和乙烯-丙烯聚合物等。

上述处方中所述的片芯的增塑剂为柠檬酸三乙酸、甘油三酯、邻 苯二甲酸酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油 酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酯酯等。

上述处方中所述的片芯的溶剂可采用无水乙醇、乙醇与水的不同 比例混合溶液、水、丙酮、氯仿、二氯甲烷或其中任意两种以上的溶 剂组合等。

上述处方中所述的片芯的助渗剂可为葡萄糖、蔗糖、山梨醇、d- 甘露醇；无机盐类为：氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、 硫酸钠及其它助渗透活性物质如：聚乙烯吡咯烷酮系列产品、羧甲基 纤维素钠、聚乙二醇类、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、吐温类等。

上述制剂的剂型有片型、胶囊型、包衣型或其它剂型。本发明渗 透泵的制备方法有三种：a、将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分 别粉碎后过筛，混合均匀后，以粘合剂制软材，过筛制混颗粒，50 ℃下干燥不超过2小时，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂 溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包 衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包 衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索 渗透泵型控释片。b、将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎 后过筛，混合均匀后，干法造粒成合适颗粒，加润滑剂压成片芯，将 醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置 于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包 衣膜固化，然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小 孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释片。c、将药物盐酸氯溴索与环糊精 及其衍生物溶于足量的乙醇或乙醇与水的混合溶液中充分溶解后，用 机械方法得到固形物，将所得固形物与处方中辅料充分混合后制粒， 干燥，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯 甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将 包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片上用激光或机 械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂。

本发明的优点是：本发明制备的盐酸氨溴索渗透泵型控释片，口 服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，而 渗透促进剂使膜内溶液为高渗溶液，膜内外存在的渗透压差使水分进 入膜内，从而使药物溶液从小孔泵出，药物释放符合零级释入过程， 血药浓度平稳，消除了峰谷现象，利用本发明制备的盐酸氨溴索控释 片，一日一次，与目前的市售缓释胶囊相比，其主要特点是药物释放 平稳且持续，减轻了药物的毒副反应，减少了给药次数，提高了患者 的顺应性，适应临床用药的需要。

附图说明：

图1为本发明未加入助溶成分的释放曲线。

图2为本发明加入助溶成分的释放曲线。

具体实施方式：

实施例1：

片芯处方：

            盐酸氨溴索                    75.0g

            柠檬酸                        150g

            蔗糖                          150g

            硬脂酸镁                      0.4g

            聚乙二醇6000                  50g

包衣膜处方：

            醋酸纤维素                    100g

            聚乙二醇1500                  20g

制备方法：将处方量的药物与聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分 别粉碎后过筛，混合均匀后，将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分 别粉碎后过筛，混合均匀后，干法造粒成合适颗粒，加润滑剂压成片 芯。将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将 片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥， 使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释 药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释片。

实施例2：

片芯处方：

            盐酸氨溴索                    75.0g

            酒石酸                        150g

            蔗糖                          150g

            硬脂酸镁                      0.4g

            聚乙二醇6000                  50g

包衣膜处方：

            醋酸纤维素                    100g

            聚乙二醇1500                  22g

            PVPk30                       5g

制备方法：将处方量的药物与聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分 别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，24目筛制粒，40±5 ℃干燥，20目筛整粒，干颗粒加润滑剂硬脂酸镁压成片芯，将醋酸 纤维素与增塑剂聚乙二醇1500溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中， 将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干 燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一释药 小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释片。

实施例3：

片芯处方：

            盐酸氨溴索                    75.0g

            酒石酸                        150g

            蔗糖                          150g

            硬脂酸镁                      0.4g

            聚乙二醇6000                  50g

包衣膜处方：

            醋酸纤维素                    100g

            聚乙二醇1500                  20g

            PVPk30                       5g

制备方法：将处方量的药物与聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分 别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，24目筛制粒，40±45 ℃干燥，20目筛整粒，于包衣锅内制成小丸将醋酸纤维素与增塑剂 聚乙二醇1500及致孔剂PVPk30溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中， 将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干 燥，使包衣膜固化即得盐酸氨溴索渗透泵膜控型控释小丸。该小丸口 服后，遇消化液使半透膜内致孔剂溶解，从而在半透膜内形成微孔， 药物在促渗剂的作用下通过微孔释放药物。

实施例4：

片芯处方：

            盐酸氨溴索                   75.0g

            羟丙基-β-环糊精             200g

            蔗糖                         150g

            硬脂酸镁                     0.4g

包衣膜处方：

            醋酸纤维素                   100g

            聚乙二醇1500                 20g

            PVPk30                      5g

溶剂处方：

          无水乙醇                  1000ml

制备方法：将处方量药物盐酸氨溴索与处方量羟丙基-β-环糊精 溶于处方量的乙醇溶液中加热使其充分溶解后，旋转蒸发得到固形 物，将所得固形物与处方中辅料充分混合后制粒，干燥，加润滑剂压 成片芯。将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。 将片芯置于包衣锅中，进行包衣。包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干 燥，使包衣膜固化。然后在包衣片上用激光或机械方法制备一合适的 释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂。

实施例5：

片芯处方：

            盐酸氨溴索                     75.0g

            羧甲基淀粉钠                   20.0g

            羟丙基-β-环糊精               200g

            蔗糖                           200g

            聚乙二醇6000                   0.4g

包衣膜处方：

            醋酸纤维素                     100g

            聚乙二醇1500                   20g

            PVPk30                        5g

溶剂处方：

            无水乙醇                       1000ml

制备方法：将处方量药物盐酸氨溴索与处方量羟丙基-β-环糊精 溶于处方量的乙醇溶液中加热使其充分溶解后，旋转蒸发得到固形 物，将所得固形物与处方中辅料充分将药物与粘合剂、填充剂、促渗 透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，干法造粒成合适颗粒，加润滑剂 压成片芯。将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒 中。将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱 中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一 合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂。

实施例6：

片芯处方：

            盐酸氨溴索                   75.0g

            β-环糊精                    300g

            蔗糖                         200g

            聚乙二醇6000                 0.4g

包衣膜处方：

            醋酸纤维素                   100g

            聚乙二醇1500                 20g

            PVPk30                      5g

溶剂处方：

            无水乙醇                    2000ml

            蒸馏水                      20ml

制备方法：将处方量药物盐酸氨溴索与处方量β-环糊精溶于处 方量的溶剂中加热使其充分溶解后，旋转蒸发得到固形物，将所得固 形物与处方中辅料充分混合后制粒，干燥，加润滑剂压成片芯。将醋 酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。将片芯置于 包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣 膜固化。然后在包衣片用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得 盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂。