专利汇可以提供他克莫司缓控释制剂及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 提供一种他克莫司缓 控释 制剂及其制备方法,采用固体分散技术或环糊精包合技术或将药物微粉化后加入一种或多种的 表面活性剂 等的增溶方法,显著提高其 溶解度 ,从而提高其 生物 利用度,然后通过加入一种或多种骨架材料及其他辅料制成骨架型缓控释制剂,或采用缓控释材料进行包衣制成膜控型或渗透 泵 型缓控释制剂,该他克莫司缓控释制剂具有更好的溶解度及溶出度,生物利用率高,具有缓控释效果,从而维持平稳的血药浓度,减少不良反应发生率,提高临床用药安全性,而且原料易得,制备工艺简单可行,产率高、成本低,可以实现工业化大规模生产,具有显著的经济效益。,下面是他克莫司缓控释制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种他克莫司缓控释制剂,其特征在于:所述他克莫司缓控释制剂含有水溶性材料为载体的高溶解度的他克莫司固体分散体;其中他克莫司和载体的质量比为1∶1~1∶500;所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯,糖类或有机酸中的一种或一种以上的混合物。
2. 一种如权利要求l所述的他克莫司缓控释制剂的制备方法,其特征在于:先采用固体分散技术制备高溶解度的他克莫司中间体,在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂;或者采用缓控释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂,或者采用渗透材料制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。
3.根据权利要求2中所述的他克莫司缓控释制剂的制备方法,其特征在于:所述制备骨架型他克莫司缓释制剂:(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体:所述制备他克莫司中间体的原料包括:按照质量份数:他克莫司l份;水溶性材料载体1〜500份;采用固体分散技术制备,所述的固体分散技术为溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法:将他克莫司溶解于适量的乙醇,加入熔融后的水溶性材料载体,混合均匀,搅拌,迅速倒出冷却,真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体;(2) 在制备好的他克莫司中间体加入润滑剂研磨,过筛后加入骨架材料及其它辅料混合均匀,采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片得到缓控释片;或者通过挤出滚圆法,离心造粒法,流化床包衣法制备缓控释微丸后,装胶囊,或者直接将其制备成缓释制剂;按照质量份数:他克莫司l份;水溶性材料载体1〜500份;润滑剂0. 5〜300份,骨架材料5〜2000份;其它辅料0〜2000份;所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乙酸纤维素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、单硬脂酸 甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡或蜂蜡中的一种或一种以上的混合物;所述 其它辅料为稀释剂或粘合剂;所述膜控型他克莫司缓释制剂:(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体:所述制备他克莫司中间体的原料包括:按照 质量份数:他克莫司l份;水溶性材料载体1〜500份;采用固体分散技术制备,所述的固体 分散技术为溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法:将他克莫司溶解于适量的乙醇,加入熔融后的 水溶性材料载体,混合均匀,搅拌,迅速倒出冷却,喷雾干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解 度的他克莫司中间体;(2) 制备好的他克莫司中间体中加入润滑剂研磨,过筛后,与辅料混合均匀,采用粉 末直接压片、干法制粒压片或者湿法制粒压片制备含药片芯;或者通过挤出滚圆法、离心造 粒法或者流化床包衣法制备载药微丸;或者将制备好的他克莫司中间体直接溶解在水或醇的 混合溶液中,通过流化床包衣法制备载药微丸;按照质量份数:他克莫司l份;水溶性材料 载体1〜500份;润滑剂0.5〜300份,辅料0〜5000份;所述辅料为粘合剂、稀释剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物;(3) 采用包衣成膜材料进行包衣,得膜控型他克莫司缓释制剂,包衣增重l %〜50 %;所述包衣成膜材料为醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素及其水分散体、乙 烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸树脂类及其水分散体、硅酮弹性体、聚乙烯吡咯烷酮、交联海 藻酸盐或聚乙二醇类中的一种或一种以上的混合物;所述包衣成膜材料占包衣液总重的O. 1 %〜50 %;所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混 合物;所述渗透泵型他克莫司控释制剂:(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体:所述制备他克莫司中间体的原料包括:按照 质量份数:他克莫司l份;水溶性材料载体1〜500份;采用固体分散技术制备,所述的固体 分散技术为溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法:将他克莫司溶解于适量的乙醇,加入熔融后的 水溶性材料载体,混合均匀,搅拌,迅速倒出冷却,真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解 度的他克莫司中间体;(2) 制备好的他克莫司中间体中加入润滑剂研磨,过筛后,与渗透活性物质、促渗透聚合物及其他辅料混合均匀,采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片制备含药片芯;按照质量份数:他克莫司l份;水溶性材料载体1〜500份;润滑剂0. 5〜300份,渗透活性物质1〜2000份,促渗透聚合物1〜2000份,其他辅料0〜2000份;所述渗透压活性物质为 低分子糖类、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、氯化镁、尿素、磷酸氢二钠或碳 酸钠中的一种或一种以上的混合物;所述促渗透聚合物为聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一 种或一种以上的混合物;所述其他辅料为粘合剂或稀释剂;(3)采用包衣材料进行包衣,包衣增重l %〜50 %,最后在片剂表面打O. 6〜1.0 mm释 药小孔,即得渗透泵型他克莫司控释制剂;所述包衣材料为半透膜材料、辅料和包衣溶剂; 所述半透膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯 、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚 物中的一种或一种以上的混合物;所述辅料为粘合剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、 抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物;所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异 丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物;所述半透膜材料占包衣液总重的O. 1 %〜50 %,所述辅料占包衣液总重的0〜50 %。
4. 一种他克莫司缓控释制剂,其特征在于:所述他克莫司缓控释制 剂含有以环糊精衍生物为载体的他克莫司包合物,按照质量份数:他克莫司l份;环糊精衍生物i〜5oo份;所述环糊精衍生物为a-环糊精、e-环糊精、y-环糊精、甲基-e-环糊精 、羟丙基-e-环糊精、二羟丙基-e-环糊精、羟乙基-e-环糊精、单琥珀酰-二甲基-e-环 糊精、马来酰一二甲基一e环糊精、羧甲基环糊精或磺烷基环糊精中的一种或一种以上的混 合物。
5. 一种如权利要求4所述的他克莫司缓控释制剂的制备方法,其特征在于:先采用环糊精包合技术制备高溶解度的他克莫司中间体,在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂;或者采用缓释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂,或者采用渗透材料制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。
6.根据权利要求5中所述的他克莫司缓控释制剂的制备方法,其特征在于:所述制备骨架型他克莫司缓释制剂: (1)先制备高溶解度的他克莫司中间体:所述制备他克莫司中间体的原料包括:按照 质量份数:他克莫司l份;环糊精衍生物1〜500份;采用环糊精包合技术制备,所述的环糊 精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法:将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇,超声振荡5〜60min,旋转蒸发仪在20〜6(TC蒸干溶剂,真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体;(2)将制备好的他克莫司中间体研磨、过筛后加入骨架材料及其它辅料混合均匀,采 用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片得到缓释片;或者通过挤出滚圆法,离心造 粒法,流化床包衣法制备缓释微丸后,装胶囊,或者直接将其制备成缓释制剂;按照质量份 数:他克莫司l份;环糊精衍生物1〜500份;骨架材料5〜2000份;其它辅料0〜2000份;所 述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯 共聚物、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐 -甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乙酸纤维素、甲基丙烯酸 酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴 西棕榈蜡或蜂蜡中的一种或一种以上的混合物;所述其它辅料为稀释剂或粘合剂; 所述膜控型他克莫司缓释制剂:(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体:所述制备他克莫司中间体的原料包括:按照 质量份数:他克莫司l份;环糊精衍生物1〜500份;采用环糊精包合技术制备,所述的环糊 精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法:将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇,超声振荡5〜60 min,旋转蒸发仪在20〜60 。C蒸干溶剂,真空干燥法或冷冻干燥法制备成高 溶解度的他克莫司中间体;(2) 将制备好的他克莫司中间体研磨,过筛后,与辅料混合均匀,采用粉末直接压片、干法制粒压片或者湿法制粒压片制备含药片芯;或者通过挤出滚圆法、离心造粒法或者流 化床包衣法制备载药微丸;或者将制备好的他克莫司中间体直接溶解在水或醇的混合溶液中 ,通过流化床包衣法制备载药微丸;按照质量份数:他克莫司l份;环糊精衍生物1〜500份 ;辅料0〜5000份;所述辅料为粘合剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的 一种或一种以上的混合物;(3) 采用包衣成膜材料进行包衣,得膜控型他克莫司缓释制剂,包衣增重l %〜50 %;所述包衣成膜材料为醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素及其水分散体、乙 烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸树脂类及其水分散体、硅酮弹性体、聚乙烯吡咯烷酮、交联海 藻酸盐或聚乙二醇类中的一种或一种以上的混合物;所述包衣成膜材料占包衣液总重的O. 1 %〜50 %;所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混 合物;所述渗透泵型他克莫司控释制剂: (1)先制备高溶解度的他克莫司中间体:所述制备他克莫司中间体的原料包括:按照质量份数:他克莫司l份;环糊精衍生物1〜500份;采用环糊精包合技术制备,所述的环糊 精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法:将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇,超声振荡5〜60 min,旋转蒸发仪在20〜60 。C蒸干溶剂,真空干燥法或冷冻干燥法制备成高 溶解度的他克莫司中间体;(2) 将制备好的他克莫司中间体研磨、过筛后,与渗透活性物质、促渗透聚合物及其 他辅料混合均匀,采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片制备含药片芯;按照质 量份数:他克莫司l份;环糊精衍生物1〜500份;渗透活性物质1〜2000份,促渗透聚合物l 〜2000份,其他辅料0〜2000份;所述渗透压活性物质为低分子糖类、氯化钠、氯化钾、硫 酸钾、硫酸钠、硫酸镁、氯化镁、尿素、磷酸氢二钠或碳酸钠中的一种或一种以上的混合物 ;所述促渗透聚合物为聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素 、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上的混合物;所述其他 辅料为粘合剂或稀释剂;(3) 采用包衣材料进行包衣,包衣增重l %〜50 %,最后在片剂表面打O. 6〜1.0 mm释 药小孔,即得渗透泵型他克莫司控释制剂;所述包衣材料为半透膜材料、辅料和包衣溶剂; 所述半透膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯 、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚 物中的一种或一种以上的混合物;所述辅料为粘合剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、 抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物;所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异 丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物;所述半透膜材料占包衣液总重的O. 1 %〜50 %,所述辅料占包衣液总重的0〜50 %。
7. 一种他克莫司缓控释制剂,其特征在于:所述他克莫司缓控释制 剂含有他克莫司与表面活性剂组成的药物组合物;按照质量份数:他克莫司l份;表面活性 剂1〜500份;所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、羧酸钠、硫酸烷基酯、 二辛基磺基琥珀酸钠或月桂基硫酸钠、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸 酯或聚氧乙烯脂肪醇醚类中的一种或一种以上的混合物。
8.一种如权利要求7所述的他克莫司缓控释制剂的制备方法,其特征 在于:先将他克莫司微粉化后加入表面活性剂制备高溶解度的他克莫司中间体,在制备好的 他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂;或者采用缓控释 材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂,或者采用渗透材料制备成渗透泵型他克莫司控 释制剂。
9.根据权利要求8中所述的他克莫司缓控释制剂的制备方法,其特征在于:所述制备骨架型他克莫司缓释制剂:(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体:所述制备他克莫司中间体的原料包括:按照 质量份数:他克莫司l份;表面活性剂1〜500份;采用等量递加法:将他克莫司溶解于适量 的乙醇,加入表面活性剂混合均匀,制备成高溶解度的他克莫司中间体;(2) 将制备好的他克莫司加入骨架材料及其它辅料混合均匀,采用直接压片、用干法 制粒压片、湿法制粒压片得到缓释片;或者通过挤出滚圆法,离心造粒法,流化床包衣法制 备缓释微丸后,装胶囊,或者直接将其制备成缓释制剂;按照质量份数:他克莫司l份;表 面活性剂1〜500份;骨架材料5〜2000份;其它辅料0〜2000份;所述骨架材料为羟丙基甲基 纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸钠、黄原 胶、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、 卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乙酸纤维素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇 、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡或蜂蜡中的一种 或一种以上的混合物;所述其它辅料为稀释剂或粘合剂;所述膜控型他克莫司缓释制剂:(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体:所述制备他克莫司中间体的原料包括:按照 质量份数:他克莫司l份;表面活性剂1〜500份;采用等量递加法:将他克莫司溶解于适量 的乙醇,加入表面活性剂混合均匀,制备成高溶解度的他克莫司中间体;(2) 将制备好的他克莫司中间体与辅料混合均匀,采用粉末直接压片、干法制粒压片 或者湿法制粒压片制备含药片芯;或者通过挤出滚圆法、离心造粒法或者流化床包衣法制备 载药微丸;或者将制备好的他克莫司中间体直接溶解在水或醇的混合溶液中,通过流化床包 衣法制备载药微丸;按照质量份数:他克莫司l份;表面活性剂1〜500份;辅料0〜2000份; 所述辅料为粘合剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一 种或一种以上的混合物;(3) 采用包衣成膜材料进行包衣,得膜控型他克莫司缓释制剂,包衣增重l %〜50 %;所述包衣成膜材料为醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素及其水分散体、乙 烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸树脂类及其水分散体、硅酮弹性体、聚乙烯吡咯烷酮、交联海 藻酸盐或聚乙二醇类中的一种或一种以上的混合物;所述包衣成膜材料占包衣液总重的O. 1 %〜50 %;所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物;所述渗透泵型他克莫司控释制剂:(1) 先制备高溶解度的他克莫司中间体:所述制备他克莫司中间体的原料包括:按照 质量份数:他克莫司l份;表面活性剂1〜500份;采用等量递加法:将他克莫司溶解于适量 的乙醇,加入表面活性剂混合均匀,制备成高溶解度的他克莫司中间体;(2) 将制备好的他克莫司中间体与渗透活性物质、促渗透聚合物及其他辅料混合均匀,采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片制备含药片芯;按照质量份数:他克莫 司l份;表面活性剂1〜500份;渗透活性物质1〜2000份,促渗透聚合物1〜2000份,其他辅 料0〜2000份;所述渗透压活性物质为低分子糖类、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫 酸镁、氯化镁、尿素、磷酸氢二钠或碳酸钠中的一种或一种以上的混合物;所述促渗透聚合 物为聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、交联羧 甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上的混合物;所述其他辅料为粘合剂或稀 释剂;(3) 采用包衣材料进行包衣,包衣增重1%〜50%,最后在片剂表面打O. 6〜1.0 mm释药 小孔,即得渗透泵型他克莫司控释制剂;所述包衣材料为半透膜材料、辅料和包衣溶剂;所 述半透膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、 羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物 中的一种或一种以上的混合物;所述辅料为粘合剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、抗 静电剂、着色剂或避光剂中的一种或一种以上的混合物;所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙 醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上的混合物所述半透膜材料占包衣液总重的O. 1 %〜 50 %,所述辅料占包衣液总重的0〜50 %。
10 根据权利要求l、 4或7所述的他克莫司缓控释制剂或权利要求2、 3、 5、 6、 8或9所述制备方法制备的他克莫司缓控释制剂,其特征在于:所述他克莫司缓控 释制剂制备成各种常规形态。
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