就杀真菌活性而言,特别是在作物的保护方面,此技术领域所进行的研 究的核心问题之一是提高药效,特别是要提高杀真菌活性和在一定时间内保 持这种杀真菌活性。
毋庸置疑,用于保护
植物免受真菌伤害的杀真菌化合物的生态毒性必须 减少到最小。而且,它们在使用中对操作者应当没有危险性或毒性。
此外,杀真菌化合物宜具有广谱活性。
在寻找新型杀真菌化合物时,当然不应该忽视经济因素。
本发明特别重视
预防真菌对谷物、
葡萄藤、蔬菜、紫花苜蓿、大豆、商 品菜园作物、草皮、树木和
园艺植物等的伤害,但本发明并不受此限制。
本发明组合物包含一种或多种N2-苯基脒衍生物,如国际
专利申请WO- 00/46184所述。
这些化合物归入了本发明所定义的
覆盖了数千种化合物的库中,有些构 成了WO-00/46184中所提及的超过700种化合物的清单的一部分。如第10页 上第16-27行所述,WO-00/46184中化学式(I)所示N2-苯基脒衍生物可以加入 保护植物的组合物中,用作(例如)杀真菌化合物,所述组合物包含农业上可 接受的载体或稀释剂和任选的一种或多种活性成分。这篇文献中使用的含化 学式(I)所示N2-苯基脒化合物的
杀菌剂具有极通用的杀菌范围。然而,对于 可与化学式(I)所示化合物一起使用的杀真菌活性成分,这个国际专利申请并 没有就这些化合物的纯净物形式或从化学分类的
角度作出清楚的描述,特别 是没有介绍具有长期杀菌活性的高效组合物。
发明概述
本发明的基本目标之一是提供新型杀真菌产品,特别地,它们可为农民 用来防治受真菌侵害的作物,特别是控制3类主要的谷物真菌
疾病,即白粉 病、褐锈病和叶枯病。
本发明的另一个基本目标是提供基于N2-苯基脒衍生物的新型杀真菌组合 物,它对伤害植物的真菌具有更高的活性,特别是其活性比现有抗真菌剂能 持续更长的时间。
本发明的另一个基本目标是提供新型杀真菌化合物,它尤其对真菌具有 绝对高效和持久的杀灭性,因此在用于杀灭作物真菌时,可减少这种化学产 品在环境中的撒布剂量。
本发明的另一个基本目标是提供新型杀真菌组合物,它具有更强、更持 久的活性,因此其使用剂量更小,而且毒
副作用更低。
本发明的另一个基本目标是提供新型广谱杀真菌组合物,它药效长久, 能为农场提供大量产品,因而农场总能从中找到最适合其特定用途的产品。
本发明的另一个基本目标是提供新型杀真菌组合物,它能满足上述目标 希望达成的规格,而且成本低,操作方便,没有危险性。
本发明的另一个基本目标是提供上述目标所定义的新型杀真菌组合物, 它能用于防治(例如)谷物、茄子、葡萄树、蔬菜、紫花苜蓿、大豆、商品菜 园作物、草皮、树木和园艺植物等的真菌疾病。
本发明的另一个基本目标是提供新型杀真菌组合物,它对担子菌和子囊 菌具有更好的杀灭功效。
本发明的另一个基本目标是提供防治植物尤其是作物的真菌疾病的方 法,它采用上述目标所定义的杀真菌组合物或结合了所述组合物产品的杀真 菌组合物。这种处理方法要对相当广泛的真菌具有高效持久的作用,同时使 剂量、毒性和成本最低。
本发明的另一个基本目标是提供通过
治疗和/或预防和/或根除植物,尤 其是作物的植物致病真菌,它能满足上述目标所设定的要求。
本发明的另一个基本目标是改善作物产量,从农业经济的角度看,这种 改善应该是显著的。
本发明的
发明人完成了这些目标及其他一些目标,我们的优势是找到了 N2-苯基脒衍生物和已知杀真菌化合物组合而成的杀真菌产品,所述杀真菌化 合物如三唑、三唑啉
酮、amidazole、嗜球果伞素(Strobilurin)或吗啉类; 这种组合物出人意料地对相当广泛的真菌具有非常高效持久的杀灭效能,特 别是对谷物疾病,如担子菌和子囊菌。
能完全或部分达到上述目标的本发明首先涉及包含下述化合物的杀真菌 组合物:
A)至少一种具有化学式(I)的芳基脒衍生物:
其中:
·R1是烷基、烯基、炔基、单价
碳环或杂环基,或者氢,其中除氢外的各 基团均可含取代基;
·R2和R3可以相同或不同,是为R1所定义的任何基团;氰基;酰基;-ORa 或-SRa,其中Ra是烷基、烯基、炔基、单价碳环或杂环基,其中各基团均可 含取代基,或者R2和R3,或R2和R1可以通过
原子连接在一起,形成可含取代 基的环;
·R4是烷基、烯基、炔基、单价碳环或杂环基,或者氢,其中除氢外的各 基团均可含取代基;巯基;叠氮基;硝基;卤素;氰基;任选的取代酰基、
氨基;氰酰基;硫氰酰基;-SF5;-ORa;-SRa或-Si(Ra)3;
·m=0-3;
·任选的R5基或各种彼此相同或不同的任选R5基具有与R4相同的定义;
·R6任选地为单价碳环基取代;
·A是直接键,-O-,-S(O)n-,-NR9-,-CR7=CR7-,-C≡C-,-A1-,-A1-A1, -O-(A1)k-O-,-O-(A1)k-,-A3-,-A4-,-A1O-,-A1S(O)n-,-A2-,-OA2-,NR9A2-, -OA2-A1-,-OA2-C(R7)=C(R8)-,-S(O)nA1-,-A1-A4-,-A1-A4-C(R8)=N-N=CR8, -A1-A4-C(R8)=N-X2-X3,-A1-A4-A3-,-A1-A4-N(R9)-,-A1-A4-X-CH2-,-A1-A4-A1-, -A1-A4-CH2X-,-A1-A4-C(R8)=N-X2-X3-X1-,-A1-X-C(R8)=N-, -A1-X-C(R8)=N-N=CR8-,-A1-X-C(R8)=N-N(R9)-,-A1-X-A--X1-,-A1-O-A3,-A1-O-C(R7)=C(R8)-, -A1-O-N(R9)-A2-N(R9)-,-A1-O-N(R9)-A2,-A1-N(R9)-A2-N(R9)-,-A1-N(R9)-A2, -A1-N(R9)-N=C(R8)-,-A3-A1,-A4-A3-,-A2-NR9-,-A1-A2-X1,-A1-A1-A2-X1-, -O-A2-N(R9)-A2,-CR7=CR7-A2-X1,-C≡C-A2-X1-,-N=C(R8)-A2-X1-, -C(R8)=N-N=C(R8)-,-C(R8)=N-N(R9)-,-(CH2)2-O-N=C(R8)-或-X-A2-N(R9)-, 其中n=0,1或2,
k=1-9,
A1=-CHR7-,
A2=-C(=X)-,
A3=-C(R8)=N-O-,
A4=-O-N=C(R8)-,
X=O或S,
X1=O、S、NR9或直接键,
X2=O、NR9或直接键,
X3=氢、-C(=O)-、-SO2-或直接键,
R7可以彼此相同或不同,各自对应于任选的取代烷基、环烷基或苯基(每 个基团均可含取代基),氢、卤素、腈基或酰基;
R8可以彼此相同或不同,各自对应于烷基、烯基、炔基、烷
氧基、烷硫 基(每个基团均可含取代基),可任选被取代的单价碳环或杂环基,或者氢;
R9可以彼此相同或不同,各自对应于任选的取代烷基、可任选被取代的 单价碳环或杂环基,或者酰基;或者两个R9基可通过原子连接在一起,形成5-7 元环;
键右边所表示的基团A与R6相连;或者-A-R6和R5与苯环M一起形成任 选取代的稠环;
化学式(I)所示衍生物的任选光学和/或几何异构体、互变异构体以及与 酸或
碱形成的加成盐,它们均在农业上适用;以及它们的混合物;
(B)至少一种其他杀真菌化合物,宜选自:三唑、三唑啉酮、amidazole、 嗜球果伞素(Strobilurin)和吗啉,它们的任选光学和/或几何异构体、互变 异构体以及与酸或碱形成的加成盐,它们均在农业上所适用;以及它们的混 合物。
在上面化学式(I)的定义中,除非另有说明,所用各种基团和化学术语的 含义如下:
·“烷基或烷基-”表示含有1-8个碳原子的直链或支链饱和
烃基;
·“烯基”表示含有1-8个碳原子的直链或支链双键不饱和烃基;
·“炔基”表示含有1-8个碳原子的直链或支链三键不饱和烃基;
·“烷氧基”表示烷氧基团;
·“酰基”表示甲酰基或烷氧羰基;
·“环烷基”表示含有3-8个碳原子的饱和环烃基;
·“芳基”表示一个或多个芳香基团,宜为苯基或
萘基;
·“杂环基”表示含有3-8个原子的不饱和或完全或部分饱和的环基,所述 原子选自碳、氮、硫和氧,例如(不受此限制)吡啶基、嘧啶基、喹啉基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、唑啉基;
·“任选取代”是指上述术语所定义的基团可以用一个或多个基团取代,所 述基团选自氯、溴、氟、碘、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、腈基和酰 基;
根据本发明优选实施方式,化合物(A)具有化学式(I),其中
R1是烷基、烯基或炔基,每个基团均可为烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、 卤素或苯基取代,其中苯基又可任选为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧 基、烷硫基或卤素所取代;或者氢;
R2和R3可以相同或不同,其定义同上面R1,或者对应于烷氧基、烷氧基 烷基、苯甲氧基、氰基或烷基羰基;
R4是烷基、烯基或炔基,每个基团均可为烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、 卤素或苯基取代,其中苯基又可任选为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧 基、烷硫基或卤素所取代;羟基;卤素;氰基;酰基(优选:-C(=O)Rc、-C(=S)Rc 或-S(O)pRc,其中Rc是烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、胺、 烷基胺、二烷基胺或苯基,其中苯基可任选为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤 代烷氧基或烷硫基所取代);
m=0或1;
当R5存在时,其定义同上面R4,
A是直接键、-O-、-S-、-NR9-、-CHR7-或-O-CHR7-,
R9存在时,对应于烷基、烯基或炔基,每个基团均可为烷氧基、卤代烷氧 基、烷硫基、卤素或苯基取代,其中苯基又可任选为烷基、卤代烷基、烷氧 基、卤代烷氧基、烷硫基或卤素所取代;或者对应于氢;
R7的定义同上面R9,或表示羟基;卤素;氰基;酰基;烷氧基;卤代烷 氧基或烷硫基;
A与苯环M的4位相连;
R6是苯基或芳杂环基,可任选地为一个或多个取代基取代,所述取代基可 相同或不同,选自:羟基;卤素;氰基;酰基(优选:-C(=O)Rc、-C(=S)Rc或 -S(O)pRc,其中Rc是烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基或苯基, 其中苯基可任选为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或烷硫基所取代); 胺;烷基胺;二烷基胺;烷基、卤代烷基、RaO-烷基、酰氧烷基、氰氧烷基、 烷氧基;卤代烷氧基;烷硫基;环烷基(宜为环己基或环戊基),它可任选地为 烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或烷硫基所取代;苯基,它可任选地 为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或烷硫基所取代。
化学式(I)所示化合物(A)特别适宜具有下列特征中的一项或多项:
R1=H
R2=C1-C6烷基,宜为甲基;
R3=C1-C6烷基,宜为乙基;
R4=C1-C6烷基,宜为甲基;
R5=C1-C6烷基,宜为甲基,且R5与苯环M的5位上的碳相连,m=1;
A是-O-,与苯环M的4位上的碳相连;
R6=芳基,宜为苯基,较好为至少一个烷基和/或至少一个卤素原子所取代。
举例来说,本发明杀真菌组合物中所用化合物(A)宜为:
--N-乙基-N-甲基-N’-[4-(氯-3-三氟甲基苯氧基)-2,5-二
甲苯基]-甲脒,
--N-乙基-N-甲基-N’-[4-(氟-3-三氟甲基苯氧基)-2,5-二甲苯基]-甲脒,
--这些化合物(A)的可能互变异构体和与酸或碱的加成盐,它们均适用 于农业。
这些化合物(A)不在国际专利申请WO-00/46184所实验的杀真菌剂之列。
创造性地与上述化合物(A)组合使用并带来益处的化合物(B)宜选自下列杀 真菌剂:
苯汞基乙酸酯;白粉寄生孢;ac 382042;氧环唑;安灭达;活化酯,枯 草杆菌;苯霜灵;苯菌灵;联苯;双苯三唑醇;杀稻瘟菌素;波尔多混剂;
硼砂;糠菌唑;磺酸丁嘧啶;萎锈灵;多硫化
钙;敌菌丹;克菌丹;多菌灵; 萎锈灵;环丙酰菌胺(ktu 3616);cga 279202;灭螨猛;百菌清;乙菌利;基 于
铜或铜衍生物的杀真菌组合物,如氢氧化铜;萘酸铜;氧氯化铜;
硫酸铜; 氧化铜;双脲氰;环唑醇;环丙嘧啶;氰霜唑;
棉隆;咪菌威(debacarb);抑 菌灵;dichlomezine;防霉酚;diclocymet;氯硝胺;乙霉威;噁醚唑;苯敌快; 野燕枯;二氟林;甲菌定;烯酰吗啉;dimoxystrobin 烯唑醇;间-烯唑醇; 消螨通;消螨普;二苯胺;discostrobin;二噻农;环烷吗啉;吗菌灵
醋酸盐; 多果定;多果定游离碱;稻瘟光;氧唑菌(bas 480f);噻唑菌胺(ethaboxam); ethasulfocarb;乙菌定;氯唑灵;恶唑菌;咪唑菌酮;异嘧菌醇;腈苯唑;三 苯基醋酸
锡;甲呋酰胺;环酰菌胺;拌种咯;苯锈啶;丁苯吗啉;薯瘟锡; 毒菌锡;福美
铁;嘧菌腙;氟啶胺;氟噁菌;氟酰亚胺;氟喹唑;氟
硅唑; 磺菌胺;氟酰胺;flumetover;粉唑菌;灭菌丹;甲
醛;三乙
磷酸;磷乙
铝; 麦穗宁;呋霜灵;尖孢镰刀;福拉比;硫酸8-羟基喹啉;绿粘帚菌;谷种定; 谷种定乙酸酯;gy-81;己唑醇;恶霉灵;硫酸羟基喹啉
钾;环啶菌胺(icia 0858); 氰唑磺菌胺(ikf-916);抑霉唑;硫酸抑霉唑;酰胺唑;异稻瘟净;双胍辛胺; 双胍辛胺三乙酸酯;克热净(烷苯磺酸盐);稻瘟灵;春日霉素;
水合
盐酸春日 霉素;甲基苯氧菌酯;代森锰铜(mancopper);代森锰锌;代森锰;mefenoxame; 嘧菌胺;灭锈胺;氯化汞;氧化汞;氯化亚汞;甲霜灵及其对映异构体,特 别是甲霜灵-m;威百亩;威百亩钠;叶菌唑;灭速克;异硫氰酸甲酯;代森 联;代森联锌;苯氧菌胺(ssf-126);硅噻菌胺;腈菌唑;代森钠;环烷酸;环 烷酸锌;那他霉素;二(二甲基二硫氨基
甲酸)锌;酞菌酯;氟苯嘧啶醇;辛异 喹啉酮;呋酰胺;油酸(
脂肪酸);噁霜灵;羟基喹啉铜;氧化萎锈灵;戊菌唑; 戊菌隆;五氯
苯酚;五氯苯基月桂酸酯;perfurazoate;2-苯基苯酚;Phlebiopsis gigantea;磷酸及其衍生物,如磷乙铝;稻瘟酞;啶氧菌酯;粉病灵;多氧菌 素b;多氧菌素;保粒菌素;噻菌灵;丙氯灵;杀菌利;霜毒威;盐酸霜毒威; 丙环唑;甲基代森锌;百克敏;定菌磷;pyributicarb;定斑胍;嘧霉胺;咯喹 酮;苯氧喹啉;五氯硝基苯;rh-7281;仲丁胺;2-苯基苯酚钠;五氯苯酚钠; silthiofam;硅氟唑;螺环菌胺(kwg 4168);
链霉素;硫;焦油;戊唑醇;噻菌 灵;thifluzamide;硫菌灵如甲基硫菌灵;福美双;甲基立枯磷;
甲苯氟磺胺; 三唑酮;唑菌醇;肟菌酯;三唑嘧啶,特别是氯酯磺草胺、氟唑啶草、双氟 磺草胺、甲氧磺草胺;唑菌嗪;哈茨木霉;三环唑;十三吗啉;肟菌酯;氟 菌唑;嗪胺灵;灭菌唑;井冈霉素;valinamide衍生物,特别是缬霉威和 benthiavalicarb;烯菌酮;代森锌;福美锌;zenoxamide及其混合物。
氟喹唑、丁苯吗啉和它们可能的互变异构体,以及它们与酸或碱的加成 盐只要在农业上可以接受,就更为适用;这同样适用于嗜球果伞素族化合物 (B)。
要更详细了解本发明中这些
选定化合物(B),可以参考(例如)《
杀虫剂手 册)》,第11版,CDS Tomlin,British Crop Protection Council,第1015-1017 页,No.599。
本发明中的杀真菌剂组合化合物(A)和化合物(B),特别是氟喹唑和丁苯吗 啉,有可能显著提高抗真菌活性的持久性,用于治疗并/或预防谷物的疾病, 如
白粉病、褐锈病和叶枯病。这种组合具有根治的特点,优于它们单独使用。
从前文可以看出,本发明杀真菌剂组合的优选实例包含化合物(A)和氟喹 唑及/或丁苯吗啉,还有它们的可能互变异构体和它们与酸或碱的加成盐,只 要这些等效物在农业上可以接受。
以重量计,应当明确本发明中的
质量比(A/B)有如下定义:
0.001≤A/B≤500
宜为0.01≤A/B≤500
更宜为0.1≤A/B≤10。
在化合物(B)为氟喹唑或丁苯吗啉(或它们的等效物之一)的情况下,研究 发现质量比(A/B)宜在0.05-5之间。
化合物(A)/化合物(B)之比定义为这两种化合物的重量比。如果没有特地 指出不同的定义,此定义同样适用于任何两种化合物之比,所述比例在本文 中将随后介绍测定方法。
本发明的另一个方面是,在本发明组成中,化合物(A)/化合物(B)之比的 选择宜能产生增效作用。术语“增效作用”特别可以按照Colby在题为“组合
除草剂的协同效应和对抗效应的计算”[Weeds,(1967),15,pp20-22]的文章中所 下的定义理解。
后一篇文章提到公式:
E=X+Y-XY/100
其中,E表示
指定剂量(例如分别等于x和y)的两种杀真菌剂的组合药剂对疾 病抑制效果的预期百分数,X是指定剂量(等于x)的化合物(A)抑制疾病的观察 百分数,Y是指定剂量(等于y)的化合物(B)抑制疾病的观察百分数。如果观察 到组合药剂的抑制百分数大于E,那么就有增效作用了。
术语“增效作用”也指用Tammes方法定义的效应,见“Isoboles,杀虫剂 系统效应的图示”,《荷兰植物病理学学报》(Netherlands Journal of Plant Pathology),70(1964),pp73-80。
上述化合物(A)/化合物(B)比值的范围不对本发明范围构成任何限制,而只 是作为一种提示,本领域的技术人员完全能够通过其他实验找到这两种化合 物的其他剂量比值,使得增效作用仍能显现。
通常,本发明组合物包含0.00001-100%,宜为0.001-80%的活性化合物, 不管这些化合物是组合使用,还是两种活性成分分开使用。
很自然地,根据所需用途,本发明基于至少一种化合物(A)和至少一种化 合物(B)的杀真菌剂组合物也可以包含一种或多种别的活性产品,所述活性产 品选自杀真菌剂、除草剂、杀虫剂和/或
植物生长调节剂。
除这些额外的活性成分外,本发明的杀真菌剂组合物还可以包含其他任何 适用于
植物保护配方的赋形剂和/或辅剂,例如农用惰性载体和任选的农用表 面活性剂。
应当指出,本发明组合物适合以大量的制剂形式存在。因此,这些组合物 的可能形式有:
气溶胶分配剂;饵剂(即用型);制备饵料的浓缩剂;饵剂坯料; 胶囊剂悬浮物;冷雾浓缩剂;粉剂;乳化浓缩物;水/水型乳化剂;油/逆型乳 化剂;胶囊颗粒剂;细颗粒剂;用于
种子处理的悬浮浓缩物;压缩气体;气 体发生产品;谷类饵剂;颗粒饵剂;颗粒剂;热雾浓缩剂;粗颗粒;细颗粒; 油分散粉剂,油混悬浮浓缩剂;油混液体;膏剂;植物杆型剂;片饵剂;用 于干种子处理的粉末;碎饵剂;涂布有
农药的种子;烛燃烟雾剂;弹送烟雾 剂;烟熏剂;发烟丸剂;发烟棒剂;发烟片剂;发烟罐;可溶浓缩剂;可溶 粉剂;用于处理种子的溶液;悬浮浓缩剂(=流动浓缩剂);循迹粉末;超低容 量液体;超低容量悬浮液;可释产品;可水分散颗粒或片剂;用于处理
浆液 的可水分散粉末;
水溶性颗粒或片剂;用于处理种子的水溶性粉末;可湿性 粉剂。
这些组合物不仅包括容易用合适的设备,例如
喷涂设备施涂到谷物上的组 合物,而且包括在施用到作物上之前需要稀释的市售浓缩组合物。
下述组合物通常用于处在生长阶段的植物,或者施于种植作物的地方,或 者用于涂敷或膜涂种子。
本发明组合物适用于已经受到或可能受到植物致病真菌的侵扰的植被,特 别是叶子。另一种施加本发明化合物或组合物的方法是将含有活性成分的制 剂添加到
灌溉水中,所述灌溉可以是用喷淋器进行的。
在实际应用中,本发明组合物可单独使用,也可适宜地采用含有一种或另 一种或者同时含有两种活性成分的制剂,该制剂还含有一种或多种其他相容 组分,例如同体或液体填充剂或稀释剂、辅剂、
表面活性剂或等价
试剂,只 要它们适合所需用途并在农业上可以接受。所述制剂可以是该领域已知的任 何类型的制剂,它们适用于所有类型的植物或作物。可用本领域已知的任何 方法制备的这些制剂也构成本发明的一部分。
这些制剂也可包含其他类型的成分,如保护性胶体、黏合剂、
增稠剂、触 变剂、渗透剂、喷淋油、稳定剂、防护剂(特别是防霉剂)、掩蔽剂等,以及其 他已知活性成分,只要它们具有农药特性(特别是杀真菌、杀昆虫、杀螨或杀
线虫)或者具有调节植物生长的作用。更一般地,本发明所用组合物可以按照 常用制剂技术与任何固体或液体添加剂组合使用。
在本发明中,术语“填充剂”指有机或无机、天然或合成组分,它们可与 活性组分混合,以利于施加到(例如)植物、种子或
土壤上。因此,这种填充剂 一般呈惰性,而且必须是可接受的(例如在农艺上,特别是在处理植物方面是 可以接受的)。
填充剂可以是固体,例如陶土,天然或合成
硅酸盐,
二氧化硅,
树脂,蜡, 固体
肥料(例如铵盐),天然土壤矿物,如高龄土、陶土、滑石、石灰、
石英、 绿坡缕石、蒙脱石、斑脱土或
硅藻土,或者合成矿物,如二氧化硅、氧化铝 或硅酸盐,特别是硅酸铝或硅酸镁。适用于颗粒的固体填充剂如下:天然、
磨碎或
破碎岩石,如方解石、大理石、
浮石、海泡石和白
云石;无机或有机 粉末合成的颗粒;有机材料颗粒,如锯屑、椰子壳、玉米穗或包膜,或烟梗; 硅藻土、磷酸三钙、软木粉或碳黑
吸附剂;水溶性
聚合物、树脂、蜡;或固 体肥料。如果需要,这种组合物可以含有一种或多种相容的试剂,如湿润剂、 分散剂、乳化剂或
染色剂,当它们是固体时,也可以用作稀释剂。
填充剂也可以是液体,例如:水、醇,特别是丁醇或乙二醇,以及它们的 醚或酯,特别是乙二醇-甲醚乙酸酯;酮,特别是丙酮、环己酮、甲乙酮、甲 基异丁基酮或异佛乐酮;石油馏分,如
石蜡烃或芳香烃,特别是二甲苯或烷 基萘;矿物油或
植物油;脂族氯代烃,特别是三氯乙烷或二氯甲烷;芳族氯 代烃,特别是氯苯;水溶性或高极性
溶剂,如二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,N,N- 二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮;N-辛基吡咯烷酮、
液化气等,它们可以分 开使用,也可以以混合物形式使用。
表面活性剂可以是离子或非离子型乳化剂、分散剂或湿润剂,或者这些表 面活性剂的混合物。举例来说,在这些表面活性剂中可以使用的有聚
丙烯酸 盐、木素磺酸盐,苯酚磺酸盐或萘磺酸盐,环氧乙烷与脂肪醇或脂肪酸或脂 肪酯或脂肪胺形成的缩聚物,取代苯酚(特别是烷基苯酚或芳基苯酚),磺基琥 珀酸酯-盐,
牛磺酸衍生物(特别是牛磺酸烷基酯),醇或环氧乙烷与酚的缩聚 物的磷酸酯,多元醇的脂肪酸酯,或上述化合物的硫酸酯、磺酸酯或磷酸酯 衍生物。当活性成分和/或惰性填充剂是不溶或微溶于水,且加入所述组合物 的填充剂是水时,至少存在一种表面活性剂一般是至关重要的。
本发明制剂还可包含其他添加剂,如黏合剂或染色剂。制剂中可以使用的 黏合剂如羧甲基
纤维素,以粉末、颗粒或基质形式存在的天然或合成聚合物, 如阿拉伯胶、乳胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚乙烯乙酸酯,天然磷脂, 如脑磷脂或卵磷脂,或合成磷脂。可以使用染色剂,如无机颜料,如氧化铁、 氧化
钛、普鲁士蓝;有机染料,如茜素、偶氮化合物或酞菁类染料;痕量元 素,如铁、锰、硼、铜、钴、钼或锌盐。
用来防治作物的植物致病真菌、含有本发明组合物的制剂还可以包含稳定 剂、其他杀真菌剂、杀虫剂、
杀螨剂、
杀线虫剂、抗蠕虫剂或抗球虫剂、杀 细菌剂、
引诱剂或驱避剂、除臭剂、
调味剂或染色剂。
可以根据下述目的选择上述试剂:提高对作物致病真菌的作用强度、持久 性、安全性、范围,或者使组合物对所处理的部位能够完成其他有用功效。
为实际应用于农业,本发明组合物随后要配成各种固体或液体形式。
作为
固体制剂,可以提到的是可喷的粉剂(活性成分含量可达100%)和颗粒 剂,特别是通过挤出、喷干、
挤压、浸渍粒化载体,或粒化粉末获得的颗粒 剂(在后面的情况中,这些颗粒剂中活性成分含量为0.5-80%)。
本发明杀真菌组合物也可以粉剂的形式使用;也可以使用包含50g活性成 分和950g滑石的制剂;还可以使用包含20g活性成分、10g精磨氧化硅和970g 滑石;混合这些组分并
研磨,然后通过粉化施用所得混合物。
对于液体制剂或要在使用中形成液体组合物的制剂,可以提及的是溶液, 特别是水可溶性浓缩物、可乳化浓缩物、乳化剂、悬浮浓缩物、
可湿性粉剂(或 或喷性粉末)。
在制备可喷撒的悬浮浓缩物时,要制成稳定
流体产品,该产品不能发生沉 积,而且能使活性成分具有良好的生物药效。这些悬浮液通常包含5-75%、宜 为10-25%的活性成分,含0.5-75%、宜为5-50%的表面活性剂,含0-10%的合 适添加剂,如无机物或有机物的增稠剂、消泡剂、
腐蚀抑制剂、黏合剂、防 腐剂,例如Proxel GXL、防冻剂,以及作为载体的水或有机液体,活性成分 在它们当中难溶或不溶:可在载体中溶解某些有机固体物质或无机盐,以利 于防止沉积或作为水的防冻剂。在某些情况下,特别是对于用来处理种子的 制剂,可以加入一种或多种染色剂。
如果通过叶子施加制剂,则表面活性剂的选择对于确保活性成分的生物药 效至关重要;因此,适合组合使用亲水性表面活性剂(HLB>10)和亲油性表面 活性剂(HLB<5)。对表面活性剂的组合使用见述于(例如)尚未出版的法国专利 申请00 04015。
至于化合物(A)的制备,可参见国际专利申请WO-00/46184。
至于化合物(B)的制备,可参见著作《
电子农药手册》(1.0版,英国
农作物 保护协会,编辑:Clive Tomlin)。
本发明的另一个方面涉及通过治疗、预防或根除来防治作物的植物致病真 菌,其特征在于,将上述杀真菌组合物施加到生长植物或能够生长植物的土 壤中、植物的叶子和/或果实上或植物种子上,施加的量既要起到杀真菌效果(对 农作物有效),但又不会引起植物毒副作用。
此方法采用了事先通过混合两种活性化合物(A)和(B)制备的组合物。
在这种通过治疗、预防或根除来防治作物的植物致病真菌的方法的一种变 体中:
--联合使用上述至少一种化合物(A)和至少一种化合物(B);
--将化合物(A)和化合物(B)同时、分开或依次施加到生长植物或能够生 长植物的土壤中、植物的叶子和/或果实上或植物种子上,施加的量既要起到 杀真菌效果(对农作物有效),但又不会引起植物毒副作用。
这种变体可以即时制备杀真菌组合物。
同时、依次或分开施加两个分别包含两种活性成分(A)或(B)之一的组合物, 也可以获得结合(A)/(B)效应。
本发明的杀真菌组合物通常宜包含0.5-95%的化合物(A)和化合物(B)组成 的混剂。这可以是浓缩组合物,也就是由化合物(A)和化合物(B)组成的商业产 品。这也可以是便于施用到待处理作物上的稀组合物。在后一种情况下,用 水稀释的步骤可以通过使用包含化合物(A)和化合物(B)的市售浓缩组合物(此 混合物称作即时混合)来完成,也可以通过在罐中混合两个分别包含化合物(A) 和化合物(B)的浓缩组合物来完成。
举例来说,用本发明的杀真菌组合物治疗作物病害的方法是,以有效但无 毒副作用的量将前述杀真菌组合物或混剂施涂或给到作物的地上部分,或者 它们生长的土壤中,所述作物是已经感染或可能感染植物疾病的作物,所述 疾病如白粉病、褐锈病或叶枯病。术语“治疗”也包括对作物的繁殖器官, 如种子或
块茎的治疗。
杀真菌组合物或混剂的用量应相当于化合物(A)和化合物(B)的剂量为约 1g/ha-2000g/ha,宜为1g/ha-1000g/ha。
在特定条件下,例如根据要处理的植物致病真菌的特性,较低的剂量也许 就能够提供足够保护。相反,某些
气候条件、抗药性或其他因素,也可能要 求使用更高剂量的活性成分。
本发明所用混剂的有效剂量可以在相当宽的范围内变化,特别要视待清除 的植物致病真菌的特性或植物受这些真菌感染的程度而定。
最佳剂量通常取决于多种因素,例如待处理的植物致病真菌的类型、受感 染植物的类型或发育程度、种植
密度,或者施药方法。活性成分(A)和(B)的有 效剂量更宜在约5g/ha-700g/ha之间。
举例来说,用本发明的杀真菌组合物或混剂治疗的作物是谷物,但也可以 是葡萄藤、蔬菜、紫花苜蓿、大豆、商品菜园作物、草皮、树木或园艺植物。 而本发明不受以上所限。
可用此方法防治的植物致病真菌选自:
·卵菌族:
-疫菌类,如菜豆疫霉(Phytophthora phaseoli),柑橘褐腐疫霉 (Phytophthora citrophthora),辣椒疫霉(Phytophthora capsici),恶疫霉 (Phytophthora cactorum),棕榈疫菌(Phytophthora palmivora),樟疫霉 (Phytophthora cinnamoni),大雄疫霉(Phytophthora megasperma),寄生疫 霉(Phytophthora parasitica),草莓疫霉(Phytophthora fragariae),隐地 疫霉(Phytophthora cryptogea),葱疫霉(Phytophthora porri),
烟草疫霉 (Phytophthora nicotianae),土豆晚疫病菌(Phytophthora infestans)(茄 科霉菌,特别是
马铃薯或西红柿的晚期枯萎);
-霜霉科,特别是葡萄霜霉病(Plasmopara viticola)(葡萄藤白粉菌)、 向日葵霜霉病(Plasmopara halstedei)、假霜霉病特别是黄瓜霉病 (Pseudoperonospora cubensis)和
啤酒花霜霉病(Pseudoperonospora humuli))、Bremia lactucae(莴苣霜霉病)、Peronospora tabacinae(烟草霜 霉病)、Peronospora destructor(洋葱霜霉病)、Peronospora parasitica(油 菜霜霉病)、Peronospora farinosa(菊苣霜霉病和甜菜根霜霉病);
·半知菌族(子囊菌):
-交链孢菌类,例如茄链格孢(Alternaria solani)(茄科的早期枯萎,特 别是马铃薯或西红柿的晚期枯萎),
-球座菌(Guignardia)类,特别是葡萄黑腐病(Guignardia bidwelli)(葡 萄藤黑斑),
-黑星菌(Venturia)类,例如苹果黑星菌(Venturia inaequalis),梨科 黑星菌(Venturia pirina)(苹果或梨上的疮痂病),
-粉孢子类,例如葡萄藤的白粉菌(Uncinula necator);豆科作物的粉孢 子,例如Erysiphe polygoni(十字花科白粉菌);甜椒白粉病(Leveillula taurica),瓜类白粉菌(Erysiphe cichoracearum),Sphaerotheca fuligena(葫 芦和西红柿的白粉菌);Erysiphe communis(甜菜根和卷心菜的白粉菌); Erysiphe pisi(豌豆和紫花苜蓿的白粉菌);Erysiphe polyphaga(扁豆和黄 瓜的白粉菌);Erysiphe umbelliferarum(ombellifera,特别是胡萝卜的白 粉菌);Sphaerotheca humuli(蛇麻草霉菌);小麦和
大麦的白粉菌(禾类白粉 菌forma specie tritici和禾类白粉菌forma specie hordei),
-外囊菌类(Taphrina),例如Taphrina deformans(桃缩叶病),
叶枯病(septoria)类,例如颖壳针孢菌(septoria nodorum)或禾柄枯病 (小麦叶枯病)(谷物的叶枯病),
-核盘菌类(Sclerotinia),例如蔬菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotinium),
-假小尾孢类(Pseudocercosporella),例如小麦基腐病菌(P. herpotrichoides)(谷物眼点),
-葡萄灰霉病(Botrytis cinerea)(葡萄藤、蔬菜和商品菜园作物、豌豆 等),
葡萄蔓割病(Phomopsis viticola)(葡萄藤的excoriosis),
-Pyrenospora类,
-长蠕孢霉类(Helminthosporium),例如Helminthosporium tritici repentis(小麦黄叶斑)或大麦网斑病菌(大麦黄叶斑),
-内脐蠕孢(Drechslera)或核腔菌(Pyrenophora)类,
·担子菌族:
-锈菌类(Puccinia),例如叶锈病(Puccinia recondita)或条锈病菌 (striiformis)(麦锈),小麦锈病(Puccinia triticina),大麦叶锈病(Puccinia hordei),
-丝核菌(Rhizoctonia spp)类,例如立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)。
尽管上述组合物或混剂的杀真菌活性是本发明的核心,但它们也可能对 细菌和病毒具有杀灭活性,例如:
-梨火疫病,苹果火疫病菌(Erwinia amylovora);
-核果树上的细菌条纹,十字科植物病原菌(Xanthomonas campestris);
-梨花枯萎病,野火病病原细菌(Pseudomonas syringae);
-水稻和谷物的细菌病;
-水稻、蔬菜和谷物上存在的病毒。
本发明所涵盖的作物优选谷物(小麦、大麦、玉米、水稻)和蔬菜作物(扁 豆、洋葱、葫芦、卷心菜、马铃薯、西红柿、甜椒、豌豆、莴苣、芹菜、菊 苣),
水果作物(草莓、树莓),树木(苹果树、梨树、樱桃树、人参、柠檬树、 椰子树、核桃树、可可树、核桃树、
橡胶树、橄榄树、白杨树、香蕉树),葡 萄,向日葵,甜菜根,烟草和装饰性作物。
如果不依照
锁定的真菌或细菌分类,而是按照目标作物分类,则可分类 如下:
-葡萄:白粉病(葡萄白粉病菌(Uncinula necator)),葡萄霜霉病 (Plasmopara viticola),灰霉菌(葡萄灰霉菌),excoriosis(葡萄蔓(Phomopsis viticola))和黑腐病菌(葡萄黑腐病(Guignardia bidwelli)),
-Solanaceae:土豆疫病(Phytophthora infestans),格链孢菌 (alternara)(茄链格孢菌(Alternaria solani))和灰霉菌(葡萄灰霉菌),
-蔬菜作物:霜霉病(Peronospora sp.,莴苣霜霉菌(Bremia lactucae),丝 瓜霜霉菌(Pseudoperonospora sp)),格链孢(交链孢菌(Alternaria sp.)), 核盘霉病(sclerotinia)(Sclerotinia sp.),灰霉(葡萄灰霉菌),花托或根 部腐烂病(丝核菌(Rhizoctonia spp).),白粉菌(Erysiphe sp.;瓜类白粉病 菌(Sphaerotheca fuliginea)),
-培植树木:疮痂病(苹果黑星菌,
梨黑星病(V.pirina)),细菌疾病(苹 果火疫病菌(Erwinia amylovora),十字科植物病原菌(Xanthomonas campestris),野火病病原细菌(Pseudomonas syringae)),白粉菌(苹果白粉 病(Podosphaera leucotricha))和念珠菌(仁果丛梗孢(Monilia fructigena)),
-柑橘类:疮痂病(Elsinoe fawcetti),黑点病菌(melanose)(褐色蒂腐 (Phomopsis citri))和疫霉菌(Phytophthora sp.),
-小麦,主要控制以下种子疾病:镰刀菌(Fusarium)(Microdochium nivale 和粉红色镰孢菌(Fusarium roseum)),黑穗病菌(网腥黑穗病菌(Tilletia caries),矮腥黑穗病菌(Tilletia controversa)或印度腥黑穗病菌(Tilletia indica)),叶枯病菌(septoria)(颖枯病),
-小麦,主要防治以下土壤以上部分的疾病:眼点(小麦基腐病菌),全蚀 病(take-all)(小麦全蚀病(Gaeumannomyces graminis)),花托镰刀菌 (Fusarium)(黄色镰孢(F.culmorum),禾谷镰孢(F.graminearum)),丝核菌 (Rhizoctonia)(小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)),f粉霉(禾类白粉菌 forma specie tritici),锈病(条锈病菌(striiformis)和叶锈病(Puccinia recondita)),叶枯病菌(septoria)(小麦叶枯病和裸麦叶枯病)和小麦黄叶斑 (小麦德氏霉菌(Helminthosporium tritici-vulgaris)),
-小麦和大麦,主要控制细菌和滤过性毒菌疾病,例如大麦黄色花叶病,
-大麦,主要防治以下种子疾病:黄叶斑(麦类核菌(Pyrenophora graminea), 平脐蠕孢(Bipolaris),圆核腔菌(Pyrenophora teres)和禾旋孢腔菌 (Cochliobolus sativus)),松弛黑穗病(裸麦(Ustilago nuda))和镰刀菌 (Fusarium)(Microdochium nivale和粉红色镰孢菌(Fusarium roseum)),
-大麦,主要防治植物露在空气部分的以下疾病:眼点(麦基腐病菌 (Pseudocercosporella herpotrichoides)),黄叶斑(圆核腔菌(Pyrenophora teres)和禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus)),粉霉(禾类白粉菌forma specie hordei),矮叶锈病(大麦叶锈病(Puccinia hordei))和大叶斑(大麦 云纹病菌(Rhynchosporium secalis));
-马铃薯,主要防治块茎疾病(特别是马铃薯
银腐病(Helminthosporium solani),块茎茎点霉菌(Phoma tuberosa),立枯丝核菌(Rhizoctonia solani),茄腐镰刀菌(Fusarium solani))和某些病毒引起的疾病(Y病毒);
-棉花,主要防治种子植物
幼苗的以下疾病:幼苗腐烂病和裙腐病(collar rot)(立枯丝核菌(Rhizoetonia solani),尖孢镰刀(Fusarium oxysporum)), 黑根腐病(黑色根腐病菌(Thielaviopsis basicola)),
-豌豆,主要控制以下种子疾病:
炭疽病(豌豆褐斑病菌(Ascochyta pisi), 豌豆球腔菌(Mycosphaerella pinodes)),镰刀菌(Fusarium)病(尖孢镰刀 (Fusarium oxysporum)),灰霉(葡萄灰霉菌),锈病(豌豆单胞锈菌(Uromyces pisi)),
-油菜植物,主要防治以下种子疾病:黑胫病(Phoma lingam)和黑斑病菌 (Alternaria brassicae),灰霉(葡萄灰霉菌),菌核病菌(sclerotinia)(蔬 菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotinium)),
-玉米,主要防治种子疾病(根足霉菌(Rhizopus sp.),青霉菌 (Penicillium sp.),木霉菌(Trichoderma sp.),曲霉菌(Aspergillus sp.) 和菌藤仓赤霉菌(Gibberella fujikuroi)),黄叶斑(平脐蠕孢(Bipolaris)), 镰刀菌(Fusarium)(尖孢镰刀(Fusarium oxysporum)),
-水稻:花托和根部腐烂病(丝核菌(Rhizoctonia spp).),
-亚麻,主要控制种子疾病(亚麻链格孢菌(Alternaria linicola)),
-香蕉:褐斑病菌(Cercospora)(Mycosphaerella figiensis),
-草皮:锈病,粉霉,黄叶斑,terruric病(Microdochium nivale,腐霉 菌(Pythium sp.),立枯丝核菌(Rhizoctonia solani),币斑病(Sclerotinia homeocarpa)),
-林木,主要防治幼苗腐烂病(尖孢镰刀(Fusarium oxysporum),立枯丝 核菌(Rhizoctonia solani))。
非常好的是,根据本发明控制植物疾病的方法对于谷物疾病如粉霉、叶 枯病(septoria)病和褐锈病显示出良好的效果。
就本发明的目的而言,“施加到待处理的植物上”这一说法是指作为本 发明对象的杀真菌组合物可以通过各种处理方法施加,如
-将包含所述组合物的液体喷到所述植物露在空气中的部分;
-将包含所述组合物之一的植物保护混剂涂敷或膜涂到所述植物的种子 上。
将液体喷到作物露在空气中的部分是优选的处理方法。
本发明的另一个对象是包含化学式(I)所示化合物(A)和化合物(B)的组合 制剂产品,两种化合物可同时、分开或依次施加在作物的某个部位,用以防 治植物致病真菌。
本发明的又一个目标由用来对作物的植物致病真菌进行配套治疗性或预 防性防治,它与在使用前临时配制本发明组合物的方式有关,其特征在于, 它包含上述至少一种化学式(I)所示化合物(A)和至少一种化合物(B),目的是 为了将它们合并起来,或者实现同时、分开或依次使用,以防治作物某个部 位的植物致病真菌。
因此,它是一个制剂包,用户可以在其中找到他们希望施加到作物上的 所有成分,并制成杀真菌配剂。这些成分特别包含活性试剂(A)和(B),分开
包装,以粉末形式或经过不同程度浓缩的液体形式提供。用户只需按照配方 规定的剂量混合各成分,加入所需量的液体(例如水),就可以获得即用型配 剂,马上能够施涂到作物上。
最合适的产品是可供同时、分开、交替或依次施加至少一种化学式(I)所 示杀真菌化合物(A)和一种杀真菌化合物(B)的产品。
下面所给
实施例仅用于说明本发明,不构成任何限制。
实施例
给出这些实施例的目的是阐释本发明组合物对谷物疾病的功效,特别是 由化学名为N-乙基-N-甲基-N’-[4-(氯-3-三氟甲基苯氧基)-2,5-二甲苯基]甲 脒的化合物(A)与三唑和吗啉类杀真菌化合物组成的组合物。对谷物的实验是 在露天农田里进行的。
1.条件和目的
这些农田实验的目的是测试化学式(I)所示化合物(A),特别是N-乙基-N- 甲基-N’-[4-(氯-3-三氟甲基苯氧基)-2,5-二甲苯基]甲脒以125g/ha的剂量 单独使用和与2种杀真菌剂组合使用时的功效,这两种杀真菌剂市场有售: 氟喹唑(100g/ha)和丁苯吗啉(750g/ha),代表了2类杀真菌化合物。粉霉病、 褐锈病和叶枯病mycosphaerella graminicola(小麦叶枯病)是治疗的主要病 害。
2.材料和方法
所测试的产品是
-作为化合物(A)的N-乙基-N-甲基-N’-[4-(氯-3-三氟甲基苯氧基)-2,5- 二甲苯基]甲脒,剂量为125g/ha,EC型制剂浓度100g/l
-作为化合物(B)的氟喹唑,剂量为100g/ha,制剂浓度100g/l,
-作为另一种化合物(B)的丁苯吗啉,剂量为750g/ha,制剂浓度750g/l,
-化合物(A)与氟喹唑组合新近配制而成,组合剂量为125+100g/ha,
-化合物(A)与丁苯吗啉组合新近配制而成,组合剂量为125+750g/ha,
-剂量为250g/ha的对照产品安灭达,针对褐锈病和叶枯病;
-氧唑菌+甲基苯氧菌酯,剂量125+125g/ha,针对3种病害,
-苯氧喹啉,剂量150g/ha,针对粉霉。
每项测试重复三次。为量度病害的严重程度,在实验设计中包括进了未 进行治疗的对比
地块。
实验条件列于下表1。
表1 国家 实 验 农作 物 每块地 基本面 积 品种 收割日期 施药 BBCH阶段 日期 l/ha 法国 1 小麦 10m2 Recital 20/10/00 BBCH31 23/03/01 BBCH37 18/04/01 260 德国 2 小麦 10m2 Rialto 23/10/00 BBCH30 09/04/01 BBCH35 14/05/01 400 德国 3 小麦 10m2 Ritmo 23/10/00 BBCH30 09/04/01 400
所有的实验都在自然污染的条件下进行。施药设备是恒压缩气压背式
喷雾器,
喷嘴带有狭缝。
BBCH标度见述于《单子叶和双子叶植物生长阶段
鉴别概略》,1994年秋, Reinold Stauss著,巴塞尔,BBA-BSA-IVA AgrEvo-BASF-Bayer-Ciba联合出 版。药效结果是从农田里进行的对比实验得到的:
-总体评价(%侵染),
-一个有25片叶子的样本上的染病面积(%染病面积)评估,
-统计有25片叶子的样本上每片叶子上的芽胞囊群数,
-统计有25片叶子的样本上受侵染的叶子数(%侵染叶子),
-从Newman和Keuls实验获得方差分析结果(5%)。
3.结果
-小麦白粉病(麦类白粉病)
此结果是将所述产品施加到小麦上59天后测量的。处于强弩之末的苯氧 喹啉保持着较低但仍显著的药效,而氟喹唑和丁苯吗啉已经没有活性了。
本发明的混剂比单独使用的对照成分或活性成分具有更好的持续活性。
-小麦叶枯病(Mycosphaerella graminicola)
此结果是第二次施药29天后测量的。
本发明的混剂比对照物安灭达和氧唑菌+苯氧菌酯-甲基或单独使用的活 性成分具有更好的持续活性。
-褐锈病(叶锈病(Puccinia recondita))
此结果是第二次施药29天后测量的。
本发明的混剂比单独使用的活性成分具有更好的持续活性。
此外,本发明含氟喹唑的混剂对褐锈病比单独使用的产品具有更好的治 本性(用药剂处理13天后目测对比)。
4.结论
从露天农田里获得的各种结果表明,本身持久性不很强的化合物(A)可以 显著提高化合物(B)氟喹唑和丁苯吗啉对3种主要谷物病害的活性:白粉病、 褐锈病和叶枯病病害。由于本发明的混剂具有更好的持久药
力,这样就有可 能获得接近或高于市场上参考药剂的药效水平。