专利汇可以提供取代苯基偶联的1,3,4-噻(噁)二唑衍生物制备,及其作为除草剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 提供一种通式为I的新颖取代苯基偶联的1,3,4-噻(噁)二唑衍 生物 (PTA)制备,及其作为 除草剂 。式中,R 1 为氢、卤素、羟基、苯基、烷 氧 基、酚氧基等;R 2 为 氨 基、羟基、巯基、及其氨基、羟基、巯基的磺酸或 甲酸 盐 ,以及卤素、烷基、烷氧基、芳氧基、羧基、酯基、卤代 烃 和取代亚胺等;X为氧、硫等;Y为亚氨、取代亚氨、酰亚氨基、取代或非取代亚甲基、硫、氧、硒等;W为氮、取代或非取代亚甲基等;M、N可以相同或不同,可为烷氧基、芳氧基、卤素、多卤代烃、取代烃氧(硫、氨)基等。本发明的化合物及其衍生物具有优异的防除 水 、旱田一年或多年 杂草 的效果,而对水稻、小麦、 棉 花等作物安全,为一较合适的除草剂活性成分。,下面是取代苯基偶联的1,3,4-噻(噁)二唑衍生物制备,及其作为除草剂专利的具体信息内容。
1.权利要求一种具有通式I的取代苯基偶联的1,3,4-噻(噁)二唑衍生物(PTA)及其盐作 为除草剂。
2.权利要求通式I中,R1为氢,卤素,羟基,烷氧基(C1~C4),苯氧基,饱和酰氨基(C1~ C4),烷基(C1~C6),烷基氨基(C1~C4),二烷基氨基(C1~C4),苯基,取代苯基, 苄基,取代苄基,取代苄氧基等;R1还可以等同通式I中的2-Y取代4,6-二取代嘧啶结 构。
3.权利要求通式I中,R2为卤素(氟、氯、溴),三氟甲基,氰基,氨基,取代氨基(C1~ C6饱和及不饱和烃基,如:烯丙基、炔丙基、苄基),饱和单、双酰氨基(C1~C6),单, 双芳酰氨基,羟基,烃基(C1~C6),饱和烷氧基(C1~C6),芳氧基,巯基,烃基(C1~ C6)取代巯基,饱和亚磺酰基(C1~C6),饱和磺酰基(C1~C6),以及氨基、羟基、巯 基的荒酸、甲酸、羰基硫代甲酸(硫赶)、羟基硫代甲酸(硫逐)盐(如:钠盐、钾盐、 各种铵盐,包括三乙胺盐、吡啶盐、N,N-二甲基苯胺盐、三乙烯二胺盐、乙二醇胺盐等), 非取代的硫脲及异硫脲、脒和胍,羧基,以及氨基与饱和(C1~C6)及不饱和(C1~C6) 醛,以及芳香和取代芳香醛的缩合亚胺结构等。
4.权利要求通式I中,X为X为氧、硫等;Y为亚氨基,取代的亚氨基,各种取代的酰胺 基,亚甲基,取代亚甲基(直链和支链饱和及不饱和烃基(C1~C6)取代),硫,亚砜和 砜,以及氧,硒等
5.权利要求通式I中,W为氮、取代或非取代亚甲基等;M、N可以相同或不同,可为饱 和或非饱和烷氧基(C1~C6)、取代或非取代苯氧基、卤素(F、Cl、Br、I)、多卤代烃(C1~ C6)、取代烃氧(硫、氨)基(C1~C6)等。
6.权利要求通式I中,R1和Y与苯环的连接位置可任意组合,其中以1,6-位取代除草活性 较好。
7.权利要求具有通式为I的化合物及其衍生物或与其它除草剂的任意组合,与适量的载体、 表面活性剂、分散剂或通用的农用化学助剂掺合,配成适当的制剂作为除草剂。
杜邦公司的GLevit在1978年创制的磺酰脲类化合物开辟了除草剂品种的新纪元,是除 草剂进入超高效时代的标志。它使除草剂的用量由以前的1~3kg/hm2变为1~150g/hm2,该 类除草剂是以植物体内支链氨基酸生物合成中关键酶乙酰乳酸合成酶(ALS:Acetolactate Synthase)作为靶标,成为开发超高效除草剂品种最为活跃的领域,也是化学农药最为活跃的 研究领域之一。乙酰乳酸合成酶又可被称为乙酰羟酸合成酶(AHAS:Acetohydro Synthase)。 目前ALS抑制剂除草剂主要品种有:咪唑啉酮类除草剂,如咪草烟,灭草喹等;磺酰脲类除 草剂,如烟嘧磺隆,吡嘧磺隆,氯磺隆,玉嘧磺隆等;三唑并嘧啶类除草剂,如阔草清,磺 草唑胺等;以及嘧啶(硫)醚类除草剂,此类除草剂到目前为止共商品化五个化合物:三个 由日本组合(Kumiai)化学株式会社开发,即,嘧草硫醚(Pyrithiobac-sodium,棉草净), 嘧草醚(Pyriminobac-methyl)和双草醚(Bispyribac-sodium,农美利),另外两个分别由LG 公司(Pyriminobac-methyl)和诺华公司(Pyriflalid)报道。后者是在前者的基础上发现的, 如LG化学开发的化合物韩乐天(Pyribenzoxim)是由双草醚衍生的。
这些除草剂都可以在非常低的用量下有效地抑制ALS,属于高活性类除草剂,占据了除 草剂的主要市场,1994年占全球除草剂销量的17%之多,没有单独哪一类别的除草剂可与之 媲美。它们可用作玉米,禾谷类作物,大豆,水稻,棉花和草坪等作物田的除草剂。作用机 制是通过抑制植物体内支链氨基酸合成途径中的ALS酶的活性,从而导致蛋白质合成受阻, 植物生长停止,而发挥除草作用的。
由于几乎所有的磺酰脲类,咪唑啉酮类,三唑并嘧啶类,嘧啶醚类化合物都可看成在2- 位上带不同酸性基团的4,6-取代嗪(嘧啶和均三嗪),所以它们的除草剂活性的强弱与嘧啶或 嗪环相连的酸性基团的种类存在某种定量构效关系。近年来已出现了许多关于ALS抑制剂结 构与活性关系(SAR)研究的报道,如通过假定推导出的NH+结合模型,在一定程度上,解 释了这一类除草剂上存在的某种构效关系。但这些报道仅局限于同一个系列化合物或者是建 立在假设基础上。因而,人们对ALS抑制剂的共同特性仍不清楚,对如何形成乙酰乳酸酶络 合物仍然缺乏有关晶体学的数据。仍需要进一步深入研究其高活性的结构上的特性,为开发 出更超高效的除草剂建立结构学的储备。
发明内容
本发明是建立在乙酰乳酸合成酶(ALS)靶标基础上,综合各类除草剂的结构特点,运 用药物设计中生物电子等排和拼合原理,用1,3,4-噻(噁)二唑结构取代嘧啶(硫)醚类除草 剂中的羧酸(酯)等结构,同时考虑到1,3,4-噻(噁)二唑本身即具有除草活性,将其与嘧啶 (硫)醚类除草剂拼合,设计出了如本发明I类型化合物,通过生物活性筛选得知,此类化合 物具有较好的除草活性。
本发明中的化合物I合成方法很多,通常采用取代苯基甲酰肼为原料逐步衍生得到(Bio- organic&Medicinal Chemistry,11:1381~1387,2003),实验证明,此法步骤较长,收率低, 对于许多高位阻化合物反应缓慢甚至不反应。本发明避免此方法,而采用以下途径,较简单 合成出目标化合物I。
a)合成途径一:
其中,R1,R2,X,Y,M,N,W按照以上定义。
b)合成途径二:
其中,R1,R2,X,Y,M,N,W按照以上定义,R3为C1~C6直链或支链饱和烃基,卤代 烃和多卤代烃(C1~C6),三氟甲基,氰基,取代氨基,以及芳香基团,苄基等。根据取代基 R1和YH的不同,可适当调整合成步骤(参见合成方法列举和合成实验部分)。
其中,R1为氢,卤素,羟基,烷氧基(C1~C4),饱和酰氨基(C1~C4),烷基(C1~C6), 烷基氨基(C1~C4),二烷基氨基(C1~C4),苯基,取代苯基,苄基,取代苄基等;R1还可 以等同通式I中的Y取代的4,6-二甲氧基嘧啶结构;YH可以是羟基,巯基等。
II可以与下式III缩合:
其中,R2为卤素(氟,氯,溴),三氟甲基,氰基,氨基,取代氨基(包括饱和单和双 酰基氨基(C1~C6),单和双芳酰氨基,羟基,烷基(C1~C6),饱和烷氧基(C1~C6),芳氧 基,巯基,饱和烷基巯基(C1~C6),饱和亚磺酰基(C1~C6),饱和磺酰基(C1~C6),以及 氨基、羟基、巯基的荒酸、甲酸、羰基硫代甲酸(硫赶)、羟基硫代甲酸(硫逐)盐(如:钠 盐,钾盐,各种铵盐,包括三乙胺盐,吡啶盐,N,N-二甲基苯胺盐,三乙烯二胺盐,乙二醇 胺盐等),也可以在后面步骤中成盐;以及氨基与饱和(C1~C6)及不饱和(C1~C6)醛,以 及芳香和取代芳香醛的缩合亚胺结构等,也可以在后面步骤中再与醛缩合成亚胺。X为硫和 氧。
缩合反应可以在脂肪醇(如,甲醇,乙醇,异丙醇,正丁醇等),石油醚,二氯甲烷,氯 仿,四氯化碳,乙酸乙酯,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DME), 二甲亚砜(DMSO),环丁砜(TMS),N-甲基吡咯烷酮(NMP)等中进行,最好在乙醇中, 可以在温度25~120℃下进行,最佳为90℃,反应时间为2~20h,最佳4h。
缩合产物为IV:
IV中,当X为硫原子时,可以用无水三氯化铁,六水三氯化铁为氧化剂,在脂肪醇(如, 甲醇,乙醇,异丙醇,正丁醇等)中,回流条件下环合为化合物V;当X为氧时,则采用液 溴,NBS,氯气,NCS,或KBr/KClO3组合(最好为液溴),在甲酸、冰乙酸、四氢呋喃, N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DME),二甲亚砜(DMSO),环丁砜(TMS), N-甲基吡咯烷酮(NMP)等(最好为冰乙酸)中,温度-25~100℃下(最好为25℃),环合 为化合物V:
化合物V再与2-甲磺酰-4,6-二取代基嘧啶在四氢呋喃,丙酮,乙腈,N,N-二甲基甲酰胺 (DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DME),二甲亚砜(DMSO),环丁砜(TMS),N-甲基吡咯烷 酮(NMP)等(最好为DMF)中,温度60~130℃时(最好为80~85℃),反应4~12h(最 好为6h),缩合为以上列举的化合物I。实验证明本方法步骤较短,收率高,且操作比较简单, 实验容易实现。
当YH为硝基时,可以再V基础上对硝基进行还原,选择铁粉、锌粉、保险粉等作为还 原剂,在乙醇、水、冰乙酸等介质中进行,本发明主要采用锌粉与六水三氯化铁作为还原剂, 在乙醇中还原,此法收率高,附产物少、产品容易分离。此后,在将氨基重氮化,得到中间 体V(YH=NH2),再与2-巯基-4,6-二取代嘧啶(如:2-巯基-4,6-二甲氧基嘧啶)缩合,在四 氢呋喃,丙酮,乙腈,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DME),二甲亚砜 (DMSO),环丁砜(TMS),N-甲基吡咯烷酮(NMP)等(最好为DMF)中,温度60~160℃ 时(最好为120~125℃),反应4~24h(最好为8h),缩合为以上列举的化合物I。
本发明专利要求权利7(合成途径一)中还列举出了另外方法,将化合物II首先与2-甲 磺酰-4,6-二取代嘧啶(DMSP)在以上类似条件下缩合为化合物VI:
化合物VI再与化合物III缩合为化合物VII:
化合物VII在再以上已列举的适合条件下环合为化合物I。
对于1,3,4-噁二唑的合成,本发明主要采用权限要求6(合成途径二)的方法进行。采用 化合物VIII为原料,
其中R1和YH按照以上定义,与叠氮化钠/氯化铵反应,在如四氢呋喃,丙酮,乙腈, N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DME),二甲亚砜(DMSO)等中进行,反 应温度60~125℃,较高收率生成化合物IX:
化合物IX再与取代或非取代的饱和或不饱和酸酐或酰卤,以及芳香酸酐或酰卤(包括二 酸酐或酰卤)反应,在4-(N,N-二甲氨基)吡啶(DMAP),吡啶,三乙胺,三乙烯二胺, N,N-二甲苯胺等作用下,生成化合物X:
其中,R3按照以上定义。
化合物X再与2-甲磺酰-4,6-二取代嘧啶在以上类似条件下缩合为化合物I。
以上方法可根据不同结构类型化合物特点进行适当调整运用,具体参见实验实施部分。
根据以上方法,可以合成化合物I类型(PTA)的多种结构具体分子,其中部分典型化 合物举例如下(此列举不代表本发明包括的所有化合物)。
表中的缩写符号分别表示以下基团或结构:
Pym:4,6-二甲氧基嘧啶-2-基
Dmpym:4,6-二甲基嘧啶-2-基
Tri:4,6-二甲氧基三嗪-2-基
Bpym:4,6-二甲氧基-5-溴嘧啶-2-基
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