【技术领域】：

本发明涉及除草剂及其制备的技术领域，特别涉及一种新化合物6- 甲基-3-(3，4-二氯苯胺基)-4-(3-三氟甲基苯基)哒嗪的制备及在除草中的应用。

【背景技术】：

除草剂与植物激素作用影响或阻断植物普通的新陈代谢作用，包括 光合作用，糖类、脂类或氨基酸的形成及特殊细胞组成部分的生物合成。白化除草 剂能够抑制类胡萝卜素的合成，它们对植物的毒害作用与类胡萝卜素的功能有关。

叶绿体中的类胡萝卜素具有双重作用，一方面在光合作用中作为光吸收体；另 一方面作为光合作用中的保护性物质。它们在通过光激发叶绿素的过程中，获得了 若干活性状态。三线态叶绿素和氧分子作用将能量转化为单线态氧。单线态氧具有 很高的活性，能氧化它附近的任何分子。类胡萝卜素能保护叶绿体，但是当有色类 胡萝卜素浓度降低时，例如在白化除草剂的存在下时，它们就不能发挥保护作用。 直接的结果就是光褪色，也就是说，降解叶绿素并破坏光合作用的膜。大多数商业 上的白化除草剂均是抑制含氧光合作用中的八氢番茄红素脱氢酶。

在专利公开文件CN1962642和CN101058563中，我们研究小组报道了系列 具有除草活性的三氟甲基苯基哒嗪类衍生物。

本发明在专利公开文件CN1962642和CN101058563的基础上，进行取代基的优 化研究，寻找活性更高或选择性更好的这一类化合物，设计合成了系列新型三氟甲 基苯基哒嗪类衍生物，尤其是化合物6-甲基-3-(3，4-二氯苯胺基)-4-(3-三氟甲基 苯基)哒嗪具有比专利文件CN1962642和CN101058563公开的化合物更高的除草活 性和更好的选择性。

【发明内容】：

本发明的目的是解决在白化除草剂的存在下，叶绿体中的类胡 萝卜素不能发挥保护作用而存在降解叶绿素并破坏光合作用的膜的问题，提供一种 具有高效除草活性的6-甲基-3-(3，4-二氯苯胺基)-4-(3-三氟甲基苯基)哒嗪及制备方 法。

本发明化合物的结构试为：

本发明化合物的合成路线如下：

具体制备方法，经过以下步骤完成：

(1)将3-三氟甲基苯乙酸与无水乙醇按摩尔比为1∶1-4混合均匀，在苯、甲 苯或烷烃为溶剂下进行酯化反应，每摩尔3-三氟甲基苯乙酸反应物中加 入50-500毫升溶剂，并加入0.5-2倍量的浓硫酸做催化剂，加热回流脱 水反应，直到无水分出；反应完毕，降温到室温，加入水洗，分出有机 相，有机相脱水脱溶剂，然后进行减压蒸馏，收集116-120℃/18mmHg 馏分，得到3-三氟甲基苯乙酸乙酯；

(2)在反应瓶中加入上一步制得的3-三氟甲基苯乙酸乙酯，用无水四氯化碳或氯 仿做溶剂，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)做溴代试剂，滴加2-4滴氢溴酸溶液 (48％)引发反应，或用其它常用的自由基引发试剂，加热回流反应，回流 10-24h。停止加热，将反应液中的固体过滤除去，旋转蒸发溶剂，得到无色 透明液体。其中每摩尔3-三氟甲基苯乙酸乙酯，用1-2摩尔N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)，2-4滴氢溴酸溶液(48％)，100-500毫升溶剂；

(3)在反应瓶中加入上一步制得的溴代-(3-三氟甲基苯基)乙酸乙酯，乙酰乙酸乙 酯或乙酰乙酸甲酯，溶剂，如丙酮、丁酮、四氢呋喃等，碳酸钾，搅拌下加 热回流3-10h至原料反应完全。反应完毕后，脱去溶剂，加水洗涤，并用二氯 甲烷萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相后直接旋转蒸发溶剂，得到黄褐 色粘稠液体2-乙酰基-3-(3-三氟甲基苯基)-丁二酸二乙酯的粗品，可直接用于 下一步反应。其中每摩尔溴代-3-三氟甲基苯乙酸乙酯，用1-1.5摩尔乙酰乙酸 乙酯或乙酰乙酸甲酯，1-1.5摩尔碳酸钾，100-500毫升溶剂；

(4)在反应瓶中加入上一步制得的2-乙酰基-3-(3-三氟甲基苯基)-丁二酸二乙酯的 粗品，10-30％氢氧化钠溶液，20-80℃搅拌反应2-5小时，然后用盐酸或硫酸 酸化至pH为1～2。用二氯甲烷萃取反应液，饱和氯化钠溶液洗涤有机相后， 分出有机相，减压蒸除溶剂，得到黄褐色粘稠液体4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)- 戊酸的粗品，可直接用于下一步反应。其中每摩尔2-乙酰基-3-(3-三氟甲基苯 基)-丁二酸二乙酯，用1-2摩尔10-30％氢氧化钠溶液；

(5)在反应瓶中加入上一步制得的4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-戊酸的粗品，加入 醇，甲醇或乙醇，混合搅拌均匀，缓慢滴加85％的水合肼溶液，滴加完毕后 加热搅拌回流1-5小时。反应完毕后。减压除去溶剂，将反应液加入到冰水 中，析出浅黄色固体，过滤干燥得到6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-4，5-二氢-3(2H) 哒嗪酮。其中每摩尔4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-戊酸，用1-1.2摩尔85％的水 合肼溶液，100-500毫升的溶剂；

(6)在反应瓶中加入上一步制得的6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪 酮，无水碳酸钾粉末，无水二甲基亚砜(DMSO)，加热搅拌反应，控制温度 在20-80℃，搅拌10-24h。反应完毕后，将反应物倒入水中，用酸中和至PH 为6-7，过滤干燥得白色固体6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-3(2H)哒嗪酮。其中每 摩尔6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮，用1-1.2摩尔碳酸 钾，100-500毫升的溶剂二甲基亚砜(DMSO)；

(7)在反应瓶中加入上一步制得的6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-3(2H)哒嗪酮，用三 氯氧磷做氯化试剂和溶剂，搅拌下加热反应，反应温度在20-100℃。反应结 束后，减压除去三氯氧磷，残余物倒入冰水中，搅拌析出白色固体，用氢氧 化钠中和至pH为7，过滤干燥得到白色固体3-氯-6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)- 哒嗪。其中每摩尔6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮，用1-1.2 摩尔碳酸钾，100-500毫升的溶剂二甲基亚砜(DMSO)；

(8)在反应瓶中加入上一步制得的3-氯-6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-哒嗪，3，4-二氯 苯胺和碳酸钾，搅拌下加热升温反应，温度在50-150℃，反应3-12h，冷却至 室温，用二氯甲烷或其它溶剂溶解，水洗，分出有机相，加压除去溶剂的粗 产品，粗产品经柱层析得到6-甲基-3-(3，4-二氯苯胺基)-4-(3-三氟甲基苯基)哒 嗪纯品。其中每摩尔3-氯-6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-哒嗪，用1-1.2摩尔碳酸 钾，1-3摩尔3，4-二氯苯胺。

所述的化合物的应用，作为白化除草剂，可防除一年生禾本科杂草及阔叶杂草。 尤其是阔叶杂草。

本发明的优点及效果：本专利中涉及的6-甲基-3-(3，4-二氯苯胺基)-4-(3-三氟甲 基苯基)哒嗪的除草活性及白化活性方面有了较大的提高，尤其在对作物的选择性 上表现更为突出。本发明的化合物对双子叶杂草有很高的除草活性，而且对作物表 现出优良的选择性，在30克/公顷剂量下对阔叶杂草的防效在80％以上。

【具体实施方式】：

实施例1：6-甲基3-(3，4-二氯苯胺基)-4-(3-三氟甲基苯基)哒嗪的制备

1、溴代-(3-三氟甲基苯基)乙酸乙酯的制备

在250ml圆底瓶中，加入23.2g(100mmol)的3-三氟甲基苯乙酸乙酯，100mL 无水四氯化碳溶液和18.7g(105mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，滴加2-4滴 氢溴酸溶液(48％)引发反应，此时反应液为橙红色，加热回流使溶液颜色逐渐褪 去，大约需要24h。停止加热，将反应液中的固体过滤除去，旋转蒸发溶剂，得到 无色透明液体30.6g，收率98.4％。

H1NMR(CDCl3)：δ1.27-1.32(t，3JHH＝7.2Hz，3H，CH)，34.24-4.28(m，2H，CH2)， 5.35(s，1H，CH)，7.48-7.53(t，3JHH＝7.6Hz，1H，ArH)，7.60-7.63(d，3JHH＝7.8Hz，1H， ArH)，7.75-7.78(d，3JHH＝7.8Hz，1H，ArH)，7.81(s，1H，ArH)。

2、2-乙酰基-3-(3-三氟甲基苯基)-丁二酸二乙酯的制备[

在250mL圆底瓶内加入15.6g(50mmol)溴代-(3-三氟甲基苯基)乙酸乙酯， 6.5g(50mmol)乙酰乙酸乙酯，100mL无水丙酮和7.6g(55mmol)无水碳酸钾粉 末，搅拌下加热回流3h至原料反应完全。反应完毕后，脱去溶剂，加入100mL水， 用二氯甲烷(3×75ml)萃取，饱和氯化钠溶液(2×50ml)洗涤有机相后直接旋 转蒸发溶剂，得到黄褐色粘稠液体2-乙酰基-3-(3-三氟甲基苯基)-丁二酸二乙酯的粗 品，可直接用于下一步反应。

3、4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-戊酸的制备

在上一步中制备的2-乙酰基-3-(3-三氟甲基苯基)-丁二酸二乙酯的粗品中，加入 100mL 1mol/L的NaOH溶液，搅拌2h，缓慢加入浓盐酸酸化使反应液pH为1～2， 酸化后的反应液在室温搅拌1h。反应完毕后，用二氯甲烷(3×75mL)萃取反应 液，饱和氯化钠溶液(2×50ml)洗涤有机相后，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤， 减压蒸除溶剂，得到黄褐色粘稠液体4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-戊酸的粗品，可直 接用于下一步反应。

4、6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮的制备

在上一步中制备的4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-戊酸的粗品中，加入乙醇70mL， 混合搅拌均匀，缓慢滴加85％的水合肼溶液2.9g，滴加过程中反应液放热，滴加完 毕后加热搅拌回流3h。反应完毕后将反应液冷却，将反应液缓慢加入到250mL冰 水中，在不断搅拌下，有浅黄色固体析出，将黄色固体抽滤出来，干燥，得到6-甲 基-4-(3-三氟甲基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮7.13g，三步总收率55.7％。 m.p.175-176℃。H1NMR(CDCl3)：δ2.42(s，3H，CH3)，7.32(s，1H，pyridazinone)， 7.57-7.60(t，3JHH＝7.8Hz，1H，ArH)，7.68-7.70(d，3JHH＝7.6Hz，1H，ArH)，8.02(s，1H， ArH)，8.09-8.11(d，3JHH＝7.6Hz，1H，ArH)，11.77(s，1H，NH)。

5、6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-3(2H)哒嗪酮的制备

在250mL的圆底烧瓶中，加入7.13g(27.9mmol)6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-4，5- 二氢-3(2H)哒嗪酮，3.85g(27.9mmol)无水碳酸钾粉末与100mL无水二甲基亚砜 (DMSO)，控制温度在80℃左右，搅拌24h。反应完毕后，将反应物倒入200ml水 中，用15％稀盐酸中和，抽滤得白色固体，滤液用二氯甲烷(3×25mL)萃取，有 机相用饱和食盐水(2×50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发，共得到 6.73g白色固体6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-3(2H)哒嗪酮，收率95.0％。 m.p.127-129℃。H1NMR(CDCl3)：δ2.09(s，3H，CH3)，2.72-2.87(m，2H，CH2)， 3.73-3.77(m，1H，CH)，7.42-7.44(d，3JHH＝7.6Hz，1H，ArH)，7.48-7.51(m，2H，2ArH)， 7.56-7.58(d，3JHH＝8.0Hz，1H，ArH)，8.48(s，1H，NH)。

6、6-甲基-3-(3，4-二氯苯胺基)-4-(3-三氟甲基苯基)哒嗪(NKH-003)的制备

在100毫升反应瓶中加入14克(0.05摩尔)3-氯-6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)- 哒嗪，16.2克(0.1摩尔)3，4-二氯苯胺和7.3克(0.06摩尔)碳酸钾，搅拌下加热 升温反应，温度在140℃，反应12h，冷却至室温，用50*2毫升二氯甲烷溶解产物， 水洗，分出有机相，减压除去溶剂得粗产品。重结晶得白色固体。 mp 139-140℃；1H NMR(300MHz)δ：2.67(s，3H，CH3)，6.31(s，1H，NH)，6.95-7.41(m， 4H，4ArH)，7.68-7.79(m，3H，3ArH)；Anal：calc for C18H12Cl2F3N3；C 54.27，H 3.02，N 10.55；found C 54.50，H 3.10，N 10.59.

实施例2：6-甲基-3-(3，4-二氯苯胺基)-4-(3-三氟甲基苯基)哒嗪(NKH-003)的 室内生物活性测试

(1)室内药效(由南开大学测试)

1.1浮萍法活性

浮萍法：测试浓度：10μgml-1和1μgml-1两个浓度。活性指标：浮萍生长抑制 率(％)和叶绿素含量的抑制率(％)。

NKH-0003除草效果(浮萍法)

1.2温室盆栽法

种植试材用土为未用药地块收集的试验专用土，根据需要取口径7.0cm、深 8.5cm纸杯或口径9.5cm、深9cm花盆，将土装至3/4高度。加水待土壤完全湿润 后，将各供试杂草种子分别播入各花盆内，每种杂草保证15～20粒种子，种子发芽 率为70～90％。播种后，覆0.5～1.0cm厚混沙细土后置于温室内培养生长。待杂草 出苗后间苗定株，在杂草长至1～1.5叶期时进行芽后茎叶喷雾处理。叶片表面药液 风干后置温室中生长，定期补水以保持适宜土壤湿度。药后30天测地上部鲜重。 结果如下：

1.2.1普筛结果

目标化合物的盆栽结果(地上部鲜重抑制百分数(％)，50克/亩)

*：药剂处理后长出的叶片全部为白色

1.2.2复筛结果

目标化合物的盆栽结果(地上部鲜重抑制百分数(％))

1.2结论

从以上室内除草活性的研究可以看出，NKH-0003对阔叶杂草的活性很高，而 对单子叶杂草基本没有活性。用量在4-8克/亩，对多数双子叶杂草的抑制活性在 80以上。

实施例3：6-甲基3-(3，4-二氯苯胺基)-4-(3-三氟甲基苯基)哒嗪(NKH-003)的 室内生物活性测试

(2)室内药效验证试验(由浙江化工研究院测试)

2.1试验样品

样品代码为NKH-003，97％NKH-003原药为黄色粉末。样品量均约100mg。

2.2试验靶标

反枝苋(Amaranthus retroflexus)和鳢肠(Eclipta prostrata)。

2.3试验设计

供试化合物NKH-003试验剂量均为3.75、7.5、15、30、60、120和150gai/ha 共7个剂量，所有剂量均为药剂有效成分用量。每处理3次重复，另设空白对照。

2.4药剂配制

用分析天平(0.0001g)称取一定质量的原药，NKH-003用DMF溶解，配制成 5.0％的小制剂。按设置的剂量用含0.1％吐温-80的蒸馏水稀释后进行试验处理。

2.5施药方法

芽后茎叶喷雾处理，喷雾装置为3WPSHZ-500全自动喷雾塔(由南京农业机械 研究所生产)，喷药面积0.097m2，药液量10ml，工作压力0.2MPa，着液量40％。

2.6试验方法

采用温室盆栽法，种植试材用土为未用药地块收集的试验专用土，取口径9.5cm、 深6cm花盆，将土装至3/4高度。加水待土壤完全湿润后，将各供试杂草种子分别 播入各花盆内，每种杂草保证15～20粒种子，种子发芽率为70～90％。播种后，覆 0.5～1.0cm厚混沙细土，从底部加水使土壤吸水饱和后置于温室内培养生长。待杂 草出苗后间苗定株，在杂草长至1～1.5叶期时进行芽后茎叶喷雾处理。叶片表面药 液风干后置温室中生长，定期以底部灌溉方式补水，保持适宜土壤湿度。

2.7结果调查

处理后定时观察植株反应症状，并于药效充分发挥时按0-100％分级法目测评价 综合除草活性，评价标准见表1。同时测定地上部分鲜重，计算鲜重抑制率％，公 式为：

表1除草剂目测法评价标准

  植物毒性   (％)   除草活性评语   (抑制、畸形、白化等)   作物安全性评语   (抑制、畸形、白化等)   0   同对照，耐，淘汰   同对照，耐，正常   10-20   耐，稍有影响，淘汰   轻，稍有影响，可考虑   3040   轻，有影响，淘汰   敏感，有影响，淘汰   50-60   敏感，有影响   较敏感，药害重，淘汰   70   敏感，可考虑   极敏感，药害重，淘汰   80   较敏感，可考虑   极敏感，药害重，淘汰   90   极敏感，好   极敏感，药害重，淘汰   100   完全杀死，好   完全死亡，淘汰

2.8结果分析与讨论

除草活性测试结果见表2。由表内数据可见，化合物NKH-003除草活性较高， 在60gai/ha剂量处理下，对阔叶杂草反枝苋和鳢肠表现出80.00～91.10％的较高除草 活性。

表2NKH-003各剂量处理除草活性数据(％)

2.9结论

温室盆栽法测定的除草活性试验结果表明，供试化合物NKH-003在60gai/ha剂 量处理下对反枝苋和鳢肠表现出80.00～91.10％的除草活性。

实施例4、6-甲基-3-(3，4-二氯苯胺基)-4-(3-三氟甲基苯基)哒嗪(NKH-003)的田 间小区生物活性测试(天津植保所)

试验名称：18％NKU-H0003可湿性粉剂防除玉米田一年生阔叶杂草。

试验作物：试验作物夏玉米，品种为唐玉10。

防治对象：一年生杂草。

供试药剂：

  中文名称/剂型/含量   商品   名   生产单位   试验药剂   18％NKU-H0003可湿性粉剂   -   南开大学元素所   对照药剂   38％莠去津悬浮剂   -   吉化集团农药化工有限责任公司

施药方法及用水量(升/公顷)：

茎叶喷雾处理，用水量750升/公顷。

试验结果：

适宜施药时期和用量：18％KNU-H0003可湿性粉剂在玉米苗后3-5叶期，田间一 年生杂草2-4叶期茎叶喷雾处理，试验剂量下对反枝苋、灰菜等一年生阔叶杂草有 较好的除草效果，对马齿苋的防效略低于对其他一年生阔叶杂草的防效，对禾本科 杂草防效差，建议对一年生阔叶杂草为主的玉米田应用剂量以商品量111.11毫升/ 亩(有效量20克/公顷)左右为宜。禾本科杂草为主的玉米田不宜使用本药剂。

使用方法：茎叶喷雾处理。

安全性：试验剂量下接触药液玉米茎叶有白化症状，新生叶片无影响， 应尽量采取定向喷雾。

总结：从上面田间药效验证可以看出，该化合物对玉米田一年生阔叶杂 草的防效较好，而且随着用量的降低，而总体防效下降得很少(用药量从20 克/亩到5克/亩，防效从90.56％到82.34％)，这一结果和室内的药效试验结 果一致。室内用药量下降到1克/亩，防效在72％以上。