技术领域
[0001] 本
发明涉及一种1-溴咔唑的制备方法，属于
有机化学合成领域。
背景技术
[0002] 咔唑类衍
生物是一大类具有广泛用途的中间体。由于咔唑上N
原子的诱导效应小于其共轭效应，因而其在光电领域可用于空穴传输层，其具有良好的光电性能。以咔唑为原料制备的其他衍生物也广泛运用于 OLED光电材料、医药、染料和
农药等领域。
[0003] 1-溴咔唑是一类重要的有机化工中间体，以其为原料制备的其他化工产品在OLED光电领域、农药、医药和染料方面具有较为广泛的用途。
[0004] 国内外关于1-溴咔唑的合成方法主要分为两大类：一是以硝基化合物为原料进行suzuki偶联后，再经由
亚磷酸三乙酯或三苯基膦合环得到。二是以环己
酮和邻溴苯肼(或邻溴苯胺)偶联后
氧化脱氢得到。反应大都收率较低，且所使用的亚磷酸三乙酯气味大、难后处理、三苯基磷又会产生大量的三苯基氧磷副产物，给后处理纯化过程带来困难。邻溴苯肼及
氧化剂原料较贵，氧化剂及其副产物又使得最终产品的纯化难度较大。目前需对1-溴咔唑的生产工艺进行改进，以期满足日益增长的产品需求。
[0005] 目前主要采用的合成技术如下面所示：
[0006] 路线一：
[0007]
[0008] 路线二：
[0009]
[0010] 此外，中国
申请CN 106397304A公开了一种合成1-溴咔唑的方法，该方法以3,6-二叔丁基咔唑为起始原料，经过溴化反应合成1-溴-3,6-二叔丁基咔唑，在三氯化
铝和异丙醇条件下脱去叔丁基，经
碱处理、纯化得到1-溴咔唑。
[0011] 然而，上述的各种合成方法要么反应条件苛刻，要么原料成本高，难以实现大规模生产。
发明内容
[0012] 为解决上述问题，本发明提供一种操作便捷、后处理纯化简单、收率高、成本低的1-溴咔唑的制备新方法。
[0013] 本发明所述1-溴咔唑的制备方法，其合成路线如下：
[0014]
[0015] 所述方法具体为：
[0016] 将邻溴苯胺和邻溴碘苯进行乌尔曼偶联反应得到中间体二-(2-溴苯基)胺；
[0017] 将所述中间体二-(2-溴苯基)胺在钯催化剂作用下进行关环反应得到目标产物1-溴咔唑。
[0018] 优选地，本发明所述1-溴咔唑的制备方法包括如下步骤：
[0019] (1)将邻溴碘苯与邻溴苯胺在催化剂、配体和有机碱的存在下进行乌尔曼偶联反应，制得中间体二-(2-溴苯基)胺；
[0020] (2)将所述中间体二-(2-溴苯基)胺在催化剂、配体及无机碱的存在下进行关环反应，制得1-溴咔唑。
[0021] 本发明所述的制备方法，各步骤的反应条件(如反应
温度，
溶剂的选择，产物的分离等)可采用本领域的常规可用手段，满足能够实现上述反应历程制得1-溴咔唑即可。
[0022] 仅为了进一步提高制备路线的
质量，更好地实现发明目的，本发明对所述制备方法的具体条件进行了如下优化：
[0023] 本发明所述的方法，步骤(1)中所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂
铁]二氯化钯。
[0024] 所述配体为三叔丁基膦或三苯基膦或三环己基膦中的一种。
[0025] 所述有机碱优选为叔丁醇钠，该有机碱具有较好的溶解性能，能促进反应进行。
[0026] 优选地：
[0027] 步骤(1)中，所述邻溴碘苯和所述邻溴苯胺的摩尔投料比为 1:0.85-1，优选为1:1。在该投料比下，能够较少的生成杂质和副产物，具有使后续处理简化的优点。
[0028] 同时，所述邻溴碘苯、所述催化剂以及所述配体的理想摩尔投料比为1:0.003-0.03:0.006-0.06，优选为1:0.01:0.02。
[0029] 所述邻溴碘苯和有机碱的理想摩尔配比为1:2-3，优选为1:2。
[0030] 本发明所述的方法，步骤(1)中，所述乌尔曼偶联反应在溶剂中进行；所述溶剂可选自
甲苯或二甲苯或二乙苯，优选为甲苯。更优选地，所述邻溴碘苯与所述溶剂用量(质量/体积)比为1g:5-15mL。
[0031] 本发明所述的方法，步骤(1)中的反应温度为100-110℃；优选为 108℃。
[0032] 优选地，步骤(1)还包括将乌尔曼偶联反应得到的有机相经
水洗至中性，干燥后，过
硅胶柱除去机械杂质，减压回收溶剂的处理。
[0033] 本发明所述的方法，步骤(2)将所述中间体二-(2-溴苯基)胺在催化剂、配体及无机碱的存在下进行关环反应，制得1-溴咔唑；
[0034] 其中，所述催化剂的理想选择为
醋酸钯。
[0035] 所述配体的理想选择为2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、三苯基膦或三环己基膦中的一种；优选为2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯。
[0036] 所述无机碱的理想选择为
碳酸
钾或碳酸钠或碳酸铯中的一种；优选为碳酸铯。该无机碱能够提高反应转化率，具有提高最终产品收率的优点。
[0037] 优选地，步骤(2)中，所述中间体二-(2-溴苯基)胺、所述钯催化剂、所述磷配体摩尔投料比＝1:0.003-0.03:0.006-0.06，优选为1:0.01:0.02。
[0038] 优选地，步骤(2)中，所述中间体二-(2-溴苯基)胺与无机碱的摩尔投料比＝1:2-3，优选为1:2。
[0039] 本发明所述的方法，步骤(2)中，所述关环反应在溶剂中进行；所述溶剂选自DMF或NMP或DME中的一种，优选为DMF。更优选地，所述中间体二-(2-溴苯基)胺与所述溶剂用量(质量/体积)比为1g:5-15mL。
[0040] 本发明所述的方法，步骤(2)中的反应温度为130-140℃；优选为 135℃。
[0041] 优选地，步骤(2)还包括产物的纯化处理，具体为：将关环反应得到的1-溴咔唑粗品经水析出，过硅胶柱，然后以环己烷或正庚烷进行重结晶，即得1-溴咔唑精品。
[0042] 经上述分离提纯步骤后，本发明所得1-溴咔唑产物的纯度可高达 99％以上。
[0043] 此外，本发明所述的方法，步骤(1)中所述乌尔曼偶联反应和步骤(2) 所述关环反应均在惰性气体的保护下进行；所述惰性气体优选为氮气。
[0044] 具体而言，本发明所述1-溴咔唑的制备方法，优选包括以下步骤：
[0045] (1)在惰性气体保护下，将邻溴碘苯与邻溴苯胺在催化剂、配体和有机碱的存在下，在甲苯中进行乌尔曼偶联反应，制得所述中间体二-(2- 溴苯基)胺；
[0046] 所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯；所述配体为三叔丁基膦或三苯基膦或三环己基膦中的一种；所述有机碱为叔丁醇钠；
[0047] 所述邻溴碘苯和所述邻溴苯胺的摩尔投料比为1:0.85-1；所述邻溴碘苯、所述催化剂以及所述配体的摩尔投料比为 1:0.003-0.03:0.006-0.06，优选为1:0.01:0.02；所述邻溴碘苯和有机碱的理想摩尔配比为1:2-3；
[0048] (2)在惰性气体保护下，将所述中间体二-(2-溴苯基)胺在催化剂、配体及无机碱的存在下，在DMF中进行关环反应，产物经分离提纯后即得1-溴咔唑；
[0049] 所述催化剂为醋酸钯；所述配体为2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、三苯基膦或三环己基膦中的一种；所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠或碳酸铯中的一种；
[0050] 所述中间体二-(2-溴苯基)胺、所述钯催化剂、所述磷配体摩尔投料比＝1:0.003-0.03:0.006-0.06；所述中间体二-(2-溴苯基)胺与无机碱的摩尔投料比＝1:2-3；
[0051] 优选所述中间体二-(2-溴苯基)胺、所述钯催化剂、所述磷配体以及所述无机碱摩尔投料比为1:0.01:0.02:2。
[0052] 本发明所述1-溴咔唑的制备方法反应操作简单、溶剂能回收套用，原材料成本低、条件温和，后处理纯化操作简便，收率可达80％以上，显著降低了生产成本，有利于实现工业化生产，且所得1-溴咔唑的纯度可高达99％以上，可以广泛用于OLED光电材料、医药、染料、农药等领域。
具体实施方式
[0053] 以下结合具体
实施例对本发明进行说明。所用原材料、溶剂和催化剂均为常规市售产品。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0054] 实施例1
[0055] 本实施例提供一种1-溴咔唑的制备方法，具体地，所述方法包括如下步骤：
[0056] (1)在氮气保护下，将邻溴碘苯28.2g(分子量282.9，0.1mol)、邻溴苯胺17.2g(分子量172.02，0.1mol)、叔丁醇钠19.2g(分子量96.1， 0.2mol)、甲苯225.6mL加入到带有搅拌、冷凝管、
温度计的反应瓶中，升温到55℃，快速向体系中加入三(二亚苄基丙酮)二钯0.91g(分子量915.72，0.001mol)、三叔丁基膦(30％甲苯溶液)1.35g(分子量202.3，
0.002mol)。升温至108℃回流反应，气相色谱(GC)
跟踪检测原料邻溴苯胺无剩余时，停止反应。将反应得到的有机相经水洗至中性，经20g
硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得棕黄色中间体二-(2-溴苯基)胺 32.6g(分子量327，0.1mol)；MS(FAB)：m/z 327(M+)
[0057] (2)将步骤(1)制得的中间体二-(2-溴苯基)胺、碳酸钾27.6g(分子量 138，0.2mol)、DMF 326mL、醋酸钯0.22g(分子量224.29，0.001mol)、 2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯0.95g(分子量476.7，0.002mol)加入到带有搅拌、冷凝管、温度计的反应瓶中，升温至140℃反应至GC检测二 -(2-溴苯基)胺无剩余时停止反应。减压浓缩出约163mL DMF，向剩余有机相中加入1630mL水析出固体，抽滤后水洗
滤饼、烘干。将所得滤饼用500mL环己烷加热溶解，过装有24.6g硅胶的保温柱(80℃)，过柱液减压浓缩至剩余约246mL时，降至室温结晶，抽滤、烘干得白色固体 20.4g目标产物1-溴咔唑。
[0058] 本实施例制得1-溴咔唑的收率为83.2％，GC含量为99.2％。
[0059] 产物熔点：123.3℃-124℃。MS(FAB)：m/z 246(M+)。元素分析 C12H8BrN：理论值C：58.56％；H：3.28％；Br：32.47％；N：5.69％。实测值C:58.53％；H：3.27％；Br：32.5％；N：
5.68％。
[0060] 实施例2
[0061] 本实施例提供一种1-溴咔唑的制备方法，具体地，所述方法包括如下步骤：
[0062] (1)在氮气保护下，将邻溴碘苯28.2g(分子量282.9，0.1mol)、邻溴苯胺16.3g(分子量172.02，0.095mol)、叔丁醇钠19.2g(分子量96.1， 0.2mol)、二甲苯225.6mL加入到带有搅拌、冷凝管、温度计的反应瓶中，升温到55℃，快速向体系中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯0.73g(分子量731.7，0.001mol)、三环己基膦0.56g(分子量280.4， 0.002mol)。升温至110℃反应，GC跟踪检测原料邻溴苯胺无剩余时，停止反应。将反应得到的有机相经水洗至中性，经20g硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得棕黄色中间体二-(2-溴苯基)胺31g(分子量327， 0.095mol)；
[0063] (2)将步骤(1)制得的中间体二-(2-溴苯基)胺、碳酸钠20.1g(分子量 105.9，0.19mol)、DME 310mL、醋酸钯0.42g(分子量224.29， 0.0019mol)、三苯基膦0.99g(分子量
262.3，0.0038mol)加入到带有搅拌、冷凝管、温度计的反应瓶中，升温至130℃反应至GC检测二-(2-溴苯基)胺无剩余时停止反应。减压浓缩出约155mL DME，向剩余有机相中加入
1550mL水析出固体，抽滤后水洗滤饼、烘干。将所得滤饼用 500mL环己烷加热溶解，过装有
23.3g硅胶的保温柱(80℃)，过柱液减压浓缩至剩余约233mL时，降至室温结晶，抽滤、烘干得白色固体20.19g 目标产品1-溴咔唑。
[0064] 本实施例制得1-溴咔唑的收率为82.1％，GC含量为99.5％。
[0065] 实施例3
[0066] 本实施例提供一种1-溴咔唑的制备方法，具体地，所述方法包括如下步骤：
[0067] (1)在氮气保护下，将邻溴碘苯28.2g(分子量282.9，0.1mol)、邻溴苯胺17.2g(分子量172.02，0.1mol)、叔丁醇钠19.2g(分子量96.1， 0.2mol)、甲苯225.6mL加入到带有搅拌、冷凝管、温度计的反应瓶中，升温到55℃，快速向体系中加入三(二亚苄基丙酮)二钯0.91g(分子量 915.72，0.001mol)、三环己基膦0.56g(分子量280.43，0.002mol)。升温至
108℃回流反应，GC跟踪检测原料邻溴苯胺无剩余时，停止反应。将反应得到的有机相经水洗至中性，经20g硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得棕黄色中间体二-(2-溴苯基)胺32.6g(分子量327，0.1mol)；
[0068] (2)将步骤(1)制得的中间体二-(2-溴苯基)胺、碳酸铯65.1g(分子量 325.82，0.2mol)、NMP326mL、醋酸钯0.22g(分子量224.29， 0.001mol)、三环己基膦0.56g(分子量
280.43，0.002mol)加入到带有搅拌、冷凝管、温度计的反应瓶中，升温至135℃反应至GC检测二-(2-溴苯基)胺无剩余时停止反应。减压浓缩出约163mL NMP，向剩余有机相中加入
1630mL水析出固体，抽滤后水洗滤饼、烘干。将所得滤饼用 800mL正庚烷加热溶解，过装有
24.6g硅胶的保温柱(80℃)，过柱液减压浓缩至剩余约246mL时，降至室温结晶，抽滤、烘干得白色固体20.3g 目标产品1-溴咔唑。
[0069] 本实施例制得1-溴咔唑的收率为82.8％，GC含量为99.6％。
[0070] 实施例4
[0071] 本实施例提供一种1-溴咔唑的制备方法，具体地，所述方法包括如下步骤：
[0072] (1)在氮气保护下，将邻溴碘苯28.2g(分子量282.9，0.1mol)、邻溴苯胺17.2g(分子量172.02，0.1mol)、叔丁醇钠19.2g(分子量96.1， 0.2mol)、二乙苯338.4mL加入到带有搅拌、冷凝管、温度计的反应瓶中，升温到55℃，快速向体系中加入三(二亚苄基丙酮)二钯1.83g(分子量915.72，0.002mol)、三环己基膦1.12g(分子量280.43，0.004mol)。升温至110℃反应，GC跟踪检测原料邻溴苯胺无剩余时，停止反应。将反应得到的有机相经水洗至中性，经20g硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得棕黄色中间体二-(2-溴苯基)胺32.3g(分子量327，0.098mol)；
[0073] (2)将步骤(1)制得的中间体二-(2-溴苯基)胺、碳酸铯6.41g(分子量 325.82，0.0197mol)、NMP323mL、醋酸钯0.336g(分子量224.29， 0.0015mol)、三环己基膦0.84g(分子量280.43，0.003mol)加入到带有搅拌、冷凝管、温度计的反应瓶中，升温至135℃反应至GC检测二-(2-溴苯基)胺无剩余时停止反应。减压浓缩出约161mL NMP，向剩余有机相中加入1610mL水析出固体，抽滤后水洗滤饼、烘干。将所得滤饼用 800mL正庚烷加热溶解，过装有24.6g硅胶的保温柱(80℃)，过柱液减压浓缩至剩余约246mL时，降至室温结晶，抽滤、烘干得白色固体20.1g 目标产品1-溴咔唑。
[0074] 本实施例制得1-溴咔唑的收率为81.9％，GC含量为99.4％。
[0075] 实施例5
[0076] 本实施例提供一种1-溴咔唑的制备方法，具体地，所述方法包括如下步骤：
[0077] (1)在氮气保护下，将邻溴碘苯28.2g(分子量282.9，0.1mol)、邻溴苯胺15.5g(分子量172.02，0.09mol)、叔丁醇钠19.2g(分子量96.1， 0.2mol)、甲苯282mL加入到带有搅拌、冷凝管、温度计的反应瓶中，升温到55℃，快速向体系中加入三(二亚苄基丙酮)二钯1.37g(分子量 915.72，0.0015mol)、三环己基膦0.84g(分子量280.43，0.003mol)。升温至
108℃回流反应，GC跟踪检测原料邻溴苯胺无剩余时，停止反应。将反应得到的有机相经水洗至中性，经20g硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得棕黄色中间体二-(2-溴苯基)胺29.4g(分子量327，0.09mol)；
[0078] (2)将步骤(1)制得的中间体二-(2-溴苯基)胺、碳酸钾27.6g(分子量 138，0.2mol)、DMF 294mL、醋酸钯0.22g(分子量224.29，0.001mol)、三环己基膦0.056g(分子量
280.43，0.002mol)加入到带有搅拌、冷凝管、温度计的反应瓶中，升温至135℃，反应至GC检测二-(2-溴苯基)胺无剩余时停止反应。减压浓缩出约147mL NMP，向剩余有机相中加入
1470mL水析出固体，抽滤后水洗滤饼、烘干。将所得滤饼用800mL正庚烷加热溶解，过装有
24.6g硅胶的保温柱(80℃)，过柱液减压浓缩至剩余约246mL时，降至室温结晶，抽滤、烘干得白色固体19.8g目标产品 1-溴咔唑。
[0079] 本实施例制得1-溴咔唑的收率为80.4％，GC含量为99.65％。
[0080] 对比例1
[0081] 本对比例提供了一种1-溴咔唑的制备方法，与实施例1相比，仅采用四(三苯基膦)钯催化剂代替步骤(1)中的三(二亚苄基丙酮)二钯，其他条件、各原料及其用量均与实施例1相同。
[0082] 本对比例制得1-溴咔唑的收率为52％，GC含量为93.2％。
[0083] 对比例2
[0084] 本对比例提供了一种1-溴咔唑的制备方法，与实施例1相比，仅采用醋酸钾代替步骤(1)中的叔丁醇钠，其他条件、各原料及其用量均与实施例1相同。
[0085] 本对比例制得1-溴咔唑的收率为26％，GC含量为85％。
[0086] 对比例3
[0087] 本对比例提供了一种1-溴咔唑的制备方法，与实施例1相比，仅采用烯丙基二苯基膦配体代替步骤(1)中的三叔丁基膦，其他条件、各原料及其用量均与实施例1相同。
[0088] 本对比例制得1-溴咔唑的收率为72％，GC含量为98.2％。
[0089] 对比例4
[0090] 本对比例提供了一种1-溴咔唑的制备方法，与实施例1相比，仅采用氯化钯催化剂代替步骤(2)中的醋酸钯，其他条件、各原料及其用量均与实施例1相同。
[0091] 本对比例制得1-溴咔唑的收率为69％，GC含量为97.6％。
[0092] 对比例5
[0093] 本对比例提供了一种1-溴咔唑的制备方法，与实施例1相比，仅采用甲基二苯基氯化膦配体代替步骤(2)中的2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯，其他条件、各原料及其用量均与实施例1相同。
[0094] 本对比例制得1-溴咔唑的收率为70.6％，GC含量为97.9％。
[0095] 对比例6
[0096] 本对比例提供了一种1-溴咔唑的制备方法，所述方法为前述路线二，采用邻溴苯肼和环己酮为原料经由偶联、脱氢反应，制备得1-溴咔唑，收率为60.3％，GC含量为98.3％[0097] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明
基础上，可以对之作一些
修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
