| 序号 | 专利名 | 申请号 | 申请日 | 公开（公告）号 | 公开（公告）日 | 发明人 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 41 | Herbicidal composition | US10535685 | 2003-11-20 | US20060063677A1 | 2006-03-23 | Georg Kotzian |
| A herbicidal synergistic composition which, in addition to comprising customary inert formulation adjuvants, comprises as active ingredient a mixture of a) the compound metamifop, and b) a synergistically effective amount of at least one compound selected from the compounds of the group mesotrione, sulcotrione, isoxaflutole, pyrazoxyfen, pyrazolynate, benzofenap, sulfentrazone, pyraflufen-ethyl, beflubutamid, cafenstrole, dimethametryn, clomeprop, prometryn, cinosulfuron, triasulfuron, prosulfuron, imazosulfuron, ethoxysulfuron, sulfosulfuron, iodosulfuron, tritosulfuron, mesosulfuron, trifloxysulfuron and N-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)aminocarbonyl]-2-(2-fluoro-1-methoxy-acetoxy-n-propyl)pyridine-3-sulfonamide, (bentazone and trifloxysulfuron), (bentazone and ethoxysulfuron), (bentazone and mesosulfuron), (bentazone and N-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)aminocarbonyl]-2-(2-fluoro-1-methoxy-acetoxy-n-propyl)pyridine-3-sulfonamide), (simetryn and cinosulfuron), (simetryn and triasulfuron), (simetryn and prosulfuron), (simetryn and trifloxysulfuron), (simetryn and imazosulfuron), (simetryn and ethoxysulfuron), (simetryn and sulfosulfuron), (simetryn and iodosulfuron), (simetryn and mesosulfuron), (simetryn and tritosulfuron), (simetryn and N-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)aminocarbonyl]-2-(2-fluoro-1-methoxy-acetoxy-n-propyl)pyridine-3-sulfonamide) and (metamifop and clodinafop and 2,4-D), the two-component mixture of metamifop with benzobicyclon being excluded. | ||||||
| 42 | 高傳導率鈣活化之鉀離子通道開啟物之化合物及醫藥組成物 COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR LARGE CONDUCTANCE CALCIUM-ACTIVATED K CHANNEL OPENER | TW091107687 | 2002-04-16 | TWI322686B | 2010-04-01 | 本宮光彌; 保坂俊弘; 柏木俊彥; 河野理夏子; 小林弘幸 |
| 一種高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟物包含下式(I)表示之含氮5員雜環化合物作為活性成分： 其中X表示N-R 4 、O或S，R 1 及R 2 各自分別表示氫、鹵素、羧基、胺基、低碳烷基、低碳烷氧羰基、低碳烯基、環低碳烷基、胺基甲醯基、芳基、雜環或雜環取代羰基，R 3 表示芳基、雜環或低碳烷基以及R 4 表示氫或低碳烷基，或其醫藥可接受性鹽。 A large conductance calcium-activated K channel opener comprising as an active ingredient a nitrogen-containing 5-membered heterocyclic compound represented by the following formula (I): wherein X represents N-R 4 , O or S, R 1 and R 2 each independently represent hydrogen, halogen, carboxyl, amino, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkenyl, cyclo-lower alkyl, carbamoyl, aryl, heterocyclic or heterocyclic-substituted carbonyl group, R 3 represents aryl, heterocyclic or lower alkyl group, and R 4 represents hydrogen or lower alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【創作特點】 本發明之目的係提供一種含有含氮5員雜環化合物作為活性成分之絕佳高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟物。 發明人積極從事研究意圖解決該項問題，結果發現某種含氮5員雜環化合物具有絕佳高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟活性，因而完成本發明。 換言之，本發明係關於一種高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟物其包含一種下式(I)表示之含氮5員雜環化合物： 其中X表示N-R 4 、O或S，R 1 及R 2 彼此相異，各自獨立地表示氫原子、鹵原子、羧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之低碳烷基、低碳烷氧羰基、經取代或未經取代之低碳烯基、環低碳烷基、經取代或未經取代之胺基甲醯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜環基-經取代之羰基，R 3 表示經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之低碳烷基，以及R 4 表示氫原子或經取代或未經取代之低碳烷基，或其醫藥可接受性鹽作為活性成分。 [執行本發明之最佳模式] 於本發明之活性成分含氮5員雜環化合物(I)中，芳基為單環、雙環或三環6至14員芳香族烴環系基，芳基之特定實例包括苯基、萘基等。其中以苯基或萘基為佳。 雜環基或雜環基-經取代之羰基之雜環基部分為含有1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，可部分或全部飽和之單環、雙環或三環6至14員芳香族烴環系基。 至於單環雜環基，以含有1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子其可為部分或全部飽和之5至7員雜環基為佳，單環雜環基特定實例包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻唑啶基、異唑基、吡唑啶基、吡咯啶基、吡咯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、四唑基等。 至於雙環雜環基，以其中稠合兩個前述單環雜環基之雙環雜環基、或其中前述單環雜環基與苯環稠合之雙環雜環基為佳，而雙環雜環基特定實例包括吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二烷基、三氫環戊噻吩基、苯并噻烷基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、苯并二氫吡喃基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基等。 至於三環雜環基，以其中前述單環雜環基與前述雙環雜環基稠合之三環雜環基、或其中前述單環雜環基與兩個苯環稠合之三環雜環基為佳，參環雜環基特定實例包括卡巴唑基、卡巴啉基等。 此等雜環基中更佳為呋喃基、噻吩基、噻唑基、異唑基、吡咯啶基、吡咯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、四唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、噻吩并吡啶基及苯并二烷基。 至於R 1 或R 2 之胺基取代基，值得一提者有例如選自甲醯基、低碳烷基、低碳烷醯基、低碳烷基磺醯基及低碳烷氧羰基之基團。 至於低碳烷基取代基，值得一提者有鹵原子、羥基、氰基、羧基、胺基甲醯基、胺基、胺基磺醯基、鹵磺醯基、脒基硫基、一-或二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、低碳烷基磺醯胺基、羥胺基、一-或二-低碳烷基胺基甲醯基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基磺醯胺基、低碳烷氧胺基甲醯基、低碳烷基磺醯基胺基甲醯基、胺基磺醯基、一-或二-低碳烷基胺基磺醯基、低碳烷氧羰基、雜環基、雜環基-經取代之胺基甲醯基、雜環基-經取代之低碳烷基胺基甲醯基、以及雜環基-經取代之磺醯基胺基甲醯基。 至於低碳烯基之取代基，值得一提者有羧基或低碳烷氧羰基。 至於胺基甲醯基取代基，值得一提者有選自低碳烷基、低碳烷氧基及低碳烷基磺醯基之基團。 至於芳基取代基，值得一提者有例如選自硝基、胺基、羥基、胺基甲醯基、氰基、羧基、三氟甲基、低碳烷氧羰基、鹵原子、低碳烷基、羥-低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷氧-低碳烷氧基、一-或二-低碳烷基胺基、一-或二-低碳烷醯胺基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、一-或二-低碳烷基胺基磺醯基、低碳烷基磺醯胺基及苯基-低碳烷氧基之基團。 至於雜環基取代基，值得一提者有例如選自硝基、胺基、羥基、甲醯基、胺基甲醯基、氰基、羧基、低碳烷氧羰基、鹵原子、低碳烷基、羥-低碳烷基、低碳烷氧基、一-或二-低碳烷基胺基、一-或二-低碳烷醯胺基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、以及一-或二-低碳烷基胺基磺醯基之基團。 至於雜環基-經取代之羰基之雜環基之取代基，值得一提者有例如選自硝基、羥基、胺基甲醯基、氰基、羧基、低碳烷氧羰基、鹵原子、低碳烷基、羥-低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷醯基、一-或二-低碳烷基胺基、一-或二-低碳烷醯胺基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、以及一-或二-低碳烷基胺基磺醯基之基團。 前述胺基、低碳烷基、胺基甲醯基、芳基、雜環基及雜環基-經取代之羰基可經以1至3個相同或相異之前述取代基取代。 至於R 3 之芳基取代基，值得一提者有例如選自氰基、硝基、胺基、鹵原子、三氟甲基、羧基、羥基、胺基甲醯基、一-或二-低碳烷基胺基、一-或二-低碳烷基胺基-低碳烷基、一-或二-低碳烷基胺基甲醯基、低碳烷基、羥-低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、低碳烷醯基、低碳烷醯氧基、低碳烷醯氧-低碳烷基、磺基、低碳烷硫基、低碳烷硫-低碳烷基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基胺基磺醯基及低碳烷基亞磺醯基之基團。 至於雜環基之取代基值得一提者有例如選自氧基、氰基、硝基、胺基、鹵原子、羧基、羥基、甲醯基、胺基甲醯基、一-或二-低碳烷基胺基、N-低碳烷基-N-環-低碳烷基胺基、一-或二-低碳烷基胺基-低碳烷基、一-或二-低碳烷基胺基甲醯基、低碳烷基、羥-低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷氧-低碳烷基、低碳烷氧羰基、低碳烷醯基、磺基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基胺基磺醯基、低碳烷基亞磺醯基及雜環基之基團。 至於烷基取代基值得一提者有例如選自羥基、氰基、羧基、胺基甲醯基、胺基、一-或二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、低碳烷基磺醯胺基、羥胺基、一-或二-低碳烷基胺基甲醯基、三氟甲基、鹵原子、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基、胺基磺醯基、一-或二-低碳烷基胺基磺醯基、低碳烷氧羰基及雜環基之基團。 前述芳基、雜環基及低碳烷基可經以1至3個相同或相異之前述取代基取代。 至於R 4 之低碳烷基取代基，值得一提者有一-或二-低碳烷基胺基。低碳烷基可經以前述1至2個相同或相異之取代基取代。 屬於本發明之活性成分之化合物(I)中，較佳化合物為化合物中X為N-R 4 、O或S；R 1 或R 2 分別為氫原子，低碳烷基，經以雜環基取代之低碳烷基，二低碳烷基胺基，羧-低碳烷基，鹵-低碳烷基，低碳烷氧-低碳烷基，低碳烷基-亞磺醯基-低碳烷基，低碳烷基-磺醯基-低碳烷基，低碳烷硫基-低碳烷基，三氟甲基-低碳烷基，環-低碳烷基，芳基，三氟甲基芳基，氰基芳基，鹵芳基，二鹵芳基，低碳烷基芳基，低碳烷氧芳基，一-或二-低碳烷基胺基芳基，雜環基，低碳烷基-雜環基，鹵-雜環基，或經以鹵原子及低碳烷基取代之雜環基；R 3 為芳基，鹵芳基，羥芳基，氰基芳基，硝基芳基，低碳烷基芳基，低碳烷氧芳基，低碳烷硫芳基，雜環基，低碳烷氧羰基-雜環基，氰基-雜環基，鹵-雜環基，低碳烷基-雜環基，二-低碳烷基-雜環基，經以二-低碳烷基胺基取代之雜環基，經以鹵原子及低碳烷基取代之雜環基，或經以鹵原子及羥-低碳烷基取代之雜環基；以及R 4 為氫原子者。 本發明之另一較佳具體實施例中，X為N-R 4 、O或S；R 1 或R 2 分別為氫原子，低碳烷基，經以雜環基取代之低碳烷基，低碳烷基胺基，二低碳烷基胺基，氰-低碳烷基，羥-低碳烷基，羧-低碳烷基，鹵-低碳烷基，低碳烷氧-低碳烷基，低碳烷基亞磺醯基-低碳烷基，低碳烷硫基-低碳烷基，環-低碳烷基，芳基，三氟甲基芳基，羥芳基，鹵芳基，二鹵芳基，低碳烷基芳基，二低碳烷氧芳基，二低碳烷基胺基芳基，低碳烷基磺醯胺基芳基，經以羥基及低碳烷氧基取代之芳基，經以羥基及鹵原子取代之芳基，經以鹵原子及低碳烷氧基取代之芳基，經以鹵原子及二低碳烷氧基取代之芳基，雜環基，鹵-雜環基，低碳烷基-雜環基，羥-低碳烷基-雜環基，經以鹵原子及低碳烷基取代之雜環基，經以低碳烷基及羥-低碳烷基取代之雜環基，或雜環基-經取代之羰基；R 3 為鹵芳基，羥芳基，氰基芳基，低碳烷基芳基，低碳烷氧芳基，低碳烷硫芳基，經以羥基及低碳烷氧基取代之芳基，雜環基，氰基-雜環基，鹵-雜環基，低碳烷基-雜環基，二-低碳烷基-雜環基，羥-低碳烷基-雜環基，二-低碳芳烷基胺基-雜環基，經以鹵原子及磺基取代之雜環基，經以鹵原子及胺基磺醯基取代之雜環基，或經以鹵原子及低碳烷基取代之雜環基；以及R 4 為氫原子或低碳烷基。 其中特佳化合物為化合物中X為O或S；R 1 或R 2 獨立地為羧-低碳烷基，經以雜環基取代之低碳烷基，芳基，鹵芳基，二鹵芳基，二-低碳烷氧芳基，低碳烷硫基芳基，雜環基，鹵-雜環基或低碳烷基-雜環基；以及R 3 為鹵芳基，低碳烷基芳基，二低碳烷基胺基芳基，低碳烷硫基芳基，低碳烷氧芳基，雜環基，鹵-雜環基，低碳烷基-雜環基，低碳烷氧-雜環基，低碳烷硫-雜環基或二-低碳烷基胺基-雜環基者。 含氮5員雜環化合物(I)中鑑於醫藥效果更佳化合物為化合物中R 1 為(1)低碳烷基其可經以羧基、低碳烷氧羰基或雜環基取代，(2)芳基其可經以1或2個鹵原子取代或(3)雜環基其可經以一個鹵原子取代；R 2 為(1)低碳烷基其可經以羧基、低碳烷氧羰基或雜環基取代，(2)雜環基其可經以鹵原子取代，或(3)芳基其可經以一或二個鹵原子取代；R 3 為(1)雜環基其可經以一或二個選自胺基、鹵原子、低碳烷基、低碳烷氧基、一-或二-低碳烷基胺基及低碳烷硫基之取代基取代，或(2)芳基其可經以胺基、鹵原子、低碳烷基、低碳烷硫基、低碳烷氧基、或一-或二-低碳烷基胺基取代；以及R 4 為氫原子或低碳烷基者。 其中更佳化合物為化合物中R 1 為(1)羧基-低碳烷基，(2)低碳烷氧羰基-低碳烷基，(3)經以四唑基取代之低碳烷基，(4)苯基其可經以1或2個鹵原子取代或(5)噻吩基其可經以一個鹵原子取代；R 2 為(1)羧基-低碳烷基，(2)低碳烷氧羰基-低碳烷基，(3)經以四唑基取代之低碳烷基，(4)噻吩基其可經以鹵原子取代，或(5)苯基其可經以一或二個鹵原子取代；以及R 3 為(1)苯并噻吩基其可經以鹵原子取代，(2)苯基其可經以鹵原子、低碳烷硫基、低碳烷氧基或二-低碳烷基胺基取代，(3)吡啶基其可經以低碳烷基、低碳烷氧基、或二低碳烷基胺基取代，(4)嘧啶基其可經以二低碳烷基胺基或低碳烷硫基取代，(5)噻吩基其可經以一或二個低碳烷基取代，(6)噻吩并[3,2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基或(9)吲哚基其可經以低碳烷基取代者。 其中特佳化合物為化合物中X為O或S；R 1 為(1)羧基-低碳烷基，(2)低碳烷氧羰基-低碳烷基，(3)苯基其可經以一或二個鹵原子取代，或(4)噻吩基其可經以鹵原子取代；R 2 為(1)羧基-低碳烷基，(2)低碳烷氧羰基-低碳烷基，(3)噻吩基其可經以鹵原子取代，或(4)苯基其可經以一或二個鹵原子取代；以及R 3 為(1)苯并噻吩基其可經以鹵原子取代，(2)苯基其可經以鹵原子、低碳烷硫基、低碳烷氧基或二低碳烷基胺基取代，(3)吡啶基其可經以低碳烷氧基或二-低碳烷基胺基取代，(4)嘧啶基其可經以二低碳烷基胺基取代，(5)噻吩基其可經以二個低碳烷基取代，(6)噻吩并[3,2-b]吡啶基或(7)吲哚基其可經以低碳烷基取代者。 鑑於醫藥效果，最佳化合物為選自下列化合物組成之組群之化合物：4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-N,N-二甲基胺基嘧啶-5-基)-唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N,N-二甲基胺基嘧啶-5-基)-噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N,N-二甲基胺基吡啶-5-基)-噻唑-5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N,N-二甲基胺基嘧啶-5-基)唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N,N-二甲基胺基嘧啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)唑-4-基乙酸，5-(3-噻吩基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶基)唑-4-基乙酸，5-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲基噻吩基)唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氯苯基)唑-4-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4,5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-5-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N,N-二甲基胺基吡啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-N,N-二甲基胺基苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(N-甲基吲哚-2-基)唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4,5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基乙酸；此等化合物之低碳烷基酯；以及此等化合物之醫藥可接受性鹽。 本發明之又另一較佳具體實施例中，X為O，R 1 及R 2 之一為經氯原子取代之噻吩基，另一為羧基-低碳烷基、低碳烷氧羰基-低碳烷基、或經以四唑基取代之低碳烷基；以及R 3 為經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜環基。 其中更佳化合物為化合物中R 3 為(1)芳基其可經以一或二個選自鹵原子、二-低碳烷基胺基、低碳烷硫基及低碳烷氧基之取代基取代或(2)雜環基其可經以一或二個選自鹵原子、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、及一-或二-低碳烷基胺基之取代基取代者。 其中更佳化合物為化合物中R 1 及R 2 之一為經以氯原子取代之噻吩基，另一為羧基-低碳烷基或低碳烷氧羰基-低碳烷基；芳基為苯基；以及雜環基為噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、吲哚基或噻吩[3,2-b]吡啶基者。 其中更佳化合物為化合物中R 3 為苯基其經以鹵原子或低碳烷硫基取代；噻吩基其經以一或二個低碳烷基取代；嘧啶基其經以二-低碳烷基胺基取代；苯并噻吩基其可經以鹵原子取代；吲哚基其可經以低碳烷基取代；或噻吩并[3,2-b]吡啶基者。 本發明之又另一較佳具體實施例中，X為S，R 1 及R 2 之一為經以氯原子取代之噻吩基，另一為羧基-低碳烷基，低碳烷氧羰基-低碳烷基或經以四唑基取代之低碳烷基，以及R 3 為經取代或未經取代之雜環基，此處該雜環基係選自吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基及噻吩并[3,2-b]吡啶基之基團。 更佳具體實施例中，R 3 為雜環基其可經以一或二個選自鹵原子、低碳烷氧基、低碳烷基、低碳烷硫基、及一-或二-低碳烷基胺基之取代基取代，此處該雜環基係選自吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基及噻吩并[3,2-b]吡啶基之基團。 又較佳具體實施例中，R 1 及R 2 之一為經以氯原子取代之噻吩基，而另一為羧基-低碳烷基或低碳烷氧羰基-低代之噻吩基，而另一為羧基-低碳烷基或低碳烷氧羰基-低碳烷基；R 3 為吡啶基其可經以二-低碳烷基胺基取代；嘧啶基其可經以一-或二-低碳烷基胺基取代；或苯并噻吩基其可經以鹵原子取代。 化合物(I)中，依據取代基種類而定，可能存在有基於非對稱碳之光學異構物。光學異構物或其混合物可用作為本發明之活性成分。 本發明之活性成分(I)可以自由態形式或醫藥可接受性鹽形式使用。化合物(I)之醫藥可接受性鹽之實例包括無機酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽，以及有機酸鹽如乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或順丁烯二酸鹽。此外，於帶有羧基等取代基之化合物案例，值得一提者有鹼鹽(如鹼金屬鹽如鈉鹽及鉀鹽，或鹼土金屬鹽如鈣鹽)。 化合物(I)或其醫藥可接受性鹽包括其內鹽、加成產物、溶劑合物及水合物。 本發明之活性成分(I)或其醫藥可接受性鹽可經口或經腸道外投藥，呈常見醫藥製劑如錠劑、粒劑、膠囊劑、散劑、注射溶液劑及吸入劑等劑型使用。 至於經口投藥製劑之醫藥可接受性載劑，值得一提者有常用材料如黏結劑(如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠及聚乙烯基吡咯烷酮)，賦形劑(如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鉀、山梨糖醇及甘胺酸)，潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇及二氧化矽)，崩散劑(如馬鈴薯澱粉)及吸濕劑(如硫酸月桂酯鈉)。 另一方面，當本發明之活性成分係非經口投藥時，其可經由使用注射蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液等調配成注射劑或輸注劑型，或栓劑。 化合物(I)或其醫藥可接受性鹽劑量可依據投藥方法、病人年齡、體重、情況或疾病種類或嚴重程度改變，通常約0.1至50毫克/千克/日，及更好約0.3至30毫克/千克/日。 式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽具有極高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟活性，可高度極化細胞膜電位，故可用作為下列疾病之預防、緩和及/或治療劑，例如高血壓、氣喘、早產、激躁性腸症候群、慢性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞、蜘蛛膜下腔出血、腦血管痙攣、腦缺氧、周邊血管病症、焦慮、雄性禿、勃起功能異常、糖尿病、糖尿病性周邊神經病變、其它糖尿病性併發症、不孕症、尿石及其伴隨的疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿等。 本說明書中作為低碳烷基、羥低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基亞磺醯基、低碳烷氧磺醯基、低碳烷基胺基磺醯基、低碳烷基胺基甲醯基、低碳烷基胺基或低碳烷基磺醯胺基，值得一提者為含1至6個碳原子之直鏈或分支者，特別為含1至4個碳原子之直鏈或分支者。 至於低碳烯基、低碳烷醯基、低碳烷醯氧基、低碳烷醯胺基或低碳烷氧羰基，值得一提者為含2至7個碳原子之直鏈或分支者，特別含2至5個碳原子之直鏈或分支者。 至於環-低碳烷基，值得一提者為含3至6個碳原子。 至於鹵原子，值得一提者為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 本發明之活性成分含氮5員雜環化合物(I)可藉下述方法A、方法B、方法C或方法D製備，但其製法非限於此等方法。 (方法A) 其中X 1 表示NH、O或S以及其它符號定義如前。 含氮5員雜環化合物(I)中，化合物(I-a)可經由式(II)表示之化合物或其鹽與縮合劑反應製備。 至於縮合劑，當X 1 為NH時適合使用例如氨或銨鹽(如乙酸銨、甲酸銨、碳酸銨、苯甲酸銨及吡啶甲酸銨)；當X 1 為O時，適合使用例如磷醯氯、亞磺醯氯、乙醯氯、三苯基膦-碘、三苯基膦-光氣、硫酸、多磷酸、對-甲苯-磺酸等；以及當X 1 為S時適合使用例如五硫化磷、勞森氏劑(2,4-貳(4-甲氧苯基)-1,3-二噻-2,4-二磷烷-2,4-二硫化物)等。 本反應可於適當溶劑或於無溶劑存在下進行。至於溶劑，只要溶劑不會干擾反應則無特殊限制，可使用例如乙酸、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙腈或前述溶劑之混合溶劑。本反應適合於15至150℃，特別是於室溫至120℃下進行。 (方法B) 其中Z 1 表示反應性殘基，其它符號定義如前。 又化合物(I)中，化合物(I-b)可經由式(III)表示之化合物或其鹽與式(IV)表示之化合物或其鹽於鹼存在下反應製備。至於鹼，適合使用例如鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫化物、鹼金屬烷氧化物、鹼金屬氫氧化物等。 本反應可於適當溶劑或於無溶劑存在下進行。至於溶劑，只要不干擾反應則無特殊限制，可使用例如乙腈、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、丙酮、四氫呋喃或前述溶劑之混合溶劑。本反應適合於30至150℃，特別是60至120℃下進行。 (方法C) 其中Z 2 表示反應性殘基，W 1 表示氫原子或低碳烷基，W 2 表示低碳烷基及其它符號定義如前。 化合物(I)也可經由式(V)表示之化合物與式(VI)表示之化合物或式(VII)表示之化合物於鈀催化劑存在下反應製備。至於鈀催化劑適合使用零價或二價鈀催化劑如肆(三苯基膦)鈀(0)、貳(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等。 當方法C係使用化合物(VI)進行時，較好於鹼存在下進行。至於鹼適合使用例如無機鹼如鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬氟化物等，或有機鹼如三乙基胺等。 本反應可於適當溶劑或於無溶劑存在下進行。至於溶劑並無特殊限制，只要不干擾反應即可，可使用例如二甲氧乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿、或前述溶劑之混合溶劑。本反應適合於60至150℃，特別是於80至120℃下進行。 (方法D) 其中各符號定義如前。 又化合物(I)中，化合物(I-b)可經由式(VIII)表示之化合物或其鹽與式(IX)表示之化合物或其鹽於氨或銨鹽存在下反應製備。 至於銨鹽適合使用例如乙酸銨、甲酸銨、碳酸銨、苯甲酸銨、吡啶甲酸銨等。 本反應可於適當溶劑或於無溶劑存在下進行。至於溶劑並無特殊限制，只要不干擾反應即可。可使用例如乙酸、甲醇、乙醇、二甲氧乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、或前述溶劑之混合溶劑。本反應適合於0至150℃，特別是於30至120℃之溫度下進行。 前述方法A至D中，化合物(II)、(III)、(IV)、(V)、(VIII)或(IX)可呈無機酸之鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽等，或呈無機鹼之鹽如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽等使用。 至於Z 1 及Z 2 之反應性殘基，適合使用鹵原子。 含氮5員雜環化合物(I)可經由將前述方法之一所得目標化合物轉成其它目標化合物製備。此種轉化反應可依據化合物之取代基適當使用，例如經由下述方法(a)至(v)所述習知方法進行。 方法(a)： 化合物(I)(其中R 1 或R 2 為鹵原子)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為氫原子)與鹵化劑反應製備。至於鹵化劑適合使用溴、氯、碘、[貳(三氟乙醯氧)碘]苯、N-溴丁二醯亞胺等。反應適合於0℃至30℃下進行。 方法(b)： 化合物(I)(其中R 1 或R 2 為經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜環基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為鹵原子)與(三-低碳烷基)(經取代或未經取代之芳基)錫化合物、或(三-低碳烷基)(經取代或未經取代之雜環族)錫化合物於催化劑存在下反應製備。至於催化劑適合使用零價或二價鈀催化劑如[貳(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)等。又此種反應更適合於鋅鹽如氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅等存在下進行。反應適合於50℃至120℃下進行。 又此種反應可經由使用對應硼酸或其酯替代錫化合物於鹼存在下進行。至於鈀催化劑及鹼，適合使用前文方法C已述者。反應適合於60℃至120℃下進行。 方法(c)： 化合物(I)(其中R 1 或R 2 為經取代或未經取代雜環基-經取代羰基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為經取代胺基甲醯基)與經取代或未經取代雜環基鋰反應製備。反應適合於-78℃至30℃下進行。經取代或未經取代雜環基鋰可藉使用正丁基鋰等鋰化對應鹵-雜環化合物製備。 方法(d)： 化合物(I)(此處X為N-R 4 以及R 4 為經取代或未經取代烷基)可經由化合物(I)此處對應X為N-R 4 以及R 4 為氫原子與經取代或未經取代低碳烷基鹵(如低碳烷基碘、低碳烷基氯及低碳烷基溴)或低碳烷基磺酸酯(如低碳烷基三氟甲烷磺酸酯及低碳烷基甲烷磺酸酯)於鹼存在下反應製備。至於鹼適合使用鹼金屬氫化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬烷氧化物、鹼金屬氫氧化物等。反應適合於30℃至80℃下進行。 方法(e)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為甲醯胺基或N-低碳烷基-N-甲醯胺基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為胺基或N-低碳烷基胺基)與甲酸低碳烷基酯(如甲酯及乙酯)反應製備。此種反應適合於60℃至100℃下進行。 方法(f)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為N-甲基胺基、N-低碳烷基-N-甲基胺基或N-乙基胺基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為甲醯胺基、N-低碳烷基-N-甲醯胺基或N-乙醯胺基)與還原劑反應製備。至於還原劑適合使用硼烷錯合物(如硼烷．二甲基硫化物錯合物)、鋁氫化鋰等。此種反應適合於0℃至60℃下進行。 方法(g)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為低碳烷氧羰基胺基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為胺基)與低碳烷氧羰基鹵於鹼存在下反應製備。至於鹼適合使用吡啶、三乙基胺、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬低碳烷氧化物、鹼金屬氫化物等。反應適合於0℃至30℃下進行。 方法(h)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為羥-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為氫原子)與甲醛或低碳烷基醛於鹼存在下反應製備。至於鹼適合使用鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬低碳烷氧化物、三乙基胺等。反應適合於60℃至120℃下進行。 方法(i)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為鹵-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為羥-低碳烷基)與鹵化劑反應製備。至於鹵化劑適合使用亞硫醯氯、亞硫醯溴等。反應適合於0℃至50℃下進行。 方法(j)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為低碳烷氧-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為鹵-低碳烷基)與低碳烷醇反應製備。至於低碳烷醇，適合使用甲醇、乙醇等。反應適合於30℃至80℃下進行。 方法(k)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為低碳烷硫基-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為為鹵-低碳烷基)與低碳烷基硫化物鹽反應製備。至於低碳烷基硫化物鹽，適合使用鹼金屬低碳烷基硫化物(如甲基硫化鈉等)。本反應適合於鹼存在下進行。至於鹼，適合使用三乙基胺、吡啶、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬烷氧化物等。反應適合於0℃至60℃下進行。 方法(l)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為低碳烷基亞磺醯基-低碳烷基或低碳烷基磺醯基-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為低碳烷硫-低碳烷基)與氧化劑反應製備。至於氧化劑適合使用偏氯過苯甲酸、水性過氧化氫溶液等。此種反應適合於-20℃至30℃下進行。 方法(m)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為羧-低碳烷基或羧-低碳烯基)可經由使用鹼或酸水解化合物(I)製備，化合物(I)中對應R 1 或R 2 為低碳烷氧羰基-低碳烷基或氰基-低碳烷基或低碳烷氧羰基-低碳烯基或氰基-低碳烯基。至於鹼適合使用鹼金屬氫氧化物等。至於酸，適合使用鹽酸或三溴化硼等。反應適合於0℃至80℃下進行。 方法(n)： 化合物(I)(此處R 3 為經以磺基取代之雜環基)可經由化合物(I)(此處對應R 3 為雜環基(其可於雜環系環之磺基鍵結位置不同位置經取代))與鹵磺酸(如氯磺酸)反應，以及然後使用鹼性水溶液(如氨水溶液)處理製備。本反應適合於0℃至50℃下進行。 方法(o)： 化合物(I)(此處R 3 為經以胺基磺醯基取代之雜環基)可經由使用氨處理化合物(I)(此處對應R 3 為經以氯磺醯基取代之雜環基)製備。本反應適合於0℃至60℃下進行。 方法(p)： 化合物(I)(此處R 1 、R 2 或R 3 為經以羥-低碳烷基取代之雜環基，或R 1 或R 2 為羥-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 、R 2 或R 3 為經以低碳烷氧羰基-低碳烷基取代之雜環基或對應R 1 或R 2 為低碳烷氧羰基-低碳烷基)與還原劑反應製備。至於還原劑適合使用鋁氫化鋰、硼氫化鋰、硼烷錯合物(如硼烷．二甲基硫化物錯合物)等。本反應適合於0℃至60℃下進行。 方法(q)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為經取代或未經取代之胺基甲醯基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為羧基)與對應經取代或未經取代之胺於縮合劑存在下反應製備。至於縮合劑適合使用3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)-甲二醯亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯等。本反應適合於0℃至50℃下進行。 方法(r)： 化合物(I)(此處R 3 為經以一-或二-低碳烷基胺基取代之吡啶基或R 3 為經以一-或二-低碳烷基胺基取代之吡基)可經由化合物(I)(此處對應R 3 為鹵吡啶基或鹵吡基)與對應一-或二-低碳烷基胺反應製備。本反應適合於30℃至120℃下進行。 方法(s)： 化合物(I)(此處R 3 為經以一-或二-低碳烷基胺基取代之嘧啶基)可經由化合物(I)(此處對應R 3 為經以低碳烷硫基取代之嘧啶基)與氧化劑反應製備，接著所得化合物與對應一-或二-低碳烷基胺反應。氧化劑可為間-氯過苯甲酸、過氧化氫等。本反應適合於0℃至30℃下進行。 方法(t)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為經取代或未經取代之胺基甲醯基-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為羧-低碳烷基)與對應胺於縮合劑存在下反應製備。縮合劑例如為3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽、氰基膦酸二乙酯等。本反應適合於0℃至50℃下進行。 方法(u)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為氰基-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為胺基甲醯基-低碳烷基)與脫水劑反應製備。脫水劑例如為磷醯氯、乙酐、亞硫醯氯等。本反應適合於50℃至100℃下進行。 方法(v)： 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為四唑基-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為氰基-低碳烷基)與疊氮化合物反應製備。疊氮化合物例如為疊氮化鈉、三烷基疊氮化錫、三烷基矽烷基疊氮化物等。本反應適合於80℃至120℃下進行。 如上方法(a)至(v)所述反應可於對反應成惰性之溶劑或於無溶劑存在下進行，並無特殊限制，值得一提之溶劑為例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、水、乙酸乙酯、二甲氧乙烷、甲苯、苯等或前述溶劑之混合溶劑。 又化合物(I)中，涵括已知化合物，此等已知化合物例如報告於日本專利公開案第5832/1972、29771/1973、172488/1984、34951/1985、188371/1985及167676/1986號，美國專利第3,470,195、3,476,766、3,546,342、3,574,228及3,905,961號，國際公告案第WO95/04724及WO99/01128號，化學製藥公報，34(8)，3111-3120(1986)，化學製藥公報，36(11)，4435-4440(1988)，化學製藥公報，40(12)，3206-3213(1992)，Angew.Chem.，85(13)，584-585(1973)，雜環化學期刊，22(2)，569-574(1985)，醫藥化學期刊，29(3)，333-341(1986)，醫藥化學期刊，31(6)，1197-1204(1988)等。但此等參考文獻皆未曾說明該等化合物具有高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟活性。 本發明起始化合物(II)或(III)例如可根據醫藥化學期刊，29，333-341(1986)，製藥化學公報，34(8)，3111-3120(1986)或日本專利公開案第167676/1986號所述方法製備。 化合物(II)特別可藉習知方法製備，說明如後。 其中各符號定義如前。 又化合物(V)中，其中R 2 為鹵原子之化合物(V-a)特別可經由後述習知方法製備。 其中Z 3 表示鹵原子，其它符號定義如前。 本發明活性成分可以下列製備例舉例說明但非限制性。 [製備例] 製備例1 2-(6-甲基菸鹼醯胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮粗產物(425毫克)溶解於乙酸(5毫升)，乙酸銨(2.30克)添加至溶液。所得混合物回流攪拌1小時。冷卻後，將28%氨水溶液添加至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物內加入氯化氫-甲醇溶液，再度於減壓下去除溶劑。所得產物使用丙酮濕磨獲得5-乙基-2-(2-甲基-吡啶-5-基)-4-(3-吡啶基)咪唑三鹽酸鹽(369毫克)呈灰黃色結晶粉末。 熔點：270至273℃(分解) MS．APCI(m/z)：265(MH+) 製備例2至42 表1所示化合物係以類似製備例1之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例43 4-氰基-2-(4-氟苯甲醯胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(500毫克)溶解於乙酸(3毫升)，添加乙酸銨(2.99克)至溶液，所得混合物回流隔夜。冷卻後添加28%氨水溶液至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=1：2)純化及以鹽酸-乙醇處理獲得5-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)-咪唑二鹽酸鹽(172毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：293(MH+) 製備例44至62 表2所示化合物係以類似製備例43之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例63 以冰冷卻下，磷醯氯(0.24毫升)逐滴添加至2-(5-氯噻吩-2-基)胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(610毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)之溶液，所得混合物於室溫攪拌隔夜及又於60℃攪拌隔夜。冷卻後反應混合物倒入冰水中，藉飽和碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：乙酸乙酯=2：1)純化及以鹽酸-乙醇溶液處理獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-4-乙基-5-(3-吡啶基)唑鹽酸鹽(466毫克)呈灰黃色粉末。 熔點：201至204℃。 MS．APCI(m/z)：291/293(MH+) 製備例64及65 下表3所示化合物係以類似製備例63之方式使用對應起始物料製備。 製備例66 2-溴-2’-甲氧-苯乙酮(514毫克)，4-氟苯甲脒鹽酸鹽(392毫克)及碳酸鉀(930毫克)於乙腈(5毫升)之混合物回流2小時。冷卻後，反應混合物內加入氯仿及水，有機層經收集及以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由甲醇再結晶獲得2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(1.54克)呈灰黃色晶體。本化合物使用鹽酸-乙醇溶液處理而轉成鹽酸鹽形式。 熔點：165至167℃(自由態材料) 熔點：245至248℃(鹽酸鹽) MS．APCI(m/z)：269(MH+)(鹽酸鹽) 製備例67 5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)-咪唑(150毫克)，3-羥甲基噻吩-2-硼酸(105毫克)及肆(三苯基膦)鈀(0)(58毫克)於2 M碳酸鈉水溶液(1毫升)及二甲氧乙烷(3毫升)之混合物於氬氣氛下於100℃攪拌2.5小時。冷卻後，反應混合物內加水及乙酸乙酯。有機層經收集，以鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉NH矽膠急速管柱層析術(溶劑=乙酸乙酯)純化，及以鹽酸-二烷溶液處理獲得5-乙基-2-(3-羥甲基噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(110毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：286(MH+) 製備例68 下表4所示化合物係經由使用對應起始物料以類似製備例67之方式製備。 製備例69 2,3-二酮基戊酸乙酯(8.00克)，4-氟-苯甲醛(11.30克)及乙酸銨(35.00克)於乙酸(120毫升)之混合物於氬氣氣氛下於70至80℃攪拌40分鐘。冷卻後，加水至反應混合物，反應混合物以乙酸乙酯-乙醚混合溶液萃取。有機層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=3：1)純化，由乙酸乙酯-乙醚再結晶獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(5.16克)呈無色晶體。 熔點：197至198℃ MS．APCI(m/z)：263(MH+) 製備例70 5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(2.81克)，4 N氫氧化鈉水溶液(14毫升)，乙醇(35毫升)及四氫呋喃(15毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜接著回流3小時。添加4 N氫氧化鈉水溶液(28毫升)至混合物，混合物回流隔夜。冷卻後，反應混合物於減壓下濃縮及藉10%鹽酸中和，沈澱固體藉過濾收集。固體溶解於四氫呋喃，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚濕磨獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸第一收穫物(1.06克)呈無色粉末。此外，濾液藉HP-20樹脂(商品名得自日本練水公司)(溶劑=水→甲醇)純化獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸第二收穫物(1.60克)。 ESI．MS(m/z)：233(M-H) 製備例71 5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(600毫克)，N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(325毫克)，3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(540毫克)，1-羥苯并三唑(381毫克)及三乙基胺(0.54毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(9毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。加水至反應混合物，反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=2：1)純化獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧-N-甲基胺基甲醯基)咪唑(656毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：278(MH+) 製備例72 於2-溴吡啶(855毫克)於四氫呋喃(16毫升)之溶液於氬氣氣氛下於-78℃逐滴加入1.6 M正-丁基鋰(3.38毫升，己烷溶液)，混合物於同溫攪拌30分鐘後，5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧-N-甲基胺基甲醯基)咪唑(300毫克)於四氫呋喃(4毫升)之溶液逐滴添加至混合物。反應混合物於冰-丙酮冷卻下攪拌30分鐘後，飽和氯化銨水溶液添加至混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚-己烷濕磨獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑-4-基-(2-吡啶基)酮(324毫克)。132毫克產物以鹽酸-二烷溶液處理獲得二鹽酸鹽(73毫克)呈無色固體。 MS．APCI(m/z)：296(MH+) 製備例73 如下表5所示化合物係以類似製備例72之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例74 於乙腈(80毫升)溶解2,2-二氯丁醛(16.2克)及4-氟苯甲醛(14.9克)。溶液內於冰冷卻下逐滴加入28%氨水溶液(135毫升)，所得混合物於室溫攪拌4日。加水至反應混合物，混合物以氯仿萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由甲醇-乙醚結晶獲得4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(9.36克)。 MS．APCI(m/z)：191(MH+) 製備例75及76 下表6所示化合物係以類似製備例74之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例77 於4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(4.90克)於氯仿(100毫升)之懸浮液內加入溴(4.53克)，混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液，有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由氯仿結晶獲得5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑(5.16克)呈無色晶體。53毫克產物以4 N鹽酸-二烷溶液處理獲得5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(60毫克)呈無色晶體。 熔點：192至193℃(自由態材料) MS．APCI(m/z)：269/271(MH+)(自由態材料) 熔點：219至221℃(分解)(鹽酸鹽) MS．APCI(m/z)：269/271(MH+)(鹽酸鹽) 製備例78及79 下表7所示化合物係以類似製備例77之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例80 5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(100毫克)，三丁基(3-吡啶基)錫(206毫克)，氯化鋅(53毫克)及貳(三苯基膦)二氯化鈀(II)(26毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)之混合物於氬氣氣氛下回流5小時。冷卻後添加10%氟化鉀水溶液至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=1：4)純化，由乙酸乙酯-己烷再結晶及以鹽酸-甲醇溶液處理獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶)咪唑二鹽酸鹽(48毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：268(MH+) 製備例81至101 下表8所示化合物係以類似製備例80之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例102 於5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)-咪唑(481毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)之溶液內於冰-丙酮冷卻下加入氫化鈉(79毫克，60%礦油)，混合物攪拌15分鐘。於混合物內加入甲基碘(307毫克)，混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物內加入飽和氯化銨水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術純化(溶劑=氯仿：甲醇=95：5)，以鹽酸-甲醇溶液處理獲得5-乙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(285毫克)。 MS．APCI(m/z)：282(MH+) 製備例103及104 下表9所示化合物係以類似製備例102之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例105 5-胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.00克)及甲酸乙酯(10毫升)之混合物回流15小時。冷卻後反應混合物於減壓下濃縮，由乙醚結晶獲得5-甲醯胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.17克)呈無色晶體。 熔點：245至247℃ MS．APCI(m/z)：282(MH+) 製備例106 5-甲基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(560毫克)於甲酸乙酯(20毫升)之混合物回流隔夜。冷卻後反應混合物於減壓下濃縮及由乙醚-己烷結晶獲得5-甲醯基甲胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(480毫克)呈無色晶體。 熔點：256至258℃ MS．APCI(m/z)：296(MH+) 製備例107 於5-甲醯胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.06克)於四氫呋喃(15毫升)之溶液逐滴加入10M硼烷．二甲基硫化物錯合物(1.90毫升)，混合物於氬氣氣氛下於室溫攪拌2.5小時。反應混合物內緩慢加入10%鹽酸，混合物回流1小時。冷卻後，混合物藉加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=5：1)純化獲得5-甲基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(702毫克)呈無色粉末。88毫克產物以鹽酸-甲醇溶液處理獲得鹽酸鹽(84毫克)呈無色粉末。 熔點：253至255℃ MS．APCI(m/z)：268(MH+) 製備例108 於5-甲醯基甲胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(200毫克)於四氫呋喃(5毫升)之溶液內逐滴加入10M硼烷．二甲基硫化物錯合物(0.34毫升)，混合物於氬氣氣氛下於室溫攪拌隔夜。反應混合物緩慢加入10%鹽酸，混合物回流1小時。冷卻後，混合物藉加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=5：1)純化，然後以鹽酸-甲醇溶液處理獲得5-二甲基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑鹽酸鹽(174毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：282(MH+) 製備例109 於5-甲基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(63毫克)及吡啶(40毫克)於二氯甲烷(5毫升)之溶液內於冰冷卻下加入氯碳酸甲酯(28毫克)，混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物內加入乙醚，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚濕磨，藉過濾收集粉末。粉末以鹽酸-甲醇溶液處理獲得5-甲氧羰基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑鹽酸鹽(67毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：312(MH+) 製備例110 於5-乙醯胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(142毫克)於四氫呋喃(7毫升)之溶液內加入10 M硼烷．四氫呋喃錯合物(12毫升，四氫呋喃溶液)，混合物於氬氣氣氛下於室溫攪拌2日。反應混合物內緩慢加入10%鹽酸，混合物於60℃攪拌10分鐘。冷卻後反應混合物藉加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=1：2)純化，然後以鹽酸-甲醇溶液處理獲得5-乙基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑鹽酸鹽(89毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：282(MH+) 製備例111 5-乙基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(145毫克)於甲酸乙酯(8毫升)之混合物回流8小時。冷卻後混合物於減壓下濃縮，由乙醚結晶獲得5-甲醯基乙基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(136毫克)呈無色晶體。 熔點：201至202℃ MS．APCI(m/z)：310(MH+) 製備例112 2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑(1.07克)，35%福馬林水溶液(35毫升)，碳酸鉀(1.70克)，異丙醇(30毫升)及N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之混合物於90℃攪拌2小時。冷卻後加水至混合物及沈澱固體藉過濾收集。固體溶解於甲醇，過濾去除不溶物後，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙酸乙酯濕磨獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(519毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：292/294(MH+) 製備例113及118 下表10所示化合物係以類似製備例112之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例119 於2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(200毫克)於二氯甲烷(5毫升)之溶液內加入亞硫醯氯(5毫升)，混合物回流1小時。冷卻後反應混合物於減壓下濃縮，獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)-咪唑二鹽酸鹽粗產物(260毫克)呈黃色粉末。 製備例120 於甲醇(10毫升)溶解2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)-咪唑二鹽酸鹽粗產物(260毫克)及混合物回流2小時。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，混合物以乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=40：1)純化，然後以鹽酸-二烷溶液處理獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲氧甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(63毫克)呈灰黃色粉末。 熔點：245至248℃(分解) MS．APCI(m/z)：306/308(MH+) 製備例121至128 下表11所示化合物係以類似製備例112或120之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例129 於2-(3-氟苯基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(389毫克)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內加入亞硫醯氯(10毫升)，混合物回流1小時。冷卻後，反應混合物於減壓下濃縮獲得2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽粗產物(508毫克)呈無色粉末。 製備例130 於2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽粗產物(268毫克)於四氫呋喃(10毫升)之懸浮液內加入15%甲基硫化鈉水溶液(0.95毫升)及三乙基胺(206毫克)，混合物於室溫攪拌1.5小時。加水至反應混合物，反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=19：1)純化獲得2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(198毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：300(MH+) 製備例131至134 下表12所示化合物係以類似製備例130之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例135 於2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(152毫克)於四氫呋喃(10毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入偏氯過苯甲酸(97毫克，70%純度)，混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純化(溶劑：氯仿：甲醇=19：1)，然後以鹽酸-二烷溶液處理獲得2-(3-氟苯基)-5-甲基亞磺醯基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑鹽酸鹽(140毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：316(MH+) 製備例136至140 下表13所示化合物係以類似製備例135之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例141 2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)-唑-4-基乙酸乙酯(68毫克)，氫氧化鋰(9毫克)，乙醇(4毫升)及水(4毫升)之混合物於室溫攪拌2.5小時。反應混合物於減壓下濃縮，以10%鹽酸酸化至pH 4，沈澱固體藉過濾收集。固體以鹽酸-二烷溶液處理獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)-唑-4-基乙酸鹽酸鹽(50毫克)呈淡黃色粉末。 熔點：234至238℃(分解) MS．APCI(m/z)：321/323(MH+) 製備例142 下表14所示化合物係以類似製備例141之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例143及144 2-(5-氯噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)-咪唑(2.00克)於氯磺酸(15毫升)之混合物於室溫攪拌一週。混合物緩慢逐滴添加至28%氨水溶液(500毫升)，所得混合物攪拌30分鐘，然後於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於甲醇-四氫呋喃(5：1)，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉矽膠急速管柱層析術純化(溶劑=氯仿：甲醇=10：1→2.5：1)，然後藉NH矽膠急速管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=10：1→4：1)純化獲得2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑及2-(5-氯-2-胺基磺醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑。各產物以鹽酸-二烷溶液處理獲得2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(741毫克)及2-(5-氯-2-胺基磺醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(105毫克)個別呈無色粉末。 2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(製備例143) ESI．MS(m/z)：368(M-H) 2-(5-氯-2-胺基磺醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(製備例144) MS．APCI(m/z)：369(MH+) 製備例145 於2-(2-乙氧羰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(879毫克)於四氫呋喃(20毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入鋁氫化鋰(204毫克)，混合物於氬氣氣氛下於同溫攪拌1.5小時。以冰冷卻後，添加鈉酒石酸鉀水溶液及乙酸乙酯至混合物，有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=19：1)純化，然後以鹽酸-乙醇溶液處理獲得2-(2-羥甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(788毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：286(MH+) 製備例146 於2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑-5-基乙酸乙酯(122毫克)於四氫呋喃(3.5毫升)之溶液內於冰冷卻下加入鋁氫化鋰(15毫克)，混合物於冰冷卻下攪拌2.5小時。於冰冷卻下添加氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯之混合物，有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉製備性薄層層析術(TLC)(矽膠；溶劑=氯仿：甲醇=20：1)純化獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(109毫克)呈無色結晶粉末。27毫克產物以鹽酸-二烷溶液處理獲得二鹽酸鹽(26毫克)呈無色粉末。 熔點：179至180℃(自由態材料) MS．APCI(m/z)：306(MH+)(鹽酸鹽) 製備例147 4-(4-氟苯甲醯基胺基)-4-(2-噻吩基)-3-酮基丁酸乙酯(349毫克)及磷醯氯(0.12毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)之混合物於室溫攪拌2.5小時。反應混合物倒入水中，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=20：1)純化獲得2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)唑-5-基乙酸乙酯(95毫克)呈灰黃色粉末。 MS．APCI(m/z)：332(MH+) 製備例148 於2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)唑-5-基乙酸乙酯(94毫克)於四氫呋喃(3毫升)及乙醇(3毫升)之溶液內加入1 N氫氧化鈉水溶液(1毫升)，混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物內加入10%鹽酸，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物溶解於甲醇(5毫升)，添加0.5 M甲氧化鈉(556微升，甲醇溶液)至溶液，於減壓下去除溶劑獲得2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)唑-5-基乙酸鈉(90毫克)呈灰褐色粉末。 ESI．MS(m/z)：302(M-H) 製備例149 於2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(11.10毫克)於氯仿(110毫升)之溶液內於室溫加溴(2.47毫升)，混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液，有機層經收集。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由己烷-乙醚結晶獲得5-溴-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(7.47克)呈無色晶體。又濾液藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=正己烷：乙酸乙酯=10：1)純化獲得5-溴-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(3.57克)呈灰黃色晶體。 熔點：84至85℃ MS．APCI(m/z)：323/330(MH+) 製備例150 2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(249毫克)，碘(127毫克)及[貳(三氟乙醯氧)]碘]苯(244毫克)於氯仿(3毫升)之混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液，有機層經收集。有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=正己烷：乙酸乙酯=8：1)純化獲得2-(4-氟苯基)-5-碘唑-4-基乙酸乙酯(300毫克)呈無色晶體。 熔點：120至122℃ MS．APCI(m/z)：376(MH+) 製備例151 5-溴-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(328毫克)，5-氯噻吩-2-硼酸(244毫克)，貳(三苯基膦)二氯化鈀(II)(35毫克)於2 M碳酸鈉水溶液(1.5毫升)及二甲氧乙烷(5毫升)之混合物回流1小時。冷卻後，反應混合物內加水及乙酸乙酯，有機層經收集，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。結果所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=正己烷：乙酸乙酯=6：1)純化獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(181毫克)呈灰黃色晶體。 熔點：129至130℃ MS．APCI(m/z)：366/368(MH+) 製備例152 於5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(115毫克)於甲醇(5毫升)之溶液內加入4 N氫氧化鈉水溶液(1毫升)，混合物回流30分鐘。冷卻後，添加乙酸乙酯及10%鹽酸至反應混合物，有機層經收集。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物溶解於甲醇(5毫升)，添加0.5 M甲氧化鈉(605微升，甲醇溶液)至溶液，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸鈉鹽(100毫克)呈灰黃色粉末。 ESI．MS(m/z)：336(M-H) 製備例153至166 下表15所示化合物係以類似製備例63、151或152之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例167至202 下表16所示化合物係以類似前述製備例之方式或習知製備方法如日本專利公開案第5832/1972、29771/1973號等所述方法製備。 製備例203 3-胺基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯鹽酸鹽(300毫克)，苯并[b]呋喃-5-羧酸(245毫克)，3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(289毫克)，1-羥-苯并三唑(204毫克)及三乙基胺(0.35毫升)於二氯甲烷(4.5毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，混合物以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=4：1)純化，然後以二異丙基醚濕磨獲得3-[(5-苯并[b]呋喃醯基)胺基-4-(4-氯噻吩-2-基)-4-氧基-丁酸乙酯(352毫克)呈無色粉末。 於結果所得3-[(5-苯并[b]呋喃醯基)胺基-4-(4-氯噻吩-2-基)-4-氧基-丁酸乙酯(331毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(4.08毫升)之溶液於冰冷卻下加入磷醯氯(0.23毫升)，混合物於60℃攪拌隔夜。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：乙酸乙酯=20：1)純化，然後以二異丙基醚濕磨獲得2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(257毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：388/390(MH+) 製備例204至226 下表17所示化合物係以類似製備例203之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例227 於4-[(5-苯并[b]呋喃醯基)胺基乙醯基]-2-氯噻吩(543毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內於冰冷卻下加入氫化鈉(71.3毫克，60%礦油)，混合物於室溫攪拌20分鐘。以冰冷卻後，溴乙酸乙酯(0.21毫升)逐滴添加至混合物，所得混合物於室溫攪拌40分鐘。冷卻後添加5%檸檬酸水溶液至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑獲得3-[(5-苯并[b]呋喃醯基)胺基]-4-(5-氯噻吩-3-基)-4-氧基丁酸乙酯粗產物(896毫克)。 於結果所得3-[(5-苯并[b]呋喃醯基)胺基]-4-(5-氯噻吩-3-基)-4-氧基丁酸乙酯粗產物(896毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)之溶液內於室溫加入磷醯氯(0.48毫升)，混合物於同溫攪拌隔夜。反應混合物內加水，混合物以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：丙酮=7：1)純化，然後以乙醚濕磨獲得2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-3-基)唑-4-基乙酸乙酯(349毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：388(MH+) 製備例228至232 下表18所示化合物係以類似製備例227之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例233至293 下表19所示化合物係以類似製備例148或152之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例294至295 下表20所示化合物係以類似製備例149之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例296 5-溴-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(164毫克)，苯基硼酸(91毫克)及貳(三苯基膦)氯化鈀(II)(18毫克)於2 M碳酸鈉水溶液(0.75毫升)及二甲氧乙烷(3毫升)之混合物於氬氣氣氛下於100℃攪拌1小時。冷卻後，反應混合物內加水及乙酸乙酯，有機層經收集，以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=6：1)純化獲得2-(4-氟苯基)-5-苯基唑-4-基乙酸乙酯(144毫克)呈無色粉末。 熔點：118至120℃ MS．APCI(m/z)：326(MH+) 製備例297至320 下表21所示化合物係以類似製備例296之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例321 於2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)唑-4-基-乙酸乙酯(166毫克)於氯仿(1.5毫升)及乙酸(1.5毫升)之懸浮液內加入N-溴丁二醯亞胺(94毫克)，混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由乙醚-正己烷結晶獲得2-(4-氟苯基)-5-(5-溴噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(147毫克)。 MS．APCI(m/z)：410/412(MH+) 製備例322 下表22所示化合物係以類似製備例321之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例323 2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧)-4-甲氧甲氧苯基]唑-4-基乙酸乙酯(300毫克)，4 N鹽酸-二烷溶液(5毫升)及乙醇(5毫升)之混合溶液於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑後，殘餘物以乙醚濕磨及以正己烷洗滌獲得2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧)-4-羥苯基]唑-4-基乙酸乙酯(269毫克)。 MS．APCI(m/z)：414(MH+) 製備例324 下表23所示化合物係以類似製備例323之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例325 於2-(4-氟苯基)-5-(5-甲醯基-4-甲基噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(175毫克)於乙醇(5毫升)及四氫呋喃(5毫升)之混合溶液內加入硼氫化鈉(54毫克)，混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物內加水及乙酸乙酯，有機層經收集，以鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=2：1)純化獲得2-(4-氟苯基)-5-(5-羥甲基-4-甲基噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(125毫克)呈灰黃色粉末。 MS．APCI(m/z)：376(MH+) 製備例326 下表24所示化合物係以類似製備例325之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例327 於5-(3-苄氧苯基)-2-(4-氟-苯基)唑-4-基乙酸乙酯(349毫克)於甲醇(20毫升)之溶液內加入10%鈀-碳(350毫克)，混合物於氫氣氣氛下於室溫攪拌2小時。反應後過濾去除鈀-碳，殘餘物以甲醇洗滌，濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物由二異丙基醚結晶獲得2-(4-氟-苯基)-5-(3-羥苯基)唑-4-基乙酸乙酯(195毫克)呈無色晶體。 熔點：175至177℃ MS．APCI(m/z)：342(MH+) 製備例328 於2-[2-(4-氟-苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(54毫克)於二氯甲烷(3毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入三溴化硼(0.45毫升，1.0 M二氯甲烷溶液)，讓混合物溫熱至室溫。混合物內又加入1份三溴化硼(1.05毫升，1.0 M二氯甲烷溶液)，所得混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物內加水及乙酸乙酯，有機層經收集，以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=15：1)純化獲得2-[2-(4-氟-苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]-2-甲基丙酸(32毫克)。產物溶解於甲醇，添加甲氧化鈉(0.19毫升，0.5 M甲醇溶液)至溶液，混合物攪拌10分鐘後，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]-2-甲基丙酸鈉(30毫克)呈灰褐色粉末。 製備例329 於2-(4-氟-苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸乙酯(130毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入氫化鈉(47毫克，60%礦油)，混合物於室溫於氬氣氣氛下攪拌20分鐘。於冰浴於混合物內加入甲基碘(0.06毫升)，所得混合物於室溫攪拌14小時。反應混合物內加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。結果所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=正己烷：二異丙基醚=5：1)純化獲得2-[2-(4-氟-苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(62毫克)呈無色油。 MS．APCI(m/z)：360(MH+) 製備例330 2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(150毫克)於50%二甲基胺水溶液(656毫克)及乙醇(3毫升之溶液回流16小時。冷卻後，加水及乙酸乙酯至反應混合物，有機層經收集，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：乙酸乙酯=7：1)純化獲得2-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(54毫克)呈灰黃色固體。 MS．APCI(m/z)：392/394(MH+) 製備例331及332 下表25所示化合物係以類似製備例330之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例333 3-(5-苯并[b]呋喃醯胺基)-4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸甲酯(240毫克)及磷醯氯(0.19毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(4.8毫升)之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物倒入水中，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=20：1)純化獲得2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸甲酯(121毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：340(MH+) 製備例334至336 下表26所示化合物係以類似前述製備例之方式或如美國專利第3,470,195號等所述習知製法製備。 製備例337 於2-[(4-氟苯甲醯胺基)乙醯基]噻吩(527毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內於冰冷卻下加入氫化鈉(88毫克，60%礦油)，混合物於室溫於氬氣氣氛下攪拌1小時。以冰冷卻後，將乙腈(127毫升)添加至混合物，混合物於室溫攪拌3小時。加入冰-水後，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)，以及磷醯氯(240微升)於冰冷卻下添加至溶液。混合物於室溫於氬氣氣氛下攪拌3小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=9：1→7：1)純化，以及使用己烷及乙酸乙酯濕磨獲得4-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)唑(132毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：299(MH+) 製備例338 4-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)唑(95毫克)，濃鹽酸(3毫升)及甲酸(4毫升)之混合物於60℃攪拌隔夜。加入濃鹽酸(1毫升)後，混合物於70℃攪拌6小時。冷卻後加水至混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=19：1)純化。所得無色粉末溶解於甲醇(5毫升)，0.5 M甲氧化鈉(600微升，甲醇溶液)添加至溶液，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得2-(4-氯苯基)-5-(2-噻吩基)唑-4-基丙酸鈉鹽(103毫克)呈灰褐色粉末。 MS．ESI(m/z)：316(M-Na) 製備例339 (1)於碲粉末(153毫克)於乙醇(3毫升)之懸浮液內加入硼氫化鈉(108毫克)，混合物於氬氣氣氛下回流15分鐘。以冰冷卻下後添加乙酸(160微升)及5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氯苯基)唑-4-基丙烯酸乙酯(302毫克)於四氫呋喃(4毫升)之溶液至混合物，所得混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物經希萊特(Cellite)過濾，殘餘物以乙酸乙酯洗滌。濾液以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=30：1)純化，以己烷濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基丙酸乙酯(263毫克)呈無色粉末。 (2)於前述(1)所得產物(63毫克)於四氫呋喃(1毫升)及乙醇(2毫升)之溶液內加入1 N氫氧化鈉水溶液(170微升)，所得混合物回流1.5小時。冷卻後反應混合物於減壓下濃縮。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基丙酸鈉鹽(60毫克)呈無色粉末。 MS．ESI(m/z)：350/352(M-Na) 製備例340 (1)5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基唑(1.44克)及二氧化錳(4.76克)於四氫呋喃(20毫升)之混合物回流3小時。反應混合物經希萊特過濾，濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物以乙醚濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲醯基唑(943毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：308(MH+) (2)於二乙基膦基乙酸乙酯(740微升)於四氫呋喃(12毫升)之溶液內於冰-丙酮浴內加入氫化鈉(153毫克，60%礦油)，所得混合物於同溫攪拌15分鐘。添加5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲醯基唑(400毫克)至混合物，讓混合物溫熱至室溫1小時。冷卻後，反應混合物藉飽和氯化銨水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=30：1)純化然後以乙醚及己烷濕磨獲得404毫克5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基丙烯酸乙酯呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：378(MH+) 製備例341 5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲氧羰基唑(1.8克)及硼氫化鋰(580毫克)於四氫呋喃(40毫升)之混合物於室溫攪拌1小時然後回流1.5小時。冷卻後，加水及10%鹽酸至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚-乙酸乙酯濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基唑(1.48克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：310/312(MH+) 製備例342 以類似製備例341之方式，使用對應起始物料，獲得5-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基唑。 MS．APCI(m/z)：322/324(MH+) 製備例343 於2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸乙酯(7.44克)於氯仿(100毫升)之溶液內於室溫逐滴加入溴(8.1毫升)，所得混合物於室溫攪拌30分鐘然後回流8小時。反應混合物冷卻後，添加10%硫代硫酸鈉溶液至混合物，混合物以氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=乙酸乙酯：正己烷=1：9)純化獲得5-溴-2-(4-氟苯基)-唑-4-羧酸乙酯(9.21克)呈灰黃色粉末。 MS．APCI(m/z)：314/316(MH+) 製備例344 於3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯甲醯基胺基)-3-氧基丙酸甲酯(7.25克)於N,N-二甲基甲醯胺(80毫升)之溶液內於冰冷卻下逐滴加入磷醯氯(5.7毫升)，然後混合物於室溫攪拌3日。冷卻後加水至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。結果所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純化(溶劑=己烷：乙酸乙酯=100：1)，然後以乙醚-己烷濕磨獲得5-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸甲酯(2.8克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：338/340(MH+) 製備例345 以類似製備例344之方式，經由使用對應起始物料，獲得5-(3-噻吩基)-2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸甲酯。 製備例346 5-溴-2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸乙酯(600毫克)，0.05 M(4-氯-3-氟苯基)溴化鋅(6毫升，四氫呋喃溶液)及肆(三苯基膦)鈀(231毫克)於四氫呋喃(5毫升)之混合物於氬氣氣氛下於室溫攪拌2小時，接著回流40分鐘。反應混合物經冷卻及於減壓下濃縮，加水至殘餘物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以10%鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術純化(溶劑=乙酸乙酯：正己烷=1：8)獲得5-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸乙酯(580毫克)呈灰紅色固體。 MS．APCI(m/z)：364/366(MH+) 製備例347 對-氟苯甲醯胺(5克)，溴丙酮酸乙酯(9.92毫升)及碳酸氫鈉(15克)於四氫呋喃(150毫升)之混合物回流20小時。反應混合物冷卻後，經希萊特過濾去除不溶性物質，濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於四氫呋喃(30毫升)，三氟乙酐(30毫升)於冰浴添加至混合物。於室溫攪拌1小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物且置於冰浴中，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=乙酸乙酯：正己烷=1：9)純化獲得2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸乙酯(7.44克)呈無色固體。 MS．APCI(m/z)：236(MH+) 製備例348 (1)氯氣通過2-[5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基]甲基硫脲(200毫克)於水(15毫升)之懸浮液，於冰冷卻下通氣5分鐘。混合物於同溫攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌30分鐘。加水至反應混合物，混合物以氯仿萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑獲得5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲烷磺醯氯粗產物。 (2)(1)所得產物溶解於四氫呋喃(3毫升)，28%氨水溶液(2毫升)添加至溶液，混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=20：1)純化獲得5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲烷磺胺(164毫克)呈灰黃色固體。 MS．APCI(m/z)：385/387(MH+) (3)於(2)所得5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲烷磺胺(125毫克)於甲醇之溶液內加入0.5 M甲氧化鈉(0.64毫升，甲醇溶液)。於減壓下去除溶劑，所得殘餘物以丙酮濕磨獲得5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲烷磺胺鈉鹽(80毫克)。 MS．APCI(m/z)：383/385(MH+) 製備例349 (1)5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基唑(965毫克)及亞硫醯氯(1.1毫升)於四氫呋喃(30毫升)之溶液於0℃攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌2小時。又添加亞硫醯氯(1.1毫升)至混合物，混合物回流1小時。反應混合物於減壓下濃縮。剩餘揮發物以甲苯蒸發去除，於減壓下進一步脫水獲得5-(4-氯-3-氟苯基)-4-氯甲基-2-(4-氟苯基)唑粗產物(925毫克)。 (2)(1)所得粗產物(925毫克)及硫脲(269毫克)於四氫呋喃(50毫升)之溶液回流15小時。反應混合物於減壓下濃縮成三分之一容積，殘餘物以添加乙醚濕磨獲得2-[5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-唑-4-基]-甲基硫脲鹽酸鹽(954毫克)。 MS．APCI(m/z)：380/382(MH+) 製備例350 於5-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(40毫克)於二氯甲烷(10毫升)之溶液於冰冷卻下逐滴加入三溴化硼(94毫克)，混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物內於冰冷卻下逐滴加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然後混合物以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉製備性TLC(溶劑=己烷：乙酸乙酯=1：1)純化，藉NH矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=1：1)進一步純化。產物內加入鹽酸-乙醇溶液，混合物經濃縮獲得5-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥苯基)-咪唑鹽酸鹽(6毫克)呈無色固體。 MS．APCI(m/z)：308(MH+) 製備例351至355 下表27所示化合物係以類似製備例43及製備例152之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例356 2-(6-胺基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(70毫克)及40%氯乙醛水溶液(47微升)於乙醇(2.1毫升)之混合物回流3小時，添加40%氯乙醛溶液(16微升)至混合物，所得混合物回流1小時。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=49：1→97：3)純化獲得2-(咪唑并[a,1]吡啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(65毫克)。 MS．APCI(m/z)：388/390(MH+) 製備例357 (1)於2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(1克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內加入疊氮化鈉(1.7克)，混合物回流隔夜。冷卻後，加水至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：乙酸乙酯=8：1)純化獲得2-(6-疊氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(401毫克)呈黃色粉末。 (2)2-(6-疊氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(401毫克)及540毫克三苯基膦(540毫克)於水(2毫升)及乙酸(8毫升)之混合物回流2小時。冷卻後加水至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：乙酸乙酯=5：1→2：3→1：2)純化，然後以乙醚濕磨獲得2-(6-胺基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(177毫克)呈黃色粉末。 MS．APCI(m/z)：364/366(MH+) 製備例358 5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(1-甲醯基-吲哚啉-5-基)唑-4-基乙酸乙酯(160毫克)及6 N鹽酸(2毫升)於乙醇(4毫升)之混合物於60℃攪拌4日。加水至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉製備性TLC(溶劑=氯仿：甲醇=20：1)純化，獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-吲哚啉基)唑-4-基乙酸乙酯(53毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：389/391(MH+) 製備例359 於2-(2-甲基硫嘧啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(156毫克)於四氫呋喃(3.12毫升)之懸浮液內於冰冷卻下加入偏氯過苯甲酸(88毫克，70%純度)，混合物於室溫攪拌1小時。再度以冰冷卻後，添加70%偏氯過苯甲酸(40毫克)至混合物，結果所得混合物於室溫攪拌1小時。混合物內加入50%二甲基胺水溶液(1毫升)，混合物於室溫攪拌30分鐘。加水至反應混合物，混合物以氯仿萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：乙酸乙酯=8：1)純化，獲得2-(2-二甲基胺基嘧啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(139毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：393/395(MH+) 製備例360及361 下表28所示化合物係以類似製備例359之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例362至364 製備例359至361所得化合物根據習知方式水解獲得表29所示化合物。 製備例365 於2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸乙酯(150毫克)於乙醇(3毫升)之懸浮液內加入15%甲基硫化鈉水溶液(2毫升)，混合物回流3日。冷卻後，反應混合物藉10%鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚洗滌及溶解於甲醇(5毫升)，添加0.5 M甲氧化鈉(495微升，甲醇溶液)至溶液，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸鈉鹽(74毫克)呈灰黃色粉末。 MS．ESI(m/z)：331(M-Na) 製備例366 以類似製備例365之方式且使用對應起始物料，獲得2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(2-噻吩基)唑-4-基乙酸鈉鹽。 MS．ESI(m/z)：331(M-Na) 製備例367 於2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(192毫克)於乙醇(5毫升)之懸浮液內加入氫化鈉(100毫克，60%礦油)，混合物回流6小時，然後加水(1毫升)至混合物，混合物又回流30分鐘。冷卻後，反應混合物以10%鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以己烷洗滌及溶解於甲醇(5毫升)，添加0.5 M甲氧化鈉(867微升，甲醇溶液)至該溶液，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得2-(6-乙氧吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸鈉鹽(169毫克)呈灰黃色粉末。 MS．ESI(m/z)：363/365(M-Na) 製備例368及369 下表30所示化合物係以類似製備例367之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例370 於2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸(130毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)之混合物內加入N,N-羰基二咪唑(347毫克)，混合物於室溫攪拌2小時。添加甲烷磺醯胺(204毫克)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(0.32毫升)至混合物，所得混合物於100℃攪拌隔夜。反應混合物倒入10%鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=1：1)純化，然後所得產物溶解於甲醇(10毫升)，添加0.5 M甲氧化鈉(68微升，甲醇溶液)至該溶液及於減壓下去除溶劑獲得N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙醯基]甲烷磺醯胺鈉鹽(42毫克)呈無色粉末。 MS．ESI(m/z)：379(M-Na) 製備例371 對應起始化合物以類似製備例370之方式處理獲得表31所示化合物。 製備例372 於2-(4-氟苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(1.01克)於乙醇(5毫升)，乙醚(5毫升)及四氫呋喃(6毫升)之混合物內，於氬氣氣氛下加入氫化鈉(110毫克，60%礦油)，混合物於以冰冷卻下攪拌10分鐘。加入亞硝酸異戊酯(647毫克)後，混合物於室溫攪拌1.5小時。添加10%鹽酸至混合物，結果所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得粗產物(395毫克)攝取於甲酸(4毫升)及乙醇(3毫升)。混合物內於室溫加入鋅粉(291毫克)，混合物攪拌10分鐘接著於70℃攪拌20分鐘。冷卻後，反應混合物經玻璃過濾器過濾，殘餘物以乙醇洗滌，濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物於乙酸乙酯萃取，有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚-己烷濕磨獲得2-胺基-2-[5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基]乙酸乙酯(307毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：381/383(MH+) 製備例373 2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸(100毫克)，甲氧胺鹽酸鹽(37.6毫克)，3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(95毫克)，1-羥苯并三唑(67毫克)及三乙基胺(0.14毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。加水至反應混合物，混合物以氯仿萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=20：1)純化，以乙醚-己烷濕磨獲得N-甲氧基-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]乙醯胺(75毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：333(MH+) 製備例374至377 對應起始物料以類似製備例373之方式處理獲得下表32所示化合物。 製備例378 (1)於氬氣氣氛下，於2-(4-氟苯基)-4-(2-羥乙基)-5-(3-噻吩基)唑(300毫克)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內於以冰冷卻下依次加入甲烷磺醯氯(96微升)及三乙基胺(188微升)，混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物倒入水中及以二氯甲烷萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑獲得2-(4-氟苯基)-4-(2-甲烷磺醯氧乙基)-5-(3-噻吩基)唑粗產物。 (2)於甲烷磺醯胺(136毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入氫化鈉(57毫克，60%礦油)，混合物於室溫攪拌1小時。混合物再度以冰冷卻後，(1)所得粗產物之N,N-二甲基甲醯胺溶液添加至混合物，所得混合物於室溫攪拌1小時，然後於60℃攪拌隔夜。反應混合物以冰冷卻，然後倒入氯化銨水溶液內及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=4：1)純化後，所得產物溶解於甲醇(5毫升)，添加0.5 M甲氧化鈉(562微升，甲醇溶液)至該溶液及於減壓下去除溶劑獲得2-(4-氟苯基)-4-甲烷磺醯胺基乙基-5-(3-噻吩基)唑鈉鹽(143毫克)呈無色粉末。 MS．ESI(m/z)：365(M-Na) 製備例379 (1)2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸(1.5克)，二苯基磷醯疊氮(1.28毫升)及三乙基胺(0.83毫升)於第三-丁醇(30毫升)之混合物回流1日。反應混合物冷卻後，於減壓下去除溶劑。加水至殘餘物，混合物以氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。添加氯仿至殘餘物，混合物經加熱，過濾去除不溶性物質，濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=乙酸乙酯：正己烷=1：9→1：7)純化獲得4-(第三-丁氧羰基胺基)甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑(501毫克)。 MS．APCI(m/z)：375(MH+) (2)4-(第三-丁氧羰基胺基)甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑(455毫克)於4 N鹽酸-二烷溶液之溶液於室溫攪拌13小時。反應混合物於減壓下濃縮，其餘揮發物以甲苯蒸發去除，所得殘餘物以乙醚濕磨獲得4-胺基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑鹽酸鹽(288毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：275(MH+) 製備例380 (1)於4-胺基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑(110毫克)於二氯甲烷(5毫升)之懸浮液內於丙酮-冰冷卻下依次逐滴加入甲烷磺醯氯(0.036毫升)及三乙基胺(0.15毫升)。反應混合物於0℃攪拌1小時，又於室溫攪拌2小時。反應混合物內加入飽和氯化銨水溶液及以氯仿萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=100：0→95：5)純化獲得粗產物N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]甲烷磺醯胺(140毫克)。 (2)粗製N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]甲烷磺醯胺(133毫克)溶解於甲醇(5毫升)及四氫呋喃(5毫升)，0.5 M甲氧化鈉(0.72毫升，甲醇溶液)添加至該溶液，混合物於室溫攪拌10分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，所得殘餘物以丙酮濕磨獲得N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]甲烷磺醯胺鈉鹽(112毫克)。 MS．APCI(m/z)：353(MH+) 製備例381至429 下表33所示化合物係以類似製備例63之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例430至479 下表34所示化合物係以類似製備例148或152之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例480 3-(4-氯苯甲醯胺基)-4-苯基-4-氧基丁酸乙酯(25克)於乙酸(150毫升)之混合物加熱至130℃，添加大為過量之乙酸銨至混合物。藉TLC證實反應完成後，反應混合物經冷卻。添加冰水至混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物由二異丙基醚結晶獲得2-(4-氯苯基)-4-苯基咪唑-5-基乙醯胺(10.42克)。 MS．EI(m/z)：311(M+) 製備例481 於2-(4-氯苯基)-4-苯基咪唑-5-基乙醯胺(10.00克)於N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)之溶液內於低於20℃逐滴加入8.9毫升磷醯氯(8.9毫升)，混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物內加入冰水及乙酸乙酯，混合物藉碳酸氫鈉中和。有機層經收集，以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物由二異丙基醚結晶獲得2-(4-氯苯基)-5-氰基甲基-4-苯基咪唑(6.85克)。 MS．EI(m/z)：293(M+) 製備例482 對應起始物料以類似製備例112之方式處理獲得2-(5-氯-噻吩-3-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑。 MS．APCI(m/z)：292(M+) 製備例483 對應起始物料以類似製備例130之方式處理獲得2-(4-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-苯基咪唑鹽酸鹽。 MS．APCI(m/z)：298(M+) 製備例484 對應起始物料以類似製備例141之方式處理獲得2-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)唑-4-基乙酸鹽酸鹽。 MS．APCI(m/z)：299(M+) 製備例485 2-(2-羥甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(212毫克)及氧化錳(2克)於四氫呋喃(15毫升)之混合物回流1小時。反應混合物經過濾及以四氫呋喃洗滌，濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=30：1→20：1)純化獲得2-(2-甲醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(93毫克)呈橙色晶體。 MS．APCI(m/z)：284(MH+) 製備例486 於2-(2-甲醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(68毫克)於四氫呋喃(5毫升)之溶液內於冰浴於氬氣氣氛下逐滴加入3 M甲基溴化鎂(0.24毫升，乙醚溶液)，混合物於同溫攪拌30分鐘。反應混合物內加入飽和氯化銨水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=20：1)純化獲得2-[2-(1-羥乙基)噻吩-3-基]-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(60毫克)呈橙褐色粉末。 MS．APCI(m/z)：300(MH+) 製備例487 (1)4-(2-噻吩基)-2-(4-氟苯基)唑-5-基乙酸乙酯(140毫克)，N-氯丁二醯亞胺(62毫克)及催化量之70%過氯酸水溶液於四氯化碳(7毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物倒入水中，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=95：5)純化獲得4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-5-基乙酸乙酯(39.6毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：366/368(MH+) (2)如上(1)所得化合物根據習知方式水解獲得4-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-5-基乙酸鈉鹽。 ESI．MS(m/z)：336/338(M-Na)- 製備例488至502 對應起始物料以類似製備例147之方式處理獲得下表35所示化合物。 製備例503至517 對應起始物料以類似製備例148之方式處理獲得下表36所示化合物。 製備例518至521 對應起始物料以類似製備例151或296之方式處理獲得下表37所示化合物。 製備例522至525 對應起始物料以類似製備例152之方式處理獲得下表38所示化合物。 製備例526至528 對應起始物料以類似製備例330之方式處理獲得下表39所示化合物。 製備例529至531 對應起始物料以習知方式水解獲得下表40所示化合物。 製備例532至536 對應起始物料以類似製備例227之方式處理獲得下表41所示化合物。 製備例537 3-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基-丁酸乙酯(651毫克)及4-氟硫苯甲醯胺(310毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之混合物於70℃攪拌2小時。冷卻後加水至反應混合物，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉NH矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=10：1)純化獲得4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基乙酸乙酯(471毫克)。 MS．APCI(m/z)：382/284(MH+) 製備例538至567 對應起始物料以類似製備例537之方式處理獲得下表42所示化合物。 製備例568至597 對應起始物料以習知方式水解獲得下表43所示化合物。 製備例598至599 對應起始物料以類似製備例359之方式處理獲得下表44所示化合物。 製備例600至601 對應起始物料以習知方式水解獲得下表45所示化合物。 製備例602 3-胺基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯鹽酸鹽(596毫克)，4-氟苯甲醯氯(380毫克)及碳酸氫鈉(1.0克)於乙酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物內加入乙酸乙酯(30毫升)及水(30毫升)，有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以己烷濕磨獲得4-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-氟苯甲醯基)胺基]-4-氧基丁酸乙酯粗產物(732毫克)呈無色粉末。 4-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-氟苯甲醯基)胺基]-4-氧基丁酸乙酯(720毫克)及2,4-雙(4-甲氧苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷烷-2,4-二硫化物(1.14克)於四氫呋喃(20毫升)之混合物回流2.5小時。反應混合物經冷卻及藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=20：1)純化，以己烷濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑-4-基乙酸乙酯(667毫克)呈黃色粉末。 MS．APCI(m/z)：382/384(MH+) 製備例603至607 對應起始物料以類似製備例602之方式處理獲得下表46所示化合物。 製備例608至612 對應起始物料以習知方式水解獲得下表47所示化合物。 製備例613至622 根據前述製備例或習知製備方法，獲得下表48所示化合物。 製備例623至631 根據前述製備例129、130、135、148、152或330，獲得下表49所示化合物。 製備例632 (1)2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙酸乙酯(4.5克)溶解於甲醇(50毫升)，溶液於0℃以氨飽和，結果所得混合物於室溫放置3日。去除溶劑後，添加甲醇至殘餘物。收集所得沈澱及脫水獲得2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙醯胺(4.2克)。 熔點：202至203℃ MS．EI(m/z)：328(M+) (2)於2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙醯胺(3.4克)及磷醯氯(3毫升)於氯仿(50毫升)之溶液內加入一滴吡啶，混合物回流8小時。將經稀釋之冷氨水倒入混合物內，有機層經收集。於減壓下去除溶劑後乙醇添加至殘餘物，晶體藉過濾收集獲得2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙腈(3.1克)。 熔點：118至120℃ MS．EI(m/z)：310(M+) (3)於2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙腈(2.33克)於N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)之溶液內加入疊氮化鈉(1.40克)及氯化銨(1.3克)，混合物於90℃攪拌12小時。於減壓下去除溶劑後，添加乙酸乙酯及水至殘餘物。有機層經收集，脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物由氯仿及甲醇再結晶獲得5-[2-(4-氯苯基)-5-苯基-噻唑-4-基甲基]四唑(1.75克)。 熔點：213至214℃ MS．EI(m/z)：353(M+) 製備例633至641 對應起始物料係以類似製備例43、135、608之方式或習知方法製備處理獲得下表50所示化合物。 製備例642至644 下表50a列舉之化合物係以類似實例608或632之方式或類似日本專利公開案第167685/1986號之方式製備。 參考例1 (1)2-乙醯嘧啶(2.90克)、羥胺鹽酸鹽(2.48克)及三乙基胺(5.3毫升)於乙醇(40毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物倒入水中，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和硫酸銨水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑獲得2-乙醯基嘧啶肟(4.44克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：138(MH+) (2)2-乙醯基嘧啶肟(4.40克)及對-甲苯磺醯氯(6.79克)於吡啶(40毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物倒入冰水中，沈澱粗產物藉過濾收集。濾液藉10%鹽酸中和及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物及先前所得粗產物合併，以乙醚濕磨獲得O-對-甲苯磺醯基-2-乙醯基嘧啶肟(4.53克)呈無色粉末。 (3)於冰冷卻乙醇(19毫升)加入氫化鈉(681毫克，60%礦油)，混合物於室溫攪拌30分鐘。溶液內於以冰冷卻下逐滴加入O-對-甲苯磺醯基-2-乙醯基嘧啶肟(4.51克)於乙醇(16毫升)溶液及四氫呋喃(10毫升)溶液，結果所得混合物於室溫攪拌1.5小時。反應混合物內加入乙醚(150毫升)，沈澱之不溶性物質藉過濾去除。濾液以2 N鹽酸萃取，水層於減壓下濃縮。所得殘餘物以丙酮-乙醇濕磨獲得2-(2-胺基乙醯基)嘧啶鹽酸鹽(2.87克)呈灰褐色粉末。 MS．APCI(m/z)：138(MH+) 參考例2至4 對應起始物料係以類似參考例1之方式處理獲得下表51所示化合物。 參考例5 (1)於1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.0克)於47%氫溴酸水溶液(40毫升)及乙酸(40毫升)之溶液內添加溴(15.2毫升)，混合物於60℃攪拌30分鐘。反應混合物倒入冰-水中，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液後，將碳酸鉀加至混合物調整pH至4。反應混合物以乙酸乙酯萃取，依次以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑獲得2-溴-1-(3-吡啶基)-1-丁酮粗產物(30.15克)呈褐色油狀。 (2)如上(1)所得粗產物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)，疊氮化鈉(9.50克)於以冰冷卻下加至溶液，結果所得混合物於室溫攪拌1小時。加水至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取三次，合併有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑，殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=正己烷：乙酸乙酯=2：1)純化獲得2-疊氮基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(18.65克)呈黃色油狀。 MS．APCI(m/z)：191(MH+) (3)2-疊氮基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(18.60克)，二碳酸二-第三-丁酯(23.50克)及10%鈀-碳(2.70克)於甲醇(200毫升)之混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌1小時。藉過濾去除鈀-碳後，於減壓下去除溶劑，殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=2：1→1：1)純化獲得2-(第三-丁氧羰基胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.53克)呈黃紅色油狀。 (4)2-(第三-丁氧羰基胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.50克)及6 N鹽酸(38.8毫升)於乙醇(100毫升)之混合物回流1小時。冷卻後，反應混合物於減壓下濃縮，所得殘餘物以乙醇-乙酸乙酯(1：1)濕磨獲得2-胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(13.40克)呈灰紅紫色結晶粉末。 熔點：199至201℃(分解) 參考例6至8 對應起始化合物以類似參考例5之方式處理獲得下表52所示化合物。 參考例9 於由6-甲基菸鹼酸(245毫克)製備之醯氯產物於氯仿(10毫升)之溶液內加入2-胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(356毫克)及三乙基胺(1.05毫升)，混合物攪拌30分鐘。混合物倒入水中及以乙酸乙酯萃取。有機層經收集，以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑獲得2-(6-甲基菸鹼醯胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮粗產物(425毫克)。 參考例10 (1)3-(2-胺基乙醯基)吡啶二鹽酸鹽(50.00克)，4-氟苯甲醯氯(41.71克)及碳酸氫鈉(100.44克)於乙酸乙酯(1升)及水(0.6升)之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物內加入四氫呋喃(0.5升)及水(1升)，收集有機層。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙酸乙酯濕磨獲得3-[2-(4-氟苯甲醯基)胺基乙醯基]吡啶(40.87克)呈灰黃色粉末。 熔點：164.5至165.5℃ MS．APCI(m/z)：259(MH+) (2)於3-[2-(4-氟苯甲醯基)胺基乙醯基]吡啶(500毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內於以冰-丙酮冷卻下加入氫化鈉(81.3毫克，60%礦油)及丙烯腈(113毫克)，混合物於同溫於氬氣氣氛下攪拌10分鐘。混合物緩慢溫熱至0℃及於同溫攪拌30分鐘。反應混合物內加入飽和氯化銨溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑獲得4-氰基-2-(4-氟苯甲醯胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮粗產物(500毫克)。 參考例11 (1)於乙酐(2.39毫升)於以冰冷卻下逐滴加入甲酸(0.97毫升)，混合物於50℃攪拌30分鐘。混合物再度以冰冷卻及以四氫呋喃(9毫升)稀釋。混合物內加入2-胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(600毫克)及三乙基胺(1.41毫升)，混合物於以冰冷卻下攪拌1.5小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙酸乙酯-乙醚濕磨獲得2-甲醯胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(440毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：193(MH+) (2)2-甲醯胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(640毫克)及乙酸銨(5.13克)於乙酸(5毫升)之混合物於100℃攪拌1.5小時。冷卻後添加28%氨水至反應混合物，混合物以氯仿萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙酸乙酯-乙醚濕磨獲得5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(520毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：174(MH+) (3)於5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(1.50克)及乙酸鉀(2.55克)於甲醇(40毫升)之溶液內加入碘(2.86克)，混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物內加水及乙酸乙酯，有機層經收集，以飽和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉NH矽膠急速管柱層析術(溶劑：乙酸乙酯)純化獲得5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)咪唑(1.75克)。 MS．APCI(m/z)：300(MH+) 參考例12 (1)α-胺基-2-噻吩乙酸甲酯(1.48克)，4-氟苯甲醯氯(1.64克)及碳酸氫鈉(2.89克)於二氯甲烷(20毫升)及水(20毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。有機層經收集，以水及鹽水洗滌，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙酸乙酯-己烷濕磨獲得α-(4-氟苯甲醯基胺基)-2-噻吩乙酸甲酯(2.40克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：294(MH+) (2)於二異丙基胺(2.48克)於四氫呋喃(45毫升)之溶液內於-78℃於氬氣氣氛下逐滴加入1.6 M正丁基鋰(15.71毫升，正己烷溶液)，攪拌30分鐘後，逐滴添加乙酸乙酯(2.16克)於四氫呋喃(5毫升)溶液至混合物，所得混合物又攪拌30分鐘。混合物內緩慢加入α-(4-氟苯甲醯基胺基)-2-噻吩乙酸甲酯(2.40克)於四氫呋喃(15毫升)之溶液，混合物攪拌1小時。反應混合物內加入飽和氯化銨水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=氯仿：乙醇=100：1)純化獲得4-(4-氟苯甲醯胺基)-4-(2-噻吩基)乙醯乙酸乙酯(2.53克)呈黃色油狀。 MS．APCI(m/z)：350(MH+) 參考例13 (1)於苯并[b]呋喃-5-羧酸(1.30克)及異氰基乙酸甲酯(834毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內於室溫加入氰基磷酸二乙酯(1.33毫升)及三乙基胺(3.6毫升)，混合物攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑後，檸檬酸水溶液及乙酸乙酯加至殘餘物，有機層經收集，依次以檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=正己烷：乙酸乙酯=1：1)純化獲得5-(5-苯并[b]呋喃基)唑-4-羧酸甲酯粗產物(1.14克)。 (2)於5-(5-苯并[b]呋喃基)唑-4-羧酸甲酯粗產物(1.14克)於甲醇(20毫升)及四氫呋喃(5毫升)之溶液內加入濃鹽酸(8毫升)，混合物攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，所得殘餘物以甲醇-乙醚-丙酮濕磨獲得5-(胺基乙醯基)苯并[b]呋喃鹽酸鹽(600毫克)。 MS．APCI(m/z)：176(MH+) 參考例14 對應起始化合物以類似參考例13(1)及(2)之方式處理獲得下表53所示化合物。 參考例15至19 對應起始化合物以類似參考例10(1)之方式處理獲得下表54所示化合物。 參考例20 (1)於2-氯-5-(溴乙醯基)噻吩(28.04克)於乙腈(150毫升)之溶液內加入二甲醯亞胺鈉(13.35克)，混合物於室溫攪拌45分鐘，接著於50℃攪拌2.5小時。反應混合物經希萊特(Celite)過濾，不溶性物質以四氫呋喃洗滌，濾液及洗液合併，於減壓下去除溶劑。殘餘物由二異丙基醚結晶獲得2-氯-5-(二甲醯胺基乙醯基)噻吩粗製晶體(20.63克)。 (2)於2-氯-5-(二甲醯胺基乙醯基)噻吩粗製晶體加入氫氧化鉀(0.60克)，乙醇(70毫升)及四氫呋喃(40毫升)，混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下去除溶劑後，四氫呋喃(150毫升)及無水硫酸鎂加至殘餘物，過濾去除不溶性物質及以四氫呋喃洗滌。濾液及洗液經合併，於減壓下去除溶劑。殘餘物由二異丙基醚-乙酸乙酯結晶獲得2-氯-5-(甲醯胺基乙醯基)噻吩(14.81克)呈灰褐色晶體。 熔點：111至113℃ MS．APCI(m/z)：204(MH+) (3)於2-氯-5-(甲醯胺基乙醯基)噻吩(20.1克)於N,N-二甲基甲醯胺(400毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入氫化鈉(4.44克，60%礦油)，混合物於室溫於氬氣氣氛下攪拌1小時。以冰冷卻後，於混合物內逐滴加入溴乙酸乙酯(20.8克)，混合物於室溫攪拌2小時。冷卻後，加冰至反應混合物，然後也將水及乙酸乙酯加至混合物。有機層經收集，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=正己烷：乙酸乙酯=6：1)純化獲得4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲醯胺基-4-氧基丁酸乙酯(17.8克)呈黃色油狀。 MS．APCI(m/z)：290/292(MH+) (4)於4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲醯胺基-4-氧基丁酸乙酯(17.8克)於乙醇(178毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入4 N鹽酸-二烷溶液(178毫升)，混合物於室溫攪拌18小時。反應完成後，於減壓下去除溶劑，所得殘餘物以乙酸乙酯濕磨獲得4-(5-氯噻吩-2-基)-3-胺基-4-氧基丁酸乙酯鹽酸鹽(14.2克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：262/264(MH+) 參考例21 對應起始化合物以類似參考例20(1)至(4)之方式處理獲得下表55所示化合物。 參考例22 (1)N-(5-苯并[b]呋喃醯基)天冬酸β-甲酯(1.0克)及乙酐(10毫升)之混合溶液於85℃攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由正己烷-乙醚結晶獲得2-(5-苯并[b]呋喃基-4-甲氧羰基甲基-5-氧基-2-唑啉(751毫克)呈無色粉末。 (2)於2-(5-苯并[b]呋喃基-4-甲氧羰基甲基-5-氧基-2-唑啉(410毫克)及3-噻吩甲醯氯(242毫克)於乙酸乙酯(8毫升)之混合物內於以冰冷卻下加入三乙基胺(0.23毫升)，混合物於室溫攪拌0.5小時。添加乙酸乙酯至混合物，混合物經過濾，所得濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物及吡啶(3.6毫升)之混合物於室溫攪拌10分鐘，接著於60℃攪拌2小時。然後添加乙酸(1.35毫升)至混合物，所得混合物於80℃攪拌1.5小時。冷卻後，反應混合物內加水及乙酸乙酯，有機層經收集，依次以10%鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純化(溶劑=己烷：乙酸乙酯=5：1)獲得3-(5-苯并[b]呋喃醯胺基)-4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸甲酯(253毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：358(MH+) 參考例23 對應起始化合物以類似參考例10(1)之方式處理獲得2-[2-(4-氟苯甲醯胺基)乙醯基]噻吩。 參考例24 (1)於5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-羧酸甲酯(12.6克)於甲醇(150毫升)之溶液內於氬氣氣氛下加入4 N鹽酸-二烷溶液(100毫升)，混合物於70℃攪拌隔夜。反應混合物經冷卻，於減壓下去除溶劑，所得殘餘物以丙酮濕磨獲得2-胺基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧基丙酸甲酯鹽酸鹽(13.9克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：234(MH+) (2)2-胺基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧基丙酸甲酯鹽酸鹽(6.0克)，4-氟苯甲醯氯(4.23克)及碳酸氫鈉(11.2克)於乙酸乙酯(100毫升)及水(10毫升)之混合物於室溫攪拌2小時。有機層經收集，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚濕磨獲得3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯甲醯胺基)-3-氧基丙酸甲酯(7.3克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：356/358(MH+) 參考例25 1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸(2克)，32%福馬林水溶液(2毫升)及10%鈀-碳(400毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌1小時。藉過濾去除鈀-碳後，於減壓下去除溶劑，所得殘餘物以乙醚濕磨獲得1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸(1.98克)呈黃色粉末。 ESI．MS(m/z)：190(M-H)- 參考例26 對應起始化合物以類似參考例25之方式處理獲得1-甲基吲哚啉-5-羧酸。 ESI．MS(m/z)：176(M-H)- 參考例27 6-甲氧甲基菸鹼酸甲酯(737毫克)於2 N氫氧化鈉水溶液(2毫升)及甲醇(15毫升)之混合物回流隔夜。冷卻後，反應混合物於減壓下濃縮，所得殘餘物以乙醚濕磨獲得6-甲氧甲基菸鹼酸鈉鹽(754毫克)呈無色粉末。 ESI．MS(m/z)：166(M-Na) 參考例28 (1)於6-溴甲基菸鹼酸甲酯(350毫克)於四氫呋喃(5毫升)之溶液內加入50%二甲基胺水溶液(3毫升)，混合物於室溫激烈攪拌10分鐘。反應混合物內加水及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=100：1)純化獲得6-(二甲基胺基)甲基菸鹼酸甲酯(276毫克)呈褐色粉末。 MS．APCI(m/z)：195(MH+) (2)6-(二甲基胺基)甲基菸鹼酸甲酯(256毫克)及10 N鹽酸混合物回流隔夜。冷卻後，反應混合物於減壓下濃縮獲得6-(二甲基胺基)甲基菸鹼酸鹽酸鹽(329毫克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：181(MH+) 參考例29 於3-(2-胺基乙醯基)吡啶二鹽酸鹽(5.23克)於氯仿(50毫升)之懸浮液內加入二碳酸二第三丁酯(5.73克)及三乙基胺(10.5毫升)，混合物攪拌1小時。加水至反應混合物，混合物以氯仿萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，活性炭加入其中，不溶性物質藉過濾去除。濾液於減壓下濃縮，殘餘物藉中壓管柱層析術(溶劑=氯仿：甲醇=30：1→20：1)純化，及以二異丙基醚濕磨獲得3-(2-第三-丁氧羰基胺基乙醯基)吡啶(3.20克)。 熔點：98至99℃ MS．APCI(m/z)：237(MH+) 參考例30 (1)(2-甲氧)苯甲醯氯(550毫克)及二甲醯亞胺鈉(274毫克)於乙腈(2.5毫升)之混合物於室溫攪拌30分鐘，然後於70℃攪拌24小時。過濾去除不溶性物質，以乙腈洗滌，濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=2：1)純化，以己烷-乙酸乙酯濕磨獲得2-(二甲醯胺基)-2’-甲氧苯乙酮(4.40克)呈無色粉末。 (2)2-(二甲醯胺基)-2’-甲氧苯乙酮(3.28克)及5%鹽酸-乙醇溶液(37毫升)混合物於室溫攪拌17小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物以乙醚濕磨。粉末內再度加入5%鹽酸-乙醇溶液，混合物於室溫攪拌1日，混合物於減壓下濃縮。殘餘物以乙醚及乙酸乙酯洗滌獲得2-胺基-2’-甲氧苯乙酮鹽酸鹽(2.91克)呈無色固體。 MS．APCI(m/z)：166(MH+) 參考例31 dl-α-胺基-2-噻吩乙酸甲酯(5.59克)，N-氯丁二醯亞胺(4.67克)及乙酸(60毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，所得殘餘物內加水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物內加入甲醇(40毫升)及4 N鹽酸-二烷溶液(30毫升)，於減壓下去除溶劑，殘餘物使用乙醚及甲醇濕磨獲得dl-α-胺基-2-(5-氯噻吩)乙酸甲酯鹽酸鹽(4.24克)呈灰褐色粉末。 MS．APCI(m/z)：206/208(MH+) 參考例32至46 對應起始化合物以類似參考例12(1)之方式處理獲得下表56所示化合物。 參考例47至61 對應起始化合物以類似參考例12(2)之方式處理獲得下表57所示化合物。 參考例62至66 對應起始化合物以類似參考例10(1)之方式處理獲得下表58所示化合物。 參考例67 於氬氣氣氛下，於4-氯-3-氟-苯甲醛(10克)於N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)之溶液內於室溫加入氰化鈉(620毫克)，混合物於同溫攪拌3小時。然後於混合物內逐滴加入丙烯酸乙酯(5.2毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(25毫升)溶液，所得混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物倒入水中及以乙醚萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=20：1)純化獲得4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氧基丁酸乙酯(9.4克)呈灰黃色粉末。 MS．APCI(m/z)：259/261(MH+) 參考例68 於氬氣氣氛下，丁二酸一乙酯一鹽酸鹽(2.0克)，三丁基(3-噻吩基)錫(5.44克)及雙(三苯基膦)氯化鈀(853毫克)於二烷(40毫升)之混合物回流3小時。冷卻後，殘餘物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷：乙酸乙酯=6：1)純化，由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸乙酯(1.4克)呈灰黃色粉末。 MS．APCI(m/z)：213(MH+) 參考例69 於4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(900毫克)於二氯甲烷(9毫升)之溶液內於以冰冷卻下添加溴(200微升)，於同溫攪拌30分鐘後，反應混合物溫熱至室溫，混合物攪拌1小時。反應混合物倒入冰-水中，乙酸乙酯及乙醚加至其中。有機層經收集，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑獲得3-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(1.22克)呈灰褐色液體。 MS．APCI(m/z)：326/328(MH+) 參考例70及71 對應起始化合物以類似參考例69之方式處理獲得下表59所示化合物。 參考例72 於(2-甲硫基)嘧啶-5-羧酸鈉鹽(1.50克)，氯化銨(2.09克)及1-羥苯并三唑(1.27克)於N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)之混合物內於以冰冷卻下依次加入3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(1.80克)及三乙基胺(6.5毫升)，混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物內加入氯化銨水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚-乙酸乙酯蒸煮。然後懸浮液經冷卻，過濾沈澱及以乙醚-正己烷洗滌獲得(2-甲硫基)嘧啶-5-羧醯胺(927毫克)。 MS．APCI(m/z)：170(MH+) 參考例73 對應起始化合物以類似參考例72之方式處理獲得4,5-二甲基噻吩-2-羧醯胺。 MS．APCI(m/z)：156(MH+) 參考例74 於6-氯菸鹼醯胺(1.50克)於乙醇(30毫升)之懸浮液內加入氫化鈉(1.88克，60%礦油)，混合物於室溫攪拌24小時。添加另一份氫化鈉(940毫克，60%礦油)至混合物，所得混合物於室溫攪拌24小時，接著回流4.5小時。然後反應混合物經冷卻，飽和氯化銨水溶液加至其中，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物以乙醚濕磨獲得6-乙氧菸鹼醯胺(1.05克)呈無色粉末。 MS．APCI(m/z)：167(MH+) 參考例75 (2-甲硫基)嘧啶-5-羧醯胺(569毫克)及勞森氏劑(2.72克)於氯仿(20毫升)之混合物回流隔夜。反應混合物冷卻後，藉NH矽膠管柱層析術(溶劑：乙酸乙酯)純化。殘餘物以乙醚濕磨及以正己烷洗滌獲得(2-甲硫基)嘧啶-5-卡巴硫醯胺(247毫克)呈黃色粉末。 MS．APCI(m/z)：186(MH+) 參考例76至80 對應起始化合物以類似參考例75之方式處理獲得下表60所示化合物。 參考例81 對應起始化合物以類似參考例13(1)之方式處理獲得5-(3-氯-4-氟苯基)唑-4-基羧酸甲酯。 MS．APCI(m/z)：256/258(MH+) 參考例82及83 對應起始化合物以類似參考例13(2)之方式處理獲得下表61所示化合物。 參考例84至87 對應起始化合物以類似參考例10(1)或參考例20(4)之方式處理獲得下表62所示化合物。 參考例88至90 對應起始化合物以類似參考例20(3)之方式處理獲得下表63所示化合物。 實驗例1 用於分離之兔膀胱之鉀誘發收縮之鬆弛效果 由雄NZW兔(2.0至3.5千克)分離膀胱且浸泡於冰冷克雷白氏碳酸氫鹽溶液(以mM表示：118 NaCl，4.7 KCl，1.2、2.5 CaCl2、MgSO4，1.2 KH2PO4，11葡萄糖，25 NaHCO3)。於去除黏膜層後將膀胱切成縱長條(長5毫米，寬3至4毫米)。製品架於器官浴槽內，浴槽內含有10毫升克雷白氏溶液維持於37℃且以95%氧氣/5%二氧化碳通氣。如此製品以初拉力2.0±1.0克拉伸，等長拉力變化係以力-位移轉換器測量。製品預先藉變更器官浴溶液成為高-K + (30 mM)克雷白氏溶液(以mM表示：92.7 NaCl，30 KCl，1.2、2.5 CaCl2、MgSO4，1.2 KH2PO4，11葡萄糖，25 NaHCO3)而收縮。 於獲得穩定拉力後，化合物以累進方式(10 -8 M至10 -4 M)添加至器官浴槽。化合物效果係以由0.1 mM罌粟鹼產生的最大鬆弛百分比表示。求出50%鬆弛濃度(EC50)，本發明化合物之EC50值範圍(μM)於下表64以A、B或C的等級表示。其範圍敘述如後。 實驗例2 用於麻醉大鼠藉物質P誘發節律性膀胱收縮之抑制效果 實驗使用體重200至300克之史伯格拉利雌大鼠(9至12週齡)。於胺基甲酸乙酯麻醉(皮下投藥劑量1.2克/千克)後，導管置於右及左股靜脈。一根靜脈導管用於投予化合物，另一根用於輸注物質P(0.33微克/千克/分鐘)。發明人也插管至輸尿管導尿。聚乙烯導管插入頸動脈連續監視動脈血壓及心搏率。用於連續輸注，經尿道之膀胱導管經尿道插入膀胱內，至套於尿道口的結紮處綁緊。導管一端接至壓力轉換器俾測量膀胱內壓。導管另一端用來輸注鹽水至膀胱。於血壓及心搏率穩定後以及於膀胱排空後，緩慢以約0.6毫升鹽水填裝入膀胱進行膀胱容積壓力檢法。約10分鐘後，靜脈輸注物質P(0.33微克/千克/分鐘)開始穩定排尿反射。於穩定規律性膀胱收縮後以15分鐘時間投予化合物。全部化合物皆溶解或懸浮於含0.5%吞恩(Tween)80之鹽水供靜脈投藥(0.1毫升/千克)。規律收縮頻率及膀胱內壓於試驗化合物投藥後觀察35分鐘時間。 結果本發明化合物可降低膀胱規律性收縮頻率而不改變收縮幅度。又發明人判定規律性收縮頻率完全由投予0.25毫克/千克化合物抑制時間(分鐘)。選用之本發明化合物之100%抑制時間(分鐘)以A、B或C等級顯示於下表65。此等範圍說明如後。 A20>B10>C(分鐘) 實驗例3 於分離之兔膀胱之高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟作用 膀胱長條根據實驗例1所述相同方式準備。簡言之，分離之膀胱於冰冷克雷白氏-碳酸氫鹽溶液內切成縱長條且架設於器官浴槽內。初拉力為2.0±1.0克。製品藉高-K + (20 mM或60 mM)克雷白氏溶液收縮。 本發明活性成分顯示用於20 mM K + -收縮製品的鬆弛效果，該效果由伊伯利歐毒素(iberiotoxin)阻斷，伊伯利歐毒素為選擇性高傳導率鈣活化鉀離子通道阻斷劑。 又於活體內動物實驗，預先投予伊伯利歐毒素(0.15毫克/千克，靜脈投藥)可減低本發明活性成分對規律性膀胱收縮的抑制效果。 結果提示本發明活性成分經由高傳導率鈣活化鉀離子通道而有迫尿肌鬆弛活性。 如此顯示本發明活性成分之化合物經由高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟活性，可有效用於預防及治療如頻尿、尿失禁等疾病。 本發明活性成分含氮5員雜環化合物(I)或其醫藥可接受性鹽具有絕佳高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟活性，可高度極化細胞膜電位，因此用作為下列疾病之預防、緩和及/或治療劑，例如高血壓、氣喘、早產、激躁性腸症候群、慢性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞、蜘蛛膜下腔出血、腦血管痙攣、腦缺氧、周邊血管病症、焦慮、雄性禿、勃起功能異常、糖尿病、糖尿病性周邊神經病變、其它糖尿病性併發症、不孕症、尿石及其伴隨的疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿等。 又含氮5員雜環化合物(I)或其醫藥可接受性鹽具有低毒性，故其用作為藥物高度安全。 | ||||||
| 43 | 組織蛋白酶半胱胺酸蛋白酶抑制劑 CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS | TW092122500 | 2003-08-15 | TWI325316B | 2010-06-01 | 恰克魁斯 耶威斯 高斯爾; 麥歇爾 瑟瑞恩; 喬克 朗; 佛易 林恩 特隆; 克里斯多佛I 貝里; 瑟哲 萊哲爾; 唐 麥克維; 卡瑪隆 布萊克; 李秋辛; 克里斯多菲 麥倫; 麥克J 格林; 詹姆斯W 珍恩克; 奇恰 巴斯卡勒; 博納多L 希爾斯拜恩; 詹姆斯T 派姆爾 |
| 本發明係有關新穎之一類半胱胺酸蛋白酶抑制劑之化合物，包括但不限於，組織蛋白酶K、L、S與B之抑制劑。這些化合物係而用於治療諸如骨質疏鬆症之顯示患有骨質再吸收抑制之疾病。 This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis. 【創作特點】 本發明係有關能夠治療與/或預防有此需要之哺乳類之組織蛋白酶依賴型病情或疾病狀態之化合物。本發明之一個具體實施例係藉式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、立體異構物與N-氧化物衍生物加以說明： 下表II所列為其R 1 與R 2 一起加上其所附著之碳原子形成環丙基，R 4 、R 5 與R 8 為氫之式I化合物： 下表IV所列為其R 1 、R 4 、R 5 與R 8 為氫之式I化合物： 本發明之特定具體實施例包括，但不限於：N 1 -(1-氰環丙基)-4-氟基-N 2 -{(1S)-2,2,2-三氟基-1-[4'-(甲基磺醯基)-1,1'-二苯基-4-基]乙基}-L-白胺醯胺；N 1 -(氰甲基)-N 2 -(2,2,2-三氟基-1-苯乙基)-L-白胺醯胺；N 1 -(氰甲基)-N 2 -[2,2,2-三氟基-1-(4-氟基-3-甲基苯基)乙基]-L-白胺醯胺；N 1 -(氰甲基)-N 2 -[(1R)-2,2,2-三氟基-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]-L-白胺醯胺；N 1 -(氰甲基)-N 2 -[(1S)-2,2,2-三氟基-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]-L-白胺醯胺；本發明範疇亦涵蓋包括如上述之式I化合物與醫藥上可接受之載體之醫藥組合物。本發明亦涵蓋達成包括醫藥上可接受之載體及任何之本專利申請書特定揭示之化合物之醫藥組合物。本發明之這些與其他方面，就本文所包含之教示而言是很清楚的。 用途 本發明化合物係組織蛋白酶之抑制劑，因而可用以治療或預防哺乳類，又以人類較佳之組織蛋白酶依賴型疾病或病情。特定的是，本發明化合物係組織蛋白酶K之抑制劑，因而可用以治療或預防哺乳類，又以人類較佳之組織蛋白酶K依賴型疾病或病情。 “組織蛋白酶依賴型疾病或病情”針對依賴一或多種組織蛋白酶之活性之病理情形而言。“組織蛋白酶K依賴型疾病或病情”針對依賴組織蛋白酶K之活性之病理情形而言。與組織蛋白酶K活性有關之疾病包括骨質疏鬆症、糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、畸型性骨炎、不正常增加之骨質轉換、牙週病、牙齒喪失、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、組件周圍骨質溶解、成骨不全、轉移性骨骼疾病、惡性病之高鈣血症與多發性骨髓瘤。在利用本專利申請之化合物治療此類病情時，所需之藥劑量根據特定疾病而有所不同，而且熟諳此藝者很容易確定。儘管，本發明範疇涵蓋治療與預防；然而，治療這些病情係較佳之用途。 本發明之具體實施例之一為，抑制需此之哺乳類之組織蛋白酶活性之方法，包括施予哺乳類治療有效量之上述之任何化合物或任何醫藥組合物。 有一類具體實施例係其中該組織蛋白酶活性係組織蛋白酶K之活性之方法。 本發明之另一具體實施例係治療或預防需此之哺乳類組織蛋白酶依賴型病情之方法，包括施予哺乳類治療有效量之上述之任何化合物或任何醫藥組合物。 有一類具體實施例係其中該組織蛋白酶活性係組織蛋白酶K之活性之方法。 本發明之另一具體實施例為抑制需此之哺乳類骨質流失之方法，包括施予哺乳類治療有效量之上述之任何化合物或任何醫藥組合物。本發明之另一具體實施例為減低需此之哺乳類骨質流失之方法，包括施予哺乳類治療有效量之上述之任何化合物或任何醫藥組合物。組織蛋白酶K抑制劑抑制骨質再吸收之用途在文獻中為人熟知，請參照Stroup, G. B., Lark, M. W., Veber, DF., Bhattacharrya, A., Blake, S., Dare, L. C., Erhard, K. F., Hoffman, S. J., James, I. E., Marquis, R. W., Ru, Y., Vasko-Moser, J. A., Smith, B. R., Tomaszek, T.與Gowen, M. Potent and selective inhibition of human cathepsin K leads to inhibition of bone resorption in vivo in a non-human primate. J. Bone Miner. Res., 16: 1739-1746; 2001；與Votta, B. J., Levy, M. A., Badger, A., Dodds, R. A., James, I. E., Thompson, S., Bossard, M. J., Carr, T., Connor, J. R., Tomaszek, T. A., Szewczuk, L., Drake, F. H., Veber, D.,與Gowen, M. Peptide aldehyde inhibitors of cathepsin K inhibit bone resorption both in vivo and in vitro. J. Bone Miner. Res., 12: 1396-1406; 1997。 本發明之另一具體實施例為治療或預防需此之哺乳類骨質疏鬆症之方法，包括施予哺乳類治療有效量之上述之任何化合物或任何醫藥組合物。組質蛋白酶K抑制劑抑制骨質疏鬆症之用途在文獻中為人熟知，請參照Saftig, P., Hunziker, E., Wehmeyer, O., Jones, S., Boyde, A., Rommerskirch, W., Moritz, J. D., Schu, P.,與Vonfigura, K. Impaired osteoclast bone resorption leads to osteoporosis in cathepsin K-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13453-13458; 1998。 本發明之另一具體實施例為治療或預防需此之哺乳類類風濕性關節炎病情之方法，包括施予哺乳類治療有效量之上述之任何化合物或任何醫藥組合物。在文獻中已知的是持續性破壞關節周圍之骨骼係類風濕性關節炎(RA)病患關節功能不佳與殘疾之主要因素，請參照Goldring SR, "Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis". Curr. Opin. Rheumatol. 2002; 14: 406-10。對RA病患之關節組織之分析提供組織蛋白酶K正反應之破骨細胞係媒介與類風濕性滑膜損傷之病灶性骨質再吸收之細胞型態之證據，請參照Hou, W-S, Li, W, Keyszer, G, Weber, E, Levy, R, Klein, MJ, Gravallese, EM, Goldring, SR, Bromme, D, "Comparison of Cathepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium", Arthritis Rheumatism 2002; 46: 663-74。此外，全身性骨質流失係與嚴重RA有關之發病率之主要原因。臀部與脊椎骨折之頻率在慢性RA之病患實質上增加，請參照Gould A, Sambrook, P, Devlin J等人,"Osteoclastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis". J. Rheumatol. 1998; 25: 1282-9。組織蛋白酶K抑制劑在次關節骨骼與一般性骨骼流失之再吸收之治療或預防，代表藥理介入類風濕性關節炎之合理之方法。 本發明之另一具體實施例係治療或預防需此之哺乳類骨關節炎進展之方法，包括施予哺乳類治療有效量之上述之任何化合物或任何醫藥組合物。在文獻中已知，骨關節炎(OA)伴隨關節之妥善定義之變化，包括關節軟骨表面之侵蝕、環關節軟骨內骨化/骨贅形成與軟骨下骨骼硬化與囊腫形成，請參照Oettmeier R, Abendroth, K, "Osteoarthritis and bone: osteologic types of osteoarthritis of the hip", Skeletal Radiol. 1989; 18: 165-74。最近，已有人提及軟骨下骨骼硬化對OA起始與進展之潛在貢獻。當關節對重複之衝動負擔反應時，僵硬之軟骨下骨骼，較不能經由關節減輕與分配力量，使其在關節軟骨表面承受較大之機械壓力。此反過來會加速軟骨磨損與纖維化，請參照Radin, EL與Rose RM, "Role of subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damage", Clin Orthop. 1986; 213: 34-40。藉諸如組織蛋白酶K抑制劑之抗再吸收藥劑抑制過量之次關節骨質再吸收，會造成軟骨下骨骼轉換之抑制；因此，對OA之進展可能具有有利影響。除了上述假說之外，最近已有人辨識出在滑膜纖維母細胞、類巨細胞之細胞與源於滑膜之軟骨細胞以及衍生自OA病患之關節軟骨檢體有組織蛋白酶K蛋白之表現，請參照Hou, W-S, Li, W, Keyszer, G, Weber, E, Levy, R, Klein, MJ, Gravallese, EM, Goldring SR, Bromme, D, "Comparison of Cathepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium", Arthritis Rheumatism 2002; 46: 663-74與Dodd, RA, Connor, JR, Drake, FH, Gowen, M, "Expression of Cathepsin K messenger RNA in giant cells and their precursors in human osteoarthritic synovial tissues". Arthritis Rheumatism 1999; 42: 1588-93；以及Konttinen, YT, Mandelin, J, Li, T-F, Salo, J, Lassus, J等人."Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis", Arthrititis Rheumatism 2002; 46: 953-60。這些最近之研究因此暗示組織蛋白酶K在與骨關節炎進展有關之關節軟骨膠原蛋白第二型之破壞之角色。如本發明所述，使用組織蛋白酶K以治療或預防骨關節炎，因此包括兩種不同機轉，一個係抑制破骨驅使之軟骨下骨骼轉換，而第二個係在直接抑制OA病患之滑膜與軟骨之膠原蛋白第二型之退化。 本發明之例一個具體實施例，係治療需此之哺乳類癌症之方法，包括施予哺乳類治療有效量之上述之任何化合物或任何醫藥組合物。在文獻中已知組織蛋白酶K在人類乳癌中有表現，請參照Littlewood-Evans AJ, Bilbe G, Bowler WB, Farley D, Wlodarski B, Kokubo T, Inaoka T, Sloane J, Evans DB, Gallagher JA, "The osteoclast-associated protease cathepsin K is expressed in human breast carcinoma." Cancer Res 1997年12月1日；57(23): 5386-90。 本發明之例示係使用任何上述之化合物於製備治療與或預防需此之哺乳動物骨質疏鬆症之藥物。本發明之更進一步例示係使用任何上述之化合物於製備治療與或預防：骨質流失、骨質再吸收、骨折、轉移性骨骼疾病與/或和組織蛋白酶功能相關之病症。 本發明化合物可施予哺乳類，又以人類較佳，根據標準之藥物慣例，若非單獨即是較佳者為聯合醫藥上可接受之載體或稀釋劑，並視情形於醫藥組合物中加上已知之諸如明礬之佐劑。該化合物得為口服或非經腸施用，包括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、直腸與局部路徑施用。 在供口服之錠劑之情形，普遍使用之載體包括乳糖與玉米澱粉，而且普遍會添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。在供口服施用之膠囊型式者，所用之稀釋劑包括乳糖與乾燥之玉米澱粉。在供口服施用之根據本發明之治療化合物之情形，選用之化合物可採例如錠劑或膠囊型式，或水性溶液或懸浮液型式施用。在供口服施用之錠劑或膠囊型式，可將活性藥物成分混合口服、無毒，醫藥上可接受之惰性載體，諸如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇與類似物；在供口服施用之液態型式者，可將口服之藥物成分混合以任何口服、無毒，醫藥上可接受之惰性載體，諸如乙醇、甘油、水與類似物。甚且，當想要或必須時可將適當之接著劑、潤化劑、分解劑與著色劑併入混合物中。適當之接著劑包括澱粉、明膠、諸如葡萄糖或β-乳糖之天然糖類、玉米甜味劑、諸如阿拉伯膠、黃耆膠之天然與合成膠或藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟與類似物。在這些劑型使用之潤化劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、芐酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉與類似物。分解劑包括，但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、三仙膠與類似物。當水性懸浮液係需要供口服者時，則將活性成分混合乳化劑與懸浮劑。必要時，還可添加某些甜味劑與/或增味劑。供肌內、腹膜內、皮下與靜脈內施用時，通成製備無菌之活性成分溶液；而且，溶液之pH應經適當調整與緩衝。供靜脈施用時，應控制溶質之總濃度以使製備物成等張者。 本發明化合物亦可採諸如小的單層囊、大的單層囊與多層囊之脂質體傳送系統型式施用。脂質體可由諸如膽固醇、硬脂酸胺或磷醯膽鹼之多種磷脂質形成。 本發明之化合物亦可利用化合物所偶合之單株抗體做為個別載體之型式傳送。本發明之化合物亦可與做為指向性之藥物載體之可溶性聚合物偶合。此類聚合物可以包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥基乙基天冬胺醯胺-酚或經軟脂醯基殘基取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸。甚且，可將本發明化合物偶合至一類可用以達成藥物之控制釋放之生物可降解之聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε-己酸內酯、聚羥丁酸、聚正酯、聚半縮醛、聚二氫哌喃、聚氰丙烯酸酯與水合膠之交聯或雙極性嵌段共聚物。 本化合物亦可用以合併已知可用來治療或預防骨質疏鬆症、糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、畸型性骨炎、不正常增加之骨質轉換、牙週病、牙齒喪失、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、組件周圍骨質溶解、成骨不全、轉移性骨骼疾病、惡性病之高鈣血症與多發性骨髓瘤。本發明揭示化合物與其他藥劑之合併可用於治療或預防骨質疏鬆症或其他屬於本發明範疇之骨骼病症。根據藥物與所涉疾病之特別特徵，具本發明之一般技藝者即能夠辨識哪些藥劑之合併物係有用的。此類藥劑包括下列者：有機雙膦酸鹽、雌性素受體調節劑、雄性素受體調節劑、破骨細胞質子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整合素受體拮抗劑、諸如PTH之骨母細胞同化劑與醫藥上可接受之鹽及其混合物。較佳之合併物係本發明化合物與有機雙膦酸鹽。另一較佳之合併物係本發明化合物與雌性素受體調節劑。另一較佳之合併物係本發明化合物與雄性素受體調節劑。另一較佳之合併物係本發明化合物與骨母細胞同化劑。 “有機雙膦酸鹽”包括，但不限於下列化學式之化合物：其中n係由0至7之整數，而且其中A與X係僅能獨立由下列各物選出者：H、OH、鹵素、NH2、SH、苯基、C1-C30烷基、C3-C30支鏈或環烷基、含2或3個N之雙環結構、C1-C30之經取代烷基、經C1-C10烷基取代之NH2、經C3-C10支鏈或環烷基取代之NH2、經C1-C10二烷基取代之NH2、C1-C10烷氧基、經C1-C10烷基取代之硫基、硫苯基、鹵基苯硫基、經C1-C10烷基取代之苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑吡啶基與芐基；；如此當n為0時，非A與X二者皆選自H或OH；或A與X一起與其所附著之碳原子形成C3-C10之環。 在前述化學式中，只要為該化學式所選之原子足夠時，該烷基得為直鏈、支鏈或環狀。該C1-C30經取代之烷基可以包括多種取代基，非限制條件包括彼之選自下列者：苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯啶基、咪唑基、NH2、經C1-C10烷基或二烷基取代之NH2、OH、SH與C1-C10烷氧基。 前述化學式亦欲涵蓋供A與/或X取代基之複合物碳環、芳香族與雜原子結構，其非限制性實例包括，萘基、喹啉基、異喹啉基、金剛烷基與氯苯硫基。 在本文中亦可使用雙膦酸鹽之醫藥上可接受之鹽與衍生物。鹽類之非限制性實例包括僅能由下列各物選出者：鹼金屬、鹼土金屬、銨鹽與經一、二、三或四-C1-C30-烷基-取代之銨鹽。較佳之鹽係僅能由下列各物選出者：鈉、鉀、鈣、鎂與銨鹽。最佳者為鈉鹽。衍生物之非限制性實例包括那些僅能由下列各物選出者：酯類、水合物與醯胺。 應注意，本文所用之”雙膦酸鹽”與”雙膦酸鹽類”之用語當針對本發明之治療藥劑時，將涵蓋所有二(di)膦酸鹽、二(bi-)膦酸與二(di-)膦酸，以及這些材料之鹽類與衍生物。除非特別指出，否則針對雙膦酸鹽或雙膦酸鹽類之特定命名法並非用以限制本發明範疇。因為，目前之一般熟諳本發明之技藝者使用混合之命名法，故除非特別指明；否則，本發明所針對之特定重量或百分比，係以酸之活性重量為基準。例如用詞”根據阿倫膦酸(alendronic acid)之活性重量為基準之僅能由阿倫膦酸鹽、其醫藥上可接受之鹽及其混合物選出之約5毫克骨質再吸收抑制性雙膦酸鹽”意指所選之雙膦酸鹽化合物之量係根據5毫克之阿倫膦酸。 本文可使用之雙膦酸鹽之非限制性實例包括下列者：阿倫膦酸鹽(亦名為阿倫膦酸、阿倫膦酸鈉或阿倫膦酸單鈉鹽三水合物)、4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸單鈉鹽三水合物。阿倫膦酸鹽在下列有所說明：美國專利號碼4,922,007於1990年5月1日公佈予Kieczykowski等人.,、美國專利號碼5,019,651於1991年5月28日公佈予Kieczykowski等人.,、美國專利號碼5,510,517於1996年4月23日公佈與Dauer等人.,、美國專利號碼5,648,491於1997年7月15日公佈予Dauer等人.,；其所有皆全文並列於本文供參考。 環庚基胺基亞甲基-1,1-雙膦酸，YM175，Yamanouchi(印卡膦酸鹽(incadronate),先前名為西瑪膦酸鹽(cimadronate))如美國專利號碼4,970,335說明者於1990年11月13日公佈予Isomura等人.,，其全文並列於本文供參考。 1,1-二氯亞甲基-1,1-雙膦酸(克洛膦酸(clodronic acid))與二鈉鹽(克洛膦酸鹽,Procter& Gamble)在比利時專利號碼675,205 (1966)與J. Org. Chem 32, 4111(1967)中有所說明，其二者皆全文並列於本文供參考。 1-羥基-3-(1-吡咯啶基)-亞丙基-1,1-雙膦酸(EB-1053)，1-羥基乙烷-1,1-雙膦酸(依替膦酸(etidronic acid))，1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基胺基)-亞丙基-1,1-雙膦酸亦名為BM-210955，Boehringer-Mannheim(伊斑膦酸鹽(ibandronate))，在美國專利號碼4,927,814，1990年5月22日公佈，其全文並列於本文供參考。 1-羥基-2-咪唑-(1,2-a)吡啶-3-基亞乙基-1,1-雙膦酸(米諾膦酸鹽(minodronate))，6-胺基-1-羥基亞己基-1,1-雙膦酸(尼麗膦酸鹽(neridronate))，3-(二甲基胺基)-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸(歐巴膦酸鹽(olpadronate))，3-胺基-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸(巴米膦酸鹽(pamidronate))，[2-(2-吡啶基)-亞乙基]-1,1-雙膦酸(比利膦酸鹽(piridronate))，在美國專利號碼4,761,406中有所說明，其全文並列於本文供參考。 1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-1,1-雙膦酸(來絲膦酸鹽(risedronate))，(4-氯苯基)硫甲烷-1,1-雙膦酸(提魯膦酸鹽(tiludronate))，如美國專利號碼4,876,248所述於1989年10月24日公佈予 Breliere等人，其全文並列於本文供參考。 1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)-亞乙基-1,1-雙膦酸(左樂膦酸鹽(zoledronate))。 雙膦酸鹽之非限制性實例包括下列：阿倫膦酸鹽、西瑪膦酸鹽、克洛膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊斑膦酸鹽、印卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、尼麗膦酸鹽、歐巴膦酸鹽、巴米膦酸鹽、比利膦酸鹽、來絲膦酸鹽、提魯膦酸鹽與左樂膦酸鹽，及其醫藥上可接受之鹽類與酯類。特佳之雙膦酸鹽為阿倫膦酸鹽，尤其是阿倫膦酸之鈉、鉀、鈣、鎂或銨鹽。例示之較佳之雙膦酸鹽係阿倫膦酸之鈉鹽，尤其是阿倫膦酸之水合鈉鹽。該鹽可與完全莫耳數之水或非完全莫耳數之水進行水合。進一步例示之較佳之雙膦酸鹽為阿倫膦酸之水合鈉鹽，尤其是當該水合鹽為阿倫膦酸單鈉鹽三水合物者。 我們了解可使用二或多種雙膦酸鹽活性成分之混合物。 有機雙膦酸鹽之準確劑量視劑量計畫、選用之特定雙膦酸鹽、哺乳類或人類之年齡、大小、性別與病情、治療疾病之性質與嚴重性，與其他相關之醫學與生理因素而定。因此，準確之藥物有效量無法事先特定之，然而卻可由照顧者或醫生很方便地決定。可藉例行實驗，由動物模式與人類臨床研究決定適當量。通常，選用之雙膦酸鹽之適當量係欲取得骨質再吸收之抑制效果，亦即施用者為骨質再吸收抑制量之雙膦酸鹽。對人類而言，有效之口服劑量之雙膦酸鹽典型地係由約1.5至約6000微克/公斤體重，以由約10至約2000微克/公斤體重較佳。對阿倫膦酸單鈉鹽三水合物而言，一般施用之人類劑量範圍通常為約2毫克/天至約40毫克/天，以約5毫克/天至約40毫克/天較佳。在美國，目前核准之阿倫膦酸單鈉鹽三水合物之劑量為5毫克/天以預防骨質疏鬆症，10毫克/天以治療骨質疏鬆症，及40毫克/天以治療柏哲德氏症。 在替代之劑量療程中，施予之雙膦酸鹽間隔除每天外，例如每週一次劑量、每週兩次劑量、雙週劑量與一個月兩次劑量等皆有。在每週一次劑量之療程，其施用之阿倫膦酸單鈉鹽三水合物之劑量為35毫克/週或70毫克/週。 “選擇係雌性素受體調節劑”針對干擾或抑制雌性素與受體結合之化合物，而不管其機轉。雌性素受體調節劑之實例包括，但不限於雌性素、孕激素、雌二醇、卓洛西分(droloxifene)、熱洛西分(raloxifene)、拉索弗西分(lasofoxifene)、TSE-424、特莫色分(tamoxifen)、又多西分(idoxyfene)、LY353381、LY117081、扥瑞米分(toremifene)、氟威特安(fulvestrant)、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧基丙氧基-4-甲基-2[4-[2-(1-六氫吡啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并哌喃-3-基)-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4'-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙與SH646。 “雌性素受體β調節劑”係選擇性激動或拮抗雌性素受體β (ER β)之化合物。激動ER β經由ER β媒介事件增加色胺酸羥化酶(TPH，5-羥色胺合成之主要的酶)基因之轉錄。雌性素受體β激動劑之實例可在PCT國際公告WO 01/82923，2001年11月8日公告與WO 02/41835，2002年5月20日公告中發現，其二者皆全文並列於本文供參考。 “雄性素受體調節劑”針對干擾或抑制雄性素與受體結合之化合物，而不管其機轉。雄性素受體調節劑之實例包括分阿絲瑞(finasteride)與其他5α-還原酶抑制劑、尼祿特麥(nilutamide)、福祿特麥(flutamide)、必卡祿特麥(bicalutamide)、來若娖(liarozole)與阿比拉特龍(abiraterone)乙酸鹽。 “破骨細胞質子ATP酶抑制劑”針對質子ATP酶之抑制劑，其係在破骨細胞之頂膜發現，且據報告在骨質再吸收過程扮演重要角色。此質子幫浦代表具有治療與預防骨質疏鬆症與相關代謝疾病之用途之潛力之骨質再吸收抑制劑設計上之吸引性目標。請參照C. Farina等人"Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents," DDT, 4:163-172(1999)，其全文並列於本文供參考。 “HMG-CoA還原酶抑制劑”針對3-羥基-3-甲基戊二醯-CoA還原酶之抑制劑。利用此藝所熟知之分析可很方便辨識出具有HMG-CoA還原酶抑制活性之化合物。例如，參照美國專利號碼4,231,938 col.6與WO 84/02131第30-33頁所說明或引述之分析。在本文中所用之“HMG-CoA還原酶抑制劑”與“HMG-CoA還原酶之抑制劑”具相同意義。 可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑之實例包括，但不限於洛發司他汀(lovastatin)(MEVACOR ® ，請參照美國專利號碼4,231,938、4,294,926與4,319,039)、默沙東(simvastatin)(ZOCOR ® ，請參照美國專利號碼4,444,784、4,820,850與4,916,239)、普發司他汀(pravastatin)(PRAVACHOL ® ，請參照美國專利號碼4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447與5,180,589)、益脂可(fluvastatin)(LESCOL ® ，請參照美國專利號碼5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946與5,356,896)、阿托發司他汀(atorvastatin)(LIPITOR ® ，請參照美國專利號碼5,273,995、4,681,893、5,489,691與5,342,952)與西利發司他汀(cerivastatin)(亦名為利發司他汀(rivastatin)與BAYCHOL ® ，請參照美國專利號碼5,177,080)。這些與本方法可利用之另外之HMG-CoA還原酶抑制劑之結構式之說明請參照M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry ，85-89頁之第87頁與美國專利號碼4,782,084與4,885,314。本文使用之HMG-CoA還原酶抑制劑之用語包括所有醫藥上可接受之內酯與-酸之型式(亦即內酯之環打開以形成自由態酸)以及具有HMG-CoA還原酶抑制活性之化合物之鹽與酯型式，與此類鹽、酯、開放之酸與內酯型式皆為本發明之範疇所包括。內酯部份及其對應之開放-酸之型式之說明列於下方做為結構I與II。 在可存在開放-酸之HMG-CoA還原酶抑制劑時，鹽與酯型式以由該開放-酸形成較佳；而且，所有此類型式皆為本文所用之“HMG-CoA還原酶抑制劑”之用語之意義所包括。較佳者，該HMG-CoA還原酶抑制劑係選自洛發司他汀與默沙東，又以默沙東最佳。在本文中“醫藥上可接受之鹽”相對於HMG-CoA還原酶抑制劑，係意指本發明所用化合物之無毒性之鹽，其製備通常係以自由態酸與適當之有機或無機鹼反應，特別是由諸如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅與四甲基銨之陽離子形成者，以及由諸如氨之胺、乙烯二胺、N-甲基胺基去氧山梨醇、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二芐基乙烯二胺、氯普羅卡因、二乙醇胺、普羅卡因、N-芐基苯乙胺、1-對-氯芐基-2-吡咯啶-1'-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、六氫吡與參(羥甲基)胺基甲烷所形成之鹽。HMG-CoA還原酶抑制劑之鹽型式之進一部實例可包括，但不限於乙酸鹽、苯磺酸鹽、芐酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化鹽、鈣依地酸(EDTA)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化鹽、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二氯化氫鹽、依地酸鹽、依地磺酸鹽、丙酯月桂硫酸醯(estolate)、乙烷磺酸、反丁烯二酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、2,4-二羥芐酸己酯、海巴敏(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化鹽、2-羥基乙烷磺酸、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、頻果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶碱(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三碘季銨酚(triethiodide)與戊酸鹽。 HMG-CoA還原酶抑制劑化合物之酯類衍生物可能做為前藥，其當吸收入溫血動物之血流後，會以釋放藥物型式方式切斷，並允許藥物提供改善之治療效率。 當使用於上文時，“整合素受體拮抗劑”針對選擇性拮抗、抑制或反轉生理配位體對整合素αvβ3之結合之化合物，針對選擇性拮抗、抑制或反轉生理配位體對整合素αvβ5之結合之化合物，針對拮抗、抑制或反轉生理配位體對整合素αvβ3與αvβ5之結合之化合物，並針對拮抗、抑制或反轉在毛細內皮細胞表現之特定整合素活性之化合物。該用語亦針對αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1與α6β4整合素之拮抗劑。該用語亦針對αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1與α6β4整合素之任何組合之拮抗劑。H.N. Lode與同事在PNAS USA 96:1591-1596(1999)觀察到抗血管新生之αv整合素拮抗劑與腫瘤專一性抗體胞動素(間白素-2)融合蛋白間於根除自發腫瘤轉移間之增效效應。其結果暗示此合併具有治療癌症與轉移的腫瘤之生長之潛力。αvβ3整合素受體拮抗劑經由與所有目前可得之藥物之完全不同之新的機轉而抑制骨質再吸收。整合素為媒介細胞-細胞以及細胞-基質間之作用之異雙體穿膜附著受體。該α與β整合素次單位作用為非共價且以雙價陽離子依賴方式結合胞外基質配位體。在破骨細胞中量最大之整合素為αvβ3(>10 7 /破骨細胞)，其表現出在對細胞移動與極性化重要之細胞骨骼組織中扮演速率限制角色。αvβ3拮抗效果係選自骨骼再吸收之抑制、再狹窄之抑制、斑狀退化之抑制、關節炎之抑制與癌症與轉移生長之抑制。 “骨母細胞同化劑”係針對諸如PTH之建構骨骼之藥劑。經顯示，間歇性施予副甲狀腺激素(PTH)或其胺基端片段與類似物，可預防、捕捉、部分反轉動物與人類之骨質流失並刺激骨骼形成。其討論請參考D.W. Dempster等人.,"Anabolic actions of parathyroid hormone on bone," Endocr Rev 14:690-709(1993)。有研究顯示副甲狀腺刺激骨骼形成並藉此增加骨骼質量與強度之臨床益處。其結果報告請參照RM Neer等人.,New Eng J Med 344 1434-1441(2001)。 此外，諸如PTHrP-(1-36)之副甲狀腺素相關之蛋白質片段或類似物，顯示強效之抗鈣尿效果[請參照M. A. Syed等人.,"Parathyroid hormone-related protein-(1-36)stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy," JCEM 86:1525-1531(2001)]，且可能亦具做為治療骨質疏鬆症之同化劑之潛力。 若調配成固定劑量時，此類合併產物使用下述之劑量範圍內之本發明化合物及其他在其核准劑量範圍內之醫藥上之活性藥劑。當合併之調配物不適當時，本發明化合物可替代地與已知之醫藥上可接受藥劑依序使用。 “施用”之用語及其變體(例如“施予”化合物)針對本發明化合物時，意味將化合物或化合物之前藥導入需要治療之動物系統。當本發明化合物或其前藥係合併一或多種其他活性藥劑(例如細胞毒性藥劑等等)提供時，“施用”及其變體經個別了解，將包括同時與依序導入該化合物或其前藥與其他藥劑。本發明在其範疇內包括本發明化合物之前藥。通常，此類前藥會是在活體內很方便轉化成所需化合物之本發明化合物之功能性衍生物。因此，在本發明之治療方法中，“施予”之用語將涵蓋以特定揭示之化合物；或以未特定揭示之化合物，但卻能在施用於病患後在活體內轉化成特定化合物者治療所述之不同病情。適當之前藥衍生物之選取與製備之慣用方法請參照，例如"Designs of Prodrugs,"編者H. Bundgaard, Elsevier, 1985,之說明，其全文並列於本文供參考。這些化合物之代謝物包括將本發明化合物於導入生物環境後產生之活性種類。 當用於本文時，“組合物”之用語係欲涵蓋包括特定量之特定成份產物，以及任何直接或間接由特定量之特定成份合併造成之產物。 “治療有效量”之用語當用於本文時，意味在研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師之身體組織、系統、動物或人類誘發生物或藥物反應之活性化合物或藥劑之量。 疾病之“醫治”或“治療”之用語當用於本文時，包括：預防疾病，亦即造成可能暴露或易罹患疾病，但未經驗或展現疾病症狀之哺乳類不會發生疾病之臨床症狀；抑制疾病，亦即捕捉或減低疾病或其臨床症狀之發展；或緩解疾病，亦即造成疾病或其臨床症狀之退化。 本文使用之“骨質再吸收”用語，針對破骨細胞降解骨骼之過程。 本發明亦涵蓋可用以治療骨質疏鬆症或其他骨骼病症之醫藥組合物，包括施用治療有效量之本發明之化合物，加上或不加醫藥上可接受之載體或稀釋劑。本發明之適當組合物包括水性溶液，包括本發明之化合物與藥物學上可接受之例如鹽液之載體，於例如7.4之pH範圍。該溶液可藉局部之巨丸注射而導入病患血流中。 當根據本發明之化合物施與人類之受測者時，其日劑量通常由開處方之醫師決定，且其劑量通常根據個別病患之年齡、體重與反應，以及病患症狀之嚴重性而有不同。 在一個範例之應用中，將適當量之化合物施予接受組織蛋白酶依賴型病情治療之哺乳類。當為所示效果而使用時，本發明之口服劑量範圍介於約每公斤體重每天0.01毫克(毫克/公斤/天)至約100毫克/公斤/天，以0.01毫克/公斤/天至10毫克/公斤/天較佳，又以0.1毫克/公斤/天至5.0毫克/公斤/天最佳。供口服施用時，該組合物較佳者係以錠劑型式提供，包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100與500毫克活性成分，並視症狀調整施予病患之劑量。藥物典型包含由約0.01毫克至約500毫克活性成分，以包含由約1毫克至約100毫克活性成分較佳。供靜脈施用時，於恆定速率之灌注時，最佳之劑量範圍為由約0.1至約10毫克/公斤/分鐘。有利地，本發明之化合物可採單一日劑量施用，或是總日劑量可分成每天2、3或4次施用。甚且，本發明之較佳化合物可經由適當之局部施用載體以鼻內型式，經由局部用法施用；或利用熟諳此藝者熟知之穿皮貼片型式，經穿皮路徑施用。欲採穿皮運送型式施用時，於劑量療法中之施用劑量當然是連續而非間歇的。 本發明之化合物可合併其他用以治療組織蛋白酶媒介之病情之藥物使用。此類合併物之個別成分可在療程之不同時間分別施用，或同時間以分別或單一合併型式施用。因而，應了解本發明包括所有此類同時或交替治療之療法；而且“施予”之用語亦應據此解釋。應了解，本發明化合物與其他用以治療組織蛋白酶媒介之病情之藥物之合併物之範疇，原則上包括任何用以治療與雌性素功能表現相關之病情之醫藥組合物。 因而，本發明之範疇涵蓋本專利申請之化合物，合併第二個選自下列之藥劑之用途：有機雙膦酸鹽、雌性素受體調節劑、雄性素受體調節劑、破骨細胞質子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整合素受體拮抗劑、諸如PTH之骨母細胞同化劑，及其醫藥上可接受之鹽與混合物。 本發明之這些與其他方面，由本文所包含之教示是很清楚的。 定義 本發明之化合物可能具有不對稱性中心、對掌性軸與對掌性平面(如E. L. Eliel與S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, 1119-1190頁之說明)，並發生消旋體、消旋混合物與個別之立體異構物，加上其所有可能之異構物與混合物包括光學異構物，亦皆為本發明所包括。此外，本文所揭示之化合物可能存在互變異構物，而且兩種互變異構型態皆為本發明之範疇所涵蓋，儘管只畫出一個變異構物結構亦同。例如，任何下述之化合物A之專利申請範圍皆應了解包括互變異構物結構B，反之亦然，及其混合物。 當在任何組成中任何變體(例如R1、R2、Ra等等)發生超過一次時，其每次發生之定義與每次發生情形是獨立者。而且，取代基與變體之合併僅在此種合併造成安定化合物之情形才可能。由取代基畫入環系統之線顯示，所示之鍵結可能附著於任何可取代之環碳原子。若該環為多環，其僅欲該鍵附著於任何適當之近環碳原子。 應了解，本發明化合物之取代基與取代型式可由熟諳此藝者選取，以提供化學上安定之化合物；且而，很方便藉此藝熟知之技術以及其所提之方法，由很容易取得之起始材料合成。若取代基本身經一個以上之基所取代時，應了解只要可產生安定結構，這些複數之基可位於相同或不同之碳上。“經一或多個取代基所取代”之用語應該與“視情形經至少一個取代基所取代”用語相等，且在此情形，較佳之具體實施例會有0至3個取代基。 當用於本文時，“烷基”之用語，除非特別做其他說明，否則係欲包括支鏈與直鏈之具有1至10個碳原子之飽和脂肪族烴基。例如，在“C1-C10烷基”中之C1-C10之定義為包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個直鏈或支鏈之環狀排列之碳原子。例如，“C1-C10烷基”特定地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。 “烷氧基”或“烷基氧”除非特別說明，否則即是代表上述定義之烷基，其中該烷基係經由氧橋而附著。 “環烷基”或“碳環”除非特別說明，否則即是意指總碳原子3至8個碳之烷環，或任何其範圍內之數目(亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基)。 若碳原子數未特定時，“烯基”之用語意指直鏈或支鏈之包含由2至10個原子，且至少有一個碳碳雙鍵之非芳香族烴基。較佳者係存在1個碳碳雙鍵，且可存在達4個非芳香族之碳-碳雙鍵。因此，“C2-C6烯基”意指具有2至6個碳原子之烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基與環己烯基。如上述，相對於烷基，烯基之直鏈、支鏈或環狀部分可以包含雙鍵，且若顯示取代之烯基時，可經取代。 “環烯基”之用語除非特別說明，否則即是意指包含至少一個碳碳雙鍵之3至10個碳原子之環(亦即環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基或環辛烯基)。 “炔基”之用語除非特別說明，否則即是針對直鏈或支鏈之包含由2至10個原子，且至少有一個碳碳三鍵之烴基。可存在達3個碳-碳三鍵。因此，“C2-C6炔基”意指具有2至6個碳原子之炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基與丁炔基。如上述，相對於烷基，炔基之直鏈、支鏈或環狀部分可包含三鍵，且若顯示取代之炔基時，可經取代。 在某些實例中，取代基可定義為碳原子之範圍包括0，諸如(C0-C6)伸烷基-芳基。若芳基為苯基時，此定義即包括苯基本身以及-CH2 Ph、-CH2 CH2 Ph、CH(CH3)CH2 CH(CH3)Ph等等。 當使用於本文時，“芳基”係欲意指任何在個別之環可達12個碳之安定之單或雙環，其中至少一個環為芳香族。此類芳香元素之實例包括苯基、萘基、四氫萘基、氫茚基、二苯基、菲基、蒽基或二氫苊基。在芳基取代基為雙環而有一環為非芳香環之情形，應了解其附著係經由芳香環。 當使用於本文時，“雜芳基”代表在個別之環可達10個碳之安定之單、雙環或三環；其中，至少一個環為芳香族並包含由1至4個之僅能由O、N與S選出之雜原子。在此定義範疇內之雜芳基包括，但不限於苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并硫苯基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、啈啉基、呋喃基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚次偶氮基(indolazinyl)、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、啶基、二唑基、唑基、唑啉基、異唑啉基、哌喃基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹偌啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并硫苯基、二氫苯并唑基、二氫吲哚基、二氫喹啉醯基(quinolinyl)、亞甲基二氧基苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉醯基、異喹啉醯基、唑基與四氫喹啉。在雜芳基取代基為雙環而有一環為非芳香環或不含雜原子之情形，應了解其附著係分別經由芳香環，或經由包含雜原子之環。若該雜芳基包含氮原子時，應了解其對應之N-氧化物亦為本定義所涵蓋。 正如熟諳此藝者了解者，當用於本文時，“鹵基”或“鹵素”係欲包括氯基、氟基、溴基與碘基。“酮基”之用語意指羰基(C=O)。當用於本文時，“烷氧基”之用語意指如上述定義之烷基之烷基部分，係經由氧原子連接於分子之剩餘部份。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基及其類似物。 “鹵烷基”之用語除非特別說明，否則即是意指如上述定義之經1至5個鹵素所取代，以1至3個較佳之烷基。代表性之實例包括，但不限於三氟甲基、二氯乙基及其類似物。 “鹵烷氧基”之用語代表其R係如上述定義之經1至5個鹵素所取代，以1至3個較佳之烷基之-OR基。代表性實例包括，但不限於三氟甲氧基、二氯乙氧基及其類似物。 “芳烷基”之用語包括其烷基係如上述定義之烷基部分，並包括其芳基係如上述定義之芳基部分。芳烷基之實例包括，但不限於芐基、氟芐基、氯芐基、苯乙基、苯丙基、氟苯乙基與氯苯乙基。烷芳基之實例包括，但不限於甲苯基、乙基苯基與丙基苯基。 當用於本文時，“雜芳烷基”之用語將針對包括其雜芳基係如上述定義之雜芳基部分之系統，並包含烷基部分。雜芳烷基之實例包括，但不限於噻吩甲基、噻吩乙基、噻吩丙基、吡啶甲基、吡啶乙基與咪唑甲基。 “環烷烷基”之用語包括其烷基係如上述之定義之烷基部分，亦包括其環烷基係如上述定義之環烷基部分。環烷烷基之實例包括，但不限於環丙甲基、環戊甲基、環己甲基、環丙乙基及其類似物。 “羥烷基”之用語意指經1或2個羥基取代之1至6個碳原子之直線單價烴基或3至6個碳原子之支鏈單價烴基；其限制條件為若該兩個羥基存在，其非皆位於相同之碳原子上。代表性實例包括，但不限於羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基及其類似物。 當用於本文時，“雜環”或“雜環基”之用語除非特別說明，否則即係欲包括包含由1至4個之僅能由O、N、S、SO或SO2選出之5-至10-環非芳香環，並包括雙環基。因而，“雜環基”包括，但不限於下列者：六氫吡基、六氫吡啶基、吡咯啶基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、四氫哌喃基、二氫六氫吡啶基、四氫硫苯基及其類似物。若雜環包含氮時，應了解其對應之N-氧化物亦為本定義所涵蓋。 本發明亦包括式I化合物之N-氧化物衍生物與經保護之衍生物。例如，當式I化合物包含可氧化之氮原子時，可藉此藝熟知之方法將該氮原子轉化成N-氧化物。而且，當式I化合物包含諸如羥基、羧基、硫醇或任何包含氮原子之基時，這些基可利用適當之保護基加以保護。適當保護基之完全列出可在T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981,其揭示之全文並列於本文供參考。式I化合物之保護衍生物可藉此藝熟知之方法製成。 當“烷基”或“芳基”之用語或其二者之一之字首出現在取代基之名稱時(例如，芳基C0-8烷基)，應解釋成包括那些上文所給之“烷基”與“芳基”。指定數目之碳原子(例如，C1-10)將獨立針對烷基或環烷基部分之碳原子數，或烷基成為字首之較大取代基之烷基部分。 本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括本發明化合物慣用之與無機酸或有機酸形成之無毒之鹽。例如，慣用之無毒之鹽包括那些衍生自諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似物之無機酸；以及與下列之有機酸製成者：諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、芐酸、柳酸、磺胺酸、2-乙醯氧基-芐酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸、三氟乙酸及其類似物。 上述之醫藥上可接受之鹽與其他典型之醫藥上可接受之鹽之製備經Berg等人.,"Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19做更完全說明，在此並列為參考。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽可藉慣用之化學方法，由含鹼性或酸性部分之本發明之化合物合成。通常，鹼性化合物之鹽係經離子交換層析或藉自由態鹼與定量或與過量之形成所需之鹽之無機或有機酸於適當溶劑或溶劑之不同合併物中製成。類似地，酸化合物之鹽係藉與適當之無機或有機鹼反應而形成。 為本專利說明書之目的，下列縮寫具指示之意義： 本發明之新穎化合物可根據下列之一般方法，利用適當材料製成，且係進一步藉下列之特定實例例示。然而，實例中所說明之化合物不應解釋成形成認定為本發明之唯一類別。下列實例進一步說明本發明化合物之製備細節。熟諳此藝者很容易了解，下列製備過程之已知條件與方法之變化可用以製備這些化合物。除非特別說明，否則所有溫度皆為攝氏溫度。 | ||||||
| 44 | 星形孢菌素衍生物之新穎用途 NEW USE OF STAUROSPORINE DERIVATIVES | TW093117368 | 2004-06-16 | TWI324604B | 2010-05-11 | 史堤芬 考特 |
| 本發明係關於星形孢菌素衍生物供過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎、藥物過敏或食物過敏、血管性水腫、蕁蔴疹、突發性嬰兒死亡病徵、氣管肺曲霉病、多發性硬化或肥大細胞增多症之治癒，減輕或預防治療上的用途及關於溫血動物的治療方法，其中是將治療有效量的星形孢菌素衍生物給予患上述一種疾病或情況的溫血動物。 This application relates to the use of staurosporines derivatives for the curative, palliative or prophylactic treatment of allergic rhinitis, allergic dermatitis, drug allergy or food allergy, angioedema, urticaria, sudden infant death syndrome, bronchopulmonary aspergillosis, multiple sclerosis, or mastocytosis; and to a method of treatment of warm-blooded animals in which a therapeutically effective dose of a compound of of a STAUROSPORINE DERIVATIVE is administered to a warm-blooded animal suffering from one of the diseases or conditions mentioned above. 【創作特點】 本發明特別關於下式星形孢菌素衍生物的用途其中(II)是部分氫化的化合物(I)衍生物，其中R1及R2彼此獨立是未經取代的或經取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化的或酯化的羥基、胺基、單-或二經取代的胺基、氰基、硝基、氫硫基，經取代的氫硫基、羧基、酯化的羧基、胺甲醯基、N-單-或N,N-二-經取代的胺甲醯基、磺基，經取代的磺醯基、胺基磺醯基或N-單-或N,N-二-經取代的胺基磺醯基；n及m彼此獨立是0至4的數，包括0及4; n'及m'彼此獨立是0至4的數，包括0及4; R3、R4、R8及R10彼此獨立是氫、-O - ，有達30個碳原子的醯基，各有達29個碳原子的脂肪族、碳環或碳環-脂肪族基團，各有達20個碳原子的雜環或雜環-脂肪族基團，且各有達9個雜原子，有達30個碳原子的醯基，其中R4也可不存在；或者，如果R3是有達30個碳原子的醯基，R4不是醯基；如果沒有R4，p是0，或如果R3及R4都存在且每一情形下是上述基團之一則p是1; R5是氫，每一情況有達29個碳原子的脂肪族、碳環、或碳環-脂肪族基團、或於每一情況有達20個碳原子的雜環或雜環-脂肪族基團，於每一情況有達9個雜原子，或有達30個碳原子的醯基；R7、R6及R9是醯基或-(低烷基)-醯基，未經取代的或經取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化的或酯化的羥基、胺基、單-或二經取代的胺基、氰基、硝基、氫硫基，經取代的氫硫基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、胺甲醯基、N-單-或N,N-二-經取代的胺甲醯基、磺基，經取代的磺醯基、基磺醯基或單-或N,N-二經取代的胺基磺醯基；X代表2個氫原子；一個氫原子及羥基；O；氫及低烷氧基；Z代表氫或低烷基；於環A中以波形線標示的二個鍵是不存在，或以4個氫原子代替，環B中的二個波形線各是與其分別的平行鍵代表雙鍵；或是環B中不存在以波形線標示的二個鍵，其是以總數4個氫原子代替，環A中的二個波形線各與分別平行的鍵代表一雙鍵；或於環A及環B中，不存在四個波形線，其是以總數8個氫原子所代替；或其鹽，如果有至少一個生成鹽的基團以製成醫藥組合物供治療FIP1L1-PDGFRα-誘發的骨髓組織增生疾病。 本文前後所用一般名詞及定義有如下的定義：字頭"低"("lower")表示其相連的基團有達並包括最多7個碳原子，特別是達並包括最4個碳原子。低烷基特別是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基或第三-丁基、以及戊基、己基或庚基。�br> 未經取代的或經取代的烷基較佳是C1-C20烷基，特別是低烷基，典型的是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基或第三-丁基，其是未經取代的或經取代的，特別是以鹵素，如氟、氯、溴、碘取代的、C6-C14芳基，如苯基或萘基、羥基、醚化的羥基，如低烷氧基、苯基-低烷氧基或苯基氧基、酯化的羥基，如低烷醯基氧基或苯甲醯基氧基、胺基、單-或二經取代的胺基，如低烷基胺基、低烷醯基胺基、苯基-低烷基胺基、N,N-二-低烷基胺基、N,N-二-(苯基-低烷基)胺基、氰基、氫硫基，經取代的氫硫基，如低烷基硫基、羧基、酯化的羧基，如低烷氧基羰基、胺甲醯基、N-單-或N,N-二經取代的胺甲醯基，如N-低烷基胺甲醯基或N,N-二-低烷基胺甲醯基、磺基，經取代的磺基，如低烷磺醯基或低烷氧基磺醯基、胺基磺醯基或N-單-或N,N-二經取代的胺基磺醯基，如N-低烷基胺基磺醯基或N,N-二-低烷基胺基磺醯基。 鹵素較佳是氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。 醚化的羥基特別是低烷氧基、C6-C14芳基氧基，如苯基氧基或C6-C14芳基-低烷氧基，如苄基氧基。 酯化的羥基較佳是低烷醯基氧基或C6-C14芳基羰基氧基，如苯甲醯基氧基。 單-或二經取代的胺基特別是低烷基作單經取代的或二經取代的胺基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低烷基、低烷醯基或C6-C12芳基羰基。 經取代的氫硫基特別是低烷基硫基、C6-C14芳基硫基、C6-C14芳基-低烷基硫基、低烷醯基硫基或C6-C14芳基-低烷醯基硫基。 酯化的羧基特別是低烷氧基羰基、C6-C14芳基-低烷氧基羰基或C6-C14芳基氧基羰基。 N-單-或N,N-二經取代的胺甲醯基特別是胺甲醯基以低烷基作N-單經取代的或N,N-二經取代的、或C6-C14芳基或C6-C14芳基-低烷基。 經取代的磺醯基特別是C6-C14芳基磺醯基，如甲苯磺醯基、C6-C14芳基-低烷磺醯基或低烷磺醯基。 N-單-或N,N-二經取代的胺基磺醯基特別是以低烷基作N-單經取代的或N,N-二經取代的胺基磺醯基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低烷基。 C6-C14芳基是環系統內有6至14個碳原子的芳基基團，如苯基、萘基、茀基或茚基，其是未經取代的或特別是以鹵素，如氟、氯、溴或碘經取代的苯基或萘基、羥基、低烷氧基、苯基-低烷氧基，苯基氧基，低烷醯基氧基，苯甲醯基氧基，胺基，低烷基胺基，低烷醯基胺基，苯基-低烷基胺基，N,N-二-低烷基胺基，N,N-二-(苯基-低烷基)胺基，氰基，氫硫基，低烷基硫基，羧基，低烷氧基羰基，胺甲醯基，N-低烷基胺甲醯基，N,N-二-低烷基胺甲醯基，磺基，低烷磺醯基，低烷氧基磺醯基，胺基磺醯基，N-低烷基胺基磺醯基，或N,N-二-低烷基胺基磺醯基。 指數n及m於每一情形下較佳是1，2或特別是0。一般而言，式I化合物之n及m各是0的是特佳的。 有達29個碳原子的脂肪族烴屬基團R3，R4，R8或R10，其為非環形取代基取代的，且較加有最多18個，特別是12個，通常是不多於7個碳原子，可以是飽和的或不飽和的，特別是不飽和的或直鏈或分支的低烷基，低烯基，低鏈二烯基，或以非環形取代基取代的低炔基。低烷基是，例如，甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異丁基，第二-丁基或第三-丁基，以及正-戊基，異戊基，正-己基，異己基，及正庚基；低烯基是，例如，烯丙基，丙烯基，異丙烯基，2-或3-甲烯丙基及2-或3-丁烯基；低鏈二烯基是，例如，1-戊-2,4-二烯基；低炔基是，例如，丙炔基或2-丁炔基。於對應的不飽和根中，雙鍵較佳是位於，相對於自由價而言，較α-位高的位置。取代基較佳是下述的作為R 0 取代基的醯基，較佳是自由態或酯化的羧基，如羧基或低烷氧基羰基，氰基或二-低烷基胺基。 在每一情況下有達29個碳原子的碳環或碳環-脂肪族基團R3，R4，R8或R10主要地是芳香族，環脂肪族，環脂肪族-脂肪族，或芳香族-脂肪族基團，其或是以未經取代的形式存在，或是以下述R 0 取代基取代的。芳香族基團(芳基基團)R3或R4最主要的是苯基，及萘基，如1-或2-萘基，聯苯基，如4-聯苯基，以及蒽基，茀基及甘菊藍基(azulenyl)，及其有一或多個飽和環的芳香族類似物，其是以未經取代的形式存在，或是以下述R 0 取代基經取代的形式存在。較佳的芳香族-脂肪族基團是芳基-低烷基-及芳基-低烯基基團，例如有終端苯基級團的苯基-低烷基或苯基-低烯基，如苄基，苯乙基，1-, 2-或3-苯基丙基，二苯基甲基(二苯基甲基(benzhydryl)，三苯甲游基，及肉桂基，以及1-或2-萘基甲基。在帶有非環形基團，如烷基，的芳基基團中可特別述及的是甲基位於不同位置的o-，m-，及p-甲苯基及二甲苯基基團。 有達29個碳原子的環形脂肪族基團R3，R4，R8或R10主要的是經取代的或較佳是未經取代的單-，雙-，或多環環烷基-，環烯基-，或環鏈二烯基基團。有最多有14個環碳原子，特別是12環碳原子，3-至8-，較佳是5-至7-，最佳是6-員的環是較佳的，此種環可帶有一或多個，例如二個，脂肪族烴屬基團，如前述者，特別是低烷基基團，或其他環脂肪族基團為取代基。較佳的取代基是下述R 0 之非環形取代基。 有達29個碳原子的環脂肪族-脂肪族基團R3，R4，R8或R10是這樣的基團，其中非環形基團，特別是有最多7個，較佳是最多4個碳原子的，如甲基，乙基，及乙烯基，代有一或多個上述環脂肪族基團。可特別述及的是環烷基-低烷基基團，以及其類似基團，其於環及/或鏈內是不飽和的，但並非芳香族，且是於鏈的終端碳原子上帶有此環。較佳的取代基是下述R 0 之非環形取代基。 各有達20個碳原子及各達9個雜原子的雜環基團R3，R4，R8或R10主要是單環的，但也是芳香族特色的雙-或多環的，氮-，噻-，噁-，噻唑-，噁唑-，二氮-，三氮-，或四氮環形基團，以及對應的此形雜環基團，其是部分或主要是全部飽和的，此等基團，如有需要，可能帶有另外的非環形，碳環形或雜環形基團，及/或可能是以官能基單-，二-或多飽和的，較佳是上述脂肪族烴屬基團之取代基。最主要的是其為未經取代的或以氮，氧，或硫原子取代的單環形基團，如2-氮雜環丙烯基，特別是此型的芳香基團，如吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，例如2-, 3-或4-吡啶基，以及噻吩基，例如2-或3-噻吩基，或呋喃基，例如2-呋喃基；有氧，硫或氮的類似的雙環基團是，例如，吲哚基，典型的是2-或3-吲哚基，喹啉基，典型的是2-或4-喹啉基，異喹啉基，典型的是3-或5-喹啉基，苯并呋喃基，典型的是2-苯并呋喃基，色烯基，典型的是3-色烯基，或苯并噻吩基，典型的是2-或3-苯并噻吩基；有數個雜原子的較佳單環或雙環基團是，例如，咪唑基，典型的是2-或4-咪唑基，嘧啶基，典型的是2-或4-嘧啶基，噁唑基，典型的是2-噁唑基，異噁唑基，典型的是3-異噁唑基，或噻唑基，典型的是2-噻唑基，及苯并咪唑基，典型的是2-苯并咪唑基，苯并噁唑基，典型的是2-苯并噁唑基，或喹唑啉基，典型的是2-喹唑啉基。也可考慮到適宜的或全部飽和的類似基團，如2-四氫呋喃基，2-或3-吡咯啶基，2-, 3-或4-六氫吡啶基，以及2-或3-嗎福啉基，2-或3-硫代嗎福啉基，2-哌嗪基及N-單-或N,N'-雙低烷基-2-哌嗪基基團。此等基團也可帶有一或多個非環形，碳環或雜環基團，特別是上述者。雜環基團R3或R4的自由價必須發射(emanate)其一個碳原子。雜環可以是未經取代的或以一或多個，較佳是二個，後述R 0 的取代基取代的。 雜環-脂肪族基團R3，R4，R8或R10，特別是低烷基基團，特別是有最多7個，較佳是最多4個碳原子的基團，例如前述者，其帶有一，二或多個雜環基團，例如前述者，此雜環形環可能以其氮原子之一聯於脂肪族鏈上。較佳的雜環-脂肪族基團R1是，例如，咪唑-1-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基甲基，哌嗪-1-基甲基，2-(嗎福啉-4-基)乙基，及吡啶-3-基甲基。雜環基可是未經取代的或經一或多個，較佳是一或二個，下述R 0 的取代基取代的。 各有達20個碳原子及達10個雜原子的雜脂肪族基團R3，R4，R8或R10是脂肪族基團，其除了一，二，或多個碳原子外，含相同的或不同的雜原子，如氧，硫，及氮。雜脂肪族基團R1特佳的排列是噁烷基基團形式，其中線性烷基的一或多個碳原子較多以氧原子所取代，而氧原子的彼此以數個(多是2個)碳原子所隔離，這樣，如果生成多個重複基(O-CH2-CH2-)q時，其中q=1至7，就形成重複基。 除醯基外，R3，R4，R8或R10特佳是低烷基，尤其是甲基或乙基；低烷氧基羰基-低烷基，特別是甲氧基羰基甲基或2-(第三-丁氧基羰基)乙基；羧基低烷基，特別是羧基甲基或2-羧基乙基；或氰基-低烷基，特別是2-氰基乙基。 有達30個碳原子的醯基基團R3，R4，R6，R7，R8，R9或R10是衍生自羧酸，如需要作官能修改，有機磺酸，或磷酸，如焦磷酸或正磷酸，如有需要行酯化。 指定為醯基的Ac 1 是衍生自羧酸，如有需要作官能修改，主要是次式Y-C(=W)-之一，其中W是氧，硫，或亞胺基，Y是氫，有達29個碳原子的烴基R 0 ，烴基氧基R 0 -O-，胺基或經取代的胺基，特別是式R 0 HN-或R 0 R 0 N-之一(其中R 0 基團可彼此相同或相異)。 烴基(烴屬基團)R 0 是非環形(脂肪族)，碳環，或碳環-非碳環烴屬基團，各有達29個碳原子，主要是達18個，較佳是達12個碳原子，是飽和的或不飽和的，未經取代的或經取代的。除了一，二，或多個碳原子外，非環形及/或環形部分可含相同的或不同的雜原子，如氧，硫及氮；於後一情形，稱作雜環基團(雜環基基團)或雜環-非環基團。 不飽和的基團是這樣的基團，其含一或多個，特別是共軛的及/或分離的，多鍵(雙鍵或三鍵)。環形基團一詞也包括有共軛雙鍵的芳香族及非芳香族基團，例如其中至少一個6-員的碳環或5-至8-員的雜環基環含最多數目的非累積雙鍵。雜環基團，其中至少一個環是6-員的芳香環(即苯環)，界定為芳基基團。 非環形未經取代的烴屬基團R 0 主要是直鏈或支鏈的低烷基-，低烯基-，低鏈二烯基-，或低炔基基團。低烷基R 0 是，例如，甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異丁基，第二-丁基，或第三-丁基，以及正-戊基，異戊基，正-己基，異己基，及正-庚基；低烯基是，例如，烯丙基，丙烯基，異丙烯基，2-或3-甲丙烯基，及2-或3-丁烯基；低鏈二烯基是，例如，1-戊-2,4-二烯基；低炔基是，例如，丙炔基或2-丁炔基。於對應的不飽和的基團中，雙鍵主要是位於，以自由價為標準，較α-位置為高的位置。 碳環烴屬基團R 0 主要是單，雙-，或多環形環烷基-，環烯基-，或環二烯基基團，或對應的芳基基團。較佳是有最多14個，特別是12個環碳原子及3-至8-，較佳是5-至7-，最佳是6-員的環，其也可帶有一或多個，例如二個，非環形基團，例如前述者，特別是低烷基基團，或其他碳環基團。碳環-無環基團是這樣的基團，其中無環基團，特別是有最多7個，較佳是最多4個碳原子的基團，如甲基，乙基，及乙烯基，帶有一或多個碳環，如果需要是上述芳香基團。特別述及的環烷基-低及芳基-低烷基基團，以及其在環及/或鏈內不飽和的類似基團，其是於鏈的終端碳上帶有環。 環烷基R 0 最多是有3至達10個碳原子，是例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，及環辛基，以及雙環[2,2,2]辛基，2-雙環[2,2,1]庚基，及金剛烷基，其也可是經1、2或多個例如低烷基基團，特別是甲基基團，取代的；環烯基是，例如，前述的於1-, 2-或3位有雙鍵的單環環烷基。環烷基-低烷基或-低烯基是，例如，前述一個環烷基基團取代的-甲基，-1-或-2-乙基，-1-或-2-乙烯基，-1-，-2-，或-3-丙基或-烯丙基，以於線性鏈端取代的為佳。 芳基基團R 0 最主要的是苯基及萘基，如1-或2-萘基，聯苯基，如4-聯苯基，以及蒽基，茀基與甘菊藍基，及其有一或多個飽和環的芳香族類似物。較佳的芳基-低烷基及-低烯基是，例如，有終端苯基基團的苯基-低烷基基或苯基-低烯基，例如苄基，苯乙基，1-, 2-或3-苯基丙基，二苯基甲基，三苯甲游基，及肉桂基，以及1-或2-萘基甲基。芳基可以是未經取代的或經取代的。 雜環基團，包括雜環-非環基團，主要是單環，但也是雙或多環的，有芳香族特點的氮-，噻-，噁-，噻嗪-，噁嗪-，二氮-，三氮-，或四氮環基團，以及此型的對應的雜環基團，其是部分或主要是全部飽和的；如有需要，例如在上述碳環或芳基基團的情形，此等基團可帶有另外的非環，碳環，或雜環基團及/或經官能基作單-，二-或多取代的。雜環-非環基團中的無非環部分有如對應碳環非環基團所作的定義。最主要的是未經取代的或以氮，氧，或硫原子取代的單環基團，如2-吖丙啶基，特別是此型的芳香基團，如吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，如2-, 3-或4-吡啶基，以及噻吩基，例如2-或3-噻吩基，呋喃基，例如2-呋喃基；類似的有氧，硫或氮的雙環基團，例如吲哚基，典型的是2-或3-吲哚基，喹啉基，典型的是2-或4-喹啉基，異喹啉基，典型的是3-或5-異喹啉基，苯并呋喃基，色烯基，典型的是3-色烯基，或苯并噻吩基，典型的是2-或3-苯并噻吩基；較佳的有數個雜原子的單環及雙環基團是，例如，咪唑基，典型的是2-咪唑基，嘧啶基，典型的是2-或4-嘧啶基，噁唑基，典型的是2-噁唑基，異噁唑基，典型的是3-異噁唑基，或噻唑基，典型的是2-噻唑基，及苯并咪唑基，典型的是2-苯并咪唑基，苯并噁唑基，典型的是2-苯并噁唑基，或喹唑啉基，典型的是2-喹唑啉基。也可考慮到適宜的部分或主要是全部飽和的類似基團，如2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或3-吡咯烷基，2-，3-，或4-六氫吡啶基，以及2-或3-嗎福啉基，2-或3-硫代嗎福啉基，2-哌嗪基，及N,N'-雙-低烷基-2-哌嗪基基團。此等基團也可帶有一或多個非環，碳環，或雜環基團，特別是前述者。雜環-非環基團主要是衍生自有最多7個，較佳是最多4個碳原子的非環基團，例如前述者，且可帶有一，二，或多個雜環基團，如前述者，此環可能經由其氮原子聯於脂肪族鏈上。 如前所述，烴基(包括雜環)可經一，二或多個相同或不同的取代基(官能基)取代；可考慮及一或多個下述取代基：低烷基；自由態，醚化的及酯化的羥基；羧基及酯化的羧基；氫硫基-及低烷基硫基-及，如有需要，經取代的苯基硫基；鹵素原子，典型的是氯及氟，但也有溴及碘；鹵素-低烷基；以甲醯基(即醛)及酮基，或是對應的縮醛或縮酮，出現的氧基；疊氮基；硝基，氰基，初級，二級及較佳是三級胺基，胺基-低烷基，單-或二經取代的胺基-低烷基，以習用保護基(特別是低烷氧基羰基，典型的是第三-丁氧基羰基)低伸烷基二氧基保護的初級，二級胺基，及自由態或官能修改的磺基，典型的是自由態的或鹽形式的磺胺醯基或磺基。此烴基基團也可帶有胺甲醯基，脲基，或胍基，其是自由態的或帶一或二個取代基，及氰基。上述"基"字也有個別基的意義。 鹵素低烷基較佳含1至3個鹵素原子；較佳是三氟甲基或氯甲基。 烴基中以取代基存在的醚化的羥基是，例如，低烷氧基，典型的是甲氧基-，乙氧基-，丙氧基-，異丙氧基-，丁氧基-，及第三-丁氧基，其可以是經取代的，特別是以(i)雜環基，其可以較佳是有4至12個環原子，不飽和的，或部分或全部飽和的，是單-或雙環，且可含達三個選自氮，氧及硫的雜原子，最主要的是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，如2-, 3-或4-吡啶基，以及噻吩基，例如2-或3-噻吩基，或呋喃基，例如2-呋喃基，吲哚基，典型的是2-或3-吲哚基，喹啉基，典型的是2-或4-喹啉基，異喹啉基，典型的是3-或5-異喹啉基，苯并呋喃基，典型的是2-苯并呋喃基，色烯基，典型的是3-色烯基，苯并噻吩基，典型的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，典型的是1-或2-咪唑基，嘧啶基，典型的是2-或4-嘧啶基，噁唑基，典型的是2-噁唑基，異噁唑基，典型的是3-異噁唑基，噻唑基，典型的是2-噻唑基，苯并咪唑基，典型的是2-苯并咪唑基，苯并噁唑基，典型的是2-苯并噁唑基，喹唑啉基，典型的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或4-四氫吡喃基，1-，2-或3-吡咯烷基，1-, 2-, 3-或4-六氫吡啶基，1-, 2-或3-嗎福啉基，2-或3-硫代嗎福啉基，2-哌嗪基，及N,N'-雙-低烷基-2-哌嗪基；也由(ii)鹵素原子取代，例如於2-位作單-，二-，或多取代的，如2,2,2-三氯乙氧基，2-氯乙氧基，或2-碘乙氧基基團，或(iii)以羥基取代，或(iv)低烷氧基基團取代，各較佳是單取代的，特別是於2-位，如2-甲氧基乙氧基基團。此類醚化的羥基也是未經取代的或經取代的苯氧基基團及苯基-低烷氧基基團，如主要的苄基氧基，二苯甲基氧基，及三苯基甲氧基(trityloxy)，以及雜環基氧基基團，其中雜環基可有較佳是4至12個環原子，可以是不飽和的，或部分或全部飽和的，是單-或雙環，且可含達選自氮，氧，及硫的雜原子，且最主要是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，如2-, 3-或4-吡啶基，以及噻吩基，例如2-或3-噻吩基，呋喃基，例如2-呋喃基，吲哚基，典型的是2-或3-吲哚基，喹啉基，典型的是2-或4-喹啉基，異喹啉基，典型的是3-或5-異喹啉基，苯并呋喃基，典型的是2-苯并呋喃基，色烯基，典型的是3-色烯基，苯并噻吩基，典型的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，典型的是1-或2-咪唑基，嘧啶基，典型的是2-或4-嘧啶基，噁唑基，典型的是2-噁唑基，異噁唑基，典型的是3-異噁唑基，噻唑基，典型的是2-噻唑基，苯并咪唑基，典型的是2-苯并咪唑基，苯并噁唑基，典型的是2-苯并噁唑基，喹唑啉基，典型的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或4-四氫吡喃基，1-, 2-或3-吡咯啶基，1-, 2-, 3-或4-六氫吡啶基，1-, 2-或3-嗎福啉基，2-或3-硫代嗎福啉基，2-哌嗪基，或N,N'-雙-低烷基哌嗪基；特別如2-或4-四氫吡喃基氧基。 本文中所謂羥基包括甲矽烷基化的羥基，典型的是，例如，三-低烷基甲矽烷基氧基，典型的是三甲基甲矽烷基氧基及二甲基-第三-丁基甲矽烷基氧基，或苯基二-低烷基甲矽烷基氧基及低烷基-二苯基甲矽烷基氧基。 作為取代基存在於烴基內的酯化的羥基是，例如，低烷醯基氧基。 作為取代基存在於烴基內的酯化的羧基是這樣的基團，其中氫原子由一個有上述特點的烴基基團取代，較佳是低烷基-或苯基-低烷基基團；酯化的羧基的例是低烷氧基羰基或苯基-低烷氧基羰基在苯基部分取代的，主要的是甲氧基，乙氧基，第三-丁氧基，及苄基氧基羰基，以及內酯化的羧基。 作為烴基取代基的初級胺基-NH 2 也可以習用保護基保護的形式存在。二級胺基帶有代替二個氫原子之一的烴基，較佳是未經取代的，典型的是上述之一，主要的是低烷基，也可以經保護的形式存在。 作為烴基內的取代基存在的三級胺基帶有二個不同的或，較佳是相同的烴基基團(包括雜環基團)，如此處所述的未經取代的烴基，特別是低烷基。 較佳的胺基是式R11(R12)N-的基團，其中R11及R12各獨立是氫，未經取代的非環形C1-C7烴基(如主要是C1-C4烷基或C2-C4烯基)或單環芳基，芳烷基，或芳烯基，如有必要是以C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，及/或硝基取代的，並有最多10個碳原子，其中含碳的基團可經由碳-碳鍵，或氧原子，硫原子或氮原子互相聯接，必要時並以烴基取代。於此情形，其與胺基的氮原子形成含氮的雜環。下面為主要的較佳胺基的例：二-低烷基胺基，典形的是二甲基胺基或二乙基胺基，N-吡咯啶基，咪唑-1-基，N-六氫吡啶基，N-哌嗪基，4-低烷基N-哌嗪基，嗎福啉基，硫代嗎福啉基及N-哌嗪基或4-甲基N-哌嗪基，以及二苯基胺基及二苄基胺基需要時取代的，主要是於苯基部分，例如以低烷基，低烷氧基，鹵素，及/或硝基取代的；保護的基團，主要是低烷氧基羰基胺基，典型的是第三-丁氧基羰基胺基，苯基-低烷氧基羰基胺基，典型的是4-甲氧基苄基氧基羰基胺基，及9-茀基甲氧基羰基胺基。 胺基-低烷基是最主要的於低烷基1-位由胺基取代的，主要是胺基甲基。 單-或二經取代的胺基-低烷基是以一或二個基團取代的胺基-低烷基，其中胺基-低烷基最主要地是以胺基於低烷基鏈的1-位取代，主要是胺基甲基；此處的胺基取代基較佳是(如果胺基內有二個獨立的取代基)來自低烷基，如甲基，乙基或正-丙基，羥基-低烷基，典型的是2-羥基乙基，C3-C8環烷基，特別是環己基，胺基-滴烷基，典型的是3-胺基丙基或4-胺基丁基，N-單-或N,N-二(低烷基)-胺基-低烷基，典型的是3-(N,N-二甲基胺基)，胺基，N-單-或N,N-二-低烷基胺基及N-單-或N,N-二-(羥基-低烷基)胺基。 二經取代的胺基-低烷基也是經由氮原子聯於低烷基的5或6員飽和的或不飽和的雜環(較佳是聯於1-位)，並有0至2，特別是0或1個選自氧，氮及硫的其他雜原子，其是未經取代的或經取代的，特別是以一或二個選自低烷基，典型的是甲基，及氧取代的。此處較佳是N-吡咯啶基(1-吡咯啶基)，N-六氫吡啶基(1-六氫吡啶基)，N-哌嗪基(1-哌嗪基)，4-低烷基N-哌嗪基，典型的是4-甲基N-哌嗪基，咪唑啉基(1-咪唑基)，嗎福啉基(4-嗎福啉基)，或硫代嗎福啉基，S-氧-硫代嗎福啉基，或S,S-二氧硫代嗎福啉基。 低伸烷基二氧基主要是亞甲基二氧基。 帶有一或二個取代基的胺甲醯基主要是胺基羰基(胺甲醯基)，其是於氮上以一或二個基團取代的；此處的胺基取代基較佳是(如果各胺基中的2個取代基是彼此獨立的)低烷基，如主要是甲基，乙基，或正-丙基，羥基-低烷基，典型的是2-羥基乙基，C3-C8環烷基，主要是環己基，胺基-低烷基，典型的是3-胺基丙基或4-胺基丁基，N-單-或N,N-二(低烷基)-胺基-低烷基，典型的是3-(N,N-二甲基胺基)丙基，胺基，N-單-或N,N-二-低烷基胺基及N-單-或N,N-二-(羥基-低烷基)胺基，於胺基胺甲醯基中二經取代的胺基也是5或6-員的，飽和的或不飽和的聯有氮原子及0至2個，主要是0或1個，其他選自氧，氮，及硫的雜原子的雜環，其是未經取代的或經取代的，特別是經一或二個如下基團取代的，低烷基，典型的是甲基，以及氧。較佳是吡咯啶基(1-吡咯啶基)，六氫吡啶基(1-六氫吡啶基)，哌嗪基(1-哌嗪基)，4-低烷基N-哌嗪基，典型的是4-甲基哌嗪基，咪唑啉基(1-咪唑基)，嗎福啉基(4-嗎福啉基)，或硫代嗎福啉基，S-氧-硫代嗎福啉基或S,S-二氧硫代嗎福啉基。 由有機磺酸衍生出的醯基，此處稱作Ac 2 ，主要是有次式R 0 -SO2-的基團，其中R 0 是上述一般定義及特殊定義的烴基，此處主要指後者。特佳的是低烷基苯基磺醯基，主要是4-甲苯磺醯基。 衍生自磷酸的醯基，如必要是酯化的，此處稱作Ac 3 ，主要是式R 0 O(R 0 O)P(=O)-基團，其中R 0 彼此獨立是如上述一般定義及特殊定義。 此處及前述關於取代基的還原數據被認作是較佳的。 根據本發明，較佳的化合物是，例如，其中R 0 為有下述定義者：低烷基，特別是甲基或乙基，胺基-低烷基，其中胺基未經保護的或以習用的胺基保護基保護的-特別是以低烷氧基羰基，典型的是第三-低烷氧基羰基，例如第三-丁氧基羰基保護的-例如胺基甲基，R，S-，R-或較佳是S-1-胺基乙基，第三-丁氧基羰基胺基甲基或R，S-，R-，或較佳是S-1-(第三-丁氧基羰基胺基)乙基，羧基-低烷基，典型的是2-羧基乙基，低烷氧基羰基-低烷基，典型的是2-(第三-丁氧基羰基)乙基，氰基-低烷基，典型的是2-氰基乙基，四氫吡喃基氧基-低烷基，典型的是4-(四氫吡喃基)-氧基甲基，嗎福啉基-低烷基，典型的是2-(嗎福啉基)乙基，苯基，低烷基苯基，典型的是4-甲基苯基，低烷氧基苯基，典型的是4-甲氧基苯基咪唑基-低烷氧基苯基，典型的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基，典型的是4-羧基苯基，低烷氧基羰基苯基，典型的是4-乙氧基羰基苯基或4-甲氧基苯基，鹵素-低烷基苯基，典型的是4-氯甲基苯基，吡咯啶基苯基，典型的是4-吡咯啶基苯基，咪唑-1-基苯基，典型的是4-(咪唑-1-基)苯基，哌嗪基苯基，典型的是4-哌嗪基苯基，(4-低烷基哌嗪基)苯基，典型的是4-(4-甲基哌嗪基)苯基，嗎福啉基苯基，典型的是4-嗎福啉基苯基，吡咯啶基低烷基苯基，典型的是4-吡咯啶基甲基苯基，咪唑-1-基-低烷基苯基，典型的是4-(咪唑-1-基甲基)苯基，哌嗪基-低烷基苯基，典型的是4-哌嗪基甲基苯基，(4-低烷基哌嗪基甲基)-苯基，典型的是4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯基，嗎福啉基-低烷基苯基，典型的是4-嗎福啉基甲基苯基，哌嗪基羰基苯基，典型的是4-哌嗪基羰基苯基，或(4-低烷基-哌嗪基)苯基，典型的是4-(4-甲基哌嗪基)苯基。 較佳的醯基基團Ac 1 是羧酸的醯基基團，其是以次式R 0 -CO-為特點，其中R 0 具有上述烴基基團R 0 之一般與較佳意義。此處特佳的R 0 基團是低監，特別是甲基或乙基，胺基-低烷基，其中胺基是未經保護的或以習用的胺基保護基保護的，特別是以低烷氧基羰基保護的，典型的是第三-低烷氧基羰基，例如第三-丁氧基羰基，例如胺基甲基，R，S-，R-，或較佳是S-1-胺基乙基，第三-丁氧基羰基胺基甲基，或R，S-，R-，或較佳是S-1-(第三-丁氧基羰基胺基)乙基，羧基-低烷基，典型的是2-羧基乙基，低烷氧基羰基-低烷基，典型的是2-(第三-丁氧基羰基)乙基，四氫吡喃基氧基-低烷基，典型的是4-(四氫吡喃基)氧基甲基，苯基，咪唑基-低烷氧基苯基，典型的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基，典型的是4-羧基苯基，低烷氧基羰基苯基，典型的是4-乙氧基羰基苯基，鹵素-低烷基苯基，典型的是4-氯甲基苯基，咪唑-1-基苯基，典型的是4-(咪唑-1-基)苯基，N-吡咯啶基-低烷基苯基，典型的是4-N-吡咯啶基甲基苯基，哌嗪基-低烷基苯基，典型的是4-哌嗪基甲基苯基，(4-低烷基哌嗪基甲基)苯基，典型的是4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯基，嗎福啉基-低烷基苯基，典型的是4-嗎福啉基甲基苯基，哌嗪基羰基苯基，典型的是4-哌嗪基羰基苯基，或(4-低烷基哌嗪基)苯基，典型的是4-(4-甲基哌嗪基)苯基。 又一較佳醯基Ac 1 是衍生自碳酸單酯，可以次式R 0 -O-CO-表示其特點。低烷基基團，特別是第三-丁基，是此等衍生物中較佳的烴基R 0 。 另一較佳醯基Ac 1 是衍生自碳酸(或硫代碳酸)的醯胺，其特點可以式R 0 HN-C(=W)-或R 0 R 0 N-C(=W)-表示，其中R 0 基團彼此獨立如上述，W是硫，特別是氧。特定地說，其中Ac 1 是式R 0 HN-C(=W)-時化合物是較佳的，其中W是氧，R 0 有如下之定義：嗎福啉基-低烷基，典型的是2-嗎福啉基乙基，苯基，低烷氧基苯基，典型的是4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，羧基苯基，點型的是4-羧基苯基，或低烷氧基羰基苯基，典型的是4-乙氧基羰基苯基。 較佳的次式R 0 -SO2-之醯基Ac 2 ，其中R 0 是上述一般意義及特定意義的烴基，是低烷基苯基磺醯基，典型的是4-甲苯磺醯基。 如p是0，鍵合於蛋原子的R3是不帶電荷的。如p是1，則必須有R4，且鍵合於氮原子的R3及R4(四級氮)則是帶正電荷的。 脂肪族，碳環，或有達29個碳原子碳環-脂肪族基團，或有達20個碳原子及達9個雜原子的雜環或雜環-脂肪族基團，或有達30個碳原子的醯基，較佳是符合上述對應的R3及R4的定義。特佳是R5是低烷基，特佳是甲基，或最佳是氫。 Z主要是低烷基，最主要是甲基或氫。 如果環A沒有以波形線表示的二個鍵，則式I中以數目1，2，3及4表示的按原子間無雙鍵(四氫化衍生物)，只有單鍵，而環B是芳香族(於式I中以8及9及10及11標出的碳原子間有雙鍵)。如果環B中沒有以波形線標出的二個鍵，則式I中以8，9，10及11所示的碳原子間無雙鍵(四氫化的衍生物)，而環A是芳香族(式I中以1及2標出的及3與4標出的碳原子間的雙鍵)。如果環A及B中無波形線所示的總數為四的鍵，並以總數8個氫原子所代替，則式I中以1，2，3，4，8，9，10及11標出的碳原子間無雙鍵(8氫化的衍生物)，只有一個單鍵。 由於其性質的關係，本發明化合物可以其醫藥上，即生理上，可接受的鹽的形式存在，先決條件是其含有生成鹽的基團。分離及純化時也可用其醫藥上不能接受的鹽。但供治療使用時，只能用其醫藥上可接受的鹽，且以此等鹽為佳。 是以，有自由態基團，如自由態磺基，磷醯基，或羧基的式I化合物可以鹽的形式存在，較佳是有生成鹽的鹼基的醫藥上可接受的鹽。此等鹽可為初級金屬或銨鹽，如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉，鉀，鎂或鈣鹽，或是具氨或適宜的有機胺的銨鹽，特別是三級單胺及雜環鹼基，例如三乙基胺，三-(2-羥基乙基)胺，N-乙基六氫吡啶或N,N'-二甲基哌嗪。 有鹼性質的本發明化合物也可以加成鹽存在，特別是與無機或有機酸生成的酸加成鹽，但也可以季鹽形式存在。所以，有鹼性基團，如胺基，作為取代基的化合物可與一般的酸生成酸加成鹽。適宜的酸是，例如，氫鹵素酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸或高氯酸，或脂肪族，脂環族，芳香族或雜環羧酸或磺酸，如甲酸，乙酸，丙酸，丁二酸，乙醇酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸，羥基馬來酸，草酸，丙酮酸，苯基乙酸，苯甲酸，對-胺基苯甲酸，鄰胺基苯甲酸，對-羥基苯甲酸，水楊酸，對-胺基水楊酸，雙羥基萘酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，羥基乙烷磺酸，伸乙基二磺酸，鹵苯磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸或亞磺酸，以及甲硫胺酸，色胺酸，賴胺酸，或精胺酸，以及抗壞血酸。 鑑於自由態化合物(特別是式I)與其鹽的形式，包括可用作中間體的鹽，例如純化或確認新穎化合物的鹽，及其溶劑合物，有密切關係，本文中任何有關自由態化合物的參考也適用於對應的鹽，其溶劑合物，例如水合物。 式A，B，C，D，I，II，III，IV，V，VI化合物，特別是R5是氫的化合物，具有有價值的藥理性質。 在本文中述及基團的基時，其一般定義在合宜時都可以本文中更特定的定義代替。 較佳是式I，II，III，IV，V，VI化合物，其中R1及R2彼此獨立是低烷基，已鹵素取代的低烷基，C6-C14芳基，羥基，低烷氧基，苯基-低烷氧基，苯基氧基，低烷醯基氧基，苯甲醯基氧基，胺基，低烷基胺基，低烷醯基胺基，苯基-低烷基胺基，N,N-二低烷基胺基，N,N-二-(苯基-低烷基)胺基，氰基，甲硫基，低烷基硫基，羧基，低烷氧基羰基，胺甲醯基，N-低烷基胺甲醯基，N,N-二-低烷基胺甲醯基，磺基，低烷磺醯基，低烷氧基磺醯基，胺基磺醯基，N-低烷基胺基磺醯基或N,N-二-低烷基胺基磺醯基；鹵素，低烷氧基；C6-C14芳基氧基；C6-C14芳基-低烷氧基；低烷醯基氧基；C6-C14芳基羰基氧基；一低烷基作單代的或二取代的胺基，C6-C14芳基，C6-C14芳基-低烷基，低烷醯基或C6-C12芳基羰基；氰基；硝基；氫硫基；低烷基硫基；C6-C14芳基硫基；C6-C14芳基-低烷基硫基；低烷醯基硫基；C6-C14芳基-低烷醯基硫基；羧基；低烷氧基羰基，C6-C14芳基-低烷氧基羰基；C6-C14芳基氧基羰基；胺甲醯基；N-單-或N,N-二低烷基取代的胺甲醯基；C6-C14芳基或C6-C14芳基-低烷基；磺基；C6-C14芳基磺醯基；C6-C14芳基-低烷磺醯基；低烷磺醯基；或以低烷基作N-單-或N,N-二經取代的胺基磺醯基；C6-C14芳基或C6-C14芳基-低烷基，其中C6-C14芳基是環系統內有6至12個碳原子的芳基基團，其是未經取代的或經鹵素取代的，苯基或萘基，羥基，低烷氧基，苯基-低烷氧基，苯基氧基，低烷醯基氧基，苯甲醯基氧基，胺基，低烷基胺基，低烷醯基胺基，苯基-低烷基胺基，N,N-二-低烷基胺基，N,N-二-(苯基-低烷基)胺基，氰基，氫硫基，低烷基硫基，羧基，低烷氧基羰基，胺甲醯基，N-低烷基胺甲醯基，N,N-二-低烷基胺甲醯基，磺基，低烷磺醯基，低烷氧基磺醯基，胺基磺醯基，N-低烷基胺基磺醯基或N,N-二-低烷基胺基磺醯基；n及m各獨立是0或1或2，較佳是0; R3，R4，R8，R10各獨立是氫，低烷基，低烯基或低鏈二烯基，其各是未經取代的或單取代的或多取代的，較佳是以獨立選自如下的基團作單或二取代的，低烷基；羥基；低烷氧基，其是未經取代的或以(i)有4至12個環原子的雜環，其是不飽和的m全部飽和的或部分飽和的，是單環或雙環，可含達4個選自氮，氧及硫的雜原子，最主要的是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，例如2-，3-，或4-吡啶基，或廣義上也是噻吩基，例如2-或3-噻吩基，或呋喃基，例如2-呋喃基，吲哚基，典型的是2-或3-吲哚基，喹啉基，典型的是2-或4-喹啉基，異喹啉基，典型的是3-或5-喹啉基，苯并呋喃基，典型的是2-苯并呋喃基，色烯基，典型的是3-色烯基，苯并噻吩基，典型的是2-或3-苯并噻吩基，咪唑基，典型的是1-或2-咪唑基，嘧啶基，典型的是2-或4-嘧啶基，噁唑基，典型的是2-噁唑基，異噁唑基，典型的是3-異噁唑基，噻唑基，典型的是2-噻唑基，苯并咪唑基，典型的是2-苯并咪唑基，苯并噁唑基，典型的是2-苯并噁唑基，喹唑啉基，典型的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基4-四氫吡喃基，1-, 2-或3-吡咯啶基，1-, 2-, 3-或4-六氫吡啶基，1-, 2-或3-嗎福啉基，2-或3-硫代嗎福啉基，2-哌嗪基或N,N'-雙-低烷基-2-哌嗪基，(ii)以鹵素，(iii)以羥基或(iv)以低烷氧基作單-，二-或三取代的；苯氧基；苯基-低烷氧基；雜環基氧基，其中雜環基是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，例如2-, 3-或4-吡啶基，或廣義上也是噻吩基，例如2-或3-噻吩基，或呋喃基，例如2-呋喃基，吲哚基，典型的是2-或3-吲哚基，喹啉基，典型的是2-或4-喹啉基，異喹啉基，典型的是3-或5-喹啉基，苯并呋喃基，典型的是2-苯并呋喃基，色烯基，典型的是3-色烯基，苯并噻吩基，典型的是2-或3-苯并噻吩基，咪唑基，典型的是1-或2-咪唑基，嘧啶基，典型的是2-或4-嘧啶基，噁唑基，典型的是2-噁唑基，異噁唑基，典型的是3-異噁唑基，噻唑基，典型的是2-噻唑基，苯并咪唑基，典型的是2-苯并咪唑基，苯并噁唑基，典型的是2-苯并噁唑基，喹唑啉基，典型的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或4-四氫吡喃基，1-, 2-或3-吡咯啶基，1-, 2-, 3-或4-六氫吡啶基，1-, 2-或3-嗎福啉基，2-或3-硫代嗎福啉基，2-哌嗪基或N,N'-雙-低烷基-2-哌嗪基，如主要是2-或4-四氫吡喃基氧基；低烷醯基氧基；羧基；低烷氧基羰基；苯基-低烷氧基羰基；氫硫基；低烷基硫基；苯基硫基；鹵素；鹵素-低烷基；氧(1-位除外，因為會成醯基)；疊氮基；硝基；氰基；胺基；單-低烷基胺基；二-低烷基胺基；吡咯啶基；咪唑-1-基；N-六氫吡啶基；N-哌嗪基；4-低烷基哌嗪基；嗎福啉基；硫代嗎福啉基；二苯基胺基或二苄基胺基，未經取代的或於苯基部分以低烷基，低烷氧基，鹵素及/或硝基取代的；低烷氧基羰基胺基；未經取代的或苯基部分以低烷基或低烷氧基取代的苯基-低烷氧基羰基胺基；茀基甲氧基羰基胺基；胺基低烷基；單經取代的或二經取代的胺基-低烷基，其中胺基取代基是選自低烷基，羥基-低烷基，C3-C8環烷基，胺基-低烷基，N-單-或N,N-二(-低烷基)胺基烷基，胺基，N-單-或N,N-二-低烷基胺基及N-單-或N,N-二-(羥基-低烷基)胺基；吡咯啶基-低烷基；六氫吡啶基-低烷基；哌嗪基-低烷基；4-低烷基哌嗪基-低烷基；咪唑-1-基-低烷基；嗎福啉基-低烷基；硫代嗎福啉基-低烷基；S-氧-硫代嗎福啉基-低烷基；S,S-二氧硫代嗎福啉基-低烷基；低伸烷基二氧基；胺磺醯基；磺基；胺甲醯基；脲基；胍基；氰基；胺基羰基(胺甲醯基)及胺基羰基氧基，其為以一或二個氮上的基團取代的，其中胺基取代基是彼此獨立選自由低烷基，羥基低烷基，C3-C8環烷基，胺基-低烷基，N-單-或N,N-二(-低烷基)胺基-低烷基，胺基，N-單-或N,N-二-低烷基胺基及N-單-或N,N-二-(羥基-低烷基)胺基所構成的群；吡咯啶基羰基；六氫吡啶基羰基；哌嗪基羰基；4-低烷基哌嗪基羰基；咪唑啉基羰基；嗎福啉基羰基；硫代嗎福啉基羰基；S-氧-硫代嗎福啉基羰基；及S,S-二氧硫代嗎福啉基；苯基，萘基，苯基-低烷基或有終端苯基基團的苯基-低烯基，其是未經取代的或以上述作為取代基的低烷基，低烯基或鏈二烯基基團作單或二取代的；或雜環基-低烷基，其中雜環基是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，例如2-, 3-或4-吡啶基，或廣義上是噻吩基，例如2-或3-噻吩基，或呋喃基，例如2-呋喃基，吲哚基，典型的是2-或3-吲哚基，喹啉基，典型的是2-或4-喹啉基，異喹啉基，典型的是3-或5-喹啉基，苯并呋喃基，典型的是2-苯并呋喃基，色烯基，典型的是3-色烯基，苯并噻吩基，典型的是2-或3-苯并噻吩基，咪唑基，典型的是1-或2-咪唑基，嘧啶基，典型的是2-或4-嘧啶基，噁唑基，典型的是2-噁唑基，異噁唑基，典型的是3-異噁唑基，噻唑基，典型的是2-噻唑基，苯并咪唑基，典型的是2-苯并咪唑基，苯并噁唑基，典型的是2-苯并噁唑基，喹唑啉基，典型的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或4-四氫吡喃基，1-，2-或3-吡咯啶基，1-, 2-, 3-或4-六氫吡啶基，1-, 2-或3-嗎福啉基，2-或3-硫代嗎福啉基，2-哌嗪基或N,N'-雙-低烷基-2-哌嗪基，其於每一情形是未經取代的或以上述作為低烷基，低烯基，或低鏈二烯基的取代基作單取代或二取代的；或次式Y-C(=W)-之醯基，其中W是氧及Y是氫，R 0 ，R o -O-，R 0 NH-，或R 0 R 0 N-(其中R 0 基團可相同或相異)，或次式R 0 -SO2-之醯基，式II化合物也可沒有R4；或式II無R4，式I之氫或CH3,及R3是次式Y-C(=W)-之醯基，其中W是氧及Y是氫，R 0 ，R o -O-，R 0 NH-，或R 0 R 0 N-(其中R 0 基團可相同或相異)，或是次式R 0 -SO2-之醯基，其中該基團內的R 0 有如下之意義：經取代的或未經取代的低烷基，特別是甲基或乙基，胺基-低烷基羥基-低烷基，其中胺基是未經保護的或以習用的胺基保護基保護的，特別是以低烷氧基羰基保護的，典型的是第三-低烷氧基羰基，例如第三-丁氧基羰基，例如胺基甲基，R，S-，R-或較佳是S-1-胺基乙基，第三-丁氧基羰基胺基甲基或R，S-，R-，或較佳是S-1-(第三-丁氧基羰基胺基)乙基，羧基-低烷基，典型的是2-羧基乙基，低烷氧基羰基-低烷基，典型的是2-(第三-丁氧基羰基)乙基，氰基-低烷基，典型的是2-氰基乙基，四氫吡喃基氧基-低烷基，典型的是4-(四氫吡喃基)氧基甲基，嗎福啉基-低烷基，典型的是2-(嗎福啉基)乙基，苯基，低烷基苯基，典型的是4-甲基苯基，低烷氧基苯基，典型的是4-甲氧基苯基，咪唑基-低烷氧基苯基，典型的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基，典型的是4-羧基苯基，低烷氧基羰基苯基，典型的是4-乙氧基羰基苯基或4-甲氧基苯基，鹵素-低烷基苯基，典型的是4-氯甲基苯基，吡咯啶基苯基，典型的是4-吡咯啶基苯基，咪唑-1-基苯基，典型的是4-(咪唑-1-基)苯基，哌嗪基苯基，典型的是4-哌嗪基苯基，(4-低烷基哌嗪基)苯基，典型的是4-(4-甲基哌嗪基)苯基，嗎福啉基苯基，典型的是4-嗎福啉基苯基，吡咯啶基低烷基苯基，典型的是4-吡咯啶基甲基苯基，咪唑-1-基-低烷基苯基，典型的是4-(咪唑-1-基甲基)苯基，哌嗪基-低烷基苯基，典型的是4-哌嗪基甲基苯基，(4-低烷基哌嗪基甲基甲)-苯基，典型的是4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯基，嗎福啉基-低烷基苯基，典型的是4-嗎福啉基甲基苯基，哌嗪基羰基苯基，典型的是4-哌嗪基羰基苯基，或(4-低烷基哌嗪基)苯基，典型的是4-(4-甲基哌嗪基)苯基。 如果無R4則p是0，如果R3及R4都有，且每一情形是上述基團之一(式II化合物)，則p是1; R5是氫或低烷基，特別是氫，X代表2個氫原子，代表O，代表1個氫原子及羥基；或代表1個氫原子及低烷氧基；Z是氫或主要是低烷基，最佳是甲基；於式II化合物中，以波形線表示的二個鍵較佳不存在於環A，以4個氫原子代替，環B中的二波形線共同與平行鍵代表雙鍵；或者於環B中無此以波形線表示的二鑑，以總數4個氫原子代替，而環A中的二波形線各與平行鍵代表雙鍵；或是於環A及環B中，所有4條波形鍵都沒有，由總數8個氫原子代替；或其鹽，如果有至少一個生成鹽的基團。 特佳的式I化合物，其中：m及n各是0; R3及R4各獨立是氫，低烷基，未經取代的或彼此獨立是由贊羧基；低烷氧基羰基；及氰基作單-或二取代的，主要是單取代的；或 R4是氫或-CH3，及R3是如前所定義或R3較佳是次式R 0 -CO醯基，其中R 0 是低烷基；胺基-低烷基，其中胺基是以未經保護的形式存在，或是以低烷氧基羰基保護的；四氫吡喃基氧基-低烷基；苯基；咪唑基-低烷氧基苯基；羧基苯基；低烷氧基羰基苯基；鹵素-低烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯基-低烷基苯基；哌嗪基-低烷基苯基；(4-低烷基哌嗪基甲基)苯基；嗎福啉基-低烷基苯基，哌嗪基羰基苯基，或(4-低烷基哌嗪基)苯基；或是次式R 0 -O-CO-之醯基，其中R 0 是低烷基；或是次式R 0 HN-C(=W)-之醯基，其中W是氧及R 0 有如下之意義：嗎福啉基-低烷基，苯基，低烷氧基苯基，羧基苯基，或低烷氧基羰基苯基；或R3是低烷基苯基磺醯基，典型的是4-甲苯磺醯基；另一較佳的R3基團的特定例是如下較佳式II化合物所述者，R5是氫或滴烷基，特別是氫，X代表2個氫原子或代表O; Z是甲基或氫；或其鹽，如果有至少一個鹽生成基團。 特佳的式II化合物，其中m及n各是0; R3及R4彼此獨立是氫，低烷基，未經取代的或以彼此獨立選自羧基；低烷氧基羰基；及氰基的基團作單-或二經取代的，主要是單經取代的；其中R4也可沒有；或R4沒有，及R3是來自次式R 0 -CO的醯基，其中R 0 是低烷基，特別翅甲基或乙基；胺基低烷基，其中胺基是未經保護的或以低烷氧基羰基，典型的是第三-低烷氧基羰基，例如第三-丁氧基羰基，保護的，例如胺基甲基，R，S-，R-，或較佳是S-1-胺基乙基，第三-丁氧基羰基胺基甲基或R，S-，R-，或較佳是S-1-(第三-丁氧基羰基胺基)乙基；四氫吡喃基氧基-低烷基，典型的是4-(四氫吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基-低烷氧基苯基，典型的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基苯基；羧基苯基，典型的是4-羧基苯基；低烷氧基羰基苯基，典型的是4-甲氧基-或4-乙氧基羰基苯基；鹵素-低烷基苯基，典型的是4-氯甲基苯基；咪唑-1-基苯基，典型的是4-(咪唑-1-基)苯基；吡咯啶基-低烷基苯基，典型的是4-吡咯啶基甲基苯基；(4-低烷基哌嗪基甲基)苯基，典型的是4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯基；嗎福啉基-低烷基苯基，典型的是4-嗎福啉基-甲基苯基；哌嗪基羰基苯基，典型的是4-哌嗪基羰基苯基；或(4-低烷基哌嗪基)苯基，典型的是4-(4-甲基哌嗪基)苯基；或是次式R 0 -O-CO-之醯基，其中R 0 是低烷基；或是次式R 0 HN-C(=W)-之醯基，其中W是氧及R 0 有如下較佳意義：嗎福啉基-低烷基，典型的是2-嗎福啉基乙基，苯基，低烷氧基苯基，典型的是4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，羧基苯基，典型的是4-羧基苯基，或低烷氧基羰基苯基，典型的是4-乙氧基羰基苯基；或是低烷基苯基弘醯基，典型的是4-甲苯磺醯基；如果沒有R4，p是0，如果R3及R4都有且各是前述基團之一，則p是1; R5是氫或低烷基，特別是氫，X代表2個氫原子或代表O; Z是甲基或氫；及以波形線標出的二個鍵較佳是不存在於環A，以4個氫原子代替，及環B內的二波形線與其分別的平行鍵標示為雙鍵；或是於環B內無以波形線標出的二個鍵，且以總數4個氫原子代替，及環A內的二波形線與其分別的平行鍵標示為雙鍵；或環A及環B內都沒有四個波形鍵，被總數8個氫原子代替；或其鹽，如果有至少一個生成鹽的基團。 最佳的式II化合物是選自：8,9,10,11-四氫星形孢菌素；N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲醯基]-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-(4-氯甲基苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫星形孢菌素； N-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醯基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-(4-(嗎福啉-4-基甲基)苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-乙基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-甲苯磺醯基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-三氟乙醯基1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯甲醯基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-甲氧基羰基甲基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-羧基甲基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-對苯二醯基甲基酯-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-對苯二醯基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-(4-乙基哌嗪基羰基苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N,N-二甲基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素鎓碘化物；N-BOC-甘胺醯基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-甘胺醯基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-(3-(第三-丁氧基羰基)丙基)-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-(3-羧基丙基)-1,2,3,4-四氫星形孢菌素； N-(4-咪唑-1-基)苯甲醯基]-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-[(四氫-2h-吡喃-4-基氧基)乙醯基]-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-BOC-l-丙胺醯基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-l-丙胺醯基-1,2,3,4-四氫星形孢菌素鹽酸鹽；N-甲基-1,2,3,4-四氫-6-甲基星形孢菌素；N-(4-羧基苯基胺基羰基)-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-(4-乙基苯基胺基羰基)-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-(N-苯基胺基羰基)-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-(N-[2-(1-嗎福啉基)乙基]胺基羰基)-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；1,2,3,4-四氫-6-甲基星形孢菌素；N-BOC-1,2,3,4-四氫星形孢菌素；N-BOC-1,2,3,4-四氫-6-甲基星形孢菌素；N-BOC-1,2,3,4-四氫-6-甲基-7-氧-星形孢菌素；1,2,3,4,8,9,10,11-八氫星形孢菌素；或其醫藥上可接受的鹽，如果有至少一個生成鹽的基存在。 最佳式I化合物是1,2,3,4-四氫星形孢菌素，或其(特別是醫藥上可接受的)鹽(此處式I中m及n是0，R3是氫，R4沒有，先決條件是無鹽存在(p=0)，或是氫如果有鹽存在(p=1)，R5是氫，環A內無以波形線代表的二鍵，並是以總數4個氫原子替代，環B內以波形線代表的二個鍵各於其平行的鍵構成雙鍵，X代表2個氫原子，Z是甲基)。 最佳的是式A化合物，其中： A)X=O;R1,R2,R5=H;Q=-(CH2)2-O-CH(CH2)OH-(CH2)2- B)X=O;R1,R2,R5=H;Q=-(CH2)2-O-CH(CH2N(CH3)2)-(CH2)2- C)X=2個氫原子；R1,R2,R5=H；最佳的是式I化合物，其中： A)X=2個氫原子，R1,R2,R3,R5=H;R4=CH3;Z=CH3(星形孢菌素) B)X=(R)或(S)異構物形式內的1個氫及1個羥基原子；R1,R2,R3,R5=H;R4=CH3;Z=CH3(UCN-01及UCN-02) C)X=2個氫原子；R1,R2,R5=H;R4=CH3;R3=苯甲醯基；Z=CH3(CGP41251或PKC412或MIDOSTAURIN) D)X=O;R1,R2,R5=H; R3=CH3;R4=乙氧基羰基；Z=CH3(NA 382;CAS=143086-33-3) E)X=1個氫及1個羥基原子；R1,R2,R5=H; R3=CH3; Z=CH3及R4是選自-(CH2)2OH;-CH2CH(OH)CH2OH;-CO(CH2)2CO2Na;-(CH2)3CO2H;-COCH2N(CH3)2; F)X=2個氫原子；R1,R2,R5=H; R3=CH3；及R4是選自N-[O-(四氫吡喃-4-基)-D-乳醯基]；N-[2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基氧基)-丙醯基；N-[0-(四氫吡喃-4-基)-L-乳醯基]；N-[0-(四氫吡喃-4-基)-D-乳醯基]；N-[2-(四氫吡喃-4-基氧基)-乙醯基]] G)X=O;R1,R2,R5=H; R3=CH3; Z=CH3及R4是選自 N-[0-(四氫吡喃-4-基)-D-乳醯基]；N-[2-(四氫吡喃-4-基氧基)-乙醯基]] 縮寫"CAS"意謂CHEMICAL ABSTRACTS(化學縮寫)登記編號。 最佳式I化合物，例如MIDOSTAURIN(國際非專利名)包括於1988年12月21日公佈的歐洲專利0 296 110號及1992年3月3日公佈的美國專利5,093,330號及日本專利2 708 047號，並於此等專利中作了特定說明。其他較佳化合物包括於1995年12月7日公佈的專利申請案WO 95/32974及WO 95/32976內，並於此等專利中作了特定說明。今隨本申請案附上所有此等化合物的說明供參考。 最佳是式III化合物，其中： A)X=2個氫原子；R1,R2,R5=H; R6=CH3, R7=甲氧基羰基；Z=H(2-甲基K252a) B)X=2個氫原子；R1,R2,R5,R6=H;R7=甲氧基羰基；Z=H(K-252a) C)X=2個氫原子；R1,R2,R5,R6=H;R7=甲氧基羰基；Z=CH3(KT-5720) 最佳的是式IV化合物，其中： A)X=O;R1,R2,R5=H;R9=CH2-NMe2;R8=CH3;m'=n'=2 B)X=O;R1,R2,R5=H;R9=CH2-NH2;R8=CH3;m'=2;n'=1(Ro-31-8425;CAS=151342-35-7) 最佳的是式V化合物，其中： A)X=O;R1,R2,R5=H;R8=CH3;R10=-(CH2)3-NH2;(Ro-31-7549;CAS=138516-31) B)X=O;R1,R2,R5=H;R8=CH3;R10=-(CH2)3-S-(C=NH)-NH2;(Ro-31-8220;CAS=125314-64-9)) C)X=O;R1,R2,R5=H;R8=CH3;R10=-CH3：最佳的是式VI化合物，其中：X=2個氫原子；R1,R2,R5=H;R4=CH3;Z=CH3;R3是選自甲基或(C1-C10)烷基，芳基甲基，C6H2CH2- 過去許多文獻中都說明星形孢菌素及其製法，此是此技藝已知的。 式A、B、C、D化合物及其製法已於例如1995年6月14日公佈的歐洲專利0 657 458號，1994年11月17日公佈的歐洲專利0 624 586號，1992年2月12日公佈的歐洲專利0 470 490號，1989年8月16日公佈的歐洲專利0 328 026號，1990年8月29日公佈的歐洲專利0 384 349號，以及多種出版物如Barry M. Trost* and Weiping Tang Org. Lett., 3(21), 3409-3411中說明。 式I化合物及其製法已於1988年12月21日出版的歐洲專利0 296 110號及1992年3月3日出版的美國專利5,093,330號及日本專利2 708 047號說明。於R4上有四氫吡喃-4-基-乳醯基取代的式I化合物已於1994年11月17日出版的歐洲專利0 624 590號說明。其他化合物已於1993年12月29日出版的歐洲專利0 575 955號，1987年9月23日出版的歐洲專利0 238 011號(UCN-01)，1998年7月3日出版的WO 99/02532國際專利申請案EP98/04141號說明。 式II化合物及其製法已於1988年12月21日出版的歐洲專利0 296 110號及1992年3月3日出版的美國專利5,093,330號以及日本專利2 708 047號說明。 式III化合物及其製法已於1992年7月24日登記的美國專利申請案920102號(即1997年4月16日出版的歐洲專利0 768 312號，2000年5月24日出版的歐洲專利1 002 534號及1995年5月10日出版的歐洲專利0 651 754號)申請之專利中作了說明。 式IV化合物及其製法已於1993年5月10日及1994年2月21日分別登記之英國專利申請案GB 9309602及GB 9403249號(即1994年11月17日出版之歐洲專利0 624 586號，2000年5月24日出版之歐洲專利1 002 534號，1995年5月10日出版之歐洲專利0 651 754號)申請之專利中作了說明。 式V化合物及其製法已於1988年2月10日，1988年11月25日，1989年2月23日及1989年12月13日分別登記的英國專利申請案GB 8803048，GB8827565，GB 8904161及GB 8928210號(即1989年8月16日出版之歐洲專利0 328 026號及1990年8月29日出版之歐洲專利0 384 349號)申請之專利中作了說明。 式VI化合物及其製法已於1991年10月10日登記的美國專利申請案07/777, 395(Con)(即1993年4月15日出版的國際專利申請案WO 93/07153號)申請之專利中作了說明。 於每一案例中都對星形孢菌素衍生物化合物，終產物主要物，醫藥製劑作了專利申請或科學公告說明，今隨本申請附上供參考。 以編碼號碼，通名及商業名稱証實的活性劑的構造見於標準概略"The Merck Index"或資料庫，例如Patents International(例如IMS World Publications)出版物。今附上其對應的內容供參考。 根據本發明，較佳的星形孢菌素衍生物是式(VII)之N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-酮基-9,13-環氧-1H,9H-二吲哚并[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]吡咯并[3，4-j][1,7]苯并重氮寧-11-基]-N-甲基苯甲醯胺： 或其鹽(後稱："式VII化合物或MIDOSTAURIN")。 式VII化合物也稱作MIDOSTAURIN[國際非專利名]或PKC412。 MIDOSTAURIN是天然生物鹼星形孢菌素衍生物，於1988年12月21日出版的歐洲專利0 296 110號及1992年3月3日出版的美國專利5,093,330號及日本專利2 708 047號有特別說明。 現已令人驚奇地發現MIDOSTAURIN具有治療性質，此性質使其特別適用於治療過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食物過敏，血管水腫，蕁蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管肺曲霉病，多發性硬化，或肥大細胞增多症。特別令人驚奇的是MIDOSTAURIN在預防或治療上述疾病及情況已對衣麻廷尼(imatinib)或其醫藥上可接受的鹽已發展成抗性的情形。 星形孢菌素衍生物，例如MIDOSTAURIN，原已被証實為蛋白激酶C(PKC)(Meyer T, Regenass U, Fabbro D, et al: Int J Cancer 43:851-856, 1989)抑制劑。 是以，本發明係關於星形孢菌素衍生物在製備藥物供治療過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食物過敏，血管水腫，蕁蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管肺曲霉病，多發性硬化，或肥大細胞增多症上的用途。此外，本發明也關於星形孢菌素衍生物在製備藥物供治療對衣麻廷尼或其醫藥上可接受的鹽有抗藥性的過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食物過敏，血管水腫，蕁蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管肺曲霉病，多發性硬化，或肥大細胞增多症上的用途。 於另一具體實施例中，本發明提供治療過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食物過敏，血管水腫，蕁蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管肺曲霉病，多發性硬化，或肥大細胞增多症，所有此等疾病及情況衣麻廷尼或其醫藥上可接受的鹽有抗藥性，的方法，此法包括給予需此治療的哺乳動物治療有效量的星形孢菌素衍生物，其醫藥上可接受的鹽或藥前體。 較佳是本發明提供患過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食物過敏，血管水腫，蕁蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管肺曲霉病，多發性硬化，或肥大細胞增多症的哺乳動物，特別是人，的方法，此法包括給予需此治療的哺乳動物治療有效量的式(VII)之N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-酮基-9,13-環氧-1H,9H-二吲哚并[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]吡咯并[3,4-j][1,7]苯并重氮寧-11-基]-N-甲基苯甲醯胺，或其醫藥上可接受的鹽。 本發明也關於一種方法化合物，其中是將治療有效量的式VII給予哺乳動物病主每週7至4次，或是在約一至六星期中有100%至約50%的天數給予，然後停藥一至三週，如此重複循環1至數年。 於另一具體實施例中，本發明係關於用星形孢菌速衍生物製成一藥組合物供用於治療過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食物過敏，血管水腫，蕁蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管肺曲霉病，多發性硬化，或肥大細胞增多症，更特定地是供治療對衣麻廷尼有抗性的過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食物過敏，血管水腫，蕁蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管肺曲霉病，多發性硬化，或肥大細胞增多症。 於活體內，星形孢菌素衍生物，特別是式I或II化合物，的活性可，例如，藉每天經口給予一至三劑量，每劑量為0.1至10或1至5毫克/公斤體重，顯示出來。 有些情形下，過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食物過敏，血管水腫，蕁蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管肺曲霉病，多發性硬化，或肥大細胞增多症可以酪胺酸激酶抑制劑衣麻廷尼治療，但常會復發，現已發現星形孢菌素衍生物，特別是MIDOSTAURIN，在此情形下仍是有效的。 治療上述疾病時所用星形孢菌素衍生物的確切劑量取決於數種因素，包括病主，要治療的疾病的性質及嚴重程度，給藥方式。但一般而言，在以非經腸給予星形孢菌素衍生物時，例如腹腔，靜脈內，肌肉內，腫瘤內，或經直腸，經腸，例如經口，較佳是靜脈內或較佳是經口，以每日劑量0.1至10毫克/公斤體重，較佳是1至5毫克/公斤體重會達滿意結果。以人作試驗，總劑量225毫克/天是最佳最大耐受劑量(MTD)。較佳每日靜脈內劑量是0.1至10毫克/公斤體重，對較大靈掌類每日劑量是200-300毫克。典型靜脈內劑量是3至5毫克/公斤，每星期三至次。最佳是，星形孢菌素，特別是MIDOSTAURIN，是以如微乳液，軟凝膠或固體分散劑劑形經口給予，劑量達約250毫克/天，特別是225毫克/天作每天一次、二次或三次給予。 一般是開始時給予小劑量，然後逐漸增加至治療中的病人所需適宜劑量。劑量的上限是發生副作用的劑量，可由測定病人的血液測出。 星形孢菌素衍生物可與一或多種醫藥上可接受的載劑及視需要使用的一或多種其他習用的醫藥賦形劑合併作經腸給予，例如以錠，膠囊，或顆粒的形式經口給予，或是作非經腸給予，例如以滅菌的可注射的溶液或懸浮液作腹腔內或靜脈內給予。經腸及非經腸組合物可以習用方法製備。 根據本發明，輸液溶液較佳是滅菌的。此可以，例如，滅菌過濾膜過濾完成。任何液體形式的無菌組合物，無菌狀態下灌裝小瓶及/或將本發明醫藥組合物與適宜的稀釋劑在無菌條件下合併是精於此技藝者所已知的。 星形孢菌素衍生物可調配入經腸或非經腸醫藥組合物內，其含活性物質的量可有效地治療上述疾病及情況，此種單位劑形的組合物及此種組合物含醫藥上可接受的載劑。 星形孢菌素衍生物可單獨使用，或與其他至少一種醫藥活性化合物合併用於此等病理情況。此等活性化合物可於同一醫藥製劑內合併，或是"套件"("kit of parts")的混合製劑形式，即是各合併伙伴可獨立給藥，或以合併伙伴的不同量作不同的固定合併給藥，即於同時或不同時間點給藥。然後可，例如，將套件的各件同時或依次給予，即以不同時間點隔等長時間或隔不等長時間給予套件的任一件。可與星形孢菌素衍生物合用的非限制性化合物的例是細胞毒性化學治療藥物，如阿糖胞苷，柔紅黴素(daunorubicin)，阿黴素(doxorubicin)，環磷醯胺，VP-16，或衣麻廷尼等。此外，星形孢菌素衍生物可與其他信號轉導抑制劑或其他腫瘤標的藥物合用，但會發生明顯協同作用者例外。 有用的組合物的例見歐洲專利0 296 110號、0 657 164號、0 296 110號、0733 372號、0711 556號及0 711 557號之說明。 較佳的組合物見1995年6月14日出版的歐洲專利0 657 164號。前述醫藥組合物包括式I化合物如MIDOSTAURIN於飽和聚烷二醇甘油酯內的溶液或分散液，其中二醇甘油酯是甘油與一或多種C8-C18飽和脂肪酸的聚乙二醇酯的混合物。 今說明此類組合物的製法如下。 組合物A： 將Gelucire 44/14(82份)加熱至60℃熔化。於此熔化物料內加粉狀MIDOSTAURIN(18份)。將所得混合物均質化，將所得分散液引入不同大小的硬明膠膠囊，致使有些含25毫克MIDOSTAURIN劑量，其他的含75毫克MIDOSTAURIN劑量。所得膠囊適於供經口給予。 組合物B： 將Gelucire 44/14(86份)加熱至60℃熔化。於此熔化物料內加粉狀MIDOSTAURIN(14份)。將所得混合物均質化，將所得分散液引入不同大小的硬明膠膠囊，致使有些含25毫克MIDOSTAURIN劑量，其他的含75毫克MIDOSTAURIN劑量。所得膠囊適於供經口給予。 Gelucire 44/14可由Gattefossé購得；為C8-C18飽和脂肪酸與甘油及聚乙二醇所成的酯，分子量約1500，脂肪酸組合物成分的規格為，以重量比計，4-10%辛酸，3-9%癸酸，40-50%月桂酸，14-24%肉荳蔻酸，4-14%棕櫚酸及5-15%硬脂酸。 較佳Gelucire調配物的例含：Gelucire(44/14):47克 MIDOSTAURIN:3.0克，裝於60毫升Twist off燒瓶內 較佳軟凝膠例內含如下的微乳液： 但應了解到這只是以說明為目的。 於較佳具體實施例中，本發明係關於此處所述之用途及方法，其中式VII化合物的每日有效量是100至300毫克，較佳是125毫克至250毫克，最佳是220至230毫克，以225毫克為佳。 最佳是，式VII化合物每天給予一、二或三次，總劑量每天100至300毫克。 於很佳具體實施例中，式VII化合物是每天給予三次，總劑量220至230毫克，較佳是每天225毫克，且較佳是每次給予劑量為70至80毫克，較佳是75毫克。 於又一具體實施例中，本發明係關於物件的製造，其包括包裝物料，及含於該包裝物料內的式(VII)之 N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-酮基-9,13-環氧-1H,9H-二吲哚并[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]吡咯并[3,4-j][1,7]苯并重氮寧-11-基]-N-甲基苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，其中該包裝物料包括標籤用法，指示該式(VII)化合物或其醫藥上可接受的鹽給予患過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食物過敏，血管水腫，蕁蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管肺曲霉病，多發性硬化，或肥大細胞增多症的哺乳動物的量為50至500毫克，較佳是100至300毫克，較佳是125毫克至250毫克，更佳是220至230毫克，最佳是225毫克，遵從特定的給藥方案以抑制前述各疾病及情況的發展。 較佳是本發明係關於物件的製造，其中式VII化合物是一天給予三次，總劑量為220至230毫克，較佳是225毫克，每次給予劑量為70至80毫克，最佳是75毫克，以治療嗜伊紅細胞增多病徵或對衣麻廷尼有抗性的嗜伊紅細胞增多病徵。較佳的具體實施例係關於物件的製造，其包含軟明膠膠囊，內含25毫克式VII化合物。 本發明進一步係關於前述星形孢菌素衍生物與衣麻廷尼之混合物用於治療前述疾病及情況。此種混合物的給予可於同時進行，例如以固定的合併的醫藥組合物或製劑的形式給予，或相繼於不同時間給予。星形孢菌素衍生物的給予劑量如前述，而衣麻廷尼是以其在美國的市售形式GLEEVEC ® /在歐洲的市售形式GLIVEC ® 以現在劑形及劑量給予。 以上述合併物治療過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食物過敏，血管水腫，蕁蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管肺曲霉病，多發性硬化，或肥大細胞增多症可為所謂第一線治療，即對新診斷出的疾病的治療而過去未作過化學治療等，或者也可稱作第二線治療，即此等疾病的治療是在以衣麻廷尼或星形孢菌素衍生物治療過後，視疾病的嚴重性或階段以及病人的總體情況而定。 此處所謂"過敏性鼻炎"一詞意謂任何鼻粘膜的過敏反應。此種過敏反應可，例如，終年出現，例如春天結膜炎，或季節性出現，例如枯草熱。 此處所謂"過敏性皮炎"一詞特別指異位皮炎，過敏性接觸皮炎及濕疹性皮炎，但也包括，例如，皮脂溢出性皮炎，扁平苔癬，蕁蔴疹及粉刺。此處所界定的異位皮炎為慢性發炎性皮膚疾病，見於有遺傳素質的對搔癢的低皮膚閾的個人。其特別顯著的特點是因極度搔癢導致抓扒，又因抓扒導致典型的濕疹損傷。此處所謂過敏性接觸皮炎是皮炎的一種，其是由於對各種物質有過敏的感覺，曝露於對過敏原有過敏的人的皮膚即發生發炎反應。 此處所謂"藥物過敏或食物過敏"是指由藥物或攝取的抗原產生的過敏反應，例如對草莓，牛奶或蛋的過敏。 此處所謂"氣管肺曲霉病"是指曲霉菌對肺所發生的感染。 此處所謂"肥大細胞增多症"係關於系統性肥大細胞增多症，例如肥大細胞瘤，也關於犬肥大細胞腫瘤。肥大細胞增多症是一種骨髓組織增殖病，治療選擇性有限，一般豫後不良。肥大細胞增多症的病原一般歸因於受體酪胺酸激酶的結構性活化KIT。於多數肥大細胞增多症病人，KIT酪胺酸激酶活性的失控是由於蛋白質密碼子816(D816V)之突變，此也於活體外或活體內導致對衣麻廷尼或衣麻廷尼甲基磺胺酸鹽的抗藥性，後者是以Gleevec ® 之名在美國出售，或以Glivec ® 之名於各處出售。 於上述過敏疾病中，肥大細胞扮演重要的主效應細胞(primary effector cells)的角色。由抗原特異性IgE誘發的肥大細胞的脫粒(degranulation)導致化學介質及多種細胞因子釋出，並導致白三烯的合成。此外，肥大細胞也與多發性硬化的發病機理有關。肥大細胞腫瘤出現於人及動物。於狗，肥大細胞腫瘤稱為肥大細胞瘤，此種病很常見，為狗腫瘤的7%-21%。人的肥大細胞增多症則不同，其為暫時性的，且不痛，而狗的肥大細胞增多症則有不可預期性，常是具侵潤性及轉移性的。例如，人孤立的肥大細胞瘤不會轉移，相反的，如Hottendorf & Nielsen(1969)在總結了938隻狗的46份公佈的腫瘤報告後，估計出有50%的狗肥大細胞瘤是惡性的。 寵物的癌是自發性疾病。養寵物的人，基於願望延長其動物的壽命，常至全國私立獸醫院及獸醫指導醫院尋找獸醫腫瘤專家對其動物作特殊照料及治療。對動物癌的治療方式和對人的治療相似，包括手術，化學治療，放射治療及生物治療。現已估計出在美國有四千二百萬狗及約二千萬貓。就癌發病率估計，每年增加約四百萬隻狗新患癌症，患癌的貓的數目也相似。 狗的皮膚肥大細胞種瘤是常見的問題。肥大細胞瘤是良性的，可以簡單的切除治療；但如果再發或轉移至他處，則可供選擇的治療有限。對再發病灶的治療選擇可包括外部放射治療。現已發現對遠處的轉移或擴散的疾病，使用羅氮介(Lomustine ® )及長春鹼作化療有某些效果。肥大細胞腫瘤的轉移位置包括皮膚，區域淋巴結，脾，肝，及骨髓。 肥大細胞增多症發病機理中有KIT受體涉及可由檢查數種肥大細胞系中觀察到KIT之構造性活化所導致的數種突變推測出。例如，人的c-KIT點突變導致磷酸轉移酶中Val取代Asp816及受體自動活化，出現於人肥大細胞白血病系(HMC-1)，也出現於二種囓齒動物肥大細胞系的對應的密碼子。此外，此種活化突變也於人肥大細胞增多症的一些病例原位証實。於細胞內KIT近膜區發現二種其他的活化突變，即人HMC-1肥大細胞系內的Val560Gly取代，及囓齒動物內稱作FMA3的肥大細胞系內的七種胺基酸缺失(Thr573-His579)。 以已確立的試驗模型，特別是此處所述的試驗模型，可顯示出星型孢菌素衍生物或其醫藥上可接受的鹽可有效地預防，較佳是治療至少一種上述疾病。精於此技藝者完全能選擇有關的試驗模型証明本文所述的治療適應症及有益效果。此醫藥活性可，例如，由臨床研究或所述試驗工序顯示。 | 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| 45 | Synergistische Wirkstoffkombinationen | EP10190522.2 | 2010-11-09 | EP2382865A1 | 2011-11-02 | Bretschneider, Thomas, Dr.; Hungenberg, Heike; Füßlein, Martin, Dr. |
Neue Wirkstoffkombinationen enthaltend Verbindungen der Formel (I) und Verbindungen aus der Gruppe (II) besitzen sehr gute insektizide und akarizide Eigenschaften. |
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| 46 | 提高溫室中生物材質產量的組成物及方法 COMPOSITION AND PROCESS FOR ENHANCING BIO-MASS PRODUCTION IN GREENHOUSE | TW092128991 | 2003-10-20 | TWI323270B | 2010-04-11 | 瑪拉 黛斯卓; 蜜雪拉 柏諾拉; 蓋立歐 麥格尼尼 |
| 本發明關於一種用於溫室薄膜的熱塑性聚合物組成物，以促進植物的生長或一般而言提高生物物質的生產。本發明的其它特徵是一種提高溫室中植物生長的方法，此方法是藉由加入一光活性添加劑及光穩定劑至溫室薄膜中而進行，及關於二烷基胺基苯甲醛和巴比土酸的凝縮產物，和光穩定劑一起當作聚合物溫室薄膜植物生長促進添加劑的應用。 The instant invention relates to a thermoplastic polymer composition useful in greenhouse films to enhance plant growth or in general bio-mass production. Further aspects of the invention are a process for enhancing plant growth in greenhouses by incorporating a photoactive additive together with light stabilizers into the greenhouse film and the use of the condensation product of dialkylaminobenzaldehyde and barbituric acid together with light stabilizers as a plant growth enhancing additive in polymeric greenhouse films. 【創作特點】 本發明的一個特徵為一種農業應用的聚合物組成物，其型式為溫室薄膜和小型隧道覆蓋物，保護植物幼苗遮蔭篩網及柵欄的薄膜或短纖，剝離膜，不織布或模製物品，包括a)一熱塑性聚合物；b)和的凝縮產物，其中R101和R102互不相關的分別是氫或C1-C18烷基；c1)一UV-吸收劑；或c2)一立體位阻胺，包含至少一下式的基團其中R是氫或甲基；或 c3)一UV-吸收劑和一立體位阻胺，包含至少一下式的基團其中R是氫或甲基。 較佳地，此UV-吸收劑是選自苯並三唑UV-吸收劑，苯並苯酮UV-吸收劑，羥基苯基-三嗪UV-吸收劑和草醯替苯胺UV-吸收劑或其混合物。 在本發明的一個特別具體實施例中，該羥基苯並苯酮是一式I化合物，該2-羥基苯基苯並三唑是一式IIa，IIb或IIc化合物，該2-羥基苯基三嗪是一式III化合物，及該草醯替苯胺是式(IV)化合物，；其中在式(I)化合物中，v是一從1至3的整數，和w是1或2，和取代基Z互不相關的分別為氫，鹵素，羥基或具有1至12個碳原子之烷氧基；在式(IIa)化合物中， R1是氫，具有1至24個碳原子之烷基，在烷基部份具有1至4個碳原子之苯基烷基，具有5至8個碳原子之環烷基或一下式的基團其中R4和R5互不相關的分別為1至5個碳原子之烷基，或R4，和基團CnH2n+1-m一起形成一具有5至12個碳原子之環烷基，m是1或2，n是一從2至20的整數，和M是一式-COOR6基團，其中R6是氫，具有1至12個碳原子之烷基，烷氧基烷基(在烷基及烷氧基部份具有1至20個碳原子)或在烷基部份具有1至4個碳原子之苯基烷基，R2是氫，鹵素，具有1至18個碳原子之烷基，和在烷基部份具有1至4個碳原子之苯基烷基，和R3是氫，氯，具有1至4個碳原子之烷基或烷氧基，或-COOR6，其中R6是如上所定義者，R1和R2中的至少一個不是氫；在式(IIb)化合物中，T是氫或具有1至6個碳原子之烷基，T1是氫，氯或具有1至4個碳原子之烷基或烷氧基，n是1或2及，假使n是1，則T2是氯或一式-OT3或及，假使n是2，則T2是一式或-O-T9-O-基團；其中T3是氫，具有1至18個碳原子之烷基，且其是未經取代的或經1至3個羥基取代的或由-OCOT6取代的，具有3至18個碳原子之烷基，且其是由-O-或-NT6-中斷一次或數次的，且為未經取代的或由羥基或-OCOT6取代的，具有5至12個碳原子之環烷基，且其是未經取代的或由羥基及/或具有1至4個碳原子之烷基取代的，具有2至18個碳原子之烯基，且其是未經取代的或由羥基取代的，在烷基部份具有1至4個碳原子之苯基烷基，或一式-CH2CH(OH)-T7或基團，T4和T5互不相關的分別為氫，具有1至18個碳原子之烷基，具有3至18個碳原子之烷基，且其是由-O-或-NT6-中斷一次或數次的，具有5至12個碳原子之環烷基，苯基，由具有1至4個碳原子之烷基取代之苯基，具有3至8個碳原子之烯基，在烷基部份具有1至4個碳原子之苯基烷基，或具有2至4個碳原子之羥基烷基，T6是氫，具有1至18個碳原子之烷基，具有5至12個碳原子之環烷基，具有3至8個碳原子之烯基，苯基，經具有1至4個碳原子之烷基取代之苯基，在烷基部份具有1至4個碳原子之苯基烷基，T7是氫，具有1至8個碳原子之烷基，苯基(其是未經取代的或由羥基取代的)，在烷基部份具有1至4個碳原子之苯基烷基，或-CH2OT8，T8是具有至18個碳原子之烷基，具有3至8個碳原子之烯基，具有5至10個碳原子之環烷基，苯基，苯基(其是由具有1至4個碳原子之烷基取代的)，或是在烷基部份具有1至4個碳原子之苯基烷基，T9是具有2至8個碳原子之烷撐，具有4至8個碳原子之烯撐，具有4個碳原子之炔撐，環己撐，具有2至8個碳原子之烷撐，且其是由-O-中斷一次或數次的，或是一式-CH2CH(OH)CH2OT11OCH2CH(OH)CH2-或-CH2-C(CH2OH)2-CH2-基團，T10是具有2至20個碳原子之烷撐，且能由-O-中斷一次或數次的，或是環己撐，T11是具有2至8個碳原子之烷撐，具有2至18個碳原子之烷撐，且是由-O-中斷一次或數次，1，3-環己撐，1，4-環己撐，1，3-苯撐或1，4-苯撐，或T10和T6一起和氮原子為一哌嗪環；在式(IIc)化合物中，R’2是C1-C12烷基，和k是一從1至4的數；在式(III)化合物中，u是1或2，和r是一從1至3的整數，取代基Y1互不相關的分別為氫，羥基，苯基，或鹵素，鹵化甲基，具有1至12個碳原子之烷基，具有1至18個碳原子之烷氧基，具有1至18個碳原子之烷氧基，且其是由式COO(C1-C18烷基)取代的；假使u是1，Y2是具有1至18個碳原子之烷基，苯基(其是未經取代的或經羥基，鹵素，具有1至18個碳原子之烷基或烷氧基取代的)；具有1至12個碳原子之烷基(其是經-COOH，-COOY8，-CONH2，-CONHY9，-CONY9Y10，-NH2，-NHY9，-NY9Y10，-NHCOY11，-CN及/或-OCOY11取代的)；具有4至20個碳原子之烷基(其是經氧原子中斷一次或多次的，且其是未經取代的或由羥基或具有1至12個碳原子之烷氧基取代的)，具有3至6個碳原子之烯基，環氧丙基，環己基(其是未經取代的或經羥基，具有1至4個碳原子之烷基及/或-OCOY11取代的)，苯基烷基(在烷基上具有1至5個碳原子，且是未經取代的或經羥基，氯及/或甲基取代的)，-COY12或-SO2Y13，或，假使u是2，Y2是具有2至16個碳原子之烷撐，具有4至12個碳原子之烯撐，二甲苯撐，烷撐(具有3至20個碳原子，且其是由-O-原子中斷一次或多次的，及/或經羥基取代的)，-CH2CH(OH)CH2-O-Y15-OCH2CH(OH)CH2，-CO-Y16-CO-，-CO-NH-Y17-NH-CO-或-(CH2)m-CO2-Y18-OCO-(CH2)m，其中 m是1，2或3，Y8是具有1至18個碳原子之烷基，具有3至18個碳原子之烯基，烷基(具有3至20個碳原子，且是由氧或硫原子或-NT6-中斷一次或多次的，及/或是經羥基取代的)，烷基(具有1至4個碳原子，且是由-P(O)(OY14)2，-NY9Y10或-OCOY11及/或羥基取代的)，具有3至18個碳原子之烯基，環氧丙基，或在烷基上具有1至5個碳原子之苯基烷基，Y9和Y10互不相關的分別為具有1至12個碳原子之烷基，具有3至12個碳原子之烷氧基烷基，具有4至16個碳原子之二烷基胺基烷基或具有5至12個碳原子之環己基，或Y9和Y10一起是具有3至9個碳原子之烷撐，氧雜烷撐或氮雜烷撐，Y11是具有1至18個碳原子之烷基，具有2至18個碳原子之烯基或苯基，Y12是具有1至18個碳原子之烷基，具有2至18個碳原子之烯基，苯基，具有1至12個碳原子之烷氧基，苯氧基，具有1至12個碳原子之烷基胺基或苯基胺基，Y13是具有1至18個碳原子之烷基，苯基或在烷基上具有1至8個碳原子之烷基苯基，Y14是具有1至12個碳原子之烷基或苯基，Y15是具有2至10個碳原子之烷撐，苯撐或一式-苯撐-M-苯撐-群基，其中M是-O-，-S-，-SO2-，-CH2-或-C(CH3)2-， Y16是烷撐，具有2至10個碳原子之氧雜烷撐或噻烷撐，苯撐或具有2至6個碳原子之烯撐，Y17是具有2至10個碳原子之烷撐，苯撐或在烷基上具有1至11個碳原子之烷基苯撐，和Y18是具有2至10個碳原子之烷撐，或且具有4至20個碳原子之烷撐，且是由氧中斷一次或多次的；在式(IV)化合物中，x是一從1至3的整數，和取代基L互不相關的分別為氫，具有1至22個碳原子之烷基，烷氧基或烷基硫，苯氧基或苯基硫。 C1-C18烷基可是直鏈或含支鏈的。具有高至18個碳原子烷基的例子為甲基，乙基，丙基，異丙基，n-丁基，第二-丁基，異丁基，第三-丁基，2-乙基丁基，n-戊基，異戊基，1-甲基戊基，1，3-二甲基丁基，n-己基，1-甲基己基，n-庚基，異庚基，1，1，3，3-四甲基丁基，1-甲基庚基，3-甲基庚基，n-辛基，2-乙基己基，1，1，3-三甲基己基，1，1，3，3-四甲基戊基，壬基，癸基，十一碳烷基，1-甲基十一碳烷基，十二碳烷基，1，1，3，3，5，5-六甲基己基，十三碳烷基，十四碳烷基，十五碳烷基，十六碳烷基，十七碳烷基和十八碳烷基。 在式(IIa)中，R1能是氫或具有1至24個碳原子之烷基，像甲基，乙基，丙基，丁基，己基，辛基，壬基，十二碳烷基，十四碳烷基，十六碳烷基，十八碳烷基，十九碳烷基和廿碳烷基，及相對等的分枝異構物。除此之外，除了在烷基上具有1至4個碳原子之苯基烷基外，例如苯甲基，R1也能是具有5至8個碳原子之環烷基，例如環戊基，環己基和環辛基，或一式群基，其中R4和R5互不相關的分別為具有1至5個碳原子之烷基，特別是甲基，或R4一起和CnH2n+1-m基團形成一具有5至12個碳原子之環烷基，例如環己基，環辛基和環癸基。M是一式-COOR6基團，其中R6不只是氫，也是具有1至12個碳原子之烷基或在烷基或烷氧基基團上具有1至20個碳原子之烷氧基烷基。適合的烷基R6是如R1中所敘述者。適合烷氧基烷基的例子為-C2H4OC2H5，-C2H4OC8H17和-C4H8OC4H9。R6為具有1至4個碳原子之苯基烷基時，例子是苯甲基，枯基，α-甲基苯甲基或苯基丁基。 除了氫和鹵素外，例如氯和溴，R2也能是具有1至18個碳原子之烷基。這些烷基的例子為如R1中所述者。R2也能是在烷基上具有1至4個碳原子之苯基烷基，例如苯甲基，α-甲基苯甲基和枯基。 鹵素取代基在所有情況下為指氟，氯，溴或碘，較佳地為氯或溴和更佳地為氯。 R1和R2中的至少一個不能是氫。 除了氫或氯外，R3也是具有1至4個碳原子之烷基或烷氧基，例如甲基，丁基，甲氧基和乙氧基，和-COOR6。 除了式(IIb)化合物外，T是氫或具有1至6個碳原子之烷基，像甲基和丁基，T1不只是氫或氯，同時也是具有1至4個碳原子之烷基或烷氧基，例如甲基，甲氧基和丁氧基，及假使n是1，T2是氯或一式式-OT3或-NT4T5基團。T3在此是氫或具有1至18個碳原子之烷基(如R1之定義)。這些烷基能經1至3羥基或-OCOT6取代的。再者，T3能是具有3至18個碳原子之烷基(如R1之定義者)，其是經-O-或-NT6-中斷一次或數次的，且是未經取代的或由羥基或-OCOT6取代的。T3為環烷基的例子是環戊基，環己基或環辛基。T3也能是具有2至18個碳原子之烯基。適合的烯基是衍生自R1所定義之烷基。這些烯基能是經羥基取代的。T3為苯基烷基的例子是苯甲基，苯基乙基，枯基，α-甲基苯甲基或苯甲基。T3也能是一式-CH2CH(OH)-T7或群基。 同樣地T3，T4和T5能互不相關的不只是氫，但也是具有1至18個碳原子之烷基，或烷基(具有3至18個碳原子，且是由-O-或-NT6-中斷一次或數次的。T4和T5也能是具有5至12個碳原子之環烷基，例如環戊基，環己基和環辛基。T4和T5為烯基時的例子為如T3所敘述者。T4和T5為在烷基上具有1至4個碳原子苯基烷基的例子為苯甲基或苯基丁基。最後，這些取代基也能是具有1至3個碳原子之羥基烷基。 假使n是2，T2是一式或-O-T9-O-的二價基團。 除了氫以外，T6(同時參考以上所述)是烷基，環烷基，烯基，芳基或苯基烷基；這些基團的例子為如以上所述者。 除了上述的氫和苯基烷基和長鏈烷基外，T7能是苯基或羥基苯基，和同時也是-CH2OT8，其中T8能是上述烷基，烯基，環烷基，芳基或苯基烷基的一個。 二價基團T9能是具有2至8個碳原子之烷撐，且此基團也能是含支鏈的。這些同樣也適用於烯撐和炔撐基T9。如同環己撐，T9也能是一式-CH2CH(OH)CH2OT11OCH2CH(OH)CH2-或-CH2-C(CH2OH)2-CH2-基團。 除了環己撐外，T10是一二價基團，且也是一烷撐(具有2至20個碳原子，且由-O-中斷一次或數次的)。適合的烷撐基團是衍生自以上R1所述之烷基。 T11也是一烷撐。其含有2至8個碳原子，或假使其由-O-所中斷一次或數次，則其含有4至10個碳原子。T11也是1，3-環己撐，1，4-環己撐，1，3-苯撐或1，4-苯撐。 T6和T10和二個氮原子也能一起是一哌嗪環。 在式(I)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(III)及(IV)化合物中，烷基，烷氧基，苯基烷基，烷撐，烯撐，烷氧基烷基和環烷基，及烷基硫代，氧雜烷撐或偶氮烷撐基團能是如上所述之定義者。 在苯並三唑UV-吸收劑的範圍中，那些式IIa化合物一般是較佳的。 式(I)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(III)和(IV)的UV-吸收劑本身是習知的，且描述於(包括製備方法)例如，WO 96/28431，EP-A-323 408，EP-A-57 160，US 5 736 597(EP-A-434 608)，US-A 4 619 956，DE-A 31 35 810和GB-A 1 336 391。取代基和各個化合物的較佳定義能由前述文獻中推衍而得。 在另一具體實例中，羥基苯基三嗪類的UV-吸收劑為式(IIIa)化合物， 其中n是1或2；R301，R’301，R302和R’302互不相關的分別是H，OH，C1-C12烷基；C2-C6烯基；C1-C12烷氧基；C2-C18烯氧基；鹵素；三氟甲基；C7-C11苯基烷基；苯基；苯基(其是由C1-C18烷基，C1-C18烷氧基或鹵素取代的)；苯氧基；或苯氧基(其是由C1-C18烷基，C1-C18烷氧基或鹵素取代的)；R303和R304互不相關的分別是H，C1-C12烷基；OR’307；C2-C6烯基；C2-C18烯氧基；鹵素；三氟甲基；C7-C11苯基烷基；苯基；苯基(其是由C1-C18烷基，C1-C18烷氧基或鹵素取代的)；苯氧基；或苯氧基(其是由C1-C18烷基，C1-C18烷氧基或鹵素取代的)；R306是氫，C1-C24烷基，C5-C12環烷基或C7-C15苯基烷基；在n=1的情況下，R307和R’307互不相關的分別是氫或C1-C18烷基；或是C1-C12烷基(其是由OH取代的)，C1-C18烷氧基，烯丙氧基，鹵素，-COOH，-COOR308，-CONH2，-CONHR309，-CON(R309)(R310)，-NH2，-NHR309，-N(R309)(R310)，-NHCOR311，-CN，-OCOR311，苯氧基及/或苯氧基(其是由C1-C18烷基，C1-C18烷氧基或鹵素取代的)；或R307是C3-C50烷基(其是由-O-所中斷的，且可是由OH取代的)；或R7是C3-C6烯基；環氧丙基；C5-C12環烷基(其是經OH，C1-C4烷基或-OCOR311取代的)；C7-C11苯基烷基(其是未經取代的或經OH，Cl或CH3取代的)；-CO-R312或-SO2-R313；在其中n=2的情況下，R307是C2-C16烷撐，C4-C12烯撐，二甲苯撐，C3-C20烷撐(其是由O所中斷的，及/或由OH取代的)，或是一式-CH2CH(OH)CH2O-R320-OCH2CH(OH)CH2-，-CO-R321-CO-，-CO-NH-R322-NH-CO-或-(CH2)m-COO-R323-OOC-(CH2)m-群基，其中m是一從1至3的數，或是 R308是C1-C18烷基；C2-C18烯基；羥基乙基；C3-C50烷基(其是由O，NH，NR309或S所中斷的，及/或是由OH取代的)；C1-C4烷基(其是由-P(O)(OR314)2，-N(R309)(R310)或-OCOR311及/或OH取代的)；環氧丙基；C5-C12環烷基；苯基；C7-C14烷基苯基或C7-C11苯基烷基；R309和R310互不相關的分別是C1-C12烷基；C3-C12烷氧基烷基；C4-C16二烷基胺基烷基或C5-C12環烷基，或R309和R310一起是C3-C9烷撐或-氧雜烷撐或-吖烷撐；R311是C1-C18烷基；C2-C18烯基或苯基；C2-C12羥基烷基；環己基；或是C3-C50烷基(其是由-O-中斷的)，且可是經OH取代的；R312是C1-C18烷基；C2-C18烯基；苯基；C1-C18烷氧基；C3-C18烯氧基；C3-C50烷氧基(其是經O，NH，NR309或S所中斷的，及/或經OH取代的)；環己氧基；C7-C14烷基苯氧基；C7-C11苯基烷氧基；苯氧基；C1-C12烷基胺基；苯基胺基；甲苯基胺基或萘基胺基；R313是C1-C12烷基；苯基；萘基或C7-C14烷基苯基； R314是C1-C12烷基，甲基苯基或苯基；R320是C2-C10烷撐；C4-C50烷撐(其是由O所中斷的)，苯撐或-苯撐-X-苯撐-基團，其中X是-O-，-S-，-SO2-，-CH2-或-C(CH3)2-；R321是C2-C10烷撐，C2-C10oxa烷撐，C2-C10噻烷撐，C6-C12芳撐或C2-C6烯撐；R322是C2-C10烷撐，苯撐，甲苯撐，二苯撐甲烷或基團；和R323是C2-C10烷撐或C4-C20烷撐(其是由O所中斷的)。 鹵素在所有情況下是氟，氯，溴或碘。 烷基的例子是甲基，乙基，丙基，異丙基，n-丁基，第二-丁基，異丁基，第三-丁基，2-乙基丁基，n-戊基，異戊基，1-甲基戊基，1，3-二甲基丁基，n-己基，1-甲基己基，n-庚基，異庚基，1，1，3，3-四甲基丁基，1-甲基庚基，3-甲基庚基，n-辛基，2-乙基己基，1，1，3-三甲基己基，1，1，3，3-四甲基戊基，壬基，癸基，十一碳烷基，1-甲基十一碳烷基，十二碳烷基。 具有高至12個碳原子之烷氧基的例子是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，癸氧基，十二碳烷氧基。 烯氧基的例子是丙烯氧基，丁烯氧基，戊烯氧基和己烯氧基。 C5-C12環烷基的例子是環戊基，環己基，環庚基，環辛基和環十二碳烷基。C5-C8環烷基，尤其是環己基是較佳的。 C1-C4烷基-取代的C5-C12環烷基為例如甲基環己基或二甲基環己基。 OH-及/或C1-C10烷基-取代的苯基為例如甲基苯基，二甲基苯基，三甲基苯基，第三-丁基苯基或3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基。 烷氧基-取代的苯基為例如甲氧基苯基二甲氧基苯基或三甲氧基苯基。 C7-C9苯基烷基的例子是苯甲基和苯基乙基。 C7-C9苯基烷基(其在苯基上由-OH及/或由具有高至10個碳原子之烷基取代的)為例如甲基苯甲基，二甲基苯甲基，三甲基苯甲基，第三-丁基苯甲基或3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基。 烯基的例子是烯丙基，2-甲烯丙基，丁烯基，戊烯基和己烯基。烯丙基是較佳的。在第1位置的碳原子較佳的是飽和的。 烷撐的例子是甲撐，乙撐，丙撐，三甲撐，四甲撐，五甲撐，2，2-二甲基三甲撐，六甲撐，三甲基六甲撐，八甲撐和十甲撐。 烯撐的例子是丁烯撐，戊烯撐和己烯撐。 C6-C12芳撐較佳的是苯撐。 由O所中斷烷基為例如-CH2-CH2-O-CH2-CH3，-CH2-CH2-O-CH3-或-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3-，其較佳地是衍生自聚乙二醇。其通式為-((CH2)a-O)b-H/CH3，其中a是一從1至6的數，和b是一從2至10的數。 C2-C10氧雜烷撐和C2-C10噻烷撐能是由一氧原子或硫原子取代上述烷撐的一個或多個碳原子衍生而得。 2-羥基苯並苯酮的特殊例子為例如4-羥基，4-甲氧基，4-辛氧基，4-癸氧基，4-十二碳烷氧基，4-苯甲氧基，4，2’，4’-三羥基和2’-羥基-4，4’-二甲氧基衍生物。 2-(2’-羥基苯基)苯並三唑的特殊例子為例如2-(2’-羥基-5’-甲基苯基)-苯並三唑，2-(3’，5’-二-第三-丁基-2’-羥基苯基)苯並三唑，2-(5’-第三-丁基-2’-羥基苯基)苯並三唑，2-(2’-羥基-5’-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯基)苯並三唑，2-(3’，5’-二-第三-丁基-2’-羥基苯基)-5-氯-苯並三唑，2-(3’-第三-丁基-2’-羥基-5’-甲基苯基)-5-氯-苯並三唑，2-(3’-第二-丁基-5’-第三-丁基-2’-羥基苯基)苯並三唑，2-(2’-羥基-4’-辛氧基苯基)苯並三唑，2-(3’，5’-二-第三-戊基-2’-羥基苯基)苯並三唑，2-(3’，5’-雙-(α，α-二甲基苯甲基)-2’-羥基苯基)苯並三唑，2-(3’-第三-丁基-2’-羥基-5’-(2-辛氧基羰基乙基)苯基)-5-氯-苯並三唑，2-(3’-第三-丁基-5’-[2-(2-乙基己氧基)-羰基乙基]-2’-羥基苯基)-5-氯-苯並三唑，2-(3’-第三-丁基-2’-羥基-5’-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)-5-氯-苯並三唑，2-(3’-第三-丁基-2’-羥基-5’-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)苯並三唑，2-(3’-第三-丁基-2’-羥基-5’-(2-辛氧基羰基乙基)苯基)苯並三唑，2-(3’-第三-丁基-5’-[2-(2-乙基己氧基)羰基乙基]-2’-羥基苯基)苯並三唑，2-(3’-十二碳烷基-2’-羥基-5’-甲基苯基)苯並三唑，2-(3’-第三-丁基-2’-羥基-5’-(2-異辛氧基羰基乙基)苯基苯並三唑，2，2’-甲撐-雙[4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-6-苯並三唑-2-基酚]；2-[3’-第三-丁基-5’-(2-甲氧基羰基乙基)-2’-羥基苯基]-2H-苯並三唑和聚乙二醇300的轉酯化產物；其中R=3’-第三-丁基-4’-羥基-5’-2H-苯並三唑-2-基苯基，2-[2’-羥基-3’-(α，α-二甲基苯甲基)-5’-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯基]苯並三唑；2-[2’-羥基-3’-(1，1，3，3-四甲基丁基)-5’-(α，α-二甲基苯甲基)-苯基]苯並三唑。 2-(2-羥基苯基)-1，3，5-三嗪的特殊例子為例如2，4，6-三(2-羥基-4-辛氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2-羥基-4-辛氧基苯基)-4，6-雙(2，4-二甲基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2，4-二羥基苯基)-4，6-雙(2，4-二甲基苯基)-1，3，5-三嗪，2，4-雙(2-羥基-4-丙氧基苯基)-6-(2，4-二甲基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2-羥基-4-辛氧基苯基)-4，6-雙(4-甲基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2-羥基-4-十二碳烷氧基苯基)-4，6-雙(2，4-二甲基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2-羥基-4-十三碳烷氧基苯基)-4，6-雙(2，4-二甲基苯基)-1，3，5-三嗪，2-[2-羥基-4-(2-羥基-3-丁氧基-丙氧基)苯基]-4，6-雙(2，4-二甲基)-1，3，5-三嗪，2-[2-羥基-4-(2-羥基-3-辛氧基-丙氧基)苯基]-4，6-雙(2，4-二甲基)-1，3，5-三嗪，2-[4-(十二碳烷氧基/十三碳烷氧基-2-羥基丙氧基)-2-羥基-苯基]-4，6-雙(2，4-二甲基苯基)-1，3，5-三嗪，2-[2-羥基-4-(2-羥基-3-十二碳烷氧基-丙氧基)苯基]-4，6-雙(2，4-二甲基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2-羥基-4-己氧基)苯基-4，6-二苯基-1，3，5-三嗪，2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4，6-二苯基-1，3，5-三嗪，2，4，6-三[2-羥基-4-(3-丁氧基-2-羥基-丙氧基)苯基]-1，3，5-三嗪，2-(2-羥基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪，2-{2-羥基-4-[3-(2-乙基己基-1-氧基)-2-羥基丙氧基]苯基}-4，6-雙(2，4-二甲基苯基)-1，3，5-三嗪和2-(2-羥基-4-(2-乙基己基)氧基)苯基-4，6-二(4-苯基)苯基-1，3，5-三嗪。 例如，羥基苯基-三嗪UV-吸收劑是下式化合物：；Gl=CH(CH3)-COO-C2H5， (a)R1=R2=CH(CH3)-COO-C8H17，R3=R4=H；(b)R1=R2=R3=CH(CH3)-COO-C8H17，R4=H；(c)R1=R2=R3=R4=CH(CH3)-COO-C8H17，的混合物， 羥基苯基三嗪UV-吸收劑是習知的，且部份已商業化。其能依據上述的文獻製備而得。 本發明寡聚合或聚合羥基苯基三嗪的另一具體實例可為，特別是式(IIIc)化合物，-[A-L-D-L]x- (IIIc) 其中x是一從1至50的數；A是一式(IIIb)基團， 或具有如D所述定義之一者，其中式(IIIc)包含至少一個A和式(IIIb)相符；D是一含有2至60個碳原子之二價殘基，包括一脂肪系，環脂肪系或芳香系烴基，或該脂肪系殘基是經OH取代的，或由O所中斷的，或既由OH取代且由O中斷的；且在D鍵結至L的碳原子上時，D也包括甲撐或一直接鍵；L代表一酯連結基；R401互不相關的分別是H，OR407或OH，但其前提是R401或R413中的至少一個是OH；R407互不相關的分別是氫，C1-C12烷基或一式(III)基團，其中在式(I)中，R407中的至少一個是一式(III)基團；R408是氫，C1-C18烷基；C5-C12環烷基；C2-C18烯基；苯基；C7-C11苯基烷基；C7-C11烷基苯基；C1-C18烷基(其是經苯基，OH，鹵素取代的)；C1-C18烷氧基，C5-C12環烷氧基，C3-C18烯氧基或COOH；Y是-CO-或C1-C12烷撐；假使Y，R409是-CO-，是C20-C60烷基，C20-C60烷基(其是經OH取代，及/或經O中斷的)，或是C20-C60烯基，或是一式(IV)群基，其中m是一從1至20的數；假使Y是烷撐，R409是C20-C60烷醯基；R402，R403，R4o4，R405和R406互不相關的分別是氫，C1-C38烷基(其是未經取代的或由羥基或C1-C8烷氧基取代的)；或C1-C38烷基(其是由一氧原子或N(C1-C18)烷基所中斷的)；苯基或C7-C12苯基烷基(其是未經取代的或由羥基或C1-C8烷基取代的)；R410是氫，C1-C4烷基，Cl，苯基或一式-OR407群基；R411是氫或甲基；R413是氫，甲基，OH或OR7；R414和R415互不相關的分別是氫，C1-C8烷基，Cl或一式OR407群基；R416是氫，C1-C8烷基，Cl或苯基；R418是氫或C1-C8烷基。 特殊的化合物為例如： 其中單體比例n：m：z=0.5：1：0.5及 羥基苯基三嗪UV-吸收劑是習知的，且能依據WO 03/004557製備而得。其它寡聚合或聚合UV-吸收劑為例如揭示於WO 01/62821。 乙二醯二胺的特殊例子為例如4，4’-二辛氧基草醯替苯胺，2，2’-二乙氧基草醯替苯胺，2，2’-二辛氧基-5，5’-二-第三-丁氧醯替苯胺，2，2’-二-十二碳氧基-5，5’-二-第三-丁氧醯替苯胺，2-乙氧基-2’-乙基草醯替苯胺，N，N’-雙(3-二甲基胺基丙基)乙二醯二胺，2-乙氧基-5-第三-丁基-2’-乙氧醯替苯胺和其和2-乙氧基-2’-乙基-5，4’-二-第三-丁氧醯替苯胺的混合物，o-和p-甲氧基-二取代的草醯替苯胺的混合物和o-和p-乙氧基-二取代的草醯替苯胺的混合物。 上述UV-吸收劑大部份已商業化，例如熟知的Tinuvin® 326，327，328，350，360或Chimassorb® 81，得自Ciba Specialty Chemicals，或Cyasorb® 1164，得自Cytech Inc。 在許多情況下，有利的是使用不同類型UV-吸收劑的組合物，像例如苯並苯酮UV-吸收劑和苯並三唑UV-吸收劑，或羥基苯基三嗪UV-吸收劑和苯並三唑UV-吸收劑。假使使用一組合物，兩種UV-吸收劑間的重量比例為例如從1：5至5：1，例如從1：3至3：1，特別是從1：1.5至1.5：1。 UV-吸收劑的總共量為例如從0.005至5%，較佳地從0.1至2%，和特別是從0.2至1.5%(依據聚合物的重量計算)。 例如，凝縮產物，成份b)對UV-吸收劑，成份c1)的重量比例是從10：1至1：10，例如從5：1至1：5，特別是從3：1至1：3。 立體位阻胺含有至少下式的基團，其中R是氫或甲基。 用於本發明的立體位阻胺光穩定劑較佳地是一式(A-1)至(A-10)化合物，或式(B-1)至(B-10)化合物；(α-1)一式(A-1)化合物， 其中E1是氫，C1-C8烷基，O．，-OH，-CH2CN，C1-C18烷氧基，C5-C12環烷氧基，C3-C6烯基，C7-C9苯基烷基(未經取代的或在苯基上由1，2或3個C1-C4烷基取代的)；或C1-C8醯基，m1是1，2或4，假使m1是1，則E2是C1-C25烷基，假使m1是2，則E2是C1-C14烷撐或一式(a-I)基團， 其中E3是C1-C10烷基或C2-C10烯基，E4是C1-C10烷撐，和E5和E6互不相關的分別為C1-C4烷基，環己基或甲基環己基，及假使m1是4，則E2是C4-C10烷四基；(α-2)一式(A-2)化合物， 其中兩個E7是-COO-(C1-C20烷基)，及兩個E7是一式(a-II)基團， 其中E8具有如E1所述定義之一者；(α-3)一式(A-3)化合物， 其中E9和E10一起形成C2-C14烷撐，E11是氫或一式-Z1-COO-Z2基團，Z1是C2-C14烷撐，和Z2是C1-C24烷基，和E12具有如E1所述定義之一者；(α-4)一式(A-4)化合物， 其中E13互不相關的具有如E1所述定義之一者，E14互不相關的分別為氫或C1-C12烷基，和E15是C1-C10烷撐或C3-C10烷叉；(α-5)一式(A-5)化合物， 其中E16互不相關的具有如E1所述定義之一者；(α-6)一式(A-6)化合物， 其中E17是C1-C24烷基，和E18具有如E1所述定義之一者；(α-7)一式(A-7)化合物， 其中E19，E20和E21互不相關的分別為一式(a-III)基團， 其中E22具有如E1所述定義之一者；(α-8)一式(A-8)化合物， 其中E23互不相關的具有如E1所述定義之一者，及E24是氫，C1-C12烷基或C1-C12烷氧基；(α-9)一式(A-9)化合物， 其中m2是1，2或3，E25具有如E1所述定義之一者，及當m2是1時，E26是一式基團，當m2是2時，E26是C2-C22烷撐，及當m2是3時，E26是一式(a-IV)基團， 其中E27互不相關的分別為C2-C12烷撐，和E28互不相關的分別為C1-C12烷基或C5-C12環烷基；(a-10)一式(A-10)化合物， 其中E29互不相關的具有如E1所述定義之一者，及E30是C2-C22烷撐，C5-C7環烷撐，C1-C4烷撐二(C5-C7環烷撐)，苯撐或苯撐二(C1-C4烷撐)；(β-1)一式(B-1)化合物， 其中R201，R203，R204和R205互不相關的分別為氫，C1-C12烷基，C5-C12環烷基，C1-C4-烷基-取代的C5-C12環烷基，苯基，苯基(其是經-OH及/或C1-C10烷基取代的)；C7-C9苯基烷基，C7-C9苯基烷基(其在苯基上是經-OH及/或C1-C10烷基取代的)；或一式(b-I)基團， R202是C2-C18烷撐，C5-C7環烷撐或C1-C4烷撐二(B5-C7環烷撐)，或R201，R202和R203一起和其所鍵結的氮原子形成一5-至10-元雜環，或R204和R205一起和其所鍵結的氮原子形成一5-至10-元雜環，R206是氫，C1-C8烷基，O．，-OH，-CH2CN，C1-C18烷氧基，C5-C12環烷氧基，C3-C6烯基，C7-C9苯基烷基(其是未經取代的，或在苯基上由1，2或3個C1-C4烷基取代的)；或C1-C8醯基，及b1是一從2至50的數，但其前提是R201，R203，R204和R205中的至少一個是一式(b-I)基團；(β-2)一式(B-2)化合物， 其中R207和R211互不相關的分別為氫或C1-C12烷基，R208，R209和R210互不相關的分別為C2-C10烷撐，和X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7和X8互不相關的分別為一式(b-II)基團， 其中R212是氫，C1-C12烷基，C5-C12環烷基，C1-C4烷基-取代的C5-C12環烷基，苯基，-OH-及/或C1-C10烷基-取代的苯基，C7-C9苯基烷基，C7-C9苯基烷基(其在苯基上是由-OH及/或C1-C10烷基取代的)；或一如上所述之式(b-I)基團，及R213具有如R206所述定義之一者；(β-3)一式(B-3)化合物， 其中R214是C1-C10烷基，C5-C12環烷基，C1-C4烷基-取代的C5-C12環烷基，苯基或C1-C10烷基-取代的苯基，R215是C3-C10烷撐，R216具有如R206所述定義之一者，及b2是一從2至50的數；(β-4)一式(B-4)化合物， 其中R217和R221互不相關的分別為一直接鍵或-N(X9)-CO-X10-CO-N(X11)-基團，其中X9和X11互不相關的分別為氫，C1-C8烷基，C5-C12環烷基，苯基，C7-C9苯基烷基或一式(b-I)基團，X10是一直接鍵或C1-C4烷撐，R218具有如R206所述定義之一者，R219，R220，R223和R224互不相關的分別為氫，C1-C30烷基，C5-C12環烷基或苯基，R222是氫，C1-C30烷基，C5-C12環烷基，苯基，C7-C9苯基烷基或一式(b-I)基團，及b3是一從1至50的數；(β-5)一式(B-5)化合物， 其中R225，R226，R227，R228和R229互不相關的分別為一直接鍵或C1-C10烷撐，R230具有如R206所述定義之一者，及b4是一從1至50的數；(β-6)一產物(B-6)，得自式(B-6-1)聚胺和氰尿醯氯的反應產物及一式(B-6-2)化合物的反應， 其中b’5，b”5和b'''5互不相關的分別為一從2至12的數，R231是氫，C1-C12烷基，C5-C12環烷基，苯基或C7-C9苯基烷基，和R232具有如R206所述定義之一者；(β-7)一式(B-7)化合物， 其中A1是氫或C1-C4烷基，A2是一直接鍵或C1-C10烷撐，及n1是一從2至50的數；(β-8)式(B-8-a)和(B-8-b)化合物中的至少一個 其中n2和n2*是一從2至50的數；(β-9)一式(B-9)化合物， 其中A3和A4互不相關的分別為氫或C1-C8烷基，或A3和A4一起形成一C2-C14烷撐，和變數n3互不相關的分別為一從1至50的數；及(β-10)一式(B-10)化合物， 其中n4是一從2至50的數，A5是氫或C1-C4烷基，A6和A7互不相關的分別為C1-C4烷基或一式(b-I)基團，但其前提是至少50%的A7是一式(b-I)基團。 具有高至30個碳原子烷基的例子是甲基，乙基，丙基，異丙基，n-丁基，第二-丁基，異丁基，第三-丁基，2-乙基丁基，n-戊基，異戊基，1-甲基戊基，1，3-二甲基丁基，n-己基，1-甲基己基，n-庚基，異庚基，1，1，3，3-四甲基丁基，1-甲基庚基，3-甲基庚基，n-辛基，2-乙基己基，1，1，3-三甲基己基，1，1，3，3-四甲基戊基，壬基，癸基，十一碳烷基，1-甲基十一碳烷基，十二碳烷基，1，1，3，3，5，5-六甲基己基，十三碳烷基，十四碳烷基，十五碳烷基，十六碳烷基，十七碳烷基，十八碳烷基，廿碳烷基，廿二碳烷基和三十碳烷基。E1，E8，E12，E13，E16，E18，E22，E23，E25，E29，R206，R213，R216，R218，R230和R232的一個較佳定義是C1-C4烷基，尤其是甲基。R231較佳地是丁基。 具有高至18個碳原子烷氧基的例子是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，癸氧基，十碳烷氧基，十四碳烷氧基，十六碳烷氧基和十八碳烷氧基。E1的一個較佳定義是辛氧基。E24較佳地是C1-C4烷氧基，和R206的一個較佳定義是丙氧基。 C5-C12環烷基的例子是環戊基，環己基，環庚基，環辛基和環十二烷氧基。C5-C8環烷基，尤其是環己基是較佳的。 C1-C4烷基-取代的C5-C12環烷基為例如甲基環己基或二甲基環己基。 C5-C12環烷氧基的例子是環戊氧基，環己氧基，環庚氧基，環辛氧基，環癸氧基和環十二碳氧基。C5-C8環烷氧基，特別是環戊氧基和環己氧基是較佳的。 -OH-及/或C1-C10烷基-取代的苯基為例如甲基苯基，二甲基苯基，三甲基苯基，第三-丁基苯基或3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基。 C7-C9苯基烷基的例子是苯甲基和苯基乙基。 C7-C9苯基烷基(其在苯基上由-OH及/或具有高至10個碳原子之烷基取代的)為例如甲基苯甲基，二甲基苯甲基，三甲基苯甲基，第三-丁基苯甲基或3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基。 具有高至10個碳原子烯基的例子是烯丙基，2-甲烯丙基，丁烯基，戊烯基和己烯基。烯丙基是較佳的。在第1個位置的碳原子較佳地是飽和的。 含有不超過8個碳原子醯基的例子是甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，戊醯基，己醯基，庚醯基，辛醯基，丙烯醯基，甲丙烯醯基和苯甲醯。 C1-C8烷醯基，C3-C8烯基和苯甲醯是較佳的。乙醯基和丙烯醯基是特別佳的。 具有高至22個碳原子烷撐的例子是甲撐，乙撐，丙撐，三甲撐，四甲撐，五甲撐，2，2-二甲基三甲撐，六甲撐，三甲基六甲撐，八甲撐和十甲撐。 C3-C10烷叉的例子是式群基。 C4-C10烷四基的例子是1，2，3，4-丁四基。 C5-C7環烷撐的例子是環己撐。 C1-C4烷撐二(C5-C7環烷撐)的例子是甲撐二環己撐。 苯撐二(C1-C4烷撐)的例子是甲撐-苯撐-甲撐或乙撐-苯撐-乙撐。 當R201，R202和R203及其所鍵結的氮原子形成一5-至10-元雜環時，此環為例如 6-元雜環是較佳的。 當R204和R205及其所鍵結的氮原子形成一5-至10-元雜環時，此環為例如1-吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，1-哌嗪基，4-甲基-1-哌嗪基，1-六氫吖庚因基，5，5，7-三甲基-1-升哌嗪基或4，5，5，7-四甲基-1-升哌嗪基。嗎啉基是特別佳的。 R219和R223較佳定義之一是苯基。 R226較佳地是一直接鍵。 n1，n2，n2*和n4較佳地是一從2至25的數，特別是從2至20。 n3較佳地是一從1至25的數，特別是1至20。 b1和b2較佳地是一從2至25的數，特別是從2至20。 b3和b4較佳地是從1至25的數，特別是1至20。 b’5和b'''5較佳地是3，和b”5較佳地是2。 上述的化合物都是習知的，且已商業化生產。所有這些化合物都能以習知方法製備而得。 這些化合物的製備方法揭示於，例如US-A-5，679，733，US-A-3，640，928，US-A-4，198，334，US-A-5，204，473，US-A-4，619，958，US-A-4，110，306，US-A-4，110，334，US-A-4，689，416，US-A-4，408，051，SU-A-768，175(Derwent 88-138，751/20)，US-A-5，049，604，US-A-4，769，457，US-A-4，356，307，US-A-4，619，956，US-A-5，182，390，GB-A-2，269，819，US-A-4，292，240，US-A-5，026，849，US-A-5，071，981，US-A-4，547，538，US-A-4，976，889，US-A-4，086，204，US-A-6，046，304，US-A-4，331，586，US-A-4，108，829，US-A-5，051，458，WO-A-94/12，544(Derwent 94-177，274/22)，DD-A-262，439(Derwent 89-122，983/17)，US-A-4，857，595，US-A-4，529，760，US-A-4，477，615，CAS 136，504-96-6，US-A-4，233，412，US-A-4，340，534，WO-A-98/51，690和EP-A-1，803。 產物(B-6)能以類似習知方法的方法製得，例如在無水碳酸鋰，碳酸鈉或碳酸鉀存在下，例如於一有機溶劑中，像1，2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯，苯，二噁烷或第三-戊醇，以莫耳比例從1：2至1：4反應式(B-6-1)的聚胺和氰尿醯氯，反應溫度為從-20℃至+10℃，較佳地從-10℃至+10℃，特別是從0℃至+10℃，反應時間為從2至8小時，接著所得結果產物和式(B-6-2)的2，2，6，6-四甲基-4-哌啶胺反應。2，2，6，6-四甲基-4-哌啶胺和式(B-6-1)聚胺的莫耳比例為例如從4：1至8：1。該2，2，6，6-四甲基-4-哌啶胺能一次全部加入，或在數小時內分多次加入。 式(B-6-1)聚胺對氰尿醯氯對式(B-6-2)2，2，6，6-四甲基-4-哌啶胺的莫耳比例較佳地是從1：3：5至1：3：6。 以下實例說明了一種製一較佳產物(B-6-a)的方法。 實例：23.6克(0.128莫耳)的氰尿醯氯，7.43克(0.0426莫耳)的N，N’-雙[3-胺基丙基]乙二胺和18克(0.13莫耳)的無水碳酸鉀，在溫度5℃下於一250毫升的1，2-二氯乙烷中攪拌3小時。加熱混合物至室溫及持續4小時。加入27.2克(0.128莫耳)的N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)丁基胺，和加熱結果混合物(60℃)2小時。再加入18克(0.13莫耳)的無水碳酸鉀，及再於溫度60℃下加熱6小時。在稍微真空下蒸餾出溶劑(200 mbar)，及以二甲苯取代溶劑。加入18.2克(0.085莫耳)的N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)丁基胺和5.2克(0.13莫耳)的粉末狀氫氧化鈉，及迴流加熱混合物2小時，及再迴流12小時。反應時所形成的水以共沸蒸餾法移去，過濾混合物，所得溶液以水洗滌，及以Na2SO4乾燥，蒸發溶劑，殘留物在真空(0.1 mbar)及溫度120-130℃蒸發。可得所欲產物，其為一無色樹脂。 一般而言，產物(B-6)能以例如式(B-6-α)，(B-6-β)或(B-6-γ)化合物所代表，其也能是這些化合物的混合物。 式(B-6-α)的較佳定義為 式(B-6-β)的較佳定義為 式(B-6-γ)的較佳定義為 在上述式(B-6-α)至(B-6-γ)中，b5較佳地是2至20的數，特別是2至10。 成份(c)的立體位阻胺化合物較佳地是選自以下的商業化產物： DASTIB 845(RTM)，TINUVIN 770(RTM)，TINUVIN NOR 371(RTM)，TINUVIN 765(RTM)，TINUVIN 144(RTM)，TINUVIN 123(RTM)，TINUVIN 111(RTM)，TINUVIN 783(RTM)，TINUVIN 791(RTM)，MARK LA 52(RTM)，MARK LA 57(RTM)，MARK LA 62(RTM)，MARK LA 67(RTM)，HOSTAVIN N 20(RTM)，HOSTAVIN N 24(RTM)，SANDUVOR 3050(RTM)，DIACETAM 5(RTM)，SUMISORB TM 61(RTM)，UVINUL 4049(RTM)，SANDUVOR PR 31(RTM)，GOODRITE UV 3034(RTM)，GOODRITE UV 3150(RTM)，GOODRITE UV 3159(RTM)，GOODRITE 3110 x 128(RTM)，UVINUL 4050 H(RTM)，CHIMASSORB 944(RTM)，CHIMASSORB 2020(RTM)，CYASORB UV 3346(RTM)，CYASORB UV 3529(RTM)，DASTIB 1082(RTM)，CHIMASSORB 119(RTM)，UVASIL 299(RTM)，UVASIL 125(RTM)，UVASIL 2000(RTM)，UVINUL 5050 H(RTM)，LICHTSCHUTZSTOFF UV 31(RTM)，LUCHEM HA B 18(RTM)，MARK LA 63(RTM)，MARK LA 68(RTM)，UVASORB HA 88(RTM)，TINUVIN 622(RTM)，HOSTAVIN N 30(RTM)和FERRO AM 806(RTM)。 特別佳的是TINUVIN 770(RTM)，TINUVIN NOR 371(RTM)，TINUVIN 791(RTM)，TINUVIN 622(RTM)，TINUVIN 783(RTM)，CHIMASSORB 944(RTM)，CHIMASSORB 2020(RTM)和CHIMASSORB 119(RTM)。 最佳的是Tinuvin 770(RTM)，TINUVIN NOR 371(RTM)和TINUVIN 791(RTM)。 飽和式(B-1)，(B-3)，(B-4)，(B-5)，(B-6-α)，(B-6-β)，(B-6-γ)，(B-7)，(B-8-a)，(B-8-b)和(B-10)化合物中游離價終端基的定義是依據其所使用的製備方法而定。這些終端基也能在化合物製備完成後改質。 假使式(B-1)化合物是由下式其中X為例如，鹵素，特別是氯，和R204和R205是如上所定義者，和下式化合物其中R201，R202和R203是如上所定義者，反應製得，則鍵結至二胺基上的終端基是氫或 及鍵結至三嗪基上的終端基是X或 假使X是鹵素，當反應完成後，有利的是以例如-OH或胺基取代之。所提及胺基的例子為吡咯烷-1-基，嗎啉基，-NH2，-N(C1-C8)烷基)2和-NR(C1-C8烷基)，其中R是氫或一式(b-I)群基。 式(B-1)化合物也包括下式的化合物 其中R201，R202，R203，R204，R205和b1是如上所定義者，和R204*具有如R204所述定義之一者，和R205*具有如R205所述定義之一者。 特別佳式(B-1)化合物中的一個是。 此化合物的製備描述於US-A-6，046，304的實例10。 在式(B-3)化合物中，鍵結至矽原子的終端基能是，例如，(R14)3Si-O-，和鍵結至氧原子的終端基能是，例如-Si(R14)3。 假使b2是一從3至10的數，式(B-3)化合物也能是環型化合物的型式，亦即然後結構式中所示的游離價形成一直接鍵。 在式(B-4)化合物中，鍵結至2，5-二氧吡咯烷環的終端基為例如氫，和鍵結至-C(R223)(R224)-基團的終端基為例如，在式(B-5)化合物中，鍵結至羰基的終端基為例如， 及鍵結至氧基的終端基為例如， 在式(B-6-α)，(B-6-β)和(B-6-γ)化合物中，鍵結至三嗪基的終端基為例如，Cl或群基，和鍵結至胺基的終端基為例如，氫或群基。 假使式(B-7)化合物是由例如下式的化合物 其中A1是氫或甲基，和一式Y-OOC-A2-COO-Y的二羧酸二酯反應製得，其中Y為例如，甲基，乙基或丙基，和A2為如上所定義者，則鍵結至2，2，6，6-四甲基-4-氧哌啶-1-基的終端基是氫或-CO-A2-COO-Y，和鍵結至二醯基的終端基為-O-Y或 在式(B-8-a)化合物中，鍵結至氮原子的終端基能是例如氫，和鍵結至2-羥基丙撐的終端基能是，例如一下式 群基。 在式(B-8-b)化合物中，鍵結至二甲撐的終端基能是例如，-OH，和鍵結至氧原子的終端基能是例如，氫。這些終端基也能是聚醚基。 在式(B-10)化合物中，鍵結至-CH2-的終端基能是例如氫，和鍵結至-CH(CO2A7)的終端基能是例如-CH=CH-COOA7。 立體位阻胺的特殊例子是雙(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯，雙(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)丁二酸酯，雙(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)癸二酸酯，雙(1-辛氧基-2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯，雙(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)n-丁基-3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基丙二酸酯，1-(2-羥基乙基)-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶和丁二酸的凝縮產物，N，N’-雙(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)六甲撐二胺和4-第三-辛基胺基-2，6-二氯-1，3，5-三嗪的線型或環型凝縮產物，三(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氮川三乙酸酯，四(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)-1，2，3，4-丁烷-四羧酸酯，1，1’-(1，2-乙二基)-雙(3，3，5，5-四甲基哌嗪酮)，4-苯甲醯-2，2，6，6-四甲基哌啶，4-硬脂基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶，雙(1，2，2，6，6-五甲基哌啶基)-2-n-丁基-2-(2-羥基-3，5-二-第三-丁基苯甲基)丙二酸酯，3-n-辛基-7，7，9，9-四甲基-1，3，8-三吖螺[4.5]癸-2，4-二酮，雙(1-辛氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶基)丁二酸酯，N，N’-雙-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)六甲撐二胺和4-嗎啉-2，6-二氯-1，3，5-三嗪的線型或環型凝縮產物，2-氯-4，6-雙(4-n-丁基胺基-2，2，6，6-四甲基哌啶基)-1，3，5-三嗪和1，2-雙(3-胺基丙基胺基)乙烷的凝縮產物，2-氯-4，6-二-(4-n-丁基胺基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶基)-1，3，5-三嗪和1，2-雙-(3-胺基丙基胺基)乙烷的凝縮產物，8-乙醯-3-十二碳烷基-7，7，9，9-四甲基-1，3，8-三吖螺[4.5]癸烷-2，4-二酮，3-十二碳烷基-1-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)吡咯烷-2，5-二酮，3-十二碳烷基-1-(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)吡咯烷-2，5-二酮，4-十六碳烷氧基-和4-硬脂基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶的混合物，N，N’-雙(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)六甲撐二胺和4-環己基胺基-2，6-二氯-1，3，5-三嗪的凝縮產物，1，2-雙(3-胺基丙基胺基)乙烷和2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪的凝縮產物，以及4-丁基胺基-2，2，6，6-四甲基哌啶(CAS Reg.No.[136504-96-6])；N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)-n-十二碳烷基丁二醯亞胺，N-(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)-n-十二碳烷基丁二醯亞胺，2-十一碳烷基-7，7，9，9-四甲基-1-氧雜-3，8-二吖-4-氧-螺[4，5]癸烷，7，7，9，9-四甲基-2-環十一碳烷基-1-氧雜-3，8-二吖-4-氧螺[4，5]癸烷和表氯醇的反應產物，1，1-雙(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶氧基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯，N，N’-雙-甲醯-N，N’-雙(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)六甲撐二胺，4-甲氧基-甲撐-丙二酸和1，2，2，6，6-五甲基-4-羥基哌啶的二酯，聚[甲基丙基-3-氧-4-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)]矽氧烷和順丁烯二酸酐-α-烯烴-共聚物和2，2，6，6-四甲基-4-胺基哌啶的反應產物，1，2，2，6，6-五甲基-4-胺基哌啶或一下式的化合物 其中n是從1至15的數，揭示於U.S.Patent No.6，117，995的實例2。 上述立體位阻胺是習知的，且已商業化生產。其使用量為例如從0.005至5%，較佳地從0.1至2%重量百分比(依據聚合物的重量計算)。 商品化的例子是Tinuvin® 111，783，494，492，NOR 371，944，622，得自Ciba Specialty Chemicals Inc.；Hostavin® N30，N391，得自Clariant Inc.；Cyasorb® 3346，3529，1084，Cyasorb® THT 6435，THT6460，THT4611，得自Cytech Inc.；Mark® LA62，得自Adeka Argus Inc.或Sigma HA88，得自3V Sigma Inc。 在一些情況下，可能有利的是加入其它金屬氧化物或氫氧化物。例子為鋅，鋁，鈣或鎂的氧化物，或鋅，鋁或鈣的氫氧化物，特別是氧化鋅(ZnO)，氫氧化鋅(Zn(O)2)，鄰位或間位鋁(Al(OH)3)，或-氧化鋁(Al2O3)，或氧化鎂(MgO)，特別佳的是ZnO，Zn(OH)2或MgO。金屬羧酸鹽也可選擇性的加入，這些主要是Al，Ba，Mg，Sr或Zn的鹽類。較佳的是鋁，鈣，鎂或鋅的鹽，尤其是C12-C18羧酸的鹽。較佳的是鈣鹽，例如硬脂酸鈣。氫化方解石一般而言是較佳的。 上述商品化的立體位阻胺是部份和UV-吸收劑(THT系列)混合，或含有其它加工輔助劑，像ZnO，MgO，Ca-硬脂酸鹽，Zn-硬脂酸鹽。 凝縮產物是式(I)及/或(II)的產物， 該反應和產物是習知的，且具有以下的CAS編號：(I)是No.1753-47-5和(II)是No.152734-34-4。此凝縮反應基本上是在一溶劑中進行，像例如乙醇中進行。依據所加入NH4OH的量，可較有利的形成產物(I)或(II)。凝縮溫度範圍基本上是從30℃至100℃。凝縮反應通常是在大氣壓下進行。 較佳地，R101和R102是甲基。 聚合組成物為例如農業應用的薄膜型式。其可是自我支撐的薄膜結構，或者一薄膜可層積在，例如，玻璃或聚碳酸酯上。當於農業使用時，此薄膜較佳地是用於溫室，如用作掩護用薄膜或小型隧道覆蓋物。此薄膜能夠形成溫室的覆蓋物，保護植物，使其免於週遭環境的影響，或是薄膜能用於溫室的內部，覆蓋或保護植物或植物的一部份，使其免於源自內部環境的影響，像人工噴灑的除草劑及/或殺蟲劑。 較佳地，該凝縮產物的使用量為從0.005%至10%，更佳地從0.05%至4%和最佳地從0.1%至2.5%重量百分比(依據熱塑性聚合物的重量計算)。 熱塑性聚合物薄膜較佳地是透明的。透明的意義在本文中為超過50%，較佳地超過70%的入射光(可見光範圍，400和720 nm)穿過聚合物薄膜。此為由例如測量總共入射輻射量(方向性和散射)和薄膜後的總共穿透輻射量(方向性和散射)而得。 適於植物生長所需最佳透明程度是依據緯度而定，例如接近赤道地區比在溫帶地區的所需透明度較少。 熱塑性聚合物薄膜能由各種的聚合物製得，例子為如以下所列者： 1．單烯烴和二烯烴的聚合物，例如，聚丙烯，聚異丁烯，聚丁-1-烯，聚-4-甲基戊-1-烯，聚異戊二烯或聚丁二烯，及環烯烴的聚合物，例如環戊烯或原冰片烯(norbornene)，聚乙烯(其可是選擇性交聯的)，例如高密度聚乙烯(HDPE)，高密度和高分子量聚乙烯(HDPE-HMW)，高密度和超高分子量聚乙烯(HDPE-UHMW)，中密度聚乙烯(MDPE)，低密度聚乙烯(LDPE)，線性低密度聚乙烯(LLDPE)，(VLDPE)和(ULDPE)。 聚烯烴，亦即，單烯烴的聚合物，像前述一段中所舉例之單烯烴聚合物，較佳地是聚乙烯和聚丙烯能由不同的方法製備而得，特別是下述的方法：a)游離反應基聚合化(通常是在高壓和高溫下)。b)使用一觸媒之觸媒聚合反應，此觸媒通常包含一種或超過一種過期表上IVb，Vb，VIb或VIII族的金屬，這些金屬通常具有一種或多種型式，典型的為氧化物，鹵化物，醇酯，酯，醚，胺，烷基化物，烯基化物及/或芳基化物，其可是π-或σ-共價的。這些金屬複合物可是游離狀態或固定在基質上，典型上是在活化氯化鎂，氯化鈦(III)，鋁或矽氧化物。這些觸媒可溶於或不溶於聚合界質中，且這些觸媒可其自己在聚合反應中使用，或可使用活化劑，典型的為金屬烷基化物，金屬氫化物，金屬烷基鹵化物，金屬烷基氧化物或金屬烷基噁烷，該金屬可是過期表之Ia，IIa，和/或IIIA族的元素，活化劑可進一步用酯，醚，胺或矽烷基醚方便的改質，這些觸媒系統通常稱作Phillips，Standard Oil Indiana，Ziegler(-Natta)，TNZ(DuPont)，metallocene或單邊觸媒(SSC)。 2．在1)中所提聚合物的混合物，例如，聚丙烯和聚異丁烯的混合物，聚丙烯和聚乙烯的混合物(例如，PP/HDPE，PP/LDPPE)，和不同型式聚乙烯混合物(例如LDPE/HDPE)。 3．單烯烴和二烯烴彼此間的共聚物，或和其他乙烯單體之共聚物，例如，乙烯/丙烯共聚物，線性低密度聚乙烯(LLDPE)和其混合物及低強度聚乙烯(LDPE)，丙烯/丁-1-烯共聚物，丙烯/異丁烯共聚物，乙烯/丁-1-烯共聚物，乙烯/己烯共聚物，乙烯/甲基戊烯共聚物，乙烯/庚烯共聚物，乙烯/辛烯共聚物，丙烯/丁二烯共聚物，異丁烯/異戊間二烯共聚物，乙烯/烷基丙烯酸酯共聚物，及其和碳單氧化物形成的共聚物，或乙烯/丙烯酸共聚物，及其鹽類(離子化物)及乙烯和丙烯和一二烯所形成的三聚物，像己二烯，二環戊二烯或乙二烯-原冰片烯；及該共聚物間的混合物及上述1)所提聚合物的混合物，例如，聚丙烯/乙烯/丙烯共聚物，LDPE/乙烯-乙烯醋酸酯共聚物(EVA)，LDPE/乙烯-丙烯酸共聚物(EAA)，LLDPE/EVA，LLDPE/EAA及具有一交錯或散亂結構之聚烷撐-一氧化碳共聚物，及和其它聚合物之混合物，例如聚醯胺。 4．碳氫化合物樹脂(例如C5-C9)包括其氫化改質物(如稠化劑)和聚烷和澱粉的混合物。 上述1)-4)的均聚物和共聚物可具有任何的立體結構，包括間同立構，全同立構，半-全同立構或無規立構；其中無規立構聚合物是較佳的。也包括立體嵌段聚合物。 5．聚苯乙烯，聚(p-甲基苯乙烯)，聚(α-甲基苯乙烯)。 6．芳香系的均聚物和共聚物，衍生自乙烯基芳香系的單體，包括苯乙烯，α-甲基苯乙烯，乙烯甲苯的所有異構物，尤其是p-乙烯基甲苯，乙基苯乙烯，丙基苯乙烯，乙烯基雙苯基，乙烯基萘，和乙烯基蒽的所有異構物，和其混合物。均聚物和共聚物可包括任何立體結構，包括間同立構，全同立構，半-全同立構或無規立構；其中無規立構聚合物是較佳的。也包括立體嵌段聚合物。 6a.包括前述乙烯基芳香系單體和選自下述共單體的共聚物：乙烯，丙烯，二烯，腈類，酸類，順丁烯二酸酐，順丁烯二醯亞胺，乙烯基乙酸酯和乙烯基氯化物或丙烯酸衍生物和其混合物，例如苯乙烯/丁二烯，苯乙烯/丙烯腈，苯乙烯/乙撐(共聚體)，苯乙烯/烷基甲丙烯酸酯，苯乙烯/丁二烯/烷基丙烯酸酯，苯乙烯/丁二烯/烷基甲丙烯酸酯，苯乙烯/順丁烯二酸酐，苯乙烯/丙烯腈/甲基丙烯酸酯；高衝擊強度苯乙烯共聚物和其它聚合物的混合物，例如聚丙烯酸酯，二烯聚合物或乙烯/丙烯/二烯三聚物；和苯乙烯的嵌段共聚物，像苯乙烯/丁二烯/苯乙烯，苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯，苯乙烯/乙烯/丁烯/苯乙烯或苯乙烯/乙烯/丙烯/苯乙烯。 6b.氫化芳香系的聚合物，衍生自前述6.)聚合物的氫化，尤其是包括聚環己基乙撐(PCHE)，得自無規立構聚苯乙烯的氫化，通常稱作聚乙烯基環己烷(PVCH)。 6c.氫化芳香系的聚合物，衍生自前述6a.)聚合物的氫化反應。 均聚物和共聚物可包括任何立體結構，包括間同立構，全同立構，半-全同立構，或無規立構體；其中無規立構聚合物是較佳的，也包括立體嵌段聚合物。 7．乙烯基芳香系單體的接枝共聚物，像苯乙烯或α-甲基苯乙烯的接枝共聚物，例如苯乙烯接至聚丁二烯上，苯乙烯接至聚丁二烯-苯乙烯或聚丁二烯-丙烯腈共聚物上；苯乙烯和丙烯腈(或甲丙烯腈)接至聚丁二烯上；苯乙烯，丙腈和甲基甲丙烯酸酯接至聚丁二烯上；苯乙烯和順丁烯二酸酐接至聚丁二烯上；苯乙烯，丙烯腈和順丁烯二酸酐或順丁烯亞胺接至聚丁二烯上；苯乙烯和順丁烯亞胺接至聚丁二烯上；苯乙烯和烷基丙烯酸酯或甲丙烯酸酯接至聚丁二烯上；苯乙烯和丙烯腈接至乙烯/丙烯/二烯三聚物上；苯乙烯和丙烯腈接至聚烷基丙烯酸酯或聚烷基甲丙烯酸酯上，苯乙烯和丙烯腈接至丙烯酸酯/丁二烯共聚物上，以及其和前述第6)項共聚物的混合物，例如習知的共聚物ABS，MBS，ASA或AES聚合物。 8．含鹵素聚合物，像聚氯戊間二烯，氯化橡膠，異丁烯異戊二烯的氯化和溴化共聚物(鹵化丁基橡膠)，氯化或硫氯化聚乙烯，乙烯和氯化乙烯共聚物，表氯醇均-及共聚物，特別是含鹵素乙烯化合物的聚合物，例如，聚乙烯氯化物，聚乙二烯氯化物，聚乙烯氟化物，聚乙二烯氟化物，及其共聚物，像乙烯氯化物/乙二烯氯化物，乙烯氯化物/乙烯醋酸酯或乙二烯氯化物/乙烯乙酸酯共聚物。 9．由α，β-未飽和酸和其衍生物製備而得的聚合物，像聚丙烯酸酯和聚甲丙烯酸酯；聚甲基甲丙烯酸酯，聚丙醯胺和聚丙烯腈，以丙烯酸丁酯成衝擊改質者。 10．上述9)之單體之間和其他未飽和單體所形成的共聚物，例如丙烯腈/丁二烯共聚物，丙烯腈/烷基丙烯酸酯共聚物，丙烯腈/烷氧烷基丙烯酸酯或丙烯腈/乙烯鹵化物之共聚物或丙烯腈/烷基甲丙烯酯/丁二烯三聚物共聚物。 11．由未飽和醇和胺衍生而得的聚合物或其醯化衍生物或其縮醛，例如，聚乙烯醇，聚乙烯乙酸酯，聚乙烯硬脂酸酯，聚乙烯苯甲酸酯，聚乙烯順丁烯二酸酯，聚乙丁縮醛，聚烯丙基酞酸酯或聚烯丙基密胺；及其和上述第1)點中所提之烯烴的共聚物。 12．環醚的均聚物和共聚物，像聚烯烴二醇，聚乙烯氧化物，聚丙烯氧化物或其和雙氧丙環基醚的共聚物。 13．聚縮醛，像聚氧甲撐和那些聚氧甲撐類，其包含乙烯氧化物當作共單體，以熱塑性聚尿烷，丙烯酸酯或MBS改質的聚縮醛。 14．聚苯撐氧化物和硫化物，及聚苯烯氧化物和苯乙烯聚合物或聚醯胺的混合物。 15．由羥基終端的聚醚衍生而得的聚氨基甲酸乙酯，聚酯或聚丁二烯在一邊，且脂肪族或芳香族聚異氰酸酯在另一邊，及其先質。 16．聚醯胺和由二胺和二羧酸及/或由胺基羧酸或對等內醯胺衍生而得的共聚物，例如，聚醯胺4，聚醯胺6，聚醯胺6/6，6/10，6/9，6/12，4/6，12/12，聚醯胺11，聚醯胺12，由m-二甲苯二胺和己二酸起始的芳香族聚醯胺；由六甲撐二胺和異酞酸或/及對酞酸衍生而得的聚醯胺，其具有或不具有彈性體當作改質劑，例如，聚-2，4，4-三甲基六甲撐對酞醯胺或聚-m-苯烯異酞醯胺；及上述聚醯胺和聚烯烴，烯烴共聚物，離子化物，或化學鍵結或接枝彈性體；或和聚醚，如和聚乙烯二醇，聚丙烯二醇或聚四甲撐二醇的嵌段共聚物；及以EPDM或ABS改質的聚醯胺或共聚醯胺；及在製備過程(RIM聚醯胺系統)中濃縮的聚醯胺。 17．聚尿素，聚醯亞胺，聚醯胺-醯亞胺及聚苯咪唑。 18．由二羧酸和二醇及/或由羥基羧酸或對等的內酯衍生而得的聚酯，例如，聚乙烯對酞酸酯，聚丁烯對酞酸酯，聚-1，4-二甲醇環己烷對酞酸酯，聚烷撐萘酸酯(PAN)及聚羥基苯甲酸酯，及由羥基-終端之聚醚衍生而得的嵌段共聚醚酯；和以聚碳酸酯改質或MBS改質之聚酯。 19．聚碳酸酯和聚酯碳酸酯。 20．聚酮。 21．聚碸，聚醚碸和聚醚酮。 22．上述聚合物的混合物(聚混物)，例如PP/EPDM，聚醯胺/EPDM或ABS，PVC/EVA，PVC/ABS，PVC/MBS，PC/ABS，PBTP/ABS，PC/ASA，PC/PBT，PVC/CPE，PVC/丙烯酸酯類，POM/熱塑性PUR，PC/熱塑性PUR，POM/丙烯酸酯，POM/MBS，PPO/HIPS，PPO/PA 6.6和共聚物，PA/HDPE，PA/PP，PA/PPO，PBT/PC/ABS或PBT/PET/PC。 較佳的是一選自聚烯烴，聚酯，聚乙烯醇，聚乙烯乙酸酯和聚碳酸酯的熱塑性聚合物。 適當的熱塑性聚合物也是澱粉改質的聚烯烴，澱粉改質的聚合物複合物，生化聚合物，像聚己內酯，聚乳酸，聚乙醇酸，聚羥基丁酸酯-戊酸酯，聚丁撐丁二酸酯，聚乙烯醇，聚羥基醇酸酯或聚乙撐己二酸酯。特別佳的是聚烯烴或聚乙烯乙酸酯，特別是(PE)，聚乙烯，(LDPE)，低密度聚乙烯撐，線性低密度聚乙烯(LLDPE)，(VLDPE)，(ULDPE)和乙烯乙酸乙酯(EVA)。 較佳的熱塑性聚合物為薄膜型式，厚度為10 μ至300 μ，特別是從10 μ至200 μ。 在本發明的一個特殊具體實例中，此薄膜是一2層至7層聚合物的多層結構，且在其中至少一層含有如上所述之成份b)，c1)，c2)或c3)。 在此情況下，含有大量UV-吸收劑及/或立體位阻胺凝縮產物的本發明組成物，如含有1-15%重量百分比，是以薄層(10-20 μ)的方式施用至含有少量或不含有凝縮產物及其它添加劑之聚合物製得的成型物品上。施用的時機可是基礎物品成型的同時，例如共同擠出。另一方面，施用時機可在基礎物品成型後，例如以薄膜層積法進行，或以一溶液塗覆。 此熱塑性聚合物薄膜可包含一其它選自酚抗氧化劑，亞磷酸酯或亞膦酸酯，其它螢光染料或顏料，加工輔助劑，填充劑或補強物質及抗霧添加劑的添加劑。 其它添加劑的例子為如以下所列者： 1.抗氧化劑 1.1.烷基化的單酚，例如2，6-二-第三-丁基-4-甲基酚，2-丁基-4，6-二甲基酚，2，6-二-第三-丁基-4-乙基酚，2，6-二-第三-丁基-4-n-丁基酚，2，6-二-第三-丁基-4-異丁基酚，2，6-二環戊基-4-甲基酚，2-(α-甲基環己基)-4，6-二甲基酚，2，6-二十八碳烷基-4-甲基酚，2，4，6-三環己基酚，2，6-二-第三-丁基-4-甲氧基甲基酚，直鏈壬基酚或壬基酚(其在側邊具分枝的)，如2，6-二壬基-4-甲基酚，2，4-二甲基-6-(1’-甲基十一碳-1’-基)-酚，2，4-二甲基-6-(1’-甲基十七碳-1’-基)-酚，2，4-二甲基-6-(1’-甲基十三碳-1’-基)-酚和其混合物。 1.2.烷基硫代甲基酚，例如2，4-二辛基硫代甲基-6-第三-丁基酚，2，4-二辛基硫代甲基-6-甲基酚，2，4-二辛基硫代甲基-6-乙基酚，2，6-二-十二碳烷基硫代甲基-4-壬基酚。 1.3.氫醌和烷基化的氫醌，例如2，6-二-第三-丁基-4-甲氧基酚，2，5-二-第三-丁基氫醌，2，5-二-第三-戊基氫醌，2，6-二苯基-4-十八碳烷氧基酚，2，6-二-第三-丁基氫醌，2，5-二-第三-丁基-4-羥基茴香醚，3，5-二-第三-丁基-4-羥基茴香醚，3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基硬脂酸酯，雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)己二酸酯。 1.4.生育酚，例如α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚，δ-生育酚和其混合物(維生素E)。 1.5.羥基化的硫代二苯基 酚類，例如2，2’-硫代雙(6-第三-丁基-4-甲基酚)，2，2’-硫代雙(4-辛基酚)，4，4’-硫代雙(6-第三-丁基-3-甲基酚)，4，4’-硫代雙(6-第三-丁基-2-甲基酚)，4，4’-硫代雙(3，6-二-第二-戊基酚)，4，4’-雙(2，6-二甲基-4-羥基苯基)二硫化物。 1.6.烷叉雙酚，例如2，2’-甲撐雙(6-第三-丁基-4-甲基酚)，2，2’-甲撐雙(6-第三-丁基-4-乙基酚)，2，2’-甲撐雙[4-甲基-6-(α-甲基環己基)酚]，2，2’-甲撐雙(4-甲基-6-環己基酚)，2，2’-甲撐雙(6-壬基-4-甲基酚)，2，2’-甲撐雙(4，6-二-第三-丁基酚)，2，2’-乙叉雙(4，6-二-第三-丁基酚)，2，2’-乙叉雙(6-第三-丁基-4-異丁基酚)，2，2’-甲撐雙[6-(α-甲基苯甲基)-4-壬基酚]，2，2’-甲撐雙[6-(α，α-二甲基苯甲基)-4-壬基酚]，4，4’-甲撐雙(2，6-二-第三-丁基酚)，4，4’-甲撐雙(6-第三-丁基-2-甲基酚)，1，1-雙(5-第三-丁基-4-羥基-2-甲基苯基)丁烷，2，6-雙(3-第三-丁基-5-甲基-2-羥基苯甲基)-4-甲基酚，1，1，3-三(5-第三-丁基-4-羥基-2-甲基苯基)丁烷，1，1-雙(5-第三-丁基-4-羥基-2-甲基苯基)-3-n-十二碳烷基巰基丁烷，乙二醇 雙[3，3-雙(3’-第三-丁基-4’-羥基苯基)丁酸酯]，雙(3-第三-丁基-4-羥基-5-甲基苯基)二環戊二烯，雙[2-(3’-第三-丁基-2’-羥基-5’-甲基苯甲基)-6-第三-丁基-4-甲基苯基]對酞酸酯，1，1-雙(3，5-二甲基-2-羥基苯基)丁烷，2，2-雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)丙烷，2，2-雙(5-第三-丁基-4-羥基-2-甲基苯基)-4-n-十二碳烷基巰基丁烷，1，1，5，5-四-(5-第三-丁基-4-羥基-2-甲基苯基)戊烷。 1.7.O-，N-和S-苯甲基化合物，例如3，5，3’，5’-四-第三-丁基-4，4’-二羥基二苯甲基 醚，十八碳烷基-4-羥基-3，5-二甲基苯甲基巰基乙酸酯，十三碳烷基-4-羥基-3，5-二-第三-丁基苯甲基巰基乙酸酯，三(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基)胺，雙(4-第三-丁基-3-羥基-2，6-二甲基苯甲基)二硫代對酞酸酯，雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基)硫化物，異辛基-3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基巰基乙酸酯。 1.8.羥基苯甲基化的丙二酸酯類，例如二-十八碳烷基2，2-雙(3，5-二-第三-丁基-2-羥基苯甲基)丙二酸酯，二-十八碳烷基2-(3-第三-丁基-4-羥基-5-甲基苯甲基)丙二酸酯，二-十二碳烷基巰基乙基2，2-雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基)丙二酸酯，二-[4-(1，1，3，3-四-甲基丁基)苯基]2，2-雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基)丙二酸酯。 1.9.芳香系羥基苯甲基化合物，例如1，3，5-三(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基)-2，4，6-三甲基苯，1，4-雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基)-2，3，5，6-四-甲基苯，2，4，6-三(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基)酚。 1.10.三嗪化合物，例如2，4-雙(辛基巰基)-6-(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯胺基)-1，3，5-三嗪，2-辛基巰基-4，6-雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯胺基)-1，3，5-三嗪，2-辛基巰基-4，6-雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯氧基)-1，3，5-三嗪，2，4，6-三(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯氧基)-1，2，3-三嗪，1，3，5-三(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基)異氰尿酸酯，1，3，5-三(4-第三-丁基-3-羥基-2，6-二甲基苯甲基)異氰尿酸酯，2，4，6-三(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基乙基)-1，3，5-三嗪，1，3，5-三(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基丙醯基)六氫-1，3，5-三嗪，1，3，5-三(3，5-二環己基-4-羥基苯甲基)異氰尿酸酯。 1.11.苯甲基磷酸酯類，例如二甲基2，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基磷酸酯，二乙基3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基磷酸酯，二-十八碳烷基3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基磷酸酯，二-十八碳烷基5-第三-丁基-4-羥基-3-甲基苯甲基磷酸酯，3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲基-膦酸單乙基酯的鈣鹽。 1.12.醯基胺基酚，例如4-羥基月桂酸醯替苯胺，4-羥基硬脂醯替苯胺，N-(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)氨基甲酸辛基酯。 1.13.β-(3，5_-二-第三-丁基-4-羥基苯基)丙酸和單-或多-氫醇類的酯，例如和甲醇，乙醇，n-辛醇，異辛醇，十八碳醇，1，6-己烷二醇，1，9-壬烷二醇，乙二醇，1，2-丙烷二醇，新戊二醇，硫代二乙二醇，二乙二醇，三乙二醇，季戊四醇，三(羥基乙基)異氰尿酸酯，N，N’-雙(羥基乙基)乙二酸二醯胺，3-噻十一碳醇，3-噻十五碳醇，三甲基己烷二醇，三甲醇丙烷，4-羥基甲基-1-磷-2，6，7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。 1.14.β-(5-第三-丁基-4-羥基-3-甲基苯基)丙酸和單-或多-氫醇類的酯，例如和甲醇，乙醇，n-辛醇，異辛醇，十八碳醇，1，6-己烷二醇，1，9-壬烷二醇，乙二醇，1，2-丙烷二醇，新戊二醇，硫代二乙二醇，二乙二醇，三乙二醇，季戊四醇，三(羥基乙基)異氰尿酸酯，N，N’-雙(羥基乙基)乙二酸二醯胺，3-噻十一碳醇，3-噻十五碳醇，三甲基己烷二醇，三甲醇丙烷，4-羥基甲基-1-磷-2，6，7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；3，9-雙[2-{3-(3-第三-丁基-4-羥基-5-甲基苯基)丙醯氧基}-1，1-二甲基乙基]-2，4，8，10-四-氧雜螺[5.5]十一碳烷。 1.15.β-(3，5-二環己基-4-羥基苯基)丙酸和單-或多-氫醇類的酯，例如和甲醇，乙醇，辛醇，十八碳醇，1，6-己烷二醇，1，9-壬烷二醇，乙二醇，1，2-丙烷二醇，新戊二醇，硫代二乙二醇，二乙二醇，三乙二醇，季戊四醇，三(羥基乙基)異氰尿酸酯，N，N’-雙(羥基乙基)乙二酸二醯胺，3-噻十一碳醇，3-噻十五碳醇，三甲基己烷二醇，三甲醇丙烷，4-羥基甲基-1-磷-2，6，7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。 1.16.3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基乙酸和單-或多-氫醇類的酯，例如和甲醇，乙醇，辛醇，十八碳醇，1，6-己烷二醇，1，9-壬烷二醇，乙二醇，1，2-丙烷二醇，新戊二醇，硫代二乙二醇，二乙二醇，三乙二醇，季戊四醇，三(羥基乙基)異氰尿酸酯，N，N’-雙(羥基乙基)乙二酸二醯胺，3-噻十一碳醇，3-噻十五碳醇，三甲基己烷二醇，三甲醇丙烷，4-羥基甲基-1-磷-2，6，7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。 1.17.β-(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)丙酸的醯胺，例如N，N’-雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基丙醯基)六甲撐二醯胺，N，N’-雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基丙醯基)三甲撐二醯胺，N，N’-雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基丙醯基)醯肼)，N，N’-雙[2-(3-[3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基]-丙醯氧基)乙基]乙二醯二胺(Naugard ® XL-1，得自Uniroyal)。 1.18.抗壞血酸(維生素C)。 1.19.胺抗氧化劑，例如N，N’-二-異丙基-p-苯撐二胺，N，N’-二-第二-丁基-p-苯撐二胺，N，N’-雙(1，4-二甲基戊基)-p-苯撐二胺，N，N’-雙(1-乙基-3-甲基戊基)-p-苯撐二胺，N，N’-雙(1-甲基庚基)-p-苯撐二胺，N，N’-二環己基-p-苯撐二胺，N，N’-二苯基-p-苯撐二胺，N，N’-二(2-萘基)-p-苯撐二胺，N-異丙基-N’-苯基-p-苯撐二胺，N-(1，3-二甲基丁基)-N’-苯基-p-苯撐二胺，N-(1-甲基庚基)-N’-苯基-p-苯撐二胺，N-環己基-N’-苯基-p-苯撐二胺，4-(p-甲苯磺胺基)-二苯基胺，N，N’-二甲基-N，N’-二-第二-丁基-p-苯撐二胺，二苯基胺，N-烯丙基二苯基胺，4-異丙氧基二苯基胺，N-苯基-1-萘基胺，N-(4-第三-辛基苯基)-1-萘基胺，N-苯基-2-萘基胺，辛基化的二苯基胺，例如p，p’-二-第三-辛基二苯基胺，4-n-丁基胺基酚，4-丁醯基胺基酚，4-壬醯基胺基酚，4-十二碳醯基胺基酚，4-十八碳醯基胺基酚，二(4-甲氧基苯基)胺，2，6-二-第三-丁基-4-二甲基胺基甲基酚，2，4’-二胺基二苯基甲烷，4，4’-二胺基二苯基甲烷，N，N，N’，N’-四-甲基-4，4’-二胺基二苯基甲烷，1，2-二[(2-甲基苯基)胺基]乙烷，1，2-二(苯基胺基)丙烷，(o-甲苯基)-雙胍，二[4-(1’，3’-二甲基丁基)苯基]胺，第三-辛基化的N-苯基-1-萘基胺，單-和二-烷基化的第三-丁基-/第三-辛基-二苯基胺的混合物，單-和二-烷基化的壬基二苯基胺的混合物，單-和二-烷基化的十二碳烷基二苯基胺的混合物，單-和二-烷基化的異丙基-/異己基-二苯基胺的混合物，單-和二-烷基化的第三-丁基二苯基胺的混合物，2，3-二氫-3，3-二甲基-4H-1，4-苯並噻嗪，吩噻嗪，單-和二-烷基化的第三-丁基-/第三-辛基-吩噻嗪的混合物，單-和二-烷基化的第三-辛基吩噻嗪的混合物，N-烯丙基吩噻嗪或N，N，N’，N’-四-苯基-1，4-二胺基丁-2-烯，N，N-雙(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基-六甲撐二胺，雙(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯，2，2，6，6-四甲基哌啶-4-酮，2，2，6，6-四甲基哌啶-4-醇。 2.其它UV吸收劑和光穩定劑 2.1.經取代的和未經取代的苯甲酸的酯，例如4-第三-丁基-苯基水楊酸酯，苯基水楊酸酯，辛基苯基水楊酸酯，二苯甲醯基間苯二酚，雙(4-第三-丁基苯甲醯基)間苯二酚，苯甲醯基間苯二酚，2，4-二-第三-丁基苯基3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲酸酯，十六碳烷基3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲酸酯，十八碳烷基3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲酸酯，2-甲基-4，6-二-第三-丁基苯基3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯甲酸酯。 2.2.丙烯酸酯類，例如α-氰基-β，β-二苯基丙烯酸乙基酯或α-氰基-β，β-二苯基丙烯酸異辛基酯，α-甲氧基羰基肉桂酸甲基酯，α-氰基-β-甲基-p-甲氧基肉桂酸甲基酯或α-氰基-β-甲基-p-甲氧基肉桂酸丁基酯，α-甲氧基羰基-p-甲氧基肉桂酸甲基酯，N-(β-甲氧基羰基-β-氰基乙烯基)-2-甲基-吲哚滿。 2.3.鎳化合物，例如2，2’-硫代-雙[4-(1，1，3，3-四-甲基丁基)酚]的鎳複合物，像1：1或1：2複合物，具有或不具有其它配位基，像n-丁基胺，三乙醇胺或N-環己基二乙醇胺，二丁基二硫代氨基甲酸乙鎳，4-羥基-3，5-二-第三-丁基苯甲基膦酸單烷基酯的鎳鹽，像甲基或乙基酯的鎳鹽，酮肟的鎳複合物，像2-羥基-4-甲基苯基十一碳烷基酮肟的鎳複合物，1-苯基-4-月桂醯-5-羥基吡唑的鎳複合物，選擇性的具有其它配位基。 3.金屬去活性劑，例如N，N’-二苯基乙二酸二醯胺，N-水楊醛-N’-水楊醯肼，N，N’-雙(水楊醯)肼，N，N’-雙(3，5-二-第三-丁基-4-羥基苯基丙醯基)肼，3-水楊醯胺基-1，2，4-三唑，雙(苯甲叉)乙二酸二醯肼，草醯替苯胺，異酞酸二醯肼，癸二酸雙-苯基醯肼，N，N’-二乙醯基己二酸二醯肼，N，N’-雙-(水楊醯)乙二醯二醯肼，N，N’-雙-(水楊醯)硫代丙酸二醯肼。 4.亞磷酸酯和膦酸酯類，如三苯基亞磷酸酯，二苯基烷基 亞磷酸酯，苯基二烷基 亞磷酸酯，三(壬基苯基)亞磷酸酯，三月桂基亞磷酸酯，三-十八碳烷基 亞磷酸酯，二硬脂基-季戊四醇二亞磷酸酯，三(2，4-二-第三-丁基苯基)亞磷酸酯，二異癸基季戊四醇二亞磷酸酯，雙(2，4-二-第三-丁基苯基)季戊四醇二亞磷酸酯，雙(2，4-二-括基苯基)-季戊四醇二亞磷酸酯，雙(2，6-二-第三-丁基-4-甲基苯基)季戊四醇二亞磷酸酯，雙-異癸氧基-季戊四醇二亞磷酸酯，雙(2，4-二-第三-丁基-6-甲基苯基)季戊四醇二亞磷酸酯，雙(2，4，6-三-第三-丁基苯基)季戊四醇二亞磷酸酯，三硬脂基山梨糖醇 三亞磷酸酯，四-(2，4-二-第三-丁基苯基)-4，4’-二苯撐二膦酸酯，6-異辛氧基-2，4，8，10-四-第三-丁基-12H-二苯並[d，g]-1，3，2-二氧雜磷辛(phosphocine)，雙(2，4-二-第三-丁基-6-甲基苯基)甲基亞磷酸酯，雙(2，4-二-第三-丁基-6-甲基苯基)乙基亞磷酸酯，6-氟-2，4，8，10-四-第三-丁基-12-甲基-二苯並[d，g]-1，3，2-二氧雜磷辛，2，2’，2”-氮川[三乙基-三(3，3’，5，5’-四-第三-丁基-1，1’-雙苯基-2，2’-二基)-亞磷酸酯]，2-乙基己基-(3，3’，5，5’-四-第三-丁基-1，1’-雙苯基-2，2’-二基)亞磷酸酯，5-丁基-5-乙基-2-(2，4，6-三-第三-丁基苯氧基)-1，3，2-二氧雜磷烷。 特別佳的是以下的亞磷酸酯：三(2，4-二-第三-丁基苯基)亞磷酸酯(Irgafos(168，Ciba-Geigy)，三(壬基苯基)亞磷酸酯， 5.羥基胺，例如N，N-二苯甲基羥基胺，N，N-二乙基羥基胺，N，N-二辛基羥基胺，N，N-二月桂基羥基胺，N，N-二-十四碳烷基羥基胺，N，N-二-十六碳烷基羥基胺，N，N-二-十八碳烷基羥基胺，N-十六碳烷基-N-十八碳烷基羥基胺，N-十七碳烷基-N-十八碳烷基羥基胺，由氫化動脂肪胺製得的N，N-二烷基羥基胺。 6.硝酮，例如N-苯甲基-α-苯基硝酮，N-乙基-α-甲基硝酮，N-辛基-α-庚基硝酮，N-月桂基-α-十一碳烷基硝酮，N-十四碳烷基-α-十三碳烷基硝酮，N-十六碳烷基-α-十五碳烷基硝酮，N-十八碳烷基-α-十七碳烷基硝酮，N-十六碳烷基-α-十七碳烷基硝酮，N-十八碳烷基-α-十五碳烷基硝酮，N-十七碳烷基-α-十七碳烷基硝酮，N-十八碳烷基-α-十六碳烷基硝酮，由氫化動物脂肪胺製得的N，N-二烷基羥基胺衍生而得的硝酮。 7.硫代協乘劑，例如硫代二丙酸二月桂基酯或硫代二丙酸二硬脂基酯。 8.過氧化物-破壞化合物，例如β-硫代-二丙酸的酯類，例如月桂基，硬脂基，十四碳烷基或十三碳烷基酯，巰基苯咪唑，2-巰基苯咪唑的鋅鹽，二丁基二硫代氨基甲酸乙鋅，二-十八碳烷基二硫化物，季戊四醇 四-(β-十二碳烷基巰基)丙酸酯。 9.聚醯胺穩定劑，例如銅鹽和碘化物及/或磷化合物的組合物，和二價錳鹽。 10.鹼性共-穩定劑，例如蜜胺，聚乙烯基吡咯烷酮，二氰二醯胺，三烯丙基氰尿酸酯，尿素衍生物，肼衍生物，胺，聚醯胺，聚氨基甲酸乙酯類，較高碳數脂肪酸的鹼金屬和鹼土族金屬鹽，例如硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，廿二酸鎂，硬脂酸鎂，蓖麻酸鈉，棕櫚酸鉀，焦兒茶酸銻或焦兒茶酸鋅。 11.核晶劑，例如無機物質，如滑石，金屬氧化物，像二氧化鈦或氧化鎂，磷酸鹽，碳酸酯，或較佳地鹼土族金屬的硫酸鹽；有機化合物，像單-或聚-羧酸和其鹽，如4-第三-丁基苯甲酸，己二酸，二苯基乙酸，丁二酸鈉或苯甲酸鈉；聚合化合物，例如離子共聚物("離子體(ionomers)")。特別佳的是1，3：2，4-雙(3’，4’-二甲基苯甲叉)山梨糖醇，1，3：2，4-二(對甲基二苯甲叉)山梨糖醇和1，3：2，4-二(苯甲叉)山梨糖醇。 12.填充劑和補強劑，例如碳酸鈣，矽酸鹽，玻璃纖維，玻璃珠，滑石，高嶺土，雲母，硫酸鋇，金屬氧化物和氫氧化物，碳黑，石墨，木粉，和其它天然產物的粉末和纖維，合成纖維。 13.其它添加劑，例如增塑劑，潤滑劑，乳化劑，顏料，流變添加劑，催化劑，流動改善劑，光學增亮劑，防火劑，抗靜電劑，發泡劑(blowing agents)。 13a)抗霧-添加劑，例如甘油酯，聚甘油酯，山梨醇酯和其乙氧酸酯，壬基酚乙氧酸酯，醇乙氧酸酯(參考Plastics Additives Handbook，由H.Zweifel編輯，第5版，Hanser 2001，第609-626頁)。 14.苯並呋喃酮和吲哚酮，例如描述於U.S.4325863；U.S.4338244；U.S.5175312，U.S.5216052；U.S.5252643；DE-A-4316611；DE-A-4316622；DE-A-4316876；EP-A-0589839或EP-A-0591102的化合物，或3-[4-(2-乙醯氧基乙氧基)苯基]-5，7-二-第三-丁基-苯並呋喃-2-酮，5，7-二-第三-丁基-3-[4-(2-硬脂醯氧基乙氧基)苯基]苯並呋喃-2-酮，3，3’-雙[5，7-二-第三-丁基-3-(4-[2-羥基乙氧基]苯基)-苯並呋喃-2-酮]，5，7-二-第三-丁基-3-(4-乙氧基苯基)苯並呋喃-2-酮，3-(4-乙醯氧基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二-第三-丁基-苯並呋喃-2-酮，3-(3，5-二甲基-4-三甲基乙醯氧基-苯基)-5，7-二-第三-丁基-苯並呋喃-2-酮，3-(3，4-二甲基苯基)-5，7-二-第三-丁基-苯並呋喃-2-酮，3-(2，3-二甲基苯基)-5，7-二-第三-丁基-苯並呋喃-2-酮。 其它添加劑的性質和數量是由欲被穩定基質的性質及其用途而定；在許多情況下為使用從0.1至5%重量百分比(依據被穩定的聚合物重量計算)。 本發明的添加劑及選擇性成份可單獨或彼此混合加入至聚合物中。假使需要，各個成份能夠在加入至聚合物中前彼此先混合，例如乾式混合，壓合或溶融。 本發明的添加劑及選擇性成份加入至聚合物中的方法可為傳統習知的方法，像粉體狀的乾式混合，或溶液，分散液或懸浮液狀(例如於惰性溶劑，水或油中)的溼式混合。本發明的添加劑及選擇性成份可在，例如模製前或模製後加入，或者施用溶解或分散的添加劑或添加劑混合物至聚合物上，接著可蒸發或者不需要蒸發溶劑或懸浮劑/分散劑。其可直接加入至加工機械中(如擠出器，內混合器等)，如以乾燥混合物或粉體或以溶液或分散液或懸浮液或熔融物的型式加入。 加入時可在任一裝置有攪拌器的可加熱容器中進行，如在一密閉容器中，像壓延器，混合器或攪拌容器。加入時較佳地是在一擠出器或壓延器中進行。加工時是否在情性氣氛或在氧氣存在下是不重要的。 本發明的添加劑或添加劑混合物加入至聚合物中可在所有傳統混合機械中進行，其中聚合物是被熔融，及和添加劑混合。適合的機械在此技術領域內是熟知的，主要是混合器，壓延器和擠出器。此方法較佳地是在加工進行時將添加劑導入進行。 特別佳的加工機械為單輥擠出器，反向旋轉及同向旋轉雙輥擠出器，行星-齒輪式擠出器，環型擠出器或共同壓延機。也可能使用裝置有至少一氣體排除室的加工機械，如此可施與真空環境。 適合的擠出器和壓延機為描述於，例如Handbuch der Kunststoffextrusion，Vol.1 Grundlagen，Editors F.Hensen，W.Knappe，H.Potente，1989，pp.3-7，ISBN：3-446-14339-4(Vol.2 Extrusionsanlagen 1986，ISBN 3-446-14329-7)。 例如，螺桿長度為螺桿直徑的1-60倍，較佳地35-48倍的螺桿直徑。螺桿的旋轉速度較佳地是10-600轉/分鐘(rpm)，特別佳地為25-300 rpm。最大的產出是依據螺桿的直徑，旋轉速度及驅動力而定。 假使加入多數個成份，其能夠預先混合，或各自加入。本發明的添加劑及選擇性成份也能噴灑至聚合物質。其能夠稀釋其它添加劑(例如前述所列的傳統添加劑)，或其能夠熔融，如此其也能夠和這些添加劑一起噴灑至聚合物質上。在聚合化觸媒失活期間噴灑加入是特別有利的；在此情況下，溢出的蒸氣可用於觸媒的失活反應。在球狀聚合化聚烯烴的情況下，以噴灑方式施用本發明的添加劑及其它選擇性添加劑可能是有利的。 本發明的添加劑及選擇性成份也能以母體混合物的型式(“濃縮物”)加入至聚合物中，此母體混合物含有組成成份濃度例如，約1%至約40%，和較佳地2%至約20%(依據聚合物的重量計算)。此聚合物不必和添加劑最後所加入的聚合物具有相同的結構。在此操作情況下，所使用聚合物能是粉體，粒狀物，溶液，懸浮液或膠乳的型式。 加入的時機可在成型前或成型時進行，或施用溶解或分散的化合物至聚合物中，接著再蒸發溶液，或者不需蒸發。在彈性體的情況下，這些也能以膠乳的型式穩定。另一種添加本發明的添加劑至聚合物中的可能是相對單體聚合化前，或聚合化時或聚合化後直接加入。 薄膜能以薄膜擠出方法共擠出，像吹膜擠出，或澆膜擠出，或者其能夠層合在一起，且包括以聚合物為基礎的結構層，像聚醯胺(PA6或6，6或11或12或6/6，6共聚物(包括OPA))，聚乙烯對酞酸酯(PET，包括OPET)，聚乙烯萘酸酯(PEN)，乙烯乙烯基醇(EvOH)，聚丙烯(包括OPP)，乙烯丙烯酸共聚物和其鹽類，乙烯甲丙烯酸共聚物和其鹽，或聚乙烯叉氯化物(PVDC)或鋁箔。此薄膜也能以上述的聚合物或矽基塗覆物(如SiOx)或氧化鋁塗覆，或以電漿，織物塗覆或電子束塗覆法塗覆其它任何塗覆物。 本發明的另一特徵係關於一種提升植物生長的方法，包括以一光化性輻射曝曬一置於溫室及小型隧道覆蓋用熱塑性聚合物組成物的薄膜，用於遮蔭網及柵欄的薄膜或單絲，保護幼苗的掩護薄膜，不織布或模製品之後或之下的植物，其包含有下述化合物的凝縮產物 其中R101和R102互不相關的分別是氫或C1-C18烷基；UV-吸收劑；或立體位阻胺(含有至少一下式的基團)其中R是氫或甲基；或UV-吸收劑和a立體位阻胺(含有至少一下式的基團)其中R是氫或甲基。 本發明的另一個特徵為關於下述化合物反應所得凝縮產物的應用， 其中R101和R102互不相關的分別是氫或C1-C18烷基，及 UV-吸收劑；或立體位阻胺(含有至少一下式的基團)其中R是氫或甲基；或UV-吸收劑和a立體位阻胺(含有至少一下式的基團)其中R是氫或甲基，其是當作農業應用熱塑性聚合物的植物生長促進添加劑，此聚合物的形狀為溫室及小型隧道覆蓋用的薄膜，用於遮蔭網及柵欄的薄膜或單絲，保護幼苗的掩護薄膜，不織布或模製品。 本發明組成物已敘述的定義及較佳狀況同樣也適用於本發明的方法和應用。 網子能用於增加通風(及當作昆蟲的阻礙物)或用於遮蔭及節省能源。 網子能以不同的方法製造，一種是切割薄膜成條狀物然後編織。另一種是由單絲纖維開始編織。其它製造遮蔭網的方法更複雜(也稱作柵欄)。網子是由編織單絲纖維，經帶狀物編織穿過其中而形成。這些帶狀物能是由鋁及/或各種的聚合物所形成。在一些情況下，此單絲網子能是層積在如PE的一邊或二邊。 一般而言，溫室和小型隧道覆蓋物是較佳的。能在溫室及小型隧道覆蓋物下生長且可以本發明促進生長的植物為例如花朵，豆科植物，水果和穀物。 | ||||||
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