雷米普利和苯磺酸氯地平的固体药物制剂、及其制备

申请号 CN201080064730.8 申请日 2010-04-14 公开(公告)号 CN102781430A 公开(公告)日 2012-11-14
申请人 赛诺菲-安万特德国有限公司; 发明人 N.杰斯瓦尔; P.库拉; A.库尔卡尼; D.普拉杰帕蒂;
摘要 本 发明 涉及包含雷米普利、苯磺酸 氨 氯地平 和可药用的赋形剂的固体稳定的药物 固定剂 量组合物,以及它们的制备。
权利要求

1.稳定的固体口服药物固定剂量组合物,其包含雷米普利、苯磺酸氯地平和可药用的赋形剂,其中,雷米普利颗粒以包衣的颗粒形式包埋在颗粒外基质中,该颗粒外基质包含苯磺酸氨氯地平。
2.根据权利要求1的组合物,其中该固体组合物为单层片剂形式,且pH为4.7至5.0,优选4.9。
3.根据权利要求1至2任一项的组合物,其中该片剂进一步包装在双层泡罩包装中。
4.根据权利要求1至3任一项的组合物,其中雷米普利占总组合物的约2.0%至约20%重量,优选占总组合物的约2.5%或约10%重量。
5.根据权利要求1至4任一项的组合物,其中苯磺酸氨氯地平占总组合物的约5%至约
10%重量,优选约7.0%。
6.根据权利要求1至5任一项的组合物,其中该可药用的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘附剂、粘合剂润滑剂及其混合物,其中赋形剂混合物的pH为6.1至6.3,优选6.2。
7.根据权利要求1至6任一项的固体组合物,其中雷米普利的量为2.5mg至10mg,优选2.5mg或10mg。
8.根据权利要求1至7任一项的固体组合物,其中苯磺酸氨氯地平的量为5mg至10mg,优选7mg。
9.根据权利要求1至8任一项的固体组合物,其为片剂形式,其中片剂的总重量为
80mg至100mg,优选100mg。
10.根据权利要求1至9任一项的组合物,在40°C和75%相对湿度6个月后,其具有少于约3.19%(w/w)的雷米普利DKP和少于约0.14%(w/w)的氨氯地平杂质-D。
11.制备包含雷米普利和苯磺酸氨氯地平的稳定的口服药物组合物的方法,其中该方法包括以下步骤:
1)将雷米普利和一种或多种可药用的赋形剂用包含粘合剂的溶液造粒,以形成颗粒,
2)干燥该颗粒;
3)单独混合苯磺酸氨氯地平与可药用的赋形剂,
4)将步骤ii的雷米普利颗粒与步骤iii)的苯磺酸氨氯地平混合物混合;
5)将步骤iv)的混合物润滑;任选在预润滑步骤之后进行该步骤;和
6)将混合物压制成片剂。
12.权利要求11的方法,其中该方法的步骤1和3)使用的可药用的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘附剂、粘合剂、润滑剂及其混合物,其中赋形剂混合物的pH为6.1至6.3,优选6.2。
13.权利要求12的方法,其中所述可药用的赋形剂选自羟基丙基甲基纤维素、预胶凝淀粉、微晶纤维素和硬脂酰富酸钠。
14.根据权利要求11至13任一项的方法,进一步包括包衣该片剂和包装在合适的双层泡罩包装中的步骤。
15.根据权利要求11至14任一项的方法,包括以下步骤
1)以羟基丙基甲基纤维素颗粒的形式添加雷米普利
1a)将雷米普利颗粒与一半的预胶凝淀粉共筛分,
2)将苯磺酸氨氯地平与一半的微晶纤维素共筛分,
3)将步骤3的材料与步骤2的材料混合并在混合器中共混20分钟以实现均匀性,
3a)将剩余部分的微晶纤维素和预胶凝淀粉通过#40目筛共筛分,
3b)在合适的混合器中以18RPM混合步骤4和5达15分钟,
4)使用硬脂酰富马酸钠润滑步骤6的混合物,
5)使用压片机上的合适冲头将混合物压制成片剂。
16.可药用的赋形剂的混合物在制备包含雷米普利和苯磺酸氨氯地平的稳定的固体口服药物固定剂量组合物中的用途,所述可药用的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘附剂、粘合剂、润滑剂及其混合物,该混合物具有的pH为6.1至6.3,优选6.2,其中该固体组合物为单层片剂形式,且pH为4.7至5.0,优选4.9。
17.根据权利要求16的用途,其中所述可药用的赋形剂选自羟基丙基甲基纤维素,预胶凝淀粉,微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠.
18.根据权利要求16或17的用途,其中,雷米普利颗粒以包衣的颗粒形式包埋在颗粒外基质中,该颗粒外基质包含苯磺酸氨氯地平。
19.雷米普利和苯磺酸氨氯地平在制备用于治疗动脉高血压预防其它心血管疾病如心肌梗塞、脑血管疾病和心脏和肾功能不全的药物中的用途,其中所述药物在根据权利要求1至10任一项的稳定的固体固定剂量组合物中。

说明书全文

雷米普利和苯磺酸氯地平的固体药物制剂、及其制备

技术领域

[0001] 本发明涉及固体稳定的药物组合物,其包含雷米普利、苯磺酸氨氯地平和可药用的赋形剂,涉及其制备和其治疗应用。这意味着在该组合物中,该两种活性成分一起在单一剂型中。

背景技术

[0002] 氨氯地平为开发用于治疗高血压和其它医药适应症的通道阻滞剂,如USP4,572,909和USP 4,879,303公开。其化学名称为3-乙基-5-甲基-(+-)-2-[(2-氨基乙基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯。
[0003] 氨氯地平以单苯磺酸盐-苯磺酸氨氯地平市售,其商品名为 或其可以口服片剂获得,规格(strength)为2.5mg,5mg和10mg。 片剂中
的不活性成分包括微晶纤维素,无磷酸氢钙,羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。
[0004] 苯磺酸氨氯地平微溶于水且具有的绝对生物利用度为64-90%。
[0005] 雷米普利,一种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,及其生理可接受的盐公开于U.S.Pat.No.5,061,722。其在化学上命名为(2S,3aS,6aS)-1{-(S)-N-([(S)-1-羧基-3-苯基丙基]丙氨酰基}八氢-环戊吡咯-2-羧酸1-乙基酯且用于治疗高血压、心衰竭和肾病。雷米普利易于通过水解降解为雷米普利二酸[(2S,3aS,6aS)-1-[(S)-2-[[(S)-1-羧基-3-苯基丙基]氨基]丙酰基]八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸(“杂质E”)。其为雷米普利的活性代谢物,因此可不必需要在制剂中控制。其还易于环化为雷米普利二哌嗪[(2S)-2-[(3S,5aS,8aS,9aS)-3-甲基-1,4-二氧代十氢-2H-环戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-4-苯基丁酸乙酯(“杂质D”)。这些杂质在欧洲药典中定义。
[0006] 总是希望将多种活性成分组合在单一药物组合物中。将多种成分包含在单一组合物中通常减少成本且提供方便,使得可服用单一药物而非多种药物来治疗单独的症状。固定剂量组合治疗的内在优点在于其改善的顺应性,因为需要较少的药丸。治疗性处理变得简化且有更多的可能来改善结果。
[0007] 然而,活性成分的组合不是没有缺点和制剂开发面对的挑战。
[0008] 药物的某些物理性质,尤其是光和化学稳定性,对开发适合制备具有减少的总杂质水平(关于长期稳定性)的片剂制剂产生了巨大挑战。
[0009] 氨氯地平,例如,具有较低的堆密度。该活性物显示差的流动性和低水溶性,可进一步导致如剂量单位的压片或均匀化的问题。其还为粘性的和高度粘着的物质。苯磺酸氨氯地平为弱性的且在潮湿条件和暴露于光照时易于降解。在暴露于光照时形成的主要降解物为杂质-D,其为光降解物且在氧化条件下形成。当微环境的pH降低时,光降解物的形成更多。
[0010] 雷米普利具有某些不理想的流动特征,例如,为粘性的且可粘附至表面如片剂冲头表面和冲模,引起压片的问题,特别是对于高速压片机。雷米普利为弱酸性的且在碱性条件、氧化环境和其中存在水分的环境中对降解非常敏感。认为雷米普利的降解主要通过两种途径发生:(a)水解至雷米普利-二酸;和(b)环化或缩合至雷米普利-二酮哌嗪(雷米普利-DKP),其当微环境的pH升高时形成的更多。此外,组合物的稳定性可能由于活性物与必要赋形剂的不相容性或甚至与第二活性物本身之间的不相容性而削弱。
[0011] 此外,组合物的稳定性可由于两种活性物与一种或多种必要赋形剂的不相容性而受影响。
[0012] 在US 2008/0096863中,已发现氨氯地平与ACE抑制剂如雷米普利的组合的稳定组合物可使用碱化剂制备,而不需要将两种活性成分物理分离且不削弱稳定性。
[0013] 因此,需要包含雷米普利和苯磺酸氨氯地平的具体组合的新的稳定的固体剂型。
[0014] 还需要配制简化的雷米普利和氨氯地平的稳定的固定剂量组合,其可具有更好的工业规模制备可行性,且同时比单独的产品还具有更好的稳定性,特别是关于雷米普利二酮哌嗪(DKP)和氨氯地平的杂质D。
[0015] 除了稳定性,当配制固体固定剂量组合时,目的是提供患者-顺应性的活性成分的组合剂型,其生物等价于相同活性成分的对应的自由组合(free combination)。
[0016] 如本文所述,"固定剂量组合(fixed-dose-combination)或FDC"是指存在于单一剂量单位如片剂或口服剂型中的两种药物或活性成分的组合。
[0017] 而且如本文所述,"自由组合"是指同时给药但作为两个剂量单位给药的两种药物或活性成分的组合。
[0018] 由于这些复杂生物药物性质,开发与雷米普利和苯磺酸氨氯地平的自由-组合生物等效的雷米普利和苯磺酸氨氯地平的固定-组合剂型是有挑战性的。
[0019] 因此,需要稳定的和与对应的自由-组合生物等效的雷米普利和苯磺酸氨氯地平的固定-组合固体剂量制剂。
[0020] 这种氨氯地平和雷米普利的组合的药物组合物由于活性成分的不相容性而难以制备。
[0021] 雷米普利可在配制过程中比氨氯地平显示更多稳定性相关问题。雷米普利显示在药物制剂中有不稳定的倾向,制剂的pH取决于使用的赋形剂、制备过程和储存;高温、湿度和压力是决定具有雷米普利的制剂稳定性的因素。
[0022] 另一面对的挑战为润滑的混合物中氨氯地平的均匀性,因为相比高含量的雷米普利,总片剂重量中氨氯地平的含量应非常低。
[0023] 本发明的目的是克服至少部分上述缺点,它们基本上为1)制备物理不可分的简化制剂2)提供改善的制剂,具体是没有任何碱化剂的制剂,以实现产物的稳定性。发明内容.
[0024] 本发明的目的涉及稳定的固体口服药物固定剂量组合物,其包含雷米普利、苯磺酸氨氯地平和可药用的赋形剂,其中,雷米普利颗粒以包衣的颗粒形式包埋在颗粒外基质中,该颗粒外基质包含苯磺酸氨氯地平。
[0025] 在一个优选实施方案中,该固体组合物为单层片剂形式,且pH为4.7至5.0,优选4.9,优选地,该片剂进一步包装在双层泡罩包装中。
[0026] 在该组合物的一个优选实施方案中,雷米普利占总组合物的约2.0%至约20%重量,优选总组合物的约2.5%或约10%重量。
[0027] 在一个优选实施方案中,苯磺酸氨氯地平占总组合物的约5%至约10%重量,优选约7.0%。
[0028] 在一个优选实施方案中,该可药用的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘附剂、粘合剂润滑剂及其混合物,其中赋形剂混合物的pH为6.1至6.3,优选6.2。
[0029] 在一个优选实施方案中,雷米普利的量占片剂总重量的2.5mg至10mg,优选2.5mg或10mg。
[0030] 在一个优选实施方案中,苯磺酸氨氯地平的量占片剂总重量的5mg至10mg,优选7mg。
[0031] 在一个优选实施方案中,该固体组合物为片剂形式,其中片剂的总重量为80mg至100mg,优选100mg。
[0032] 在一个优选实施方案中,该组合物在40°C和75%相对湿度6个月后具有少于约3.19%(w/w)的雷米普利DKP和少于约0.14%(w/w)的氨氯地平杂质-D。
[0033] 本发明另一目的是制备包含雷米普利和苯磺酸氨氯地平的稳定的口服药物组合物的方法,其中该方法包括以下步骤:
[0034] 1)将雷米普利和一种或多种可药用的赋形剂用包含粘合剂的水溶液造粒,以形成颗粒,
[0035] 2)干燥该颗粒;
[0036] 3)单独混合苯磺酸氨氯地平与可药用的赋形剂,
[0037] 4)将步骤ii的雷米普利颗粒与步骤iii)的苯磺酸氨氯地平混合物混合;
[0038] 5)将步骤iv)的混合物润滑;任选在预润滑步骤之后进行该步骤;和[0039] 6)将混合物压制成片剂。
[0040] 12.权利要求11所述的方法,其中该方法的步骤1和3)使用的可药用的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘附剂、粘合剂、润滑剂及其混合物,其中赋形剂混合物的pH为6.1至6.3,优选6.2。
[0041] 在一个优选实施方案中,所述可药用的赋形剂选自羟基丙基甲基纤维素,预胶凝淀粉,微晶纤维素和硬脂酰富酸钠
[0042] 在一个优选实施方案中,该方法进一步包括包衣该片剂和包装在合适的双层泡罩包装中的步骤。
[0043] 在一个优选实施方案中,本发明的方法包括以下步骤
[0044] 1)以羟基丙基甲基纤维素颗粒的形式添加雷米普利
[0045] 1a)将雷米普利颗粒与一半的预胶凝淀粉共筛分。
[0046] 2)将苯磺酸氨氯地平与一半的微晶纤维素共筛分
[0047] 3)将步骤3的材料与步骤2的材料混合并在混合器中共混20分钟以实现均匀性。
[0048] 3a)将剩余部分的微晶纤维素和预胶凝淀粉通过#40目筛共筛分.[0049] 3b)在合适的混合器中以18RPM混合步骤4和5达15分钟.
[0050] 4)使用硬脂酰富马酸钠润滑步骤6的混合物。
[0051] 5)使用压片机上的合适冲头将混合物压制成片剂.
[0052] 本发明另一目的为可药用的赋形剂的混合物(该赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘附剂、粘合剂、润滑剂及其混合物,该混合物的pH为6.1至6.3,优选6.2)在制备包含雷米普利和苯磺酸氨氯地平的稳定的固体口服药物固定剂量组合物中的用途,其中该固体组合物为单层片剂形式,且pH为4.7至5.0,优选4.9。
[0053] 在一个优选实施方案中,所述可药用的赋形剂选自羟基丙基甲基纤维素,预胶凝淀粉,微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠。
[0054] 在一个优选实施方案中,雷米普利颗粒以包衣的颗粒形式包埋在颗粒外基质中,该颗粒外基质包含苯磺酸氨氯地平。
[0055] 本发明另一目的是雷米普利和苯磺酸氨氯地平在制备用于治疗动脉高血压和预防其它心血管疾病如心肌梗塞、脑血管疾病和心脏和肾功能不全的药物中的用途,其中所述药物在权利要求1至10任一项所述的稳定的固体固定剂量组合物中。
[0056] 发明详述
[0057] 本发明的稳定的固体口服药物固定剂量组合物包含雷米普利、苯磺酸氨氯地平和可药用的赋形剂,其中雷米普利与苯磺酸氨氯地平物理分离且在没有添加任何碱化剂的情况下制备。
[0058] 在一个具体实施方案,该组合的pH为4.7-5.0或优选约4.9。
[0059] 该固定剂量组合固体剂型是特别有利的,这是因为苯磺酸氨氯地平不经历降解,且该组合产物显示减少的和控制的杂质,当包装在最终包装中时,该杂质甚至比相同剂量的单独的参比产品还要少。
[0060] 雷米普利的稳定的药物制剂的制备是复杂的,因为其对某些类型的pH依赖性降解敏感。
[0061] 雷米普利DKP的形成主要取决于制剂的pH,尤其是在非常低的pH值。文献中报告增加雷米普利的微环境的pH使DKP杂质的形成最小化。
[0062] 然而关于氨氯地平,氨氯地平光降解物杂质-D在碱性环境形成的较多而在弱酸环境中形成的较少。Istin片的pH为7.2,卡达司(Cardace)的pH为~4.2-4.3。(相对地,雷米普利+氨氯地平片剂中的pH 4.7-5.0)。
[0063] 将天然为碱性的颗粒外苯磺酸氨氯地平(特别干燥混合的)包含在FDC产品中,赋予FDC片剂的pH为4.7-5.0。因此,改善了组合制剂中雷米普利的稳定性。
[0064] 同样地,由于雷米普利的酸性性质,关于形成杂质-D(光降解物,其在碱性环境形成的较多而在弱酸环境中形成的较少),氨氯地平的稳定性得到改善。
[0065] 因此以这种方式,该两种活性物的协同的pH-稳定作用,以及直接可压级别(低水分级别)的赋形剂的适当选择,使得配制成降解敏感的组合产品成为可行。结果是发现(氨氯地平的杂质D和雷米普利DKP)比它们各自的原研的产品的少。
[0066] 优选的雷米普利和苯磺酸氨氯地平组合物。
[0067] 该两种活性物存在于单一单位剂型,如片剂或丸剂中,其中雷米普利与苯磺酸氨氯地平物理分离。
[0068] 由于已证实的和众所周知的相比胶囊剂型的所述优点,需要以片剂剂型配制该两种活性物,该胶囊剂型已经以商标名RAMISTAR-A胶囊,NAPRIX-A胶囊和STAMACE胶囊 分 别 由 Lupin Laboratories India,Libb`s Laboratories Brazil和 Dr.Reddy`s Laboratories India市售。片剂剂型不需要加工过程特殊的制备条件,如由于胶囊壳中明胶的存在所需要的低湿度。
[0069] 可药用的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘附剂、粘合剂、润滑剂及其混合物,其中赋形剂混合物的pH为6.1至6.3,优选6.2。
[0070] 适合用于本发明与苯磺酸氨氯地平和雷米普利一起使用的可药用的添加剂选自合适的稀释剂如微晶纤维素、预胶凝淀粉和合适的润滑剂如硬脂酰富马酸钠或硬脂酰富马酸钠。
[0071] 在片剂的一种优选形式中,雷米普利以颗粒的形式存在,该颗粒包埋在包含苯磺酸氨氯地平的颗粒外基质中,该包含苯磺酸氨氯地平的基质与赋形剂一起在颗粒外添加。
[0072] 雷米普利与粘合剂如HPMC一起造粒,干燥颗粒,并与赋形剂以及颗粒外添加的氨氯地平一起混合。
[0073] 本发明的优选组合物包含一种或多种以下在所示浓度范围(%重量)的组分:雷米普利(2.5-10%),苯磺酸氨氯地平(7%),稀释剂约35%-50%崩解剂约40-45%,粘合剂约0.4-2%和润滑剂约0.2-0.6%。
[0074] 本发明更优选的组合物包含一种或多种以下在所示浓度范围(%重量)的组分:雷米普利(2.5-10%),苯磺酸氨氯地平(7%),稀释剂约36.73%-45.56%,崩解剂约44%,粘合剂约0.44-1.77%和润滑剂约0.5%。
[0075] 本发明的雷米普利和氨氯地平固定剂量组合片剂制剂观察到的最终pH为4.7至5.0优选约4.9,而发现单个参比产品的pH对于苯磺酸氨氯地平(Istin片剂)为7.2,而对于雷米普利(卡达司)为~4.2-4.3。
[0076] 最终使用的主要包装材料为泡罩包装即双层物(300micPVC/90gsmPVdC)。这些材料将通过抑制药品直接暴露于阳光而避免氨氯地平中杂质-D的产生。
[0077] 稳定性性能.
[0078] 本发明组合物要控制的主要杂质是杂质D,本领域已知为3-乙基-5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯。
[0079] 在现有技术中众所周知雷米普利和苯磺酸氨氯地平是化学不稳定性的,因此易于降解。基于广泛的药物赋形剂相容性研究和赋形剂表征,该两种不稳定的活性物一起配制成稳定剂型,其中观察到,关于杂质方面测试制剂比单独的参比产品更好。
[0080] 当雷米普利和氨氯地平是物理分离的,在根据本发明的组合物中,在40°C/75%RH6个月后发现3.19%(w/w)的雷米普利DKP杂质(潜在降解物),而对于单独的参比产品卡达司,其为3.29%。当待测产品的杂质概况与市售商品如Ramistar-A和/或Stamace相比时,则观察到在测试制剂中雷米普利DKP杂质和氨氯地平-D杂质显著较少。
[0081] 本发明的口服药物组合物在以下条件进行加速稳定性研究;40°C&75%相对湿度RH以及25°C&60%RH。这些研究基于测试、体外溶出、含水量和在初始和6个月时间点对雷米普利和苯磺酸氨氯地平测定的相关物质进行评估。
[0082] 本发明的具体组合物使苯磺酸氨氯地平的降解性降低。
[0083] 当雷米普利和氨氯地平都物理分离时,该结果显示了氨氯地平Imp D和雷米普利DKP的显著减少。
[0084] 具体地,研究发现氨氯地平中的杂质水平非常低且在制剂的目标限度内,其中雷米普利制成颗粒且氨氯地平添加在颗粒外部分中。该组合物显示比参比产品低得多的杂质水平。颗粒外添加氨氯地平使制剂具有显著稳定性,因为这导致两种活性物之间颗粒与颗粒的接触最小化,否则如果与合适的赋形剂配制时各自高度不稳定。
[0085] 就化学不稳定性的观点而言,将两种单独的活性成分配制在一个单一剂型中是一个挑战。
[0086] 这通过适当选择合适比例的赋形剂或安慰剂混合物且与活性成分混合而实现。安慰剂的pH在对活性物周围的微环境中产生理想的pH方面起重要作用,这使产品稳定。
[0087] 因此在制剂中使用不同pH的不同安慰剂混合物且以此评估稳定性以研究“安慰剂混合物的pH”对固定剂量组合产物中潜在降解物的百分比的作用。
[0088] 稳定性结果清楚表明安慰剂的pH对制剂稳定性的显著贡献。制剂中合适的安慰剂pH的选择目前取决于产品中的杂质水平(即源自氨氯地平的杂质D和源自雷米普利的雷米普利DKP).
[0089] 最终选择使用产生pH 6.1至6.3,优选6.2的安慰剂,因为相比具有安慰剂的pH为6.4和6.7的制剂,此时雷米普利DKP的水平最小。
[0090] 活性物周围的微环境的pH有显著贡献,其对组合产品的稳定性很重要,且该推论无法预期。
[0091] 将单位重量的片剂安慰剂添加至50ml纯净水且使用干净玻璃棒手动搅拌,且使用合适的校准的pH计记录pH。
[0092] 均匀性和一致性表现.
[0093] 使该产品稳定后,开发结实的和规模化的制剂是一个挑战。
[0094] 事实上,该目的则为实现均匀性和一致性,即将雷米普利颗粒和制剂的颗粒外部分的堆密度相匹配以实现活性物(尤其是氨氯地平)的合适的均匀性。
[0095] 因为发现氨氯地平和微晶纤维素的堆密度分别为0.313g/ml和0.347g/ml,因此难以匹配雷米普利颗粒,该雷米普利颗粒密度发现为0.277g/ml。
[0096] 因此需要增加雷米普利颗粒的堆密度。
[0097] 这通过与较重的(bulkier)赋形剂(在此为预胶凝淀粉)混合实现,从而雷米普利颗粒和预胶凝淀粉的堆密度达到接近颗粒外部分(此处为苯磺酸氨氯地平+微晶纤维素)的堆密度。
[0098] 然后,为达到合适均匀性和改善活性物的分布,选择基于堆密度的共筛分混合方法。该方法的结果比“几何学(geometrically)”混合方法的结果好。
[0099] 溶出性能.
[0100] 在多介质溶出条件(如0.1N HCl,pH 4.5乙酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸盐缓冲液)下将包含雷米普利和苯磺酸氨氯地平的组合的片剂的"溶出性能"与各参比产品的溶出性能比较。在初始时间点至60分钟的不同时间点监测溶出的进展。
[0101] 结果显示,包含本发明的苯磺酸氨氯地平和雷米普利的组合的片剂的溶出性能等同于单独包含雷米普利或氨氯地平各活性成分的片剂的溶出性能。
[0102] 生物等效性.
[0103] 待测产品(本发明的雷米普利10mg和苯磺酸氨氯地平5mg固定剂量组合的片剂)和参比产品的自由剂量的组合(Aventis Pharma Ltd.,India的 (雷米普利)片剂10mg和Pfizer,UK的 (苯磺酸氨氯地平)片剂5mg)的生物等效性研究,在禁食条件下在正常健康成人男性受试者中,以随机交叉研究的形式完成。
[0104] 方法:
[0105] 总共46个成人健康男性受试者参与该研究。在各研究期间受试者在给药前限制在设施中至少10小时,然后一直限制到给药后48小时。经过至少10小时的禁食过夜后,在各个期间给予受试者研究药物(单口服剂量的待测产品,或两种参比产品,按照随机方案)和240mL水。在各个研究期间从给药前至216.00小时(给药后)从受试者收集总共29个血样(每次6mL)。在基础上收集在给药后72.00、120.00、168.00和216.00小时的样品。雷米普利、雷米普利拉和氨氯地平的血浆浓度分析通过证实的LC-MS/MS分析方法进行。使用药物浓度时间曲线用非房室模型的方法计算药代动力学参数。进行制剂的药代动力学参数的统计学比较以评估雷米普利、雷米普利拉和氨氯地平的生物等效性。
[0106] 结论
[0107] 基于雷米普利、雷米普利拉和氨氯地平的统计分析,得出结论:在禁食条件下,待测产品:雷米普利和氨氯地平片剂10/5mg在吸收速率和程度方面与参比产品(1):卡达司(雷米普利片剂I.P)和参比产品(2):ISTIN[氨氯地平(苯磺酸盐)]生物等效。
[0108] 制备方法
[0109] 制备包含雷米普利和苯磺酸氨氯地平的稳定的口服药物组合物的方法,包括以下步骤:
[0110] 1.将雷米普利和一种或多种可药用的赋形剂用包含粘合剂的水溶液造粒,[0111] 以形成颗粒且干燥该颗粒,
[0112] 2.单独混合苯磺酸氨氯地平与可药用的赋形剂,
[0113] 3.将步骤2的雷米普利颗粒与步骤3)的苯磺酸氨氯地平混合物混合;
[0114] 4.将步骤3)的混合物润滑;任选在预润滑步骤之后进行该步骤;和[0115] 5.将混合物压制成片剂。
[0116] 优选在步骤1)中,可接受的赋形剂选自微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠。优选可接受的粘合剂选自纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素。
[0117] 在一个优选实施方案中,为实现片剂的均匀性,该方法包括以下步骤[0118] 1)以羟基丙基甲基纤维素颗粒添加雷米普利
[0119] 1a)将雷米普利颗粒与一半的预胶凝淀粉共筛分。
[0120] 2)将苯磺酸氨氯地平与一半的微晶纤维素共筛分。
[0121] 3)将步骤3的材料与步骤2的材料混合并在混合器中共混20分钟以实现均匀性。
[0122] 3a)将剩余部分的微晶纤维素和预胶凝淀粉通过#40目筛共筛分。
[0123] 3b)在合适的混合器中以18RPM混合步骤4和5达15分钟。
[0124] 4)使用硬脂酰富马酸钠润滑步骤6的混合物。
[0125] 5)使用压片机上的合适冲头将混合物压制成片剂。实施例.
[0126] 实施例1.使用pH为6.2的安慰剂的组合物
[0127]
[0128] *采用并分散于50ml纯净水中的材料的量
[0129] 步骤:
[0130] 1.雷米普利作为羟基丙基甲基纤维素颗粒添加
[0131] 2.以几何学混合雷米普利颗粒与预胶凝淀粉。
[0132] 3.以几何学混合苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素并将它们与步骤2的材料混合,并在混合器中混合20分钟以实现均匀性。
[0133] 4.使用硬脂酰富马酸钠润滑该混合物。
[0134] 5.使用压片机上的合适冲头将混合物压制成片剂.
[0135] 6.将片剂包装在不透明的白色双层包装中且进行6个月的加速稳定性研究,在初始和6个月间隔期分析其潜在降解物的百分比
[0136] 表1
[0137]
[0138] 制剂进一步的试验中,安慰剂pH对该两种活性物稳定的研究通过使用不同比例的微晶纤维素和预胶凝淀粉进行测试。
[0139] 实施例2:使用pH 6.40的安慰剂的组合物
[0140]
[0141] *采用并分散于50ml纯净水中的材料的量
[0142] 步骤:
[0143] 1.雷米普利作为羟基丙基甲基纤维素颗粒添加
[0144] 2.以几何学混合雷米普利颗粒与微晶纤维素
[0145] 3.以几何学混合苯磺酸氨氯地平与预胶凝淀粉并将它们与步骤2的材料混合,并在混合器中混合25分钟以实现均匀性。
[0146] 4.使用硬脂酰富马酸钠润滑该混合物.
[0147] 5.使用压片机上的合适冲头将混合物压制成片剂.
[0148] 6.将片剂包装在不透明的白色双层包装中且进行6个月的加速稳定性研究,在初始和6个月间隔期分析其潜在降解物的百分比
[0149] 表2
[0150]
[0151] 实施例3:使用pH 6.7的安慰剂的组合物
[0152]
[0153] *采用并分散于50ml纯净水中的材料的量
[0154] 步骤:
[0155] 1.雷米普利作为羟基丙基甲基纤维素颗粒添加
[0156] 2.以几何学混合雷米普利颗粒与预胶凝淀粉。
[0157] 3.以几何学混合苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素并将它们与步骤2的材料混合,并在混合器中混合25分钟以实现均匀性。
[0158] 4.使用硬脂酰富马酸钠润滑该混合物。
[0159] 5.使用压片机上的合适冲头将混合物压制成片剂.
[0160] 6.将片剂包装在不透明的白色双层包装中且进行6个月的加速稳定性研究,在初始和6个月间隔期分析其潜在降解物的百分比
[0161] 表3
[0162]
[0163] 实施例号1,2和3的稳定性结果清楚表明安慰剂的pH对制剂稳定性的显著贡献。制剂中安慰剂合适pH的选择目前取决于产品中的杂质水平(即源自氨氯地平的杂质D和源自雷米普利的雷米普利DKP)。最终选择使用赋予pH 6.2的安慰剂,因为相比具有pH为
6.4和6.7的安慰剂的制剂,此时雷米普利DKP的水平最小。
[0164] 活性物周围的微环境的pH有显著贡献,其对组合产品的稳定性很重要。
[0165] 使该产品稳定后,以下实验显示如何实现均匀性和一致性和开发结实的和规模化的制剂。
[0166] 实施例4:
[0167]
[0168] 步骤:
[0169] 1.雷米普利作为羟基丙基甲基纤维素颗粒添加.
[0170] 2.通过#30目筛共筛分雷米普利颗粒与微晶纤维素。
[0171] 3.将苯磺酸氨氯地平与预胶凝淀粉共筛分并将它们与步骤2的材料混合,并在混合器中混合5分钟以实现均匀性。
[0172] 4.使用硬脂酰富马酸钠润滑该混合物。
[0173] 5.使用压片机上的合适冲头将混合物压制成片剂.
[0174] 6.将片剂包装在不透明的白色双层包装中且进行6个月的加速稳定性研究,在初始和6个月间隔期分析其潜在降解物的百分比
[0175] 在实施例4和5中,API和赋形剂的量不同于实施例1至3。
[0176] 表4:
[0177]
[0178] 为实现适当的均匀性并改善活性物的分布,使用基于堆密度的不同混合方法。
[0179] 此处的目的为匹配雷米普利颗粒和制剂的颗粒外部分的堆密度,以实现活性物(尤其是氨氯地平)的适当的均匀性。
[0180] 因为发现氨氯地平和微晶纤维素的堆密度分别为0.313g/ml和0.347g/ml,因此目的是匹配雷米普利颗粒,该雷米普利颗粒密度发现为0.277g/ml。
[0181] 因此增加雷米普利颗粒的堆密度通过与较重的(bulkier)赋形剂(在此为预胶凝淀粉)混合实现,从而雷米普利颗粒和预胶凝淀粉的堆密度达到接近颗粒外部分(此处为苯磺酸氨氯地平+微晶纤维素)的堆密度。
[0182] 使用该方法的以下试验显示如何实现制剂中良好的均匀性。
[0183] 实施例5:
[0184]S.No. 成分 Mg/片
1 雷米普利 2.50
2 苯磺酸氨氯地平 7.00
3 羟基丙基甲基纤维素 0.44
4 预胶凝淀粉 44.0
5 微晶纤维素 45.56
6 硬脂酰富马酸钠 0.50
[0185]
[0186] 步骤:
[0187] 1.雷米普利作为羟基丙基甲基纤维素颗粒添加
[0188] 2.将雷米普利颗粒与一半的预胶凝淀粉共筛分。
[0189] 3.将苯磺酸氨氯地平与一半的微晶纤维素共筛分并将它们与步骤2的材料混合,并在混合器中混合20分钟以实现均匀性。
[0190] 4.将剩余部分的微晶纤维素和预胶凝淀粉通过#40目筛共筛分.
[0191] 5.以18RPM在合适的混合器中将步骤2、3和4混合15分钟。
[0192] 6.使用硬脂酰富马酸钠润滑步骤5的混合物。
[0193] 7.使用压片机上的合适冲头将混合物压制成片剂。
[0194] 表5:
[0195]
[0196] 实施例6:生物等效溶出性能
[0197] 本发明产品的溶出性能与参比产品的溶出性能比较。这些研究按照以下建立的多介质溶出性能研究条件进行。
[0198] 雷米普利+氨氯地平片剂10/5mg的多介质溶出性能
[0199] 表6
[0200]
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