在改进的柔性塑料容器中的随时可以使用的助溶剂药物组合物 |
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| 申请号 | CN201480014638.9 | 申请日 | 2014-03-14 | 公开(公告)号 | CN105263809A | 公开(公告)日 | 2016-01-20 |
| 申请人 | HQ专业制药公司; | 发明人 | G·欧沃; E·卡斯塔戈纳; | ||||
| 摘要 | 公开的是，用于心脏 疾病 的 治疗 和诊断的随时可以使用的可注射、助 溶剂 (三元混合物)药物组合物，其包含甲基-3-[4-(2-羟基-3-异丙基 氨 基)丙 氧 基]苯基丙酸酯 盐酸 盐( 艾 司洛尔盐酸盐)， 乙醇 和丙二醇，其能够被存储在改进的柔性塑料容器缓冲剂，能够被加热灭菌而不 变形 和/或闭合系统的完整性不受到损害，以及所述组合物的制造方法。 | ||||||
| 权利要求 | 1.储存在非PVC柔性塑料容器中的助溶剂的无菌预混药物产品，其中所述药物产品具有4.5-5.5的溶液pH，并包括： |
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| 说明书全文 | 在改进的柔性塑料容器中的随时可以使用的助溶剂药物组合物 [0001] 发明概述 [0002] 在一般情况下，本发明涉及艾司洛尔，或其药学上可接受的盐的随时可以使用的药物组合物，其被配制在助溶剂基质中，存储在柔性塑料容器，通过湿热高压进行灭菌以施用给患者，无需进一步稀释。此外，组合物配制成药物组合物，其用于治疗/施用给受试者，以用于在心导管插入术期间减少心率(即心房颤动(atrial fibrillation)的消融)和通过医学成像的心脏疾病的诊断(即冠状动脉计算机断层扫描)。 [0003] 发明背景 [0004] 艾司洛尔，用于制备其的方法和使用这样的化合物治疗或预防心脏疾病都在美国专利号4387103和4593119中公开，所述专利通过引用并入本文。艾司洛尔和其药学上可接受的盐，(例如，盐酸盐)和相关的化合物具有β肾上腺素阻断活性。它是一种短效β受体阻滞剂，在急性护理设置中用于控制患者的心率。 [0005] 艾司洛尔被批准治疗高血压或快速心率，其发生在手术期间或手术后。它也在紧急情况下尤其在，心房颤动，心房扑动，或其他类似的源自心脏的心房(上室)的不规则的心脏节律中可以用来治疗非常迅速和不规则的心率。在某些情况下一些医疗保健机构已经给予艾司洛尔和其他β-受体阻滞剂药物和/或规定为“封闭标签”，其用于数种冠状动脉成像技术，包括通过医疗成像诊断心脏疾病。使用β-阻断剂，以减轻心率，极大地影响和/或提高了图像质量和狭窄检测是被很好地描述(参见例如，Ropers D等人(2006年)“多排螺旋是有用计算机断层扫描与64×0.6毫米准直和330毫秒旋转的无创检测显著冠状动脉狭窄(Usefulness of multidetector row spiral computed tomography with64×0.6-mm collimation and 330-ms rotation for the noninvasive detection of significant coronary artery stenoses)”。Mollet NR等人，“多层螺旋CT冠状动脉成像治疗稳定型心绞痛(Multislice spiral computed tomography coronary angiography in patients with stable angina pectoris)”。J Am Coll Cardiol(2004)43：2265至2270年，Nikolaou K等的“Accuracy of 64-MDCT in the diagnosis of ischemic heart disease”(2006年)，Pugliese F等的“Diagnostic accuracy of non-invasive 64-slice CT coronary angiography in patients with stable angina pectoris.Eur Radiol 16：575-582Raff GL，Goldstein JA 等“Coronary angiography by computed tomography:coronary imaging evolves”J Am Coll Cardiol.2007年5月8日；49(18)： 1830-)；和其他参考文献。用于减少或诱导低心率以能够进行冠状动脉计算机断层扫描，质量冠状动脉图像的目前的临床实践指示，时间表程序前几小时的长效β-阻断剂，约 50-100毫克Metroprolol或阿替洛尔的口服用药。虽然，最终的50～60次心跳每分钟的目标心率将由长效β-受体阻断剂片剂和丸剂注射的多个组合来实现，其有更多的缺点。 由于大多数这些标签外用途不是基于设计良好的临床研究，制剂，给药方案也没有设计成在这样的程序中提供最佳的安全性和有效性。目前艾司洛尔预混(小瓶和袋)呈现不适合冠状动脉成像技术，其原因在于，制剂强度和约400微克每公斤每分钟的给药方案的缺点，所述方案将为持久0.5-1小时的短期程序维持在50-60次心跳数每分钟的心率)而无需心脏波动。 [0006] 盐酸艾司洛尔{甲基3-[4-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯基]丙酸酯盐酸盐}是水溶性分子，但会通过酸/碱催化的水解而化学分解。艾司洛尔在含水环境中的分解的唯一原因是不稳定的脂肪族甲酯基团，即降解成游离艾司洛尔酸(也称为ASL-8123){甲基3-[4-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯基]丙酸}和甲醇。然而，在一些有机溶剂和/或它们的混合物，艾司洛尔的分解率可降低，这是首次在美国专利号5017609和美国申请号20080293810号中公开。预混或随时可以使用的艾司洛尔的概念最早由Baaske等人准备成浓缩液 250 mg/mL，10毫升安瓿呈现。(见Baaske，D M。“Stability of esmolol hydrochloride in intravenous solutions”Amer J of Hosp Pharmacy51.21(1994)第2693-6页)。PVC输液袋中的艾司洛尔注射混合溶液的稳定性是有限的几天。埃斯科瓦尔(Escobar)等人和Tiawari等人(见美国专利号5017609和美国申请号20080293810)建议，有机溶剂有减少艾司洛尔在助溶剂基质中降解速率的能力。 2007年， (盐酸艾司洛尔)注射剂，250mg/mL，10毫升安瓿被从美国撤回， 其原因仅在于通过用药错误的严重不良事件。然而，艾司洛尔盐酸的化学稳定性和它的容器的相容性已被证明是对商业可行性非常具有挑战性的，因为它在溶液汇总迅速分解。对艾司洛尔盐酸几种制剂进行了研究，其中降解性质和稳定性很好地被表征。但是，在柔性塑料容器中药物的在无菌条件下，最终湿热灭菌和/或其他形式的灭菌的能力仍然是一个“黑箱”，特别是助溶剂制剂具有多的不稳定性和无菌度的问题。 [0007] 艾司洛尔的 (艾司洛尔盐酸)注射液，随时可以使用的非等渗剂和等渗制剂(美国专利号4,857,552，6310094，6528540，和美国申请公开号20080293814， 20100311738，Baaske，D M“Stability of esmolol hydrochloride in intravenous solutions”Amer J of Hosp Pharmacy 51.21(1994)：。2693-6，Rosenberg，LS等人，“An accurate Prediction of the pH Change Due to Degradation:Correction for a“Produced”Secondary Buffering System”Pharmaceutical Research5.8(1988)： 514-517)包装在小瓶或塑料容器，分别通过引用并入本文。另外，在上述提及的参考文献的现有技术中，通过pH值和ASL-8123{甲基3-[4-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯基]丙酸}的自缓冲稳定在完全水性环境中的艾司洛尔制剂。在附近的pH范围内由艾司洛尔的浓度，缓冲剂/自缓冲分子最小化盐酸艾司洛尔的降解在完全水性制剂中的速率。 这些制剂保持合理的储存期限，然而，在玻璃小瓶或柔性塑料中，在最终灭菌后，降解发生。 其结果是，包装在小瓶(小体积肠胃外)中的现有技术的制剂被无菌制备而柔性塑料容器 (大容量肠胃)被最终灭菌。 [0008] 目前，艾司洛尔在市场上商业化的产品都是，这些在柔性塑料瓶和小瓶呈现中的随时可以使用的等渗制剂。吕等人教导，在容器中随时可以使用的等渗制剂可以最终灭菌，TM伴有显著分解。此外，较大的体积肠胃外注射储存在IntraVia 柔性塑料，半不含聚氯乙烯，如在美国专利号5849843和5998019中公开的那些，并且由于被最终灭菌而通常是国家静脉治疗协会和监管当局更优选的。最终灭菌作为减少微生物负担，并确保最终产品的患者安全的方式。然而，并非所有的药物制剂，以及容器可以承受灭菌的这种技术。 [0009] 制药工业和任何本领域技术人员众所周知，描述的和记录的是，在医用塑料中配制助溶剂基质(柔性容器或多层塑料袋)由于多维安全性问题是对于长期储存是不兼容的。要指出的是少数潜在的缺点；聚合物的软化，吞咽/崩溃的薄膜物质，可浸出电位(药物和油墨二者)，药物配伍禁忌和容器闭合系统的变形。另外，对于需要更严格的微生物控制和限制以不加剧对已经受损的患者的交叉污染的大容量的肠胃外制剂，最终灭菌是必需的。助溶剂，脂质，范围是小分子，大，亲脂性，疏水性的，不溶性的分子的外来的封装，具有表面还原剂的复合制剂，不稳定药物物质等多种制剂，已经被存储在医用塑料容器以用于小体积肠胃外制剂，这伴有重大挑战。前述的例外情况是的食品和化妆品制剂可能不适合用于注射和/或全身循环(药物递送)。在柔性容器中脂肪乳制剂(Intralipid)是值得注意的，其中，或许不同聚合物质和工艺被用于要求无菌和非交微生物污染。 [0010] Liu等人在美国专利号6310094和6528540中教导加热灭菌包装在PVC袋中的艾司洛尔制剂。这些专利都依赖于没有乙醇和丙二醇以成功。之前随时使用的制剂已经使用乙醇和丙二醇作为艾司洛尔增溶剂。使用这些醇的现有制剂不能被成功热灭菌。 [0011] 三十多年以来，聚氯乙烯(PVC)柔性容器和其缺点得到了商业选择和是用于在大容量非肠道注射剂中发展预混物的速率限制步骤。在最近的过去，引进新的柔性的塑料容器的状况得到改善，水分流失 的问题，更高水平的可提取物和通道闭合系统的完整性测试也得到了解决。新柔性容器物质系统和合适的通道封闭已被设计，更具体地说，柔性高压灭菌静脉(IV)的容器或非PVC聚烯烃膜袋(例如，聚乙烯或聚丙烯)(在美国专利号4654240，5849843，5783269，5998019，6,255,396,6,461,696，和6590033中公开的聚合物质)尼龙，或复合物质，或者层压或共挤出的结构(包括单层和多层结构)。另外，也可以利用层压体构成的袋，其中的内层压体是对溶液惰性的如具有聚烯烃或聚乙烯醋酸乙烯酯(EVA)的袋。非PVC柔性塑料容器被认为是相对惰性的，并在受到水性或非亲脂药物物质/产品时含有低水平的可萃取物质。然而，助溶剂制剂，柔软度和变形非PVC薄膜，从薄膜和热封通道和封闭的浸出的影响变得对于存储某些药物不可接受。非PVC塑料膜为IV流体容器提供长的储存期限，其原因在于低水蒸汽传输速率，和使用高温处理，即，在填充到容器内的灭活微生物环境中后灭菌的低水平可提取的最终灭菌(例如，高压灭菌)不适合于所有的药物制剂。不过，这些新物质和新技术为医药行业带来全水性媒体/制剂中的一定的灵活性，对高压灭菌温度，夹层或多层物质的累计提取物，施用的，进样口和封闭尖部(系统)的更多的美国或欧洲管理局要求(聚合物/通道在美国专利号4,778,697,5,976300，5590777， 6869653和7207157中公开)使得希望的是被设计在容器中的一些药物预混物，所述容器具有低水蒸汽传输速率，而不需要外包装每个容器。面对预混制剂的挑战是长期稳定的，完整的组装容器/袋的功能性和较长期的不可预测的吸附和解吸。大多数商业柔性塑料容器/袋的所有现有技术已经集中完全水性制剂，而助溶剂，表面活性剂制剂或蛋白质是有限的。 [0012] 众所周知的是，文献和几个专利中表征和记录的是，市售柔性塑料容器，PVC，非PVC塑料膜由于它们的固有的属性不与某些药物物质相容。 [0013] Jenke，D.R等人，“Evaluation of model solvent systems for assessing the accumulation of container extractables in drug formulations”Int.J.Pharm.224，51-60；“Use of binary ethanol/water model solutions to mimic the interaction between a plastic material and pharmaceutical formulations”J.Appl.Polym.Sci.89,1049-1057；Thiesen，J. 等 人。“physico-chemical stability of docetaxel premix solution and doxcetaxel infusion in PVC and polyolefine containers”，Journal of Pharmacy World&Science,第一卷21，#3，1999年6月，第137-141；Trissel L.A. 等 人。“Handbook on Injectables drugs,15th edition,Bethesda,MD:American Society of Health-System Pharmacists，2009年；Moorhatch，P.等 人，“Interaction between drugs and plastic intravenous fluid bags.I sorption studies on 17drugs.”Am.J.Hosp.Pharm.31，72-78；已经使用聚氯乙烯，非PVC塑料薄膜，和其他塑料弹性体(elastormers),其表明有来自柔性塑料容器的药物和药物基质非特异性吸附/脱附。因此，与药物基质例如助溶剂和/或表面活性剂相结合的原料药制剂是不稳定的，它们在市售柔性塑料容器中的稳定性不能预测。此外，当这些柔性塑料容器被压入输送设备(即通过湿热处理灭菌)，药物的显著分解，和柔性塑料容器的变形和可浸出物被检测。 [0014] 发明详述 [0015] 本发明的一个目的是，提供盐酸艾司洛尔的助溶剂无菌预混药物产品，其是注射的，用于治疗心脏疾病的治疗，在医疗过程期间的减少心率，施用急性心房颤动以预防缺血性中风和提高冠状动脉计算机断层扫描(coronary computerized tomography)诊断图像质量。 [0016] 为此，本发明提供了存储在非PVC柔性塑料容器中的助溶剂的无菌预混药物产品，其中所述药物产品具有4.5至5.5的溶液pH，并含有： [0017] a.5至40mg/mL甲基-3-[4-(2-羟基-3-异丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸酯盐酸盐(盐酸艾司洛尔)， [0018] b.保持4.5至5.5的溶液pH的缓冲剂， [0019] c.0.1％至3w/v％的乙醇，和 [0020] d.0.1％至3w/v％的丙二醇或甘油中的一个；和 [0021] 药物产品被包含在密封容器中，并湿热灭菌(例如高压灭菌)一段时间，所述时间足以使组合物无菌。 [0022] 因此，本发明的实施方案提供了，浓度为5-40mg/mL的盐酸艾司洛尔和其药学上可接受的盐的预混合(随时可以使用的)、稳定的、非肠道的助溶剂制剂，其被0.05至2.3mg/mL的乙酸钠和/或酒石酸钠缓冲，分别各自含有0.1至3％(重量/体积)乙醇和丙二醇，包装在具有改进的通道以及容器闭合系统的非PVC塑料容器和这是在至少约110℃至130℃的温度经由高压灭菌用范围7至30分钟的停留时间的最终灭菌。在助溶剂基质中配制的盐酸艾司洛尔在现有技术中已被证明无法在高压灭菌中生存(美国专利号5017609和美国申请号20080293810)。最终灭菌的生成物是增加的降解产物和艾司洛尔的其他相关酯，它们具有相同或相似的药理活性。本发明是在助溶剂基质中的稳定的盐酸艾司洛尔{甲基3-[4-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯基]丙酸酯盐酸盐}，其存储在塑料容器中，进行湿热灭菌，塑料容器的塑料柔性的物理完整性/变形(“变形”是被定义/意味着，柔性的塑料容器和闭合系统在按照美国药典概略的染料浸渍试验中失败)没有受损，并附加地基本上不含可浸出物质。令人惊讶的发现是与以下关联，当进行湿-热灭菌时在低级助溶剂中艾司洛尔的增加的稳定性和组分比，其中，艾司洛尔在高压灭菌后分解范围是0.5至2％(游离艾司洛尔酸，也称为ASL-8123)。此外，经由热诱导或拟议的酯基转移生成的有关酯的形成是不存在的，并且在40℃加速条件下储存6个月之后是在痕量水平(“痕量水平”是指观察到的峰低于所用的高效液相色谱法的检测极限，其是0.03％(重量/重量)。 现有技术的美国专利号5017609和申请号20080293810提供的教导是，乙醇：丙二醇：艾司洛尔(1：1：1)的组分比，其浓度范围是5-60％(体积比率)和苄醇，形成艾司洛尔相关的酯，但其不包括任何涉及以下的教导，如何，何时或是否该产品存储在柔性的塑料容器中，并最终灭菌。另外，该参考文献没有教导或指导配制在非玻璃容器(多个)中的艾司 洛尔相关酯的浓度对在低级助溶剂中的组合物和艾司洛尔的稳定性的作用，由于输液的pH可以导致静脉炎，然后关键是在它的储存期限(其中，酸降解产物影响溶液基质)中，控制组合物的pH值。 [0023] 另外，本发明提供了，含有在5-40mg/mL浓度的盐酸艾司洛尔和其药学上可接受的盐的预混合的稳定药物、肠胃外助溶剂制剂，被0.1至1.5mg/mL的酒石酸钠缓冲，含有各自为0.1％至3.0％(w/v)的乙基醇和甘油，包装在非PVC塑料容器，其是如下最终灭菌：在至少约110℃至130℃的温度经由高压灭菌采用7至30分钟的停留时间(dwelling time)。该组合物配制成药物组合物，其被预混以用于在通过医学成像(即冠状动脉计算机断层扫描)接受心脏疾病的诊断的受试者中连续输注和/或在心导管插入术过程中诱发心率减少诸如心房颤动的消融。以每公斤每分钟约400微克输注的强度为30mg/mL剂量的艾司洛尔制剂将保持和/或提供在每分钟50至60次心跳的稳定心率，其用于持续0.5-1小时的短期程序)，而没有心脏波动。这将改善冠状动脉计算机断层扫描的图像和改善心脏疾病和治疗的诊断。 [0024] 在助溶剂基质配制中的盐酸艾司洛尔已被证明在现有技术中无法生存在高压灭菌中(美国专利号5017609和美国申请号20080293810号)。最终灭菌的生成物是增加的降解产物和艾司洛尔的其他相关的酯，它们具有相同或相似的药理活性。本发明是在助溶剂基质中的稳定的盐酸艾司洛尔{甲基3-[4-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯基]丙酸酯盐酸盐}，其存储在塑料容器中，进行湿热灭菌，塑料容器的物理完整性/塑料柔性的变形(“变形”是被定义/意味着柔性的塑料容器和闭合系统在按照美国药典概略的染料浸渍试验中失败)没有受损，并附加地基本上不含可浸出物质。令人惊讶的发现是与以下相关，当进行湿-热灭菌后，在低级助溶剂中艾司洛尔的稳定性和组分比增加，其中，在高压灭菌后艾司洛尔分解范围是0.5至2％(游离艾司洛尔酸，也称为ASL-8123)。此外，经由热诱导或拟议酯基转移生成的有关的酯的形成是不存在的，并且是在40℃加速条件下储存6个月之后处于痕量水平(“痕量水平”是指观察到的峰低于使用的HPLC方法检测 极限，其是0.03％(w/w)。现有技术的美国专利号5017609和申请号20080293810提供的教导是，乙醇：丙二醇：艾司洛尔(1：1：1)组分比，与5-60％(体积比)的浓度范围和苄醇，形成艾司洛尔相关的酯，但其不包括任何以下教导，如何，何时或是否该产品存储在柔性的塑料容器中，并最终灭菌。另外，该参考文献没有教导或指导，艾司洛尔相关的酯的浓度对作为配制在非玻璃容器(多个)中在低级助溶剂中的组合物和艾司洛尔的稳定性的作用。由于输注的pH可以导致静脉炎，然后关键是，在它的储存期限(其中，酸降解产物影响溶液基质)中，控制组合物的pH值。 [0025] 表观pH值应介于4.5和6.0之间，或4.5和5.5之间，或在5和5.3之间。缓冲剂优选包含在组合物中以在储存期限的过程中维持在优选的靶pH4.5至5.5。合适的缓冲剂是本领域已知的，包括乙酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐和富马酸盐(furmarate)。优选的缓冲剂是乙酸钠和酒石酸钠。pH值可以通过以下来适当调整，使用适当量的适当的酸或碱，以达到所需的pH值。盐酸被提及作为一个示范性的酸，而氢氧化钠被提及作为示例性碱。 [0026] 如本文所述，艾司洛尔被包含在本发明的随时可以使用的组合物的量范围为5至40mg/mL。在本发明中，艾司洛尔在随时可以使用的组合物的最小浓度可以是5mg/mL，6mg/mL，7mg/mL，7.5mg/mL，8mg/mL，9mg/mL，10mg/mL，15mg/mL，20mg/mL，25mg/mL和艾司洛尔的最大浓度可以为40mg/mL，37.5mg/mL，35mg/mL，32.5mg/mL，30mg/mL，27.5mg/mL，25mg/mL， 22.5mg/mL，20mg/mL，17.5mg/mL或15mg/mL所有范围包括其中的端点值和子范围。艾司洛尔浓度示例性范围包括5至40mg/mL，或7.5至35mg/mL，10～40mg/mL，或10至35mg/mL，或10至30mg/mL，或10至25mg/mL，或10至20mg/mL，或10至15mg/mL。 [0027] 如本文所述，乙酸钠和/或酒石酸钠被包含在本发明的随时可以使用的组合物，其量为0.05至2.3mg/mL。在本发明的进一步实施方案中，乙酸钠和/或酒石酸钠的最小浓度可以是0.05mg/mL，0.1mg/mL， 0.15mg/mL，0.2mg/mL，0.25mg/mL，0.3mg/mL，0.35mg/mL，0.4mg/mL，0.45mg/mL，0.5mg/mL，0.55mg/mL，0.60mg/mL，或0.65mg/mL和乙酸钠和/或酒石酸钠的最大浓度可以为2.3mg/mL，2.25mg/mL，2.2mg/mL，2.15mg/mL，2.1mg/mL，2.05mg/mL， 2.0mg/mL，1.95mg/mL，1.90mg/mL，1.85mg/mL，或1.8mg/mL所有范围包括其中的端点值和子范围。乙酸钠和/或酒石酸钠浓度示例性范围包括0.05至2.3mg/mL，或0.1至2.3mg/mL，或0.2至2.3mg/mL，或0.3至2.3mg/mL，或0.4至2.3mg/mL，或0.5至2.3mg/mL，或0.6至 2.2mg/mL，或0.65至2.1mg/mL或0.65至2.0mg/mL，或0.65至1.9mg/mL或0.65至1.8mg/mL。 [0028] 如本文所述，随时可以使用的组合物还可以含有冰醋酸。当存在时，冰醋酸可以被包含的量范围在0.002到0.4mg/mL。在本发明的进一步的实施方案中，冰醋酸的最小浓度可以是0.002mg/mL，0.0025mg/mL，0.003mg/mL，0.0035mg/mL，0.004mg/mL，0.0045mg/mL，或0.005mg/mL和冰醋酸的最大浓度可以为0.4mg/mL，0.375mg/mL，0.35mg/mL，0.325mg/mL， 0.3mg/mL，0.275mg/mL，或0.25mg/mL，所有范围包括其中的端点值和子范围。冰醋酸浓度示例性范围为，当存在时，包括从0.002至0.4mg/mL，或0.0025至0.35mg/mL，或0.003至 0.3mg/mL。 [0029] 如本文所述，随时可以使用的组合物还可以含有酒石酸。当存在时，酒石酸可以被包含的量范围在0.005至0.9mg/mL。在本发明的进一步的实施方案，酒石酸的最小浓 度 可 以 是 0.005mg/mL，0.01mg/mL，0.015mg/mL，0.02mg/mL，0.025mg/mL，0.03mg/mL，或0.035mg/mL和酒石酸的最大浓度可以为0.9mg/mL，0.85mg/mL，0.8mg/mL，0.75mg/mL，0.7mg/mL，0.65mg/mL，或0.6mg/mL，所有范围包括其中的端点值和子范围。酒石酸浓度示例性范围，当存在时，包括从0.005至0.9mg/mL，或0.015至0.85mg/mL，或0.02至0.8mg/mL，或0.25至0.75mg/mL。 [0030] 如本文所述，乙醇(即乙基醇)在本发明的随时可以使用的组合 物中被包含的量范围内在0.1至3％(本文所有百分比是重量/体积)。在本发明的进一步的实施方案中，乙醇的最小浓度可以是0.1％，0.15％，0.2％，0.25％，0.3％，0.35％，0.4％，0.45％，或0.5％，以及乙醇的最大浓度为3％，2.75％，2.5％，2.25％，2％，1.75％，1.5％，1.25％，1％，0.75％，或0.5％，所有范围包括其中的端点值和子范围。乙醇浓度示例性范围包括从0.1％至3％，或0.1至2.5％，或0.1至2％，或0.1至1.5％，或0.1％至1％，或0.1至 0.5％，或0.15至3％，或0.15至2.5％，或0.15至2％，或0.15至1.5％，或0.15％至1％，或0.15至0.5％。 [0031] 其中，丙二醇在本发明的随时可以使用的组合物中被包含的存在的量为0.1至3％(本文所有百分比是重量/体积)。在本发明的进一步的实施方案中，丙二醇的最小浓度可以是0.1％，0.15％，0.2％，0.25％，0.3％，0.35％，0.4％，0.45％，或0.5％，以及乙醇的最大浓度为3％，2.75％，2.5％，2.25％，2％，1.75％，1.5％，1.25％，1％，0.75％，或 0.5％，所有范围包括其中的端点值和子范围。丙二醇浓度示例性范围包括从0.1％至3％，或0.1至2.5％，或0.1至2％，或0.1至1.5％，或0.1％至1％，或0.1至0.5％，或0.15至 3％，或0.15至2.5％，或0.15至2％，或0.15至1.5％，或0.15％至1％，或0.15至0.5％。 [0032] 在又一替代发明中，提供了一种刚性的塑料容器(小瓶和瓶结构)，其具有聚四氟乙烯涂覆的橡胶塞，可作用作闭合系统，其适于存储艾司洛尔注射剂与助溶剂基质的预混合溶液，其通常经由蒸汽灭菌高压灭菌而进行产品灭菌，在121℃约15分钟)，而不改变小瓶和/或瓶热性能，并保持容器的完整性。主聚合容器是由至少5(聚)的多层的TMCryovac's M312A膜构成，但通道以及闭合系统进行了改进，以在稳定性期间和制剂的储存期限提供对聚合物软化的耐受性，湿气屏障，更少可浸出物和闭合系统功能性(闭合系统的“功能性”是被定义为闭合系统使流能够使用输液器的刺破性(spiking))。对柔性的塑料容器通道和闭合系统的改进是必要的，因为当艾司洛尔助溶剂制剂被置 于商业上可获得的柔性塑料容器(袋)中时观察到缺点。未改进的袋的这些缺点是，不具有按照美国药典染料浸入的容器封闭完整性，更高水平的可浸出物，和接受IV刺破(输注设备刺破性)以刺穿膜时的通道崩溃。通道和闭合系统优选使用商业上可获得的聚合物，弹性体等，给予的和添加的通道被保持离开外部共挤出层，其由合成热塑性橡胶(Raumedic SRT320)构成，所述合成热塑性橡胶范围是基于弹性体改进的聚丙烯的约20至30％。然而不超过50％，在组合物中的内部的共挤出层(PE770)由乙烯(ethylen)乙酸乙烯酯构成，不具有任何进一步的添加剂(EVA)。管道通道是由两层物质构成，这可以承受最终灭菌和助溶剂基质。此外，拧断(twist off)组合物由以下构成：70％-80％聚丙烯 4489和15-20％ 4371。然而，稳定的、低溶出的、并且没有如在艾司洛尔溶液的存在下预先 定义的针对加热灭菌的物理变形的其它聚合物，也可以用于该通道以及闭合组件，其被称为改进的通道和闭合。 [0033] 商业上可获得的柔性塑料容器(袋)，如 (博朗公司(Braun Company))，(Hospira公 司)， (Sealed Air 公 司 )， (百 特(Baxter))，Technoflex等，适用于药物制剂或医用液体集合了不同的性质，耐热性和功能性的不同塑料物质。它们典型地被设计和大多被测试以针对水性制剂混合物，预混的或随时可以使用的医药产品。经受进一步加热灭菌的助溶剂和药物组合物的组合仍然可不利地影响，塑料物质，密封的完整性和包含在其中的溶液，除非它们被维持在一定的条件下。 [0034] 在另一替代发明中，提供了具有改进的通道以及闭合系统的柔性塑料容器，其适于存储艾司洛尔注射与助溶剂基质的预混溶液，其通过蒸汽灭菌(高压灭菌，121℃，约15分钟)进行通常产品灭菌而不改变薄膜层，通道和闭合系统的热特性以及保持容器完整性。可以使用的主聚合物质包括：聚砜，聚碳酸酯或盐，聚丙烯，聚乙烯(LDPE或HDPE)，乙烯/丙烯共聚物，聚烯烃，丙烯酸(类)-酰亚胺共聚物，聚酯(例如PET，PEN等)，特氟纶，尼龙，缩醛(聚甲醛树脂 (Delrin))，聚甲基戊烯，PVDC，醋酸乙烯乙酯，AN-共聚物等。浓度为5-40mg/mL的盐酸艾司洛尔和药学上可接受的盐的预混稳定药物肠胃外助溶剂制剂，被用0.1至1.5mg/mL酒石酸钠缓冲，含有各自为0.1％至3.0％(重量/体积)的乙醇和甘油，被包装在非PVC塑料容器中，其具有改进的通道以及容器闭合系统和其最终灭菌在至少约110℃至130℃的温度通过高压灭菌采用7至30分钟的停留时间。 [0035] 当甘油被包含在本发明的随时可以使用的组合物中时，甘油的存在量为0.1至3％(本文所有百分比是重量/体积)。在本发明的进一步的实施方案中，甘油的最小浓度可以是0.1％，0.15％，0.2％，0.25％，0.3％，0.35％，0.4％，0.45％，或0.5％和甘油的最大浓度为3％，2.75％，2.5％，2.25％，2％，1.75％，1.5％，1.25％，1％，0.75％，或0.5％，所有范围包括其中的端点值和子范围。甘油浓度示例性范围包括从0.1％至3％，或0.1至 2.5％，或0.1至2％，或0.1至1.5％，或0.1％至1％，或0.1至0.5％，或0.15至3％，或 0.15至2.5％，或0.15至2％，或0.15至1.5％，或0.15％至1％，或0.15至0.5％。 [0036] 本发明的制剂的示例性实施方案包括： [0037] -在乙酸钠缓冲液中含有1％艾司洛尔(10mg/mL)加1％乙醇(～10mg/mL)加1％的丙二醇(～10mg/mL)的10mg/mL艾司洛尔(2.5g/250mL)的制剂。 [0038] -在乙酸钠缓冲液中含有2％艾司洛尔(20mg/mL)加0.5％的乙醇(～5mg/mL)加0.5％的丙二醇(～5mg/mL)20mg/mL艾司洛尔(2.0克/100毫升)的制剂。 [0039] -在酒石酸钠缓冲剂中含3％艾司洛尔(30mg/mL)加0.1％的乙醇(～1mg/mL)加0.2％的甘油(～2mg/mL)的30mg/mL艾司洛尔(1.5g/50mL)制剂。 [0040] 本发明的一个优点是，不像艾司洛尔现有技术组合物，制剂不形成艾司洛尔的其他相关的酯的降解产物(degredants)。 [0041] 本发明的再一个优点是提供在艾司洛尔制剂使用中减少药物活性物质的浪费的方法，该方法包括滴定至期望的效果，其中所述组合物 不需要在施用前稀释。 [0042] 本发明的另一个优点是，它提供了治疗/施用到主体的柔性性和使用以用于在心导管插入术期间减少心率(即心房颤动的消融)，并改善通过医学成像(即冠状动脉计算机断层扫描)的心脏疾病诊断的质量。 [0043] 本发明的仍然另一个优点是，它提供无菌，随时可以输注的艾司洛尔的组合物，其含有较少赋形剂和对于制剂强度和剂量给药方案是比较简单的，所述制剂强度和剂量给药方案将要以每公斤每分钟约200-400微克被输注，其维持心率为每分钟50至60次心跳，其用于持久0.5-1小时的短期程序，无心脏波动。 [0044] 此外，用于包装随时可以使用的预混艾司洛尔的具有改进的给予的注射通道和闭合系统的柔性塑料容器具有非常低的水平的可提取的和可浸出的物质，从而在产品的储存期限期间是更安全的产品。 [0045] 本发明还提供了一种在人类中在使用心脏计算机化断层摄影术(computerized cardiac tomography)的心脏疾病的诊断中控制心动过缓和/或控制低血压的使用的方法，包括给予需要其的受试者有效量的如上所述的药物产品。 [0046] 给药(施用)的剂量和途径可以由临床医师容易地确定。可以预期的是组合物的有效量和给药途径将取决于许多因素，其包括但不限于患者的年龄，患者的免疫状态，种族和性别，和病症/疾病的严重程度，和患者的既往病史，和始终可以由给药医师合理决定。 [0047] 仅通过举例的方式，提供了以下示例性的施用实施方案： [0048] -对于高心率和高血压的控制，施用是优选静脉内，其使用外围和/或中枢静脉通路，对于70kg患者，1分钟的时间期间内以0.5毫克/千克负荷剂量输注，随后50mcg/公斤/分钟的维持输注速度，从而达到期望的治疗效果。 [0049] -对于控制心动过缓，给药是优选静脉内，其使用外围和/或中枢静脉通路，对于70kg患者，在1分钟的时间期间内以1毫克/千克负荷剂量输注，随后的维持输注速度是 200mcg/kg/min，从而达到所需 的治疗效果。 [0050] 本发明还提供了制备如上所述的药物产品的方法。 [0051] 制备药物产品的方法的一个实施方案中，包括： [0052] 制备组合物，其包括： [0053] a.5至40mg/mL甲基-3-[4-(2-羟基-3-异丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸酯盐酸盐(盐酸艾司洛尔)， [0054] b.用于保持4.5至5.5的溶液pH的缓冲剂， [0055] c.0.1％至3w/v％乙醇和 [0056] d.0.1％至3w/v％的丙二醇或甘油中的一个； [0057] 将该组合物加入到如上述所定义的非PVC柔性塑料容器； [0058] 密封该容器；和 [0059] 使密封容器经历湿热润灭菌一段时间，所述时间足以使该组合物无菌从而形成所述药物产品。 [0060] 制备药物产品的方法的另一个实施方案中，包括： [0061] 制备如上述所定义的非PVC柔性塑料容器，所述组合物包括： [0062] a.5至40mg/mL甲基-3-[4-(2-羟基-3-异丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸酯盐酸盐(盐酸艾司洛尔)， [0063] b.用于保持4.5至5.5的溶液pH的缓冲剂， [0064] c.0.1％至3w/v％的乙醇，和 [0065] d.0.1％至3w/v％的丙二醇或甘油中的一个； [0066] 密封所述容器；和 [0067] 使密封容器经历湿热润灭菌一段时间，所述时间足以使该组合物无菌从而形成所述药物产品。 [0068] 在这些实施方案中，优选的是湿热灭菌是高压灭菌。 [0069] 在这些实施方案中，优选的是高压灭菌温度范围从110至130℃。高压灭菌的温度可以是在111℃，112℃，113℃，114℃，115℃，116℃，117℃，118℃，119℃，或120℃的最低温度和最高温度可以为130℃，129℃，128℃，127℃，126℃，125℃，124℃，123℃，122℃，121℃，或120℃，所有范围包括其中的端点值和子范围。高压灭菌温度示例 性范围包括从 110至130℃，或115至125℃。 [0070] 在这些实施方案中，优选的是高压灭菌时间范围为7至60分钟。高压灭菌时间可以是在7分钟，9分钟，11分钟，13个分钟或15分钟的最短时间，最大高压灭菌时间可以是60分钟，45分钟30分钟，28分钟，26分钟，25分钟，24分钟，22分钟，或20分钟，所有范围包括其中的端点值和子范围。高压灭菌时间示例性范围包括7至60分钟，或8至45分钟，或9至30分钟，或10至25分钟，或15至20分钟。 [0071] 本文使用的术语“预混物”或“预混合物”是指一种药物制剂，它不需要在施用到患者前重构或稀释。例如，与艾司洛尔非预混制剂相比，本文提供的预混组合物适合在未经稀释的情况下由例如，临床医师，医院工作人员，护理者，患者或任何其他个人施用于患者。 [0072] 在某些实施方案中，本发明的组合物可以配制成“随时可以使用的”组合物，这是指，适合于未经稀释施用于患者的预混合组合物。例如，在某些实施方案中，在从密封的容器或器皿内移出本发明的组合物时，本发明的组合物是“随时可以使用的”。 [0073] 本发明的以上书面描述提供了一种制造和使用它的方式及方法，使得任何本领域技术人员能制造和使用相同的方式及方法，所附权利要求中的主题特别提供前述可能性，所述权利要求弥补了原来的说明书的部分。 [0075] 凡数值限制或范围在本文中指出的，其端点被包括在内。此外，在数值限制或范围内的所有数值和子范围被明确包括，如同被明确写出的。 [0076] 上面的描述被呈现以使本领域的技术人员能够制造和使用本发明，以及在特定的应用及其需求的背景下被提供。对优选实施例的各种改进对那些本领域的技术人员而言将是显而易见的，并且本文定义的一般原理可应用于其它实施方案和应用，而不脱离本发明的精神和 范围。因此，本发明不旨在限于示出的实施例，而是要依照本文公开的原理和特征相一致的最广范围。 [0077] 已经大体上描述了本发明，进一步的理解可以通过参考某些具体的实施例来获得，所述实施例在此被提供用于说明的目的而已，并且不旨在是限制性的，除非另有说明。实施例： [0078] 下面的例子中已提供，含有5-40毫克/毫升盐酸艾司洛尔，乙醇，丙二醇和/或甘油的随时可以使用的(预混合)艾司洛尔的组合物和制造的方法，以进一步说明本发明，但不应该解释为限制其范围。 [0079] 实施例1。 [0080]成分 浓度,mg/mL 艾司洛尔 10-30mg/mL 乙酸钠三水合物 0.68-2.04mg/mL 冰醋酸 0.0026mg/mL 乙醇，USP 0.15–1.5％ 丙二醇USP 0.15–1.5％ 注射用水，USP Qs 目标pH 5.2 [0081] 采用以下填充制剂罐：最终体积的大约百分之八十(80％)注射水，同时用氮气吹扫(溶解的氧含量必须小于12ppm)。在混合过程中保持在制剂容器中恒定混合。 [0082] 冰醋酸加入到制剂容器中并完全溶解。另外，乙酸钠加入到制剂容器中并完全溶解。然后用1N氢氧化钠或盐酸，将溶液调节至pH 5.2。艾司洛尔盐酸药物物质被添加到制剂容器中并完全溶解。 [0083] 丙二醇和乙醇加入到该制剂容器中并完全溶解。用注射用水使溶液达到最终体积并混合。散装产品通过0.45预过滤器和0.2μm过滤器过滤，并装入250mL改进的柔性塑料容器中并密封。该产品然后装入 高压灭菌灭菌器和在121℃进行灭菌20分钟。冷却至室温条件下后，这些袋子被密封在铝箔小袋(overpouches)，并进行稳定性研究。 [0084] 实施例2。 [0085]成分 浓度,mg/mL 艾司洛尔 10-30mg/mL 酒石酸钠二水合物 0.35–1.80mg/mL 酒石酸 0.025-0.76mg/mL 乙醇，USP 0.15–0.5％ 丙二醇USP 0.15–0.5％ 注射用水，USP Qs 目标pH 5.2 [0086] 采用以下填充制剂罐：最终体积的大约百分之八十(80％)注射水，同时用氮气吹扫(溶解的氧含量必须小于12ppm)。在混合过程中保持在制剂容器中恒定混合。 [0087] 冰醋酸加入到制剂容器中并完全溶解。另外，乙酸钠加入到制剂容器中并完全溶解。然后用1N氢氧化钠或盐酸，将溶液调节至pH 5.2。艾司洛尔盐酸药物物质被添加到制剂容器中并完全溶解。 [0088] 丙二醇和乙醇加入到该制剂容器中并完全溶解。用注射用水使溶液达到最终体积并混合。散装产品通过0.45预过滤器和0.2μm过滤器过滤，并装入250mL改进的柔性塑料容器中并密封。该产品然后装入高压灭菌灭菌器和在121℃进行灭菌20分钟。冷却至室温条件下后，这些袋子被密封在铝箔小袋，并进行稳定性研究。 [0089] 实施例3 [0090]成分 浓度,mg/mL 艾司洛尔 10-30mg/mL 酒石酸钠二水合物 0.35–1.80mg/mL [0091]酒石酸 0.025-0.76mg/mL 乙醇，USP 0.15–1％ 甘油，USP 0.15–2％ 注射用水，USP Qs 目标pH 5.2 [0092] 采用以下填充制剂罐：最终体积的大约百分之八十(80％)注射水，同时用氮气吹扫(溶解的氧含量必须小于12ppm)。在混合过程中保持在制剂容器中恒定混合。 [0093] 冰醋酸加入到制剂容器中并完全溶解。另外，乙酸钠加入到制剂容器中并完全溶解。然后用1N氢氧化钠或盐酸，将溶液调节至pH 5.2。艾司洛尔盐酸药物物质被添加到制剂容器中并完全溶解。 [0094] 丙二醇和乙醇加入到制剂容器中并完全溶解。采用注射用水使溶液达到最终体积并混合。散装产品通过0.45预过滤器和0.2μm过滤器过滤，并装入250mL改进的柔性塑料容器中并密封。该产品然后装入高压灭菌灭菌器和在121℃进行灭菌20分钟。冷却至室温条件下后，这些袋子被密封在铝箔小袋，并进行稳定性研究。 [0095] 实施例4 [0096] 本发明的示例性具体制剂包括： [0097]成分 Ex.4-a Ex.4-b 盐酸艾司洛尔 10.0mg/mL 20.0mg/mL 乙酸钠三水合物 0.68mg/mL 0.68mg/mL 冰醋酸 0.30mg/mL 0.30mg/mL 乙醇 10mg/mL 10mg/mL 丙二醇 10mg/mL 10mg/mL 盐酸 根据需要 根据需要 氢氧化钠 根据需要 根据需要 注射用水 Q.S.(数量足够了)(数 Q.S.(数量足够了)(数 [0098]量充足) 量充足) 外观 澄清无色 澄清无色 表观pH值 4.9 4.8 可提取体积 255mL 102mL [0099] 实施例5 [0100] 25℃和40℃下进行柔性容器的稳定性研究，如国际药品注册协调会议(ICH)指南所规定的。在预先确定的稳定性的时间间隔，每种溶液的袋针对以下被测试：pH值，效力，物理外观和颗粒物。药物和相关的降解产物的浓度是通过高效液相色谱法(HPLC)方法测定的。收集到日期的本文所描述的艾司洛尔的随时可以使用的药物组合物的数据表明在25℃条件下12个月药物浓度下降约5％，形成约4.5％的杂质。然而加速状态(在40℃)6个月的药物浓度下降约为8％，伴随对应的约7.5％的分解产物，其根据罗森堡，L.S.(Rosenberg,L.S.)等公开发表的文献“An accurate Prediction of the pH Change Due to Degradation:Correction for a“Produced”Secondary Buffering System.”Pharmaceutical Research 5.8(1988):514-517，艾司洛尔分解活化能为约19-21.5千卡/摩尔。在40℃这些条件下(假设Ea＝19千卡/摩尔)预测在25℃24个月的产品储存期限(见，例如，康纳斯，KA等，医药化学稳定性，药剂师手册，约翰·威利父子，第 2版1986(Connors,K.A.,et al.,Chemical Stability of Pharmaceuticals,A Handbook for Pharmacists,John Wiley&Sons,2d ed.1986)典型地，当药物组合物可以在室温下保持这种较高的药物浓度至少12个月时，隐含的是如本文被用的术语“稳定的制剂”，意味着保留在适合施用于患者的状态或条件。 [0101] 稳定性结果总结如下，以确认产品的稳定性： [0102] 使用10mg/mL艾司洛尔(2.5g/250mL)的组合物，对在不同温度/相对湿度(RH)和时间储存的2.5g/250mL袋的稳定性进行评价，10mg/mL艾司洛尔(2.5g/250mL)的组合物在乙酸钠缓冲液中含有1％艾 司洛尔(10mg/mL)加1％的乙醇(～10mg/mL)加1％的丙二醇(～10mg/mL)。 [0103] [0104] *储存温度和湿度条件。RH＝相对湿度 [0105] **CCSFP：无颗粒的透明无色溶液。 [0106] ***颗粒物被测量为每毫升的颗粒 [0107] 使用30mg/mL艾司洛尔(1.5g/50mL)组合物，对储存在不同温度/相对湿度(RH)和时间的2.5g/250mL袋稳定性进行评价，所述30mg/mL艾司洛尔(1.5g/50mL)组合物在酒石酸钠缓冲液中含有3％的艾司洛尔(30mg/mL)加0.1％乙醇(～1mg/mL)加0.2％的甘油(～2mg/mL)。 [0108] |
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