许多药剂溶液一般是从无菌的容器中通过静脉注射(Ⅳ)而注射 给病人的。这种溶液常常含有液体稀释剂如葡萄糖或氯化钠水溶液和药 剂的混合物。为了防止药剂的降解，药剂和稀释剂最好在无菌条件下的 容器中分开来贮存，直到在注射之前再将它们混合。由于药剂很可能是 一种对湿气侵蚀敏感的粉末，或是一种在接触光或氧气下易于降解的粉 末或液体，因此稀释剂和药剂的即使是普通的包装往往也是非常复杂 的。
许多以溶液形式在长时间下变得不稳定的药剂如抗生素在使用前 单独贮存在隔绝湿气和空气的玻璃药瓶或容器等中。在注射给病人之 前，这种方式贮存的药剂必须混合或稀释于也是单独贮存的生理溶液或 稀释剂中。虽然能够保持药剂的稳定性和功效，但组分的分别贮存在操 作上比较麻烦，而且在开启、混合和给病人注射的过程中有可能会受到 细菌的感染。因此，现已开发出包括贮存不稳定药剂的腔室和盛装稀释 剂液体的腔室的医用容器。在体内静脉注射给病人之前使这些腔室相互 连通，这样就能够在无菌条件下将其中的药剂和稀释剂相混合。
能够分别贮存液体稀释剂和药剂的多腔室容器现已为人所知。例如 美国专利No.4,608,403(Larkin)和No.5,176,634(Smith等)等 已公开了这种容器。美国专利No.4,608,403和No.5,176,634的全部内 容均特别作为本申请的参考并入本文。这些专利所公开的容器的多个腔 室相互之间采用易于破坏的热密封分隔。通过作用于容器的手动操作将 密封进行破坏而使各腔室中的内含物混合在一起，形成可通过标准的静 脉注射方式来注射给病人的药剂溶液。
目前市场上的药液容器通常是用含有聚氯乙烯塑料的材料而制成 的。聚氯乙烯外观上一般很不透明，要观察到由它所制成的容器中的内 含物是不容易的。因此观察这种容器是否泄漏和被湿气污染，以及判断 在注射给病人之前药剂和稀释剂是否充分混合是十分困难的。此外，由 于在制造聚氯乙烯的过程中使用了许多有害的化学物质，对聚氯乙烯的 处理必须采用环境保护所允许的方式。由于聚氯乙烯焚烧时会放出有毒 气体，而且如果聚氯乙烯容器掩埋于土壤中，它所含有的毒性增塑剂会 泄漏到周围环境中，因此对聚氯乙烯容器使用后的处理必须十分小心。 毒性增塑剂也可能逸出到药剂溶液中，因此对某些种类的药物来说不宜 采用聚氯乙烯容器。
这种多腔室容器的药剂腔室应该能够防止湿气和空气的侵蚀，而且 能够防止紫外线和周围辐射的辐照，以免其中所含的药剂发生降解。一 种已知的防止药剂腔室受到例如湿气和氧气侵蚀的方法被美国专利No. 5,267,646(Inouye等)所公开，该专利中的药剂腔室被一个含有干燥 剂和氧吸收剂的第二腔室所包围。游离的氧气和湿气可以穿透第二腔室 的材料，但在它们能够侵蚀到药剂腔室材料之前就被干燥剂和氧吸收剂 所吸收。
虽然该方法能够对药剂腔室提供一定的防止游离氧气和湿气的保 护作用，但该方法需要对药剂多加一层材料(第二腔室)的保护，使得 在配药中观察药剂腔室中的内含物变得更为困难。而且，该方法也没有 提供防止紫外线或周围射线所引起的药剂腔室中药剂降解的保护手 段。
美国专利No.5,176,634(Smith等)公开了具有多个腔室的药物 容器，腔室之间被可剥离的密封所隔开，用手在容器的外部施加压力就 可以将密封破坏。这种容器用两张沿周边密封在一起的柔性材料的薄片 制成。容器中含有用易破裂的热密封所隔开的稀释剂腔室和药剂腔室。 背面一张薄片是防水汽透过的，它是用内层为聚丙烯，中层为铝箔和外 层为聚酯薄膜的层压材料制成的。背面这张薄片的防透气性可以半数地 降低稀释剂蒸气从容器中的透出量和空气中的湿气向容器腔室中的渗 透量，因此延长了药剂的贮存期。在药剂腔室区域的容器的前薄片上粘 贴与后薄片相同的可剥离的第三张层压材料的薄片可以进一步降低药 剂腔室的透气性。该第三张层压材料薄片的大小应能够覆盖整个药剂腔 室，它与后薄片一起构成防透气的包裹层。
然而，一旦防透气的第三张薄片从药剂腔室上被剥离，药剂腔室就 不再象先前那样被完全包封，空气中的水汽就容易透入其中。另外湿气 也能够透过用以分割腔室的可剥离的密封材料从稀释剂腔室进入药剂 腔室。在医院的进药检查中这种防透气的保护层经常从药剂腔室上被剥 离，因此这种容器的长久贮存性就成了问题。当药剂是对湿气引起的降 解特别敏感的粉末时，被剥去防透气保护层的容器的贮存期往往不足几 天。
综上所述，对现有的容器的改进应该是药物容器的制造和处理应符 合环境保护要求。这种容器应能够防止粉末药剂和其它敏感性药剂受到 湿气和空气的侵蚀，同时也能够容易观察药剂腔室中的内含物。还应具 有对紫外线和可见光辐射的防护性能。
在现有的多腔室容器中，采用简单的可破坏的或可剥离的密封来将 药剂腔室和稀释剂腔室分割开来以预防在混合前的任何组分的非有意 识的转移。这种简单的密封沿宽度方向纵穿容器，整个密封具有均匀的 横截面厚度和长度。当为破坏密封并在给药前混合药剂和稀释剂而操作 容器时，密封稍许的破坏、稀释剂进入药剂腔室时，立即会使液体稀释 剂对密封的压力释放。这种密封的部分破坏往往不能够使稀释剂腔室中 的液体内含物完全地转移到药剂腔室中。相当量的稀释剂可能残余在稀 释剂腔室中，停留在腔室的侧壁和密封左右两端所构成的角落中。这种 部分破坏也导致药剂与稀释剂不充分的混合，也不能保证将混合后的药 剂充分地施用于病人。
因此有必要提供单一组件形式的具有多个用于贮存稀释剂和药剂 的腔室和具有分隔腔室的可剥离密封的静脉注射药液的容器，其中密封 的设计基本上能够沿其整个长度方向完全被破坏以保证腔室中内含物 的充分混合，并确保最终混合药液全部施用于病人。
这种容器的设计进一步地还应能够防止在混合前有任何成分的非 有意识的释放，在医院的药物供给系统收到容器之后，但在贮存和随后 的分发之前能够目视观察其中所含成分的状况。还应该在防止容器的一 个或多个腔室中的内含物受到湿气、氧气的侵蚀或光降解方面提高防护 能力。
发明概论
本发明提供一种具有由通过人工在容器外部施加压力就可以被破 坏的可剥离的密封所分隔的多个腔室的容器。该容器由两张沿周边被密 封在一起的柔性层压材料而制成。容器采用可剥离的热密封分隔成多个 腔室。在本发明的第一个实施方案中，容器包含有三个腔室；第一个腔 室中含有液体稀释剂，第二个腔室中含有粉末状药剂，在将隔离两个腔 室的可剥离的密封破坏后粉末状药剂可以与液体稀释剂相混合，以及第 三个腔室是导出腔室，混合的药液从此处被分配。
一方面，本发明的容器由一张柔性的后薄片和与后薄片沿一个共同 的周边密封在一起的一张柔性的前薄片而制成。第一条可剥离的密封在 共同的周边的两边之间贯穿并将前薄片和后薄片可剥离地粘连在一 起，构成含有稀释剂的腔室。第二条可剥离的密封在共同的周边的两边 之间贯穿并将前薄片和后薄片可剥离地粘连在一起而构成导出腔室和 位于导出腔室和稀释剂腔室之间的含有药剂的腔室。一张透明的高阻隔 性的层压膜被剪裁成适当的尺寸覆盖在药剂腔室上并与前薄片密封连 接。一张不透明的高阻隔性保护薄膜被剪裁成适当的尺寸覆盖在透明的 高阻隔性膜和药剂腔室上，并可剥离地与透明的高阻隔性层压膜密封粘 连。透明的高阻隔性膜和不透明的高阻隔性膜共同构成药剂腔室的高阻 隔性保护覆盖层。
在一个实施方案中，不透明的高阻隔性保护薄膜在其内表面含有一 层乙烯醋酸乙烯聚合物层，外表面含有熔点高于乙烯醋酸乙烯聚合物层 的聚酯聚合物层，和在乙烯醋酸乙烯聚合物层和聚酯层之间含有不透明 的高阻隔性铝箔层。为便于剥去和进行观察药剂腔室中的内含物，该不 透明的高阻隔性保护薄膜可剥离地粘贴在药剂腔室上。
另一方面，透明的高阻隔性层压膜含有透明的防湿气和氧气的层压 膜，构成在药剂腔室区域的容器的前薄片与不透明的含铝箔保护膜的中 间过渡层。具体地说，透明的高阻隔性层压膜含有与容器的前薄片相粘 连的聚丙烯内层，聚酯外层和位于内外层之间的一层透明的高湿气阻隔 性层或透明的高氧气阻隔性层或这两种阻隔性层。
进一步地，本发明所形成的可剥离的密封对操作容器所产生的施加 于密封上的液压具有曲线性的抵抗特性。这种曲线性的抵抗特性在可剥 离的密封中央较强，从中央向两侧逐渐减弱。通过操作容器实现密封的 分离而对第一腔室中的稀释剂施加压力，该压力随后在腔室间使密封基 本上沿其长度方向完全被液压分离，从而使稀释剂和药剂实现完全混 合。与第二腔室相邻并与第一腔室相对的第三腔室含有分配混合药液的 出口。第二和第三腔室之间的可剥离的密封是防止前两个腔室中的内含 物在混合之前就被分配。混合之后再对容器进行操作，在容器内产生压 力使第二密封沿其长度方向基本上被完全破坏，进而使药液通过出口被 分配。
在本发明的另一个实施方案中，通过在分隔稀释剂腔室和药剂腔室 的可剥离的密封之前再增加一条可剥离的热密封的方式，在稀释剂腔室 和药剂腔室之间构建一个阻隔湿气的额外腔室。该阻隔湿气的额外腔室 还可通过防止药剂腔室密封的非有意的破坏而对药剂腔室提供进一步 的保护。
本发明的另一方面是通过沿药剂和稀释剂腔室间的可剥离密封的 区域将容器进行对折的方式来防止药剂腔室过早地受到液体稀释剂的 影响。将容器对折使容器的材料在第一条可剥离密封前面的区域被压缩 在一起，增强了密封抵抗由非有意的容器操作而引起的液压的能力。当 容器被对折后，采用一些方法来使容器保持这种对折的状态。在一个实 施方案中，在一个永久性的凹槽中插入突出的小系片来保持对折，这种 小系片和永久性凹槽是由容器材料与容器一起整体形成的。容器可以重 复地打开以经常观察其中的内含物，然后再对折贮存。
本发明的另一方面是，不透明的高阻隔性保护膜可剥离性地粘贴在 透明的高阻隔性层压膜上，便于剥去和观察药剂腔室。透明的高阻隔性 层压膜只有一部分表面粘贴在不透明的高阻隔性保护膜上，粘贴力直接 正比于表面的接触面积。不透明的高阻隔性保护膜通过一定图案的热密 封头而粘贴在透明的高阻隔性层压膜上，其中还保持有一串规则排列的 通常为圆形的非接触区。这种形式的可剥离的密封的强度可通过改变非 接触区的数目而较容易地调节。
本发明还有一个方面是，制备具有静脉注射的药剂和稀释剂的贮存 和施用双重功能的柔性容器的方法，它包括：将一张柔性透明的前薄片 与一张柔性的抗透气性的后薄片沿它们共同的周边密封粘连在一起；在 第一局部区加热前后薄片以使邻接的表面上的被加热部分融为一体，从 而在公共周边的两边间贯穿形成第一条可剥离密封；以及在第二局部区 加热前后薄片以使邻接的表面上的被加热部分融为一体，从而形成第二 条可剥离密封。第一条可剥离的密封将前薄片和后薄片可剥离地粘连， 构成用于盛装稀释剂的第一腔室。第二条可剥离的密封将前薄片和后薄 片可剥离地粘连，构成导出腔室以及在导出腔室和稀释剂腔室之间构成 用于盛装药剂的腔室。第一和第二进料入口管插入前后薄片之间，并分 别与稀释剂和药剂腔室相通。稀释剂腔室在无菌条件下通过其进料入口 管注入稀释剂溶液，然后在进料入口管区域沿容器的周边完成密封。同 样，药剂腔室在无菌条件下通过其进料入口管加入药剂，并沿容器的周 边将进料入口管处密封，然后将进料入口管从容器上抽离。在腔室盛装 步骤之后，不需要经过容器的消毒处理步骤就可完成容器的制备和盛 装。
特别地，稀释剂和药剂腔室在无菌环境下无菌盛装入已预消毒处理 的稀释剂和已预消毒处理的药剂。在一个实施方案中，无菌环境是由其 中的环境保持在无菌状态下的一个隔离体提供的。
在本发明的另一个实施方案中，未盛装的容器放在一传输载体上， 该载体随后被密封以防止受环境的污染。传输载体和其中的容器被进行 电子束(E-beam)无菌处理。传输载体和其中的容器通过紫外线消毒 通道进入隔离体中，确保在隔离体中保持无菌的环境。
附图简要说明
除以上所述外，本发明还有其它的特征、方面和优点，它们将通过 下面的详细说明、权利要求书以及附图得到充分的说明，其中：
图1是根据本发明的容器的示例性实施方案的示意性前视图，图中 表示出各腔室的位置排列和腔室之间的曲线性的密封，包括一个出口管 和固定对折的小系片；
图2是图1中沿2-2轴线的纵截面的示意图，通过放大更清楚地表 示出构成容器的柔性薄片和薄片中各层的厚度；
图3是图2中沿3-3轴线的横断面的示意图，表示出不含有可选择 性使用的透明的高阻隔性中间层的本发明容器的第一种实施方案的柔 性薄片的构造；
图4是本发明第一种实施方案的柔性薄片构造的横断面的示意 图，其中含有可选择性使用的透明的高阻隔性中间膜；
图5是本发明容器的第二种实施方案的柔性薄片的层压构造的横 断面的示意图，其表示出可选择性使用的透明的高阻隔性中间膜的第二 种实施方案；
图6是图1中容器的实施方案的示意性前视图，此时为了贮存容器 处于对折状态；
图7是根据本发明的容器的另一个实施方案的示意性前视图，为保 护药剂腔室不受湿气的渗透，此时增加了一条可剥离的密封和缓冲腔 室；
图8是根据本发明的容器的示例性实施方案在其制造过程中的示 意性前视图，为盛装容器而设置了几个进料入口管。
图8a是容器的示例性实施方案的示意性侧视图，详细表示了本发 明的粉末和液体装料的进料入口管的设置和构造，还包括入口管封盖；
图8b是图8a进料入口管的示意性顶视图，详细表示了入口管的凸 缘的形状和位置；
图9是根据本发明的模式化容器制造设备的平面示意图；
图10是根据本发明的传输载体的示意性透视图，其中包括容纳导 轨支架并被可剥离的密封膜覆盖的容器底盘；
图11a是图10中导轨支架各组件的示意性透视图，表示出分解成 各组件形式并准备进行组装的导轨支架；
图11b是已完成组装的图11a的导轨支架的示意性透视图；
图12a是图11a和图11b的导轨支架的平面示意图，表示出本发明 的容器装载在导轨上；
图12b是图12a装载导轨支架的正面示意图，表示出容器是如何通 过其进料入口管而装载在导轨上的；
图13是对本发明一个实施方案的容器进行无菌盛装过程的一个实 施方案的流程图；
图14是本发明的模式化容器盛装设备的平面示意图；
图15a是本发明的容器输送带的图解断面的示意图；
图15b是说明粉末进料轮和输送带位置的部分透视图的示意图，表 示出在进料轮下的容器的输送方向；
图16是表示为了在混合和使用前观察药剂，可剥离的药剂腔室覆 盖膜被剥去的示意性透视图；
图17表示的是手动操作容器而分离第一条可剥离密封以混合稀释 剂和药剂的图解示意图；
图18表示的是手动操作容器而分离第二条可剥离密封以分配药剂 溶液的图解示意图；
图19是药物容器的示例性实施方案的部分正面的示意图，表示出 了曲线性密封的构造和位置；
图20是一般的可剥离密封正面的示意图，以剖视的形式表示了密 封未能完全剥离的原因；
图21是本发明的曲线性可剥离密封的示例性实施方案的正面示意 图，以剖视的形式表示了密封可被完全剥离的原因。
详细说明
图1和图2分别是本发明的一种无菌容器10的优选实施方案的正 面示意图和侧截面示意图。虽然可以从任何方向观察容器10，但此处 为了便于说明，故选用图1和图2所示的位置来说明容器的各腔室的相 对位置。容器10由前薄片12和后薄片14组成(仅见图2)。前后薄 片可以是由后面将详细介绍的单层柔性材料或多层层压的柔性材料构 成。组成容器的薄片可以各自制备，然后沿它们共同的周边密封连接在 一起，所形成的边缘密封16环绕容器的整个周边。这种周边密封可以 采用不同的形状和宽度。可以采用一定形状的密封来提供使用者能够对 容器进行操作和容器能够固定在例如进行静脉注射的支架上的部位，例 如图1所示的顶端密封区16a和底部密封区16b。另外，前后薄片也可 以由一张基本上对折并沿容器的周边用热密封的方法进行密封的单层 膜的片材所构成。密封在一起的薄片这里称它们为容器的“壳”或“体”。
在图1所示的实施方案中，容器10被分隔成三个均为无菌的独立 腔室，上腔室18，中腔室20和下腔室22。上腔室18和中腔室20之 间用第一条可剥离的密封24分隔，中腔室20和下腔室22之间用第二 条可剥离的密封26分隔。可剥离的密封24和26横穿容器的两边即右 边10a和左边10b将前后薄片粘连起来。“可剥离”的密封这里是指这 种密封的牢靠性能够允许对容器进行正常的操作，但在手动操作容器所 产生的液压下也能够被剥离，使前后薄片在密封的部位产生分离，从而 使容器中的内含物进行混合和分配。可剥离的密封是由前后薄片相邻的 两层膜中的聚合物部分熔融在一起而形成的。密封是采用后面将详述的 在不同时间、温度和压力条件下的热密封方法而制成的。但是，周边密 封16要比“可剥离”的密封强得多，它在由分离“可剥离”密封时产 生的压力下不会被破坏。对手动操作容器产生的液压具有非线性承受力 的可剥离密封，其结构与通常的直线性密封不同，在使用容器的过程中 基本上能够使整个密封完全剥离，这一点将在后面进行详细介绍。
在本发明容器10的一个典型的应用中，上腔室18盛装液体稀释 剂，中腔室20盛装通常为粉末状的药剂。下腔室22对出口管30起保 护界面的作用，在容器使用之前一直保持空的状态。出口管30从一个 俯视为焦点端被切平的椭圆形的保形底座向下伸出，位于前薄片12和 后薄片14之间的容器的低边缘的中心。底座32被切平的焦点末端构成 凸缘34，凸缘沿底座32的切平边缘方向呈锥形，见图1。切平的椭圆 形状产生一个光滑的曲表面，前后薄片通过例如永久的热密封(此处称 为“出口管密封”)36紧紧粘贴在该曲表面上(见图2)。出口管30 包括主体38和管嘴40，管嘴40形状设计成可与标准的静脉注射设备 相连接。用一个封盖掩住管嘴以保持其无菌状态(图中未表示)。在出 口管与静脉注射设备连接之前才将封盖拔去。在出口管30的主体38上 装配肋拱39，提供了一个在静脉注射设备和容器连接时便于抓握的表 面。在此图示的实施方案中，在容器10的出口管主体38的表面上沿纵 向共有4个肋拱39。虽然此处给出了4个纵向的肋拱，本领域技术人 员能够认识到也可以采用许多其它形式的表面连接来便于抓握出口，例 如环绕肋拱、横向肋拱、在主体表面上作凸边或划交叉线等等。
容器10的前后薄片所采用的材料根据其中所贮存的物质而定。优 选至少其中一个薄片是透明的以便于观察容器中的内含物和在配药中 观察容器中溶液的水平面。适于制备透明薄片的材料一般为单层或多层 层压的聚合物膜。
特别地，不论是否采用单层或多层层压的聚合物膜，构成前薄片12 和后薄片14的材料应选择清亮透明性的材料。一般的聚氯乙烯 (PVC)容器材料通常外观上非常模糊，很难清楚地观察容器的内部 和确定其中所含液体的水平面或是否存在有颗粒状物质。当进行静脉注 射时这种情况是十分危险的。对护士和医务人员来说，通过一瞥就能看 到从药物容器中正在注射的药液不含有颗粒状物质是十分必要的。 第一种实施方案
在图3所示横断面示意图的本发明的第一实施方案中，前薄片12 由透明的单层的热塑性聚合物膜44制成。在该实施方案中透明膜44含 有约80％(重量)聚乙烯-聚丙烯共聚物(Fina油料和化学品公司， Deerpark,Texas，商品牌号Z9450)和约20％(重量)苯乙烯丁二 烯弹性体橡胶(壳牌化学品公司，商品名Kraton，牌号G1652)。 在实际中，膜的制备过程是将共聚物树脂丸粒与Kraton碎屑以80 ％/20％的比例在高速剪切混合机中混合并将混合物熔融和再造粒；然 后由共混的丸粒在商用挤出机上制成透明的薄膜44。构成前薄片12的 透明的聚合物膜44根据容器的用途和应用所要求的耐用性可具有不同 的厚度。构成前薄片12的材料适用的厚度可以是约3至约15密耳。在 一个优选的实施方案中，构成前薄片12的透明聚合物膜44的厚度为 12密耳。
除透明度外，透明聚合物膜44(也可以用“80∶20膜”来表示) 特别适用于形成“可剥离”密封和容器10周边的永久性密封边缘。如 后面将详细叙述的那样，根据本发明，80∶20膜能够提供低温可剥离的 密封和高温永久性的密封，成型工艺不会影响材料的整体性和形成有效 可剥离密封的能力。
在某些稀释剂与药剂混合的情况下，后薄片14可具有与前薄片12 相同的单层组成和结构。也可以优选采用包括例如防湿气层和防光层的 多层膜作为后薄片以延长盛装药物的容器的贮存期。为了保持容器中两 种成分(未混合的药剂和稀释剂)的效能和活性，在图3所示的容器所 实施方案中采用了具有防水汽性和防光性的三层层压的后薄片14，因 而延长了盛装药物的容器的贮存期。
在该示例性的实施方案中，后薄片14在其向内的表面上含有厚度 约为3至6密耳的由80％/20％(重量比)聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯 乙烯丁二烯弹性体橡胶所构成的一内密封层46(80∶20膜)。在一个 优选的实施方案中，内密封80∶20膜层46是6密耳厚的组合物膜，它 通过适当的透明胶粘剂48与厚度大约为0.7至1.3密耳(优选1.0密耳) 的高阻隔性铝箔层50粘连。在后薄片向外的表面上是一高熔融温度的 外层54，它通过适当的透明胶粘剂52与高阻隔性的铝箔层50粘连。 在图3的实施方案中，胶粘剂层48和52含有Liofol公司(Liofo Co. of Cary,North Carolina)出品的Tycel 7909胶粘剂，它是一种改性的 脂肪族聚酯聚氨酯胶粘剂。铝箔层50由可购买得到的厚度为1密耳的 铝箔构成，例如Alcan辊压品公司(Alcan Rolled Prodcts Company of Louisville,Kentucky)出品的Alcan 1145铝箔。
由于用以形成周边密封和可逆性可剥离密封的热密封工艺在铝箔 层直接暴露时可能会破坏高阻隔性的铝箔层，采用具有相对较高熔点的 聚合物形成外高温层54来防止铝箔和热密封设备的加热部位的接触。 由于高温层54在形成密封的温度下不发生熔化和与热密封板产生粘 接，因此它进一步还作为热密封的释放剂(也称为脱模剂)。
外高温层54优选采用Rhone-Poulanc出品的商品名为Terphane 10.21的聚对苯二甲酸乙二醇酯(这里称为PET或聚酯)，其厚度为约 0.4至约0.6密耳。在一个优选的实施方案中，多层层压膜14的各层厚 度是高温聚酯外层54为0.48密耳，高阻隔性铝箔层为1.0密耳和80∶20 膜内密封层46为6.0密耳。
为获得最佳性能的可剥离的密封，前后薄片材料的选择使得在前后 两个薄片之间形成含有80∶20膜的中间密封层。但前薄片和后薄片之间 的中间密封层虽都含有聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯丁二烯弹性体 的共混物，但在相对百分组成上可能是不同的。相对百分含量取决于与 具体药物容器的使用相关的不同密封的预期特性和密封工艺中的温度 和压力参数。可用来形成本发明容器10的壳的前后薄片以及两个薄片 之间的中间密封层的其它类型的柔性膜在美国专利No.4,803,102、 4,910,085、5,157,634和5,462,526中有介绍，这些专利所有公开的内 容特别地均作为本申请的参考并入本文。
在有些应用中，特别是当药物为粉末时，优选还对容器10的第二 或中间腔室20提供进一步的保护。采用这种进一步的保护是为了防止 湿气、氧气和/或光透过构成中间腔室的前薄片的膜，从而保护药物粉 末不发生降解。这种进一步的保护在不丧失药物功效的情况下延长了容 器10的贮存期。
在图2和图3所示的实施方案中，特别地采用了一层不透明的高阻 隔性保护膜55覆盖在中间腔室20上。该保护膜55作为一层阻隔层防 止湿气和游离氧气渗透入药剂腔室。在示例性的实施方案中，高阻隔性 保护膜55是包括一高阻隔性铝箔层的多层层压结构。采用不透明的铝 箔层压膜进一步有助于防止中间腔室20中的药物被光和紫外线辐射进 行辐照而发生降解。因此，在该实施方案中，构成保护膜55和后薄片 14的不透明铝箔防止了紫外线和可见光透入容器的中间腔室20中。
高阻隔性保护膜55是一多层层压膜，在其向内的表面上含有一内 密封层56。在一个示例性的实施方案中，内密封层56是含有杜邦公司 出品的商品牌号为Appeel 118的改性乙烯醋酸乙烯聚合物的一种软共 挤出涂敷的树脂，其厚度为约0.2密耳至0.4密耳。一厚度大约为0.7 至1.3密耳(优选约1.0密耳)的例如Alcan 1145的铝箔层58通过适 当的透明胶粘剂57与内密封层56粘连。在外部，厚度大约为0.48密 耳的含有例如Terphane 10.21的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜的 热密封释放剂层60构成了高阻隔性保护膜55的向外的表面，它通过适 当的透明胶粘剂59与铝箔层58粘连。在该实施方案中，胶粘剂层57 和59含有Liofol公司(Liofo Co.of Cary,North Carolina)出品的 Tycel 7909胶粘剂，它是一种改性的脂肪族聚酯聚氨酯胶粘剂。
由于高阻隔性保护膜55的内密封层56是一种共挤出涂敷的树脂， 当用于许多不同的材料上时，它可以在较宽的温度范围内形成可剥离的 密封。这种共挤出涂敷的树脂在其上形成可剥离密封的材料包括丙烯腈 -丁二烯-苯乙烯树脂(ABS树脂)、高密度聚乙烯(HDPE)、高 冲击聚苯乙烯(HIPS)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚氯 乙烯(PVC)和构成前薄片的80∶20膜。高阻隔性保护膜55可以可剥 离地粘贴在前薄片12的外表面上，覆盖着中间腔室20。
优选在容器使用前高阻隔性保护膜55从容器10上是可以被剥离 的，这样就能够观察中间腔室20内部药剂粉末的状态。在一个示例性 的实施方案中，保护膜55含有一个突出的小系片62(从图1中可以很 清楚地看到)，通过该小系片可以将保护膜55与透明的前薄片12进行 剥离。这样中间腔室20中的内含物就被暴露出来并可以用肉眼进行观 察。
如图1所示，高阻隔性保护膜55不是以其全部的面积密封粘贴在 容器上；膜55只是部分地粘连在基底材料上。高阻隔性保护膜55的未 密封的那些部分是规整排列的通常为圆形的多个隆起的泡51，它们是 由其上已预切有呈矩形排列的多个圆孔的热密封板触压后形成的。当热 密封板热压在高阻隔性保护膜55的表面上时，仅在与热密封板表面接 触的区域形成热密封，而在热密封板材料被切去的区域(圆孔)不形成 热密封。由于在工艺中在加热的同时还采用了压力，则高阻隔性保护膜 55就带有热密封头的压痕，从而形成了隆起的泡结构的表面。
多个泡51使高阻隔性保护膜55牢固地密封在药物容器的基材上， 同时在不需要过多力的作用下也可使膜55容易地被剥去。如果整个保 护膜55被热密封在容器表面上的话，则需要用比预期更大的力才能将 膜完全剥离。通过减少密封的面积，可以用较小的力(正比于密封面积) 将可剥离的铝条剥去。从上述内容可以清楚地看到，剥去可剥离的铝条 所需的力与膜55上形成的泡(图1中的51)的数量成反比。根据药物 容器不同的用途，在热密封工艺中仅通过增加或减少保护膜上的泡51 的数量就可以很容易地获得更容易或更难于剥去的高阻隔性保护层。
在实际应用中，医院的药房采购盛装药剂和稀释剂的容器，然后将 它们进行一定时间的贮存以备需要。药剂师一般在配药之前将高阻隔性 铝箔层55从容器的表面剥去，露出药剂腔室20以便于目视观察其中内 含物的整体状态。如果此时不使用该容器，则将它重新放回药房以备在 下次需要时再进行配药。从药剂腔室上剥去可剥离的高阻隔性膜55使 药剂腔室中的内含物易于受湿气、光和渗透的氧气的侵蚀而发生降解。 因此在药剂腔室上覆盖的高阻隔性保护膜被剥去后，本发明中盛装有药 剂和稀释剂的容器在使用前在药房中的贮存期应该能够达到30天，其 中的药剂不会由于暴露在湿气和游离氧气下而发生严重的降解。因此， 在如图4所示的本发明的一个实施方案中，在含有高阻隔性铝箔的保护 膜55和药剂腔室20之间可选择性地插入一透明的高阻隔性中间层压膜 64。在可剥离保护膜55从容器上被剥去后，该透明的高阻隔性中间膜 64覆盖和保护药剂腔室20中的内含物在以后相当长的时间内不受湿气 和游离氧气的渗透侵蚀，这种随后的保护时间根据药剂腔室中内含物的 活性可以长达30天。换言之，不透明的高阻隔性保护膜55和透明的高 阻隔性中间膜64共同形成药剂腔室的高阻隔性保护覆盖层。
聚合物可以根据它们对渗透气体通过的抵抗性来进行分类。种类可 以从高阻隔性(低渗透率)到低阻隔性(高渗透率)。根据不同的渗透 气体，聚合物的分类也有所不同。在本说明书中，“高阻隔性”一词以 湿气的渗透率表达时，它表示在38℃、相对湿度100％下，膜的渗透 率小于约1.5克/密耳/米2/24小时/1大气压。“高阻隔性”一词以氧气 的渗透率表达时，它表示在25℃、相对湿度100％下，膜的渗透率小 于约50毫升/密耳/米2/24小时/1大气压。
在一个示例性实施方案中，透明的高阻隔性中间膜64含有耐游离 氧气和水汽渗透性很高的一个三层高阻隔性层压结构，以保护药剂腔室 中的内含物和延长二元容器的贮存期。在一个实施方案中，中间膜64 含有硅石沉积的聚对苯二甲酸乙二醇酯外层66(也称为SiOx涂层聚酯 或SiOx涂层PET，Mitusbishi Kasei公司出品，商品牌号为Tech BarrierTMH)，它与高阻隔性保护膜55上的胶粘剂层66粘连。外层 66与以硅石沉积(SiOx涂层)的聚乙烯醇膜(Mitusbishi Kasei公司 出品，商品牌号为Tech BarrierTMS)为组成的中间层68粘连。在其 向内的表面上，透明的高阻隔性中间膜64含有以可以不同比例的苯乙 烯丁二烯弹性性橡胶配混的聚丙烯-聚乙烯共聚物为组成的内密封层 70。但优选是100％聚丙烯-聚乙烯共聚物层。中间层压膜64的各层 之间相互通过胶粘剂粘连在一起。为清晰起见，这些胶粘剂层没有在图 中表示出来，但它们含有Liofol公司出品的Tycel 7909胶粘剂，它是 一种改性的脂肪族聚酯聚氨酯胶粘剂。内密封层70通过适当的永久性 的热密封或超声波密封、胶粘剂触压密封等手段与容器的前薄片12的 外表面牢固地粘合。透明的高阻隔性中间层压膜64的大小从水平或垂 直两方向上都能覆盖药剂腔室的全部表面，同时也能进一步覆盖与药剂 腔室相邻的可剥离和永久性的密封。
与容器的前薄片12采用柔性的塑料为组成材料一样，中间层64的 三层层压结构基本上应为透明的，这样便于观察药剂腔室20中的内含 物。因此，与聚氯乙烯(PVC)和其它相似的材料不同，本发明的中 间层64在提供很大的保护以防止湿气和游离氧气所引起的降解的同时 基本上也是清亮透明的，因而便于观察药剂腔室中的内含物。
特别地，透明的高阻隔性中间层压膜64的阻隔性能在构成容器功 能的重要方面，例如防湿气和氧气方面要比常规的聚合物膜大得多，所 述常规聚合物例如低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、 线性低密度聚乙烯(LLDPE)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)和 这些聚合物的共混物。中间层64的氧气渗透率大约为10毫升/密耳/米 2/24小时/1大气压。相反地，EVA共聚物、LDPE和MDPE的氧气渗 透率分别大约为2500(EVA5％)、8300(LDPE)和8500 (MDPE)毫升/密耳/米2/24小时/1大气压。LLDPE的氧气渗透率约 等于或稍高于LDPE的氧气渗透率。因此，透明的高阻隔性中间层64 的氧气渗透率在以数量级的程度小于通常用于制造二元药物容器的聚 合物的氧气渗透率。
由于中间层压膜的阻隔性能，药剂师可以在配药之前剥去可剥离的 含铝箔保护膜55以观察容器中的内含物，容器随后也可以在没有氧气 或湿气引起药剂降解的危险下继续贮存一段时间。铝箔保护层一旦被剥 去，容器的贮存期应该约为30天。当铝箔层被剥去后，含有透明的高 阻隔性层压膜64的容器的确切贮存期取决于药剂腔室中所含药物对湿 气的敏感度。对于湿气具有相对较低敏感度的药物，由于透明高阻隔性 层压膜64的保护能够使其药效基本上保持超过30天以上。而对于湿气 非常敏感的药物，即那些在剥去铝箔层后一般会马上开始失去其药效的 药物，由于覆盖在药剂腔室上的透明的高阻隔性膜的湿气阻隔性能，它 们能够在不失去药效的前提下贮存可达两周的时间。
虽然在示例性的实施方案中所描述的中间阻隔膜64是粘贴在药剂 腔室的外表面上，本领域技术人员显而易见地可根据需要将中间层放大 至可以同时覆盖药剂腔室和稀释剂腔室的尺寸。在不背离本发明范围的 前提下，中间层与容器外表面的粘贴方式也可以有所变化。中间层64 可以通过适当的胶粘剂和永久性的热或超声波密封的方式永久性地粘 附于容器的外表面。此外，中间膜64也可以具有可剥离性，为此通过 调节热密封的温度和压力可以在容器的表面上密封粘贴可剥离的中间 膜64。在这种情况下膜64与膜55一样可以从容器10上被剥离。
应该指出的是，在示例性的实施方案中所公开的药剂是以干态粉末 为存在形式。这种干态粉末例如可以是抗生素组合物或止吐剂组合物， 非限定性的例子有头孢唑啉、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢西丁、氨苄西 林、萘夫西林、红霉素、头孢曲松、甲氧氯普胺以及羧噻吩青霉素/clav。 但在该体系中也可以采用液体药剂。当液体药剂和液体稀释剂难于长时 间共存但在给病人配药之时它们又必须混合在一起时，本发明的体系特 别适用于这种情况。药剂也可以是胶体、晶体、液体浓缩物、乳液或其 它类似的形式。药剂腔室也不必必须用来盛装药物。其它医学组合物， 例如冷冻干燥的血液分离物、血液因子8、血液因子9、凝血因子复合 物等等也同样适于盛装在药剂腔室中。虽然在本发明的容器中公开的是 单个的药剂腔室和稀释剂腔室，但根据本发明也可以提供盛装有不同稀 释剂和/或不同药剂的具有多腔室的容器。 第二种实施方案
在图5所示其横截面的本发明的第二种实施方案中，用另一种结构 来替代透明的高阻隔性中间层压膜(图4中的64)覆盖在药剂腔室上。
与图2、图3和图4所示的第一种实施方案相同，图5中的透明的 高阻隔性中间层压膜71可以与粘贴在中间膜71上的不透明的高阻隔性 含铝箔的保护膜(图2和图3中的55)一道共同覆盖在容器的药剂腔 室上。因此，透明的高阻隔性中间膜71与不透明的高阻隔性保护膜共 同构成粘贴在药剂腔室上的高阻隔性保护覆盖膜。如下面将要详述的那 样，该高阻隔性保护覆盖膜可以含有高湿气阻隔层或高氧气阻隔层或两 者兼而有之。不透明的含铝箔保护膜55是根据需要用来防止紫外线和 可见光穿透进入容器的药剂腔室中。
高阻隔性中间层压膜由总称为71的，具有高湿气和氧气阻隔性能 的透明的多层热塑性聚合物层压膜所构成。在图5所示的示例性实施方 案中，透明的多层高阻隔性膜71在其向内的表面上是厚度约为3.0密 耳的，由100％聚丙烯所构成的密封层72。氧气阻隔层74与密封层 72通过第一粘接层76层压在一起，该粘接层由商品化低密度聚乙烯 (LDPE)挤出物与衬底组成，它位于氧气阻隔层74和密封层72之 间。如后面将要叙述的那样，已有几种柔性的聚合物膜被确定能够提供 合适的阻隔氧气渗透的性能，但优选多层高阻隔性膜71中的氧气阻隔 层74由商品化的乙烯乙烯基醇聚合物(EVOH)构成，其厚度约为 0.55密耳。
这里首选乙烯乙烯基醇聚合物主要是由于它的抗氧气渗透的阻隔 性能。它的氧气渗透阻隔性能的大小一般比通常的包装袋材料例如乙烯 醋酸乙烯(EVA)、Srulyn、中密度和高密度聚乙烯(MDPE和 HDPE)大4个数量级。虽然能够提供很高的阻隔氧气渗透的性能，但 乙烯乙烯基醇聚合物单独使用时不具有足够的抗水汽性。因此，通过一 个第二低密度聚乙烯(LDPE)粘接层80在乙烯乙烯基醇聚合物氧气 阻隔层74上层压有一个湿气阻隔层78。该湿气阻隔层78是由取向的 高密度聚乙烯(oHDPE,Tredegar Co.of Richmond,Virginia公司出 品，商品牌号为MonaxTM，等级HD)组成的透明的柔性膜。所得的 复合阻隔结构在其向外的表面上是一个聚酯(PET)热密封释放层82 (例如Terphane 10.21)，它是通过一个第三低密度聚乙烯挤出物粘 接层84而层压粘合在湿气阻隔层78上。
图5所示的示例性实施方案的多层高阻隔性聚合物层压膜71是一 种高氧气阻隔性和湿气阻隔性的柔性膜，它适于构成覆盖药物容器中药 剂腔室(图1中的20)的中间层(图1中的64)。组成层压膜的所有 材料均为基本上不着色的清亮透明材料。因此，图5所示的实施方案中 的复合膜特别适用于覆盖药物容器的药剂腔室，通过简单的一瞥人们就 可以观察到其中内含物的状态。
与图4中含有SiOx的层压膜64不同，图5中的多层层压膜71是 可以获得高透明性的。特别地，虽然含SiOx膜是透明的，但它具有轻 微的黄色，因此在多层层压膜71中不含有SiOx被认为是层压膜具有高 透明性的主要原因。
此外，含有SiOx的材料相对较刚硬和发脆，在原始的容器制造、 盛装和/或操作过程中会发生破碎。由于其固有的刚度，如果SiOx膜被 拉伸超过1％的长度，含有SiOx的膜的阻隔性能就会下降，原因是SiOx膜基质自身已产生破裂。另外，SiOx涂施技术的现状是SiOx膜的阻隔 性能在膜表面上的每一点上都可能是不同的。这是因为现有的SiOx喷 镀方法无法获得厚度均匀的光滑涂膜。这种阻隔性能的变化一般比挤出 型聚合物材料要大得多，后者由于固有的均匀的特性其阻隔性能的变化 较小。均匀聚合物阻隔膜的阻隔性能主要取决于膜的厚度，它可在制备 过程中非常精确地得到控制。
虽然用于透明的高阻隔性中间膜的优选的材料应同时包括氧气阻 隔层和湿气阻隔层，但也可选用其它材料来覆盖药剂腔室以适应特殊的 用途。例如，可以省略一种阻隔层，得到仅包括湿气阻隔层或仅包括氧 气阻隔层的高阻隔性中间膜。高阻隔性中间层也可以包括一如前所述的 湿气阻隔层和一由高熔点材料构成并具有氧气阻隔性能的热密封释放 层。
表1非限制性地列出了适用于制备本发明的透明的高阻隔性中间 层的各种实施方案的图5中示例性的膜71和其它四种多层膜或层压膜 的例子。在该表中，oHDPE表示取向的高密度聚乙烯如HD级 Monax，聚偏二氯乙烯涂布的PET是指杜邦化学公司出品的商品牌号 为50M44的一种产品，AclarTM是指Allied Signal Corporation出品的 聚一氯三氟乙烯膜，它也被称作ULTRX 2000。
                               表1     层压膜71的材料 厚度，密耳     说明 1. PET(外层) 0.48 热密封释放层 LDPE挤出物 0.5-1 粘接层 oHDPE  2 湿气阻隔层 LDPE  0.5-1 粘接层 EVOH  0.55 氧气阻隔层 LDPE挤出物/衬底  0.5-1 粘接层 聚丙烯(100％)(内层) 3 密封层 2． PET  0.50 热密封释放层 胶粘剂 粘接层 oHDPE  2 湿气阻隔层 胶粘剂 粘接层 聚丙烯(100％)  3 密封层 3. 聚偏二氯乙烯涂布的PET  0.50 热密封释放层和 氧气阻隔层 胶粘剂 粘接层 oHDPE  2 湿气阻隔层 胶粘剂 粘接层 聚丙烯(100％) 3 密封层 4. PET  0.48 热密封释放层 胶粘剂 粘接层 AclarTM  2 湿气阻隔层 胶粘剂 粘接层 EVOH  0.55 氧气阻隔层 胶粘剂 粘接层 聚丙烯(100％)  3 密封层 5. 聚偏二氯乙烯涂布的PET  0.50 热密封释放层和 氧气阻隔层 胶粘剂 粘接层 AclarTM  2 湿气阻隔层 胶粘剂 粘接层 聚丙烯(100％) 3 密封层
根据本发明的具体实施，上述每种多层层压膜都可作为药物容器10 的药剂腔室20的透明的高阻隔性覆盖层。优选每个容器的后薄片14由 包括含铝箔的高湿气阻隔性膜的多层层压结构制成，该层压结构向内的 表面含有80％/20％膜(重量比)，如图3的实施方案所述的那样。
由不透明的含铝箔的高阻隔性层压膜制成容器的后薄片14可保护 容器中的内含物免受可使其发生降解的紫外线和可见光的辐照。在实际 应用中，覆盖在药剂腔室上的可剥离的含铝箔膜在配药之前一般由医院 的供药部门将其剥去。由于高阻隔性中间膜是透明的，它们不能够提供 防止光线辐照的保护，因此在随后的贮存过程中必须十分仔细地防止药 剂腔室中的内含物无意识地受到紫外线或较强的可见光的辐照。所以， 在一个可剥离的密封区域将容器进行对折可使含铝箔的膜(或后薄片) 形成对折容器的外表面，这样有助于保护药剂腔室中的内含物不受紫外 线或强可见光的辐照。
在图6中，所表示的容器10沿可剥离的密封中的一条或在可剥离 的密封中的一条之前进行对折。这样对折之后，包装袋的前后薄片的材 料被对折压缩在一起，对密封形成了附加的保护。这种对折也提供了额 外的抗液压的能力，例如抵抗容器中的稀释剂腔室被不经意地挤压而引 起的液压。
本发明优选的实施方案提供了一些方法来确保容器处于对折状 态，结果是仅通过使含有铝箔的后薄片承受周围光线的辐照就可以避免 发生药剂意外的活化并有助于保护容器的内含物免受辐射的影响。
在图1和图6中，使包装袋维持对折状态的适用的手段包括由原始 包装袋材料沿容器的一个边缘形成的固定小系片28和匹配的接合凹槽 27，当包装袋沿稀释剂腔室和药剂腔室间的第一可剥离密封24的区域 内的一条线进行对折时，接合凹槽27正好接纳小系片28。一旦容器被 对折而且固定小系片28与匹配凹槽27相啮合时，药剂腔室中的内含物 通过含铝箔的后薄片从前后两个方向上得到免受意外的辐射的保护。
因此，我们可以看到使包装袋处于对折的状态有助于对药剂腔室中 的内含物提供免受辐射降解的保护，同时通过增加包装袋对折时所沿的 密封的强度也有助于防止包装袋的非有意的活化。此外，使包装袋维持 对折状态的手段容易实现或去除，这样可使药物容器透明的内表面周期 性地暴露出来，使药物容器中的内含物通过目视观察完整腔室而周期性 地了解其状态。
在图7的示例性实施方案中，通过对可能在含液体的稀释剂腔室中 形成的水汽提供一个额外的水汽渗透通道而对药剂腔室提供进一步的 保护。在分隔药剂腔室和稀释剂腔室的可剥离的密封24之前或之上的 短距离内贯穿容器的左右再形成一条可剥离的密封25，这样就形成了 额外的湿气渗透通道。这条附加的可剥离密封25优选位于可剥离密封 24之上，即稀释剂腔室18方向上的约1/8至1/2英寸的地方。第一条 可剥离密封24和附加的可剥离密封25共同确定了一个位于稀释剂腔室 18和药剂腔室20之间的缓冲腔室29。该缓冲腔室优选为空的。
当药物容器含有附加的可剥离密封25和缓冲腔室29时，该容器提 供了保护药剂腔室20中的粉末药剂免受从稀释剂腔室渗透穿过容器材 料的湿气的影响的一个额外的湿气渗透通道。虽然药剂腔室20如前所 述被高阻隔性保护覆盖层中的一种所覆盖，但存在有湿气从稀释剂腔室 穿过具有第一条可剥离密封24的基础容器材料转移至药剂腔室的通 道。在图7所示的本发明的实施方案中，从稀释剂腔室而来的可能渗透 通过附加密封25区域的基础容器材料的湿气被限制在缓冲腔室29中。 由于湿气要渗透的缓冲腔室29的表面积远大于可剥离密封24所提供的 渗透面积，缓冲腔室中的湿气将优先逃逸到大气中，而不是渗透通过第 一可剥离密封24的材料进入到药剂腔室中。
因此，附加的可剥离的密封25和缓冲腔室29提供了保护药剂腔室 中干燥药剂免受湿气的影响而发生降解的手段。 容器的制造和组装
根据本发明的主题，容器10的一个示例性的实施方案的前薄片12 和后薄片14通过80∶20膜相互面对。虽然其它界面膜也属于本发明的 范围和考虑对象，但在上述的每个实施方案中，前薄12向内的表面含 有80∶20膜，它与后薄片14的80∶20内表面膜相面对。
容器10的前薄片12和后薄片14的这种组成允许采用热密封的技 术在其上形成周边密封和可剥离的密封。在不同的温度、压力和作用时 间下采用热密封棒或热冲模的方式将前后薄片材料和层压膜的相交面 区域加热到接近于或高于它们的熔点，这样它们的组成材质就可以在相 交面上发生转移并因此形成所需强度和性能的密封。
对于构成前薄片12的不论是单层膜还是多层层压膜，和构成后薄 片的铝箔层压膜，图8表示了示例性实施方案的容器10的制造方法。 该方法包括将容器的前后薄片切割到所需的垂直方向的尺寸，但在水平 方向上切割成较大的尺寸。
如果容器10以单层膜为前薄片12，含有铝箔的高阻隔性保护层55 (见图3)和透明的高阻隔性中间层(图4中的64或图5中的71)构 成药剂腔室20的高阻隔性覆盖膜，它们被切割成所需的尺寸，放置在 将要形成药剂腔室的位置并随后粘贴在容器的前薄片上。根据本发明， 透明的高阻隔性中间层首先层压粘贴在前薄片的表面上，然后在它的上 面再粘贴上含铝箔的保护层55。
特别地，透明的高阻隔性中间层64或71在其层压粘贴在前薄片12 的表面上时被放置于药剂腔室之上并被一对固定棒加以固定。中间层与 固定棒接触的区域不会被例如热密封头作用，因此膜上的小部分区域没 有被密封在前薄片的表面上。为固定透明的高阻隔性中间层的位置而采 用的固定棒，它在膜表面上留下了具有固定棒接触端的印迹的非密封 区。在图1所示的实施方案中，固定棒接触的表面一般为圆形并形成两 个圆形的未密封的区域41，这两个未密封的区域41由于在密封过程中 施加的压力所引起的逆向印迹的衬托而很容易被看到。
在中间层64或71被层压后，用如上所述的具有一定形状的热密封 冲模将铝箔层55粘贴在其上。
在铝箔层55和透明的高阻隔性层64或71被粘贴上后，将前后薄 片配合起来并在前后薄片之间最终所需的位置上插入出口管30。示例 性实施方案中的出口管30是通过注射模塑成型的，它的组成配方包括 40％牌号为FINA Z9450的聚乙烯-聚丙烯共聚物和60％牌号为Shell KratonTM G4652的苯乙烯丁二烯弹性体。在插入出口管后，用热冲模 在出口管的凸缘34和与凸缘相连的前后薄片的下边缘之间形成密封。
然后用例如含有成匹配的前密封棒和后密封棒的双热密封棒在要 形成密封的区域压迫容器的组成材料以形成分隔腔室和容器10的可剥 离的密封24和26(也可包括附加的可剥离的密封25)。在一个示例 性的实施方案中，与预先被组合在一起的高阻隔性保护膜55、中间膜 64或71和前薄片12相接触的前热密封棒被加热使其温度保持在约 245°F和约265°F之间。与后薄片14相接触的后热密封棒基本上保持 与前密封棒相同的温度(约245°F和约265°F之间)并且也可含有薄的 橡胶涂层以确保施加压力的均匀性。双密封棒压制前后薄片的接触压力 的大小为约230至约340磅/平方英寸，在此压力和前述温度下的压制 时间为约1.5至2.5秒。图2所示的可剥离密封24和26可以用单个的 双密封棒来分别压制形成，或用两个双密封棒同时压制形成。附加的可 剥离的密封25可以简单地通过一个三双密封棒来压制形成。
对上述可剥离密封成形的实施方案的进一步改进是用双密封棒制 成一种热密封头，其中将双密封棒的一端用横向的密封棒连接在一起， 构成一个直角的U形结构的密封棒。当这样密封头压制在前后薄片上 并维持上述的温度和压力状态时，可以得到将可剥离的密封24和26分 开的附加的可剥离的密封25，它邻接且平行于与出口管相对的容器边 缘上形成的永久性的周边密封16。当所制造的容器在其药剂腔室的表 面上具有高阻隔性保护膜时，优选容器含有附加的密封25。
在这种情况下，经热密封头处理的材料的厚度在由药剂腔室20所 确定的区域内与在由构成永久性周边16的材料所确定的区域内相比是 不同的(厚一些)。这两个区域之间材料厚度的差别需要热密封头在有 保形的衬垫例如橡胶的存在下施加压力，这样可以确保在相交面上获得 均匀的密封压力。在药剂腔室的周边范围内形成附加的可剥离的密封 25，可以避免对密封头采用保形衬垫的需求。这样，经热密封处理的 材料厚度也将是均匀的，确保可剥离的密封的均匀性和抗泄漏性。
在形成可剥离的密封后，前后薄片通过贯穿容器顶部、底部和一个 连续边缘的永久性的周边热密封16而粘接在一起，其中将间隔横向的 密封24和26的可剥离的密封25的一部分交迭起来，这样可确保在稀 释剂腔室、药剂腔室和更低的腔室之间形成抗泄漏的密封。如图8所 示，在容器的另一边，即永久性的密封16远离的前后薄片宽大的边缘 区域，沿最终包装袋所期望的边缘断开为几个部分，即沿顶部竖直的区 域110a、底部竖直的区域110b和中间竖直的区域110c形成密封，因 此在三个竖直的密封区域间形成了可插入的空间。
沿薄片宽大的边缘并与永久性热密封中的缺缝相邻的位置处在前 后薄片间插入进料入口管102和104。出于同样的目的，与在出口管 30采用的方式相似，前后薄片分别与进料入口管102和104在它们的 锥形的凸缘106和108处密封起来。进料入口管102和104也采用注射 模塑成型，而且由于在容器使用的后期它们将被抽离除去，因此可选用 任何现有的低廉的热塑性材料来成型。特别地，进料入口管可以由80∶20 膜的“再研磨”材料、简单的聚丙烯或类似材料来构成。
图8a和图8b更详细地给出了进料入口管102和104的示意图，图 8a分别从侧面表示出稀释剂进料入口管102和粉末进料入口104管， 而图8b则是这些入口管的平面示意图。进料入口管102和104分别含 有一个封盖109，在稀释剂进料入口管102中图示的封盖是插入其间 的，而在粉末进料入口管处图示的封盖则是位于入口管的上方。
进料入口管102和104是本发明的一个重要特征，下面将给予详细 的介绍。它们提供了向单腔室或多腔室容器中无菌盛装粉末药剂和液体 稀释剂等的手段。此外，进料入口管还提供了能够使进料入口管以及药 物容器被自动仪器承载和操作的结构。
如图8a所示，每个进料入口管102和104都含有垂直方向的两个 分离的凸缘，下凸缘103和上凸缘105。每个凸缘一般都为长方形(见 图8b)，其长边缘在两边上均超出进料入口管的一般为管状的料筒107 大约3毫米。如图8b所示，每个凸缘的短边(即宽度)具有与入口管 的一般为管状的料筒的外径(12毫米)相同的尺寸。每个凸缘103和 105的厚度大约为1.5毫米，相互之间各自分离，也与每个入口筒和它 们各自的锥形凸缘(106和108)分离。在每个入口管上，最低的凸缘 103位于入口筒和入口管锥形的凸缘的交叉面之上大约4至5毫米的距 离处，而最高的凸缘105的底表面和底部凸缘103的顶表面大约有4毫 米的距离，因此凸缘之间和底凸缘与容器边缘之间大约保持4毫米的距 离。
根据本发明，每个进料入口管102和104的一般为管状的料筒107 的外径大约为12毫米，其长度或高度根据它是稀释剂进料入口管102 还是粉末进料入口管104而有所不同。当是稀释剂进料入口管102时， 在一个示例性的实施方案中料筒的高度约为13毫米，当是粉末进料入 口管104时，料筒的高度约为18毫米。如本领域技术人员所了解的那 样，进料筒的内径和外径一般可以与玻璃或塑料药瓶的内外径相同。这 样的大小可以使进料入口管的进料筒与通常的药瓶进料设备相连接。
每个通常为管状的料筒都含有一个贯通的内孔，因此料筒具有圆筒 形的结构。在一个示例性的实施方案中，每个贯通的内孔的直径大约为 10.4毫米，因此料筒的壁厚大约为0.8毫米。每个料筒的上边缘向料筒 内具有约45度的斜面。
每个入口管都有一个通常为圆筒形的封盖(或塞子)109，它的外 径(10.5毫米)稍大于每个入口管的进料筒的内径(10.4毫米)，因 此当封盖109插入入口中时，封盖的外径和入口的内径之间的界面就能 够起密封的作用。该密封是为了在盛装前防止颗粒物进入容器中和在容 器无菌盛装之后防止粉末药剂或液体稀释剂的流失。如图8a所示，封 盖109的底部边缘109a被斜切成约45度的角度，这样就与每个料筒的 45度的斜面相匹配，有助于封盖插入料筒中。
除了入口管的凸缘103和105外，在封盖上也有一对在竖直方向上 互相分离的凸缘。在图8a所示的示例性的实施方案中，通常为环形的 上凸缘110确定了封盖的顶端，其厚度约为1.0毫米，直径约为12.0 毫米，超过封盖主体直径约0.75毫米。这样突出的上凸缘110允许一 个“提升”的机械装置来啮合提升上凸缘110的下端并提供了一个将封 盖从它相应的入口料筒中垂直提升取出的手段。下凸缘111是用来控制 封盖的插入深度，例如当封盖插入入口料筒或在盛装操作完成后重新插 入入口料筒中时。下凸缘111可以是完整的环形，或也可以以部分凸缘 为形式构成封盖主体的简单的侧面延伸。与上凸缘110一样，下凸缘 111的厚度约为1.0毫米，它从封盖的主体向外延伸大约0.75毫米。上 凸缘110和下凸缘111沿封盖的主体垂直分布，相互之间互相分离，间 距大约为3毫米。
因此，我们可以看到每个封盖109在插入后对它们各自的进料入口 管的总高度增加了大约5毫米。还应指出的是稀释剂入口管102和封盖 合起来的高度是18毫米，与没有插入封盖的药剂入口管104的高度相 同。这一特点使得在稀释剂腔室的入口保持密封状态时，药剂进料入口 104的封盖可以被打开，而且容器也可以用于通常的旋转型粉末进料机 械设备中。使密封的稀释剂腔室入口管的高度保持等于或低于处于未密 封状态的药剂腔室入口管的高度，可以以有效地的在线操作方式使两个 入口管在粉末进料轮下通过。
再回头看图8，永久性的密封110a、110b和110c分别通过密封 的延伸区域110d、110e和110f可以扩展到容器较宽大的边缘。这些 密封的延伸区域具有合适的宽度可以使包括进料入口管在内的容器的 宽大多余的区域在容器制造过程完成之后从已盛装的容器上切除下 来，同时不必担心沿切割的边缘削弱了容器的周边密封。
特别地，宽大的区域110e和110f所具有的宽度足够可以对密封延 伸区域110e和110f的相对较刚硬的材料上分别进行切除并保留下凹槽 (图1中的27)和小系片(图1中的28)。
容器宽大区域的密封和密封延伸在密封之间的容器材料中形成了 空隙或通道112a和112b。通道112a实现了进料入口管102和稀释剂 腔室108的内部之间的连通，而112b则实现了进料入口管104和开放 的药剂腔室20之间的连通。通过随后将容器宽大区域内的各种分离的 竖直密封区域(110a-f)永久性地热密封，通道112a和112b被关闭， 这将在后面进一步描述。 容器制造设备
根据本发明，我们通过图9来描述制造图8中的容器10的方法和 设备。通过下面的对容器制造设备的介绍，很明显我们将看到这种设备 和方法适用于制造含有由单层或多层层压膜构成的前后薄片的药物容 器。此外通过下面的叙述，由于该设备组件之间标准的排列组合，很明 显图8所示的容器10中各种密封的数目、形状、构造和位置是可以很 容易地改变或甚至可以省略的。
图9是符合本发明的容器制造设备120的一个示例性实施方案的平 面示意图，图中表示了各种形成密封装置的排列和位置，以及容器的基 础成卷膜的供给滚筒的排列和构造。
构成容器前后薄片(例如图2中的12和14)的整批材料以各自的 批量成卷膜的供给滚筒122和124形式提供给容器制造设备120，供给 滚筒安置在大卷供给滚筒装置中，后者与容器制造设备120的入口端相 连。例如来自前薄片供给滚筒122的卷膜材料穿过一均衡装置123，当 卷膜被牵引通过制造设备120的其它装置时，该均衡装置使卷膜材料保 持适当的紧绷状态。经过均衡装置之后，卷膜材料被真空进料轮输送通 过第一卷膜清洗装置125，并随后通过可选择存在的系列的阻隔膜施加 装置126和127，这些装置串联分布在卷膜供给线上。如果容器(图1 中的10)被制作成前述的构造形式，即包含有单层膜前薄片12、透明 的高阻隔性中间膜(图4中的64或图5中的71)和高阻隔性含铝箔保 护层(图3中的55)，药剂腔室20的高阻隔性覆盖层分别在阻隔膜施 加装置126和127中首先被切割成适当的尺寸，接着被调整到欲形成药 剂腔室的地方，然后粘贴在容器的前薄片上。根据本发明，首先在施加 装置126中将透明的高阻隔性中间层被层压在前薄片的表面上，然后在 施加装置127中将含铝箔保护层再粘贴覆盖于其上。
按照类似的方式，欲制成容器后薄片的卷膜材料从它的大卷供给滚 筒124出发，穿过相应的均衡装置128，然后被真空进料轮输送通过相 应的卷膜清洗装置129。
当前后薄片卷膜材料的连续膜离开它们各自的制备装置时，这两种 连续膜以其中一种连续膜的80∶20表面与另一种膜的80∶20表面相对的 位置形式共同进入制造设备的入口。一旦连续膜被送进入口后，卷膜材 料连续被输送并纵向通过制造设备120的密封筒形模130。稀释剂和药 剂进料入口管被安放在卷膜的夹心结构中，位于前后薄片的卷膜中，然 后在卷膜夹心材料上形成各种密封以将两种卷膜粘接起来并制成处于 中间状态的适合于无菌盛装的容器。
根据本发明，制造设备的密封筒形模130含有沿容器的夹心卷膜的 通道连续排列的大量的密封模压装置和口管插入装置。这种装置中的第 一个是一个安放出口管的装置131，在其中出口管(图8中的30)被 插入到前后薄片中的适当位置。在出口管密封装置132中，包括有一定 形状冲模的一个热模压装置在卷膜材料上进行热压以在出口管的凸缘 (图8中的34)和与凸缘相邻的前后薄片最终构成底边的材料之间形 成密封。出口管30由配方为40％商品牌号为FINA Z9450聚丙烯共聚 物和60％商品牌号为Shell Kraton G4652苯乙烯丁二烯弹性体的热塑 性材料经注塑成型制成。由于出口管30的组成材料与前后薄片间形成 密封的内表面的材料的相似性，可以看到采用与后面详细描述的形成永 久性周边密封所采用的方法基本上类似的热密封方式可以将前后薄片 与出口管凸缘进行密封。
对容器材料插入和密封出口管30后，夹心卷膜随后被输送到一个 进料入口管插入装置134，在其中进料入口管(图8中的102和104) 被插入到前后薄片之间，位置是沿在容器上将要形成稀释剂腔室18和 药剂腔室20的各自区域的边缘。进料入口管102和104优选采用100 ％聚丙烯材料经注塑成型制成，但也可以采用与出口管30配方相同的 材料来制造。出于同样的目的，采用与出口管30类似的方式，前后薄 片沿锥形的凸缘106和108分别与进料入口管102和104进行密封。
在进料入口管102和104插入后，通过沿将要形成最终容器的顶 部、底部和一个连续侧边的永久性的热密封(图8中的16)将前后薄 片的膜材料接合起来。在容器相对的另一个侧边、与夹心卷膜的边缘有 一定距离并沿最终容器预期的边缘的地方形成一永久性的热密封16， 该热密封断开为几段(图8中的110a、110b和110c)。
在周边密封装置136中形成周边密封之后，容器材料被输送到可选 择存在的第一药剂进料入口管密封装置138中。前后薄片材料与药剂腔 室入口管104的锥形凸缘108的密封是通过用一对凹形热密封冲模将前 后薄片材料压制在入口管的锥形凸缘上而实现的。与出口管的冲模相 似，药剂进料入口管密封装置138的热密封冲模所具有的结构使得当密 封冲模的两个半模压制在一起时，它们能够形成具有药剂入口管的凸形 锥形密封表面镜像的通常为椭圆形的小空间。
接下来，卷膜材料被输送到可选择存在的第二个稀释剂腔室进料入 口管密封装置140中，在这里容器的前后薄片材料被压制并热密封在与 药剂腔室入口管102的锥形凸缘106上。
容器进料入口管的密封顺序应该是完全随意的，药剂入口管密封装 置138可以简单地位于稀释剂入口管密封装置140之后，反过来亦如 此。此外，密封容器进料入口管的密封装置可以位于周边密封装置136 之前。另外还可以根据需要设置一个密封装置，即图9所示的位于进料 入口管插入装置134之后和周边密封装置136之前的可剥离的密封形成 装置142，它可以形成将容器10等分或进一步将之分隔成多个腔室的 可剥离的密封。仅通过在卷膜的输送通道上重新安置可剥离的密封形成 装置，也可以将可选择存在的可剥离的密封形成装置142放在进料入口 管插入装置134之前。如果需要制成含有多个腔室的容器，很显然需要 安置多个可剥离的密封形成装置。
对本领域技术人员来说，相互之间独立的连续多个密封装置中的每 一个在卷膜被输送到它们各自的位置上时可以自动启动操作，这一点是 很明显的。密封装置也可以存在于容器制造设备中，但处于未开启的状 态，这样在一个特殊的制造过程中就不产生特定的密封。
在进料入口管密封之后，容器的卷膜材料被输送到修剪区密封装置 144，该装置可以对容器材料实施一个永久性的热密封，该热密封与永 久性周边密封的断开区相接触并交迭起来，而且延伸到容器膜材料的边 缘。修剪区密封部位(图8中的110d、110e和110f)位于容器的周 边密封和卷膜边缘之间的膜区域，这样就在材料上形成一具有相对较低 柔性的部位，其宽度足够在修剪区密封的相对较硬的材料上剪裁出固定 凹槽(图1中的27)和固定小系片(图1中的28)。此外，修剪区的 密封起到增加周边密封(110a、110b和110c)宽度的作用，因此在 该区域所形成的周边密封的宽度适合于允许容器的该部位(包括进料入 口)在容器的制造和盛装进料过程完成之后从容器上切除，同时基本上 不削弱容器沿切边的周边密封，也不威胁盛装后容器的整体性。
如图8所示，修剪区密封(图8中的110d、110e和110f)在密 封之间的容器材料中确定了空隙或通道112a和112b。通道112a实现 了进料入口管102和稀释剂腔室18的内部之间的连通，而112b则实现 了进料入口管104和药剂腔室20之间的连通，使这两个腔室可以通过 它们各自的进料入口管被进料。如后面进一步叙述的那样，通过将在容 器的这些区域内的修剪区密封部位(110a-f)相连的随后的永久性的 热密封，通道112a和112b被关闭。
在热密封步骤之后，容器被输送经过一个悬口冲压装置146，在容 器的顶端中央形成一个悬挂的切口。后面的装置147和148将多个容器 进行分割，在第一出口端末端(147)切割卷膜材料，顶部修剪装置 148在悬挂端切割容器材料，随后容器从制造设备120中卸出，整个容 器的制造过程基本完成。
容器所含有的腔室的数量和结构完全取决于在制造容器中所用的 各种热密封的数目和位置，这一点对本领域技术人员来说是显而易见 的。另外，根据最终产品所期望的容器的数目，选用适当数目的进料入 口管并沿它们各自卷膜材料的边缘插入其应在的位置。可以想象，本发 明的标准的制造工艺适于制造具有单个腔室的药物容器，或只要通过增 加可剥离的密封和增加插入腔室中的进料入口管就可以制造具有任意 数目腔室的多腔室容器。对于多个腔室和进料入口管的每一种构型来 说，在修剪区密封设备144中所压制的修剪区密封可以通过撤去一个冲 压面并用另一个可以提供一个、三个、四个等通道或空间的冲压面来代 替的方法来适当地调整其结构，这样便于将多个进料入口管插入多个腔 室中。
通过用其它适用的材料适当地替代在卷膜滚筒上所供给的前后薄 片膜的方法可以改变容器的前后薄片的组成，这一点对于本领域的技术 人员来说同样是显而易见的。特别地，前后薄片的供给滚筒上都可以是 单层的80∶20膜，这样最后所得到的容器前后两边都是透明的。由于制 造设备本质上是一标准设备，透明阻隔层施加设备和铝箔阻隔层施加设 备，以及可剥离密封的形成设备都可以调整到非工作状态，因此容器制 造设备的构造可以提供完全透明的单腔室容器，它也可以含有多个出口 管，例如独立的药剂入口管和出口管。
因此，本发明的容器制造装置适于制造许多具有不同尺寸大小、不 同密封构造和不同出入口管位置的药物容器。这样所得到的所有容器将 适于本发明的无菌盛装，以及如果需要，也适于结合一个最终消毒步骤 来使用。 密封形成
在上述制造过程中所形成的可剥离的密封是细长方形的直线型密 封。虽然从外观上看它们与通常的直线型密封相似，该实施方案中可剥 离的密封具有更可预知的破坏特性，即在所具有的对手动操作压力的均 匀的抵抗特性方面有提高。
虽不想受到理论的限制，但发明人认为，通过将时间、压力和温度 限制在保证达到足够熔化比中间层和后薄片外层具有更低熔点的前后 薄片内层膜间的相交面的限度就可以获得密封的可剥离性。限制在熔化 区的内层膜的深度，这样在获得足够的强度以防止在正常操作容器中的 破坏的同时也赋予了密封可剥离的特性。
本发明容器的活化力优选牢牢控制在能够使容器在极端的操作条 件下仍具有完整性，但对所有使用者来说仍较为容易进行活化的范围 内。这种活化力的特征是破裂压力优选为大约4±1磅/平方英寸(psi)。
为了达到通常为长方形的密封在破裂压力下的这种均匀性，必须加 以控制的关键参数经过确认是温度。通过控制密封温度在±2°F的误差 范围内可以达到均匀的破裂压力响应。现有商品化的热密封设备无法将 热密封温度的误差控制在该范围内。但热密封时间是可以非常精确控制 的。因此选择时间作为控制参数，通过调整时间来作为热密封温度变化 的补偿。控制密封头的时间和压力以保证它们是在上述可接受的范围 内，然后对热密封时间进行调节。虽然接触压力优选为约230至约340 磅/平方英寸，但本领域技术人员能够认识到为了方便地设定热密封装 置的参数，应该采用该范围的低限值(约230psi)。只要热密封棒施 加在容器材料上的压力足够使材料的热密封层与其上需要密封的表面 实现接触，在合适的给定温度和压力下就可以形成可剥离的密封。实际 上，实验结果表明，热密封的温度和时间的误差超过本发明所限定的范 围时，达到的密封不仅不具备预期的均匀的抵抗特性，而且也无法实现 在沿密封的长度方向上完全的破坏。非完全的破坏经常导致有稀释剂的 残留现象，例如残留在可剥离的密封与容器的永久性周边密封呈90°的 角落处。这样稀释剂与药剂的混合比例就不再是预期值，而且药物的分 送也可能是在高于预期的浓度值下进行。
对于破裂压力为约4±psi的示例性实施方案的80∶20膜，形成可 剥离密封的具体的时间、温度和压力为：压力235 psi，温度257°F和 时间1.9秒；和压力235 psi，温度263°F和时间1.75秒。
采用较高的温度和相应的压力和时间来形成周边永久性的热密封 和出口管密封。在温度为290°F和压力至多可至200 psi和时间约2秒 的情况下进行热密封可以得到这类密封。本领域技术人员可以认识到同 时形成永久性的和可剥离的密封的各种技术可以用来制造本发明的容 器。特别地，将热密封温度控制在一个较高水平的范围内(在约±2°F 以内)很显然地可以得到具有均匀破裂压力的可剥离的密封。此外，由 于能够很精确地加以控制，时间被选来作为形成密封的控制参数。将时 间、温度或两者同时精确地控制则可以得到相同的结果。
对于本领域技术人员来说，本发明容器10的制造顺序是任意性 的，该顺序也已经被确定以适应一个特殊的制造过程和最终容器的一个 特殊的实施方案。制造步骤的顺序以及构成容器10的各种组分的位置 和取向都可以进行各种改变，这些都不背离本发明的主题。
当容器被制成图8所示例的阶段后，此时的容器处于可用于无菌盛 装药剂、稀释剂、两者均有或它们任意的组合的状态。在一个示例性的 盛装过程中，用于盛装药剂的本发明容器的特别实施方案是含有单层或 多层层压前薄片膜和多层铝箔层压后薄片膜的一个容器，该成形的容器 含有稀释剂腔室18和药剂腔室20，二者都留有未密封的边缘分别用来 在其中插入进料入口管102和104。容器的该实施方案处于图8所示的 阶段。包括含有一个出口管和进料入口管的原始容器的制造可通过前述 的方法和设备来完成。
为了使无菌盛装过程适应于药物应用的要求，用来盛装的容器必须 在一个无菌的环境下提供。在传统方法中，容器消毒通常在一个单独的 加工区域或设备中进行，因为消毒要求相当精细和复杂的仪器和工艺过 程。消毒过程的一个特别麻烦的情况是必须将容器输送到消毒设备中， 随后在贮存容器时和向无菌加料设备中输送容器的过程中必须保持容 器的无菌性。容器必须通过无菌输送的方式进入无菌的加料区，这样可 以防止无菌区受到容器的污染。一旦进入无菌区后，容器可以无菌的方 式进行加料，但必须在无菌的方式下完成后面的操作。
根据本发明，在原始容器制造完成后，将多个空容器装入容器传输 载体中，后者随后被密封以保护其中的这些容器不受环境的污染。
现在看图10，这里统称为“载体”和图中以150表示的一个传输 载体作为可输送的无菌容器隔离体用于空容器成批的消毒、输送和导入 无菌区。该载体150含有三部分：一个通常为长方形的容器托盘152， 一个可密封的盖膜154和一个在托盘内用于支持多个容器的导轨支架 162，后面结合图11a和11b将对导轨支架162进行更详细的描述。
通常为长方形的容器托盘152由经受几个消毒周期后而无明显降 解的一种热成型的聚苯乙烯材料制成。托盘152通常为盆形结构，它的 上周边向外弯曲形成平直的水平取向的周边156，后者超出托盘152 的边缘约1/4至1英寸的距离。优选周边156超出托盘边缘约3/4英寸， 但可以有能赋予托盘152刚度和支持密封所需的足够表面的任何延 长。在托盘相对的短边的约中部的位置形成两个相对的凹陷区158和 160，它们从短边的平面向外延伸。凹陷区158和160沿托盘的周边部 分地向下延伸并因此形成其中可以插入导轨支架162的两端的两个相 对的凹槽。导轨支架162安置于凹槽区158和160的底面上，因而悬浮 在托盘152的底部之上，其悬浮高度足以使置于导轨支架上的容器可 以在托盘内的空间中自由地悬挂。因此，凹槽区158和160，加上导轨 支架162可以保持多个容器在输送、贮存和紫外线消毒过程中特定的取 向排列顺序。
一旦导轨支架162被承载上多个容器并插入到凹槽区158和160中 时，将塑料盖膜154以明确的方向热密封在托盘的凸缘156上，这样托 盘152就与周围环境密封隔绝开来。在图10中为了便于说明，图示的 盖膜154正处于密封的一半进程中，盖膜的一部分向上掀起露出位于托 盘152中的导轨支架162。盖膜154位于凸缘156之上，这样围绕托盘 的周边没有盖膜材料“突出”托盘凸缘的边缘。在一个示例性的实施方 案中，塑料盖膜的大小使得盖膜可座落在托盘的凸缘上，这样盖膜的边 缘环绕整个凸缘的周边缩进在托盘凸缘的边缘内。此外，盖膜的热密封 延伸出盖膜154的边缘，以确保盖膜的边缘全部被密封，没有留下会形 成“上下飘动”的松开的边缘。当容器被输送入无菌区后，盖膜的取向、 密封放置和避免松边对于在载体150上实施的表面紫外线消毒方法是 特别重要的。当暴露于紫外线辐照时，由盖膜的松边和/或飘动所产生 的裂缝可以引发局部的阴影，该阴影效应会使整个紫外线消毒过程失 败。
一旦盖膜154被热密封在托盘凸缘156上，载体150就确定了一个 完全密封的环境，该环境将其中的内含物与外部污染隔离开来。载体 150随后被放置于一个起防灰作用的多包的包裹中(图中未表示)，并 用贴在包裹上的粘贴标签来进行标记。
现在看图11a和图11b，图11a表示的是准备组装的载体导轨支架 162的各个组成部件，而图11b则是完全组装好的载体导轨支架。该载 体导轨支架162含有多个T型的聚苯乙烯注塑件163a、b、c、d、 e和f，相互之间分立隔开以形成在它们之间纵向延伸的槽164a、b、 c和d。聚苯乙烯T型导轨163a-f取其T形的脚朝上的方向(见图11a 和11b的透视图)，其上含有模压或啮合插销165，它们适于与一个或 多个垫片167上的相应的插孔166相配合。垫片167，与T型导轨163a-f 相似，由高冲击聚苯乙烯材料例如Fina Oil and Chemical Company of Deerpark,Texas公司制造并出售的FINA 825经注塑成型制成。载体 导轨支架162的垫片167是分隔并维持T型轨道163a-f之间预定的距 离。垫片可以含有提供抓握的切口168，因此最终的载体导轨支架组装 件可以容易地被抓握、提起和转移。另外也可以用一条细的柔性的塑料 柄连接跨越垫片167，或采用一些其它熟知的方式来使载体导轨支架可 以被抓握和操作。
一旦载体导轨支架完成组装，根据本发明，容器产品可以按照图 12a和12b所示的方式承载在导轨支架上。在表示已承载的载体导轨支 架平面图的图12a中，如图8所示的那些已完成制造的容器10通过将 它们的进料入口管(102,104)按照图12b所示的方式插入到位于T 型导轨163a-f所形成的槽164a-d中而被承载在载体导轨支架162上。 T型导轨163a-f的凸缘边缘相互之间被分隔有足够的距离(约为13.0 毫米)，这样每个进料入口管的中央进料筒107能够容纳于其间并适于 与入口的环绕凸缘间(图8中的103和105)的进料入口管相匹配，因 此每个容器10被位于其进料入口管最顶端环绕的凸缘105下的T型轨 道凸缘所把握支持。
在图12a和12b所示的载体导轨支架的示例性的实施方案中，提供 了四个槽(164a、b、c和d)来承载多个容器，其中多个容器以左 右交替取向的方式承载在导轨支架162上。每个容器的进料入口管102 和104插入槽164a-f中的两个槽中。如图12b所示，第一容器10’承载 在第二和第四槽(164b和164d)中并沿第一水平方向取向，此时它 的悬吊端向右(见图12b的透视图)，出口管端向左。第二容器10(图 12b透视图中前面的一个容器)以其进料入口管102和104插入第一槽 164a和第三槽164c中的方式承载在导轨支架162上。第二容器10以 第二水平方向被承载，其出口管30的方向与第一容器出口管的方向呈 180度。在图12b的实施方案中，从图12b的透视图看，第一容器10 的出口管30位于右边。其它容器以相似的方式承载在载体导轨支架162 上，容器的水平取向左右交替；如上所述，向左取向的容器的进料入口 管插入第二和第四槽中，向右取向的容器的进料入口管承载于第一和第 三槽中，直到载体导轨支架162被完全承载。
现在回头看图12a，进料入口管102和104凸缘的特殊设计，加上 载体导轨支架162的共同作用，使在容器托盘152中容器的装填密度达 到了最大值。如图12a所示，进料入口管凸缘仅沿每个容器长度的方向 突出，而沿宽度或厚度方向则没有这种突出。因此，当载体导轨支架被 承载容器时，任何一个容器的厚度由它的进料入口管料筒的宽度(约 12.0毫米)确定。当下一个容器承载于载体导轨支架上时，仅仅是相间 的容器的进料入口管的进料筒相互之间相邻。连续的容器相交替的水平 取向，以及它们所在槽的位置相互错开，也有助于提高完全承载的导轨 支架上容器的填充密度。如图12a所示，与仅有一对槽的载体系统相 比，增加另一套槽就可以使容器的填充密度基本上加倍。
容器承载于载体导轨支架上并在那里以另一个容器与前一个容器 呈180°角的方式进行系统的取向排列，以及由导轨支架的槽的间隔而 产生的侧向偏离，这些对于本领域技术人员来说是显而易见的。这种交 替的容器取向使沿导轨支架长度的方向上容器的承载密度达到最大，以 及相对于导轨支架确定了多个容器的特定的取向和位置排列，使导轨支 架组装件易于设计成自动装卸系统。另外，垫片167上的切口(或摁孔) 168使操作者能够容易地将完全承载的导轨支架放入或取出载体托 盘，不需要过分地紧握导轨支架，因此使容器从导轨上脱离的可能性降 到最低。
载体导轨支架在承载之后被放置在托盘152内，T型导轨163a-f 的端头套入在托盘的顶端形成的凹槽158和160内。凹槽158和160 在托盘的内部空间中支持着载体导轨支架162并提供了附加的侧面支 持，防止导轨支架在输送、消毒和贮存过程中产生移动。
包括其中空的容器在内的密封的载体被一个多层袋包裹并输送到 辐照消毒装置中，在那里载体和其中的内含物例如通过电子束辐照的方 法被进行消毒处理。 容器盛装过程
当前述载体承载和电子束消毒过程完成之后，经消毒的药物容器被 输送到一个无菌的进料装置中，按照图13所表示的本发明一个实施方 案的一个示例性过程的流程图所描述的那样来将容器进行无菌盛装，图 14是一个示例性的容器盛装设备的平面示意图。
原始袋的盛装将利用目前在医药工业中越来越普遍的由集成电路 制造发展而来的制造技术。该技术是从通常的在等级为100的无菌环境 中的容器盛装到在其中的环境为无菌状态的“隔离体”装置中的容器盛 装的转变。等级为100的无菌环境与“隔离体”的主要差别是操作人员 与环境的脱离。隔离体本质上是一个“微环境”，它将直接的设备和容 器盛装操作包括在一个固定的空间中。操作人员与该空间脱离，通过手 套箱入口和/或“half suits”来接触其中的物质。将操作人员与环境实 现脱离，就有可能创造和保持一个较小的无菌环境，因为操作人员往往 是细菌污染的主要来源。
首先用一种消毒剂例如气化的过氧化氢(VHP)对隔离体进行消 毒。通过供应HEPA和ULPA过滤的空气的方法来使隔离体内部的环 境空气保持无菌的状态。隔离体内部的环境空气也保持其压力较高于隔 离体周围空气压力的状态。正的空气压力确保空气的流向是从隔离体内 部流向外部。将要进入隔离体内的所有组件和亚组件应预先消毒或就在 它们进入隔离体之前进行消毒以确保维持其中的无菌状态。各种组件通 常是经通道或通常被称为RTP(快速传递入口)的出入口进入隔离体 中。RTP被设计为它们相互之间机械连结，这样就不会危及隔离体的 无菌状态。将无菌组件载入隔离体的容器的内部也是无菌的，同样也含 有一个与容器成一体的RTP。
现在看图13和14，特别是图13，在载体被导入盛装作业线前， 在HEPA过滤空气下将捆扎的多层袋从每个承载的载体上取下，这样 是为了保持载体外表面颗粒物和细菌的低水平含量。在捆扎的多层袋取 下之后，同样在单向的HEPA过滤空气中通过压力减弱的方法来检测 每个载体各自的密封的完整性。
现在看图14，结合图13，假定通过输送和电子束消毒之后的每个 载体的完整性都得到了保持，将载体导入在图中统称为170的盛装作业 线。在容器从载体中取出以进行盛装之前，首先载体被输送经过一紫外 线消毒通道172，在其中载体的外表面用紫外线辐照进行消毒。载体进 入紫外线消毒通道172的入口，在通道中紫外线包围载体并辐照其整个 外表面，这样可以控制潜在的污染，不使其被带入后面的盛装作业线的 隔离体中。
紫外线辐照完成之后，载体通过一输送室入口被输送到一个载体入 室中(图中未标出)，在这里载体的盖膜被打开，承载有多个容器的导 轨支架从载体上取出。将容器从导轨支架的导轨上取下并放置于履带 上，通过履带容器被输送到一个上下摆动的吊臂177上，以便被输送进 入第一盛装隔离体174中。在本发明示例性的实施方案中，该隔离体是 用于盛装容器的一个受控的环境，例如向容器中盛装粉末药剂。虽然前 述的这些输送过程可以用自动装置来完成，但通常采用人工的方式来进 行，例如通过“手套箱入口”或通过“half-suit”的作业臂伸入到载 体的入口处并手动操作载体、盖膜和导轨支架。此时，将空的导轨支架 和载体输送回紫外线辐照室中，并在从紫外线辐照室172中取出导轨支 架和载体之前将输送入口关闭。
上下摆动的吊臂177将容器旋转放置到一个便于承载到一个连续 机械传送带的位置上，通过此种方式容器被导入粉末盛装隔离体174 中，并随后被输送通过粉末盛装工艺的各个操作步骤。图1Sa表示了连 续机械传送带176的一部分，该传送带由合适的柔性材料例如金属或塑 料的平展的条带构成，并在驱动滚轴171外周边的表面形成回环。驱动 滚轴171与一个驱动马达例如通常的直流电马达或逐级马达相接，使传 送带176按照预定的分段式的方式输送通过隔离体。传送带176含有一 系列分立的槽175，它们是在传送带材料上与传送带的运动方向相垂直 的切口。每个槽175的宽度约为12.4毫米，因此可以接纳容器的进料 入口管的进料筒。槽175具有足够接纳进料筒的宽度但同时也细至足以 与进料入口管的最底边凸缘(图8a中的103)的下表面相匹配啮合。
在一对槽的中间有一个孔173，而且这种孔从头至尾分布在整个传 送带176的材料上。每个孔的直径约为11.0毫米，当封盖从进料入口 管上打开以进行盛装时，该孔可作为接纳进料入口管封盖(图8a中的 109)的便利的插孔。虽然在图15a的示例性实施方案中孔173被表示 是在距两个槽175等距离的位置，但显然这种孔(或封盖插孔)173 的位置可以是接近槽175的任何地方。如果例如采用自动的上下载卸装 置从进料入口管上打开封盖时，所有的要求是每个封盖插孔173与槽 175具有特定的相互关系，这样封盖插孔173的位置可以编程入自动装 置中。
现在回头看图14，可以用手将容器从导轨支架上取下并放置在传 送带176上；操作人员采用half-suit或柔性的手臂护套的方式通过带 有垫片的入口而伸入到隔离体中，或容器可以通过一个自动的上下摆动 吊臂177而放置在传送带176上，该吊臂抓住每个容器并将其旋转大约 90度以使进料入口管的凸缘与传送带的凹陷处相配合。
首先，为了得到空重以便在随后的重量测量中作为参考，传送带 176将每个容器输送到一个皮重天平178上，在这里称量每个容器的皮 重。可以用手或采用自动的上下装卸机械吊臂179的手段将空容器从传 送带176上取下并放置在皮重天平上。随后容器重新被放在传送带上并 输送到一个无菌的旋转的在线粉末进料装置180。在粉末进料装置180 中，一个机械臂181沿弧线摆动以啮合住药剂腔室的进料入口管(图8 中的104)上的封盖。通过抓住封盖的开启凸缘并施加一个垂直向上的 力可以将封盖打开(如图8a中所描述的那样)。开启后，药剂腔室的 进料入口管的封盖被放在位于传送带上进料入口管槽之间的封盖插孔 (图15a的173)中。药剂腔室的进料入口管的封盖此时处于一个与药 剂腔室进料入口管相关的已知位置，因此自动装置可以容易地找到封盖 以重新插入药剂腔室的进料入口管中，这将在后面进行详细的描述。在 封盖开启后，用0.2微米的微孔过滤器过滤的氮气或空气喷射流通过药 剂腔室的进料入口管的进料筒而将药剂腔室打开。
现在看图15b，传送带随后将容器输送到药剂腔室的进料入口管位 于一个惯用的一般为圆形的给药轮182下的位置上，该给药轮通过开启 的入口自动将预定量的粉末药剂分发入药剂腔室中。给药轮182的位置 方向垂直于传送带176和其上所悬挂的容器10的传输方向。因此，药 剂腔室入口管高于稀释剂腔室入口管的原因此时就十分清楚了。为了使 给药轮中含有的整个粉末药剂在没有过分泄漏的情况下加入到药剂腔 室中，药剂腔室入口管的长度应使其开口与给药轮的距离大约为1.0毫 米。在装药完成之后和容器输送至下一个装置的过程中，为了使此时仍 带有封盖的稀释剂腔室的入口管能够穿过给药轮的底边，稀释剂腔室入 口管和所带封盖的总高度必须不超过封盖已打开的药剂腔室入口管的 高度，也就是说，不超过传送带176和给药轮182之间的空间。
对于容器和给药轮取向的设计可以有另一种设计。例如，容器可以 以垂直于给药轮轮面的方向接近给药轮，而不是沿它们的长轴方向在线 通过给药轮下，这样就只有药剂腔室的进料入口管通过给药轮圆弧的底 边。这种特殊的取向避免了稀释剂入口管通过传送带和给药轮圆弧的底 边之间狭小的空间，因此不必使进料入口管有不同的高度。
现在回头看图13和14，在药剂盛装之后，将经0.2微米过滤器过 滤的氮气或空气充入药剂腔室的上部空间，传送带176将容器输送至一 个热密封装置184中。虽然本发明采用的是经0.2微米过滤器过滤的氮 气或空气，但在两种气体之间选择哪一种气体，或是选择其它经过滤消 毒的气体(惰性气体或其它气体)，这取决于进入药剂腔室中具体药剂 的敏感性。如果药剂对氧化特别敏感，则优选用过滤消毒的氮气或类似 的惰性气体来充入药剂腔室的上部空间。在热密封装置184中，相对的 热密封端头同时作用于容器的两侧以密封关闭进料入口管和药剂腔室 之间的通道(图8中的112b)。这样在图8所示的宽大的边缘密封110e 和110f之间就有效地延伸形成永久性的热密封，因而密封了药剂腔 室。
然后将封盖重新插入药剂腔室的进料入口管中，并将盛装有粉末药 剂的容器输送至一个毛重天平186上，在这里称量毛重以检验在每个容 器中所盛装的粉末药剂的量是否适当。在装置186上测得的毛重与在皮 重装置178上测得的空容器的重量来比较。如果毛重天平186检测到容 器药剂腔室中盛装的粉末药剂的量不合适，则该容器就被抛弃并输送到 一个抛弃导轨支架上以随后将其从粉末盛装隔离体174中取出。如果毛 重天平检测药剂腔室中粉末药剂的量是正确的，容器被认为已正确盛装 并输送到下一个装置或多个装置中，如果还有其它的加工步骤的话。
根据本发明，容器的其它腔室可以在随后的隔离体装置中或多个后 续隔离体装置中用其它的药剂或稀释剂进行盛装(后续盛装)。虽然上 面所描述的第一盛装步骤是有关向药剂腔室中加入粉末药剂的过程，但 可以理解，这是针对具有独立的粉末药剂和稀释剂腔室的多腔室药物容 器的。但是，具有单个腔室的药物容器可以按照本发明上述的方式向其 中盛装粉末药物，或也可按照下述的方式向其中盛装液体稀释剂或药 物。
在图14中，处于半盛装状态的本发明示例性实施方案的多腔室容 器被输送到一个第二液体盛装隔离体装置190中以进行稀释剂的无毒 盛装。
如图13的示例性工艺流程图所示，在粉末盛装过程完成之后，部 分盛装的容器从粉末盛装隔离体174通过连接两个隔离体装置的输送 通道192被输送到液体盛装隔离体190。在上述粉末盛装步骤之后，将 容器从粉末盛装隔离体174的传送带176上取开，放置在贯穿输送通道 192并连接两个隔离体装置的传送带194上。本领域技术人员能够认识 到，输送通道192和传送带194共同提供了可以提高本发明基于隔离体 的盛装工艺的模式化程度的本质特征。我们可以看到，将多个隔离体通 过输送通道连接在一起的确可以增加工艺中的盛装步骤和可盛装组分 的种类。制造单腔室和多腔室容器的容器制造工艺的模式特性与盛装工 艺的模式特性很容易地关联在一起。与需要进行盛装的腔室的预期数目 相同的盛装隔离体可以容易地通过输送通道连接起来，因而实现了完全 灵活的制造和盛装作业线。
在图13和14所示的盛装工艺和设备中，部分盛装的容器通过输送 通道192被输送进入液体盛装隔离体190中并再次被放置在将容器输送 通过液体盛装步骤的一条连续回转的传送带196上。
与前述粉末盛装步骤的情况相同，每个容器被输送到一个盛装装置 198中，在这里，一个沿弧线运动的自动吊臂抓握住封盖并将它从稀释 剂腔室的进料入口管上取开，并放置在传送带的插孔中。稀释剂腔室随 后被一经0.2微米过滤器过滤的氮气或空气喷射流冲开，并被向前输送 以使稀释剂腔室的进料入口管位于稀释剂盛装设备的配料喷嘴下。预定 量的稀释剂，例如生理盐水或5％葡萄糖注射液通过进料入口管被注入 容器中。稀释剂通常在一个独立的混合区中按照合格的过程预先混合并 通过0.2微米过滤器的过滤用管道注入盛装设备中。如本领域技术人员 所知，稀释剂可以在一个单个的加料过程中盛装入容器中，或为了更精 确地控制计量和减小湍流，可以采用一个双加料过程或多加料过程。
在稀释剂加料步骤之后，容器被输送至一个稀释剂腔室热密封装置 200中，在这里稀释剂腔室的上部空间首先被经0.2微米过滤器过滤的 氮气或空气所调整。热密封装置200含有与后板相对的一个热密封盘， 后板与热密封盘压合在容器之上可以将稀释剂腔室和它的进料入口管 之间的通道(图8中的112a)密封切断。实际上，稀释剂腔室的热密 封延长了在图8中的110d区和110e区之间的永久性的周边密封。因此 完全将已完成盛装的容器与进料通道密封隔开。
通过出口通道口202和出口转移器204，盛装的容器离开了液体 盛装隔离体190。将容器进行清洗并干燥以除去任何残留在其外表面上 的稀释剂和/或药剂，然后通过除去包括进料入口管在内的容器的宽大 边缘区来将容器修剪到它最终的尺寸大小。在一个可能进行的修剪过程 中，即将被修剪去的沿容器边缘的周边密封可以先进行增强处理，这样 可以保证药剂和稀释剂腔室在容器的各个边缘上的密封。此时，容器的 制造和盛装全部完成。沿药剂腔室和稀释剂腔室之间的密封将完成制造 和盛装的容器进行对折，捆扎并打包送入运输容器中。
进行制造和盛装容器的生成工艺在原始容器的制造之后仅实施一 次消毒过程。根据本发明，容器的结构和对与稀释剂和药剂腔室相通的 进料入口管的采用，允许稀释剂和药剂腔室进行随后的无菌盛装，并在 不需要其它任何消毒步骤的情况下进行密封。实际上，由于本发明的容 器无法用水蒸汽进行最后的消毒，因为粉末药剂的高湿气敏感性和药剂 腔室覆盖层的湿气阻隔性，前述的无菌盛装方法对一个无菌的最终产品 的制造来说是一个必要的补偿。本发明的容器的制造和盛装过程因此允 许采用包括高阻隔性能的层压材料在内的、通常的水蒸汽消毒不能达到 消毒效果的材料来制造容器。一旦不需要随后的消毒，药物容器就可以 在其结构中含有这种高阻隔性的层压结构，得到特别适于长期贮存和在 低制造成本下可以高效地制造的药物容器。
此外，本领域技术人员可以认识到与稀释剂和药剂腔室相通的进料 入口管的结构及对它的使用能够提供一种在盛装工艺中对容器进行输 送、保持、定位和操作的手段。进料入口开口的大小使容器适于与通常 的药瓶盛装仪器技术相适应。
进料入口管被设计成含有凸缘是为了使容器能够被输送机械悬吊 起，而且每一个入口含有两个凸缘可以使容器能够被自动装卸设备吊到 作业线下的测重装置上或在隔离体之间输送。此外可以看到，采用进料 入口管以及药物容器的制造和盛装工艺，较理想地提高了制造和盛装顺 序的模式化特性。 容器的使用
对最终容器的使用基本上与所采用的生产技术无关。医护人员，代表 性的是医院药物部门的人员，将接受以图1和图2所示的完整构造形式的 三腔室容器10和混合系统。在图16中，在准备使用容器时，抓住含铝箔 保护层55上的小系片62并将保护层从容器上剥离下来，这样就能够目视 观察含有粉末药剂的药剂腔室20并观察其中的药剂。如果药剂看上去是 干燥的和处于正常的状态，则如图17所示，通过手动操作容器在上端的 稀释剂腔室18处对前后薄片施加压力能够进行药液的混合。由手动操作 容器产生的液压力所形成的机械压强使稀释剂和药剂腔室之间的可剥离 的密封被破坏(见处于破坏状态的24’)。进一步的手动振荡可以将液体 稀释剂与粉末药剂混合。透过清亮透明的前薄片来目视观察混合后的药液 是否达到了完全的混合。在混合完成之后，如图18所示，同样通过对容 器的前后薄片施加压力以在容器中产生液压来破坏密封的方法将位于药 剂腔室和下部保护腔室之间的密封破坏(处于被破坏状态的26’)。随后 采用一个标准的静脉注射传输器械，通过出口管30将混合的药液从容器 中分发配药。
容器10的设计排除了未混合的稀释剂通过出口管30的可能性。进一 步地，位于稀释剂腔室和出口管之间的中间腔室20的设置增加了药剂与 稀释剂的完全混合和向病人传输药液的可能性。对于含有稀释剂和粉末药 剂的容器来说，在位于药剂腔室20和下部保护腔室22之间的第二可剥离 的密封被破坏之前，基本可以确保位于稀释剂腔室18和药剂腔室20之间 的第一可剥离的密封已被破坏，这是因为通过手动操作容器而在稀释剂中 产生的液压在第一密封被破坏和稀释剂与药剂的混合开始之前是无法通 过药剂腔室中的粉末进行传递的。在采用液体药剂的那些情况中，稀释剂 腔室和药剂腔室之间尺寸的相对差别，以及在较大的稀释剂腔室和下部或 保护腔室之间设置较小的药剂腔室，仅稍加注意就可以保证在破坏第二密 封之前将会破坏稀释剂和药剂腔室之间的第一条密封。
在图16、17和18所示的容器的示例性实施方案中，可剥离的密封 具有通常为长方形的，与例如美国专利No.5,176,634(发明人Smith等) 所描述的密封相同的形状。该专利特别作为本申请书的参考文献并入本 文。根据本发明，虽然通常其形状已经确定，密封按照前述的方式形成， 它们对手动操作产生的压力具有可预知的响应，并且在约4.0±1.0 psi的 施加压力下被剥开。在本发明的另一个实施方案中，提供的是曲线型的可 剥离的密封，这类密封在液压下沿它们的长度方向能够完全被剥开，其形 成的方式基本上也与前述的均匀的可剥离的密封的形成方式相同。
图19是根据本发明所提供的曲线型可剥离的密封86的示例性实施 方案的示意图。密封采用曲线型形状是为了解决在二元药物容器中的可 剥离或易破坏的密封的两个互为矛盾的性能要求。可剥离或易破坏的密 封的第一个性能要求是为了在正常的操作过程中避免对密封的非有意 的破坏，容器应当对其使用者破坏或剥离密封时所要求的施加的力具有 相对较强的抵抗特性。第二个性能要求是在使用者的活化过程中密封应 基本上完全被剥离，这样可以避免对在连通室之间的流动通道的任何后 来的限制。对于通常的直线型的可剥离的密封，已经发现不论它是可剥 离的或是易破坏的，这种密封都有可能在活化过程中不能完全地实现剥 离。这样就会有相当量的液体稀释剂或混合药液停留在未开启的密封 区。此外，还发现对于通常的直线型的可剥离的密封，当使用者进行活 化所需的力量增加时，密封不完全开启的可能性也随之增加。
对二元药物容器的操作使用要求可剥离的密封在容器的贮存期内 具有各种抗冲击性能。当容器沿一条密封进行对折时，这些抗冲击性的 大部分都得到了保证，因此可剥离的密封也得到较好的保护。但是，当 容器不再处于对折状态之后，它可能会表现出显著的冲击行为，并且此 时可剥离的密封对随后的容器活化所产生的非预期的活化作用非常敏 感。为了减少非预期活化作用的风险，应当采用一种有效的二元药物容 器，其结构中可剥离的密封的强度足以抵抗大多的非有意的冲击，但仍 屈服于有意识操作产生的压力。
因此，曲线型的可剥离的密封86通过它所具有的与通常的直线型 可剥离的密封开始剥离时的形状呈镜象对称的形状解决了两个互相矛 盾的性能要求。如前面的图1和图2以及现在的图19所描述的那样， 可剥离的密封水平跨越容器，它所具有的宽度88足以连接容器两边的 永久性的密封，因而将容器分割成多个腔室。每条密封86都含有一个 通常为长方形的第一区90，它决定了可剥离的密封86在它的与容器边 缘永久性密封的交叉处的最小宽度。长方形区90的大小在高度方向上 (短边)大约为1/10至1/4英寸，优选为1/8(0.125)英寸。该长方 形区90因此与通常的长方形(直线)密封具有相同的形状。可剥离的 密封86还包含一个曲线型的第二区92，它含有一个覆盖在长方形区 90上的弓形部分。该弓形部分的弦边与长方形区共用一个边，其弧线 部分伸入腔室中，构成密封的开启压力的发源地。弧形凸边94通常为 辐射形的，最大的径向深度至少大约为密封86的长方形区90宽度的一 半。曲线型区92的具体形状、曲率半径和径向深度根据密封的长度和 二元容器的包括任何非有意冲击的预期强度在内的特殊应用的不同而 不同。然而，本领域技术人员可以根据束流原理(beam theory)来计算 具体密封的形状，也可以确定密封所需的开启压力。
在实际操作中，可剥离的密封86的凸形边缘94对稀释剂或药剂在 其相应的腔室被挤压时形成的液压具有复合的抵抗特性。如图20所 示，当密封被部分剥开后来观察该密封，通常的可剥离的密封的剥离特 性形成一个曲线型的剥离前沿。这种曲线型的剥离前沿表明驱使密封剥 开的液压在大约密封中间的位置为最大，并沿密封向其外边缘以幂律均 匀地降低。一个部分剥开的通常的密封因此会形成一个凹陷分离的图 形，凹陷的最深部位大约位于密封的中央。因此可以很容易地看到，通 常的密封往往在密封的中央区最早被自然地剥开，沿密封的两侧则倾向 于保留原有密闭的状态，特别是在可剥离的密封与永久性边缘密封相接 触的地方。
根据本发明，图19中的曲线型的可剥离的密封86含有一个形状与通 常密封的凹陷的剥离特征呈镜象的凸边94。如图21所示，曲线型密封的 抵抗特性与企图将密封剥开的稀释剂或混合药液的曲线型压力梯度相匹 配。曲线型的密封86的抵抗特性在中央为最强，此处的压力也为最大， 并与压力的降低相一致，以非线性的方式向密封的边缘降低。在这种方式 下，密封沿其整个长度被均匀地剥开。
虽然曲线型的可剥离的密封86已被描述为通过具有曲线型的宽度而 能够提供对压力的非线性的抵抗特性，对于本领域技术人员来说，很显然 这种非线性的抵抗特性也可以通过其它方式来提供。例如，曲线型的抵抗 特性也可以在一个长方形的直线型可剥离的密封上通过改变形成密封时 的密封棒的温度或压力而获得。热密封温度可以在中央处为最高，并向密 封的两端呈非线性的降低，这样就可以提供一个在中央为最强的可剥离的 密封，因为中央处的密封更具有永久性。另外，也可以采用曲线型的密封 棒来达到同样的效果，这种密封棒具有凸形的接触面，在热密封的形成过 程中压制在二元药物容器上。虽然这种密封可具有通常的线型形状，但在 密封过程中它的中部必将是被更紧密地挤压在一起。施加压力必将使密封 的中部的强度最高，密封强度以非线性(曲线型)的方式向两端逐渐降低。 所有的要求就是可剥离的密封具有非线性的抵抗特征，当相应的腔室被挤 压时，它基本上与稀释剂或混合药液的非线性的压力特征相匹配。
稀释剂与药剂的完全混合，和完成混合的药液通过出口管向一个标准 的静脉注射传输器械的完全传输，可以通过本发明的密封的非线性的剥离 特征进一步得到加强。如上所述，可剥离的密封对液压的非线性的抵抗特 性确保了密封基本上沿其长度方向完全剥离，并因此也确保基本上所有的 液体稀释剂能够进入药剂腔室并与其中所含的药物进行混合。混合后，第 二密封的非线性的剥离特性确保了该密封基本上沿其长度方向完全剥 离，使混合的药液完全进入出口管和静脉注射传输系统。
对于本领域技术人员来说，前面的对含有一种稀释剂和单一粉末药剂 的实施方案的讨论不会限制本发明的范围。在中间腔室中使用液体药剂或 在多个腔室中采用液体药剂或粉末药剂与稀释剂进行混合，也可以用本发 明的工艺来实施。多个进料入口管以及进料入口管与相应腔室之间的连通 通道，也可以通过实施本发明的工艺来提供。进一步地，根据构成多腔室 中内含物的任意成分对湿气或氧气侵蚀的敏感性，这些腔室可以通过进一 步采用清亮透明的含SiOx的高阻隔性层压材料覆盖在这些腔室的区域上 的容器的前薄片上而得到保护。这种高阻隔性层压材料中可以含有或也可 以不含有一种含铝箔的高阻隔性的可剥离的层压覆盖层。
以上对柔性的无菌容器的示例性的实施方案所做的描述是以说明为 目的的。本领域技术人员可以对其进行各种变动，因此本发明不应受上述 具体实施方案的限制。如下面的权利要求书所述，这些变动以及其它修改 包含在本发明的范围和目的中。
相关的申请情况
本申请是1996年5月13日递交的共同未决的美国专利申请No. 08/647,583(题目为“柔性多腔室药物容器及其制造方法和用途”)的 部分继续申请，它所公开的全部内容均作为参考引入本申请中。