控释聚丙烯酸颗粒及其制备方法

本发明涉及一种生产粒状聚丙烯酸的方法。聚丙烯酸类聚合物在 水性介质中被高度溶胀。通过本发明的方法生产的聚丙烯酸颗粒适用 于控释制剂(例如药片)。以前用于控释用途中的聚丙烯酸粉末形式产 生原料处理问题，这是由于粉末流动性差、粉尘和同粉尘相关的静电 荷。

很多复合固体是作为细的、轻的和/或疏松的粉末出现或生产的。 这样的粉末通常具有差流动性，并且难以掺和、难以在液体中分散(由 于结块和润湿性差的缘故)。与所述粉末相关的粉尘表现出静电荷效 应。另外的问题包括：难以处理和难以通过体积计量装置加料。很多 这样的粉末在传统上被粒化而改变它们的粒径分布以便改善它们的特 性。在这些应用中，较大的颗粒处于一种暂时的状态，即，颗粒容易 通过剪切或终产品中的溶剂破碎成较小的粉末粒子。

聚丙烯酸树脂(它们被用于涉及用电解质水溶液溶胀的用途)通常 是在非水相聚合中聚合的，此时，可以粉末形式分离这种不溶性聚合 物。这些粉末(包含聚集的或附聚的聚合物链)比本体聚合物大为容易 分散于和溶于水。然而，自从1958年采用它们以来，人们就已注意到 这些聚丙烯酸粉末的静电荷、粉末的差流动性和较难制备在水中的分 散液。

虽然通过各种改良聚丙烯酸(例如美国专利5,349,030)和通过添 加组分将离子电荷(例如反离子)的效果减到最小已解决了在应用和分 散聚丙烯酸中的某些困难，但产品起尘和流动性差的问题仍然是大问 题，尤其是将很纯的聚丙烯酸树脂用于药剂工业时。

粉末原料供应商和用户采用了种种方法试图减小粉末的处理困 难。干压、热轧制和流化床附聚或湿法附聚是人们熟知的将粉末转化 成颗粒的方法。干压法将粉末压实成大的片。热轧制应用热和压力将 粉末挤压成小片或薄片。在任一情况下，都将压实的物质再磨成比原 来的粉状粒料更大的颗粒。干压和轧制都是较慢的、生产力低的、能 源消耗量大的方法。轧制的另外缺点是要求熟练的处理人员一直看管。

湿法附聚技术包括：将液体加到原来的粉末中以增大粒径，然后， 在料盘或流化床中干燥更大的颗粒。形成的附聚物可直接应用或磨成 更小的尺寸供特殊应用。

干法制粒消除了常规方法中固有的数个问题。粉末原料的干法制 粒是一种两步法，不需加热或润湿(取决于起始原料)，其中，首先使 粉末密实(压实)成固体形式，再破碎成更小的颗粒并分离成预定的尺 寸。

为了进行这些步骤，制粒系统结合了几种不同的专门化机械(通常 呈纵向、重力促使的排列)而实现闭环操作。系统组件一般包括：加料 斗、横向和纵向螺杆、压实辊、预破碎机、制粒机、分级筛/拣选筛和 再循环提升机。

通过上述方法形成的粒化颗粒比形成它们的粉末更容易处理。然 而，所述粒状颗粒就它们的最终用途(例如小片形成过程)来说可能太 硬、太软、太脆或不很适合(由于粒径分布)。

因此，需要开发一种从聚丙烯酸粉末制备适合控释应用(例如药物 应用)的粒化聚丙烯酸的方法。希望该方法将生产这样的颗粒：它们在 配制、形成小片和从小片释放活性物质到粉末的过程中保持相似的特 性(属性)，但没有与粉末相关的处理问题。

本发明涉及一种形成聚丙烯酸颗粒的方法和从该方法形成的颗 粒，其中，该颗粒是可流动的，具有与粉状聚丙烯酸可比的溶胀特性 并提供可比的小片性能，具有增大的堆积密度，而且包含最小量能导 致起尘和/或静电粘附的很小颗粒。本方法得到的颗粒与类似物质的其 它颗粒不同之处在于，它们在水溶液和在缓释片中都比现有技术聚丙 烯酸颗粒保持它们更多的溶解特性和溶胀特性。通过本发明的方法形 成的颗粒可被用于制备控释片(尤其是控释药片)，其中，所述颗粒在 小片形成过程中具有与粉末意外类似的特性，形成的小片具有与从更 难处理的粉末形成的小片类似的控释速度。它们还可在基于其它极性 溶剂的水基制剂中被用作增稠剂；乳化剂和悬浮剂。

所以，本发明的第一个优点在于，将聚丙烯酸粉末配制成粒状产 品，该产品具有有利于计量和混合操作的更好的干流动特性。

另一个优点是具有如下特性的粒状聚丙烯酸(与未处理的粉状聚 丙烯酸相比)的生产：可更好地控制粒径，更高的堆积密度而使包装最 小化，以及更小的静态粘附性。

又一个优点在于，按本发明生产的粒状聚丙烯酸与粉末形式的聚 丙烯酸相比具有较低的起尘性。

本发明的粒状聚丙烯酸又一个优点在于，它导致从所述颗粒形成 的小片比从通过其它制粒方法生产的颗粒形成的小片意外更好的控释 各种活性物质。

本发明还涉及一种制造控释片的方法，该方法包括如下步骤：

1)将一种呈水容易溶胀形式的聚丙烯酸由细粉末转化成也是水 容易溶胀的颗粒形式，该步骤是这样进行的：

(a)将无水聚丙烯酸的细粉末输送到压实装置；

(b)将所述聚丙烯酸粉末压实成更大的附聚物和/或聚集物，

(c)将所述聚丙烯酸附聚物和/或聚集物破碎成所述颗粒形式；

(d)任选筛分所述聚丙烯酸颗粒，通过在所述过程中除去或再 循环尺寸过大和/或尺寸过小的颗粒而达到所需的粒径范围，

2)由所述聚丙烯酸颗粒制备一种小片配方；和

3)由所述小片配方形成一种片，其中所述聚丙烯酸是由一种或多 种单体聚合的聚合物，该聚合物的至少50mol％重复单元含有羧酸基 和/或二羧酸的酸酐，并且当所述聚丙烯酸在10g/L浓度下分散于水中 并中和到pH7时具有至少500厘泊的粘度。在该方法的一个优选方案 中，所述单体是通过在非水介质中沉淀聚合而聚合的。在该方法的另 一个优选方案中，所述粒状聚丙烯酸具有≤25的流动指数，至少 0.35g/cc的堆积密度，而且少于5wt％可通过美国标准325目筛。在该 方法的又一个优选方法中，所述小片配方进一步包含活性物质。其中， 所述活性物质选自药剂、杀生物剂、消毒剂、兴奋剂、增湿剂、香料、 加香剂、化学药品和蛋白质。此外，所述小片配方可进一步包含辅剂。

应用的术语“聚丙烯酸”包括各种均聚物和共聚物，其中，至少 50mol％或75mol％重复单元具有侧羧酸基或二羧酸基的酸酐。虽然丙 烯酸是用于形成聚丙烯酸的最常见的主要单体，但这个术语不限于它， 而是总体上包括具有羧基侧基或二羧酸的酸酐的全部α-β不饱和单体， 如U.S.5,349,030中描述的那些。

本领域技术人员在阅读和理解了下列优选实施方案的详细描述之 后将明白本发明的其它优点和益处。

附图示出了具有再循环机构的压实/制粒系统的一个实例。

按本发明的实际操作，提供了如图所示的一个干法制粒装置A。 应用了变量(例如压实压力，辊速，磨碎装置和操作速度，以及筛分操 作)来控制颗粒致密化和粒径分布。这些特性控制聚丙烯酸的溶解行为 (当处于水或电解质溶液中时)以及它在片剂和控释应用中作为添加剂 的效果。

现在参照附图，提供了具有一个最初粉末加料装置10(它将粉状聚 丙烯酸进料入下方的贮料斗12)的干法制粒机A。下方贮料斗12中的 粉状聚丙烯酸就通过进料道14被进料入上方的贮料斗16。上方的贮 料斗16收集纯的粉状聚丙烯酸并且再循环不符合质量控制的分级参 数的粉末。于是，上方贮料斗中的粉状聚丙烯酸最初通过横向送料螺 杆18被进料入制粒系统。可调节横向送料螺杆18的旋转速度使粉状 聚丙烯酸不断流入制粒系统而不阻塞。接着，纵向螺杆20在将粉状聚 丙烯酸进料入压实辊22之前对其进行预压实和脱气。通过液压传动装 置24对压实辊22施加压力。压实辊反向旋转，于是，从上方进料的 粉状物料将在两辊之间被拉伸，被挤压，落入下方的预破碎机构26中。 预破碎机构26将压实的聚丙烯酸初步破碎成碎屑和小片，它们落入超 微磨碎机28。超微磨碎机28与筛30配合将压实的聚丙烯酸粉碎成所 需的粒径。粒状聚丙烯酸落入筛分系统32，其中，通过不同的筛34 分离颗粒，具有所需粒径的终产品被存放在成品料斗36中。通过再循 环送料机构40将尺寸过大和尺寸过小的颗粒38分选返回入进料道14、 42而通过本系统再加工。

各种粉状聚丙烯酸或聚丙烯酸的混合物可按本发明的方法制粒， 其中，形成的粒状聚丙烯酸与粉末相比具有增强的处理性能和操作特 性。按本文描述的方法制备的粒状聚丙烯酸当配制成片时保持降低活 性物质的释放速度的能力(与从通过其它已知制粒方法制备的颗粒形 成的小片相比)。所述颗粒与现有技术颗粒相比还保持它们更大的如下 能力：增稠，乳化和悬浮于水基制剂中和基于其它极性溶剂的制剂中。

可被加工成具有改良的处理性能、同时保持增稠特性和控释特性 的颗粒的聚合物粉末包括：堆积密度低于约0.3g/cc的各种丙烯酸均 聚物、共聚物和共聚体。术语“聚丙烯酸”或“丙烯酸聚合物”被用 于包括种种具有高百分含量可聚合单体(其中具有侧羧酸基或聚羧酸 的酸酐)的聚合物。这些聚合物被更详细地描述于美国专利2,798,053、 3,915,921、4,267,103、5,288,814和5,349,030中，将它们并入本 文作参考。术语“聚丙烯酸”被用于包括各种均聚物、共聚物和共聚 体，其中，至少50mol％或75mol％的重复单元具有侧羧酸基或二羧酸 基的酸酐。虽然丙烯酸是被用于形成聚丙烯酸的最常见的主要单体， 但这个术语不限于它，而是总体上包括具有羧基侧基或二羧酸的酸酐 的全部α-β不饱和单体，如U.S.5,349,030中描述的那些。术语“基 本上包含无水聚丙烯酸”将被用来排除多于3wt％的水和排除多于0.2 mol％多价金属阳离子(基于羧酸的摩尔数)。希望水的量小于1wt％或2 wt％。希望多价金属阳离子的量小于0.1mol％，优选小于0.01mol％。

具体地说，本发明的方法适用于粒化各种粉状聚羧酸(包括交联聚 丙烯酸)。交联聚丙烯酸的具体类型包括：Carbopol971P(在乙酸乙 酯中聚合并且用钾部分地中和)、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物、丙 烯酸和烷基乙烯基醚的共聚物、乙烯和马来酐的共聚物以及马来酐和 烷基乙烯基醚的共聚物。一种描述于美国药典(U.S.Pharmocopia)23 NR 18的“卡波姆专论”中的已被认可的药用聚丙烯酸是一种用聚烯 基醚交联的聚丙烯酸。适用于本发明的聚合剂一般是这样聚合的：在 非水介质中沉淀聚合，接着干燥除去溶剂。丙烯酸类聚合物通常具有 高于30的流动指数，显然是由于它们的低堆积密度和静电荷。

当在10g/L的浓度下分散于水中并中和到pH7时，该丙烯酸类聚 合物能赋予水溶液至少500厘泊、更希望至少2000厘泊的粘度，该粘 度是通过布氏粘度计(Brookfield viscometer)测定的，即，在25℃ 下应用20rpm并选择锭子而使转矩读数在满刻度的10～90％之间。

按本发明制备的颗粒处理性能的改善是通过对粉末形式的聚丙烯 酸在下列方面的改善反映的：例如，粉末流速、堆积密度、细颗粒(即， 小于325美国标准筛号的颗粒)的百分数、静态粘附性和总的粉尘。

当在10g/L的浓度下分散于水中并中和到pH7时，希望所述粒状 产品保持原来的细粉末增稠能力的至少70％、80％或90％。所以，希望 这种溶液的粘度至少是350、400或450厘泊，更希望至少1400、1600 或1800厘泊。

至于粉末流速，本发明的颗粒可能具有小于或等于25的流动指数 值，希望小于或等于20，优选小于或等于15。流动指数是通过FlodexTM 仪(它包括长大约8～10cm、直径35～45mm的管)测定的。在装置中应 用了递增直径孔隙的底盖直至发现当孔隙未被操作者堵塞时，孔隙直 径足以使管中的内含物基本上从管中排空。赋予流动指数值等于应用 的孔隙直径(以mm表示，物料穿过它容易流动)。如果孔隙太小，就 会出现桥接(bridging over)，大量的管内含物保留在管内。

颗粒的堆积密度是按关于粉末的典型堆积密度法测定的。应用一 个30～100ml杯，在装填后可以轻敲一次。粉末从漏粉斗落下，该漏 粉斗在高于杯口约4～8cm处排放物料。积聚于杯口以上的过剩物料可 通过用刮刀刮除而除去，再测定内含物的重量。堆积密度是以内含物 的重量除以它们的体积。还可应用100mL量筒代替杯来测定振实密 度。如上所述，粉末从漏粉斗底部排放。应用振实密度装置(例如J. Engelsmann A-G Tap Density Apparatus)轻敲量筒和内含物1000次。 记录轻敲后粉末的体积和重量，以重量除以体积计算密度。通过本发 明的方法制备的粒化聚丙烯酸具有至少0.35g/cc的堆积密度。

由于很小的颗粒起尘的倾向，所以希望筛选颗粒而除去和再循环那些 通过325美国标准目筛的颗粒。这并不是说小于325筛目的颗粒都是粉尘， 而是该尺寸级分包含更多的粉尘和/或将更多的粉尘带入其它步骤。希望 通过所述325目筛的颗粒量少于全部颗粒的10wt％，更希望少于5wt％， 优选少于筛分后粒状产品的2wt％。通过325目筛的颗粒量可这样测定： 筛选颗粒直至通过325目筛的物料重量似乎恒定。如果希望(在制粒前)对 聚丙烯酸类粉末进行筛析，建议小试样量或空气过滤技术，这是由于粉末 中含大量很小的颗粒和筛分过程中出现的静电荷问题的缘故。

聚丙烯酸带静电荷通常是目测的。袋中的粉末样品将呈现很强的 粉尘粘附到袋和任何设备和/或操作者的倾向。玻璃和塑料罐(一般是非 导电的)中的聚丙烯酸粉末样品将表现为大量粉尘通过静电作用粘附 到样品上方的罐壁。带静电荷的尘粒看来将以雾状飘出玻璃罐，这是 由于静电排斥与Browman粒子扩散相结合的缘故。

为了实现聚丙烯酸颗粒(它们既具有比粉末改善了的处理性能，又 保持可接受的成片特性和比得上粉末的控释特性)的生产，必须控制一 些可调的参数。这些参数包括：横向送料螺杆的转速、纵向螺杆转速、 施加于压实辊的压力、压实辊的速度、超微磨碎机构造和速度以及筛 号。

应设定横向和纵向螺杆的速度而以恰好迅速到足以引起辊之间微 小间隙(约0.01～约0.2或0.5英寸，更希望约0.02～约0.07或0.2 英寸间隙)的速度将粉末进料到压实辊。

通过液压传动装置或其它压实装置对压实辊施加压力而产生密度 约0.3g/cc～约1.5g/cc的压实物料。优选地，压实的物料密度为约 0.9g/cc～约1.1g/cc。这些密度形成足够强的聚集物和/或附聚物， 于是，可减少尺寸过小的颗粒量但不会除去聚集物和附聚物中那样多 的空隙、裂隙和裂缝(空隙体积)而防止它们在水溶液或电解质溶液中 均匀地溶胀。压实辊可能具有周向槽纹、凹槽或在横过辊的宽度的轴 向的槽纹。由于确定从曲面施加到粉末的压实压力的复杂性，本申请人 通过结果确定压力。

致密化显然是将粉末中存在的聚集物和/或附聚物(颗粒)压实成 更大颗粒的结果。这减小了颗粒中的空隙容积。认为孔隙容积(到这种 程度以至通向颗粒的表面)是水或电解质溶液进入每个颗粒均匀溶胀 其中的聚丙烯酸的途径。所以，致密化通常使颗粒内部更少接近水或 电解质溶液。

增强压实作用还导致更多的共聚体在聚集物和/或附聚物上表层 聚合物之间渗透，它能放慢颗粒的溶解时间，这是由于互穿聚合物分 离的需要和由于互穿聚合物可能保持缠结而不能分离的可能性。应注 意，如果聚丙烯酸过于致密，那么，形成的颗粒将只是在其表面被水 或电解质溶胀。这导致某些或全部颗粒内未溶胀的聚合物(包藏聚合物) 的包藏。

包藏的(不可溶胀的)聚丙烯酸不能用来修饰液体溶液的粘度，也 不能用来控制片剂中的释放速度。因此，在包藏的聚丙烯酸量和聚丙 烯酸的增稠特性与释放控制特性之间存在反比关系。

设定压实辊速度至最大产率但不超过压实设备的功率极限。更慢 的辊速使聚丙烯酸能有更多时间流动和在整个压实的样品厚度中均匀 地容纳应力。更快的辊速可迫使聚丙烯酸直接与辊表面接触而最大程 度地容纳。

选定超微磨碎机的速度和构造而为具体用途提供最适粒径分布。 更小的颗粒(例如尺寸在100目和200目筛孔之间的那些)是所需的， 因为它们使颗粒数量和总表面积最大。这些特性是重要的，因为更小 聚丙烯酸颗粒倾向于形成这样的小片：完整性更好并且活性物质释放 速度更缓慢。更小颗粒数量的增大降低了堆积密度并降低了粉末流动 特性。还观察到，更小颗粒形成的片在溶解试验中具有更好的片完整 性。更大的颗粒(例如尺寸在20和80筛目之间的那些)使堆积密度和 流动特性达最大值，但对小片形成贡献更小并且降低释放速度。在大 多数实施方案中，希望将小于325目、更希望小于200目(美国标准) 的颗粒的生成减到最少，这是由于它们引起粉尘。

筛号为约5目～约325目(美国标准)；更希望约20～约250，优选 地，筛号为约40目～约200目。这样，粒径小于约5目(通过5目筛) 但大于约325目(保留在325目筛上)的颗粒将作为产品被排放。尺寸 超出这些参数的颗粒[尺寸过大或尺寸过小(微粒)]如果存在的量较 大，将需要再循环返回系统。

可应用真空脱气作用来减少压实前粉末中存留的空气。可调节真 空度在约0.5in.Hg.～约30in.Hg.。优选5～20。希望在压实辊周围 和任选在纵向和/或横向螺杆送料中施加该真空度。如果应用可选的压 实装置或粉末输送装置，它们可包括真空脱气。最初压实后的物料中 夹带的空气随着压实的物料从压实辊出来而倾向于不可控制地膨胀， 使压实的物料破裂。

本发明的控释小片配方包括按本发明的方法制备的粒状聚丙烯 酸。小片配方中应用的聚丙烯酸量优选为约5或10％w/w～约50％w/w。 聚丙烯酸有助于小片形成和小片完整性。在控释应用中，聚丙烯酸能 溶胀，它通过限制电解质溶液流入或流出小片而限制小片(或应用装置) 的多孔性。希望按本公开制备的小片具有对于药物活性物质的释放速 度为约0.6～约24小时或更长。更长时间的释放速度适用于可能希望 更长时间释放速度的非药物应用。

小片配方中可包含其它常规压片辅剂(包括药物上可接受的压片 辅剂)。这样的辅剂包括：填料、赋形剂、压制助剂、粘合剂、调味剂、 涂布剂等。

各种活性物质(例如药剂)可被配制入控释片剂。其它活性物质包 括：杀生物剂、消毒剂、兴奋剂、增湿剂、香料、加香剂、化学药品(例 如氯)、蛋白质等，它们有益地应用于片剂或者凝胶化或增稠的液体制 剂。通常，设计药物剂量在宽时间范围中以特定量施用而避免毒性问 题，于是满足控释制剂的需要。药物可以包括：疼痛减轻剂、兴奋剂、 肌松弛剂、抗生素、疼痛阻滞剂和各种其它药剂。茶碱例如就是一种 这样的作用剂，它通常被配制在控释片组合物中。通常或希望以控释 形式应用的其它药剂都在适用于本发明制剂的可接受药剂范围内。

                       制备实施例

如下实施例阐明了制备聚丙烯酸颗粒的方法，它们具有所需的处 理性能和控释特性。

                     制备实施例1和2

如下实施例应用了Fitzpatrick Model 4L×10D Chilsonator 和DKAS012 FitzMill系统。图1中阐明了该设备。Fitzpatrick公司 在Elmhurst，IL具有一个压塑成型分部(a compaction division)，它 出售这种设备。另一个类似设备的供应商是德国的Alexanderwerk， 它在新泽西具有一个销售部。所述Chilsonator应用了两个4″长、直 径为10″的辊。在纵向螺杆的区域中应用真空。制粒的原料是 Carbopol971P(一种轻度交联的聚丙烯酸粉末)。

                          表I     实施例1     实施例2 加料(磅/小时)     360     390 辊压(psig)     800     1000 辊速(RPM)     12     12 真空度(in.Hg.)     7     7 制粒机速度(RPM)     1250     1250 筛号/型号     0.079/Rasping     .079/Rasping 筛眼孔径(目)     10～84     10～84 ％产品     82     85 wt％过大颗粒/wt％微粒     1.8/16     1.6/14

                           表Ia 粉末 实施例1(得自表I) 实施例2(得自表 I) T70SGF*(分钟) 482 310 244 T70SIF*(分钟) 627 347 274

*SGF＝模拟胃液(pH1.2)；SIF＝模拟肠液(pH6.8)；

T70是SGF或SIF中释放活性组分(茶碱)的70％的时间(以分钟表示)。

表I和Ia说明了：药物释放时间可通过控制辊压实压力来调节。 表Ia释放速度试验的小片是用与表III类似的配方配制的，并且施加足 够的压力压实而导致小片具有9～11千磅(应用标准的U.S.P.抗碎强度 试验机测定)的硬度。

                          表Ib

   不同树脂浓度下水分散液的粘度(用NaOH中和到约pH7.5)   粉末   实施例1(得自表I)   实施例2(得自表I)  0.2％树脂   3250   2930   2810  0.5％树脂   6050   5750   5700  1.0％树脂   9850   9300   9300  1.0％树脂  +1.0％NaCl   3070   2700   2680

粘度是用布氏粘度计测定的，即，在20rpm，25℃下应用使总转矩读 数在扭转计满刻度的10～90％之间的锭子。

表I和Ib表明：随着压实压力的增大，增稠能力是如何仅仅稍微 降低了。然而，应注意，随着压实压力的增大，凝胶表面可能显得更 粗糙。

                        配方实施例

如下实施例阐明了按本发明生产的颗粒的物理特性。样品是应用 Fitzpatrick IR-520 Chilsonator辊式压实机和M5A Fitzmill超微 磨碎机制备的。将Carbopol971P用于如下实施例中。

                        表II    配方    实施例#   辊速/   压力(RPM)     流率     -20目*    流率    20～80*    1   5/1,000     22    18    2   10/700     32    24    3(对照粉末)   ----     34    n/a    4**(对比实施例)   n/a     22    22

*FlodexTM中的最小孔径(mm)，物料通过它轻易流过。

**通过流化床(用水)湿法制粒制备的。

如下实施例阐明了包含茶碱的药片配方。实施例1和2应用得自 上表II的Carbopol颗粒。对比实施例包括粉状聚丙烯酸和通过流化床 制粒法生产的聚丙烯酸颗粒。所有的量都以％w/w表示。

                             表III    实施例1    实施例2    实施例3    (粉末)    实施例4     茶碱    33.3    33.3    33.3    33.3     无水乳糖    45.7    45.7    45.7    45.7     Carbopol971P     (直接用或粒化)    20.0    20.0    20.0    20.0     Cab-O-Sil    0.5    0.5    0.5    0.5     硬脂酸镁    0.5    0.5    0.5    0.5

*流化床制粒

下表IV示出了由按本发明制备的颗粒形成的粉末混合物和小片 的特性对比由粉状聚丙烯酸(实施例3)或通过流化床技术生产的颗粒 (实施例4)形成的粉末混合物和小片的特性。

                                         表IV     实施例1     实施例2     实施例3     (粉末)     实施例4     (对比) Flodex(流动指数) (压片前)     32     26     32     ＞32 压缩指数 (压片前)     22.9     18.8     21.8     28.5 T70**SGF/SIF***     100/573.58     162/623     466/1006     62/66 T90**SGF/SIF*** (分钟)     122/663     210/725     673/1343     71.6/(＜90)

*通过流化床技术生产的颗粒  

**T70和T90是SGF或SIF中释放活性组分(茶碱)的70％和90％的时间(以 分钟表示)。

***SGF(pH1.2)＝模拟胃液；SIF(pH6.8)＝模拟肠液。

表IV表明了：从各种粒状形式的聚丙烯酸制备的压片粉末混合物 的流动性(流动指数)不是与颗粒的药物释放特性根本相关的。压缩指 数是振实密度和堆积密度之差除以振实密度的100倍。在自由流动粉 末中，压缩指数小于15％，而大于25％的值指示差流动性。

下表V～VII阐明了：当应用聚丙烯酸作为10wt％组分时，在聚丙 烯酸颗粒的压实过程中，压实压力对小片掺和物特性的惊人效果。实 施例5的聚丙烯酸是在Alexanderwerk制粒机上、10巴的压力下被压 实的，实施例6是在30巴的压力下被压实的，而实施例7是在60巴 的压力下被压实的。

                          表V 成分    实施例5    实施例6    实施例7 茶碱    32.9g    32.9    32.9 无水乳糖    55.7    55.7    55.7 聚丙烯酸    10    10    10 聚丙烯酸的压实压力(巴)    10    30    60 Cabosil(热解法二氧化硅)    0.4    0.4    0.4 硬脂酸镁    1.0    1.0    1.0

                      表VI

                小片掺和物的特性 特性     实施例5     实施例6     实施例7 堆积密度     .0566     0.404     0.476 振实密度     0.765     0.475     0.560 Hausner比率     1.352     1.175     1.176 压缩指数％     26.01     14.95     15.00

表V中的小片掺和物是在0.375英寸直径的模中填充实施例5～7 各自300mg的掺和物而形成的。实施例5应用的力是300磅，实施例 6的是364磅，实施例7的则是367磅。这些值都是基于小片掺和物 的Hausner比率和压缩指数计算的。Hausner比率是振实密度除以堆 积密度。应注意，实施例5～7的小片硬度是8.7、8.8和8.4磅，表明 实施例6和7都未被压实成比实施例5更硬的小片。

                          表VII

                        小片的特性     实施例5     实施例6     实施例7  在SGF中的释放T20     60     52     39  T50     279     152     70  T70     445     196     81  T90     764     316     92  在SIF中的释放T20     174     184     153  T50     702     592     460  T70     1133     828     627  T90     -     1173     712  溶解时间(分钟)     34.9     33.5     36.0  小片厚度(英寸)     0.1748     0.1728     0.1755

上表VI阐明了10wt％在不同条件下粒化的聚丙烯酸能对用于制小 片的掺和物特性的惊人效果，表VII阐明了对茶碱释放速度的惊人效果。 如药物工业中熟知的那样，茶碱是一种很有效的药物，但是，如果以 高于药物上有效量的浓度释放，它可能有毒。所以，茶碱的均匀和可 控的安全剂量在制备有效片剂中起关键作用。在表VI中，从在最低压 力下压实的聚丙烯酸制片之前的掺和物导致具有最高压缩性的最致密 的掺和物(有利于在更低压力下小片的形成)。当将这些掺和物压成小 片时，用于形成聚丙烯酸颗粒的压实压力对崩解时间影响小。片剂释 放茶碱的时间随压实辊压力的增大而显著减小。

                        结果

从上文的表可见，按本发明生产的颗粒与对比粉末相比具有增大 的流动性(表II)。另外，表II还示出了筛出微粒而实现流动性增大的 重要性。

除了增大的流动性之外，从按本发明方法制造的聚丙烯酸颗粒制 备的小片比通过其它已知制粒方法(即，流化床法)制备的聚丙烯酸颗 粒具有增强的(减慢)控释特性。虽然从本发明的粒状聚丙烯酸制备的 小片控释特性不如从粉状聚丙烯酸制备的小片那样慢，但避免了现有 技术粉末的不合乎要求的处理特性，因为与粉状聚丙烯酸本身相比， 颗粒具有改善的流动性、更低的静态粘附性和更少的粉尘。预压片处 理特性中的这些主要优点不只是补偿稍微降低的增稠效率或控释特性 的轻微变化。

虽然按本专利的规定给出了最佳方式和优选的实施方案，但本发 明的范围不限于这些，而是由附后的权利要求书的范围确定。