微滴乳状液

技术领域

本发明涉及一种含有脂溶性组分的微滴乳状液，更具体地说，涉及 一种含有用于制药、食品、化妆领域的脂溶性组分的微滴乳状液，该微 滴乳液的粒径非常小，在水溶液中是稳定的。

技术背景

一般说来，乳化液的粒径越小，它们在水溶液中的稳定性越高。众 所周知，通过向溶解了油相和非离子表面活性剂的混合物中加入多元 醇，再进行乳化能获得细粒径的乳化液(日本特许公开(Kokai)62- 250941，日本特许公告(Kokoku)63-61050，日本特许公开(Kokai)63- 107740)。然而，由这些方法获得的乳化液的粒径还不够小，因此，难 于在低粘度水溶液中保持稳定。降低粒径的另一种方法是使用高压均化 器，向乳化液施加强大的机械作用。但这需要额外的设备，大大提高了 该方法的成本。此外，尽管如此获得的乳化液在中性pH值和低离子浓 度的水溶液中相对稳定，但是，它们在pH为2.5-5.0的水溶液中是不稳 定的，而这种水溶液经常用于药用饮料、凉爽饮料等，在含有无机盐、 有机酸盐等的水溶液中也是不稳定的，在这种水溶液中离子物质的浓度 高达0.1-5％(重量)，因此容易形成水浆或沉淀等。

本发明公开

本发明的一个目的是提供一种含有脂溶性组分的微滴乳状液，该粒 径非常小，为200nm或更小，在水溶液中，特别是在pH为2.5-5.0的 水溶液或离子物质重量浓度高达0.1-5％的水溶液中，能长期稳定。

为了实现上述目的，经过长期的研究后，本发明人发现通过以特定 的比率混合特定的非离子表面活性剂可以获得粒径为10-150nm的微滴 乳状液，即使在pH为2.5-5.0的水溶液或离子物质重量浓度为0.1-5％的 高离子浓度水溶液中，能在长时间内非常稳定，从而完成了本发明。

因此，本发明的微滴乳状液包括(1)一种或两种选自HLB为14或 更大的硬脂酸十聚甘油(decaglycerol)酯和HLB为18或更大的硬脂酸蔗 糖酯，(2)一种或两种选自HLB为13或更大的肉豆蔻酸十聚甘油酯和 HLB为14或更大的月桂酸十聚甘油酯，(3)脂溶性组分，和(4)水溶性多 元醇，其中(1)和(2)的重量比率为1∶0.5-1∶6。

本发明的特征在于以特定的比率混合特定的表面活性剂，以得到粒 径为200nm或更小的微滴乳状液，即使在pH为2.5-5.0的水溶液或离 子物质重量浓度为0.1-5％的高离子浓度水溶液中，能在长时间内非常稳 定。

为了保证微滴状微乳液在低粘度水溶液中的稳定性，必需将粒径降 低到200nm或更小。特别地，粒径优选为10-150nm。

用于本发明的硬脂酸十聚甘油酯、非离子表面活性剂的HLB值为 14或更大，优选为15或更大。硬脂酸十聚甘油酯的HLB值为14或更 大意味着硬脂酸十聚甘油酯中单硬脂酸酯的含量为45％或更大。硬脂酸 蔗糖酯是硬脂酸和蔗糖的酯，硬脂酸蔗糖酯的HLB值为18或更大，优 选为19或更大。硬脂酸蔗糖酯的HLB值为18或更大意味着硬脂酸蔗 糖酯中单硬脂酸酯的含量为90％或更大。肉豆蔻酸十聚甘油酯的HLB 值为13或更大，优选为14或更大，肉豆蔻酸十聚甘油酯的HLB值为 13或更大意味着肉豆蔻酸十聚甘油酯中单肉豆蔻酸酯的含量为45％或 更大。月桂酸十聚甘油酯的HLB值为14或更大，优选为15或更大， 月桂酸十聚甘油酯的HLB值为14或更大意味着月桂酸十聚甘油酯中单 月桂酸酯的含量为45％或更大。

因此，在用于本发明中的硬脂酸十聚甘油酯、硬脂酯蔗糖酯、肉豆 蔻酸十聚甘油酯和月桂酸十聚甘油酯中，单酯的含量大于某一值，可以 使用纯度为100％的单酯。

选自HLB为14或更大的硬脂酸十聚甘油(decaglycerol)酯和HLB 为18或更大的硬脂酸蔗糖酯中的一种或两种与选自HLB为13或更大 的肉豆蔻酸十聚甘油酯和HLB为14或更大的月桂酸十聚甘油酯中的 一种或两种的重量比率为1∶0.5-1∶6，优选为1∶0.6-1∶5，进一步优选为 1∶0.7-1∶4。

除非使用上述特定混合物，否则，即使是HLB为12或更大的非离 子表面活性剂也不能产生粒径小于200nm的微滴乳状液。或者说，即 使获得了这种微滴乳状液，在低温(5℃)下也不能保证其稳定性。

用于本发明的脂溶性组分包括脂溶性维生素，如维生素A、D、 E、F、K和U，类胡罗卜素，它们的衍生物，以及脂溶性药物，如γ- 谷维素等。其中，维生素D(例如维生素D2、维生素D3、活性维生素D 以及其代谢产物和衍生物)和维生素E是特别有效的。

进一步说，用于本发明的脂溶性组分可以添加各种油性物质，包括 植物或动物油，如鳄梨油、山茶油、海龟油、胡桃油、玉米油、貂油、 橄榄油、油菜籽油、蛋黄油、芝麻油、麦芽油、山茶花油、芘麻油、红 花油、棉籽油、大豆油、花生、可可脂、羊毛脂、中链脂肪酸甘油三酯， 如三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯。

非离子表面活性剂对脂溶性组分(或脂溶性组分和油性物质的总量) 的重量比通常为1∶0.1-1∶3，优选为1∶0.4-1∶3，进一步优选为1∶0.2-1∶2。 当脂溶性组分对非离子表面活性剂的比率超过3时，则不能获得粒径为 200nm或更小的微滴乳状液。

水溶性多元醇的例子包括乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二 醇、二丙醇、聚丙醇、甘油、双甘油、聚甘油、赤藻糖醇、木糖醇、山 梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、海藻糖、淀粉消化产物衍生的 糖醇等。在这些水溶性多元醇中，甘油、双甘油、聚甘油和山梨糖醇是 特别优选的，当制备本发明的乳化液时，这些多元醇通常以含水产品的 形式使用。这时，水溶性多元醇对水的重量比优选为95∶5-50∶50，特别 优选为90∶10-55∶45。

用于本发明脂溶性组分和非离子表面活性剂总量对水溶性多元醇 含水产品(水溶性多元和水的混合物)的重量比选为1∶0.05-1∶10，特别 优选为1∶0.1-1∶8。

当85％的甘油水溶液用作水溶性多元醇时，85％的甘油水溶液对 非离子表面活性剂总量的重量比优选为1∶.05-1∶1.45,85％的甘油水溶 液对脂溶性组分(或脂溶性组分和油性物质的总量)的重量比优选为 1∶0.37-1∶3.7。

本发明的含脂溶性组分的微滴乳状液可以通过获得乳化液的常用 方法制备。因此，选自上述硬脂酸十聚甘油酯和上述硬脂酸蔗糖酯中的 一种或两种，选自肉豆蔻酸十聚甘油酯和上述月桂酸十聚甘油酯中一种 或两种，以及脂溶性组分被混合，任选地被加热，然后，在搅拌中分几 份加入不溶性多元醇，以获得本发明的含有脂溶性组分的微滴乳状液。

如此获得的含有脂溶性组分的微滴乳状液稀释在适当的水中，用于 制药、食品、化妆品等领域中。在这种情况下，稀释因子通为10-100000， 但并不限于此。

稀释在水中的微滴乳状液的粒径通过为20nm或更小，在pH为 2.5-5.0的水溶液或离子物质重量浓度为0.1-5％的高离子浓度水溶液 中，能在长时间内非常稳定。

用于本发明的离子物质是在水溶液中形成离子的物质。例如，它们 是无机盐，如氯化钠、氯化钾、氯化镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳 酸钠、碳酸氢钠，以及有机酸，如柠檬酸、苹果酸、葡萄酸、酒石酸、 反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、抗败血酸、erysorbic酸、天冬氨酸的碱金 属盐(如钠盐或钾盐)或碱土金属盐(如钙盐或镁盐)，它们可以包括以上 的一种或多种。

当本发明的含有脂溶性组分的微滴乳状液用于制药时，可以掺混不 影响本发明的其它组分。例如，它们是水溶性维生素，如维生素B1、 B2、B6、B12、和维生素C，维生素B5，烟酸，维生素H，肉毒碱的 氯化物，它们的盐及其衍生物，牛磺酸、肌糖、硫酸软骨素钠、咖啡因、 粗药物提取物等。可以添加甜味剂，pH调节剂，防腐剂，香料、着色 剂，增稠剂，鳌合剂，乙醇等。甜味剂包括，例如，蔗糖、乳糖、果糖、 葡萄糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、海藻糖、乳糖醇、 本属或近缘的任何植物的提取物等。pH调节剂包括，例如乳酸、柠檬 酸、苹果酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、的磷酸，及其盐。防腐剂 包括，例如，parabens、如甲基paraben、乙基paraben、丙基paraben 和丁基paraben、苯甲酸，及其盐。香料包括，例如，水果香料，如橙、 葡萄果、苹果、柠檬、酸橙、桔子、中国柠檬、柑桔类的温州密柑、柑 桔类的natsudaidai、葡萄、草莓、凤梨、香蕉、桃、各种瓜、西瓜、李 子、樱桃、梨子、杏、红葡萄干、日本杏、芒果、石榴、悬钩子和越桔、 红茶、绿茶、可可、巧克力、咖啡、杏仁、枫木、香草、威士忌、白 兰地、ram、红葡萄酒、各种酒、鸡尾酒、薄荷等，它们可以单独使用， 或以两种或两种以上的混合风味使用。

本发明的最佳实施方式

以下参照实施例和试验实例，对本发明进行详细的描述。

在这里所述的粒径是使用动态光散射方法测定的平均粒径，特别是 用NICOMP370型测定的(由HIAC/ROYCO制造)。 实施例1

(1)乙酸生育酚酯                  50g

(2)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)     25g

(3)硬脂酸蔗糖酯(HLB19)            8g

(4)70％甘油水溶液                50g

在60-70℃下将(1)、(2)和(3)混合。此后，使混合物回到室温，分 成几份加入(4)获得凝胶。用纯水将产品稀释50倍，获得均匀的微滴乳 状液，其粒径为90nm。 实施例2

(1)乙酸生育酚酯                  50g

(2)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)     15g

(3)硬脂酸十聚甘油酯(HLB15)       15g

(4)80％甘油水溶液                30g

在60-70℃下将(1)、(2)和(3)混合。此后，使混合物回到室温，分 成几份加入(4)获得凝胶。用纯水将产品稀释50倍，获得均匀的微滴乳 状液，其粒径为60nm。 实施例3

(1)乙酸生育酚酯                  50g

(2)月桂酸十聚甘油酯(HLB15.5)     15g

(3)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)     15g

(4)硬脂酸十聚甘油酯(HLB15)       15g

(5)硬脂酸蔗糖酯(HLB19)           8g

(6)70％甘油水溶液                70g

在60-70℃下将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)混合。此后，使混合物回到 室温，分成几份加入(6)获得凝胶。用纯水将产品稀释50倍，获得均匀 的微滴乳状液，其粒径为110nm。 实施例4

(1)乙酸视黄醇酯                  1g

(2)生育酚                        5g

(3)维生素D3                     1g

(4)大豆油                       20g

(5)三癸酸甘油                   10g

(6)月桂酸十聚甘油酯(HLB15.5)     9g

(7)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)    21g

(8)硬脂酸蔗糖酯(HLB19)           8g

(9)85％丙二醇油水溶液          100g

在60-70℃下将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)混合。此后， 使混合物回到室温，分成几份加入(9)获得凝胶。用纯水将产品稀释50 倍，获得均匀的微滴乳状液，其粒径为130nm。 实施例5

(1)乙酸生育酚酯                 50g

(2)γ-谷维素                     5g

(3)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)    12g

(4)硬脂酸十聚甘油酯(HLB15)      16g

(5)80％甘油水溶液               40g 

在60-70℃下将(1)、(2)、(3)、(4)混合。此后，使混合物回到室温， 分成几份加入(5)获得凝胶。用纯水将产品稀释50倍，获得均匀的微滴 乳状液，其粒径为80nm。 实施例6

(1)β-胡萝卜素                  5g

(2)生育酚                       5g

(3)维生素D3                    1g

(4)橄榄油                      10g

(5)三辛酸甘油                  10g

(6)月桂酸十聚甘油酯(HLB15.5)     3g

(7)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)    10g

(8)硬脂酸十聚甘油酯(HLB15)      13g

(9)硬脂酸蔗糖酯(HLB19)           5g

(10)65％甘油水溶液              75g

在60-70℃下将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)和(9)混合。 此后，使混合物回到室温，分成几份加入(10)获得凝胶。用纯水将产品 稀释50倍，获得均匀的微滴乳状液，其粒径为105nm。 比较例1

(1)乙酸生育酚酯                  50g

(2)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)     50g

(3)70％甘油水溶液                50g

在60-70℃下将(1)、(2)混合。此后，使混合物回到室温，分成几 份加入(3)获得凝胶。用纯水将产品稀释50倍，获得均匀的微滴乳状液， 其粒径为270nm。 比较例2

(1)乙酸生育酚酯                  50g

(2)硬脂酸蔗糖酯(HLB12)           50g

(3)70％甘油水溶液                50g

在60-70℃下将(1)、(2)混合。此后，使混合物回到室温，分成几 份加入(3)获得凝胶。用纯水将产品稀释50倍，获得均匀的微滴乳状液， 其粒径为350nm。 比较例3

(1)乙酸生育酚酯                  50g

(2)硬脂酸蔗糖酯(HLB19)           50g

(3)70％甘油水溶液                50g    

在60-70℃下将(1)、(2)混合。此后，使混合物回到室温，分成几 份加入(3)获得凝胶。用纯水将产品稀释50倍，获得均匀的微滴乳状液， 其粒径为400nm。 比较例4

(1)乙酸生育酚酯                50g

(2)γ-谷维素                    5g

(3)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)    7g

(4)硬脂酸蔗糖酯(HLB19)         50g

(5)70％山梨醇水溶液            80g

在60-70℃下将(1)、(2)、(3)、(4)混合。此后，使混合物回到室温， 分成几份加入(5)获得凝胶。用纯水将产品稀释50倍，获得均匀的微滴 乳状液，其粒径为410nm。 试验例

为比较实施例中获得的微滴乳状液和比较例中获得的乳化液进行 以下试验。通过向0.1％的苹果酸水溶液中加入1NNaOH水溶液将pH调 节到2.5-6.0的范围内。这些样品放到5ml的安瓿中，并将安瓿密封。 然后在5℃和40℃下观察乳化液特征的变化。结果列于表1和2中。

实施例1-6的含有脂溶性组分的微滴乳状液在低pH和高离子浓度 下的稳定性优于比较便1-4中的乳化液。

                           表1水溶液的pH和乳化液的稳定性(特征)                      实施例               对比例    1    2    3    4    5    6    1    2    3     4       pH2.5  5℃  pH4.0 1个月 pH5.0       pH6.0 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○   ○ ○   ○ ○    ○    ○       pH2.5  5℃  pH4.0 6个月 pH5.0       pH6.0 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○                       pH2.5  40℃ pH4.0 1个月 pH5.0       pH6.0 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ × ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ × × ▲ ▲ × × ▲ ▲       pH2.5  40℃ pH4.0 6个月 pH5.0       pH6.0 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ × × × × × × × × × × × × × × × ▲

○：没有变化，：分层，▲：沉淀，×：完全分离

             表2水溶液的盐水的浓度和乳化液的稳定性(特征)                     实施例             对比例 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4       0.1％  5℃  0.5％ 1个月 1.0％       5.0％ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○   ○ ○   ○    ○          0.1％  5℃  0.5％ 6个月 1.0％       5.0％ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○                       0.1％  40℃ 0.5％ 1个月 1.0％       5.0％ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ▲ ▲ × ○ ○ ▲ ▲ ○ ▲ ▲ ▲ ○ ▲ ▲ ×       0.1％  40℃ 0.5％ 6个月 1.0％       5.0％ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ × × × × ▲ ▲ × × ▲ ▲ × × ▲ ▲ × ×

○：没有变化，：分层，▲：沉淀，×：完全分离

工业实用性

本发明的微滴乳状液具有非常小的粒径，为200nm或更小，当稀 释在水中时能长期稳定。进一步说，本发明的微滴乳状液在pH为2.5- 5.0的水溶液或离子物质重量浓度为0.1-5％的高离子浓度水溶液中是非 常稳定的，过去通常认为在这种条件下以保证乳化液的稳定。因此，本 发明的含有脂溶性组分的微滴乳状液能广泛用于制药、食品和化妆领 域。