[0001] 本发明涉及一种脂肪酸合酶抑制剂及其应用，属于药物新用途技术领域。

[0002] 癌症已经成为全球主要的疾病负担，严重威胁人类健康。从全球的情况来看，将近六分之一的死亡是由于癌症造成。癌症的发病机制复杂多样，而超重和肥胖可能是诱导癌症发病率陡增的原因之一。脂肪酸合酶是动物体内催化合成脂肪酸的关键酶。已有研究表明，给大鼠喂食脂肪酸合酶抑制剂可以减少大鼠的进食量并降低体重。因此，调控脂肪酸合酶可能与进食调控因子存在相关性，可能是治疗肥胖的有效新型靶点。近年的研究还发现，在许多癌细胞中脂肪酸合酶都处于高表达状态(如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、结肠直肠癌等)，可能是由于癌细胞的无限增殖扩散需要大量能量，脂肪酸合酶的高表达就是以合成脂肪酸来为癌细胞供能的，而在正常细胞中脂肪酸合酶的表达量极低甚至缺失，抑制脂肪酸合酶的活性能致使癌细胞生长的停止或凋亡，脂肪酸合酶是治疗和预防癌症的新的有效靶位。

[0003] 综上所述，脂肪酸合酶是潜在的安全高效的治疗肥胖症和癌症的双重靶点，因此开发脂肪酸合酶抑制剂具有重要意义。

[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供一种有效的脂肪酸合酶抑制剂。本发明所要解决的另一个技术问题是提供该发明的应用。

[0005] 为解决上述问题，本发明所述的一种脂肪酸合酶抑制剂，其主要特征：如下结构所示的化合物中的一种或几种作为脂肪酸合酶抑制剂。

[0006]

[0007] 其中，取代基R为-OH或-H。

[0008] 该抑制剂可从天然植物中提取或化学合成得到。

[0009] 如上述所述的一种脂肪酸合酶抑制剂在制备预防以及治疗癌症药物中的应用。

[0010] 如上述所述的一种脂肪酸合酶抑制剂在制备减肥药物中的应用。

[0011] 如上述所述的一种脂肪酸合酶抑制剂在开发保健食品中的应用。

[0012] 如上述所述的一种脂肪酸合酶抑制剂作为食品添加剂的应用。

[0013] 如上述所述的一种脂肪酸合酶抑制剂在开发功能性化妆品中的应用。

[0014] 本发明与现有技术相比有如下优点：

[0015] 1.经脂肪酸合酶标准测定方法实验测定后，本发明所述的脂肪酸合酶抑制剂具有显著的抑制活性，甚至比已知的天然来源的脂肪酸合酶抑制剂白藜芦醇活性更好。

[0016] 2.脂肪酸合酶的活性强弱直接决定了体内脂肪酸的含量以及癌细胞内脂肪酸的含量。通过抑制脂肪酸合酶的表达，来减少脂肪酸的合成，可以有效的治疗肥胖和抑制癌细胞的生长。且对正常细胞组织无细胞毒性作用，符合未来开发高效低毒、靶向的药物的要求。附图说明

[0017] 图1本发明实施例1中抑制剂与白藜芦醇对脂肪酸合酶的抑制活性IC50(a为本发明中实施例1中抑制剂，b为白藜芦醇)

[0018] 图2本发明实施例2中抑制剂与茶多酚对脂肪酸合酶的抑制活性IC50(a为本发明中实施例2中抑制剂，b为EGCG)

[0019] 图3本发明实施例3中抑制剂对MDA-MB-231细胞内脂肪酸合酶的抑制活性(A、B为本发明中实施例3中抑制剂，control为空白对照)具体实施方案

[0020] 以下结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明并不限制于如下实施例的范围。

[0021] 以下实施例中脂肪酸合酶均参照(W.X.Tian et al.1985.Biol.Chem.,260(20):11375-11387),从新鲜鸡肝中提取、分离纯化获得。

[0022] 脂肪酸合酶体外活性测定：采用分光光度法，以5μmol/L乙酰辅酶A，10μmol/L丙二酸单酰辅酶A，35μmol/L NADPH为底物，在含有1mmol/L EDTA，1mmol/L DTT，100mmol/L KH2PO4-K2HPO4缓冲液(pH＝7.0)中37℃下温育，加入15-20μg脂肪酸合酶启动反应，监测340nm波长处光密度变化，反应中NADPH被氧化为NADP+，摩尔消光系数为6.02×103，由初速度得到酶反应速度，计算脂肪酸合酶的酶活性，反应总体积为2mL。将所述脂肪酸合酶抑制剂，加入测活体系中，再加入脂肪酸合酶启动反应，测定的酶活为AF，以不加药液测得酶活为A0。AF/A0为反应后的相对剩余活性。(1-AF/A0)×100％为相对抑制率。依次测定所述不同浓度脂肪酸合酶抑制剂抑制作用，计算IC50值。

[0023] 细胞内FAS(即脂肪酸合酶)活性检测：待MDA-MB-231细胞(其中包括FAS)用药物(脂肪酸合酶抑制剂)处理24h后，用预冷的PBS洗两遍，用非变性裂解液于冰上裂解细胞，收集细胞后4℃13000rpm离心20min，取上清。FAS测定：于500μL的测活体系中含有25mM KH2PO4-K2HPO4测活缓冲液，0.25mM EDTA，0.25mM DTT，30uM乙酰-CoA，100uM丙二酸单酰-CoA，350uM NADPH(PH＝7.0)，125μl的上清液，在340nm下连续监测1分钟。以未加入丙二酸单酰-CoA作为本底吸收，每个样品重复测定3次以上。

[0024] 实施例1

[0025] 一种脂肪酸合酶抑制剂，该抑制剂包含98％以上的化合物A，其中，化合物A为如下所示结构中，取代基R为-H的化合物，即异牡荆苷，化学结构式为：

[0026]

[0027] 取上述脂肪酸合酶抑制剂，溶于DMSO中作为供试样品溶液，用上述脂肪酸合酶测定方法测定，结果表明该抑制剂对脂肪酸合酶具有强抑制作用，其半抑制浓度IC50为4.54μg/mL，优于已知的具有强抑制作用的白藜芦醇12.64μg/mL(实验结果见图1)。

[0028] 实施例2

[0029] 一种脂肪酸合酶抑制剂，该抑制剂包含98％以上的化合物B，其中，化合物B为如下所示结构中，取代基R为-OH的化合物，即异荭草苷，化学结构式为：

[0030]

[0031] 取上述脂肪酸合酶抑制剂，溶于DMSO中作为供试样品溶液，用上述脂肪酸合酶测定方法测定，结果表明该抑制剂对脂肪酸合酶具有强抑制作用，其半抑制浓度IC50为27.67μg/mL，与已知的具有强抑制作用的EGCG 24μg/mL相当(实验结果见图2)。

[0032] 实施例3

[0033] 一个脂肪酸合酶抑制剂其主要特征：该抑制剂包含98％以上的化合物A或者B[0034]

[0035] 其中，取代基R可分别独立为-OH和-H。取上述脂肪酸合酶抑制剂，溶于DMSO中作为供试样品溶液，配置成浓度为50mg/L，暴露24h。用上述细胞内FAS活性测定方法测定，结果表明在浓度为50mg/L时，抑制剂A和B对均对MDA-MB-231细胞内脂肪酸合酶具有一定的抑制作用，其细胞内FAS相对剩余活力为89.76％(对应实施例1的化合物A)、98.23％(对应实施例1的化合物B)(实验结果见图3)。