含鞣酸的防流感病毒感染的组合物、含该组合物的空气过滤器和含该过滤器的空气净化装置 |
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| 申请号 | CN201010206298.3 | 申请日 | 2010-06-17 | 公开(公告)号 | CN102037978A | 公开(公告)日 | 2011-05-04 |
| 申请人 | 熊津豪威株式会社; | 发明人 | 金享埈; 朴璨汀; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了包含鞣酸的 预防 流感 病毒感染 的组合物、涂覆有该组合物的空气 过滤器 以及包含该 空气过滤器 的 空气 净化 器 。由于 对流 感病毒具有高抑制活性，所以包含鞣酸的组合物可以用于预防流感病毒感染。还有，涂覆有所述组合物的过滤器可以从空气中除去流感病毒，因此其可以用在空气净化器中，用于预防流感病毒感染。 | ||||||
| 权利要求 | 1.用于预防流感病毒感染的组合物，其包含鞣酸作为活性成分。 |
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| 说明书全文 | 含鞣酸的防流感病毒感染的组合物、含该组合物的空气过技术领域背景技术[0002] 流行性感冒，通常称为流感，是由正黏病毒科中的RNA病毒引起的感染性疾病。这种疾病的最普遍的症状是寒战、发烧、咽痛、肌肉疼痛、严重的头痛、咳嗽、虚弱/疲劳和全身不适。发烧和咳嗽是最常见的症状。在更加严重的情况下，流感引起可以致命的并发症。 [0003] 通常，流感通过咳嗽或打喷嚏产生含有该病毒的浮质(aerosols)经空气传播。流感也可以通过与禽类粪便或鼻分泌物直接接触或通过与被污染的表面接触而传播。空气传播的浮质已经被认为引起大部分感染——尽管最重要的传播途径不是完全清楚。流感病毒可以通过阳光、消毒剂和洗涤剂而灭活。因为该病毒可以通过肥皂而灭活，所以勤洗手降低感染的风险。 [0004] 流感呈季节性流行病在全世界扩散，导致每年成千上万的人死亡，在一些大流行病的年份，多达数百万人死亡。在20世纪发生了三次流感大流行并且使数千万人死亡，其中每次大流行均是由人的新病毒株出现所引起的。通常当现有的流感病毒从其它动物物种播散至人时或当现有的人毒株从通常感染禽类或猪的病毒获得新基因时，这些新的病毒株出现。称为H5N1的禽类毒株20世纪90年代在亚洲出现后引起了对新流感大流行的关注，但其还没有进化成容易人至人播散的形式。在2009年4月，称为流感A/H1N1的新型流感株在墨西哥出现并且播散到许多其它国家。 [0005] 根据病毒分类，流感病毒是RNA病毒，其构成正黏病毒科五个属中的三个属(流感病毒A、流感病毒B和流感病毒C)。 [0006] 流感病毒A属具有一个种，流感A病毒(甲型流感病毒)。野生水禽是很多种流感A的天然宿主。病毒偶尔从一个种传播至另一个种，然后可以引起破坏性爆发或引起流感大流行。在三种流感类型中A型病毒是最烈性的人病原体。流感A病毒可以基于抗体对这些病毒的反应而再分为不同的血清型(亚型)。在人中已经证实的血清型按已知人大流行的死亡数的顺序如下：首先，H1N1引起1918年的西班牙流感和2009年流感大流行。H2N2引起1957年的亚洲流感以及H3N2引起1968年的香港流感。此外，出现了H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。 [0007] 现在对H1N1进行更加详细的描述。流感A(H1N1)病毒(流感A病毒H1N1亚型)或简单地H1N1是人流感的最普遍的原因。此外，该亚型可以感染猪和禽类。 [0008] H1N1的变体引起了西班牙流感大流行，在1918年和1919年约一年的时间里使全世界大约5千万至1亿人死亡。H1N1基因组发表在2005年的Science杂志上，其报道了“当与今天的人流感病毒比较时，1918年的病毒在病毒的4,400个氨基酸中只有25至30个改变”。低致病性H1N1病毒株现今仍以野生状态存在，引起2006年所有流感感染的大约一半。 [0009] 自2009年3月起，全世界因H1N1病毒而死亡的人数增加。该流感最初被称为猪流感，但后来在韩国被重新命名为新流感或新流感A(H1N1)，这是因为流感A病毒H1N1亚型不能通过食用猪肉或猪肉产品而扩散。世界卫生组织(WHO)于2009年6月11日官方宣布该爆发为大流行爆发。 [0010] 根据政府统计数据，到2009年9月16日为止，出现了1万多例新流感，其中8个严重病例住院治疗以及14名患者因慢性或急性并发症而死亡。 [0011] 流感病毒B属具有一个种，流感B病毒(乙型流感病毒)。流感B几乎专门感染人并且没有流感A普遍。已知易受流感B感染的仅有的其它动物是海豹和雪貂。这种流感以比A型慢2-3倍的速度突变以 及因此具有较少的遗传多样性，仅一个流感B血清型。由于缺乏抗原多样性，流感B因其有限的宿主范围而几乎从不引起大流行的爆发。 [0012] 流感病毒C属具有一个种，流感C病毒(丙型流感病毒)，其易感染人、狗和猪。流感C没有其它的A和B型普遍并且常常只在儿童中引起温和的疾病。 [0013] 在目前可用于治疗流感的抗病毒药物中有奥塞米韦(商品名：达菲(Tamiflu))、扎那米韦(商品名：瑞乐砂(Relenza))、帕拉米韦和金刚胺，达菲主要用于治疗流感A病毒H1N1亚型。达菲，一种具有世界范围垄断的药物，被开发来治疗禽流感(AI)。通过阻滞病毒神经氨酸酶的活性，达菲阻止感染的细胞释放新病毒颗粒。当在症状发作48小时内服用达菲时，可以获得有效的功效。达菲的主要功效已知在于缓解症状，避免继发性并发症如支气管炎或肺炎和减少潜伏期。自1999年以来，达菲已经被用来治疗和预防数千万人的流感病毒A和流感病毒B感染。以商品名瑞乐砂销售的扎那米韦是用于治疗和预防流感病毒A和流感病毒B的神经氨酸酶抑制剂。 [0015] 迄今开发的大部分抗流感药剂都具有副作用。因此，对有效治疗和预防流感病毒感染的抗流感组合物的开发存在需求。 [0016] 通常，流感经空气传播途径扩散，即当某人吸入了感染的人咳嗽、打喷嚏或吐痰所产生的浮质时。流感也可以通过直接传播例如通过感染的人的排泄物、唾液、鼻涕或血液而播散。然而，流感的播散大部分由飞沫感染如通过浮质吸入而引起。流感病毒可以通过阳光、消毒剂、表面活性剂，例如肥皂而灭活，然而它们并不能有效地除去空气传播的病毒。 [0017] 空气传播病毒的捕获和灭活可以导致流感感染的有效预防。 [0018] 空气过滤器为空气可透过的元件，其可以从空气中除去固体颗粒物。空气过滤器被用于空气质量重要的应用中，如空气净化器、空气调节器、真空净化器、增湿器、减湿器等，特别是用于建筑物通风系统和发动机中。 [0019] 被设计来从空气中除去污染物的空气净化器包含多个过滤器，所 述过滤器通常的组成为：预处理过滤器，其用于除去大颗粒；除臭过滤器，其用于除去臭味、挥发性有机化学品、甲醛等；HEPA过滤器，其用于除去空气传播的颗粒，所述颗粒具有微米级的直径；以及中间过滤器，其被安排在HEPA过滤器之前，用于保护HEPA过滤器。 [0020] 较多的过滤器可以导致较高的空气纯化性能，但增加对整个空气循环的阻力。因此，在空气净化器中通常采用3至5个过滤器。 [0021] 最近，研究已经聚焦于功能性过滤器，该过滤器可以以复杂的方式选择性除去有害物质或将有害物质替换为有益物质。例如，已经开发了这样的过滤器，其用于高效地除去微粒或纯化引起病屋综合症的空气传播颗粒物。 [0022] 现在看本发明，本发明人对抗新流感A H1N1的组合物进行了仔细和深入的研究，结果发现漆树提取物对流感病毒具有抑制活性并且包含鞣酸作为活性成分的组合物在预防流感病毒感染中是有用的以及涂覆有该提取物的过滤器可以有效地除去空气传播的流感病毒。 发明内容[0023] 因此，本发明的目的是提供预防流感病毒感染的组合物，该组合物包含鞣酸。 [0024] 本发明的另一个目的是提供包含所述组合物的空气过滤器。 [0025] 本发明进一步的目的是提供包含所述过滤器的空气净化器。 [0026] 根据其一个方面，本发明提供预防流感病毒感染的组合物，该组合物包含鞣酸作为活性成分。 [0027] 在优选的实施方式中，该组合物可以用于准药物(quasi-drugs)。 [0028] 根据其另一个方面，本发明提供包含该组合物的空气过滤器。 [0029] 根据其进一步的方面，本发明提供包含该空气过滤器的空气净化器。 具体实施方式 [0030] 本发明提供预防流感病毒感染的组合物，该组合物包含鞣酸作为活性成分。 [0031] 如本文所用，术语“预防(prevention)”或“预防(prophylaxis)”意图包 括阻抑流感病毒感染或阻止流感爆发的所有作用。 [0032] 在本发明中，流感病毒可以涉及流感A病毒、流感B病毒或流感C病毒，并且优选流感A病毒以及更优选新流感A(H1N1)病毒。 [0033] 流感A(H1N1)病毒是流感A病毒的亚型并且是人流感(flu)最普遍的原因。H1N1的一些病毒株是猪特有的(猪流感)和鸟特有的(禽流感)。流感A的实例包 括A/PR/8(H1N1)、A/WSN/33(H1N1)、A/Bervig-Mission/1/18(rvH1N1) 和A/新 加 坡(Singapore)/6/86(H1N1)。 [0034] 在引起2009年流感大流行的新流感A(H1N1)病毒中有A/加利福尼亚(California)/04/09和A/加利福尼亚/7/2009。 [0035] 当感染新流感病A(H1N1)病毒时，患者出现发烧、咳嗽、咽痛、支气管炎、肺炎等。该病毒可以引起禽流感、猪流感或羊流感的爆发。 [0036] 鞣酸具有分子式C76H52O46，分子量为701.23，其由下列化学式1表示： [0037] [0038] 鞣酸可以商业购得或从植物获得。 [0039] 为用于本发明中，鞣酸可以是药学上可接受的盐的形式。有用的是与药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。酸加成盐可以用下列酸获得：无机酸，如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝 酸、亚磷酸等，或无毒的有机酸，如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯和链烷二酸酯、芳香酸、脂肪族磺酸和芳香族磺酸。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸盐、丙酸盐(pyropionate)、癸酸盐(caprylate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁-1，4-二酸盐、己-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。 [0040] 用于本发明的酸加成盐可以应用典型的方法进行制备，例如通过将化合物溶于过量的酸水溶液中并且用水混溶性有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈进行沉淀。 [0041] 还有，鞣酸可以是药学上可接受的金属盐形式。为此，可以使用碱金属或碱土金属。例如，将化合物溶于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中并且过滤掉残渣。蒸发滤液并干燥，得到期望的盐。药学上适合的是钠、钾或钙盐。另外，相应的银盐可以通过使适当的银盐(例如，硝酸银)与碱金属或碱土金属反应而获得。 [0042] 根据本发明的另一个实施方式，预防流感病毒感染的组合物可以应用于准药物(quasi-drug)。 [0043] 为了预防感染流感病毒，本发明的组合物可以作为添加剂用于准药物中。就此而言，该组合物可以单独或联合另一种准药物或成分以典型的方式使用。准药物中组合物的量可以根据其目的而确定。 [0044] 可以应用本发明组合物的准药物的实例包括过滤涂层剂(filtercoating)、洗手液、漱口液、消毒剂、沐浴泡沫、水组织(water tissues)、洗涤剂肥皂、增湿器填料、面罩和芳香剂。 [0045] 根据其进一步的实施方式，本发明提供空气过滤器，其包含预防 流感病毒感染的组合物。 [0046] 如本文所用，术语“空气过滤器”指起这样的过滤器：其起除去空气传播的微生物和灰尘的作用并且其防止过滤器引起的二次污染。本发明的空气过滤器因而可以用于汽车驾驶室(automobile cabins)、家用电器、空气调节系统、防毒面罩、空气净化器和净化室，优选空气净化器。 [0047] 进一步，本发明提供制造空气过滤器的方法，该空气过滤器包含预防流感病毒感染的组合物。所述方法在下面进行描述。 [0048] 制造包含预防流感病毒感染的组合物的空气过滤器的方法包括： [0049] (a)制备预防流感病毒感染的组合物； [0050] (b)用预防流感病毒感染的组合物涂覆空气过滤器；以及 [0051] (c)干燥涂覆的过滤器。 [0052] 步骤(b)可以通过如下过程进行：将滚子(roller)浸在预防流感病毒感染的组合物中并且将所述滚子施用到过滤基底(filter base)的过程，将结合滚子的过滤基底浸在预防流感病毒感染的组合物中的过程，和/或用预防流感病毒感染的组合物对过滤基底进行喷雾的过程。 [0053] 作为过滤基底，可以使用金属、塑料、非织造织物或薄膜。高度多孔的非织造织物优选用在空气净化器的空气过滤器中。 [0054] 塑料的实例包括但不限于聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、丙烯酸树脂(acryl)、PVC和聚苯乙烯，优选聚丙烯。 [0055] 非织造织物是由长纤维制成的片状材料，通过化学、机械、热或溶剂处理而结合在一起。根据其基底材料可以分为纸基和纤维基的非织造织物。用于本发明的非织造织物的实例包括人造丝(rayon)、莱赛尔纤维(lyocell)和聚丙烯，但不限于这些。只要其在本领域中是周知的，可以使用任何非织造织物材料。优选的是聚丙烯。 [0056] 当用作过滤基底时，塑料树脂可以被熔化和纺线，以产生长丝(filaments)，所述长丝然后被编织成布料或被形成织网，接着将它们结合在一起形成非织造织物。进一步，起泡剂可以用来形成多孔过滤器。 [0057] 最重要的是，首先制备预防流感病毒感染的组合物。制备后，可以将预防流感病毒感染的组合物溶解或稀释在某种溶剂中，以便其可 以用于制造空气过滤器。所述溶剂可以选自水、乙醇、甲醇、丁醇、正己烷、正庚烷、DMSO和其组合。 [0058] 将预防流感病毒感染的组合物应用到过滤基底。为此，可以将安装有吸收元件如海绵的滚子浸在组合物中并且沿着过滤基底滚动，接着干燥过滤基底。可选地，可以直接将过滤基底浸在组合物中并且干燥。另一可选地，可以用所述组合物对过滤基底进行喷雾并且干燥。 [0059] 涂覆过程可以在纤维被编织成过滤基底之前和之后进行。在前者的情况下，可以通过浸渍或喷雾用所述组合物涂覆纤维，其后，可以将它们编织成过滤基底。 [0060] 在通过浸渍或喷雾用组合物涂覆后，可以在室温下或用热风干燥过滤器。只要其在本领域中是周知的，可以采用任何干燥方法而没有限制。因为干燥使组合物充分吸收于其中，所以过滤器可以长时间具有抑制流感病毒的抑制活性。 [0061] 除本发明的组合物之外，根据本发明的过滤器可以包含常规的抗菌剂、除臭剂(例如，类黄酮、植物杀菌素、焦油下水、植物提取物、环糊精、金属离子或二氧化钛)、集尘剂(dust collecting agent)等。这些试剂可以单独或联合应用，以及对涂覆的顺序没有具体的限制。 [0062] 根据其进一步的实施方式，本发明提供装有所述空气过滤器的空气净化器。 [0063] 如上所述，空气净化器包含多个过滤器。包含预防流感病毒感染的组合物的空气过滤器可以在空气净化器中用作功能性过滤器。 [0064] 对应用本发明空气过滤器的空气净化器的种类没有限制。其可以用于家用、办公室和汽车驾驶室的空气净化器。当然，空气净化器可以包含已知的典型构成要素。优选地，本发明的空气净化器包含放置在进气和排气之间的空气过滤器。 [0065] 根据其又一实施方式，本发明提供应用空气净化器纯化空气的方法。 [0066] 通过下列实施例可以获得对本发明更好的理解，所述实施例被阐述以说明本发明，而不被解释为是限制本发明。 [0067] 制备实施例1：涂覆有鞣酸的空气过滤器的制造 [0068] 将鞣酸(A&K Petrochem，Ontario，Canada)以10wt％的量添加到水中，以得到鞣酸溶液。将该溶液喷在聚丙烯过滤基底上，然后将该过滤基底在140℃干燥4min。 [0069] 实验实施例1：鞣酸对流感病毒的抑制活性的测定 [0070] 如下测定鞣酸对流感病毒的抑制活性。 [0071] 将流感A亚型H1N1病毒A/PR/8(H1N1)和A/WSN(H1N1)以及WHO标准株流感A(H1N1)(A/加利福尼亚/04/09)——其引起2009大流行的爆发——用作待测试的流感病毒株。 [0072] 在下列程序中鞣酸被用作样品。 [0073] 将MDCK(马-达二氏犬肾)细胞系以1.5×106细胞/mL的密度接种在6孔板中，然后将所述6孔板在5％CO2气氛中37℃温育24小时。分别将鞣酸在注射溶液中稀释至100mg/ml(1×)。使该稀释液进行连续10-倍稀释。将所得的试样以每孔90μL的量添加至96孔板。向每个孔添加10μL流感病毒样品，温育10min以及用PBS进行10-倍稀释。 已经在板上生长至汇合的MDCK细胞系用1mL稀释液感染并且温育1小时。对于“感染+非施药”对照，MDCK细胞系用流感病毒感染，其没有用鞣酸处理。 [0074] 其后，去除培养基，并且以每孔2mL的量添加含有10μg/ml胰蛋白酶的2×琼脂糖∶2×MEM的1∶1混合物。将MDCK细胞37℃温育2天，用1mL 4％多聚甲醛固定，并且用水洗涤以去除琼脂糖。第二天，用龙胆紫将细胞染色，以对噬斑计数并且以空斑形成单位(pfu)/mL来表示滴度(效价)。结果总结在下表1至3中。 [0075] [等式1] [0076] 抑制活性(％)＝(1-鞣酸处理组/对照)×100 [0077] 表1 [0078] 用样品处理后新流感A(H1N1)(A/加利福尼亚/04/09)的滴度 [0079]样品 病毒滴度(pfu/ml) 抑制活性(％) 6 对照 1.9×10 - 鞣酸 未检测到 99.99 [0080] 表2 [0081] 用样品处理后流感A/WSN/33(H1N1)的滴度 [0082]样品 病毒滴度(pfu/ml) 抑制活性(％) 8 对照 3.4×10 - 鞣酸 未检测到 99.99 [0083] 表3 [0084] 用样品处理后流感A/PR/8(H1N1)的滴度 [0085]样品 病毒滴度(pfu/ml) 抑制活性(％) 9 对照 3.9×10 - 鞣酸 未检测到 99.99 [0086] 从表1至3的数据中显而易见的是，用鞣酸处理的组与对照相比病毒计数明显降低，这表明鞣酸对流感病毒具有优异的抑制活性。 [0087] 实验实施例2：空气过滤器对流感病毒的抑制活性的测定 [0088] 如下测定在制备实施例1中制造的涂覆鞣酸的空气过滤器对流感病毒的抑制活性。 [0089] 作为待测试的流感病毒株，使用流感A亚型H1N1病毒A/PR/8(H1N1)和A/WSN(H1N1)以及WHO标准株流感A(H1N1)(A/加利福尼亚/04/09)——其引起2009大流行的爆发。 [0090] 将在制备实施例1中制造的空气过滤器用作样品。对于对照，没有用鞣酸处理空气过滤器。 [0091] 在切成2×2cm大小后，用预先确定量的病毒溶液涂覆过滤器并且温育10min，以便将病毒吸收在其中。将培养基(1mL)加样在过滤器上，然后将该过滤器振荡10min，以洗涤掉病毒。稀释滤液以制备试样。向96孔板的每个孔中添加90μL每种试样以及10μL流感病毒，接着温育10min以及用PBS进行10-倍稀释。将在板上生长至汇合的MDCK细胞系用1mL稀释液进行感染并且温育1小时。对于“感染+非施药”对照，MDCK细胞系感染了流感病毒，其没有用鞣酸处理。 [0092] 其后，去除培养基，并且以每孔2mL的量添加含有10μg/ml胰 蛋白酶的2×琼脂糖∶2×MEM的1∶1混合物。将MDCK细胞37℃温育2天，用1mL 4％多聚甲醛固定，并且用水洗涤以除去琼脂糖。第二天，用龙胆紫将细胞染色，以对噬斑计数并且以空斑形成单位(pfu)/mL来表示滴度。 [0093] 结果总结在下表4至6中。 [0094] 表4 [0095] 用样品处理后新流感A(H1N1)(A/加利福尼亚/04/09)的滴度 |
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