Advanced drug development and manufacture |
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申请号 | JP2012122988 | 申请日 | 2012-05-30 | 公开(公告)号 | JP2012230109A | 公开(公告)日 | 2012-11-22 |
申请人 | Los Alamos National Security Llc; ロス アラモス ナショナル セキュリティー,エルエルシーLos Alamos National Security,Llc; Caldera Pharmaceuticals Inc; カルデラ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド; | 发明人 | EVA R BIRNBAUM; ANDREW T KOPPISCH; SHARON M BALDWIN; BENJAMIN P WARNER; MARK MCCLESKEY T; JENNIFER A BERGER; JEFFREY J STEWART; MICHAEL N HARRIS; ANTHONY K BURRELL; | ||||
摘要 | PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an apparatus including a security system applicable to biometric analysis based on protein characteristic measurement by an X-ray fluorescence (XRF) spectrometer.SOLUTION: An X-ray fluorescence (XRF) spectrometer is used for detecting binding events between proteins and small molecules and measuring the binding selectivity between chemicals and receptors. The XRF may also be used for determining protein purity to estimate the therapeutic index of a chemical, for estimating the binding selectivity of a chemical versus chemical analogs to measure post-translational modifications of proteins, and for drug manufacturing, as well as for security systems. | ||||||
权利要求 | 第一の受容体中の重元素(該重元素は、前記受容体への結合に関して検査されるべき化学物質中に存在する。)に対するベースラインX線蛍光シグナルを確立すること; 前記受容体を前記化学物質へ曝露させること、及び化学物質−受容体複合体を形成させるために、前記化学物質を前記受容体に結合させること; 前記化学物質−受容体複合体中の重元素に起因するX線蛍光シグナルを測定すること; 正味のX線蛍光シグナルを得るために、前記化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記受容体の前記ベースラインX線蛍光シグナルを差し引くこと; 前記受容体に対する前記化学物質の商を得るために、前記受容体の一部の中の受容体の量によって前記正味のX線蛍光シグナルを除することにより、前記受容体に対する前記化学物質の親和性を推測すること; を含む、少なくとも1つの重元素を有する化学物質の受容体に対する結合親和性を推測する方法。 受容体−化学物質複合体が500ミクロン未満の厚さを有する基材の上に堆積されている、請求項1に記載の方法。 受容体−化学物質複合体が20ナノメートルと25ミクロンの間の厚さを有する基材の上に堆積されている、請求項1に記載の方法。 受容体−化学物質複合体が、以下の元素:ベリリウム、炭素、ケイ素、アルミニウム、鉄、コバルト及び金のうち少なくとも1つの少なくとも10%を含む基材の上に堆積される、請求項1に記載の方法。 基材がフォーカシングチップである、請求項1に記載の方法。 フォーカシングチップが、硫黄、フッ素、リン、塩素、臭素、鉄、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、チタン、スカンジウム及び白金の群から選択される元素の少なくとも1つを実質的に含まない、請求項5に記載の方法。 フォーカシングチップが1つ又はそれ以上の親水性領域を有し、前記親水性領域の少なくとも1つが75平方ピコメートルと3.6平方ミクロンの間の面積を有する、請求項5に記載の方法。 励起X線光線の断面積が受容体−化学物質複合体の面積の25%と250%の間である、請求項1に記載の方法 受容体−化学物質複合体が測定の前に溶液に曝露されており、前記溶液が4より大きい原子数を有する少なくとも1つの化学的元素を実質的に含まない緩衝液を含み、前記化学的元素が前記化学物質中に存在する、請求項1に記載の方法。 受容体−化学物質複合体が測定の前に溶液に曝露されており、前記溶液が緩衝液を含み、前記緩衝液がジメチルスルホキシド、チオール、硫酸塩陰イオン、スルホン酸塩陰イオン、塩化物陰イオン、臭化物陰イオン、フッ化物陰イオン、ヨウ化物陰イオン、過塩素酸塩陰イオン、リン酸塩陰イオン及びホスホン酸塩陰イオンの群から選択される化学物質又は官能基の少なくとも1つを実質的に含まない、請求項1に記載の方法。 受容体−化学物質複合体が測定の前に溶液に曝露されており、前記溶液が緩衝液を含み、並びに前記緩衝液がアミン、イミン、硝酸塩陰イオン、亜硝酸塩陰イオン、アンモニウム陽イオン及びイミニウム陽イオンの群から選択される化学物質又は官能基の1つ又はそれ以上を含む、請求項1に記載の方法。 受容体−化学物質複合体が、分析の前に、ゲルろ過クロマトグラフィー又は透析を用いて精製される、請求項1に記載の方法。 受容体−化学物質複合体が、真空又は遠心工程を含むクロマトグラフィー工程を用いて精製される、請求項12に記載の方法。 受容体−化学物質複合体が測定の前に溶液に曝露され、前記溶液がマトリックス修飾物質を含む、請求項1に記載の方法。 X線蛍光がクロム、パラジウム又は銀X線源を用いて測定される、請求項1に記載の方法。 X線蛍光が約2.838KeVに又は約2.838KeVの上に及び約9.441KeVより下にK−α又はL−α線を有するX線源を用いて測定される、請求項1に記載の方法。 化学物質が、以下のリストから選択される化学物質の少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。 アバレリックス(abarelix)、アブシキシマブ(abciximab)、アキャムプロサート(acamprosate)、アセトアゾールアミド(acetazolamide)、アセトヘキサミド(acetohexamide)、アセトフェナジン(acetophenazine)、アセトリゾエート(acetrizoate)、アセチルシステイン(acetylcysteine)、アデフォビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、アラトロフロキサシン(alatrofloxacin)、アルベンダゾール(albendazole)、アルクロメタゾン(alclometasone)、アレンドロナート(alendronate)、アルモトリプタン(almotriptan)、アルプラゾラム(alprazolam)、アンベノニウム(ambenonium)、アミホスチン(amifostine)、アミロライド(amiloride)、アミオダロン(amiodarone)、アムロジピン(amlodipine)、アムロジピン(amlodipine)、アモジアキン(amodiaquine)、アモキサピン(amoxapine)、アモキシシリン(amoxicillin)、アンピシリン(ampicillin)、アンプレナビル(amprenavir)、アナグレリド(anagrelide)、アナキンラ(anakinra)、アプラクロニジン(apraclonidine)、アプレピタント(aprepitant)、アルデパリン(ardeparin)、アルガトロバン(argatroban)、アルチカイン(articaine)、アトルバスタチン(atorvastatin)、アトバコン(atovaquone)、オーラノフィン(auranofin)、アザチオプリン(azathioprine)、アゼラスチン(azelastine)、アズロシリン(azlocillin)、アズトレオナム(aztreonam)、バカンピシリン(bacampicillin)、バシトラシン(bacitracin)、バクロフェン(baclofen)、ベクロメタゾン(beclomethasone)、ベンドロフルメチアゾール(bendroflumethiazide)、ベンゾチアジド(benzthiazide)、ベタメタゾン(betamethasone)、ビカルタミド(bicalutamide)、次サリチル酸ビスマス(bismuth subsalicylate)、ブレオマイシン(bleomycin)、ボセンタン(bosentan)、ブレチリウム(bretylium)、ブリモニジン(brimonidine)、ブリンゾラミド(brinzolamide)、ブロムフェナク(bromfenac)、ブロモクリプチン(bromocriptine)、ブロモジフェンヒドラミン(bromodiphenhydramine)、ブロムフェニラミン(brompheniramine)、ブクリジン(buclizine)、ブメタニド(bumetanide)、ブプロピオン(bupropion)、ブスルファン(busulfan)、ブタルビタール(butalbital)、ブトコナゾール(butoconazole)、カペシタビン(capecitabine)、カプレオマイシン(capreomycin)、カプトプリル(captopril)、カルベニシリン(carbenicillin)、カルベニシリンインダニル(carbenicillin indanyl)、カルビノキサミン(carbinoxamine)、カルボプラチン(carboplatin)、カルムスチン(carmustine)、カルフェナジン(carphenazine)、カプロフェン(carprofen)、セファクロル(cefaclor)、セファドロキシル(cefadroxil)、セファマンドール(cefamandole)、セファゾリン(cefazolin)、セフジニル(cefdinir)、セフジトレン(cefditoren)、セフェピム(cefepime)、セフィキシム(cefixime)、セフメノキシム(cefmenoxime)、セフメタゾール(cefmetazole)、セフォニシド(cefonicid)、セフォペラゾン(cefoperazone)、セフォラニド(ceforanide)、セフォタキシム(cefotaxime)、セフォテタン(cefotetan)、セフォチアム(cefotiam)、セフォキシチン(cefoxitin)、セフピラミド(cefpiramide)、セフポドキシムプロキセチル(cefpodoxime proxetil)、セフプロジル(cefprozil)、セフタジジム(ceftazidime)、セフチブテン(ceftibuten)、セフチゾキシム(ceftizoxime)、セフトリアキソン(ceftriaxone)、セフロキシム(cefuroxime)、セフロキシムアキセチル(cefuroxime axetil)、セレコキシブ(celecoxib)、セファレキシン(cephalexin)、セファログリシン(cephaloglycin)、セファロチン(cephalothin)、セファピリン(cephapirin)、セフラジン(cephradine)、セリバスタチン(cerivastatin)、セチリジン(cetirizine)、セトロレリクス(cetrorelix)、セビメリン(cevimeline)、クロフェダノール(chlophedianol)、クロラムブシル(chlorambucil)、クロラムフェニコール(chloramphenicol)、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)、クロルヘキシジン(chlorhexidine)、クロルメザノン(chlormezanone)、クロロプロカイン(chloroprocaine)、クロロキン(chloroquine)、クロロチアジド(chlorothiazide)、クロロトリアニセン(chlorotrianisene)、クロロキシン(chloroxine)、クロルフェネシン(chlorphenesin)、クロルフェニラミン(chlorpheniramine)、クロルフェンテルミン(chlorphentermine)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、クロルプロチキセン(chlorprothixene)、クロルテトラサイクリン(chlortetracycline)、クロルタリドン(chlorthalidone)、クロルゾキサゾン(chlorzoxazone)、ピコリン酸クロム(chromium picolinate)、クロム塩(chromium salts)、シラスタチン(cilastatin)、シメチジン(cimetidine)、シナカルセト(cinacalcet)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、シサプリド(cisapride)、シスプラチン(cisplatin)、シタロプラム(citalopram)、、クラドリビン(cladribine)、クレマスチン(clemastine)、クリンダマイシン(clindamycin)、クリンダマイシン(clindamycin)、クリンダマイシン(clindamycin)、クリオキノール(clioquinol)、クロベタゾール(clobetasol)、クロコルトロン(clocortolone)、クロファラビン(clofarabine)、クロファジミン(clofazimine)、クロフィブラート(clofibrate)、クロミフェン(clomiphene)、クロミプラミン(clomipramine)、クロナゼパム(clonazepam)、クロニジン(clonidine)、クロピドグレル(clopidogrel)、クロラゼプ酸(clorazepate)、クロトリマゾール(clotrimazole)、クロキサシリン(cloxacillin)、クロザピン(clozapine)、コレスチポール(colestipol)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、チクロチアジド(cyclothiazide)、システアミン(cysteamine)、システイン(cysteine)、ダルホプリスチン(dalfopristin)、ダプソン(dapsone)、デラビルジン(delavirdine)、デメクロサイクリン(demeclocycline)、デスフルラン(desflurane)、デスロラタジン(desloratadine)、デスモプレシン(desmopressin)、デキサメタゾン(dexamethasone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、デクスブロムフェニラミン(dexbrompheniramine)、デクスクロルフェニラミン(dexchlorpheniramine)、ジアトリゾ酸(diatrizoate)、ジアゼパム(diazepam)、ジアゾキシド(diazoxide)、ジクロルフェナミド(dichlorphenamide)、ジクロフェナク(diclofenac)、ジクロキサシリン(dicloxacillin)、ジエチルスチルベストロール(diethylstilbestrol)、ジフロラゾン(diflorasone)、ジフルニサル(diflunisal)、ジルチアゼム(diltiazem)、ジメンヒドリナート(dimenhydrinate)、ジメルカプロール(dimercaprol)、ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide)、ジミリストイル(dimyristoyl)、ジスルフィラム(disulfiram)、ドフェチリド(dofetilide)、ドルゾラミド(dorzolamide)、ドロペリドール(droperidol)、デュロキセチン(duloxetine)、デュタステリド(dutasteride)、エコチオフェート(echothiophate)、エコナゾール(econazole)、エファビレンツ(efavirenz)、エフロルニチン(eflornithine)、エレトリプタン(eletriptan)、エムトリシタビン(emtricitabine)、エンフルラン(enflurane)、エノキサシン(enoxacin)、エプロサルタン(eprosartan)、エプチフィバチド(eptifibatide)、エルタペネム(ertapenem)、エシタロプラム(escitalopram)、エスモロール(esmolol)、エソメプラゾール(esomeprazole)、エスタゾラム(estazolam)、エストラムスチン(estramustine)、エスゾピクロン(eszopiclone)、エタクリン酸(ethacrynate)、エタクリン酸(ethacrynic acid)、エスクロルビノール(ethchlorvynol)、ヨード化ケシ油エチルエステル(ethiodized oil)、エチオナミド(ethionamide)、エトプロパジン(ethopropazine)、エトキシゾラミド(ethoxzolamide)、エチドロネート(etidronate)、エトポシド(etoposide)、エバンスブルー(evans blue)、エゼチミブ(ezetimibe)、ファモチジン(famotidine)、フェロジピン(felodipine)、フェノフィブラート(fenofibrate)、フェノルドパム(fenoldopam)、フレカイニド(flecainide)、フロクスウリジン(floxuridine)、フルコナゾール(fluconazole)、フルシトシン(flucytosine)、フルダラビン(fludarabine)、フルデオキシグルコース(fludeoxyglucose)、フルドロコルチゾン(fludrocortisone)、フルマゼニル(flu mazenil)、フルメタゾン(flumethasone)、フルニソリド(flunisolide)、フルオシノロンアセトニド(fluocinolone acetonide)、フルオシノニド(fluocinonide)、フルオロメトロン(fluorometholone)、フルオロメトロン(fluorometholone)、フルオロウラシル(fluorouracil)、フルオキセチン(fluoxetine)、フルオキシメステロン(fluoxymesterone)、フルフェナジン(fluphenazine)、フルフェナジンエナント酸エステル(fluphenazine enanthate)、フルフェナジン(fluphenazine)、フルプレドニゾロン(fluprednisolone)、フルランドレノリド(flurandrenolide)、フルラゼパム(flurazepam)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、フルタミド(flutamide)、フルチカゾン(fluticasone)、フルバスタチン(fluvastatin)、フルボキサミン(fluvoxamine)、ホミビルセン(fomivirsen)、フォンダパリヌクス(fondaparinux)、ホスアンプレナビル(fosamprenavir)、ホスカルネト(foscarnet)、ホスホマイシントロメタミン(fosfomycin tromethamine)、フォシノプリル(fosinopril)、フロバトリプタン(frovatriptan)、フルベストラント(fulvestrant)、フロセミド(furosemide)、ガドベナート(gadobenate)、ガドジアミド(gadodiamide)、ガドペンテアート(gadopentetate)、ガドテリドール(gadoteridol)、ガドベルセタミド(gadoversetamide)、クエン酸ガリウム(gallium citrate)、ガリウム塩(gallium salts)、ガニレリクス(ganirelix)、ガチフロキサシン(gatifloxacin)、ゲフィチニブ(gefitinib)、ゲムシタビン(gemcitabine)、ゲミフロキサシン(gemifloxacin)、グリメピリド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グルカゴン(glucagon)、グリブリド(glyburide)、グレパフロキサシン(grepafloxacin)、グリセオフルビン(griseofulvin)、グアナベンズ(guanabenz)、グアンファシン(guanfacine)、ハラゼパム(halazepam)、ハロベタゾール(halobetasol)、ハロファントリン(halofantrine)、ハロペリドール(haloperidol)、ハロプロジン(haloprogin)、ハロタン(halothane)、ヘパリン(heparin)、ヘキサクロロフェン(hexachlorophene)、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)、ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、ヒドロフルメチアジド(hydroflumethiazide)、ヒドロキソコバラミン(hydroxocobalamin)、ヒドロキシクロロキン(hydroxychloroquine)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、イバンドロナート(ibandronate)、イブチリド(ibutilide)、イドクスウリジン(idoxuridine)、イホスファミド(ifosfamide)、イミペネム(imipenem)、インダパミド(indapamide)、インジウム及びその塩(indium and its salts)、インジウムオキシキノリン(indium oxyquinoline)、ペンテト酸インジウム(indium pentetate)、インジウム(indium)、インドシアニングリーン(indocyanine green)、インドメタシン(indomethacin)、イオベングアネ(iobenguane)、イオセタム酸(iocetamic acid)、ヨーダミド(iodamide)、ヨージパミド(iodipamide)、イオジキサノール(iodixanol)、ヨウ化馬尿酸エステル(iodohippurate)、イオフェタミン(iofetamine)、イオヘキソール(iohexol)、イオパミドール(iopamidol)、イオパノ酸(iopanoic acid)、イオプロミド(iopromide)、イオタラム酸(iothalamate)、イオタラム酸(iothalamate)、イオトロラン(iotrolan)、イオベルソール(ioversol)、イオキサグル酸(ioxaglate)、イオキシラン(ioxilan)、イポダート(ipodate)、イソフルラン(isoflurane)、イソフルロフェート(isoflurophate)、イトラコナゾール(itraconazole)、ケタミン(ketamine)、ケトコナゾール(ketoconazole)、ケトチフェン(ketotifen)、ラミブジン(lamivudine)、ラモトリギン(lamotrigine)、ランソプラゾール(lansoprazole)、レフルノミド(leflunomide)、レバミソール(levamisole)、レボカバスチン(levocabastine)、レボフロキサシン(levofloxacin)、レボチロキシン(levothyroxine)、リンコマイシン(lincomycin)、リンデン(lindane)、リネゾリド(linezolid)、リオチロニン(liothyronine)、ロドキサミド(lodoxamide)、ロメフロキサシン(lomefloxacin)、ロムスチン(lomustine)、ロペラミド(loperamide)、ロラカルベフ(loracarbef)、ロラタジン(loratadine)、ロラゼパム(lorazepam)、ロサルタン(losartan)、ロテプレドノール(loteprednol)、ロキサピン(loxapine)、マフェニド(mafenide)、マグネシウム塩(magnesium salts)、マラチオン(malathion)、マンガホジピール(mangafodipir)、マンガン塩(manganese 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g benzathine)、ペニシリンV(penicillin v)、ペンテタート(pentetate)、ペントサンポリサルフェート(pentosan polysulfate)、ペルフレキサン(perflexane)、ペルフルブロン(perflubron)、ペルフルオロポリメチルイソプロピルエーテル(perfluoropolymethylisopropyl ether)、ペルフルトレン(perflutren)、ペルゴリド(pergolide)、ペルメトリン(permethrin)、ペルフェナジン(perphenazine)、フェノキシベンザミン(phenoxybenzamine)、ピメクロリムス(pimecrolimus)、ピモジド(pimozide)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ピペラセタジン(piperacetazine)、ピペラシリン(piperacillin)、ピポブロマン(pipobroman)、ピロキシカム(piroxicam)、ポリチアジド(polythiazide)、ポルフィマー(porfimer)、カリウム塩(potassium salts)、ポビドンヨード(povidone−iodine)、プラミペキソール(pramipexole)、プラムリンチド(pramlintide)、プラゼパム(prazepam)、プレドニゾロン(prednisolone)、プロベネシド(probenecid)、プロブコール(probucol)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、プログアニル(proguanil)、プロマジン(promazine)、プロメタジン(promethazine)、プロピオマジン(propiomazine)、プロピリオドン(propyliodone)、プロピルチオウラシル(propylthiouracil)、ピリメタミン(pyrimethamine)、ジンクピリチオン(pyrithione zinc)、クアゼパム(quazepam)、クエチアピン(quetiapine)、キネタゾン(quinethazone)、キヌプリスチン(quinupristin)、ラベプラゾール(rabeprazole)、ラロキシフェン(raloxifene)、ラニチジン(ranitidine)、ラニチジンクエン酸ビスマス(ranitidine bismuth citrate)、リルゾール(riluzole)、リセドロナート(risedronate)、リスペリドン(risperidone)、リトナビル(ritonavir)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、ローズベンガル(rose bengal)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ロスバスタチン(rosuvastatin)、ルビジウム塩(rubidium salts)、サマリウム・レキシドロナム(samarium l exidronam)、硫化セレン(selenium sulfide)、亜セレン酸塩(selenite salts)、セレン酸塩(selenate salts)、セレノメチオニン(selenomethionine)、セルタコナゾール(sertaconazole)、セルトラリン(sertraline)、セボフルラン(sevoflurane)、シブトラミン(sibutramine)、シルデナフィル(sildenafil)、スルファジアジン銀(silver sulfadiazine)、シメチコンセルロース(simethicone−cellulose)、フッ化ナトリウム(sodium fluoride)、ヨウ化ナトリウム(sodium iodide)、ソタロール(sotalol)、スパルフロキサシン(sparfloxacin)、スピラプリル(spirapril)、スピロノラクトン(spironolactone)、塩化ストロンチウム(strontium 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chloride)、チアベンダゾール(thiabendazole)、チアミン(thiamine)、チアミラール(thiamylal)、チエチルペラジン(thiethylperazine)、チオグアニン(thioguanine)、チオペンタール(thiopental)、チオリダジン(thioridazine)、チオテパ(thiotepa)、チオチキセン(thiothixene)、チアガビン(tiagabine)、チカルシリン(ticarcillin)、チクロピジン(ticlopidine)、チルドロン酸(tiludronate)、チモロール(timolol)、チニダゾール(tinidazole)、チンザパリン(tinzaparin)、チオコナゾール(tioconazole)、チオプロニン(tiopronin)、チオトロピウム(tiotropium)、チロフィバン(tirofiban)、チザニジン(tizanidine)、トラザミド(tolazamide)、トルブタミド(tolbutamide)、トピラマート(topiramate)、トレミフェン(toremifene)、トルセミド(torsemide)、トラボプロスト(travoprost)、トラゾドン(trazodone)、トリアムシノロン(triamcinolone)、トリアムシノロンアセトニド(triamcinolone acetonide)、トリアムシノロン二酢酸(triamcinolone diacetate)、トリアムシノロンヘキサアセトニド(triamcinolone hexacetonide)、トリアゾラム(triazolam)、トリクロルメチアジド(trichlormethiazide)、トリクロホス(triclofos)、トリクロサン(triclosan)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、トリフルプロマジン(triflupromazine)、トリフルリジン(trifluridine)、トリメプラジン(trimeprazine)、トリメタファン(trimethaphan)、トログリタゾン(troglitazone)、トロバフロキサシン(trovafloxacin)、チロパノアート(tyropanoate)、ウラシルマスタード(uracil mustard)、バルデコキシブ(valrubicin)、バルルビシン(valdecoxib)、バンコマイシン(vancomycin)、バルデナフィル(vardenafil)、ボリコナゾール(voriconazole)、ザフィルルカスト(zafirlukast)、ジコノチド(ziconotide)、ジロートン(ziprasidone)、ジプラシドン(zileuton)及びゾレドロン酸(zoledronic acid)。 受容体が以下のリストから選択される受容体の少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。 1,3,4,6−テトラクロロ−1,4−シクロヘキサジエンH;1,3,6,8−テトラヒドロキシナフタレン還元酵素;1,3−1,4−β−グルカナーゼ;1,4−αマルトテトラヒドロラーゼ;1,4−α−D−グルカングルカノヒドロラーゼ;1,4−β−D−グルカンセロビオヒドロラーゼCel7;1,4−β−D−グルカンセロビオヒドロラーゼI;L型電位感受性Ca2+チャネルのα1サブユニット上の1,4−ジヒドロピリジン受容体;10Kdaシャペロニン;10−ホルミルテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ;11−シスレチノールデヒドロゲナーゼ;12−オキソフィトジエノアート還元酵素1;12−オキソフィトジエノアート−10,11−還元酵素;14−3−3様タンパク質C;15−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ[NAD+];17−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ;17−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ4;17Kd胎児脳タンパク質;ロドプシンの19マーペプチド断片;1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸デアミナーゼ;1−デオキシ−D−キシルロース5−リン酸リダクトイソメラーゼ(Reductois);1−ピロリン−5−カルボン酸デヒドロゲナーゼ;;1SY6:HOKT3重鎖1;1SY6:LOKT3軽鎖1;2,2−ジアキリルグリシンデカルボキシラーゼ;2,3−ビスホスホグリセリン酸非依存性Phoshog;2,3−ジヒドロキシ安息香酸−Ampリガーゼ;2,3−ジヒドロキシビフェニルジオキシゲナーゼ;2,3−ジヒドロキシビフェニル−1,2−ジオキシゲナーゼ;2,4−ジエノイル−Coa還元酵素;2,5−ジケト−D−グルコン酸還元酵素;光化学系Il酸素の23−Kdaポリペプチド;23Sリボソーム;23SリボソームRNA;50Sリボソームサブユニットの23SrRNA;25−ヒドロキシビタミンD−1αヒドロキシラーゼ,ミトコンドリア;2'−5'−オリゴアデニル酸シンテターゼ1;26Sプロテアソーム非ATPアーゼ制御サブユニット1;2−アミノ−3−ケト酪酸コエンザイムAリガーゼ;2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチルジヒドロプテ;2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチルジヒドロプテリジンピロリン酸キナーゼ;2−アミノエチルホスホン酸−ピルビン酸アミノ転移酵素(Aminotr);2−C−メチル−D−エリスリトール2,4−シクロ二リン酸;2−C−メチル−D−エリスリトール4−リン酸Cytidyly;2C−メチル−D−エリスリトール−2,4−シクロ二リン酸;2−デヒドロ−3−デオキシホスホオクトン酸(octonate)アルドラーゼ;2−エノイル−Coaヒドラターゼ;2−ハロ酸デハロゲナーゼ;2−イソプロピルリンゴ酸合成酵素;2−ケト−3−デオキシグルコン酸アルドラーゼ;2−ケト−3−デオキシグルコン酸キナーゼ;2−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼE1成分、ミトコンドリア前駆体;2−ピロン合成酵素;3β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ/デルタ5−−;3,2−トランス−エノイル−Coaイソメラーゼ、ミトコンドリア;3,4−ジヒドロキシ−2−ブタノン4−リン酸合成酵素;3',5'−環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ2A;30Sリボソームタンパク質S12;30Sリボソームタンパク質S4;30Sリボソームタンパク質S6;30Sリボソームタンパク質S9;Adh3−Rca1遺伝子間中の32.1Kdaタンパク質;33Kdaシャペロニン;3',5'エキソヌクレアーゼEri1;36Kda可溶性溶解性トランスグリコシラーゼ;367Aa長の仮説的チトクロムP450;385Aa長の保存された仮説的タンパク質;3−α,20−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ;3−α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ;3α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型;3−α−ヒドロキシステロイド/ジヒドロジオールデヒドロゲナーゼ;3−カルボキシ−シス,シス−ムコン酸シクロイソメラーゼ;3−デヒドロキナ酸デヒドラターゼ;3−デヒドロキナ酸デヒドラターゼArod;3−デヒドロキナ酸合成酵素;3−デオキシ−D−アラビノ−ヘプツロン酸(Heptulosonate)−7−ホスファターゼ;3−デオキシ−マンノ−オクツロン酸(Octulosonate)シチジリル転移;3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−Coa合成酵素;3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイムA還元酵素;3−ヒドロキシアシル−Coaデヒドロゲナーゼ;3−ヒドロキシアシル−CoaデヒドロゲナーゼII型;3−ヒドロキシイソ酪酸デヒドロゲナーゼ,ミトコンドリア前駆体;3−イソプロピルリンゴ酸デヒドロゲナーゼ;3−ケトアセチル−Coaチオラーゼ;3−ケト−L−グロン酸(Gulonate)−6−リン酸デカルボキシラーゼ;3−ケトステロイド還元酵素;3−メルカプトピルビン酸イオウ転移酵素;3−メチル−2−オキソブタン酸ヒドロキシメチルtra;3−メチル−2−オキソブタン酸ヒドロキシメチル転移酵素(transfe);3−メチルアデニンDNAグリコシラーゼ;3−メチルアスパラギン酸アンモニア−リアーゼ;3−オキソ−5−α−ステロイド4−デヒドロゲナーゼ2;3−オキソアシル−;3−オキソアシル−[アシルキャリアータンパク質]還元酵素;3−オキソアシル−[アシルキャリアータンパク質]合成酵素(Synthas);3−オキソアシル−[アシルキャリアー−タンパク質]合成酵素(Synthas);3−オキソアシル−[アシルキャリアー−タンパク質]合成酵素I;3−オキソアシル−[アシルキャリアー−タンパク質]合成酵素II;3−オキソアシル−[アシルキャリアー−タンパク質]合成酵素III;3−ホスホグリセリン酸キナーゼ;3−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ(Kin);3−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−;3−ホスホシキミ酸1−カルボキシビニル転移酵素;3−フィターゼA;47Kda膜抗原;4−α−グルカノ転移酵素;4−アミノ−4−デオキシコリスミ酸リアーゼ;4−アミノ酪酸アミノ転移酵素;4−クロロベンゾイルCoaリガーゼ;4−クロロベンゾイルコエンザイムAデハロゲナーゼ;4−クレゾールデヒドロゲナーゼ[ヒドロキシ化]フラボ(Flavo);4−ジホスホシチジル−2−C−メチル−D−エリスリト(Erythrit);4−ジホスホシチジル−2−C−メチルエリスリトール合成酵素(Synt);4−ヒドロキシベンゾイル−Coaチオエステラーゼ;4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ;4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ;4−ヒドロキシスレオニン−4−リン酸デヒドロゲナーゼ;4M5.3抗−フルオレセイン一本鎖抗体;4−オキサロクロトン酸トートメラーゼ;4'−ホスホパンテテイニル転移酵素Sfp;4−トリメチルアミノブチルアルデヒドデヒドロゲナーゼ;5,10−メテニルテトラヒドロ葉酸シンテターゼ;5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ;5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素;50Sリボソームタンパク質L1P;細菌の70Sリボソームの50Sサブユニット;5−α還元酵素1;5−アミノレブリン酸デヒドラターゼ;5−アミノレブリン酸合成酵素;5−アミノレブリン酸デヒドラターゼ;5'−AMP−活性化タンパク質キナーゼ,β−2サブユニット;5'−AMP−活性化タンパク質キナーゼ,触媒性α−1鎖;5'−D;5'−デオキシ−5'−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(phosphorylas);5−エノールピルビリルシキミ酸−3−リン酸合成酵素;5−エピ−アリストロチェン合成酵素;5'−フルオロ−5'−デオキシアデノシン合成酵素;5−HT−1A受容体;5−HT−1B受容体;5−HT−1D受容体;5−HT−2A受容体;5−HT−3受容体;5HT4受容体;5−ヒドロキシトリプタミン1E受容体;5−ヒドロキシトリプタミン1F受容体;5−ヒドロキシトリプタミン2C受容体;5−ヒドロキシトリプタミン7受容体;5−メチルテトラヒドロ葉酸S−ホモシステイン;5−メチルテトラヒドロ葉酸S−ホモシステインメト(Meth);5−メチルテトラヒドロプテロイルトリグルタミン酸−−;5−メチルテトラヒドロプテロイルトリグルタミン酸−ホモ(Homo);5'−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ;5'−ヌクレオチダーゼ;5'−R;6,7−ジメチル8−リビチルルマジン合成酵素;6−デオキシエリスロノリドBヒドロキシラーゼ;6−ヒドロキシメチル−7,8−ジヒドロプテリンピロホスフ(Pyrophosph);6−オキソカンファーヒドロラーゼ;6−ホスホ−β−D−ガラクトシダーゼ;6−ホスホ−β−グルコシダーゼ;6−ホスホフルクト−2−キナーゼ/フルクトース−2,6−Bisp;6−ホスホフルクト−2−キナーゼ/フルクトース−2,6−Bipho;6−ホスホフルクト−2−キナーゼ/フルクトース−2,6−Bisph;6−ホスホフルクトキナーゼ;6−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ;6−ホスホグルコノラクトナーゼ;6−ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素;7α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ;7,8−ジアミノペラルゴン酸アミノ転移酵素;7,8−ジヒドロ−6−ヒドロキシメチルプテリン−ピロホスフ(Pyrophosp);70キロダルトン熱ショックタンパク質;70−Kda可溶性溶解性トランスグリコシラーゼ;7−デヒドロコレステロール還元酵素;8−アミノ−7−オクサノナノアート合成酵素;8−オキソグアニンDNAグリコシラーゼ;92KdaIV型コラゲナーゼ;A鎖;A/G−特異的アデニングリコシラーゼ;Aac;Aah2:Lqh−α−It;Abc輸送体,ATP結合タンパク質;酢酸キナーゼ;アセトアセチル−Coaチオラーゼ;アセトヒドロキシ酸イソメロ還元酵素;アセトヒドロキシ酸合成酵素;アセトイン還元酵素;アセト乳酸合成酵素、異化;アセト乳酸合成酵素、ミトコンドリア;アセチル基;アセチル転移酵素;アセチルキシランエステラーゼ;アセチルコリン結合タンパク質;アセチルコリン−結合タンパク質;アセチルコリンエステラーゼ;アセチルコリンエステラーゼ;アセチルコリンエステラーゼ(AChE);アセチルコリンエステラーゼ前駆体;アセチル−Coaアセチル転移酵素;アセチル−CoAアセチル転移酵素(ミトコンドリア);アセチル−Coaカルボキシラーゼ;アセチル−CoAカルボキシラーゼ2;アセチル−Coaシンテターゼ;アセチル−コエンザイムAアセチル転移酵素2;アセチル−コエンザイムAカルボキシラーゼ;アセチル−コエンザイムAシンテターゼ1;アセチル−コエンザイムAシンテターゼ2様、ミトコンドリア;アセチル−コエンザイムAシンテターゼ、細胞質;アセチルグルタミン酸キナーゼ;酸性線維芽細胞成長因子;酸性レクチン;アシレダクトン(acireductone)ジオキシゲナーゼ;アクラシノマイシンメチルエステラーゼ;アクラシノマイシン−10−ヒドロキシラーゼ;アコニターゼ;アコニット酸ヒドラターゼ;アコニット酸ヒドラターゼ2;アクリフラビン耐性タンパク質B;アクタガルジン(Actagardine);アクチン;アクチンα1;アクチン脱重合因子;アクチン,α骨格筋;アクチン−フラグミンキナーゼ;活性化されたCdc42キナーゼ1;アクチベータ(Activator of);アクチビン受容体;アクチビン受容体型Il;Actva−Orf6モノオキシゲナーゼ;急性溶血素(Acutohaemonlysin);アシルキャリアータンパク質;アシルキャリアータンパク質ホスホジエステラーゼ;アシルキャリアータンパク質合成酵素;アシルキャリアータンパク質、ミトコンドリア前駆体;アシル−[アシルキャリアータンパク質]デサチュラーゼ;アシル−[アシルキャリアー−タンパク質]−Udp−N−アセチルグル(Acetylgl);アシルアミノ酸放出酵素;アシル−Coaデヒドロゲナーゼ;アシル−CoAデヒドロゲナーゼファミリーメンバー8;アシル−Coaデヒドロゲナーゼファミリーメンバー8、Mito;アシル−Coaデヒドロゲナーゼ、中鎖特異的(Specifi));アシル−CoAデヒドロゲナーゼ、短鎖特異的、ミトコンドリア前駆体;アシル−Coaヒドロラーゼ;アシル−Coaオキシダーゼ;アシル−CoaチオエステラーゼI;アシル−CoaチオエステラーゼII;アシル−コエンザイムA結合タンパク質;アシル−コエンザイムA:コレステロールアシル転移酵素;アシルホスファターゼ;Adam33;アダマリシンII;アデニングリコシラーゼ;アデニンホスホリボシル転移酵素;アデニン−N6−DNA−メチル転移酵素Taqi;アデノシン2B受容体;アデノシンA1受容体;アデノシンA3受容体;アデノシンデアミナーゼ;アデノシンキナーゼ;アデノシルコビナミドキナーゼ;アデノシルホモシステイナーゼ;アデノシルメチオニン−8−アミノ−7−オキソノナノアト(Oxononanoat);アデノシルメチオニン−8−アミノ−7−オクサノナノアートAm;アデニル酸シクラーゼ;アデニル酸シクラーゼ(cAMP);アデニル酸キナーゼ;アデニル酸キナーゼ1;アデニル酸キナーゼアイソ酵素−3;アデニロコハク酸シンテターゼ;アデニロコハク酸シンテターゼアイソザイム1;アデニリルシクラーゼ;アデニリル硫酸キナーゼ;脂肪細胞脂質結合タンパク質;脂肪細胞脂質結合タンパク質;ADP化合物ヒドロラーゼNude;ADP,ATP担体タンパク質心臓アイソフォームT1;ADP,ATP担体タンパク質、線維芽細胞アイソフォーム;ADP,ATP担体タンパク質、心臓/骨格筋アイソフォームT1;ADP,ATP担体タンパク質、肝臓アイソフォームT2;ADP−依存性グルコキナーゼ;ADP−L−グリセロ−D−マンノヘプトース6−エピメラーゼ;Adprピロホスファターゼ;ADP−リボースピロホスファターゼ;ADP−リボシルシクラーゼ;ADP−リボシル化因子1;ADP−リボシル化因子2;ADP−リボシル化因子4;ADP−リボシル化因子6;ADP−リボシル化因子様8;ADP−リボシル化因子様タンパク質1;ADP−リボシル化因子様タンパク質3;ADP−リボシル化因子様タンパク質5;ADP−リボシル転移酵素;アドレノドキシン;アドレノドキシン還元酵素;吸着タンパク質P2;エクオリン;エクオリン2;アエロモナス・キャビアエ(Aeromonascaviae);AFG3様タンパク質1;AFG3様タンパク質2;凝集素;凝集素;凝集素イソレクチン3;凝集素イソレクチンI/凝集素イソレクチン(Isolect);凝集素イソレクチンVi;凝集素イソレクチンVi/凝集素イソレクチン(Isolec);アグマチナーゼ(Agmatinase);アグマチンイミノヒドロラーゼ;アグロバクテリウム・ツメファシエンス(Agrobacterium Tumefaciens)Dps;Ahplaao;5−アミノイミダゾール−4−カルボキサミドヌクレオシド(Aicar)トランスホルミラーゼ−Impシクロヒドロラーゼ;アラメチシン;アラニンアミノ転移酵素;アラニンデヒドロゲナーゼ;アラニンラセマーゼ;アラニンラセマーゼ、生合成;アラニン−グリオキシル酸アミノ転移酵素;アラニン−グリオキシル酸アミノ転移酵素2;アラニル−tRNAシンテターゼ;アルコールデヒドロゲナーゼ;アルコールデヒドロゲナーゼ;アルコールデヒドロゲナーゼ[NADP+];アルコールデヒドロゲナーゼ6;アルコールデヒドロゲナーゼα鎖;アルコールデヒドロゲナーゼβ鎖;アルコールデヒドロゲナーゼクラスIlpi鎖前駆体;アルコールデヒドロゲナーゼクラスIIIChi鎖;アルコールデヒドロゲナーゼクラスIVmu/シグマ鎖;アルコールデヒドロゲナーゼクラスIVσ鎖;アルコールデヒドロゲナーゼE鎖;アルコールデヒドロゲナーゼγ鎖;アルコールデヒドロゲナーゼ、クラスII;アルコールデヒドロゲナーゼ、クラスII;アルコールデヒドロゲナーゼ、鉄含有;アルコールスルホ転移酵素;アルデヒドデヒドロゲナーゼ;アルデヒドデヒドロゲナーゼ;アルデヒドデヒドロゲナーゼ1A3;アルデヒドデヒドロゲナーゼ3B1;アルデヒドデヒドロゲナーゼ3B2;アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー7メンバーA1;アルデヒドデヒドロゲナーゼX、ミトコンドリア前駆体;アルデヒドデヒドロゲナーゼ、細胞質1;アルデヒドデヒドロゲナーゼ、二量体NADP優先;アルデヒドデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア前駆体(Precu);アルデヒドデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア前駆体;アルデヒドフェレドキシンオキシド還元酵素タンパク質C;アルデヒドオキシダーゼ;アルデヒド酸化還元酵素;アルデヒド還元酵素;アルド・ケト還元酵素ファミリー1メンバーC1;アルド・ケト還元酵素ファミリー1メンバーC2;アルド・ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3;アルド・ケト還元酵素ファミリー1メンバーC4;アルドラーゼ;アルドラーゼタンパク質;アルドース1−エピメラーゼ;アルドース還元酵素;アルギン酸リアーゼ;Algq1;Algq2;ALKチロシンキナーゼ受容体;アルカリホスファターゼ;アルカリホスファターゼ;アルキルヒドロペルオキシド還元酵素サブユニットF;アラントイン酸アミドヒドロラーゼ;アレンオキシド合成酵素−リポキシゲナーゼタンパク質;アリインリアーゼ;αアミラーゼ;αグルタチオンS−転移酵素;α,α−トレハロース−リン酸合成酵素;α−1カテニン;α1,2−マンノシダーゼ;α−1,2−マンノシダーゼ;α−1,3−マンノシル−糖タンパク質β−1,2−N−;α−1,4−ガラクトシル転移酵素;α−1,4−グルカン−4−グルカノヒドロラーゼ;α−1,4−N−アセチルヘキソサミニル転移酵素Ext;α−1Aアドレナリン受容体;α1−抗トリプシン;α−1−抗トリプシン;α−1Bアドレナリン受容体;α−1Dアドレナリン受容体;α−1−プロチオニン;α−2,3/8−シアリル転移酵素;α−2Aアドレナリン受容体;α−2Bアドレナリン受容体;α−2Cアドレナリン受容体;α−2−マクログロブリン;α−2U−グロブリン;α−アミノアジピン酸セミアルデヒド合成酵素、ミトコンドリア前駆体;α−アミラーゼ;α−アミラーゼI;α−アミラーゼII;α−アミラーゼアイソザイム1;α−アミラーゼ、膵臓;α−アミラーゼ、唾液;α鎖(LH);α−コノトキシンGid;α−D−グルコース1,6−二リン酸リン酸転移酵素(Phosphotran);α−D−グルクロニダーゼ;α−ガラクトシダーゼ;α−ガラクトシダーゼA;α−グルコシダーゼ;α−グルコシダーゼ;α−グルクロニダーゼ;α−ケトグルタル酸依存性タウリンジオキシゲナーゼ(Dioxyg);α−L−アラビノフラノシダーゼ;α−L−アラビノフラノシダーゼB;α−溶解性プロテアーゼ;α−マンノシダーゼII;α−モモルカリン(α−Momorcharin);アデニンと複合体を形成したα−モモルカリン;ホルマイシンと複合体を形成したα−モモルカリン;α−N−アセチルガラクトサミニダーゼ;α−N−アセチルガラクトサミニダーゼ前駆体;α−N−アセチルグルコサミニダーゼ前駆体;α−ニュートロキシンTx12;α−トコフェロール転移タンパク質;α−トレハロース−リン酸合成酵素;アデニンと複合体を形成したα−トリコサンチン;Amic;アミシアニン;アミダーゼオペロン;アミドホスホリボシル転移酵素;アミドホスホリボシル転移酵素[前駆体];アミドホスホリボシル転移酵素前駆体;アミド転移酵素Hish;アミロライド感受性アミンオキシダーゼ[銅含有]前駆体;アミロライド感受性カチオンチャネル1、神経;アミロライド感受性カチオンチャネル2、神経;アミロライド感受性ナトリウムチャネルα−サブユニット;アミロライド感受性ナトリウムチャネルβ−サブユニット;アミロライド感受性ナトリウムチャネルδサブユニット;アミロライド感受性ナトリウムチャネルγサブユニット;アミンオキシダーゼ;アミンオキシダーゼ[フラビン含有]A;アミンオキシダーゼ[フラビン含有]B;アミンオキシダーゼ、銅含有;アミンオキシダーゼ、フラビン含有;アミノアシラーゼ−1;アミノ配糖体2'−N−アセチル転移酵素;アミノグリコシド3'−リン酸転移酵素;アミノ配糖体6'−N−アセチル転移酵素;アミノメチル転移酵素;アミノペプチダーゼ;アミノペプチダーゼP;アミノ転移酵素;アミノ転移酵素、候補;Amnionlessタンパク質;AMPデアミナーゼ1;Ampヌクレオシダーゼ;AMP−活性化タンパク質キナーゼ(AMPK);AMTタンパク質;アミロイドβ−ペプチド;アミロイドタンパク質結合タンパク質1;アミロマルターゼ;アミロスクラーゼ;アナベナ感覚性ロドプシン;嫌気性リボヌクレオチド−三リン酸還元酵素(Reduct);アンドロゲン受容体;アンジオゲニン;アンジオスタチン;アンジオテンシン変換酵素;アンジオテンシン変換酵素(ACE);アネキシンA1;アネキシンIII;アネキシンV;アントシアニジン合成酵素;アントラニル酸ホスホリボシル転移酵素;アントラニル酸ホスホリボシル転移酵素2;炭疽毒素受容体2;抗IgE抗体VHドメイン鎖1;抗IgE抗体VLドメイン鎖1;抗体VhhLamaドメイン;抗真菌タンパク質1;抗原85B;抗原85−C;抗−H;抗ミュエレリアン(Muellerian)ホルモンII型受容体;抗血小板タンパク質;抗シグマF因子アンタゴニスト;抗トロンビンIII(ATIII);抗トロンビン−III;抗ウイルス性タンパク質3;抗ウイルス性タンパク質S;Apagタンパク質;Apc35852;Apc35880;頂端膜抗原1;アポカロテノイド切断オキシゲナーゼ;Sn−プロトポル(SN−Protopor)と共結晶化されたアポフェリチン;アポリポタンパク質;アポリポタンパク質A−II;アポトーシ制御物質Bcl−2;アポトーシス性プロテアーゼ活性化因子1;アピラーゼ;アクアポリン1;アクアポリンZ;アラビナンエンド−1,5−α−L−アラビノシダーゼA;アラビナン−エンド1,5−α−L−アラビナーゼ;アラビノースオペロン制御タンパク質;Arac;アラキドン酸15−リポキシゲナーゼ;アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ;A−Raf癌原遺伝子セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼ;アルセリン−1;アルセリン−5A;古細菌Sm様タンパク質Af−Sm2;アルカエオシンtRNA−グアニントランスグリコシラーゼ;アルギナーゼ;アルギナーゼ1;アルギナーゼI;アルギナーゼII;アルギナーゼII、ミトコンドリア前駆体;アルギニンデカルボキシラーゼ;アルギニンキナーゼ;アルギニンN−サクシニル転移酵素、αCh;アルギニノコハク酸合成酵素;アルギニノコハク酸合成酵素[断片];アルギニノコハク酸シンテターゼ;アルギノコハク酸リアーゼ;アルギノコハク酸合成酵素;アリストロチェン合成酵素;Arnbアミノ転移酵素;Arno;アロマターゼ;芳香族アミノ酸アミノ転移酵素;Arpg836;ヒ酸還元酵素;ヒ素のポンプ駆動ATPアーゼ;ヒ素耐性オペロンレプレッサー、Pu;亜ヒ酸塩転位Atpアーゼ;アルトロポダン(Arthropodan)ヘモシアニン;人工ヌクレオチド結合タンパク質;アルトカルピン;アリールスルホ転移酵素;アリールアミンN−アセチル転移酵素;アリールスルファターゼ;アリールスルファターゼA;アリールスルファターゼA;アスコルビン酸オキシダーゼ;アスコルビン酸ペルオキシダーゼ;アスパラギンシンテターゼ;アスパラギンシンテターゼB;アスパラギニル−tRNAシンテターゼ;アスパラギン酸1−デカルボキシラーゼ;アスパラギン酸1−デカルボキシラーゼ前駆体;アスパラギン酸アミノ転移酵素;アスパラギン酸アミノ転移酵素;アスパラギン酸アミノ転移酵素、細胞質;アスパラギン酸アミノ転移酵素、ミトコンドリア;アスパラギン酸デヒドロゲナーゼ;アスパラギン酸受容体;アスパラギン酸トランスカルバモイラーゼ;アスパラギン酸−セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ;アスパラギン酸プロテアーゼBlaG2;アスパラギン酸プロテイナーゼ;アスパルトアシラーゼ; アスパルチルアミノペプチダーゼ;アスパルチル/アスパラギニルβ−ヒドロキシラーゼ;アスパルチル−tRNAシンテターゼ;アウスペルギロペプシン;アセンブリン;アスタシン;At5G11950;ATPホスホリボシル転移酵素;ATPスルフリラーゼ;ATP合成酵素;ATP合成酵素δ鎖、ミトコンドリア[前駆体];ATP結合カセット;ATP依存性ClpプロテアーゼATP−結合サブユニット(Subun);ATP依存性DNAヘリカーゼ;ATP依存性HsIプロテアーゼATP結合S;ATP依存性メタロプロテアーゼFtsh;ATP依存性RNAヘリカーゼP54;ATP−ホスホリボシル転移酵素;ATP感受性内向き整流性カリウムチャネル1;ATP−感受性内向き整流性カリウムチャネル11;心房ナトリウム利尿ペプチド排除受容体(Recepto);心房ナトリウム利尿ペプチド受容体A;心房ナトリウム利尿ペプチド受容体A;アトロリシンC;肝再生の増強物質;オーロラ関連キナーゼ1;自己分泌型運動性因子;自己誘導物質2産生タンパク質Luxs;自己溶菌酵素;オーキシン結合タンパク質1;エバーメクチン感受性塩素イオンチャネルGl;トリ肉腫ウイルスインテグラーゼ;アビジン;アクシン(Axin);アズリン;B鎖;Bリンパ球刺激物質;B4二量体;B9340;細菌性アゾ還元酵素(バチルス種);細菌性イソロイシル−tRNAシンテターゼ;細菌性ロイシルアミノペプチダーゼ;細菌性膜;細菌性シアリダーゼ;細菌性亜硫酸オキシダーゼ;殺菌性/透過性亢進タンパク質;バクテリオクロロフィルAタンパク質;バクテリオフェリチン;バクテリオファージラムダリゾチーム;バクテリオファージT4Short尾部繊維;バクテリオロドプシン;バキュロウイルス性lap反復含有タンパク質4;Bap1;基底膜タンパク質Bm−40;塩基性線維芽細胞成長因子;塩基性ホスホリパーゼA2;Bba1;Bba5;B細胞受容体;安息香酸1,2−ジオキシゲナーゼ還元酵素;ベンゾジアゼピン受容体;ベンゾイルギ酸デカルボキシラーゼ;ベンジルアルコールデヒドロゲナーゼ;β1アドレナリン受容体;β1,4ガラクトシル転移酵素;β2アドレナリン受容体;β鎖(FSH);βクリスタリンB1;βラクタマーゼ;β血小板由来成長因子受容体前駆体;βトリプシン;β−(1,3)−グルカン合成酵素[断片];β−1,4−D−グリカナーゼCex−Cd;β−1,4−ガラクタナーゼ;β−1,4−ガラクトシル転移酵素;β−1,4−ガラクトシル転移酵素1;β−1,4−マンナナーゼ;β2−糖タンパク質I;β3アルコールデヒドロゲナーゼ;β−アドレナリン受容体キナーゼ1;β−アドレナリン受容体キナーゼ2;β−アガラーゼA;β−アラニン合成酵素;β−アミラーゼ;β−B2−クリスタリン;β−炭酸脱水酵素;β−カテニン;β鎖;β鎖(LH);β−コングリシニン,β鎖;β−クリプトゲイン;β−D−グルカンエキソヒドロラーゼイソ酵素Exo1;β−D−グルカングルコヒドロラーゼイソ酵素Exo1;β−エリシチン突発性(Cryptogein);β−フルクトシダーゼ;β−ガラクトシダーゼ;β−ガラクトシド結合レクチン;β−グルコシダーゼ;β−グルコシダーゼA;β−グルコシル転移酵素;β−グルクロニダーゼ;β−ヘキソサミニダーゼ;β−ヘキソサミニダーゼβ鎖;β−ホルドチオニン;β−ヒドロキシデカノイルチオールエステルデヒドラーゼ;ベタイン−ホモシステインメチル転移酵素;ベタイン−ホモシステインS−メチル転移酵素;β−ケトアシルキャリアータンパク質還元酵素;β−ケトアシル[アシルキャリアータンパク質]合成酵素(Synthas);β−ケトアシル[アシルキャリアー−タンパク質]合成酵素(Synthas);β−ケトアシルAcp合成酵素III;β−ケトアシルアシルキャリアータンパク質合成酵素(Synth);β−ケトアシルアシルキャリアータンパク質合成酵素;β−ケトアシル合成酵素III;β−ラクタムシンテターゼ;β−ラクタマーゼ;β−ラクタマーゼCtx−M−14;β−ラクタマーゼCtx−M−27;β−ラクタマーゼCtx−M−9;β−ラクタマーゼII;β−ラクタマーゼlmp−1;β−ラクタマーゼOxa−1;β−ラクタマーゼOxa−10;β−ラクタマーゼOxa−2;β−ラクタマーゼPse−2;β−ラクタマーゼShv−1;β−ラクタマーゼShv−2;β−ラクタマーゼTem;β−ラクタマーゼ、II型;β−ラクトグロブリン;β−マンナナーゼ;β−マンノシダーゼ;β−メチルアスパルターゼ;β−モモルカリン(Momorcharin);β−N−アセチルヘキソサミニダーゼ;β−N−アセチルヘキソサミニダーゼ;β−ホスホグルコムターゼ;β−ピューロチオニン;β−セクレターゼ1;β−スペクトリン;β−トリプシン;β−トリプターゼ;BhO236タンパク質;二機能性3'−ホスホアデノシン5'−ホスホ;二機能性アデノシルコバラミン生合成タンパク質cobU;二機能性アミノアシル−tRNAシンテターゼ;二機能性デアミナーゼ/ジホスファターゼ;二機能性ジヒドロ葉酸還元酵素−チミジ(Thymidy);二機能性ジヒドロ葉酸還元酵素−チミジル酸合成酵素;二機能性ヒスチジン生合成Prot;二機能性メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ/シクロヒドロラーゼ;二機能性P−450:Nadph−P450還元酵素;二機能性PGK/TIM[ホスホグリセリン酸キナーゼ,EC2.7.2.3,トリオースリン酸イソメラーゼ,EC5.3.1.1,TIM,トリオースリン酸イソメラーゼを含む。 ];二機能性プリン生合成タンパク質Pur;二機能性プリン生合成タンパク質PURH[ホスホリボシルアミノイミダゾールカロボキサミドホルミル転移酵素EC2.1.2.3,AICARトランスホルミラーゼ,IMPシクロヒドロラーゼ、EC3.5.4.10、イノシニカーゼ、IMPシンテターゼ,ATICを含む。 ];二機能性Putaタンパク質;二機能性Rela/Spot;ビクニン;胆汁酸受容体;胆汁酸塩排出ポンプ;胆汁酸塩活性化リパーゼ;胆汁性糖タンパク質C;ビリン結合タンパク質;ビリン結合タンパク質;ビリベルジンIxβ還元酵素;ビリベルジン還元酵素A;ビリベルジン還元酵素A前駆体;Biohタンパク質;生合成チオラーゼ;ビオチン合成酵素;ビオチニダーゼ;ビオチン−タンパク質リガーゼ;ビフェニル2,3−ジオール1,2−ジオキシゲナーゼ;ブレオマイシン耐性決定因子;ブレオマイシン耐性タンパク質;ブレオマイシン−結合タンパク質;血液凝固因子Vii;青色蛍光タンパク質;B−ルフィン;Bm−40;骨髄間質細胞抗原1;骨形成タンパク質2;骨形成タンパク質7;ボツリヌスニュートロキシンB型;ウシβ−ラクトグロブリンA;ボウマン・バーク阻害剤由来ペプチド;Bp40;ブラジキニン;B−Raf癌原遺伝子セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼ;分枝鎖α−ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ;分枝鎖アミノ酸アミノ転移酵素;分枝鎖アミノ酸アミノ転移酵素,;分枝鎖アミノ酸アミノ転移酵素、細胞質;分枝鎖アミノ酸アミノ転移酵、ミトコンドリア;ブラゼイン(Brazzein);Brutonのチロシンキナーゼ;Bse634I制限エンドヌクレアーゼ;ブチリル−Coaデヒドロゲナーゼ;Cタンパク質α抗原;C. パスチュリアナム(C.pasteurianum)ヒドロゲナーゼI;C−1027アポタンパク質;C1R補体セリンプロテアーゼ;C−1−テトラヒドロ葉酸合成酵素;C−4メチルステロールオキシダーゼ;C4−ジカルボン酸輸送転写R;コーヒー酸3−O−メチル転移酵素;カフェオイル−CoaO−メチル転移酵素;Cag−Z;カルシニューリンBサブユニットイソフォーム1;カルシニューリンB様タンパク質4;カルシトニン;カルシトニン類縁体;カルシトニン受容体;カルシウム/カルモジュリン依存性3',5'−Cycli;カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ;カルシウム活性化カリウムチャネル;カルシウム結合ミトコンドリアキャリアータンパク質Aralar1;カルシウム−結合ミトコンドリア担体タンパク質Aralar2;カルシウム依存性プロテアーゼ,小サブユニット;カルシウム輸送ATPアーゼ2C型メンバー1;カルジザリン(Calgizzarin);カルモジュリン;カルパイン1、巨大[触媒]サブユニット;Camp依存性タンパク質キナーゼ;cAMPホスホジエステラーゼ;Camp依存性タンパク質キナーゼ;Camp依存性タンパク質キナーゼ制御サブユニット(Sub);Camp依存性タンパク質キナーゼ型1;Camp依存性タンパク質キナーゼI型−αR;Camp−依存性タンパク質キナーゼ、α−Cat;Camp特異的3',5'環状ホスホジエステラーゼ(este);Camp特異的3',5'−環状ホスホジエステラーゼ;cAMP特異的3',5'環状ホスホジエステラーゼ7B;Camp特異的ホスホジエステラーゼPde4D2;カンナビノイド受容体2;カンナビノイド受容体;カプシドタンパク質C;カプシドタンパク質P40;カプシドタンパク質P40:アセンブリンプロテアーゼ;Cara;カルバペネム合成酵素;炭水化物リン酸イソメラーゼ;一酸化炭素酸化システムTranscripti;炭酸脱水酵素;炭酸脱水酵素I;炭酸脱水酵素II;炭酸脱水酵素III;炭酸脱水酵素IV;炭酸脱水酵素Xii;炭酸脱水酵素Xiv;カルボニル還元酵素;カルボニル還元酵素[Nadph]1;タンパク質Phospに対するカルボキシメチル転移酵素;カルボキシ−シス,シス−ムコン酸シクラーゼ;カルボキシエチルアルギニン合成酵素;カルボキシルエステラーゼ;カルボキシルエステラーゼEst2;カルボキシルエステラーゼ前駆体;カルボキシメチル化されたロダネーゼ;カルボキシムコノラクトンデカルボキシラーゼファミリーPr;カルボキシペプチダーゼA;カルボキシペプチダーゼGp180残基503−882;カルボキシペプチダーゼM;カルボキシ末端ドメインRNAポリメラーゼI;カルミノマイシン4−O−メチル転移酵素;カルニチンアセチル転移酵素;カルニチンアセチル転移酵素イソフォーム2;カルニチンO−アセチル転移酵素;カルニチンO−パルミトイル転移酵素I、ミトコンドリア肝イソフォーム(CPT−1);カルニチンO−パルミトイル転移酵素II、ミトコンドリア(CPT−2);カゼインキナーゼII,α鎖;カゼインキナーゼ−1;カスパーゼ−1前駆体;カスパーゼ−3;カスパーゼ−7;異化アラニンラセマーゼDadx;カタボライト遺伝子アクチベータ;カタボライト遺伝子アクチベータタンパク質;カタラーゼ;カタラーゼ1;カタラーゼA;カタラーゼHpii;カタラーゼ−ペルオキシダーゼ;カタラーゼ−ペルオキシダーゼタンパク質Katg;カテコール1,2−ジオキシゲナーゼ;カテコールオキシダーゼ;カテコール−O−メチル転移酵素;カテコール−O−メチル転移酵素(COMT);カテプシンB;カテプシンF;カテプシンG;カテプシンK;カテプシンS;カテプシンV;カチオン依存性マンノース−6−リン酸受容体(Recepto);カチオン依存性マンノース−6−リン酸受容体(Recepto);カチオン性アミノ酸輸送体−3;カチオン性アミノ酸輸送体−4;カチオン非依存性マンノース6−リン酸受容体(Recep);Cbp21;Cd2;CD2リンパ球抗原;CD20B−リンパ球抗原;CD33抗原;Cd46;CD52抗原;Cd58;Glcnac−β−1,4−Glcnac−Beと複合体を形成したCd59;Cdc25B型チロシンホスファターゼ;Cdc42Hs−GDP;Cdp−グルコース4,6−デヒドラターゼ;Cdp−グルコース−4,6−デヒドラターゼ;Cdp−チベロース−2−エピメラーゼ;CEA又は癌胎児性抗原−多配列;細胞周期停止タンパク質Bub3;細胞分裂調節タンパク質2相同体;細胞分裂調節タンパク質6;細胞分裂抑制;細胞分裂タンパク質Ftsy;細胞分裂タンパク質ftsZ;細胞分裂タンパク質Ftsz相同体1;細胞分裂タンパク質キナーゼ2;細胞分裂タンパク質キナーゼ7;細胞分裂タンパク質Zipa;細胞壁ペンタペプチドAla−[;デグルコバルヒ(Deglucobalhi)と複合体を形成した細胞壁ペプチド;セロビオヒドロラーゼ;セロビオヒドロラーゼCel6A;セロビオヒドロラーゼI;セロビオヒドロラーゼI触媒ドメイン;セロビオヒドロラーゼII;セロビオーゼデヒドロゲナーゼ;細胞性レチナールデヒド結合タンパク質;細胞性レチノイン酸結合タンパク質1;細胞性レチノイン酸結合タンパク質2;セルラーゼ;セルラーゼB;セルラーゼCel48F;セルラーゼCel9M;セルラーゼCelc;セルロモナスFimiファミリー10β−1,4−グリカナ(Glycana);セルロソームスキャフォルディン(CellulosomalScaffoldin);セファイボールB;セファロスポリンCデアセチラーゼ;セファロスポリナーゼ;セラミドグルコシル転移酵素;セルロプラスミン;Cg14704タンパク質;cGMPホスホジエステラーゼ;CgmpホスホジエステラーゼA2;Cgmp−lnhibited3',5'−環状ホスホジエステラーゼ(Phosphodiesteras);Cgmp特異的3',5'−環状ホスホジエステラーゼ;カルコン合成酵素;カルコン合成酵素2;カルコン−フラボノンイソメラーゼ1;カルコン−フラボノンイソメラーゼ1;シャペロンタンパク質Htpg;C−Ha−Ras;カルブドトキシン;化学感受性タンパク質A6;走化性ペプチド;走化作用タンパク質Chea;走化作用タンパク質Chey;走化作用受容体メチル転移酵素Cher;グルタチオンS−転移酵素−合成酵素(Synthet)のキメラ;マルトース−結合周辺質プロテ(Prote)のキメラ;キチナーゼ;キチナーゼ;キチナーゼ1;キチナーゼA;キチナーゼA;キチナーゼB;キチナーゼB;キチナーゼ−3様タンパク質1;キトビオース;キトビオースホスホリラーゼ;キトサナーゼ;キトトリオシダーゼ;キトトリオシダーゼ1;キトトリオシダーゼの同義語:キチナーゼ;クロラムフェニコールアセチル転移酵素;クロラムフェニコールリン酸転移酵素;クロレラウイルスDNAリガーゼ−アデニル酸;塩素イオンチャネルタンパク質2;塩素イオン細胞内チャネルタンパク質1;クロロカテコール1,2−ジオキシゲナーゼ;クロロペルオキシダーゼ;クロロペルオキシダーゼF;クロロフィルA−B結合タンパク質Ab80;クロロフィルA−B結合タンパク質,葉緑体;葉緑体フェレドキシン−Nadp+酸化還元酵素;葉緑体外包膜タンパク質Oep34;葉緑体アスコルビン酸ペルオキシダーゼ;Cho還元酵素;コレシストキニンA型受容体;コレラ毒素;コレラ毒素Bサブユニット;コレステロールエステラーゼ;コレステロールオキシダーゼ;コリンデヒドロゲナーゼ;コリンキナーゼα;コリンO−アセチル転移酵素;コリン/エタノールアミンキナーゼ;コリン−リン酸シチジル転移酵素A;コリン−リン酸シチジル転移酵素B;コリンエステラーゼ;コロイルグリシンヒドロラーゼ;コンドロイチンAcリアーゼ;コンドロチナーゼAc;コンドロチナーゼB;絨毛性ゴナドトロピン;コリスミ酸リアーゼ;コリスミ酸ムターゼ;コリスミ酸合成酵素;染色体複製開始タンパク質(InitiatorProtei);キマーゼ(chymase);キマーゼ;キモトリプシン;キモトリプシンB;キモトリプシノーゲンA;概日時計タンパク質Kaib;シス−ビフェニル2,3−ジヒドロジオール−2,3−デヒドロゲナーゼ(dehydrogena);シト(Cite);クエン酸リアーゼ,βサブユニット;クエン酸合成酵素;クエン酸合成酵素;C−Kitタンパク質;クラレット分離タンパク質;クラスB酸ホスファターゼ;クラスBカルバペネマーゼBlab−1;クラスCβ−ラクタマーゼ;クラスIα−1,2−マンノシダーゼ;クラス−MuグルタチオンS−転移酵素;クラバミン酸合成酵素1;Clpbタンパク質;Cmp−N−アセチルノイラミン酸シンテターゼ;凝固因子Ix;凝固因子V;凝固因子VII;凝固因子VIII;凝固因子Viii前駆体;凝固因子X;凝固因子Xiii;凝固因子XiiiA鎖;凝固因子XIIIA鎖前駆体;外殻(Coat)タンパク質;コートマーγサブユニット;コビリン酸(I)a,c−ジアミドアデノシル転移酵素;コバラミン依存性メチオニン合成酵素;コバルト−プレコリン−4トランスメチラーゼ;コカインエステラーゼ;コエンザイムA生合成二機能性タンパク質;コエンザイムF420依存性N5,N10−メチレネート(Methylenete);コエンザイムF420H2:Nadp+酸化還元酵素;コエンザイムPqq合成タンパク質C;Cog4826:セリンプロテアーゼ阻害剤;コラーゲン;コラゲナーゼ3;コラゲナーゼ−3;コラーゲン様ペプチド;補体C1R成分;補体C1S成分;補体C3Dg;補体調節タンパク質;補体崩壊促進因子;補体因子B;補体タンパク質C8γ;補体受容体2型;COMT(カテコール−O−メチル−転移酵素);コナントキン−T;コナントキシンG;コンジェリンI;コンジェリンII;接合転移タンパク質Trwb;結合組織活性化ペプチド−III;コノトキシンGs;保存された仮説的タンパク質;保存された仮説的タンパク質Af2008;保存された仮説的タンパク質Mth1747;保存された仮説的タンパク質Tm1158;保存された仮説的タンパク質Tm1464;保存された仮説的タンパク質Ydce;保存された仮説的タンパク質Yffb;保存された仮説的タンパク質Yuaa;保存タンパク質Mth1675;構成的アンドロスタン受容体;コントリファン−R;コントリファン−Sm;コントリファン−Vn、主型;銅アミンオキシダーゼ;銅アミンオキシダーゼ;銅アミンオキシダーゼ、肝アイソザイム;銅輸送タンパク質Atox1;銅含有亜硝酸還元酵素;コアタンパク質;副腎皮質ステロイド11−β−デヒドロゲナーゼアイソザイム;副腎皮質ステロイド11−β−デヒドロゲナーゼ、アイソザイム(isozym);副腎皮質ステロイド11−β−デヒドロゲナーゼ、アイソザイム1;副腎皮質ステロイド11−β−デヒドロゲナーゼ、アイソザイム2;副腎皮質ステロイド受容体;副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン;COX−1;COX−2;Crabp−I;Crcaタンパク質;C−反応性タンパク質;クレアチンキナーゼB型;クレアチンキナーゼM型;クレアチンキナーゼ、B鎖;クレアチンキナーゼ、サルコメア;クレアチンキナーゼ、ユビキタス;Crk関連基質;クロトノベタイニル−Coa:カルニチンCoa−トランス;クロトノベタイニル−Coa:カルニチンCoa−転移a;クルスタシアニン;クルスタシアニンA1サブユニット;クルスタシアニンC2サブユニット;クルジパイン;クリプトクロム1アポタンパク質;Csdb;Csdbタンパク質;神経ペプチドY,AのC末端類縁体;C末端結合タンパク質1;C末端結合タンパク質3;C末端Srcキナーゼ;Ctla−4;Ctp合成酵素;Ctp:ホスホコリンシチジリル転移酵素;C型レクチンDc−Signr;クチナーゼ;シアン蛍光タンパク質Cfp;シアン酸リアーゼ;シアノグロビン;シアノビリン−N;環状αメラニン細胞刺激ホルモン(Hormo);環状ヘクサペプチドRr;環状副甲状腺ホルモン;環状ホスホジエステラーゼ;サイクリン依存性キナーゼサブユニット、1型;サイクリン依存性タンパク質キナーゼ2;シクロ;シクロデキストリングリコシル転移酵素;シクロデキストリングリコシル転移酵素;シクロマルトデキストリングルカノ転移酵素;シクロオキシゲナーゼ−2;シクロフィリン;シクロプロパン−脂肪酸−アシル−ホスホ脂質合成酵素(Syn);シクロプロパン−脂肪酸−アシル−ホスホ脂質(Synthas);シクロプロパン−脂肪酸−アシル−ホスホ脂質合成酵素1;シクロフィリンに結合されたシクロスポリン;Cyp175A1;CYP1A2;シスタリシン;シスタチオニンβ−合成酵素;シスタチオニンγ−リアーゼ;シスタチオニンγ−合成酵素;システインデスフラーゼ;システインジオキシゲナーゼ[断片];システインジオキシゲナーゼII;システインスルフィン酸デカルボキシラーゼ;マンノース受容体のシステイン豊富なドメイン;システイニルロイコトリエン受容体1;システイニルロイコトリエン受容体2;システイニル−tRNAシンテターゼ;嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス(Conductanc);嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスRe;シスチン/グルタミン酸輸送体;シスチノシン;シチジンデアミナーゼ;シチジンモノホスホ−N−アセチルノイラミン酸;シチジル酸キナーゼ;チトクロムB=5=還元酵素;チトクロムB2;チトクロムB2、ミトコンドリア;チトクロムB5;チトクロムB5外側ミトコンドリア膜Is;チトクロムB562;チトクロムC;チトクロムC';チトクロム'';チトクロムCファミリータンパク質;チトクロムC亜硝酸還元酵素;チトクロムcオキシダーゼサブユニット1;チトクロムCペルオキシダーゼ;チトクロムCペルオキシダーゼ、ミトコンドリア;チトクロムC,イソ−1;チトクロムC、候補;チトクロムC2;チトクロムC2,イソ−2;チトクロムC3;チトクロムC3,A二量体クラスIIIC型Cy;チトクロムC4;チトクロムC549;チトクロムC550;チトクロムC551;チトクロムC−551;チトクロムC551ペルオキシダーゼ;チトクロムC552;チトクロムC−552;チトクロムC−553;チトクロムC−554;チトクロムC−556;チトクロムC6;チトクロムC7;チトクロムCd1亜硝酸還元酵素;チトクロムCI;チトクロムF;チトクロムオキシダーゼサブユニットII;チトクロムP450;チトクロムP450107A1;チトクロムP450119;チトクロムP450121;チトクロムP450152A1;チトクロムP450154C1;チトクロムP45017A1;チトクロムP45019(アロマターゼ);チトクロムP45027;チトクロムP4502B4;チトクロムP4502C5;チトクロムP4502C8;チトクロムP4502C9;チトクロムP4502R1;チトクロムP4503A4;チトクロムP4504A11前駆体;チトクロムP45051;チトクロムP45051(酵母);チトクロムP45055A1;チトクロムP450Bm−3;チトクロムP450Cyp119;チトクロムP450CYP11B1(ステロイドヒドロキシラーゼ);チトクロムP450Cam;チトクロムP450−Cam;チトクロムP450Epok;チトクロムP450Eryf;チトクロムP450Nor;チトクロムRc557;サイトグロビン;サイトヘシン2;サイトカイン受容体共通β鎖;サイトカイニンデヒドロゲナーゼ1;シトシンデアミナーゼ;細胞質5−ヌクレオチダーゼII;細胞質ホスホリパーゼA2;細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4;細胞傷害性T細胞Vαドメイン;細胞毒3;D(1B)ドーパミン受容体;D(2)ドーパミン受容体;D(3)ドーパミン受容体;D(4)ドーパミン受容体;D1ドーパミン受容体相互作用タンパク質カルシオン;ウシ70キロダルトン熱ショックタンパク質(HeatSh)のD199S変異体;ウシ70キロダルトン熱ショックタンパク質(HeatSh)のD206S変異体;D−2−ヒドロキシイソカプロン酸デヒドロゲナーゼ;D3,D2−エノイルCoaイソメラーゼEci1;D−3−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ;D−3−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ;Dabd;Dahpシンテターゼ;D−Ala\:D−Alaリガーゼ;D−アラニンアミノ転移酵素;D−アラニン:D−乳酸リガーゼ;D−アラニン−D−アラニンリガーゼA;D−アラニル−D−アラニンカルボキシペプチダーゼ;D−アミノ酸アミノ転移酵素;D−アミノ酸オキシダーゼ;D−アミノ−酸オキシダーゼ;D−アミノアシラーゼ;Dape:;ダプトマイシン;D−β−ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア前駆体;Dcoh;Ddab:;DeNovo設計21残基ペプチド;DeNovo設計環状ペプチド;デアセトキシセファロスポリンC合成酵素;死関連タンパク質キナーゼ;死関連タンパク質キナーゼ1;デコリン;デハロペルオキシダーゼ;デヒドロゲナーゼ/還元酵素SDRファミリーメンバー4;デルタ2クリスタリン;デルタクリスタリンI;デルタクリスタリンII;デルタ−1−ピロリン−5−カルボン酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア前駆体;δ−アミノレブリン酸デヒドラターゼ;δ−コノトキシンEvia;デオキシシチジンキナーゼ;デオキシシチジン三リン酸デアミナーゼ;デオキシシチジル酸デアミナーゼ;デオキシシチジル酸ヒドロキシメチラーゼ;デオキシ−D−マンノース−オクツロソン酸8−リン酸Pho;デオキシヒプシン合成酵素;デオキシヒプシン合成酵素;デオキシヌクレオシド一リン酸キナーゼ;デオキシリボピリミジン光修復酵素;デオキシリボヌクレアーゼI;デオキシリボヌクレオシドキナーゼ;デオキシリボース−リン酸アルドラーゼ;デオキシウリジン5'−三リン酸ヌクレオジトヒドロ(Nucleoditohydro);デオキシウリジン5'−三リン酸ヌクレオチドHydr;デオキシウリジン5'−三リン酸ヌクレオチドヒドロ(Nucleotidohydro);デオキシウリジントリホスファターゼ;デホスホCoaキナーゼ;DerFII;Des[Gly1]−コントリファン(Contryphan)−R;設計タンパク質Ctpr2;設計タンパク質Ctpr3;デチオビオチンシンテターゼ;Devbタンパク質;デキストラナーゼ;D−ガラクトースD−グルコース結合タンパク質;D−グルコース6−リン酸転移酵素;D−グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(dehydrogena);D−グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ;D−グリセルアルデヒド−3−リン酸−デヒドロゲナーゼ(dehydrogena);D−グリセルアルデヒド−3−リン酸−デヒドロゲナーゼ;Dhps,ジヒドロプテロイン酸合成酵素;D−ヒダントイナーゼ;ジアシルグリセロールキナーゼ;ジアデノシンテトラリン酸ヒドロラーゼ;ジアミンアセチル転移酵素1;ジアミンアセチル転移酵素2;ジアミノピメル酸デカルボキシラーゼ;ジアンチン30;ジエネラクトンヒドロラーゼ;ジエノイル−Coaイソメラーゼ;Diga16;ジヘム(Di−Haem)チトクロムCペルオキシダーゼ;ジヘム(Diheme)チトクロムCNapb;ジヘム(Di−Heme)ペルオキシダーゼ;ジヒドロジピコリン酸還元酵素;ジヒドロジピコリン酸還元酵素;ジヒドロジピコリン酸合成酵素;ジヒドロ葉酸還元酵素;ジヒドロ葉酸還元酵素(マラリア性);ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ;ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア前駆体;ジヒドロリポイルアセチル基転移酵素;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン−残基アセチル転移酵素成分、ミトコンドリア前駆体;ジヒドロネオプテリンアルドラーゼ;ジヒドロオロターゼ;ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ;ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼA;ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア[前駆体];ジヒドロプテロイン酸合成酵素(細菌);ジヒドロプテリジン還元酵素;ジヒドロプテリジン還元酵素;ジヒドロプテロイン酸合成酵素;ジヒドロプテロイン酸合成酵素(マラリア性);ジヒドロプテロイン酸合成酵素(ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii);ジヒドロプテロイン酸合成酵素I;ジヒドロピリジンカルシウムチャネル;ジヒドロピリジン感受性L型、カルシウムチャネルα−2/δサブユニット;ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ;ジヒドロキシアセトンキナーゼ;ジイソプロピルフルオロホスファターゼ;二量体ヘモグロビン;ジメチルスルホキシド還元酵素;ジペプチジルアミノペプチダーゼ様タンパク質6;ジペプチジルペプチダーゼI;ジペプチジルペプチダーゼIV;ジペプチジルペプチダーゼIV;ジペプチジルペプチダーゼIV可溶型;ジフテリア毒素;ジフテリア毒素抑制因子;ジフチンシンターゼ;異化的銅含有亜硝酸;異化的銅含有亜硝酸還元酵素(Redu);D−乳酸デヒドロゲナーゼ;D−乳酸デヒドロゲナーゼ;Dlp−1;D−マルトデキストリン−結合タンパク質;Dmso還元酵素;DNAアデニンメチラーゼ;DNAβ−グルコシル転移酵素;DNAシトシンメチル転移酵素Dnmt2;DNA二本鎖切断修復Rad50ATPアーゼ;DNAジャイレースB;DNAジャイレースサブユニットA;DNAジャイレースサブユニットB;DNAヘリカーゼ;DNAリガーゼ;DNAリガーゼI;DNAリガーゼIII;DNAリガーゼ,Nad依存性;DNAリガーゼ,Nad依存性;DNAミスマッチ修復タンパク質Mutl;DNAヌクレオチド除去修復酵素Uvrb;DNAフォトリアーゼ;DNAポリメラーゼ;DNAポリメラーゼ(ヒトサイトメガロウイルス);DNAポリメラーゼ(ヒト単純ヘルペスウイルス1);DNAポリメラーゼ(ヒト);DNAポリメラーゼ(水痘帯状疱疹ウイルス);DNAポリメラーゼα(ヒト);DNAポリメラーゼβ;DNAポリメラーゼI;DNAポリメラーゼIIIサブユニットγ;DNAポリメラーゼIII,ε鎖;DNAプライマーゼ;DNAプライマーゼ小サブユニット;DNAプライマーゼ/ヘリカーゼ;DNA修復及び組換えタンパク質Rad;DNA修復及び組換えタンパク質Rada;DNA修復タンパク質Xrcc4;DNA複製タンパク質;DNAトポイソメラーゼI;DNAトポイソメラーゼII;DNAトポイソメラーゼIl(細菌性);DNA−3−メチルアデニングリコシラーゼI;DNA−3−メチルアデニングリコシラーゼII;DNA結合応答レギュレーター;DNA依存性RNAポリメラーゼ(イー・コリ(E. coli);DNA依存性RNAポリメラーゼβ鎖;DNA依存性RNAポリメラーゼβ'鎖;DNA依存性RNAポリメラーゼサブユニットL;ドデシン;DOPAデカルボキシラーゼ;ドーパミンβヒドロキシラーゼ;ドーパミンD1受容体;ドーパミン再取り込みポンプ;Dp−Tt2;Dr血球凝集素構造サブユニット;D−リボース−5−リン酸イソメラーゼ;βと複合体を形成したD−リボース−結合タンパク質複合型;Gly134を有するD−リボース−結合タンパク質変異体;Ile132を有するD−リボース−結合タンパク質変異体;ショウジョウバエニューログリアン;Dtdp−4−デヒドロラムノース3,5−エピメラーゼ;Dtdp−4−デヒドロラムノース還元酵素、RfbdO;Dtdp−6−デオキシ−D−Xylo−4−ヘキスロース3,5−エピメラーゼ;Dtdp−D−グルコース4,6−デヒドラターゼ;Dtdp−グルコース酸化還元酵素;ホスホチロシン及び3−Phospの二重アダプタ;二重特異性マイトジェン活性化タンパク質K;二重特異性タンパク質キナーゼClk1;アヒルオボトランスフェリン;ヂュオデナーゼ;Dutpピロホスファターゼ;D−キシロースイソメラーゼ;イー・コリクエン酸シンテターゼ;イー・コリグルタチオン還元酵素;イー・コリリンゴ酸デヒドロゲナーゼ;イー・コリマルトデキストリンホスホリラーゼ;イー・コリピルビン酸デヒドロゲナーゼ;イー・コリリボソームタンパク質;Eafp2;早期エンドソーム自己抗原1;エコチン;Ehドメイン結合タンパク質エプシン;Eif2γ;エラスターゼ;エラスターゼ1;エレドイシン;伸長因子;伸長因子1−α;伸長因子2;伸長因子G;グアノシンと複合体を形成した伸長因子G;伸長因子Tu;エンド/エキソセルラーゼE4;エンド−1,4−B−D−マンナナーゼ;エンド−1,4−βグルカナーゼEngf;エンド−1,4−β−D−キシラナーゼ;エンド−1,4−β−グルカナーゼ;エンド−1,4−β−グルカナーゼF;エンド−1,4−β−キシラナーゼ;エンド−1,4−β−キシラナーゼ2前駆体;エンド−1,4−β−キシラナーゼA;エンド−1,4−β−キシラナーゼA前駆体;エンド−1,4−β−キシラナーゼII;エンド−1,4−β−キシラナーゼY;エンド−α−シアリダーゼ;エンド−β−1,4−グルカナーゼ;エンド−β−N−アセチルグルコサミニダーゼF3;エンドセルラーゼE1;エンドグルカナーゼ;エンドグルカナーゼ5A;エンドグルカナーゼ9G;エンドグルカナーゼA;エンドグルカナーゼB;エンドグルカナーゼC;エンドグルカナーゼI;エンドグルカナーゼI;エンドグルカナーゼVセロビオーゼ複合体;小胞体マンノシル−オリゴ糖(Oligosacchari);エンドプラスミン;エンドポリガラクツロナーゼ;エンドポリガラクツロナーゼ;エンドソーム関連タンパク質;内皮一酸化窒素合成酵素;内皮タンパク質C受容体;エンドセリンB受容体前駆体;エンドセリン−1;エンドセリン−1受容体の前駆体;エンドチアペプシン;エンドチアペプシン前駆体;エンドキシラナーゼ;エンドキシラナーゼ11A;エングレイルドホメオドメイン;増強リコピン生合成タンパク質;エンケファリナーゼ;エノラーゼ;エノラーゼ1;エノイルAcp還元酵素;エノイルアシルキャリアータンパク質還元酵素;エノイル−[アシルキャリアータンパク質]還元酵素;エノイル−[アシルキャリアー−タンパク質]還元酵素;エノイル−[アシルキャリアータンパク質]還元酵素;エノイル−[アシルキャリアータンパク質]還元酵素[Nadh;エノイル−[アシルキャリアータンパク質]還元酵素[NADH];エノイル−Acp還元酵素;エノイル−Acp還元酵素;エノイル−アシルキャリアータンパク質;エノイル−Coaヒドラターゼ;エノイル−Coaヒドラターゼ、ミトコンドリア;エンベロープ糖タンパク質;エンベロープ糖タンパク質;エンベロープ糖タンパク質GP340;エンベロープ糖タンパク質GP340/GP220;好酸球カチオン性タンパク質;好酸球リゾホスホリパーゼ鎖:A;好酸球由来ニュートロキシン;Ep−カドヘリン;エフリンA型受容体2;エフリン−A5;エフリン−B2;上皮細胞増殖因子;上皮細胞増殖受容体;上皮細胞増殖受容体2;上皮細胞増殖受容体前駆体;エピデルミン修飾酵素EpiD;精巣上体分泌タンパク質E1;エピランシン15X;エポキシドヒドロラーゼ;エポキシドヒドロラーゼ2、細胞質;エプシン、Epsp合成酵素;エルゴステロール生合成タンパク質28;Ermc'メチル転移酵素;Erv2タンパク質、ミトコンドリア;エリスリナ・クリスタ−ガリ(Erythrina Crista−Galli)レクチン;エリスロポエチン受容体;Esa1ヒストンアセチル転移酵素;Esa1タンパク質;E−セレクチン;Esta;エステラーゼ;エストラジオール17β−デヒドロゲナーゼ1;エストラジオール17β−デヒドロゲナーゼ4;エストラジオール17−β−デヒドロゲナーゼ1;エストラジオール17−β−デヒドロゲナーゼ2;エストラジオール17−β−デヒドロゲナーゼ3;エストラジオール17−β−デヒドロゲナーゼ8;エストロゲン受容体;エストロゲン受容体(ER);エストロゲン受容体α;エストロゲン受容体β;エストロゲンスルホ転移酵素;エストロゲン−関連受容体γ;真核生物ペプチド鎖放出因子GTP−;真核生物翻訳開始因子4E;進化されたβ−ガラクトシダーゼα−サブユニット;エキシヌクレアーゼAbcサブユニットB;エキソ−;エキソセロビオヒドロラーゼI;エキソグルカナーゼI;エキソ−イヌリナーゼ;エキソ−マルトテトラオヒドロラーゼ;エキソポリホスファターゼ;外毒素A;発現された(Expressed)タンパク質;外膜糖タンパク質Gp120;細胞外カルシウム感受性受容体前駆体;細胞外制御キナーゼ2;細胞外シグナル制御キナーゼ2;細胞外サブチリシン様セリンタンパク質;肝外リポタンパク質リパーゼ(LL);F17−Agレクチン;F1−グラミシジンA;F1−グラミシジンC;F420依存性アルコールデヒドロゲナーゼ;F65A/Y131C−Mi炭酸脱水酵素V;因子D;因子II|因子IX|因子VII|因子X;Hif1阻害因子;ファルネシル二リン酸合成酵素;ファルネシルピロリン酸シンテターゼ;ファシクリンI;脂肪酸結合タンパク質;脂肪酸結合タンパク質相同体;脂肪酸代謝レギュレータータンパク質;脂肪酸/リン脂質合成タンパク質(SynthesisProtei);脂肪酸結合タンパク質;脂肪酸結合タンパク質、脂肪細胞;脂肪酸結合タンパク質、脳;脂肪酸結合タンパク質、肝;脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼ;脂肪酸アミドヒドロラーゼ;F−ボックスオンリータンパク質2;Fc断片;Fcγ受容体FCGR1 ヒト;フェグリマイシン;ネコ免疫不全ウイルスプロテアーゼ;ネコ白血病ウイルス受容体−結合ドメイン(Domai);フェレドキシン;フェレドキシンII;フェレドキシン還元酵素;フェレドキシン:Nadp+酸化還元酵素;フェレドキシン:Nadp+還元酵素;フェレドキシン依存性グルタミン酸合成酵素;フェレドキシン−Nadp還元酵素;フェレドキシン−Nadp還元酵素;フェレドキシン−Nadp+還元酵素;フェレドキシン−Nadp+還元酵素;ヒドロキサム酸鉄受容体受容体;ヒドロキサム酸鉄摂取受容体;フェリクローム結合周辺質タンパク質;フェリクローム−鉄受容体;フェリクローム−鉄受容体前駆体;フェリピオケリン結合タンパク質;フェリピオベルジン受容体;フェリチン重鎖;フェリチン軽鎖;フェロケラターゼ;フェルロイルエステラーゼA;Fez−1β−ラクタマーゼ;Fgf受容体1;ファイバータンパク質;フィブリン;フィブリノーゲン−420;線維芽細胞活性化タンパク質、αサブユニット;線維芽細胞成長因子9;線維芽細胞成長因子受容体2;線維芽細胞成長因子−4前駆体;フィブロネクチン;線毛レクチン;Fk506結合タンパク質;Fk506−結合タンパク質;FK506−結合タンパク質1A;Fk506−結合タンパク質4;Fkbp12.6;FKBP12−ラパマイシン複合体関連タンパク質;Fkbp25;Fkbp型ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼ(Isom);Fksg76;FLサイトカイン受容体前駆体;フラビン還元酵素;フラボチトクロムB2;フラボチトクロムC;フラボチトクロムCフマル酸還元酵素;フラボチトクロムC3;フラボチトクロムC3フマル酸還元酵素;フラボドキシン;フラボドキシン還元酵素;フラボ血液タンパク質;フラボタンパク質;蛍光タンパク質Fp538;Fmn結合タンパク質;Fms1タンパク質;接着班キナーゼ1;葉酸受容体α;葉酸受容体β;葉酸受容体γ;葉酸輸送体1;Folc二機能性タンパク質;卵胞刺激ホルモン受容体;フォリスタチン;ホリルポリグルタミン酸合成酵素;ホリルポリグルタミン酸合成酵素、ミトコンドリア;ホリルポリグルタミン酸シンテターゼ;ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ;ホルムアルデヒドフェレドキシン酸化還元酵素;ホルムアルデヒド活性化酵素Fae;ギ酸アセチル転移酵素1;ギ酸デヒドロゲナーゼH;ホルムイミノ転移酵素シクロデアミナーゼ;ホルミル−コエンザイムA転移酵素;ホルミルメチオニンデホルミル酵素;4螺旋束モデル(Four−HelixBundleModel);Fpra;Fr−1タンパク質;脆弱ヒスチジンタンパク質;脆弱ヒスチジン三連構造タンパク質;フルクタン1−エキソヒドロラーゼIIa;フルクトース1,6−ビスホスファターゼ;フルクトース1,6−ビスホスファターゼ/イノシトールMonopho;フルクトース1,6−二リン酸アルドラーゼ;フルクトース−1,6−ビス;フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ;フルクトース−2,6−ビスホスファターゼ;フルクトース−二リン酸アルドラーゼ;フルクトース−二リン酸アルドラーゼA;フルクトース−二リン酸アルドラーゼクラスI;フルクトース−二リン酸アルドラーゼII;Ftsz;フコース−特異的レクチン;フマラーゼC;フマル酸ヒドラターゼクラスII;フマル酸還元酵素フラボタンパク質サブユニット;フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ;融合タンパク質;キネシン様タンパク質(Pr)からなる融合タンパク質;ブドウ球菌からなる融合タンパク質;Fv断片;Gタンパク質Giα1;G15−グラミシジンA;G25KGTP−結合タンパク質;GABAトランスアミナーゼ;GABA−A受容体;GABA−B受容体;Gagポリタンパク質;Gal10二機能性タンパク質;ガラクタナーゼ;ガラクトキナーゼ;ガラクトースムタロターゼ;ガラクトースオキシダーゼ;ガラクトースオキシダーゼ前駆体;ガラクトース−1−リン酸ウリジル転移酵素−Lik;ガラクトース−1−リン酸ウリジリル転移酵素;グルコース(Gluco)とのガラクトース結合タンパク質複合体;ガラクトース特異的レクチン;ガラクトシドO−アセチル転移酵素;ガラクトシルガラクトシルキシロシルタンパク質3−β−G;ガレクチン−1;ガレクチン−1;ガレクチン−2;ガレクチン−3;ガレクチン−3;ガレクチン−7;γキモトリプシン;γ−アミノ酪酸代謝デヒドラターゼ/I;γ−アミノ酪酸受容体α−2サブユニット前駆体;γ−アミノ酪酸受容体α−3サブユニット前駆体;γ−アミノ酪酸受容体α−4サブユニット前駆体;γ−アミノ酪酸受容体α−5サブユニット前駆体;γ−アミノ酪酸受容体α−6サブユニット前駆体;γ−アミノ酪酸受容体rho−1サブユニット[前駆体];γ−グルタミルヒドロラーゼ;ガングリオシドGm2アクチベータ;ガストロトロピン;GDH/6PGLエンド内質二機能性タンパク質前駆体[グルコース1−デヒドロゲナーゼ;Gdnfファミリー受容体α1;GDP−D−マンノース−4,6−デヒドラターゼ;GDP−フコースシンテターゼ;GDP−L−フコースシンテターゼ;GDP−マンノース4,6デヒドラターゼ;GDP−マンノース4,6−デヒドラターゼ;GDP−マンノース6−デヒドロゲナーゼ;GDP−マンノースマンノシルヒドロラーゼ;一般的調節Gcn4;一般的分泌経路タンパク質E;一般的ストレスタンパク質69;ゲノムポリタンパク質;ゲフィリン;ゲラニルトランス転移酵素;Gfp−様クロモタンパク質Fp595;Gia1;滑走(Giding)タンパク質Mglb;腺性カリクレイン−13;Glcnac1Pウリジル転移酵素イソフォーム1:Agx1;グロビン;グロビンI;グロビンLi637;グロビン−3;Glpeタンパク質;グルカゴン受容体;グルカン1,3−β−グルコシダーゼI/II;グルカン1,4−α−マルトヘキサオシダーゼ;グルカラートデヒドラターゼ;グルコアミラーゼ;グルコアミラーゼ−471;グルココルチコイド受容体;グルコキナーゼ;グルコキナーゼイソフォーム2;グルコン酸5−デヒドロゲナーゼ;グルコン酸キナーゼ;グルコサミン6−リン酸合成酵素;グルコサミン−6−リン酸デアミナーゼ;グルコサミン−6−リン酸イソメラーゼ;グルコサミン−フルクトース−6−リン酸アミノ転移酵素(trans);グルコサミン−リン酸N−アセチル転移酵素;グルコース1−デヒドロゲナーゼ;グルコース6−リン酸1−デヒドロゲナーゼ;グルコース6−リン酸1−デヒドロゲナーゼ;グルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ;グルコースデヒドロゲナーゼ;グルコースオキシダーゼ;グルコース−1−ホスファターゼ;グルコース−1−リン酸アデニリル転移酵素SmaI;グルコース−1−リン酸シチジル転移酵素;グルコース−1−リン酸チミジリル転移酵素(Thymidylyltransferas);グルコース−1−リン酸チミジリル転移酵素;グルコース−6−リン酸1−デヒドロゲナーゼ;グルコース−6−リン酸イソメラーゼ;グルコース−フルクトース酸化還元酵素;グルコース−フルクトース酸化還元酵素;グルコース耐性アミラーゼレギュレーター;グルコシルセラミダーゼ;グルクロニル転移酵素転移酵素I;グルタコニル−CoaデカルボキシラーゼAサブユニット;グルタミン酸[NMDA]受容体サブユニットε1前駆体;グルタミン酸[NMDA]受容体サブユニットε2前駆体;グルタミン酸[NMDA]受容体サブユニットε3前駆体;グルタミン酸カルボキシペプチダーゼIl;グルタミン酸デカルボキシラーゼ1;グルタミン酸デカルボキシラーゼ2;グルタミン酸デカルボキシラーゼα;グルタミン酸デカルボキシラーゼβ;グルタミン酸デヒドロゲナーゼ;グルタミン酸デヒドロゲナーゼ;グルタミン酸デヒドロゲナーゼ1;グルタミン酸デヒドロゲナーゼ1、ミトコンドリア前駆体;グルタミン酸デヒドロゲナーゼ2、ミトコンドリア前駆体;グルタミン酸ラセマーゼ;グルタミン酸受容体1[前駆体];グルタミン酸受容体2;グルタミン酸受容体2前駆体;グルタミン酸受容体3;グルタミン酸受容体4;グルタミン酸受容体6;グルタミン酸受容体サブユニット2;グルタミン酸受容体、イオンチャネル型カイニン酸1;グルタミン酸受容体、イオンチャネル型カイニン酸1前駆体;グルタミン酸受容体、イオンチャネル型カイニン酸2;グルタミン酸受容体、イオンチャネル型カイニン酸3;グルタミン酸受容体、イオンチャネル型カイニン酸5;グルタミン酸セミアルデヒドアミノ転移酵素;グルタミン酸−システインリガーゼ;グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット;グルタミン酸−システインリガーゼ制御サブユニット;グルタミナーゼ,腎イソフォーム;グルタミナーゼ、肝イソフォーム;グルタミナーゼ−アスパラギナーゼ;グルタミンアミノ転移酵素;グルタミンホスホリボシルピロリン酸;グルタミンホスホリボシルピロリン酸Amidot;グルタミン受容体2;グルタミンシンテターゼ;グルタミル−エンドペプチダーゼ;グルタミル−tRNA還元酵素;グルタミル−tRNAシンテターゼ;グルタレドキシン3;グルタリル−Coaデヒドロゲナーゼ;グルタチン(Glutathine)シンテターゼ;グルタチオン還元酵素;グルタチオン還元酵素(ミトコンドリア);グルタチオンS−転移酵素;グルタチオンS−転移酵素;グルタチオンS−転移酵素1−6;グルタチオンS−転移酵素2;グルタチオンS−転移酵素26Kda;グルタチオンS−転移酵素A1;グルタチオンS−転移酵素A1−1;グルタチオンS−転移酵素A3−3;グルタチオンS−転移酵素クラスPiキメラ;グルタチオンS−転移酵素Gt41A;グルタチオンS−転移酵素Mu1;グルタチオンS−転移酵素Mu2;グルタチオンS−転移酵素P;グルタチオンS−転移酵素pi;グルタチオンS−転移酵素Tsi−1;グルタチオンS−転移酵素Ya鎖;グルタチオンS−転移酵素Yb1;グルタチオンS−転移酵素Yfyf;グルタチオンS−転移酵素、ミトコンドリア;グルタチオンシンテターゼ;グルタチオン転移酵素;グルタチオン転移酵素;グルタチオン転移酵素Gst1−3;グルタチオン転移酵素Gst1−6;グルタチオン転移酵素ζ;グルタチオン依存性ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ(dehydroge);グルタチオン依存性ホルムアルデヒド活性(Activatin);グルタチオン要求プロスタグランジンD合成酵素(Syntha);グルタチオン−S−転移酵素;グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ;グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ;グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼA;グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ;グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ;グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼA;グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、肝臓;グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、精巣特異的;グリセロールデヒドラターゼ;グリセロールデヒドロゲナーゼ;グリセロールキナーゼ;グリセロール摂取促進タンパク質;グリセロール摂取オペロン抗ターミネーター−Re;グリセロール−3−リン酸シチジリル転移酵素;グリセロール−3−リン酸デヒドロゲナーゼ;グリセロール−3−リン酸デヒドロゲナーゼ[NAD+]、細胞質;グリシンアミドリボヌクレオチドホルミル転移酵素(断片);グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ;グリシンα2受容体;グリシンアミジノ転移酵素;グリシンベタイン結合周辺質タンパク質;グリシンデヒドロゲナーゼ;グリシンN−メチル転移酵素;グリシンオキシダーゼ;グリシン受容体α−1鎖[前駆体];グリシン受容体α−3鎖;グリシン受容体β鎖;グリコーゲンホスホリラーゼ;グリコーゲンホスホリラーゼb;グリコーゲンホスホリラーゼ、肝臓型;グリコーゲンホスホリラーゼ、筋肉型;グリコーゲン合成酵素1;グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3β;グリコゲニン−1;グリコール酸オキシダーゼ;糖脂質2−α−マンノシル転移酵素;糖脂質転移タンパク質;糖タンパク質D;糖タンパク質フコシルガラクトシドα−Galac;糖タンパク質フコシルガラクトシドα−N−Ace;グリコシル転移酵素;グリコシラーゼ;グリコシル転移酵素A;グリコシル転移酵素B;グリコシル転移酵素Gtfa;グリコシル転移酵素Gtfd;グリオキサラーゼファミリータンパク質;グリオキサラーゼII;グリオキシル酸還元酵素/ヒドロキシピルビン酸還元酵素;Gmp還元酵素I;GMP合成酵素[グルタミン加水分解];Gmpシンテターゼ;ゴメシン;ゴナドトロピン放出ホルモンII受容体;ゴナドトロピン放出ホルモン受容体;GP41エンベロープタンパク質(最初のヘプタッドリピート);Gp70;GPIIb受容体;GPIIIa受容体;グラミシジン;グラミシジンA;グラミシジンB;グラミシジンC;グラミシジンD;グラミシジンシンテターゼ1;顆粒球コロニー刺激因子受容体(CD114抗原);顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体(GM−CSF−R−α又はCSF2R);グラヌリシン;グランザイムB;緑色蛍光タンパク質;緑色蛍光タンパク質;グリフォニア・シンプリシフォリアレクチン4;グループX分泌性ホスホリパーゼA2;増殖分化因子5;成長因子受容体結合タンパク質2;成長ホルモン放出ホルモン受容体(GRF受容体);成長停止特異的タンパク質6;Grp1;Gst2遺伝子産物;GTPシクロヒドロラーゼI;GTPアーゼ活性化タンパク質1;GTP結合核内タンパク質Ran;GTP結合タンパク質Ran;GTP結合タンパク質Rheb;GTP結合タンパク質Ypt51;GTP結合タンパク質Ypt7P;GTP結合タンパク質Ysxc;グアニジノ酢酸メチル転移酵素;グアニジノ酢酸N−メチル転移酵素;グアニンデアミナーゼ;グアニンヌクレオチド交換因子及びI;グアニンヌクレオチド交換因子及びInteg;グアニンヌクレオチド−結合タンパク質G;グアニンホスホリボシル転移酵素;グアニル酸キナーゼ;グアニル特異的リボヌクレアーゼT1;グアニル特異的リボヌクレアーゼT1前駆体;グルマリン;H−;H.ピロリrdxA;H+/K+ATPアーゼ(プロトンポンプ);Ha1;造血細胞キナーゼ;ハロアルカンデハロゲナーゼ;ハロヒドリンデハロゲナーゼ;ハロロドプシン;耐塩性タンパク質Hal2;耐塩性タンパク質Hal3;HcvNs5Bポリメラーゼ;HivGp41のHcysβ3−Cys類縁体;Hdlp;ヘッドデコレーションタンパク質;熱ショック70Kdaタンパク質1;熱ショック90Kdaタンパク質1、α;熱ショック同族Kda70;熱ショックLocusU;熱ショックタンパク質90;熱ショックタンパク質Hslu;熱ショックタンパク質Hsp90−α;熱ショックタンパク質Hsp90−β;熱ショックタンパク質Hsp33;熱ショック転写因子;熱ショック様タンパク質1;熱不安定性エンテロトキシンB鎖前駆体;熱不安定性エンテロトキシンBサブユニット;熱ショック70Kdタンパク質;熱ショック同族70Kdタンパク質;重鎖;重鎖1B72.3(マウス);血球凝集素前駆体;血球凝集素−ノイラミニダーゼ;血球凝集素−ノイラミニダーゼ糖タンパク質;造血細胞キナーゼHck;造血性プロスタグランジンD合成酵素;ヘムオキシゲナーゼ;ヘムオキシゲナーゼ1;ヘムオキシゲナーゼ2;ヘムオキシゲナーゼ−1;ヘムPasセンサータンパク質;ヘムベースの走気性トランスデューサーHemat;ヘムベースのメチル基受容走化性作用P;ヘムベースのメチル基受容走化作用タンパク質(Prote);ヘム結合タンパク質A;ヘムエリトリン;Hemkタンパク質;ヘモ(Hemo);ヘモシアニン;ヘモシアニン;ヘモグロビン;ヘモグロビンβ鎖;ヘモグロビンγ鎖;ヘモグロビンV;ヘモグロビン様タンパク質Hbn;ヘモグロビン様タンパク質Hbo;溶血性レクチンCel−III;溶血性レクチンLsla;ヘモペキシン;ヘパラン硫酸;ヘパラン硫酸D−グコサミニル3−O−スルホ転移酵素;ヘパラン硫酸N−デアセチラーゼ/N−スルホ転写酵素(Sulfotransfe);ヘパリン結合タンパク質;ヘパリン補因子II;ヘパリン補因子Il前駆体;ヘパリン結合成長因子1;ヘパリン結合成長因子1前駆体;ヘパリン結合タンパク質;C型肝炎ウイルスNs5BRNAポリメラーゼ;C型肝炎ウイルスNs5BRNA依存性RNAPol;肝細胞成長因子;肝細胞成長因子アクチベータ前駆体;肝細胞成長因子受容体;肝細胞成長因子制御チロシン;肝細胞核因子1−α;肝細胞核因子4−α;肝細胞核因子4−γ;Her−1タンパク質;ヘロインエステラーゼ;ヘルペスチミジンキナーゼ;ヘバミン;ヘバミンA;ヘベア・ブラシィエンシス(Hevea brasiliensis);ヘベイン;ヘベイン;ヘキソキナーゼ;ヘキソキナーゼI型;ヘキソンタンパク質;ヘキソース−1−リン酸ウリジリル転移酵素;Hi0065;Hi1317;高親和性免疫グロブリンε受容体(Recepto);高親和性免疫グロブリンε受容体α−サブユニット前駆体;高親和性免疫グロブリンε受容体γ−サブユニット前駆体;高親和性リボース輸送タンパク質Rbsd;高移動度グループタンパク質1;高親和性分枝鎖アミノ酸Tran;高親和性分枝鎖アミノ酸Tran;高親和性cAMP特異的3',5'−環状ホスホジエステラーゼ7A;高親和性カチオン性アミノ酸輸送体−1;高親和性コリン輸送体1;高分子量チトクロムC;ヒスタミンH1受容体;ヒスタミンH2受容体;ヒスタミンH4受容体;ヒスタミンN−メチル転移酵素;ヒスチジンアンモニア−リアーゼ;ヒスチジン含有タンパク質;ヒスチジンデカルボキシラーゼ;ヒスチジン三連構造ヌクレオチド結合タンパク質;ヒスチジン三連構造ヌクレオチド結合タンパク質1;ヒスチジノールデヒドロゲナーゼ;ヒスチジノールリン酸アミノ転移酵素;ヒスチジノールリン酸アミノ転移酵素;ヒスチジル−tRNAシンテターゼ;ABO血液型システム転移酵素;ヒストンアセチル転移酵素Gcn5;ヒストンデアセチラーゼ8;ヒストンH3;ヒストンメチル転移酵素Dot1L;ヒストン−リジンN−メチル転移酵素、H3リシン;Hiv1Gp41Hser類縁体ペプチドAce−Ile−T;Hiv−1インテグラーゼ;Hiv−1プロテアーゼ;HIV−1逆転写酵素;HIV−2プロテアーゼ;Hmg−Coa還元酵素;ホリデイジャンクションDNAヘリカーゼRuvb;ホリデイジャンクションリゾルバーゼ;ホロ−(Holo−);ホロ−D−グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(Dehydrogen);ホモ・サピエンスV−キットハーディー−ズッカーマン4ネコ;ホモプロトカテチュアート2,3−ジオキシゲナーゼ;ホモセリンデヒドロゲナーゼ;ホモセリンキナーゼ;ホルモン受容体α1,Thra1;西洋ワサビペルオキシダーゼC1A;Qβに対する宿主因子;Hpha;H−タンパク質;Hpv11制御タンパク質E2;Hst2タンパク質;HTH型転写レギュレーターmalT;Htlv−1Gp21外部ドメイン/マルトース結合タンパク質(Prote);ヒトβ2−糖タンパク質I;ヒトCd2;ヒトチトクロムP450CYP2D6;;ヒトチトクロムP450CYP3A4;ヒト成長ホルモン受容体;ヒト免疫不全ウイルス2型;ヒトケラチノサイト増殖因子受容体;ヒト好中球ゼラチナーゼ;ヒトオルニチンデカルボキシラーゼ;ヒトプロカテプシンL;ヒト保護タンパク質;ヒトRSV融合糖タンパク質;ヒトシグマアルコールデヒドロゲナーゼ;ヒトソルビトールデヒドロゲナーゼ;ヒトチオール転移酵素;ヒトチオレドキシンペルオキシダーゼB;Hutオペロンポジティブ制御タンパク質;ヒアルロン酸リアーゼ;ヒアルロン酸リアーゼ前駆体;ヒアルロニダーゼ;ヒアルロノグルコサミニダーゼ;ハイブリッド;ハイブリッドクラスタータンパク質;ヒダントイナーゼ;過酸化水素誘導制遺伝子アクチベータ;ヒドロラーゼ;ヒドロラーゼアンジオゲニン;ヒドロキシ酸オキシダーゼ3;ヒドロキシアシルグルタチオンヒドロラーゼ;ヒドロキシエチルチアゾールキナーゼ;ヒドロキシルアミン酸化還元酵素;ヒドロキシルアミン還元酵素;ヒドロキシメチルグルタリル−CoAリアーゼ;ヒドロキシニトリルリアーゼ;ヒドロキシキノール1,2−ジオキシゲナーゼ;ヒドロキシステロイドスルホ転移酵素;Tub1−Cp中の仮説的22.5Kdaタンパク質;Tub1−Cpr3I中の仮説的22.5Kdaタンパク質;Psd1−Sk中の仮説的28.8Kdaタンパク質;Adh3−Rca1I中の仮説的32.1Kdaタンパク質;Cox14−C中の仮説的65.0Kdaタンパク質;Cox14−Cos3中の仮説的65.0Kdaタンパク質;仮説的Abc輸送体ATP−結合;仮説的Abc輸送体ATP−結合タンパク質(Pro);仮説的イソコリマターゼファミリータンパク質;仮説的酸化還元酵素Ydhf;仮説的酸化還元酵素Yiak;仮説的酸化還元酵素Yqhd;仮説的タンパク質;仮説的タンパク質Af0103;仮説的タンパク質Af1403;仮説的タンパク質Af1521;仮説的タンパク質Af1796;仮説的タンパク質Af2198;仮説的タンパク質Agr L 1239;仮説的タンパク質Alr5027;仮説的タンパク質Apc35924;仮説的タンパク質Apc36103;仮説的タンパク質Aq 328;仮説的タンパク質Bsu33890;仮説的タンパク質Egc068;仮説的タンパク質Flj11149;仮説的タンパク質Hi0828;仮説的タンパク質Hi1388.1;仮説的タンパク質Lecb;仮説的タンパク質Mds018;仮説的タンパク質Mj1247;仮説的タンパク質Pa0094;仮説的タンパク質Pa2260;仮説的タンパク質Pa3270;仮説的タンパク質Pa3967;仮説的タンパク質Pa−Ho;仮説的タンパク質pH0236;仮説的タンパク質pH0642;仮説的タンパク質pH1313;仮説的タンパク質pH1602;仮説的タンパク質pH1897;仮説的タンパク質pH1917;仮説的タンパク質Rbstp0775;仮説的タンパク質Rv0793;仮説的タンパク質Rv0819;仮説的タンパク質Rv1170;仮説的タンパク質Rv1347C/Mt1389;仮説的タンパク質Rv2238C/Mt2298;仮説的タンパク質Rv2991;仮説的タンパク質Slr1257;仮説的タンパク質Smu.260;仮説的タンパク質Sso2532;仮説的タンパク質Ta0175;仮説的タンパク質Ta1320;仮説的タンパク質Tm0021;仮説的タンパク質Tm0449;仮説的タンパク質Tm1070;仮説的タンパク質Tm1380;仮説的タンパク質Tm1457;仮説的タンパク質Tm1553;仮説的タンパク質Tm1643;仮説的タンパク質Tm841;仮説的タンパク質Tt0907;仮説的タンパク質Tt1426;仮説的タンパク質Vc1899;仮説的タンパク質Vca0042;仮説的タンパク質Ycdx;仮説的タンパク質Ycfc;仮説的タンパク質Ydce;仮説的タンパク質Yddu;仮説的タンパク質Yese;仮説的タンパク質Yfdw;仮説的タンパク質Ygbm;仮説的タンパク質Yhai;仮説的タンパク質Yhda;仮説的タンパク質Yhfp;カリウムC類似の仮説的タンパク質;ストレプト(Strepto)類似の仮説的タンパク質;仮説的シキミ酸5−デヒドロゲナーゼ−L;仮説的転写レギュレーターI;Qa中の仮説的転写レギュレーター;仮説的tRNA/Rrnaメチル転移酵素Hi0;仮説的Upf0124タンパク質Yfih;仮説的Upf0131タンパク質pH0828;仮説的Upf0204タンパク質Af0625;仮説的亜鉛型アルコールデヒドロゲナーゼ;ヒポキサンチンホスホリボシル転移酵素;ヒポキサンチングアニンホスホリボシル転移酵素(transfera);ヒポキサンチングアニンホスホリボシル転移酵素(transfera);ヒポキサンチングアニンホスホリボシル転移酵素;ヒポキサンチングアニン−キサンチンホスホリボシル;lag−ヌクレオシドヒドロラーゼ;Iclr転写レギュレーター;Igγ−1鎖C領域;Igγ−2A鎖C領域;lgκ鎖V−III領域GOL;IgA2;Igf−1受容体キナーゼ;IGG1;II紫色酸性ホスファターゼ;II−6受容体α鎖;回腸脂質結合タンパク質;成虫原基増殖因子−2;イミダゾールグリセロールリン酸デヒドラターゼ;イミダゾールグリセロールリン酸合成酵素Hishf;免疫グロブリンαFc受容体;免疫グロブリン重鎖ε−1;免疫グロブリンλ軽鎖;免疫グロブリンλ軽鎖二量体;免疫グロブリンVhドメイン;免疫グロブリンVIドメイン;IMPデヒドロゲナーゼ;Imp−1メタロβ−ラクタマーゼ;インドール−3−グリセロールリン酸合成酵素;インドール−3−グリセロール−リン酸合成酵素;インドール−3−ピルビン酸デカルボキシラーゼ;インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ;誘導性一酸化窒素合成酵素;インフルエンザAサブタイプN2ノイラミニダーゼ;インフルエンザAサブタイプN9ノイラミニダーゼ;インフルエンザウイルスB/Lee/40ノイラミニダーゼ;無機ポリリン酸/ATP−グルコマンノキナーゼ;無機ポリリン酸/ATP−Nadキナーゼ;無機ピロホスファターゼ;イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ2;イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼI;イノシン−5'−一リン酸デヒドロゲナーゼ;イノシン−5'−一リン酸デヒドロゲナーゼ2;イノシン−アデノシン−グアノシン好適核(Nude);イノシン−アデノシン−グアノシン−好適核;イノシトール1,3,4−三リン酸5/6−キナーゼ;イノシトール1,4,5三リン酸受容体1型;イノシトールモノホスファターゼ;イノシトール−3−リン酸合成酵素;イノシトール−3−リン酸合成酵素;イノシトール−三リン酸3−キナーゼA;インセクチシアニンA型;インスリン;インスリン受容体;インスリン様成長因子I;インスリン様成長因子受容体1;グラトュートを用いたインタクトなラクトースオペロンレプレッサー;インテグラーゼ;インテグリンα−4;インテグリンα−L;インテグリンβ−4サブユニット;細胞間接着分子−1;細胞間接着分子−2;IFNGR1及びIFNGR2を含むインターフェロンγ受容体(IFN−γは、IFNGR1に直接結合し、IFNGR2に間接的に結合する。);インターフェロン受容体IFNAR1;インターフェロン受容体IFNAR2c;インターフェロンによって刺激される遺伝子20Kda;インターフェロン−β;インターフェロン誘導性GTPアーゼ;インターロイキン17F;インターロイキン−1I型受容体(IL−1RI);インターロイキン−11受容体α鎖(IL−11R−α);インターロイキン−12β鎖;インターロイキン−19;インターロイキン−2;インターロイキン−2受容体α鎖(IL−2−RA);インターロイキン−2受容体β鎖(IL−2−RB);インターロイキン−3前駆体;中間コンダクタンスCa(2+)−活性化K(+)チャネル,hlK1;インターナリンA;光受容体間レチノイド結合タンパク質;腸の脂肪酸結合タンパク質;分子内トランスシアリダーゼ;イントロン関連エンドヌクレアーゼ1;インベイシン;インベルターゼ阻害剤;内向き整流性カリウムチャネル2;Iolsタンパク質;イオンチャネル型グルタミン酸受容体5;Iota毒素成分Ia;Iota−カラギーナーゼ;鉄;鉄結合タンパク質Fbpa;鉄−利用周辺質タンパク質;イソアスパルチルジペプチダーゼ;イソクエン酸デヒドロゲナーゼ;イソクエン酸デヒドロゲナーゼ;イソクエン酸デヒドロゲナーゼ[NAD]サブユニットα、ミトコンドリア前駆体;イソクエン酸デヒドロゲナーゼ[NAD]サブユニットβ、ミトコンドリア前駆体;イソクエン酸デヒドロゲナーゼ[NAD]サブユニットγ、ミトコンドリア前駆体;イソクエン酸デヒドロゲナーゼ[Nadp]細胞質;イソクエン酸リアーゼ;イソフラボンO−メチル(Methy)転移酵素;イソレクチンB4;イソロイシン−tRNAシンテターゼ;イソロイシルtRNAシンテターゼ;イソリクイリチゲニン2'−O−メチル転移酵素;イソメラーゼ;イソペニシリンN合成酵素;イソペンテニル二リン酸δ−イソメラーゼ;イソペンテニル−二リン酸δ−イソメラーゼ;イソバレリル−Coaデヒドロゲナーゼ;Ispd/lspf二機能性酵素;Iswiタンパク質;カリクレイン;カリクレイン1;カリクレイン6;カナマイシンヌクレオチジル転移酵素;κ−4免疫グロブリン;Kataカタラーゼ;Kdo−8−リン酸シンテターゼ;Kdpgアルドラーゼ;ケトアシル還元酵素;Kex1;キラー細胞免疫グロブリン様受容体2Ds;キンドリング蛍光タンパク質;キネシン;キネシン重鎖;キネシン重鎖様タンパク質;キネシンモーターNcd;キネシン様タンパク質Kar3;キネシン様タンパク質Kif11;キネシン様タンパク質Kif1A;キネシン−様タンパク質Kif2C;キネシン関連モータータンパク質Eg5;キヌレニナーゼ;キヌレニン/α−アミノアジピン酸アミノ転移酵素ミトコンドリア;キヌレニン−オキソグルタル酸トランスアミナーゼI;L;L−2−ハロ酸デハロゲナーゼ;L−2−ヒドロキシイソカプロン酸デヒドロゲナーゼ;L−3−ヒドロキシアシルCoaデヒドロゲナーゼ;L−3−ヒドロキシアシル−Coaデヒドロゲナーゼ;L−3−ホスホセリンホスファターゼ;ラッカーゼ;ラッカーゼ;ラッカーゼ1;ラッカーゼ2;ラクトアドヘリン;ラクトアルデヒド還元酵素;乳酸デヒドロゲナーゼ;乳酸デヒドロゲナーゼ;ラクトフェリン;ラクトフェリン;ラクトースパーミアーゼ;ラクトトランスフェリン;ラクトグルタチオンリアーゼ;L−アラニンデヒドロゲナーゼ;L−アロ−スレオニンアルドラーゼ;λエキソヌクレアーゼ;ラミナリナーゼ16A;L−アミノ酸オキシダーゼ;ラノステロールシンターゼ;ランティバイオティクメルサシジン;L−アラビノース結合タンパク質;L−AとのL−アラビノース結合タンパク質複合体;ラージT抗原;L−アルギニン:グリシンアミジノ転移酵素;L−アルギニン\:グリシンアミジノ転移酵素;L−アスパラギナーゼ;L−アスパラギンアミドヒドロラーゼ;L−アスパラギン酸アンモニア−リアーゼ;L−アスパラギン酸オキシダーゼ;Lckキナーゼ;L−システイン/L−シスチンC−Sリアーゼ;レクチン;レクチン;レクチンCel−I,N−アセチル−D−ガラクサミンSpeci;ラクトースとのレクチン複合体;レクチンPal;レクチン、イソフォーム1;レクチン−D2;レグヘモビロビン;レグヘモビロビンA;レンズファイバの主要内在性タンパク質;致死;致死因子;ロイシンアミノペプチダーゼ;ロイシンカルボキシルメチル転移酵素1;ロイシンカルボキシルメチル転移酵素2;白血球凝集の植物性血球凝集素;ロイコアントシアニジンジオキシゲナーゼ;ロイシル−tRNAシンテターゼ;ロイシル−tRNAシンテターゼ、細胞質;白血球凝集素;ロイコシジンFサブユニット;白血球エラスターゼ;ロイコシアリン;ロイコトリエンA−4ヒドロラーゼ;ロイコトリエンB412−ヒドロキシデヒドロゲナーゼ/Pros;レバンスクラーゼ;レボジオン還元酵素;L−フコースイソメラーゼ;L−フクロース1−リン酸アルドラーゼ;L−フクロース−1−リン酸アルドラーゼ;L−ヒスチジノールデヒドロゲナーゼ;軽鎖;軽鎖1B72.3(マウス);リグニンペルオキシダーゼ;リモネン−1,2−エポキシドヒドロラーゼ;リパーゼ;リパーゼ;リパーゼ2;リパーゼ3;リパーゼ、胃;脂質転移タンパク質;Lipj;リボ酸−タンパク質リガーゼ、候補;リポタンパク質Mxim;リポタンパク質Nlpi;リポキシゲナーゼ3;リポイル転移酵素1;リソスタシン;肝アルコールデヒドロゲナーゼ;肝カルボキシルエステラーゼ;肝カルボキシルエステラーゼI;肝脂肪酸結合タンパク質;肝グリコーゲンホスホリラーゼ;L−乳酸デヒドロゲナーゼ;L−乳酸デヒドロゲナーゼ;L−乳酸デヒドロゲナーゼA鎖;L−乳酸デヒドロゲナーゼA様6A;L−乳酸デヒドロゲナーゼA様6B;L−乳酸デヒドロゲナーゼB鎖;L−乳酸デヒドロゲナーゼB鎖;L−乳酸デヒドロゲナーゼC鎖;L−乳酸デヒドロゲナーゼH鎖;L−乳酸デヒドロゲナーゼM鎖;L−乳酸/リンゴ酸デヒドロゲナーゼ;Lmaj004091Aaa;Lmaj004144Aaaタンパク質;長鎖脂肪酸輸送タンパク質;長鎖脂肪酸〜CoAリガーゼ1;長鎖脂肪酸−CoAリガーゼ3;長鎖脂肪酸−CoAリガーゼ4;長鎖脂肪酸−Coaシンテターゼ;低密度リポタンパク質s(LDL);低親和性カチオン性アミノ酸輸送体−2;低密度リポタンパク質受容体;Lq2;L−ラムノースイソメラーゼ;L−セリンデヒドラターゼ;L−スルホ乳酸デヒドロゲナーゼ;L−スレオニン−O−3−リン酸デカルボキシラーゼ;L型アミノ酸輸送体1(LAT1);L型アミノ酸輸送体2;ルシフェラーゼ;ルマジン合成酵素;黄体ホルモン放出ホルモン(LHRH)受容体;L−キシルロース還元酵素;リンパ球機能関連抗原1(CD11a抗原);リジン生合成酵素;リジンヒドロキシラーゼ;リゾチーム;リゾチームC;Alaが挿入されたリゾチーム挿入変異;リゾチーム;Cys54がThrによって置換されたリゾチーム;リシルオキシダーゼ;リシルオキシダーゼ;リシル−tRNAシンテターゼ;溶解性ムレイントランスグリコシラーゼB;M=4=乳酸デヒドロゲナーゼ;M1ムスカリン性アセチルコリン受容体;M2ムスカリン性アセチルコリン受容体;Mac−2結合タンパク質;マクロモマイシン;マクロファージメタロエラスターゼ;マクロファージ遊走阻止因子;マグネシウム依存性ホスファターゼ−1;主要アレルゲンIポリペプチド、融合された鎖2,;主要自己溶菌酵素;主要キャプシドタンパク質;主要エンベロープタンパク質E;主要Nad;主要花粉アレルゲンBetV1−L;主要尿タンパク質;主要尿タンパク質2;主要尿タンパク質I;リンゴ酸デヒドロゲナーゼ;リンゴ酸デヒドロゲナーゼ;リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、細胞質;リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、グリオキシシソーム;リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア前駆体;リンゴ酸合成酵素G;Male−B363;リンゴ酸酵素;リンゴ酸酵素2;マロンアミダーゼE2;マロニルCoa:アシルキャリアータンパク質マロニル転移酵素(Malonyltra);マルトデキストリングリコシル転移酵素;マルトデキストリンホスホリラーゼ;マルトデキストリン結合タンパク質;マルトデキストリン結合タンパク質Male−B133;マルトゲン性アミラーゼ;マルトオリゴシルトレハロース合成酵素;マルトオリゴシルトレハローストレハロヒドロラーゼ;マルトポリン;設計との融合されたマルトース結合タンパク質;マルトース輸送タンパク質Malk;マルトース−6'−リン酸グルコシダーゼ;マルトース−結合周辺質タンパク質;マルトース結合タンパク質;マルトース結合タンパク質変異体Male31;マルトテトラオース−形成アミラーゼ;マンデル酸ラセマーゼ;マンガンペルオキシダーゼ;マンガン依存性無機ピロホスファターゼ(Pyrophosphatas);マンナンエンド−1,4−β−マンノシダーゼ;マンナナーゼA;マンニトールデヒドロゲナーゼ;マンノース受容体;マンノース−6−リン酸イソメラーゼ;マンノース結合タンパク質A;マンノース結合タンパク質関連セリン;マンノース結合タンパク質C;マンノース結合タンパク質A;マンノース結合タンパク質C;マンノシルオリゴ糖1,2−α−マンノシダーゼ(Mannosida); マンノシル−オリゴ糖α−1,2−マンノシダーゼ(Mannosida);MapキナーゼP38;Mapキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ2;マスピン前駆体;肥満/幹細胞成長因子受容体前駆体;マトリックスGla−タンパク質;マトリックスメタロプロテアーゼ2(MMP−2);マトリックスメタロプロテアーゼ9(MMP−9);マトリックスメタロプロテイナーゼ3;マトリックスメタロプロテイナーゼ−16;マトリックスメタロプロテイナーゼ−2;マトリックスメタロプロテイナーゼ−8;マトリックスポリン;マトリックスポリン外膜タンパク質F;マトリックスタンパク質M2;Mdc−Sign1BI型イソフォーム;Mdc−Sign2I型イソフォーム;中鎖アシル−Coaデヒドロゲナーゼ;メラトニン受容体;メラトニン受容体1B型;膜銅アミンオキシダーゼ;Menb;メロゾイト表面タンパク質1;メソ−ジアミノピメル酸D−デヒドロゲナーゼ;代謝型グルタミン酸受容体1;代謝型グルタミン酸受容体サブ1型;メタ切断産物ヒドロラーゼ;メタロβ−ラクタマーゼII;メタロシャペロンAtx1;メチオニンアデノシル転移酵素;メチオニンアミノペプチダーゼ;メチオニンアミノペプチダーゼ2;メチオニンγ−リアーゼ;メチオニン合成酵素;メチオニン合成酵素還元酵素;メチオニン−R−スルホキシド還元酵素;メチオニン−R−スルホキシド還元酵素B2;メチオニルアミノペプチダーゼ;メチオニル−tRNAシンテターゼ;メトキシミコール酸合成酵素2;メトセラエクトドメイン;メチル受容(Accepting)走化作用タンパク質;メチルアスパラギン酸ムターゼS鎖;メチル化−DNA−タンパク質システインメチル転移酵素;メチルクロトノール−CoA;メチルクロトノール−CoA2;メチレンテトラヒドロメタノプテリンデデヒドロゲナーゼ(Dehydrogen);メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ/Cy;メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素;メチルグリオキサール合成酵素;メチルマロン酸−セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ;メチルマロン酸尿症タンパク質;メチルマロニルCoaデカルボキシラーゼ;メチルマロニル−Coaカルボキシル転移酵素12SSu;メチルマロニル−CoAムターゼ、ミトコンドリア前駆体;メバロン酸キナーゼ;Mgp−40;MhcクラスI相同体Mic−A;ミクロシスチン−Lr;ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質;微小管モータータンパク質Ncd;ミモクロムIV、小型化メタロタンパク質(protei);ミネラルコルチコイド受容体;少量のコアタンパク質λ3;ミトコンドリアカルニチン/アシルカルニチン担体タンパク質CACL;ミトコンドリアアコニターゼ;ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ;ミトコンドリアアスパラギン酸−グルタミン酸キャリアタンパク質;ミトコンドリアカルニチン/アシルカルニチンキャリアタンパク質;ミトコンドリア葉酸輸送体/キャリア;ミトコンドリアグルタミン酸キャリア1;ミトコンドリアグルタミン酸担体2;ミトコンドリアオルニチン輸送体1;ミトコンドリアオルニチン輸送体2;マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ10;マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ14;Moad関連タンパク質;修飾メチラーゼHhai;修飾メチラーゼRsri;モジュール置換されたキメラヘモグロビンβ−A;Mol Id:1;分子:6−ホスホ−β−グルコシド;Mol Id:1;分子:アデニル酸キナーゼ;鎖;Mol Id:1;分子:バクテリオロドプシン;Mol Id:1;分子:β−ラクタマーゼII;Syno;Mol Id:1;分子:カルバミン酸キナーゼ様C;Mol Id:1;分子:チトクロムC2;鎖:A;Mol Id:1;分子:エンド−1,4−β−キシラナーゼ;Mol Id:1;分子:グルタレドキシン;操作された(Engineered);Mol Id:1;分子:マルトデキストリンホスホリル;Mol Id:1;分子:プロゲステロン受容体;;分子:アポミオグロビン;他の詳細(Other Details):Cryst;分子:カテプシンB;Ec:3.4.22.1;Mutatio;分子:ヒトADP−リボシル化因子1;S;分子:タンパク質キナーゼCデルタ型;ドメイン;モリブデン補因子生合成タンパク質;モリブデン補因子生合成タンパク質A;モリブドプテリン生合成Cnx1;モリブドプテリン変換因子サブユニット2;モリブドプテリン−グアニンジヌクレオチド生合成(Biosynthe);モモルディン(Momordin);モノ−ADP−リボシル転移酵素C3;モノアミンオキシダーゼA(MAO−A);モノアミンオキシダーゼB(MAO−B);モノカルボン酸輸送体1;モノカルボン酸輸送体2;モノカルボン酸輸送体3;モノカルボン酸輸送体4;モノカルボン酸輸送体5;モノカルボン酸輸送体6;モノカルボン酸輸送体7;モノカルボン酸輸送体8;単球走化性タンパク質2;単球分化抗原Cd14;モノ−ヘムC型チトクロムScya;単量体ヘモグロビン成分III;単量体ヘモグロビン成分IV;単量体サルコシンオキシダーゼ;モノメチルアミンメチル転移酵素Mtmb1;モルフィノン還元酵素;モツポリン;M期誘導ホスファターゼ2;Mre11ヌクレアーゼ;Mrnaキャッピング酵素;Mrnaデキャッピング酵素;Mrsdタンパク質;Mta/Sahヌクレオシダーゼイソ酵素(isoenz)のMuクラスグルタチオンS−転移酵素;Muクラステトラデカ−;Mu−コノトキシンPiiia;Mu−コノトキシンSmiiia;粘膜アドレシン細胞接着分子−1;Mu−クリスタリン相同体;多剤耐性Abc輸送体ATP−Bin;多剤耐性タンパク質;多剤耐性タンパク質Mexa;多剤排出輸送体1レギュレーターBmr;多剤抗生物質耐性タンパク質Marr;複数のT細胞抗原(CD1、CD2、CD3、CD5、CD5、CD7、CD8);マルチビタミン輸送体;ムスカリンアセチルコリン受容体M3;ムスカリン性アセチルコリン受容体M4;ムスカリンアセチルコリン受容体M5;ミューテーターMuttタンパク質;Muth;ミコール酸合成酵素;ミオグロビン;ミオヘムエリトリン;ミオ−イノシトールヘキサリン酸ホスホヒドロラーゼ(hydrol);ミオ−イノシトールヘクサリン酸ホスホヒドロラーゼ;ミオ−イノシトールモノホスファターゼ;ミオ−イノシトール−1−リン酸合成酵素;ミオ−イノシトール−1−リン酸合成酵素;ミオイノシトール−1−リン酸合成酵素関連Pr;ミオシン;ミオシンIe重鎖;ミオシンII重鎖;α−アクチンに融合されたミオシンII重鎖;ミオシン−3イソフォーム;ミリストイル−Coa:タンパク質N−ミリストイル転移酵素(transferas);ミロシナーゼ;N利用物質タンパク質B相同体;N,N−ジメチルグリシンオキシダーゼ;N−4シトシン特異的メチル転移酵素Pvu;N5−カルボキシアミノイミダゾールリボヌクレオチド合成酵素(Synt);Na+/K+/2Cl−共輸送体;N−アセチルガラクトサミン4−スルファターゼ;N−アセチルグルコサミン−1−リン酸ウリジル転移酵素(transf);N−アセチルグルコサミン−6−リン酸デアセチラーゼ;N−アセチルラクトサミニドα−1,3−ガラクトシル転移酵素(Galactosylt);N−アセチルラクトサミニドα−1,3−ガラクトシル転移酵素(Galactosyltr);N−アセチル−L−オルニチンカルバモイル転移酵素;N−アセチルノイラミン酸リアーゼ;N−アセチルノイラミン酸リアーゼサブユニット;N−アシルアミノ酸ラセマーゼ;N−アシルグルコサミン2−エピメラーゼ;Nad;NAD(P)トランスヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア前駆体;Nad依存性アルコールデヒドロゲナーゼ;Nad依存性デアセチラーゼ2;Nad依存性ギ酸デヒドロゲナーゼ;Nad依存性リンゴ酸酵素;Nad依存性リンゴ酸酵素;Nad依存性リンゴ酸酵素、ミトコンドリア;NAD依存性リンゴ酸酵素、ミトコンドリア前駆体;Nadhオキシダーゼ;Nadhオキシダーゼ/亜硝酸還元酵素;Nadhペルオキシダーゼ;Nadhピロホスファターゼ;Nadh−アゾ還元酵素,Fmn依存性;NADH−チトクロムb5還元酵素;Nadh依存性ブタノールデヒドロゲナーゼ;NADH−ユビキノン酸化還元酵素13kDa−Aサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素13kDa−Bサブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素15kDaサブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素18kDaサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素19kDaサブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素20kDaサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素23kDaサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素24kDaサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素30kDaサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素39kDaサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素42kDaサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素49kDaサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素51kDaサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素75kDaサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素9kDaサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素AGGGサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素ASHIサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素B12サブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素B14サブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素B15サブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素B16.6サブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素B17サブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素B18サブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素B22サブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素B8サブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素B9サブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素鎖1;NADH−ユビキノン酸化還元酵素鎖2;NADH−ユビキノン酸化還元酵素鎖3;NADH−ユビキノン酸化還元酵素鎖4;NADH−ユビキノン酸化還元酵素鎖4L;NADH−ユビキノン酸化還元酵素鎖5;NADH−ユビキノン酸化還元酵素鎖6;NADH−ユビキノン酸化還元酵素KFYIサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素MLRQサブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素MLRQサブユニット相同体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素MNLLサブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素MWFEサブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素PDSWサブユニット;NADH−ユビキノン酸化還元酵素SGDHサブユニット、ミトコンドリア前駆体;NADH−ユビキノン酸化還元酵素サブユニットB14.5a;NADH−ユビキノン酸化還元酵素サブユニットB14.5b;NADH−ユビキノン酸化還元酵素サブユニットB14.7;NADH−ユビキノン酸化還元酵素サブユニットB17.2;Nadp;Nadp依存性非リン酸化グリセルアルド(Glycerald);Nadp依存性アルコールデヒドロゲナーゼ;NADP依存性リンゴ酸酵素;NADP依存性リンゴ酸酵素、ミトコンドリア前駆体;Nadp依存性マンニトールデヒドロゲナーゼ;Nadp依存性非リン酸化グリセルアルド(Glyceralde);Nadphデヒドロゲナーゼ1;Nadph依存性チオレドキシン還元酵素;Nadph\:フェレドキシン酸化還元酵素;Nadph−チトクロムP450還元酵素;Nadph−フラビン酸化還元酵素;Nadp−リンゴ酸デヒドロゲナーゼ;Nagdタンパク質、候補;Nalp;Namnアデニリル転移酵素;Nbla;N−カルバミル−D−アミノ酸アミドヒドロラーゼ;Ndx1;NeiエンドヌクレアーゼViii様1;ネオカルチノスタチン;ネオプルラナーゼ;ネオプルラナーゼ2;ネオプリライシン;N−エチルマレイミド感受性融合タンパク質;神経グロビン;神経ヘモグロビン;神経キナーゼ、Nuk=Eph/Elk/Eckファミリー受容体(Recept);ノイラミニダーゼ;ノイラミニダーゼ;ノイラミニダーゼN2;ノイラミニダーゼN9;ニューログロビン;神経カルシウムセンサー1;神経ペプチドY;ニュロプシン(Neuropsin);ニューロテンシン受容体2型;ニュートロキシンBmkM4;ニュートロキシンBmk37;中性アミノ酸輸送体A;中性アミノ酸輸送体B;中性プロテアーゼII;好中球コラゲナーゼ;好中球エラスターゼ;好中球ゼラチナーゼ;好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン;好中球活性化タンパク質A;NG. 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acid)メチルエステルシクラーゼ;非触媒性タンパク質1;ノナ(Nona)aヘムチトクロムC;非ATP依存性L選択性ヒダントインa;非触媒性タンパク質1;非ヘムクロロペルオキシダーゼ;非特異的脂質転移タンパク質;非特異的脂質転移タンパク質;非構造的ポリタンパク質Pp1A;非共生的ヘモグロビン;適用不能(NotApplicable);NPC1L1(ニーマン・ピック病C1様1)タンパク質輸送体;Npqtn特異的ソルターゼB;Nrdiタンパク質;NRHデヒドロゲナーゼ[キノン]2;NtpaseP4;核封入タンパク質A;核内受容体0B1;核内受容体Ror−α;ヌクレオシド2−デオキシリボシル転移酵素;ヌクレオシド二リン酸キナーゼ;ヌクレオシド二リン酸キナーゼA;ヌクレオシド二リン酸キナーゼII;ヌクレオシド二リン酸キナーゼ、細胞質;ヌクレオシド二リン酸転移酵素;ヌクレオシド特異的チャネル−形成タンパク質;Nudix相同体;O6−アルキルグアニン−DNAアルキル転移酵素;オベリン;臭気物質結合タンパク質;臭気物質結合タンパク質Lush;臭気物質結合タンパク質;旧黄色酵素;嗅覚マーカータンパク質;オリゴペプチドAbc輸送体、周辺質(Periplasmi);オメガc−Txix;Omp合成酵素;Ompk36;オピオイドδ受容体(OP1);オピオイドκ受容体(OP2);オピオイドμ受容体(OP3);オピオイドσ1受容体;オピオイドσ受容体(OP4);オレンジカレテノイドタンパク質;Orc2;オレキシン−A;Orf、保存された仮説的タンパク質;Orf3;有機酸輸送体3(0AT3);有機アニオン輸送体(MRP1、MRP2及びMRP3、MRP4及びMRP5);有機カチオン/カルニチン輸送体1;有機カチオン/カルニチン輸送体2;有機ヒドロペルオキシド耐性タンパク質;オルニチンアミノ転移酵素;オルニチンアミノ転移酵素、ミトコンドリア;オルニチンカルバモイル転移酵素;オルニチンカルバモイル転移酵素、ミトコンドリア;オルニチンシクロデアミナーゼ;オルニチンデカルボキシラーゼ;オルニチンデカルボキシラーゼ抗酵素;オルニチントランスカルバモイラーゼ;オロチジン5'−一リン酸デカルボキシラーゼ;オロチジン5'−リン酸デカルボキシラーゼ;オロチジン一リン酸デカルボキシラーゼ;オーファン核内受容体Pxr;モル浸透圧濃度センサータンパク質;浸透圧保護タンパク質;浸透圧誘導性タンパク質C;オステオカルシン;O−サクシニル安息香酸合成酵素;外膜リポタンパク質Lolb;外膜ホスホリパーゼA;外膜タンパク質A;外膜タンパク質F;外膜タンパク質Nspa;外膜タンパク質Tolc;外膜タンパク質X;外側(Outer)タンパク質Yopm;オボアルブミン;オボクレイディン;オボムコイド;オボトランスフェリン;オボトランスフェリン;酸素非感受性Nad;酸素非感受性NAD(P)Hニトロ還元酵素;酸素非感受性Nadphニトロ還元酵素;オキシステロール受容体Lxr−β;オキシトシン受容体(ニューロフィジン1);Pタンパク質[DNA依存性DNAポリメラーゼを含む。 ];Pタンパク質[DNA依存性DNAポリメラーゼ、RNA依存性DNAポリメラーゼ、リボヌクレアーゼHを含む。 ];P/ニューロキニン1受容体;P1ヌクレアーゼ;P2ミエリンタンパク質;P2タンパク質;P2Y12血小板ADP受容体;P−30タンパク質;P300/Cbp会合因子;P35;P450エポキシダーゼ;P450モノオキシゲナーゼ;P450Cin;P64K;P97;パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ1;パルミトイル−タンパク質チオエステラーゼ2前駆体;P−アミノ安息香酸合成酵素成分I;膵αアミラーゼ;膵αアミラーゼ前駆体;膵ホルモン;膵リパーゼ関連タンパク質1;膵リパーゼ関連タンパク質2;膵トリアシルグリセロールリパーゼ;膵トリアシルグリセロールリパーゼ[前駆体];膵トリプシン阻害剤;パントイン酸−β−アラニンリガーゼ;パントイン酸−β−アラニンリガーゼ;パントテン酸キナーゼ;パントテン酸シンテターゼ;パパイン;p−アミノ安息香酸合成酵素成分I;p−アミノ安息香酸(PABA);パラチオンヒドロラーゼ;Parm;パルブアルブミン;パルブアルブミンα;Pbcv−1DNAリガーゼ;Pcza361.16;P'−D−マンノピラノシルエステル),GDP−マンノース6−デヒドロゲナーゼ;豆レクチン;ピーナッツレクチン;ピーナッツペルオキシダーゼ、主要カチオン性イソザイム(isozym);ペクチン酸リアーゼ;ペクチンメチルエステラーゼ;ペニシリンVアシラーゼ;ペニシリン−結合タンパク質1A;ペニシリン−結合タンパク質1B;ペニシリン結合タンパク質2;ペニシリン結合タンパク質2A;ペニシリン結合タンパク質2B;ペニシリン結合タンパク質2X;ペニシリン結合タンパク質3;ペニシリン結合タンパク質4前駆体;ペニシリン−結合タンパク質5;ペニシリン結合タンパク質5前駆体;ペニシリン結合タンパク質1A/1B;ペニシリン非感受性ムレインエンドペプチダーゼ;ペニシロペプシン;ペンタエリスリトール四硝酸還元酵素;ペントンタンパク質;ペントシル転移酵素;Pepp1;ペプタイボール;ペプチド;ペプチドアミダーゼ;ペプチド脱ホルミル酵素;ペプチド脱ホルミル酵素2;ペプチド脱ホルミル酵素Defb;ペプチド脱ホルミル酵素Pdf1;ペプチドメチオニンスルホキシド還元酵素;ペプチドN−ミリストイル転移酵素;ペプチド輸送体Tap1;ペプチド−N;ペプチド性毒素ノデュラリン;ペプチドグリカン認識タンパク質I−Alph;ペプチドグリカン認識タンパク質SaCg11709;ペプチドグリカンシンテターゼftsl;ペプチジル−グリシンα−アミド化モノオキシゲナーゼ(monooxygena);ペプチジルグリシンα−ヒドロキシ化モノオキシゲナーゼ(Monooxyg);ペプチジル−Lysメタロエンドペプチダーゼ;ペプチジル−プロリルシス・トランスイソメラーゼ;ペプチジル−プロリルシス・トランスイソメラーゼ5;ペプチジル−プロリルシス・トランスイソメラーゼA;Pepv;ペリジニンクロロフィルタンパク質;末梢神経ナトリウムチャネル3;末梢神経ナトリウムチャネル5;末梢細胞膜Cask;周辺質二価カチオン耐性タンパク質(TolerancePr);周辺質二価カチオン耐性タンパク質(ToleranceProtei);周辺質モリブデン酸結合タンパク質;ペルオキシダーゼ;ペルオキシダーゼC1A;ペルオキシダーゼN;ペルオキシダーゼ/カタラーゼT;ペルオキシレドキシン;ペルオキシレドキシン5残基54−214;ペルオキシレドキシン5、ミトコンドリア前駆体;ペルオキシソーム二機能性酵素;ペルオキシソームカルニチンO−オクタノイル転移酵素(transfer);ペルオキシソームカルニチンO−オクタノイル転移酵素;ペルオキシソームヒドラターゼ−デヒドロゲナーゼ−エピメラーゼ(Epim);ペルオキシソームヒドラターゼ−デヒドロゲナーゼ−エピメラーゼ(Epimeras);ペルオキシソーム多機能酵素2型;ペルオキシソームトランス2−エノイルCoa還元酵素;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体A;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体D;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体G;pH2.5酸ホスファターゼ;セリンでのファージT4リゾチーム挿入変異体;ファゼオリン;フェナジン生合成タンパク質Phzd;フェナジン生合成タンパク質Phzf;フェナジン生合成タンパク質Phzg;フェノール2−ヒドロキシラーゼ成分B;フェノール2−モノオキシゲナーゼ;フェノールヒドロキシラーゼ;フェニルアセトンモノオキシゲナーゼ;フェニルアラニンアンモニア−リアーゼ;フェニルアラニンアンモニア−リアーゼ1;フェニルアラニンヒドロキシラーゼ;フェニルアラニン−4−ヒドロキシラーゼ;フェニルアラニン制御3−デオキシ−D−アラビノ−H;フェニルアラニル−tRNAシンテターゼ;フェニルアラニル−tRNAシンテターゼα鎖;フェニルアラニル−tRNAシンテターゼβ鎖;フェニルエタノールアミンN−メチル転移酵素;フェニルエチルアミンオキシダーゼ;フェロモン結合タンパク質;フェロモン結合タンパク質;フェロモン−結合タンパク質Asp1;Phoqヒスチジンキナーゼ;ホスファターゼ;ホスファターゼ;リン酸アセチル転移酵素;リン酸結合タンパク質;ホスファチジルコリン転移タンパク質;ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質;ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質;ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ触媒性サブユニット;ホスファチジルイノシトールリン酸ホスファターゼ;ホスファチジルイノシトール転移タンパク質A1;ホスファチジルイノシトール転移タンパク質α;ホスファチジルイノシトール転移タンパク質Sec14P;ホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼ;ホスファチジルセリンデカルボキシラーゼ酵素前駆体;ホスファチジルセリン受容体;ホスホ−2−デヒドロ−3−デオキシヘプトナートアルドラーゼ;ホスホ−2−デヒドロ−3−デオキシヘプトナートアルドラーゼ,;ホスホキャリアタンパク質Hpr;ホスホジエステラーゼ4D;ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ;ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、細胞質(Cytos);ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、細胞質;ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ;ホスホエノールピルビン酸ムターゼ;ホスホエノールピルビン酸ホスホムターゼ;Fru−2,6−Biのリン酸化酵素中間体;ホスホフルクトキナーゼ;ホスホグルコースイソメラーゼ;ホスホグリセリン酸キナーゼ;ホスホグリセリン酸キナーゼ1;ホスホグリセリン酸キナーゼ、グリコーマル;ホスホグリセリン酸ムターゼ;ホスホグリセリン酸ムターゼ1;ホスホグリコール酸ホスファターゼ;ホスホヘプトースイソメラーゼ;ホスホイノシチド特異的ホスホリパーゼC,I;ホスホリパーゼA=2=;ホスホリパーゼA2;ホスホリパーゼA2相同体;ホスホリパーゼA2相同体2;ホスホリパーゼA2阻害性タンパク質;ホスホリパーゼA2イソフォーム2;ホスホリパーゼA2イソフォーム3;ホスホリパーゼA2、主要イソ酵素;ホスホリパーゼC;ホスホリパーゼCデルタ−1;ホスホマンノムターゼ;ホスホメチルピリミジンキナーゼ;ホスホノアセトアルデヒドヒドロラーゼ;ホスホノ酢酸ヒドロラーゼ;ホスホパンテテインアデニリル転移酵素;ホスホリボシルアントラニル酸イソメラーゼ;ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ;ホスホリボシルアミドイミダゾール−スクシノカル(Succinocar);ホスホリボシルアミン−グリシンリガーゼ;ホスホリボシルホルミルグリシンアミジン合成(Synth);ホスホリボシルグリシンアミドホルミル転移酵素;ホスホリボシル転移酵素関連タンパク質;リン酸化されたMapキナーゼP38−γ;ホスホセリンアミノ転移酵素;ホスホセリンホスファターゼ;ホスホトリエステラーゼ;ホスホトリエステラーゼ相同性タンパク質;光活動性黄色タンパク質;フォトリアーゼ;Phy3タンパク質;P−ヒドロキシ安息香酸ヒドロキシラーゼ;と複合体形成したP−ヒドロキシ安息香酸ヒドロキシラーゼ;TyとのP−ヒドロキシ安息香酸ヒドロキシラーゼ変異体;フィターゼ;フィトクロム応答レギュレーターRcpa;フィトクロム応答レギュレーターRcpb;植物性血球凝集素−L;Piグルタチオン転移酵素;色素上皮由来因子;脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化Po;胎盤成長因子;血漿レチノール結合タンパク質;プラスメプシン2;プラスメプシンII;プラスミノーゲン;プラスミノーゲンアクチベータ;プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−1;プラスミノーゲン前駆体;プラスモジウムプロトンポンプ;血小板糖タンパク質Ibα鎖前駆体(Precurs);血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ(hydrolas);血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ;PML−RARαタンパク質;Pms1タンパク質相同体2;Pnpオキシダーゼ;ヤマゴボウ抗ウイルス性タンパク質;Polポリタンパク質;花粉アレルゲンPhlP1;ポリ;ポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ−1;ポリアミンオキシダーゼ;複合ホヤ(Polyandrocarpa)レクチン;ポリガラクツロナーゼ;ポリガラクツロナーゼI;ポリガラクツロナーゼIl;ポリガラクツロナーゼ阻害タンパク質;ポリヌクレオチドキナーゼ;ポリオーマウイルスコートタンパク質Vp1;ポリオーマウイルスVp1五量体;ポリペプチド脱ホルミル酵素;ポリペプチドN−アセチルガラクトサミニル転移酵素;ポリタンパク質;ポリシアル酸莢膜生合成タンパク質;ブタα−アミラーゼ;ブタ膵鎮痙性ポリペプチド(Polypepti);ポリン;ポルフォビリノーゲンデアミナーゼ;ポルフォビリノーゲン合成酵素;3−メルカプトピルビン酸硫黄転移酵素(Sulfurtransf)候補;G−Tミスマッチ修復酵素候補;シナプス後肥厚部タンパク質;シナプス後肥厚部タンパク質95;カリウムチャネル;カリウムチャネル遮断毒素1;カリウムチャネルタンパク質Rck4;カリウムチャネルサブファミリーKメンバー1;カリウムチャネルサブファミリーKメンバー2;カリウムチャネルサブファミリーKメンバー6;カリウム巨大コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーM、αメンバー1;カリウム輸送体(細菌性);カリウム電位開口型チャネルサブファミリーAメンバー1;カリウム電位開口型チャネルサブファミリーEメンバー1;カリウム電位開口型チャネルサブファミリーHメンバー2;カリウム電位開口型チャネルサブファミリーHメンバー6;カリウム電位開口型チャネルサブファミリーHメンバー7;カリウム電位開口型チャネルサブファミリーKQTメンバー1;カリウム/ナトリウム過分極−活性(Activ);カリウム/ナトリウム過分極−活性化;カリウム−輸送ATPアーゼB鎖;カリウム−輸送ATPアーゼβ鎖;Pp60V−Srcチロシンキナーゼトランスフォーミングタンパク質(Prot);PPAR−α;PpcデカルボキシラーゼAthal3A;Ppca;Ppr;Pr3;プレコリン−6Yメチル転移酵素/候補;プレコリン−8Xメチルムターゼ;グルコース−フルクトース酸化還元酵素の前駆体形態;周辺質糖受容体の前駆体;予想アミド転移酵素;予想コバラミン結合タンパク質;前タンパク質トランスロカーゼSeca;前タンパク質トランスロカーゼSeca1サブユニット;前タンパク質トランスロカーゼSecaサブユニット;Prfa;プリオンタンパク質;2−ホスホスルホ乳酸ホスファターゼ(Phosphata)候補;アンモニウム輸送体候補;アラビノシル転移酵素A候補;アラビノシル転移酵素B候補;アラビノシル転移酵素C候補;芳香酸デカルボキシラーゼ候補;ATP依存性RNAヘリカーゼP47候補;酪酸キナーゼ2候補;細胞分裂阻害剤Mind候補;システインデスルラーゼ候補;ホスホマイシン耐性タンパク質候補;グルタミナーゼYbas候補;グルタミナーゼYbgj候補;GTPアーゼEngc候補;GTP結合タンパク質Enga候補;無機ポリリン酸/ATP−NadKin候補;無機ポリリン酸/ATP−NadKin候補;ロイシル−tRNAシンテターゼ候補、ミトコンドリア;低分子量タンパク質チロシン−ホスファターゼepsP候補;リンゴ酸合成酵素G候補;メチルイソクエン酸リアーゼ候補;多糖デアセチラーゼPdaa候補;ピリドキサミン5'−リン酸オキシダーゼ候補;S−アデノシルメチオニン:2−デメチルmen候補;セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼ候補;セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼPel候補;セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼPkn候補;トートメラーゼydcE候補;チロシル−tRNAシンテターゼ候補、ミトコンドリア;ウラシルホスホリボシル転移酵素候補;プロカルボキシペプチダーゼB;プロクラバミン酸アミジノヒドロラーゼ;プロフィリンII;プロゲステロン受容体;プロゲステロン受容体(PR);プログラムされた細胞死タンパク質8;プログラムされた細胞死タンパク質8;プロラクチン受容体前駆体;プロリンデヒドロゲナーゼ;プロリンイミノペプチダーゼ;プロリンオキシダーゼ;プロリン−tRNAシンテターゼ;プロリルエンドペプチダーゼ;プロリルヒドロキシラーゼ;プロリルオリゴペプチダーゼ;プロホスホリパーゼA=2=;プロピオニル−CoAカルボキシラーゼα鎖;プロピオニル−CoAカルボキシラーゼβ鎖;プロピオニル−Coaカルボキシラーゼ複合体Bサブユニット;プロスタサイクリン合成酵素;プロスタグランジンD2受容体;プロスタグランジンE2受容体,EP1サブタイプ;プロスタグランジンE2受容体,EP2サブタイプ;プロスタグランジンエンドペルオキシドH合成酵素−1;プロスタグランジンF合成酵素;プロスタグランジンF2−α受容体;プロスタグランジンG/H合成酵素1前駆体;プロスタグランジンG/H合成酵素2;プロスタグランジンH2合成酵素;プロスタグランジンH2合成酵素−1;プロスタグランジンH2合成酵素−2;プロスタグランジン受容体;プロスタグランジン−E2−9−還元酵素;前立腺特異的膜抗原(7E11−C5.3抗原/FOLH1−ヒト/グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII);前立腺酸ホスファターゼ;プロテアーゼ;プロテアーゼII;プロテアーゼレトロペプシン;プロテアーゼ合成酵素及び胞子形成Negati;プロテアーゼVii;プロテグリン3;タンパク質:ケトステロイドイソメラーゼ;タンパク質1D10;タンパク質アルギニンメチル転移酵素Prmt3;タンパク質アルギニンN−メチル転移酵素1;タンパク質C;タンパク質Fkbi;タンパク質キナーゼC;タンパク質キナーゼC相互作用タンパク質;タンパク質キナーゼC 1 θ型;タンパク質キナーゼCk2;タンパク質Maf;タンパク質メチル転移酵素Hemk;タンパク質Ninb;タンパク質Rdmb;フラビン−Contaiと類似性を有するタンパク質;タンパク質Ybgc;タンパク質Ybhb;タンパク質Ycei;タンパク質Yebr;タンパク質Yesu;タンパク質Yfbg;タンパク質Yojf;タンパク質Ytnj;タンパク質:Igfbp−1アンタゴニスト;プロテイナーゼ;プロテイナーゼK;タンパク質グルタミンγ−グルタミル転移酵素;タンパク質グルタミングルタミル転移酵素E;タンパク質グルタミングルタミル転移酵素E[前駆体];タンパク質グルタミングルタミル転移酵素E3;タンパク質L−イソアスパラギン酸;タンパク質L−イソアスパラギン酸O−メチル転移酵素;タンパク質チロシンホスファターゼ1B;タンパク質チロシンホスファターゼYoph;タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体(Non−Recept);タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体T;タンパク質チロシン−ホスファターゼ;プロトロンビン;プロトロンビン;プロトロンビン断片1;プロトヘムフェロリアーゼ;プロトン共役型アミノ酸輸送体1;癌原遺伝子セリン/スレオニン−タンパク質;癌原遺伝子セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼ(Kina);癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼAbl1;癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼLck;癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼS;癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼSrc;癌原タンパク質;プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、ミトコンドリア;P−セレクチン;シュードアズリン;シュードカタラーゼ;シュードモナス・アエルギノサ(PseudomonasAeruginosa)レクチンII;好冷性ホスファターゼI;プテリジン還元酵素;プテリジン還元酵素1;プテリジン還元酵素2;Ptsシステム,キトビオース特異的libComp;肺サーファクタント関連タンパク質A;肺サーファクタント関連タンパク質D;Pumilio1;Purオペロン抑制因子;Pure;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ;プリン制御性タンパク質Yabj;プリントランスデオキシリボシラーゼ;プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ;紫色酸ホスファターゼ;紫色酸ホスファターゼ;アシル−CoaチオエステルヒドロラーゼHi0827候補;アルキルスルファターゼAtsk候補;α−L−フコシダーゼ候補;アスパラギン酸アミノ転移酵素候補;ATP依存性ClpプロテアーゼProteoly候補;ベタインアルデヒドデヒドロゲナーゼ候補;青色光受容体候補;セルラーゼ候補;セルラーゼCel6候補;Clcファミリー、塩素イオン輸送タンパク質(Prot)候補チトクロムP450候補;チトクロムP450154A1候補;ファミリー31グルコシダーゼYici候補;フラビン酸化還元酵素候補;Glur0リガンド結合コア候補;Glur0リガンド結合コア候補;G−タンパク質共役型受容体40候補;ケトアシル還元酵素候補;TheG−D−S−Lファミリー候補由来のリパーゼ候補;マンノシル−3−ホスホグリセリン酸ホスファターゼ(Phospha)候補;DNAジャイレースの調節物質候補;Nadph依存性酸化還元酵素候補;シュウ酸デカルボキシラーゼ候補;酸化還元酵素Rv2002候補;酸化還元酵素Rv2002候補;ホスファターゼ候補;ポリタンパク質/ホスファターゼ候補;プロテアーゼLa相同体候補;リボフラビンキナーゼ候補;SnrnpSm様タンパク質候補;糖キナーゼ候補;転写レギュレーター候補;キシラナーゼ;プチダレドキシン還元酵素;プトレシン結合タンパク質;急性腎盂炎性アドヘシン;ピラノースオキシダーゼ;ピリドキサールキナーゼ;ピリドキサールリン酸生合成タンパク質Pdx;ピリドキサールリン酸ホスファターゼ;ピリドキサミンキナーゼ;ピリドキシン5'−リン酸オキシダーゼ;ピリドキシン5'−リン酸オキシダーゼ;ピリドキシン5'−リン酸合成酵素;ピリドキシン−5'−リン酸オキシダーゼ;ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ;発熱性外毒素B;ピロホスファターゼ;Pyrr二機能性タンパク質;ピロリン−5−カルボン酸還元酵素1;ピロリン−5−カルボン酸還元酵素2;ピロリン−5−カルボン酸シンテターゼ;ピルビン酸カルボキシラーゼ;ピルビン酸デカルボキシラーゼ;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ;ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1成分;ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1成分αサブユニット、体細胞型、ミトコンドリア前駆体;ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1成分αサブユニット、精巣特異的形態、ミトコンドリア前駆体;ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム2;ピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質X成分、ミトコンドリア前駆体;ピルビン酸キナーゼ;ピルビン酸キナーゼ、アイソザイムM1/M2;ピルビン酸キナーゼ、アイソザイムR/L;ピルビン酸オキシダーゼ;ピルビン酸リン酸ジキナーゼ;ピルビン酸,正リン酸ジキナーゼ;嫌気性菌中のピルビン酸:フェレドキシン酸化還元酵素(PFOR);ピルビン酸−フェレドキシン酸化還元酵素;ピルボイル依存性アルギニンデカルボキシラーゼ;Pyst1;ケルセチン2,3−ジオキシゲナーゼ;キューインtRNA−リボシル転移酵素;キノヘモタンパク質アルコールデヒドロゲナーゼ;キノリン酸ホスホリボシル転移酵素;キノリン酸ホスホリボシル転移酵素;キノン酸化還元酵素;キノン還元酵素;キノン還元酵素2型;キノン還元酵素;キノタンパク質エタノールデヒドロゲナーゼ;RabGDPD解離阻害剤α;Rab6GTPアーゼ;RACセリン/スレオニン−タンパク質キナーゼ;Rac−αセリン/スレオニンキナーゼ;ラディキシン;RAF癌原遺伝子セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼ;ラモプラニン;Ran;Rap2A;Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1I;Ras関連タンパク質Rab−11A;Ras関連タンパク質Rab−5A;Ras関連タンパク質Rab−7;Ras−関連タンパク質Rab−9A;Ras関連タンパク質Ral−A;Ras関連タンパク質Sec4;RatADP−リボシル化因子−1;RatシナプシンI;Rc−Rnase6リボヌクレアーゼ;Reca;Recaタンパク質;受容体タンパク質チロシンキナーゼErbb−3;受容体型アデニル酸シクラーゼGresag4.1;組換えリグニンペルオキシダーゼH8;組換えタンパク質Recr;赤色蛍光タンパク質Fp611;レドックス感受性転写抑制因子;制御タンパク質Blar1;制御タンパク質Teni;腎臓ジペプチダーゼ;レニン;レニン;レプリカーゼ、ヒドロラーゼドメイン;複製タンパク質;レジスチン(Resistin);応答レギュレーターpleD;制限エンドヌクレアーゼBglii;レティキュロン4受容体;レティキュロン4受容体;レチナールデヒドロゲナーゼ1;レチナールデヒドロゲナーゼ2;レチナールデヒドロゲナーゼII型;レチノイン酸誘導性3タンパク質;レチノイン酸受容体α;レチノイン酸受容体β;レチノイン酸受容体γ−1;レチノイン酸受容体γ−2;レチノイン酸受容体応答タンパク質1;レチノイン酸受容体RXR−α;レチノイン酸受容体RXR−β;レチノイン酸受容体RXR−γ;レチノイドX受容体,β;Axeroと複合体を形成したレチノール結合タンパク質;レチノールデヒドラターゼ;レチノールデヒドロゲナーゼ12;レチノールデヒドロゲナーゼ13;レチノール結合タンパク質I;レチノール結合タンパク質II;レチノール結合タンパク質III;レチノール結合タンパク質IV;レトロペプシン;リバースジャイレース;Rfbc;Rfcs;ラムノガラクツロナンアセチルエステラーゼ;ラムノガラクツロナーゼA;ラムニュロース(Rhamnulose)−1−リン酸アルドラーゼ;根茎セコイソラリシレシノール(Secoisolariciresinol)デヒドロゲナーゼ;Rhoa;ロダネーゼ;ロドプシン;Rho関連GTP結合タンパク質Rhoe;リボフラビンキナーゼ;リボフラビンキナーゼ/Fmnアデニリル転移酵素;リボフラビン合成酵素;リボフラビン合成酵素α鎖;リボキナーゼ;リボヌクレアーゼ;リボヌクレアーゼ1;リボヌクレアーゼ4;リボヌクレアーゼA;リボヌクレアーゼHii;リボヌクレアーゼMc;リボヌクレアーゼMc1;リボヌクレアーゼ膵;リボヌクレアーゼpH;リボヌクレアーゼSa;リボヌクレアーゼT1;リボヌクレアーゼU2;リボヌクレアーゼUK114;リボヌクレアーゼZ;リボヌクレアーゼ、精液;リボヌクレオシド−二リン酸還元酵素2α;リボヌクレオシド−二リン酸還元酵素M2Chai;リボヌクレオチド還元酵素;リボヌクレオチド還元酵素R2;リボヌクレオチド還元酵素R2−2小サブユニット;リボヌクレオチド還元酵素サブユニットR2F;リボース5−リン酸イソメラーゼ;リボース−5−リン酸イソメラーゼA;リボース−5−リン酸イソメラーゼRpib;リボソームタンパク質L1;リボソームタンパク質L4;リボソームタンパク質S6キナーゼα5;リボソーム小サブユニットプソイドウリジンSy;リボソーム小サブユニットプソイドウリジン合成酵素(Syntha);リボソームリサイクリング因子;リボソーム不活性化タンパク質α−Trichos;リブロース−1,5二リン酸カルボキシラーゼ/酸素;リシン;リシンA鎖;右巻きコイルドコイル四量体;右巻きコイルドコイル三量体;RNA3'−末端リン酸シクラーゼ;RNA依存性RNAポリメラーゼ;RNAリガーゼ2;RNAポリメラーゼαサブユニット;RNA−結合タンパク質制御サブユニット;RNA依存性RNAポリメラーゼ;RNA依存性RNAポリメラーゼ;RnaseL阻害剤;RnaseNgr3;Rnd3/Rhoe低分子量GTP−結合タンパク質;棹状決定(RodShape−Determining)タンパク質Mreb;RopAla2Ile2−6;ルブレドキシン;ルブレドキシン:酸素酸化還元酵素;Ruvb;Rv3303C−Lpda;リアノジン受容体1;S−γ86−β−メルカプトエタノール−リゾチーム;S−γ97−β−メルカプトエタノールリゾチーム;S100A6;S3−Rnアーゼ;サッカロペプシン;サッカロペプシン前駆体;サッカロピン還元酵素;S−アデノシルホモシステインヒドロラーゼ;S−アデノシル−L−ホモシステインヒドロラーゼ;S−アデノシル−L−メチオニン:サリチル酸Car;S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ酵素前駆体(Proen);S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ酵素前駆体;S−アデノシルメチオニンシンテターゼ;S−アデノシル−メチル転移酵素Mraw;サリチル酸−結合タンパク質2;唾液リポカリン;唾液ニトロフォリン;サルビア・オフィシナリス(Salviaofficinalis);サンドスタチン;サポシンB;Sar1;筋小胞体/小胞体カルシウムA;サルコシンオキシダーゼ;サルコシンオキシド(oxide);足場ドッカリン(Dockerin)結合タンパク質A;スカベンジャー受容体クラスBメンバー1;サソリニュートロキシン;シタロンデヒドラターゼ;SDHAタンパク質;Sec14様タンパク質2;SEC14様タンパク質3;SEC14様タンパク質4;Sec18P;セクレチン受容体;セドリシン;種皮ペルオキシダーゼ;種子リポキシゲナーゼ3;卵割極性ホメオボックスタンパク質Engrai;分離(Segregation)タンパク質;セレノシステインリアーゼ;セレノサブチリシンBpn;セマフォリン3A;精漿タンパク質Pdc−109;センサーキナーゼCita;センサータンパク質Fixl;感覚性ロドプシンII;セピアプテリン還元酵素;セリンアセチル転移酵素;セリンカルボキシペプチダーゼ;セリンヒドロキシメチル転移酵素;セリンヒドロキシメチル転移酵素(ミトコンドリア);セリンヒドロキシメチル転移酵素、細胞質;セリンパルミトイル転移酵素1;セリンパルミトイル転移酵素2;セリンプロテアーゼ;セリンラセマーゼ;セリン/スレオニンキナーゼ6;セリン/スレオニンタンパク質キナーゼTao2;セリン/スレオニンタンパク質ホスファターゼ5;セリン/スレオニンタンパク質ホスファターゼPp1−Gam;セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼALS2CR7;セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼ受容体R2;セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼ受容体R3;セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼYmr216C;セリン−カルボキシルプロテイナーゼ;セリン−ピルビン酸アミノ転移酵素;セロトニンN−アセチル転移酵素;血清トランスフェリン;血清トランスフェリン前駆体;セラチア・マルセセンス(SerratiaMarcescens)アミノ配糖体−3−N−Acet;血清アルブミン;血清アルブミン前駆体;血清アミロイドP成分;血清トランスフェリン;セリル−tRNAシンテターゼ;Set9;性CombOnMidlegCg9495−Pa;性ホルモン結合グロブリン;性ホルモン結合グロブリン前駆体;Sf11−Rnアーゼ;Sfua;Sh3ドメイン−結合グルタミン酸リッチタンパク質;志賀毒素B−鎖;志賀様毒素IBサブユニット;志賀様毒素IサブユニットB;志賀様毒素lieBサブユニット;シキミ酸5'−デヒドロゲナーゼ;シキミ酸5−デヒドロゲナーゼ;シキミ酸5−デヒドロゲナーゼ2;シキミ酸キナーゼ;短鎖3−ヒドロキシアシル−Coaデヒドロゲナーゼ;短鎖3−ヒドロキシアシル−CoAデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア前駆体;短鎖アシル−Coaデヒドロゲナーゼ;短鎖デヒドロゲナーゼ/還元酵素ファミリーM;Shp−2;Siah−1Aタンパク質;シアル酸結合lg様レクチン7;シアリダーゼ;シアリダーゼ2;シアロアドヘシン;Sigf1−Gfp融合タンパク質;σ因子Sigb制御タンパク質Rsbq;シグナルペプチダーゼI;シグナルプロセシングタンパク質;シグナルプロセシングタンパク質;シグナル認識粒子9/14融合タンパク質(Prot);シグナル認識粒子タンパク質;シグナル配列認識タンパク質Ffh;シグナル伝達タンパク質Spb;サイレントインフォメーションレギュレーター2;サル免疫不全ウイルス;シナプトタグミンi/P65類似物;チミジル酸キナーゼ類似物;シンドビスウイルスカプシドタンパク質;一本鎖DNA結合タンパク質;シロヘム生合成タンパク質Met8;シロヘム合成酵素骨格ジヒドロピリジン受容体;Smad2;低分子量誘導性サイトカインA20;低分子量誘導性サイトカインA23前駆体;低分子量誘導性サイトカインA5;低分子量誘導性サイトカインB10;低分子量核内リボ核タンパク質相同体;低分子量テトラヘムチトクロムC;Sm様古細菌タンパク質1;SNAP−25;SnifferCg10964−Pa;ナトリウム及び塩素イオン依存性クレアチン輸送体1;ナトリウム及び塩素イオン依存性クレアチン輸送体2;ナトリウム及び塩素イオン依存性GABA輸送体1;ナトリウム及び塩素イオン依存性中性及び塩基性アミノ酸輸送体B(0+ );ナトリウム/水素交換体1;ナトリウム/カリウム輸送ATPアーゼα−1鎖;ナトリウム/カリウム輸送ATPアーゼγ鎖;ナトリウム依存性ノルエピネフリン再取り込みポンプ;ナトリウム依存性プロリン輸送体;ナトリウム依存性セロトニン再取り込みポンプ;可溶性チトクロムB562;可溶性溶解性トランスグリコシラーゼSlt70;可溶性キノタンパク質グルコースデヒドロゲナーゼ;可溶性腫瘍壊死因子受容体1;溶質輸送体ファミリー12、メンバー2;溶質輸送体ファミリー12、メンバー4;溶質輸送体ファミリー12、メンバー5;溶質輸送体ファミリー12、メンバー6;溶質輸送体ファミリー12、メンバー7;溶質輸送体ファミリー13、メンバー1;溶質輸送体ファミリー13、メンバー2;溶質輸送体ファミリー13、メンバー3;溶質輸送体ファミリー23メンバー1;溶質輸送体ファミリー23メンバー2;ソマトスタチン受容体1型;ソマトスタチン受容体2型;ソルビトールデヒドロゲナーゼ;ソーティングネキシンGrd19;sp|O43272|PROD ヒトプロリンオキシダーゼ、ミトコンドリア前駆体(EC1.5.3.−)(プロリンデヒドロゲナーゼ);sp|P04746|AMYP ヒト膵α−アミラーゼ前駆体;sp|P04798|CP1A1 ヒトチトクロムP4501A1(EC1.14.14.1);sp|P05108|C11A ヒトチトクロムP45011A1;sp|P05177|CP12 ヒトチトクロムP4501A2;sp|P05177|CP1A2 ヒトチトクロムP4501A2(EC1.14.14.1);sp|P05181|CP2E1 ヒトチトクロムP4502E1(EC1.14.14.1);sp|P05186|PPBT ヒトアルカリホスファターゼ、組織非特異的アイソザイム前駆体;sp|P08263|GSTA1 ヒトグルタチオンS−転移酵素AV 1 sp|P08684|CP3A4 ヒトチトクロムP4503A4(EC1.14.13.67);sp|P09210|GSTA2 ヒトグルタチオンS−転移酵素A2;sp|P10632|CP2C8 ヒトチトクロムP4502C8(EC1.14.14.1);sp|P10635|CP2D6 ヒトチトクロムP4502D6(EC1.14.14.1);sp|P11509|CP2A6 ヒトチトクロムP4502A6(EC1.14.14.1);sp|P11712|CP2C9 ヒトチトクロムP4502C9(EC1.14.13.80);sp|P15104|GLNA ヒトグルタミンシンテターゼ(EC6.3.1.2)(グルタミン酸−アンモニアリガーゼ)(GS);sp|P15289|ARSA ヒトアリールスルファターゼA前駆体(EC3.1.6.8)(ASA)(セレブロシド−スルファターゼ)[アリールスルファターゼA成分B;アリールスルファターゼA成分Cを含有する。 ];sp|P15531|NDKA ヒトヌクレオシド二リン酸キナーゼA(EC2.7.4.6);sp|P16152|DHCA ヒトカルボニル還元酵素[NADPH]1;sp|P16435|NCPR ヒトNADPH−チトクロムP450還元酵素;sp|P19099|C11B2 ヒトチトクロムP45011B2,;sp|P19971|TYPH ヒトチミジンホスホリラーゼ;sp|P20711|DDC ヒト芳香族−L−アミノ酸デカルボキシラーゼ;sp|P20813|CP2B6 ヒトチトクロムP4502B6(EC1.14.14.1);sp|P213971AOFA ヒトアミンオキシダーゼ[フラビン含有];sp|P22309|UD11 ヒトUDP−グルクロノシル転移酵素1−1前駆体;sp|P22310|UD14 ヒトUDP−グルクロノシル転移酵素;sp|P23141|EST1 ヒト肝カルボキシルエステラーゼ1前駆体(EC3.1.1.1);sp|P27338|AOFB ヒトアミンオキシダーゼB;sp|P27707|DCK ヒトデオキシシチジンキナーゼ(EC2.7.1.74)(dCK);sp|P28332|ADH6 ヒトアルコールデヒドロゲナーゼ6(EC1.1.1.1);sp|P32320|CDD ヒトシシチジンデアミナーゼ(EC3.5.4.5);sp|P33261|CP2CJ ヒトチトクロムP4502C19(EC1.14.13.80);sp|P42898|MTHR ヒトメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素;sp|P47989|XDH ヒトキサンチンデヒドロゲナーゼ/オキシダーゼ;sp|P48775|T230 ヒトトリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(EC1.13.11.11)(トリプトファンピロラーゼ)(トリプトファナーゼ)(トリプトファンオキシゲナーゼ)(トリプタミン2,3−ジオキシゲナーゼ)(TRPO);sp|P50135|HNMT ヒトヒスタミンN−チル転移酵素;sp|Q06278|ADO ヒトアルデヒドオキシダーゼ(EC1.2.3.1);sp|Q07973|CP24A ヒトチトクロムP45024A1;sp|Q16696|CP2AD ヒトチトクロムP4502A13(EC1.14.14.1);sp|Q6GRK0|Q6GRK0 ヒトチトクロムP450、サブファミリーIIIA、ポリペプチド4;sp|Q9NTN3|S35D1 ヒトUDP−グルクロン酸;マッコウクジラメタクオミオグロビンバリアントH93G;スペルミジン合成酵素;スペルミジン/プトレシン結合タンパク質;スペルミンオキシダーゼ;スフィンゴシン−1−リン酸リアーゼ1;分断ソレットチトクロムC;Spo0A;Spo0B関連GTP結合タンパク質;胞子被覆多糖生合成タンパク質(Prote);Spp−40;スクアレンエポキシダーゼ;スクアレン−ホペン(Hopene)シクラーゼ;スクアレン−ホペンシクラーゼ;Srタンパク質キナーゼ;S−リボシルホモシステイナーゼ;Sst1選択性ソマトサチン(Somatosatin);Sst1選択性ソマトサチン(Somatosatin)類縁体;スタフォパイン;ブドウ球菌性エンテロトキシンB;Statタンパク質;茎/葉レクチンDb58;ステロイドδ−イソメラーゼ;ステロイドスルホ転移酵素;ステロール14−αデメチラーゼ;ステロール担体タンパク質2;ステロール−4−α−カルボン酸3−デヒドロゲナーゼ、デカルボキシル化;ステリル−スルファターゼ;スティコリシンII;ストレプトアビジン;ストレプトアビジン前駆体;ストレプトグラミンAアセチル転移酵素;緊縮性飢餓タンパク質A;ストロメライシン3;ストロメライシン−1;構造ポリタンパク質;サブチリシン8321;サブチリシン8324;サブチリシンBpn';サブチリシンBPN'8350;サブチリシンカールスバーグ;サブチリシンカールスバーグ、Viii型;サブチリシンPb92;サブチリシン−カールスバーグ;サブユニットC;コハク酸デヒドロゲナーゼ;コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア前駆体;サクシニルアルギニンジヒドロラーゼ;サクシニル−CoAリガーゼ[GDP−形成]β鎖;ショ糖ホスホリラーゼ;ショ糖特異的ポリン;糖輸送タンパク質;スルファターゼ修飾因子2;硫酸アデニリル転移酵素;硫化物デヒドロゲナーゼ;亜硫酸オキシダーゼ;亜硫酸還元酵素;亜硫酸還元酵素血液タンパク質;スルホリピド生合成;スルホリピド生合成タンパク質Sqd1;スルホニル尿素受容体(SUR1);スルホニル尿素受容体1;スルホニル尿素受容体2;スルホ転移酵素;スルホ転移酵素ファミリー、細胞質、2B、Memb;イオウ転移酵素;スーパーオキシドジスムターゼ;スーパーオキシドジスムターゼ[Cu−Zn];スーパーオキシドジスムターゼ[Fe];スーパーオキシドジスムターゼ[Mn]、ミトコンドリア;スーパーオキシドジスムターゼ[Ni];腫瘍原性14の抑制因子;表面層タンパク質;表面タンパク質;生存タンパク質E;シナプシンIa;合成設計されたペプチド“α−1”;Shk毒素の合成ペプチド類縁体;システムNアミノ酸輸送体1;Tリンパ球活性化抗原;T3−785;T4リゾチーム;タヒレクチン−2;タガトース−二リン酸アルドラーゼAgay;テイルスパイクタンパク質;タカアミラーゼ;タンデムpHドメイン含有タンパク質1;TaqDNAポリメラーゼ;味覚受容体1型メンバー1;味覚受容体1型メンバー2;味覚受容体1型メンバー3;Tatd−関連デオキシリボヌクレアーゼ;Tat挿入タンパク質Tip30;T細胞エクト−ADP−リボシル転移酵素2;T細胞エクト−ADP−リボシル転移酵素2;T細胞表面糖タンパク質CD3ε鎖(CD3E);Tdp−グルコース−4,6−デヒドラターゼ;Tdp−グルコース−4,6−デヒドラターゼ;テヒレクチン−5A;Tem−1βラクタマーゼ;Tem−1β−ラクタマーゼ;末端デオキシヌクレオチジル転移酵素ショートI;破傷風菌毒素;破傷風菌毒素Hc;破傷風菌毒素重鎖;テトラ−;テトラサイクリン抑制因子;テトラジヒドロジピコリン酸N−サクシニル転移酵素;四量体β−β−αミニ−タンパク質;Tgf−β受容体I型;Tgf−β受容体II型;Th10Aox;Th10Box;Th10x;タウマチンI;GTP結合タンパク質Obg;仮説的タンパク質;Pbcv−1、Vp54の主要カプシドタンパク質;熱ヒステリシスタンパク質;サーモリシン;サーモヌクレアーゼ;サーモヌクレアーゼ前駆体;サーモソームαサブユニット;チアミンリン酸合成酵素;チアミンピロリン酸キナーゼ;チアミンピロリン酸キナーゼ;チアミン輸送体1;チアミントリホスファターゼ;チアジド感受性ナトリウム−塩素物共輸送体;チアゾール生合成酵素;チオエステラーゼ;チオエステラーゼI;チオールペルオキシダーゼ;チオール:ジスルフィド交換タンパク質;チオール−ジスルフィド酸化還元酵素Resa;チオレドキシン;チオレドキシン還元酵素;チオストレプトン;スレオニン合成酵素;スレオニン合成酵素様1;スレオニル−tRNAシンテターゼ;スレオニル−tRNAシンテターゼ1;トロンボモジュリン;トロンボスポンジン1;トロンボキサンA2受容体;トロンボキサンA2合成酵素;トロンボキサン合成酵素;チミジンキナーゼ;チミジンキナーゼ、細胞質;チミジンホスホリラーゼ;チミジル酸キナーゼ;チミジル酸合成酵素;チミジル酸合成酵素Thyx;甲状腺ホルモン受容体α;甲状腺ホルモン受容体β−1;甲状腺ホルモン受容体β−2;甲状腺ペルオキシダーゼ;サイロトロピン受容体(甲状腺刺激ホルモン受容体);チロキシン結合グロブリン前駆体;ダニ媒介性脳炎ウイルス糖タンパク質;組織型プラスミノーゲンアクチベータ;Toho−1β−ラクタマーゼ;Toll様受容体2;Toll様受容体7前駆体;トルエン−4−モノオキシゲナーゼシステムタンパク質C;トポイソメラーゼIVサブユニットA;トポイソメラーゼIVサブユニットB;Tora特異的シャペロン;毒素Bmkk4;tr|Q17328|Q17328 CAEELエバーメクチン−感受性グルタミン酸開口型塩素チャネルGluClβ;tr|Q46759|Q46759 ECOLIβ−ラクタマーゼ;エステラーゼに類似のtr|Q5VUY0|Q5VUY0 ヒト新規タンパク質;tr|Q75NA5|Q75NA5 MUSDOGABA−開口型塩素イオンチャネルサブユニット;tr|Q8ITG2|Q8ITG2 CAEELGABA−A受容体サブユニット;輸送タンパク質粒子複合体サブユニット;Traiタンパク質;トランスアルドラーゼ;トランスカルボキシラーゼ5Sサブユニット;トランスコバラミンI;トランスコバラミンII;転写抗終結タンパク質Nusg;転写アンチターミネータLict;転写因子PPARγ;転写アクチベータTena;転写レギュレーター;転写レギュレーターNadr;転写レギュレーター、Hth 3ファミリー;転写レギュレーター、Rokファミリー;転写制御タンパク質Fixj;転写制御タンパク質、Sir2Fam;転写抑制因子Ethr;トランスデューシン−α;トランスフェリン受容体タンパク質;トランスフォーミング成長因子β3;トランスフォーミングタンパク質P21/H−Ras−1;トランスフォーミングタンパク質Rhoa;トランスヒドロゲナーゼDiii;一過性受容体候補関連タンパク質;移行型小胞体Atpas;移行型小胞体ATPアーゼ;トランスケトラーゼ;トランスケトラーゼ様1;翻訳伸長因子Selb;翻訳開始因子Eif4E;翻訳開始因子If2/Eif5B;トランスペプチダーゼ(細菌性);Tn5由来のトランスポサーゼ阻害剤タンパク質;トランスシアリダーゼ;トランスサイレチン;トランスサイレチン前駆体;トランスサイレチンThr119Metバリアント;トレハロースオペロン抑制因子;トリアシルグリセロールリパーゼ、胃;トリアシルグリセロールヒドロラーゼ;トリコジエン合成酵素;上皮細胞毒素 A50E;トリコーンプロテアーゼ;三機能酵素αサブユニット、ミトコンドリア前駆体;トリガー因子;骨髄系細胞上に発現されたトリガリング受容体;トリヒドロキシナフタレン還元酵素;トリメチルアミンデヒドロゲナーゼ;トリオースリン酸イソメラーゼ;トリオースリン酸イソメラーゼ;トリオースリン酸イソメラーゼ、グリコソマール;Trkシステムカリウム取込みタンパク質TrkaHom;tRNA;tRNACca付加酵素;tRNAヌクレオチジル転移酵素;tRNA−グアニントランスグリコシラーゼ;トロピノン還元酵素−I;トロピノン還元酵素−ll;トロポニンC、遅骨格筋及び心筋;トロポニンI、心筋;トロポニンI、心筋;Trpオペロン抑制因子;Trp抑制因子結合タンパク質Wrba;TrpRNA−結合弱化タンパク質複合体型;トリパノチオン酸化還元酵素;トリパノチオン還元酵素;トリパレドキシンII;トリプシン;トリプシンI;トリプシンII、陰イオン性;トリプシン阻害剤Bgit;トリプシン阻害剤I;トリプシンIva;トリプシノーゲン;トリプタミンD受容体s(5HT2B);トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ;トリプトファン5−ヒドロキシラーゼ1;トリプトファン5−ヒドロキシラーゼ2;トリプトファン5−モノオキシゲナーゼ;トリプトファン合成酵素α鎖;トリプトファン合成酵素α鎖、葉緑体;トリプトファン−tRNAリガーゼ;トリプトファンyl−tRNAシンテターゼ;Tt0826;Ttk003001606;Tubbyタンパク質;チューブリン;チューブリンα鎖;チューブリンα−1鎖;チューブリンα−2鎖;チューブリンα−3鎖;チューブリンα−6鎖;チューブリンα−8鎖;チューブリンα−ユビキタス鎖;チューブリンβ鎖;チューブリンβ−1鎖;チューブリンβ−2C鎖;チューブリンβ−3鎖;チューブリンβ−4鎖;チューブリンβ−4q鎖;チューブリン特異的シャペロンA;腫瘍壊死因子α;腫瘍壊死因子前駆体;2型リンゴ酸/乳酸デヒドロゲナーゼ;2型ライノウイルス3Cプロテアーゼ;4型ピリン;II型DNAトポイソメラーゼViサブユニットB;II型キノ血液タンパク質アルコールデヒドロゲナーゼ;III型クロラムフェニコールアセチル転移酵素;III型ホスホジエステラーゼ;III型分泌シャペロンSyce;T型電位開口型カルシウムチャネル;1型アンジオテンシンII受容体(AT1);チロシナーゼ前駆体;チロシン3−モノオキシゲナーゼ;チロシンアミノ転移酵素;チロシンフェノール−リアーゼ;チロシンホスファターゼ;チロシン−タンパク質キナーゼABL2;チロシン−タンパク質キナーゼBtk;チロシン−タンパク質キナーゼltk/Tsk;チロシン−タンパク質キナーゼ受容体Tyro3;チロシン−タンパク質キナーゼSyk;チロシン−タンパク質キナーゼZap−70;チロシン−タンパク質ホスファターゼ、非受容体1型;チロシル−tRNAシンテターゼ;チロシル−tRNAシンテターゼ、細胞質;U1ARNA結合ドメイン;ユビキノール−チトクロム−c還元酵素複合体コアタンパク質I、ミトコンドリア前駆体;ユビキチン;ユビキチン−活性化酵素E11;ユビキチン結合酵素E22;ユビキチン結合酵素E2−25Kda;ユビキチン様タンパク質7、Rub1;ユビキチン−タンパク質リガーゼE3Mdm2;Udp−3−O−[3−ヒドロキシミリストイル]N−アセチルグルコサ;Udp−ガラクトピラノースムターゼ;Udp−ガラクトース4−エピメラーゼ;Udp−ガラクトース4−エピメラーゼ;Udp−ガラクトース−4−エピメラーゼ;Udpglcnacピロホスホリラーゼ;Udp−グルコース4−エピメラーゼ;Udp−グルコース4−エピメラーゼ;UDP−グルコース6−デヒドロゲナーゼ;Udp−グルコースデヒドロゲナーゼ;UDP−グルクロノシル転移酵素1−9前駆体、ミクロソーム;Udp−N−アセチルエノールピルボイルグルコサミン還元酵素(Reductas);Udp−N−アセチルグルコサミン1−カルボキシビニルt;Udp−N−アセチルグルコサミン1−カルボキシビニル−トランス(Trans);UDP−N−アセチルグルコサミン1−カルボキシビニル転移酵素;Udp−N−アセチルグルコサミン2−エピメラーゼ;Udp−N−アセチルグルコサミンエノイルピルビニル転移酵素(Tran);Udp−N−アセチルグルコサミンエノイルピルビニル転移酵素(Transfer);Udp−N−アセチルグルコサミンピロホスホリラーゼ;Udp−N−アセチルグルコサミン−1−リン酸ウリジル転移酵素(tr);Udp−N−アセチルグルコサミン−N−アセチルムラミル−;Udp−N−アセチルムラミン酸−アラニンリガーゼ;Udp−N−アセチルムラミン酸−L−アラニンリガーゼ;Udp−N−アセチルムラモイルアラニル−D−グルタミン酸−;Udp−N−アセチルムラモイル−L−アラニン:D−グルタミン酸(Glutam);Udp−N−アセチルムラモイル−L−アラニン:D−グルタミン酸;Udp−N−アセチルグルコサミンピロホスホリラーゼ(Pyrophosphorylas);ユレックス・ユーロパエウス(Ulex Europaeus)レクチンII;ウルトラスピラクルタンパク質;UMP−CMPキナーゼ;非配位性タンパク質63;未知のタンパク質;2D−Pageから得られる未知のタンパク質;アンロックされていない無金属コンカナバリンA;不飽和グルクロニルヒドロラーゼ;Upf0230タンパク質Tm1468;アッパーカラー(UpperCollar)タンパク質;ウラシルホスホリボシル転移酵素;ウラシル−DNAグリコシラーゼ;ウラシル−DNAグリコシラーゼ阻害剤;Ure2タンパク質;ウレアーゼαサブユニット;ウリカーゼ;ウリジンジホスホ−N−アセチルエノールピルビニルグルコサ(glucosa);ウリジンホスホリラーゼ;ウリジンホスホリラーゼ、候補;ウリジン−シシチジンキナーゼ2;ウリジル酸キナーゼ;ウリジル一リン酸/シチジル一リン酸キナーゼ(Kin);ウロカナーゼタンパク質;ウロカニン酸ヒドラターゼ;ウロキナーゼ;ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ;ウロポルフィリン−IIIC−メチル転移酵素;ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ;液胞型ATP合成酵素サブユニットC;バリル−tRNAシンテターゼ;バナジウムブロモペルオキシダーゼ;バニリル−アルコールオキシダーゼ;バリアント表面糖タンパク質;血管内皮増殖因子;血管内皮増殖因子受容体2前駆体;血管内皮増殖因子受容体3前駆体;血管内皮増殖因子毒素;バソプレシンV1a受容体;バソプレシンV1b受容体;バソプレシンV2受容体;バソプレシンV2受容体、ニューロフィジン2;毒液セリンプロテイナーゼ;毒液セリンプロテイナーゼ;小胞モノアミン輸送体;Vhh−R2抗−Rr6抗体;Vim−2メタロ−β−ラクタマーゼ;ビメンチン;ウイルス性グアニリル転移酵素(transfearse);ウイルス性RNAポリメラーゼ;Virb11相同体;ビタミンB12受容体;ビタミンB12輸送タンパク質Btuf;ビタミンD結合タンパク質;ビタミンD受容体;ビタミンD3受容体;ビタミンD依存性カルシウム−結合タンパク質(Prote);ビタミンK還元酵素;ビタミンK依存性タンパク質Z;電位開口型ナトリウムチャネル;電位依存性L型カルシウムチャネルα−1Cサブユニット;電位依存性L型カルシウムチャネルβ−1サブユニット;電位依存性P/Q−型カルシウムチャネルα−1Aサブユニット;電位依存性T型カルシウムチャネル;電位開口型カリウムチャネル;電位開口型ナトリウムチャネル;ボルバトキシンA2;Vp1タンパク質;Vp39;Vsvマトリックスタンパク質;V型ナトリウムATP合成酵素サブユニットK;Uに結合されたS. エンテリカ(Enterica)RmlaのW224Hバリアント;Wbpp;小麦胚芽凝集素;シカクマメ(WingedBean)レクチン;ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質;Wunen非機能的Gfp融合タンパク質;Xaa−Proアミノペプチダーゼ;Xaa−プロジペプチダーゼ;キサンタンリアーゼ;キサンチンデヒドロゲナーゼ;キサンチンオキシダーゼ;キサンチンホスホリボシル転移酵素;キサンチン−グアニンホスホリボシル転移酵素;キサントシンホスホリラーゼ;生体異物アセチル転移酵素;キシラナーゼ;キシラナーゼ10C;キシラナーゼ阻害剤タンパク質I;キシラナーゼY;キシログルカンエンドトランスグリコシラーゼ;キシロースイソメラーゼ;キシロース還元酵素;キシロース還元酵素;Uに結合されたS. エンテリカ(Enterica)RmlaのY177Fバリアント;Yajqタンパク質;Ydr533Cタンパク質;酵母チトクロムCペルオキシダーゼ;酵母イソ−1−フェロチトクロムC;Yeco;Yfua;Yjbiタンパク質;Yjgfタンパク質;Ykof;Ylmdタンパク質配列相同体;Ylr011Wp;Ynk−コントリファン;Yvrkタンパク質;ゼルバマイシンlib;亜鉛フィンガーY染色体タンパク質;並びに亜鉛−α−2−糖タンパク質。 未結合の化学物質がゲルろ過又は別のサイズ排除技術を介して分離され、及び各試料から得られた分取試料が、XRF測定のために、基材上に点状付与される、請求項1に記載の方法。 化学的平衡が確実に得られるのに十分な時間、化学物質及びタンパク質を溶液中で温置し、37℃で5分未満、未結合の化学物質を分離し、及び化学物質のX線蛍光シグナルを測定し、及びX線蛍光シグナルを濃度に変換することによって、化学物質をタンパク質と平衡化させるための工程を含む、化学物質及び受容体の結合定数を測定するためのシステム。 化学的平衡が確実に得られのに十分な時間、化学物質及びタンパク質を溶液中で温置し、37℃で5分未満、未結合の化学物質を分離し、及び化学物質のX線蛍光シグナルを測定することによって、化学物質をタンパク質と平衡化させるための工程を含む、化学物質及び受容体の結合定数を測定するためのシステム。 フォーカシングチップ上に水性試料を堆積させること、試料を乾燥させること、及びX線蛍光を用いて試料を分析することを含む、試料を分析する方法。 X線蛍光分光計、タンパク質並びに生体認証解析システム、閉鎖系、デジタル署名、何れの2人の個体も同一の識別符号及びパスワードの組み合わせを持たないように設計されたデジタル署名のリストから選択されるセキュリティ管理の少なくとも1つを含むセキュリティシステムを含む、タンパク質の特徴を測定するための装置。 タンパク質試料をX線に曝露すること、何れかのX線蛍光を測定すること、測定された元素のX線蛍光シグナルをモル比に変換すること、並びに測定された元素のモル比を対照値と比較することを含む、タンパク質純度を分析する方法。 エックス線源、及びX線検出装置、20nmと25ミクロンの間の厚さを有する基材上に堆積されたタンパク質試料、及びタンパク質とX線源の間に配置されたフォーカシング光学装置を含む、装置。 X線源がX線の光線を放射し、及びX線の光線が1平方ナノメートルと3平方ミクロンの間の面積を照射する、請求項25に記載の装置。 X線源がX線の光線を放射し、及びX線の光線がタンパク質試料の面積の25%と250%の間の断面積を照射する、請求項25に記載の装置。 前記源と前記タンパク質試料の間に配置されたコリメータをさらに含む、請求項25に記載の源。 試料をX線に曝露させることが可能なように配置されたX線源、 試料のX線蛍光を検出できるように配置された検出装置、 X線蛍光の記録を行う記録手段、並びに 記録管理手段を含む、試料を測定するためのX線顕微鏡。 記録管理手段が記録の真正性を保証する、請求項29に記載のX線顕微鏡。 記録管理手段が記録の完全性を保証する、請求項29に記載のX線顕微鏡。 記録管理手段が記録の機密性を保証する、請求項29に記載のX線顕微鏡。 記録管理手段が文書の暗号化をさらに含む、請求項29に記載のX線顕微鏡。 記録管理手段が少なくとも1つのデジタル署名をさらに含む、請求項29に記載のX線顕微鏡。 署名者の印刷された名前をさらに含む、請求項34に記載のデジタル署名。 署名が作製された日時をさらに含む、請求項34に記載のデジタル署名。 署名に付随する意味をさらに含む、請求項34に記載のデジタル署名。 前記意味が検査、承認、責任及び作者を含む群から選択される、請求項34に記載のデジタル署名。 記録と署名を連結する連結手段をさらに含む、請求項34に記載のデジタル署名。 デジタル署名が1人の個体に特有である、請求項34に記載のデジタル署名。 署名が少なくとも1つの生体認証測定に基づく、請求項40に記載のデジタル署名。 署名が少なくとも2つの識別要素を使用する、請求項40に記載のデジタル署名。 少なくとも1つの要素が識別符号及びパスワードを含む群から選択される、請求項42に記載のデジタル署名。 第一の署名と第二の署名を含み、第一の署名が要素の複数を含み、並びに前記第二の署名が、前記個体によってのみ実行可能であり及び前記個体によってのみ使用されるように設計された少なくとも1つの要素を含み、前記第一の署名の後に前記第二の署名が提供され、並びに前記第一の署名及び前記第二の署名が何れも、管理されたシステムアクセスの連続する単一の期間の間に提供される、請求項40に記載のデジタル署名。 前記個体以外の何れかの者によって、前記個体のデジタル署名を使用する試みに、個体の複数の協力が必要であることを保証する手段をさらに含む、請求項34に記載のデジタル署名。 デジタル署名の一意性を維持する手段をさらに含む、請求項15に記載の記録管理手段。 タンパク質組成物をX線に曝露させる工程、 硫黄スペクトル中のX線蛍光を測定することによって、タンパク質組成物中の硫黄の量を測定する工程、 非硫黄元素スペクトル中のX線蛍光を測定することによって、タンパク質組成物中の非硫黄元素の量を測定する工程、並びに 硫黄の量及び非硫黄元素の量の相対的な比を計算して、タンパク質組成物をモニターする工程を含む、 タンパク質組成物をモニターする方法。 タンパク質組成物をX線に曝露させる工程、 約260nmの波長を有する光にタンパク質組成物を曝露させる工程、 硫黄のスペクトル中のX線蛍光を測定することによって、タンパク質組成物中の硫黄の量を測定する工程、 約260nmの波長を有する光の吸光度を測定することによって、タンパク質組成物中のタンパク質の量を測定する工程、及び タンパク質の量に対する硫黄の量の相対的な比を計算する工程を含む、タンパク質組成物の純度をモニターする方法。 |
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说明书全文 | 関連出願 本願は、米国特許出願第09/859,701号(現在、“Method for Detecting Binding Events Using Micro−X−ray Fluorescence Spectrometry”という名称の米国特許出願公開20030027129号であり、2003年2月6日に公開された。)の一部継続出願であり、及び米国特許出願第10/206,524号(現在、“Flow Method and Apparatus for Screening Chemicals Using Micro−X−Ray Fluorescence”という名称の米国特許出願20040017884号であり、2004年1月29日に公開された。)の一部継続出願であり、及び2003年7月16日に出願された米国特許出願第10/621,825号の一部継続出願(全て、参照により、本明細書に組み込まれる。)である。 本願は、2006年10月10日に出願された米国仮出願第60/850,594号(参照により、本明細書に組み込まれる。)の利益も主張する。 連邦の権利に関する記述 本発明は、米国エネルギー省によって付与された契約番号DE−AC52−06NA23596の下で、政府の支援を受けて為された。 合衆国政府は、本発明に、一定の権利を有する。 発明の分野 本発明は、全般に、結合事象を検出することに関し、より具体的には、受容体を用いて、検査されている化学物質、類縁体及び薬物に対する結合選択性を推測し、次いで、受容体に対して高い結合選択性を有する化学物質、類縁体及び薬物を製造することに関する。 重要である可能性を秘めた薬物、触媒、化学的及び生物学的センサー、医学的診断薬並びにその他の物質の同定を短縮したいという願望は継続的な課題であり、これらの物質を合成し、望ましい特性に関してこれらをスクリーニングするために、コンビナトリアル合成及びスクリーニング戦略の使用を促進した。 コンビナトリアル合成は、「ライブラリー」、すなわち、通常は基材表面上のアレイの形態の、化学的に関連する極めて多数の化合物及び混合物を構築することを含む。 アレイの高処理量スクリーニングは、アレイの要素が望ましい特性を有していれば、何れの要素が望ましい特性を有しているかを特定することを含む。 アレイ形態は、基材上の特定の物質の同定を容易にする。 多くの生物学的材料を迅速にアッセイするために、スクリーニング技術を使用することができるので、タンパク質及びDNAなどの生物学的材料の開発に関連する様々な問題を解決するために、コンビナトリアルアレイ及び高処理量スクリーニング技術が使用されてきた。 タンパク質の結合特性は、そのポリペプチド鎖の露出された表面アミノ酸残基に大きく依存する(例えば、Bruce Alberts et al.,“Molecular Biology of the Cell”,2 nd edition,Garland Publishing,Inc.,New York,1989;及びH.Lodish et al.,“Molecular Cell Biology”,4 th edition,W.H.Freeman and Company,2000参照)。 これらのアミノ酸残基は、イオン及び分子と弱い非共有結合を形成することができる。 効果的な結合は、一般にアミノ酸の特異的な配置によって形成されるタンパク質中の孔である「結合部位」での多くの弱い結合の形成を必要とする。 効果的な結合が起こるためには、結合部位との正確な適合が存在すべきである。 タンパク質の化学的特性、特に結合特性は、ポリペプチド鎖の露出された表面アミノ酸残基にほぼ完全に依存する。 これらの残基は、他の分子と弱い非共有結合を形成することができる。 タンパク質(本明細書において、「受容体」と称される物質群の一例)と受容体に結合する物質(本明細書において、「化学物質」と称される。)との間の効果的な結合には、タンパク質受容体と化学物質間で多くの弱い結合が形成されることが一般に必要とされる。 化学物質には、有機分子、無機分子、塩、金属イオンなどが含まれる。 タンパク質と化学物質間の結合は、タンパク質の「結合部位」に形成される。 通常、結合部位は、ポリペプチド鎖の広く隔てられた領域にしばしば属し、鎖中に存在するアミノ酸の総数の僅かな割合を占めるに過ぎないアミノ酸の特異的な配置によって形成されるタンパク質中の空洞である。 効果的な結合が起こるために、化学物質は、結合物質中に正確に適合すべきである。 これらの結合部位の形状は、異なるタンパク質間で大幅に異なり得、同じタンパク質の異なる立体構造間でさえ大幅に異なり得る。 同じタンパク質の僅かに異なる立体構造でさえ、それらの結合能力は大幅に異なり得る。 タンパク質の構造及び機能に関するさらなる論述に関しては、「Bruce Alberts et al.,“Molecular Biology of the Cell”,2 nd edition,Garland Publishing,Inc.,New York,1989」及び「H.Lodish et al.,“Molecular Cell Biology”,4 th edition,W.H.Freeman and Company,2000」を参照されたい。 受容体アレイが調製された後、何れの要素が望ましい特性を有するかを決定するためにスクリーニングが行われる。 「Large Scale Photolithographic Solid Phase Synthesis of Polypeptides and Receptor Binding Screening Thereof」という名称で、1992年9月1日にM. C. Pirrung他に付与された米国特許第5,143,854号(参照により、本明細書に組み込まれる。)は、このような1つのスクリーニング法を記載している。 アレイの何れの要素がリガンドに結合するかを決定するために、ポリペプチドアレイは、リガンド(化学物質の例)に曝露される。 記載されているリガンドは放射性であり、又は「タグ付加」(すなわち、非イオン化紫外線照射に曝露されたときに蛍光を発する化学的部分へ、1つ又はそれ以上の化学的結合を介して付着している。)されている。 従って、付着された部分(すなわち、タグ)は、紫外線照射を用いた測定によって、化学物質を可視化する。 タグ付加された分子は、例えば、“Analysis of Surface Immobilized Polymers Utilizing Microfluorescence Detection,”という名称の、1999年5月11日にW. J. Dower他に付与された米国特許第5,902,723号に記載されているように、固定化されたポリペプチドの配列決定を補助するためにも使用されてきた。 固定化されたポリペプチドは、蛍光タグで標識された分子に曝露される。 タグ付加された分子はポリペプチドの末端単量体に結合し、次いで切断され、その正体が決定される。 ポリペプチドの完全な配列を決定するために、この工程が反復される。 化学物質への蛍光性タグの付着は、蛍光性タグの付着がなければ可視的でない化学物質を可視的にする役割を果たすに過ぎず、その結合特性を変化させるものではないと一般に仮定されている。 分子の構造に対する小さな変化でさえ分子の機能に影響を与え得ることが周知であるので、タグ付加された化学物質(すなわち、「代用物」)がタグ付加されていない化学物質と同じ結合性を有するというこの仮定は妥当でない可能性があり得る。 受容体の立体構造の変化さえ伴う小さな構造的変化は、受容体の結合親和性に影響を与えることが知られている。 タグ付加された代用物は、タグ付加されていない対応物とは構造的に異なっており、これらの構造的な差はそれらの結合親和性に影響を及ぼし得る。 タグ付加された代用物を用いて得られた結合親和性には疑問の余地があるので、受容体と化学物質の結合特性は、タグ付加された代用物を用いるのではなく、タグ付加されていない化学物質又は受容体を用いて評価すべきである。 薬学的化学物質は、薬物中の活性成分であり、それらの治療特性はそれらが1つ又はそれ以上の結合部位へ結合する能力と関連していると考えられている。 これらの結合部位の形状は、異なるタンパク質間で大幅に異なり得、同じタンパク質の異なる立体構造間でさえ大幅に異なり得る。 同じタンパク質の僅かに異なる立体構造でさえ、それらの結合能力が大幅に異なり得る。 これらの理由のために、何れの化学物質がタンパク質へ効果的に結合するのかを予測することは極めて困難である。 薬物のための新しい薬学的化学物質の開発及び製造(すなわち、薬物開発)は、薬学的化学物質の候補(好ましくは、血流中に溶解することができる水溶性有機化学物質)と受容体(一般的には、酵素又は非酵素タンパク質、DNA、RNA,ヒト細胞、植物細胞、動物細胞などの生物学的物質)との間の結合親和性を、薬物開発プロセスの多くの段階で決定することを一般に含む。 受容体は、完全な微生物(例えば、プリオン、ウイルス、細菌、芽胞など)又は微生物の一部でもあり得る。 薬物開発プロセスは、薬学的化学物質候補と受容体を合わせ、薬学的化学物質候補と受容体との間の化学的結合を検出し、及び複合体を形成するための化学物質への受容体の結合の結合親和性及び結合の速度論又は複合体からの結合された化学物質の放出の速度論を決定するための操作を典型的に含む。 結合親和性は、以下の平衡状態の表現に対する会合平衡定数K aとして、本明細書において定義される。 結合親和性K aは、以下の式(1)によって定義される。 式(1)において、[化学物質−受容体複合体]は、mol/Lで表した化学物質−受容体複合体の濃度であり、[受容体]はmol/Lで表した受容体の濃度であり、'm'は受容体の各分子に結合する化学物質の分子の数であり、及び[化学物質]はmol/Lで表した化学物質の濃度である。 使用される化学物質の濃度が全ての受容体に対して同じであれば、濃度に起因する全ての効果は簡略化することができる。 現在、薬物開発プロセスは、特定の受容体と極めて強く結合する(すなわち、高い結合親和性を有する)、検査されている多くの化合物のうちの1つである「リード化合物」を同定するために、化学物質の数百又は数千を迅速にスクリーニングすることを含み得る。 このようなリード化合物が同定された後、次いで、さらに高い結合親和性を示す化合物が存在すれば、これらの化学物質のうちの何れがさらに高い結合親和性を示すのかを決定するために、リード化合物と構造が類似する他の薬学的化学物質候補(本明細書において、リード化合物の「類縁体」と称される。)が合成され、検査される。 生物学的アレイの調製及び高処理量スクリーニングは、以下の論文に例示されている。 H. Zhu and M. Snyder,“Protein Chip Technology(Review),”Current Opinion in Chemical Biology,vol. 7,pp. 55−63,(2003);G. MacBeath and S. L. Schreiber,“Printing Proteins As Microarrays For High−Throughput Function Determination,”Science,vol. 289,pp. 1760−1763,(2000);ET. Fung et al. ,“Protein biochips for differential profiling,”Analytical Biotechnology,Vol. 12,pp. 65−69,(2001);T. Kukar et al. ,“Protein Microarrays to Detect Protein−Protein Interactions Using Red and Green Fluorescent Proteins,”Analytical Biochemistry,vol. 306,pp. 50−54,(2002);G. Y. J. Chen et al. ,“Developing a Strategy for Activity−Based Detection of Enzymes in a Protein Microarray,”ChemBioChem,pp. 336−339,(2003);K. Martin et al. ,“Quantitative analysis of protein phosphorylation status and protein kinase activity on microarrays using a novel fluorescent phosphorylation sensor dye,”Proteomics,Vol. 3,pp. 1244−1255,(2003);J. Burbaum and G. M. Tobal,“Proteomics in drug discovery,”Current Opinion in Chemical Biology,Vol. 6,pp. 427−433,(2002);I. A. Hemmila and P. Hurskainen,“Novel detection strategies for drug discovery,”Drug Discovery Today,Vol. 7,pp. S150−S156,(2002),Pages S150−S156(全て、参照により本明細書に組み込まれる。)。 幾つかのスクリーニング法が、以下の特許に記載されており、これらの全てが、参照により、本明細書に組み込まれる。 2000年11月14日にD. AllenAnnis他に付与された、「Method for Identifying Compounds in a Chemical Mixture」という名称の米国特許第6,147,344号は、化学的化合物の混合物から質量分析データを自動的に分析する方法を記載している。 2002年2月5日にJonathanA. Ellman他に付与された「PharmacophoreRecombination for the Identification of Small Molecule Drug Lead Compounds」という名称の米国特許第6,344,334号は、標的生物分子を架橋された結合断片と接触させることによって、薬物リード化合物を同定する方法を記載している。 2002年5月28日に発行され、「Apparatus for Screening Compound Libraries」という名称の、OleHindsgaul他に付与された米国特許第6,395,169号は、標的受容体に結合するライブラリーの要素を同定し、順位付けするために、質量分析法と組み合わされた、正面(frontal)クロマトグラフィーを使用する装置を記載している。 他の現在の高処理量スクリーニング法が、それらに付随する欠点とともに、下表1に列記されており、これは、以下の論文:H. Zhu and M. Snyder,“Protein Chip Technology (Review),” Current Opinion in Chemical Biology,vol. 7,pp. 55−63,(2003)から抜粋されている。 表1は、列記されているスクリーニング法の多くが同じ欠点を有することを示している。 すなわち、それらは、放射線標識された化学物質、蛍光性タグで改変された化学物質又は金属タグで改変された化学物質の何れかを必要とする。 X線蛍光(XRF)分光法は、化学的試料中に存在する元素を決定し、及び試料中の元素の量を決定するために使用されてきた強力な分光学的技術である。 この方法の基礎を成す物理的原理は、特定の元素の原子にX線放射が照射されると、原子がK殻電子などのコア電子を射出することである。 次いで、生じた原子は励起状態となり、射出された電子をより高いエネルギー起動由来の電子と置き換えることによって、基底状態へ復帰し得る。 これには、光子の放出(すなわち、X線蛍光)が伴い、光子のエネルギーは、2つの電子のエネルギーの差に等しい。 各元素は軌道エネルギーの特有の群を有しており、従って、特徴的なX線蛍光(XRF)スペクトルを有している。 XRF分光測定装置は、試料にX線光線を照射し、試料中に含まれる元素からのX線蛍光を検出し、試料中に何れの元素が存在するかを決定するためにX線蛍光を使用し、これらの元素の量を与えることができる装置である。 典型的な市販のX線蛍光分光測定装置は、微少焦点X線管、リチウム泳動ケイ素固体状態検出装置、処理用電子機器及び販売業者によって供給される作動用ソフトウェアが備え付けられた、EDAXEagleXPLエネルギー分散性X線蛍光分光測定装置である。 原則として、XRFを用いて、あらゆる元素を検出及び定量し得る。 「Method for Detecting Binding Events Using Micro−X−ray Fluorescence Spectrometry」という名称の米国特許出願公開20030027129号(参照により、本明細書に組み込まれる。)は、微少X線蛍光分光法を用いて、結合事象を検出するための方法を記載している。 '129号特許出願によれば、受容体は少なくとも1つの候補化学物質に曝露され、基材支持体上に配列される。 アレイの各要素は、X線照射に曝露される。 少なくとも1つの元素に対する検出可能なX線蛍光シグナルの規模は、化学物質と受容体の間で結合事象が起こったかどうかを決定するために使用することができ、化学物質と受容体の間での結合の程度に関連する情報を提供することができる。 2004年1月29日に公開された「Flow Method And Apparatus For Screening Chemicals Using Micro X−Ray Fluorescence」という名称の米国特許出願20040017884号(参照により、本明細書に組み込まれる。)は、候補薬学的化学物質と受容体(例えば、タンパク質)間の結合事象を同定するための方法を記載している。 この方法は、混合物に少なくとも1つの受容体を添加することによって、候補薬学的化学物質の混合物を修飾することを含む。 候補薬学的化学物質の何れかと受容体の何れかとの間で何らかの結合された複合体が形成するのに十分な時間の後、このような複合体が形成することができれば、得られた溶液は、少なくとも2つの成分へフロー分離される。 各成分は、X線励起光線に曝露される。 曝露された成分が検出可能なX線蛍光シグナルを放出すれば、その成分が単離される。 何れかの単離された成分の正体は、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、質量分析法、核磁気共鳴分光法、赤外線分光法、紫外線分光法、可視光分光法、元素分析、細胞培養、イムノアッセイなどの1つ又はそれ以上の標準的分析技術を用いて決定することができる。 効果的な薬物は選択的な薬物である。 それらは、他の受容体を迂回して、特定の所望される受容体に結合して、所望の治療効果をもたらす。 このようにして、それらは、最小限の副作用で、体内の特定の疾病を標的とする。 すなわち、選択性は、望ましくない副作用なしに有効性を与える。 治療指数は、動物を用いた実験から得られたデータから通常計算される薬物の選択性の指標である。 薬物の治療指標は、2つの数の比LD50/ED50として典型的に定義され、LD50は、薬物を検査するために使用された動物の集団の50%に対して致死的(すなわち、毒性がある)ことが明らかとなった薬物の用量であり、ED50はその集団の50%に対して治療的効果を有することが明らかとなった薬物の用量である。 より広義には、薬物の治療指標は、有益な効果をもたらすために必要とされる量と比べて、有害な効果をもたらすためにどの程度多くの薬物が必要とされるかの指標である。 従って、比LD50/ED50は、薬物に対するおよその「安全因子」の指標であり、高い治療指数を有する薬物は、低い指数を有する薬物より大きな安全性で投与できると推測される。 化学物質の治療指数の推測は、第一の受容体への化学物質の結合親和性を測定すること、及び第二の受容体への同じ化学物質の結合親和性を測定することを含む。 これらの結合親和性を測定した後、第一の受容体の量で除された化学物質の結合親和性の比と第二の受容体の量によって除された化学物質の結合親和性が決定される。 この比は、「治療指数」の推測値を与える。 治療指数を推測するための光学的蛍光高処理量スクリーニングとともにDNAアレイを使用する例に関しては、例えば、「R.Ulrich and S.H.Friend,“Toxicogenomics and Drug Discovery:Will New Technologies Help Us Produce Better Drugs? ,”Nature Reviews Drug Discovery,v.1,pp.84−88(2002)」(参照により、本明細書に組み込まれる。)を参照されたい。 結合親和性及び選択性を測定し、化学物質の治療指数を推測し、及び薬物製造を促進するためのより簡易な方法に対する要望がなお存在する。 Bruce Alberts et al. ," Molecular Biology of the Cell ",2nd edition,Garland Publishing,Inc. ,New York,1989 H. Lodish et al. ," Molecular Cell Biology ",4th edition,W. H. Freeman and Company,2000 H. Zhu and M. Snyder," Protein Chip Technology(Review), "Current Opinion in Chemical Biology,vol. 7,pp. 55−63,(2003) G. MacBeath and S. L. Schreiber," Printing Proteins As Microarrays For High−Throughput Function Determination, "Science,vol. 289,pp. 1760−1763,(2000) ET. Fung et al. ," Protein biochips for differential profiling, "Analytical Biotechnology,Vol. 12,pp. 65−69,(2001) T. Kukar et al. ," Protein Microarrays to Detect Protein−Protein Interactions Using Red and Green Fluorescent Proteins, "Analytical Biochemistry,vol. 306,pp. 50−54,(2002) G. Y. J. Chen et al. ," Developing a Strategy for Activity−Based Detection of Enzymes in a Protein Microarray, "ChemBioChem,pp. 336−339,(2003) K. Martin et al. ," Quantitative analysis of protein phosphorylation status and protein kinase activity on microarrays using a novel fluorescent phosphorylation sensor dye, "Proteomics,Vol. 3,pp. 1244−1255,(2003) J. Burbaum and G. M. Tobal," Proteomics in drug discovery, "Current Opinion in Chemical Biology,Vol. 6,pp. 427−433,(2002) I. A. Hemmila and P. Hurskainen," Novel detection strategies for drug discovery, "Drug Discovery Today,Vol. 7,pp. S150−S156,(2002),Pages S150−S156 R. Ulrich and S. H. Friend," Toxicogenomics and Drug Discovery:Will New Technologies Help Us Produce Better Drugs?, "Nature Reviews Drug Discovery,v. 1,pp. 84−88(2002) 従って、本発明の目的は、化学物質の結合親和性を測定するための方法を提供することである。 本発明の別の目的は、受容体に結合する化学物質の選択性を測定するための方法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、化学物質の治療指数を推測するための方法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、薬物製造のためにX線蛍光を使用する方法を提供することである。 本発明のさらなる目的、利点及び新規特徴の一部が以下の記述中に記載されており、一部は、以下の吟味によって当業者に明らかとなり、又は本発明の実施によって習得され得る。 本発明の目的及び利点は、添付の特許請求の範囲で具体的に指摘された手段及び組み合わせを用いて実現及び達成され得る。 発明の要旨 本明細書において具体化され、広く記載されている本発明の目的に従い、本発明は、少なくとも2つの受容体に対する、少なくとも1つの重元素(すなわち、9又はそれより高い原子数を有する元素)を有する化学物質の結合選択性を推測する方法を含む。 この方法は、第一の受容体の一部中の及び第一の受容体と同一又は別異であり得る少なくとも1つのさらなる受容体の一部中の重元素(該重元素は、受容体への結合に関して検査されるべき化学物質中に存在する。)に対するベースラインX線蛍光シグナルを確立すること;前記受容体を前記化学物質へ曝露させること、及び第一の化学物質−受容体複合体と及び少なくとも1つのさらなる化学物質−受容体複合体を形成させるために、前記化学物質を前記受容体に結合させること;前記第一の化学物質−受容体複合体中の及び前記少なくとも1つのさらなる化学物質−受容体複合体中の重元素によるX線蛍光シグナルを測定すること;第一の正味のX線蛍光シグナルを得るために、前記第一の化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第一の受容体の前記ベースラインX線蛍光シグナルを差し引くこと;少なくとも1つのさらなる正味のX線蛍光シグナルを得るために、前記少なくとも1つのさらなる化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記少なくとも1つのさらなる受容体の前記ベースラインX線蛍光シグナルを差し引くこと;並びに、次いで、第一の商を得るために、前記第一の受容体の前記一部中の受容体の量によって前記第一の正味のX線蛍光シグナルを除し、少なくとも1つのさらなる商を得るために、前記少なくとも1つのさらなる受容体の前記一部中の受容体の量によって前記少なくとも1つのさらなる正味のX線蛍光シグナルを除し、及び、次いで前記第一の商を前記少なくとも1つのさらなる商と比較することによって、前記化学物質の選択性を推測することを含む。 本発明は、少なくとも2つの受容体に対する化学物質の少なくとも1つの類縁体と比較した前記化学物質の結合選択性を推測する方法も含み、前記化学物質及び前記少なくとも1つの類縁体は各々、少なくとも1つの重元素を有する。 この方法は、第一の受容体の第一の部分中の及び第二の受容体の第一の部分中の第一の重元素に対してベースラインX線蛍光シグナルを確立すること(前記第一の重元素は、受容体への結合に関して検査されるべき化学物質中に存在する。);第一の受容体の第二の部分中の及び第二の受容体の第二の部分中の第二の重元素に対してベースラインX線蛍光シグナルを確立すること(前記第二の重元素は、受容体への結合に関して検査されるべき化学物質の類縁体中に存在する。);前記受容体の前記第一の部分を前記化学物質へ曝露させること、及び第一の化学物質−受容体複合体及び第二の化学物質−受容体複合体を形成させるために、前記化学物質を前記受容体の第一の部分に結合させること;前記第一の化学物質−受容体複合体中に及び前記第二の化学物質−受容体複合体中に存在する前記第一の重元素によるX線蛍光シグナルを測定すること;前記受容体の前記第二の部分を前記類縁体に曝露させること、及び第一の類縁体−受容体複合体及び第二の類縁体−受容体複合体を形成させるために、前記類縁体を前記受容体の第二の部分に結合させること;前記第一の類縁体−受容体複合体中に及び前記第二の類縁体−受容体複合体中に存在する前記第二の重元素によるX線蛍光シグナルを測定すること;前記第一の化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第一の受容体の前記第一の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第一の化学物質−受容体複合体中の前記第一の重元素による正味のX線蛍光シグナルを計算すること;前記第二の化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第二の受容体の前記第一の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第二の化学物質−受容体複合体中に存在する前記第一の重元素による正味のX線蛍光シグナルを計算すること;前記第一の類縁体−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第一の受容体の前記第二の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第一の類縁体−受容体複合体中の前記第二の重元素による正味のX線蛍光シグナルを計算すること;前記第二の類縁体−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第二の受容体の前記第二の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第二の類縁体−受容体複合体中に存在する前記第二の重元素による正味のX線蛍光シグナルを計算すること;第一の商を得るために、前記第一の受容体の前記第一の部分中の受容体の量によって前記第一の化学物質−受容体複合体の正味のX線蛍光を除すること、第二の商を得るために、前記第二の受容体の前記第一の部分中の受容体の量によって前記第二の化学物質−受容体複合体の正味のX線蛍光を除することによって、前記受容体への結合に対する前記化学物質の選択性を推測すること;第三の商を得るために、前記第一の受容体の前記第二の部分中の受容体の量によって前記第一の類縁体−受容体複合体の正味のX線蛍光を除すること、第四の商を得るために、前記第二の受容体の前記第二の部分中の受容体の量によって前記第二の類縁体−受容体複合体の正味のX線蛍光を除することによって、前記受容体への結合に対する前記類縁体の選択性を推測すること;並びに第一の商を第二の商と、第三の商を第四の商と比較することを含む。 本発明は、薬物を製造するための方法も含む。 この方法は、第一の受容体の一部中の及び第一の受容体と同一又は別異であり得る少なくとも1つのさらなる受容体の一部中の重元素(該重元素は、受容体への結合に関して検査されるべき化学物質中に存在する。)に対するベースラインX線蛍光シグナルを確立すること;前記受容体を前記化学物質へ曝露させること、及び第一の化学物質−受容体複合体と及び少なくとも1つのさらなる化学物質−受容体複合体を形成させるために、前記化学物質を前記受容体に結合させること;前記第一の化学物質−受容体複合体中の及び前記少なくとも1つのさらなる化学物質−受容体複合体中の重元素によるX線蛍光シグナルを測定すること;第一の正味のX線蛍光シグナルを得るために、前記第一の化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第一の受容体の前記ベースラインX線蛍光シグナルを差し引くこと;少なくとも1つのさらなる正味のX線蛍光シグナルを得るために、前記少なくとも1つのさらなる化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記少なくとも1つのさらなるの受容体の前記ベースラインX線蛍光シグナルを差し引くこと;第一の商を得るために、前記第一の受容体の前記一部中の受容体の量によって前記第一の正味のX線蛍光シグナルを除し、少なくとも1つのさらなる商を得るために、前記少なくとも1つのさらなる受容体の前記一部中の受容体の量によって前記少なくとも1つのさらなる正味のX線蛍光シグナルを除し、及び、次いで前記第一の商を前記少なくとも1つのさらなる商と比較することによって、前記化学物質の選択性を推測すること;並びに前記第一の商及び前記少なくとも1つのさらなる商が少なくとも1%異なっていれば、薬物として使用するのに十分な量で前記化学物質を製造することを含む。 本発明は、薬物を製造するための方法も含む。 この方法は、第一の受容体の第一の部分中の及び第二の受容体の第一の部分中の第一の重元素に対してベースラインX線蛍光シグナルを確立すること(前記第一の重元素は、受容体への結合に関して検査されるべき化学物質中に存在する。);第一の受容体の第二の部分中の及び第二の受容体の第二の部分中の第二の重元素に対してベースラインX線蛍光シグナルを確立すること(前記第二の重元素は、受容体への結合に関して検査されるべき化学物質の類縁体中に存在する。);前記受容体の前記第一の部分を前記化学物質へ曝露させること、及び第一の化学物質−受容体複合体及び第二の化学物質−受容体複合体を形成させるために、前記化学物質を前記受容体の第一の部分に結合させること;前記第一の化学物質−受容体複合体中に及び前記第二の化学物質−受容体複合体中に存在する前記第一の重元素によるX線蛍光シグナルを測定すること;前記受容体の前記第二の部分を前記類縁体へ曝露させること、及び第一の類縁体−受容体複合体及び第二の類縁体−受容体複合体を形成させるために、前記類縁体を前記受容体の第二の部分に結合させること;前記第一の類縁体−受容体複合体中に及び前記第二の類縁体−受容体複合体中に存在する前記第二の重元素によるX線蛍光シグナルを測定すること;前記第一の化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第一の受容体の前記第一の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第一の化学物質−受容体複合体中の前記第一の重元素による正味のX線蛍光シグナルを計算すること;前記第二の化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第二の受容体の前記第一の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第二の化学物質−受容体複合体中に存在する前記第一の重元素による正味のX線蛍光シグナルを計算すること;前記第一の類縁体−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第一の受容体の前記第二の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第一の類縁体−受容体複合体中の前記第二の重元素による正味のX線蛍光シグナルを計算すること;前記第二の類縁体−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第二の受容体の前記第二の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第二の類縁体−受容体複合体中に存在する前記第二の重元素による正味のX線蛍光シグナルを計算すること;第一の商を得るために、前記第一の受容体の前記第一の部分中の受容体の量によって前記第一の化学物質−受容体複合体の正味のX線蛍光を除すること、第二の商を得るために、前記第二の受容体の前記第一の部分中の受容体の量によって前記第二の化学物質−受容体複合体の正味のX線蛍光を除することによって、前記受容体への結合に対する前記化学物質の選択性を推測すること;第三の商を得るために、前記第一の受容体の前記第二の部分中の受容体の量によって前記第一の類縁体−受容体複合体の正味のX線蛍光を除すること、第四の商を得るために、前記第二の受容体の前記第二の部分中の受容体の量によって前記第二の類縁体−受容体複合体の正味のX線蛍光を除することによって、前記受容体への結合に対する前記類縁体の選択性を推測すること;前記化学物質又は類縁体がより選択的であるかどうかを決定するために、第一、第二、第三及び第四の商を比較すること;並びに薬物として使用するのに十分な量で、より選択的な化学物質又は類縁体を製造することを含む。 本発明は、第一の溶液中の少なくとも1つの化学物質が少なくとも1つの受容体の一部に結合する能力を、第二の溶液中の当該化学物質が同じ少なくとも1つの受容体の別の一部に結合する能力と比較する方法も含む。 本方法は、受容体の第一の一部中の重元素に対する及び前記受容体の別個の一部中の重元素に対するベースラインX線蛍光シグナルを確立すること(前記重元素は、前記受容体への結合に関して検査されている化学物質中に存在する。);前記化学物質を含む第一の溶液へ前記受容体の前記第一の一部を曝露させること、及び第一の化学物質−受容体複合体を形成させるために、前記化学物質を前記受容体へ結合させること;同じく前記化学物質を含む第二の溶液へ前記受容体の前記別個の一部を曝露させること、及び第二の化学物質−受容体複合体を形成させるために、前記化学物質を前記受容体へ結合させること;前記第一の化学物質−受容体複合体中の及び前記第二の化学物質−受容体複合体中の重元素によるX線蛍光シグナルを測定すること;前記第一の化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから受容体の前記第一の一部のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第一の化学物質−受容体複合体中の重元素による正味のX線蛍光を計算すること;前記第二の化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから受容体の前記別個の一部のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第二の化学物質−受容体複合体中の重元素による正味のX線蛍光シグナルを計算すること;並びに、第一の商を得るために、前記受容体の前記第一の一部中の受容体の量によって、前記第一の化学物質−受容体複合体の正味のX線蛍光シグナルを除し、第二の商を得るために、前記受容体の前記別個の部分中の受容体の量によって、前記第二の化学物質−受容体複合体の正味のX線蛍光を除することによって、前記第二の溶液中での前記化学物質の結合選択性に対する、前記第一の溶液中での前記化学物質の結合選択性を推測し、次いで、第一の商を第二の商と比較することを含む。 本発明は、少なくとも2つの薬物(各薬物は、少なくとも1つの重元素を有する。)の相対的有効性を推測する方法も含む。 この方法は、医学的患者から試料を準備すること(前記試料は、第一の受容体の第一の部分及び第二の部分並びに第二の受容体の第一の部分及び第二の部分を少なくとも含む。);前記第一の受容体の前記第一の一部中の及び前記第二の受容体の前記第一の一部中の第一の重元素に対してベースラインX線蛍光シグナルを確立すること(前記第一の重元素は、前記第一及び第二の受容体への結合に関して検査されるべき第一の薬物中に存在する。);前記第一の受容体の前記第二の一部中の及び前記第二の受容体の前記第二の一部中の第二の重元素に対してベースラインX線蛍光シグナルを確立すること(前記第二の重元素は、前記第一及び第二の受容体への結合に関して検査されるべき第二の薬物中に存在する。);前記第一の受容体の前記第一の部分及び前記第二の受容体の前記第一の部分を前記第一の薬物へ曝露させること、及び第一の薬物−受容体複合体を形成させるために、前記薬物を前記第一の受容体に結合させ、及び第二の薬物−受容体複合体を形成させるために、前記薬物を前記第二の受容体に結合させること;前記第一の薬物−受容体複合体中に及び前記第二の薬物−受容体複合体中に存在する第一の重元素によるX線蛍光シグナルを測定すること;前記第一の受容体の前記第二の部分及び前記第二の受容体の前記第二の部分を前記第二の薬物へ曝露させること、及び第三の薬物−受容体複合体を形成させるために、前記第二の薬物を前記第一の受容体に結合させ、及び第四の薬物−受容体複合体を形成させるために、前記第二の薬物を前記第二の受容体に結合させること;前記第三の薬物−受容体複合体中に及び前記第四の薬物−受容体複合体中に存在する第二の重元素によるX線蛍光シグナルを測定すること;第一の薬物−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第一の受容体の前記第一の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第一の薬物−受容体複合体中に存在する前記第一の重元素による第一の正味の蛍光シグナルを計算すること;第二の薬物−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第二の受容体の前記第一の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第二の薬物−受容体複合体中に存在する前記第一の重元素による第二の正味のX線蛍光シグナルを計算すること;第三の薬物−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第一の受容体の前記第二の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第三の薬物−受容体複合体中の前記第二の重元素による第三の正味のX線蛍光シグナルを計算すること;第四の薬物−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから前記第二の受容体の前記第二の部分のベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記第四の薬物−受容体複合体中に存在する前記第二の重元素による第四の正味のX線蛍光シグナルを計算すること;第一の商を得るために、前記第一の受容体の前記第一の部分中の受容体の量によって、前記第一の正味のX線蛍光シグナルを除し、第二の商を得るために、前記第二の受容体の前記第一の部分中の受容体の量によって前記第二の正味のX線蛍光シグナルを除することによって、前記第一の薬物に対する結合商を計算すること;第三の商を得るために、前記第一の受容体の前記第二の部分中の受容体の量によって、前記第三の正味のX線蛍光シグナルを除し、第四の商を得るために、前記第二の受容体の前記第二の部分中の受容体の量によって前記第四の正味のX線蛍光シグナルを除することによって、前記第二の薬物に対する結合商を計算すること;並びに第二の薬物に対する第一の薬物の相対的有効性を推測するために、第一、第二、第三及び第四の商を比較することを含む。 本発明は、結合親和性を推測するための方法も含む。 基材の上に受容体の一部を堆積させること;前記受容体の前記一部中の重元素に対してベースラインX線蛍光シグナルを確立すること(前記重元素は、前記受容体への結合に関して検査される化学物質中に存在する。);前記化学物質を含む溶液に、第一の温度で、前記受容体を曝露させ、及び化学物質−受容体複合体を形成するために、前記受容体へ前記化学物質を結合させること;前記重元素を電子的に励起させるために、少なくとも300eVのエネルギーを有する励起光子を用いて、前記化学物質−受容体複合体中の前記重原子によるX線蛍光シグナルを測定し、及び不感時間を有するX線検出装置を用いて、放出光子を検出すること(発光光子は、前記重元素の励起された状態から生成され、前記重元素の励起状態は、前記X線検出装置の前記不感時間より短い蛍光寿命を有する。);前記化学物質−受容体複合体の測定されたX線蛍光シグナルから受容体の前記部分の前記ベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、前記化学物質−受容体複合体中の前記重元素による正味のX線蛍光シグナルを計算すること:並びに、前記受容体の前記部分中の前記受容体の量によって前記化学物質−受容体複合体の正味のX線蛍光シグナルを除することにより、前記受容体に対する前記化学物質の結合親和性を推測することを含む。 本発明は、タンパク質修飾を検出するための方法も含む。 この方法は、タンパク質の部分中の重元素に対するベースラインX線蛍光シグナルを確立すること;前記タンパク質の前記部分中に存在する前記重元素の量を変化させ得る条件に、タンパク質の前記部分を曝露させ、次いで、前記重元素によるX線蛍光シグナル測定すること;並びに測定されたX線蛍光シグナルからベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことを含む。 概説 本発明は、2004年6月29日に出願され、BenjaminP. Warner、T. MarkMcCleskey及びAnthonyK. Burrellに付与された、米国特許出願公開20040235059号「Drug Development and Manufacturing」に記載されている発明に対する改良からなる。 これらの改良は、測定から得られたシグナル又はシグナル対ノイズ比を改善する、前記プロセスにおいて使用されるべき以下の追加工程及び改良されたシグナル又はシグナル対ノイズ比を与える試料の調製に対する特別な必要性からなる。 これらの方法の全ては、試料間での比較を与えるために複数の試料を用いて、又は試料についての情報を得るために単一の試料を用いて使用し得る。 基材 米国特許出願20040235059号に対する中心的な改良は、ノイズを最小化する試料基材の使用である。 最適化されるべき特性には、基材の厚さ、基材の化学的及び元素的組成並びに基材の表面の化学的組成の変動性が含まれる。 基材は、偶発的なX線の散乱を最小化するのに十分薄いことが好ましい。 厚い基材は、電磁的スペクトルのX線部分に散乱を引き起こす。 好ましくは、基材は500ミクロン未満の厚さであり、より好ましくは、基材は約50ミクロン未満の厚さである。 最も好ましくは、基材は、20ナノメートルの厚さと25ミクロンの厚さの間である。 都合よく使用され得る材料の例には、Lebow Company,5960 Mandarin Ave. ,Goleta,CA 93117 U. S. A. から入手可能な0.02ミクロン厚の、99.99%純粋な金ホイル、Lebow Company,5960 Mandarin Ave. ,Goleta,CA93117U. S. A. から入手可能な0.07ミクロン厚の、99.95%純粋なアルミニウムホイル、Lebow Company,5960MandarinAve. ,Goleta,CA93117U. S. A. から入手可能な0.1ミクロンから20ミクロン厚のPARYLENEN (R) 、及びLebow Company,5960Mandarin Ave. ,Goleta,CA93117U. S. A. から入手可能な0.5ミクロン厚から25.0ミクロン厚の、99.99%純粋なチタンホイル、及びLebow Company,5960MandarinAve. ,Goleta,CA93117U. S. A. から入手可能な4ミクロン厚から8ミクロン厚のポリプロピレンが含まれる。 都合よく使用される他の基材は、Moxtek,452 West 1260 North,Orem,Utah 84057から得られるAP1、AP3、ProLINEシリーズ10、ProLINESeries20、DuraBeryllium基材である。 都合よく使用される他の基材は、SPEX CertiPrepLtd,2 Dalston Gardens,Stanmore,MiddxHA71BQ,ENGLANDから入手可能なUltralene (R) 、Myalar、ポリカーボナート、Prolene及びKaptonである。 都合よく使用され得る他の機材は、Chemplex Industries,Inc. ,2820 SW 42nd Avenue,Palm City,FL34990−5573USAから入手可能なHostaphan (R) 、ポリエステル及びEtnom (R)である。 基材は、好ましくはポリマーであり、より好ましくは、炭素を含有するポリマーである。 放射性材料によって産生された放射線は、測定中にノイズをもたらす。 基材は、元素テクネチウム、トリウム及びウラニウムを実質的に含まないことが好ましい。 本発明を用いて研究されるべき化学物質の多くは、以下の元素:酸素、フッ素、リン、硫黄及び塩素のうちの1つ又はそれ以上を含有する。 従って、フォーカシングチップ中のこれらの元素由来の望ましくないシグナルを最小化するために、フォーカシングチップは、これらの元素(フッ素、酸素、リン、硫黄及び塩素)の少なくとも1つの50%質量未満からなるべきである。 好ましくは、基材は、酸素、フッ素、リン、硫黄及び塩素を含む群から選択される元素の少なくとも1つの約50%未満を含む。 構造及び分光学的特性に基づいて、このウィンドウ中で有用である元素には、ベリリウム、炭素、ケイ素、アルミニウム、鉄、コバルト及び金が含まれる。 従って、好ましくは、基材は、以下の元素:ベリリウム、炭素、ケイ素、アルミニウム、鉄、コバルト及び金の少なくとも1つの少なくとも10%を含有する。 好ましくは、基材は、ベリリウム、炭素、ケイ素、アルミニウム、鉄、コバルト及び金を含む群から選択される元素の少なくとも1つの約10%超を含む。 基材は、測定中のノイズに寄与し得る散乱されたX線を吸収し得る。 散乱されたX線を吸収する基材は、目的のシグナルとの重複を避けるために、約2.984KeV(例えば、銀)と約6.947KeV(例えば、エルビウム)の間にX線発光ピークを有することが好ましい。 約6.947KeVより高いエネルギーであるX線発光ピークは、試料が硫黄、リン又は塩素を含有する場合には、試料を励起するには一般に非生産的であるが、試料がセレンなどの元素を含有する場合には、より高いエネルギーのX線が有用であり得る。 約1.978KeV(例えば、イリジウム)と約2.984KeV(例えば、銀)の間のエネルギーを有する基材由来のX線発光ピークは、試料が硫黄、塩素又はリンを含有する場合には(これは、生物学的試料又は医薬として重要な試料において典型的なケースである。)、一般に、反生産的(counter−productive)である。 測定されるべき試料がリンを含有する場合には、基材は、ジルコニウム、リン、白金、金、ニオブ、水銀又はタリウムを含有すべきではない。 測定されるべき試料が硫黄を含有する場合には、基材は、タリウム、モリブデン、硫黄、鉛、ビスマス、テクネチウム又はルテニウムを含有すべきではない。 測定されるべき試料が塩素を含有する場合には、基材は、テクネチウム、ルテニウム、塩素、ロジウム又はパラジウムを含有すべきではない。 1.978KeV未満である基材由来のX線発光ピークは、生物学的試料の励起に関して非生産的であると考えられる。 分析のために、エネルギー分散性X線蛍光(EDXRF)を使用すべき場合には、基材は、試料中で測定が予定されていない元素を実質的に含むべきでない。 波長分散型X線蛍光(WDXRF)は、硫黄化合物であるサルファート及び亜硫酸塩など、元素の異なる化学的形態を識別することが示されている。 WDXRFが使用される場合には、基材は、試料中の測定されるべき元素の同じ化学的形態を実質的に含むべきでない。 このパラグラフにおいて、実質的に含まないとは、同じX線蛍光条件を用いて測定したときに、試料によって生成されるシグナルの10%未満を生成する基材として定義される。 基材:フォーカシングチップ 本発明は、フォーカシングチップ上でタンパク質試料を調製することからもなる。 フォーカシングチップは、疎水性領域と親水性領域のパターンを有する基材から典型的になる。 好ましくは、各親水性領域は、疎水性領域によって囲まれている。 水溶液の試料がチップの親水性領域上に配置される場合、周囲の疎水性領域は溶媒を弾き、親水性領域に比べて優先的に試料を乾燥させる。 乾燥は、単純な周囲空気による乾燥又は加熱など何れの手段を通じても達成され得る。 このようにして、より大きな液滴は、非フォーカシングスライドの代わりにフォーカシングチップを用いて、予め規定された領域中に乾燥され得る。 マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析法(MALDI−MS)に対してタンパク質を堆積させるために、フォーカシングチップが開発されている。 これらのフォーカシングチップの幾つかは、ワシントン州シアトルのワシントン州コンベンション&トレードセンターで2006年5月28日から6月1日に開催された54th ASMS Conference on Mass Spectrometryにおいて記載され、インターネット上でhttp://www. asms. org/Desktopmodules/inmerqeabstractsearch/programprintview. aspx? sess=WP13に記載され、黒丸が付されたリスト中に以下で引用されている。 ・“Applications of a SAM−IMAC Biochip for the Purification and Concentration of Bioengineered or Phosphorylated Proteins with Detection by MALDI−MS”by Christopher M. Belisle;Irene Y. Chen;Julie K. Mirshad;Udo Roth;Kerstin Steinert;and John A. Walker,II。 彼らは、以下のように述べている。 「固定化された金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)は、ヘキサヒスチジンタグを含有する生物分子及びリン酸化されたペプチド/タンパク質の精製において日常的に使用される強力な技術である。親和性のこの幅広い範囲は、固定化された多価リガンドによる特定の金属イオン(すなわち、ヘキサ−Hisタグに対するIDA−Ni(II)及びリン酸化された種に対するIDA−Fe(III))のキレート化によって与えられる。SAMから形成されたIMAC表面の有用性は、SPRを用いて示されている。この研究では、キレートされた金属は、その後のタンパク質/タンパク質相互作用の研究のために、タグ化されたタンパク質の高親和性捕捉及び最適な配位を可能とする。我々は、これらの特性を完全に活用し、容量の封じ込め、試料濃縮及び直接の界面及びMALDI−MSによる検出を可能とするSMAをベースとしたバイオチップを開発した。3つの異なるSAM領域が、96ウェルフォーマットで、金を被覆されたバイオチップ上にパターン化された。各部位は、NTA−Ni(II)又はNTA−Fe(III)化学の何れかを含有する環状捕捉ゾーンから構成された。各部位は、非湿潤性のタンパク質耐性SAM領域によって取り囲まれており、25μLを超える試料容積を保持することができる。タンパク質耐性SAMからなる0.6mmの分析ゾーンが捕捉ゾーンの中央に配置された。金属をキレートした後、Hisタグ又はリン酸化されたアミノ酸残基の何れかを含有する試料が適用され、チップ上で精製された。捕捉された分析物のその後の放出、濃縮及び検出は、フォーカシング及びマトリックスの添加によって促進された。」 ・SrinivasIyer;Raea Hicks;Steven Madrid;及びAndrew Dattelbaumによる“Effects of Nanoporous Silica Thin Film Parameters on LDI−MS Performance”は、以下のように述べている。 「小分子分析中でのMALDI−TOFMSの使用は、マトリックス干渉のために限界がある。我々は、ケイ素基材上の秩序化されたナノ多孔性シリカ薄フィルムが、マトリックスの添加なしに小有機分子の分析を可能とすることを示した。パターン化されたナノ多孔性フィルムは、多くの異なる分析物を点状付与し得る表面を調製するために、蒸発自己集合法に続く、選択的UV曝露によって調製される。パターン化されたフィルムは、大気圧条件下で、1年以上にわたって、活性を保つことが示された。ここで、我々は、ナノ多孔性シリカ薄フィルム上での小ペプチド及び他の生物分子試料の質量分析を最適化するために、フィルムの厚さ、フィルムの多孔度、機器の設定及びスポッティング技術などの幾つかの変数の効果を報告する。メソ多孔性薄フィルムは、TEOS、水、エタノール、HCl及びテンプレート化界面活性剤の溶液から、オゾン化されたケイ素結晶を一定の速度で引き抜き、次いでテンプレートを除去し、及び分析物吸収孔を露出させるために、フィルムをUVパターン化することによって作製される。フィルムの厚さ及び孔径は、それぞれ、引き抜き速度及び界面活性剤の選択によって調節することができる。これらのフィルムは、標準的なMALDIプレート上に直接戴置される。様々な厚さ及び孔径のフィルムが調べられた。スポッティング条件も、FITC標識されたアンギオテンシンの溶液を用いて調べられた。質量分析の前に、スポットの広がりと分布範囲を測定するために、蛍光顕微鏡によって、スポットを調べた。質量分析は、陽イオンリフレクターモードでVoyagerDE−STR上において実施した。我々のデータは、一年以上にわたって安定に保つために、これらのフィルムが特殊な保存条件を必要としないことを示している。予備的研究は、ペプチド及びC60及びその誘導体などの小分子に対する強度及び解像度の観点で、メソ多孔性シリカ薄フィルムが許容可能な結果を与えることを示している。細菌のシデロフォアの酸加水分解物に対して、信頼できるデータが得られた。スポッティング法を最適化することによって、解像度を保持しながら、2桁の規模で、シグナル強度が向上した。蛍光顕微鏡データは、分析物の少量をスポット付与した後、1分後に過剰の溶液を除去することによって、試料の均一な広がりが与えられることを示しており、これは、質量分析データによってさらに強化される。 ペプチド及び小分子を用いて、我々は、より薄いフィルムほど、より良好な性能を発揮することを観察する。 孔径の小さな変化は、脱離−イオン化に対して著しい影響を与えないようである。 しかしながら、MALDIと比較すると、これらの薄フィルムには、より高いレーザーフルエンスが必要とされる。 このアプローチの感度を改善するために、さらなる研究が行われる予定である。 ・Mohammed Kajjout;Xiayang Wang;Christian Rolando;Severine Le Gacによる“Functionalized monolithic surfaces for single droplet sample handling”は、以下のように述べている。 「我々は、単一の液滴を取り扱うための官能化されたモノリス表面をここに記載する。多くの事例で、質量分析法の分析物は、分析の最初の試料入力として、又はナノ−ESI若しくはMALDI前の試料調製のために、単一液滴の取り扱いに取り組まなければならない。旧来の戦略は、連続的な液体流を用いて作動する装置上で試料の調製を行うために、より多くの溶媒中に液滴を溶解させることからなる。最終段階で、液滴状態に戻すために、液体を濃縮しなければならない。従って、単一の液滴を精製するための表面化学の開発は、試料の取り扱い、汚染及び喪失を最小限に抑えるために極めて興味深い。質量分析の日常的な感度レベルでは、単層表面化学は、実際の分析のために十分な相互作用部位を与えない。従って、我々は、我々がプロテオミクス専用のキャピラリーカラムのために以前に開発した、1ミクロン厚のフィルムを与えるモノリスポリマー化学を使用することに決めた。それぞれその両端にジスルフィド部分及びメタクリラート基を有するリンカーを用いて、メタクリラートをベースとするモノリスを金表面上に係留し、元来のリビング法に従って、重合を行った。非反応性及び疎水性のブチルメタクリラート(BMA)又は反応性のグリシジルメタクリラート(GMA)を使用し、任意の割合で一緒に混合し得る。金で被覆されたシリコンウェハー又は銅若しくは金で被覆された低コストのプリント配線板を開始表面として使用し得る。プリント配線板を用いることによって、パターン化された表面の迅速なプロトタイプ形成が可能となる。記載されている実験の多くは、平坦な金表面又は400μmの金スポット上の何れかで行われた。まず、我々は、ラウリルメタクリラート相を用いて、脱塩効率を検査した。様々なペプチド(1pM)を含有する塩が添加された(20%)溶液の液滴1μLを表面上に配置し、幾つかの吸引/排出サイクルによって相互作用を強制させた。スポットを水で洗浄し、アセトニトリル/水で抽出し、ESI又はMALDIによって、オフラインで分析した。何れの事例でも、質量スペクトル上に付加物は検出されなかった。第二の検査では、官能化されたグリシジルメタクリラートを使用し、まず、その上にトリプシンを連結した。表面の洗浄後、チトクロムCの1μL(1pM)を堆積させ、15分間、表面上に放置した。さらに水を添加し、試料を脱塩した。 得られた質量スペクトルはきれいな消化を示し、プロテオミクス検索エンジン上での高スコアの同定を与えた。 ヒト血漿のような未精製生物試料に対する分析も与えられる。 様々なパラメータ、モノリス多孔度及び厚さ、単量体の性質、液滴の取り扱いが現在調査中である。 我々は、他のモノリス相も検査しており、ホスホペプチド(IMAC)及び糖ペプチド(フェニルボロン酸)を単離するためのナノLCキャピラリーカラム用にも開発を行った。 」 ・Julie K Mirshad;Christopher M Beぃsle;Irene Y Chen;Udo Roth;Kerstin Steinert;及びJohn A Walker IIによる“The Use of Reactive Surfaces for On−Chip Immobilization of Biomolecules and Subsequent Purification/Concentration of Analytes for MALDI−MS”は、以下のように述べている。 「現在、プロテオミクスでは、複雑な試料から得られた分析物の少量の高親和性精製に対する要望が増大し続けている。これには、試料の取り扱い及び分析物の喪失を最小限に抑えつつ、高処理量のプロセッシングを行いやすい方法が必要とされる。典型的には、mAb、ストレプトアビジン/ビオチン又は核酸などの固定化された生物分子によって、高度に選択的な精製が達成されている。このような固定化に関して、文献中で報告された最も頻繁に使用された化学は、活性エステル(すなわち、N−ヒドロキシスクシンイミド−NHS)である。我々は、これらの生物分子の固定化に続いて、捕捉された分析物の濃縮を可能とする湿潤性の異なるゾーンを有する複数の部位からなるMALDI−MS中で使用される新規バイオチッププラットフォームを開発した。3つの異なるSAM領域が、96ウェルフォーマットで、金を被覆されたバイオチップ上にパターン化された。各部位は、活性NHS化学を含有する環状の捕捉ゾーンから構成された。これらの部位は、25μLを超える試料容積を保持することができ、非湿潤性のタンパク質耐性バックグラウンドSAM領域によって取り囲まれている。捕捉ゾーンの中央には、MALDIの性能を向上させる高度に湿潤性のタンパク質耐性SAMからなる0.6mmの分析ゾーンが配置された。タンパク質の固定化後、複雑な混合物中の相補的抗原を含有する試料が適用され、チップ上で精製された。捕捉された分析物のその後の放出、濃縮及び検出は、フォーカシング及びマトリックスの添加によって促進された。最初の実験では、バイオチップに対する特異性及び検出限界(LOD)を検査するために、様々なタンパク質消化物を用いたスパイク/リカバリー実験において、分析物が使用された。その後の実験では、mAbが固定化され、タンパク質がチップ上で精製され、次いで、原位置においてトリプシンで消化された。試料の清浄化は、逆相3ゾーンバイオチップへの移動又はSPEによって行われた。この技術の利点を比較する結果が論述されている。」 ・GregorMcCombie及びRichard Knochenmussによる“Enhanced MALDI ionization efficiency at the metal−matrix interface:practical and mechanistic consequences of sample thickness and preparation method”は、以下のように述べている。 「均一な高効率MALDI試料として使用するために、様々な厚さの電子スプレーされたスポットを評価した。金属/マトリックス界面における層は、極めて強いシグナルを与えることが見出された。イオン収率及び強度比は、マトリックス−金属界面イオン化電位低減効果を含む以前に記載された定量的MALDIモデルに関連して理解することができる(Knochenmuss,R.Anal.Chem.2004,76,3179−3184)。イオンシグナルの絶対的及び相対的安定性は、乾燥液滴法によって調製されたスポットと比べて、電子スプレーされた薄いスポットに対して、少なくとも2桁優れていることが見出された。酵母脂質組成の分析のために、この試料調製法が使用された。脂質含量の差を検出するために、安定な試料調製が必要である。実験は、市販のMALDITOF装置(Voyager −DE STR,Applied Biosystems Framingham,MA)上で行われた。質量範囲はm/z100から1500であった。電子スプレー試料堆積は、試料注入用CTCPal自動試料採取装置を用いて、自家製電子スプレー装置上で行った。スプレー電圧は5kVであり、試料プレートへの針の距離は6mmであった。酵母からの脂質抽出は、Bligh及びDyerの方法を用いて行った。様々なスプレー時間のMALDI標的プレート上でのマトリックス(DHB)及び分析物(サブスタンスP又はレセルピン)の電子スプレー堆積によって、試料の厚さを調節することが可能となった。2秒と30秒の間のスプレー時間を用いて、金属/マトリックス界面において、MALDIイオン収率が10から100倍高いことを示した。この結果は、以前に記載されたMALDIイオン化モデルと合致しており、以前に記載されたMALDIイオン化モデルによって説明することができた(Knochenmuss,R.Anal.Chem.2004,76,3179−3184)。マトリックスシグナルの抑制を定量し(MSE score;McCombie, G.;Knochenmuss,R.Anal.Chem.2004,76,4990−4997)、薄い試料と厚い試料を比較することによって、より基礎的なマトリックスイオンの形成が示された。厚い試料に対するMSIスコアは0.94(0.06)(これは、ほぼ完全なマトリックス抑制である。 )であったのに対して、同じ条件が、薄い試料に対しては、0.57(0.08)のMSEスコアを与えたに過ぎなかった。 リン脂質試料及び未精製脂質抽出物に対して、試料調製法の均一性が示された。 マウス血清の群の脂質スペクトルに基づいて、それらを分離することが可能であった。 」 ・Jae−KukKim及びKermitK. Murrayによる“MALDI on Silicon”は、以下のように述べている。 「多孔性ケイ素基材が、ケイ素上での脱離/イオン化(DIOS;desorption/ionization on silicon)として知られている無マトリックスの柔らかいイオン化法とともに、小分子分析物に対して過去に使用されてきた。マトリックスが必要とされず、低質量バックグラウンドイオンからの干渉なしにイオン化が起こるという点でDIOSと同様であるイオン化用赤外レーザーとともに、非多孔性ケイ素標的が使用されてきた。この研究において、我々は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)に対して処理されていないケイ素標的を使用することの利点を示す。シリコンウェファ上のマトリックスに沿って、試料及びマトリックスを堆積させ、UVレーザーを照射した。飛行時間質量分析装置中で、生じたイオンを質量分離する。リボフラビン(分子量:376.4Da、式:C 17 H 20 N 4 O 6 )、ウシ血清アルブミン(BSA,分子量:66,430.3Da)、凍結乾燥されたエシェリヒア・コリ(Escherichia coli)株W(ATCC9637)及びウサギ筋肉から得られたホスホリラーゼb(分子量:97kDa)を、非多孔性ケイ素基材及びステンレス鋼基材の上で、MALDIによってイオン化した。両基材に対する試料調製のために、乾燥液滴法を使用した。BrukerOmniflex質量分析装置は、線形モード及びリフレクトロンモードで稼動させることができ、イオン化のために2Hzの反復速度で337nm窒素レーザー(パルス幅:3n秒、パルスエネルギー:最大200μJ)を使用する。遅延したイオン抽出とともに、19kVの加速電圧を使用した。典型的な不均一MALDI試料堆積は、ステンレス鋼基材で最適な質量スペクトルを得るために、「スイートスポット」を検索する必要がある。 非処理ケイ素基材の最も大きな利点の1つは、スイートスポットの検索が不要となるように、均一な試料スポットを導くことである。 リボフラビンの小分子LDI分析の比較によって、ケイ素とステンレス鋼基材の間に著しい差が示された。 ステンレス鋼標的は、高レーザーエネルギーにのみ小さな分析物ピークを与え、金属標的上の材料の溶発のために、莫大なバックグラウンドも生成した。 これに対して、非処理ケイ素基材は、最高のレーザーエネルギーにおいてさえも、バックグラウンドノイズなしに、強い分析物ピークを示した。 ステンレス鋼標的からシグナルを得ることは困難であったが、非多孔性ケイ素基材に対しては、高度に再現性のある質量スペクトルを取得することができた。 BSA、エシェリヒア・コリ及びホスホリラーゼbMALDI質量スペクトルも、高いスポット対スポット再現性で、ケイ素基材上において容易に得ることができた。 ケイ素標的は、金属標的と比べて、若干高い閾値エネルギーを必要としたが、小分子及び高分子分析物に対して、ステンレス鋼基材より若干優れたシグナル対ノイズ比及び解像度を示した。 非多孔性ケイ素基材の特徴的な表面は疎水性であり、これによって、溶媒蒸発後に、より小さく、より濃縮された試料スポットが作られる。 これが均一な分析物及びマトリックス結晶及び効率的なイオン形成をもたらす可能性がある。 別の説明は、ケイ素の照射によって生じた電子数がより少ないために、電荷の再結合がより小さく、従って、より大きなシグナルが得られるというものである。 ケイ素標的からのイオン形成を探索するために、様々な標的材料及び表面画像化技術が使用されている。 」 ・RanuNayak及びDanielRKnappによる「Matrix−free Laser Desorption Ionization Mass Spectrometry using Porous Alumina Thin Film Structures」において、彼らは以下のように述べている。 「プロテオミクス分析のための中心的方法の1つとして、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)質量分析法(MS)が確立された。MALDIには、試料とマトリックスの優れた共結晶化を有する必要があるという困難な問題がある。レーザー脱離イオン化(LDI)の無マトリックス法は、この困難を除去できる可能性を秘めている。多孔性アルミナ表面からの質量分析が報告されているが(R1−Anal.Chem.,77,5364−69,2005)、詳細が殆ど記されておらず、報告は実験的パラメータの系統的な研究を記載していなかった。我々は、ガラス基材上の陽極酸化されたアルミニウム(Al)表面を用いた幾つかのペプチドのLDIMS分析及びMSシグナル強度を調節する実験的要因の調査をここに報告する。熱的蒸発技術を用いて、清浄化されたPyrex(登録商標)ガラス基材の上に、Alの薄フィルムを成長させた。(室温で)10容量%リン酸溶液中において、50V、60V及び90Vでの直流制御された電力供給を用いて、成長したままのフィルムを陽極酸化に供した。得られた多孔性酸化物層は、走査型電子顕微鏡によって確認された。マグネトロンスパッタリングによって、陽極酸化された試料を金フィルムで被覆した。続いて、伝導性の陽極酸化されたアルミニウム表面上に様々なペプチド(質量範囲−500から10,000Da;濃度−0.1から1.0mg/mL)を点状付与し、風乾した。Voyager−DE−STR−MALDI−TOF質量分析装置によって、スポットを分析した。比較のために、マトリックスとしてα−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸を使用する旧来のMALDI分析に、同じペプチドを供した。無マトリックスLDI−MS(R1)中で分析物をイオン化するためには、多孔性構造が必要である。本研究において、我々は、Alの薄フィルムを用いて、ガラス基材上に幾つかの六角形状多孔性アルミナ構造を成長させた。成長されたままのAlフィルムの厚さは、0.3、0.5及び0.7μmであった。バルクAl基材上で直接陽極酸化するための不可欠な前処理段階である機械的及び電気化学的な研磨という退屈な工程に注力せずに済むことによって、Alフィルムの使用は陽極酸化プロセスを手間のかからないものとした。ナノ構造化されたアルミナフィルムに対する他の(非質量分析)研究では、より多くの均一な多孔性構造を得るために、Al基材に対して、多段階の陽極酸化プロセスがしばしば使用されている。 しかしながら、我々は、前処理工程なしに、Alフィルムの滑らかな表面に対して単一工程の陽極酸化プロセスを使用して幾つかの有望な結果を示した。 MSシグナル強度に対する孔の深さと直径の効果を把握するために、異なる電圧での厚さの変動及び陽極酸化を調べた。 50Vで陽極酸化された試料は、ペプチドシグナルを与えなかった。 60V及び90Vで陽極酸化されたフィルムは、旧来のMALDIのものと同等のピーク強度を与えたが、より高いレーザー強度が必要とされた。 60Vと90Vで陽極酸化された試料は何れも類似の結果を示し、75から120nmの範囲内の孔径の効果がより小さいことを示唆している。 ショット毎に、レーザー束が表面を焼き切り、その結果、シグナル強度を減少させる傾向があるので、厚さ(孔の深さ)の比較によって、0.3μmのフィルムが質量スペクトル分析に適していないことが示唆された。 経時的なシグナル強度の減退も研究した。 15日齢のアルミナフィルムは、シグナル強度に一切変化を示さず、より古い試料を用いて、さらなる研究が進行中である。 これらの結果は、ガラス上の多孔性アルミナが、LDI−MSプロテオミクス分析のための無マトリックスアプローチとなる可能性を秘めていることを示唆している。 」 ・Dongmei Yang;Michael S. Wisz;Kevin Ramkissoon;Morgan C. Giddingsによる“An statistical analysis of factors related to ion suppression in MALDI−TOF mass spectrometry”は、以下のように述べている。 「タンパク質の同定は、質量分析装置によるペプチドの測定に大きく依存しているが、それらのスペクトル強度に差を引き起こして、幾つかのペプチドピークを検出不能とし得ることにより、イオン抑制がペプチド測定を妨害する。ペプチドの異なる化学特性がこの現象の原因であると考えられる。配列が与えられたときに、あるペプチドが観察され得る可能性に対する予測指標を提供するために、我々は、MALDI−TOFスペクトルに対して、観察されたペプチド強度とそれらのアミノ酸配列の内容との間の相関を調べた。これらの統計は、特に、ペプチド質量フィンガープリント(PMF)データに対して、タンパク質同定の正確さを増大させるために、検索エンジン中に組み入れることができる追加指標として使用し得る。我々は、イー・コリ細胞質抽出物のクマシー染色されたゲルから採取されたトリプシン消化スポットに対応する、TOFスペクトルをABI4700質量分析装置上で得た。Mascot及びGFS検索ツールを用いたPMF分析によってタンパク質が同定され、p<0.05の有意差で350のマッチされたタンパク質が得られた。我々は、実際のスペクトル群全体からピークの無作為な群(質量、強度)選び出し、その合致スコアがp<0.05の有意レベルである350を選択することによって、30,000の対照スペクトルも生成した。我々は、組成及びN末端又はC末端の残基を含む、ピーク強度と相関するペプチドの特性を分析するために、対照スペクトルから得られた無作為にマッチさせたペプチドと実際のスペクトルから得られたペプチド及びそれらのマッチする配列を比較した。より小さなペプチドはより高い平均強度を有する偏りがスペクトル中に存在するので、我々は、独立した分析のために、ペプチド質量を4つの異なる質量範囲に分割した。各質量範囲において、我々は、各質量範囲に対する各カテゴリー中に強度の等しい分布を作出するように選び出された閾値に基づいて、ピークを3つの強度カテゴリー(高、中及び低)に分けた。実際のペプチド中のアミノ酸分布と無作為にマッチさせたペプチドのアミノ酸分布を比較することによって、ピーク強度とシステイン(C)及びトリプトファン(W)の両者の存在との間に強い負の相関が明らかとなった。他方、バリン(V)及びメチオニン(M)は、高い強度ピーク中で好まれる傾向がある。我々は、負の電荷のために、酸性残基であるアスパラギン酸(D)及びグルタミン酸(E)が高いピーク強度と対応するのを観察すると予想したが、このような傾向は観察されなかった。 N末端位置において、同じ傾向の幾つかが組成に対しても当てはまったが、著しい差があった。 メチオニンは、N末端に位置するときには、ピーク強度と反対の負の相関を示した。 プロリン(P)、トリプトファン(W)及びシステイン(C)も好まれなかったのに対して、バリン(V)、スレオニン(T)、ヒスチジン(H)、フェニルアラニン(F)、イソロイシン(I)及びアラニン(A)は全て、N末端に位置するときに、高い強度のピークを好んだ。 トリプシン消化ペプチドのC末端に見出される2つの残基のうち、アルギニン(R)は高強度のピークと相関したのに対して、リジン(K)は低強度のピーク中により一般に見出された。 我々のデータは、ペプチドの組成がピーク強度に重要な役割を果たしており、従って、MALDI−TOMMSにおけるペプチド観察の可能性に重要な役割を果たしていることを示している。 これらのデータは、タンパク質同定法を改善するためのさらなる特徴として使用することができる。 」 ・David C. Grant及びRobert J. Helleurによる“Advances in MALDI of small molecules using surfactants as matrix co−additives”は、以下のように述べている。 「マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間質量分析法は、巨大分子の分析において画期的である。しかしながら、小分子分析のための技術としては開発途上である。この主な理由は、スペクトルの低質量範囲中にはマトリックス関連イオンが豊富に存在するからである。界面活性剤セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB)は、マトリックス抑制物質として、別のグループによって以前から使用されてきた。適切なモル濃度比で、α−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(CHCA)をマトリックスに添加すると、マトリックスイオンを選択的に抑制することが示されている。我々の研究は、ペプチド、シクロデキストリン並びにフラボノイド及びフラボンなどの小さなフェノール性化合物の分析のために、より幅広い様々な界面活性剤を調べることによって、この効果をさらに詳しく調べる。実験は、VoyagerDE−PROMALDI−TOF上で行った。4:1のMeOH:H 2 O(v/v)中に分析物を溶解し、CHCAマトリックスと予め混合した。ヘキシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、(CTAB)、テトラブチルアンモニウムブロミド、デカメトニウムブロミド、TritonX−100及びドデシル硫酸ナトリウム(SDS)という7つの界面活性剤を用いて、各分析物を別々に検査した。分析物シグナルの界面活性剤濃度の効果を調べるために、各界面活性剤を変動するモル比の分析物−マトリックス溶液と混合した。分析物解像度、シグナル対ノイズ、ピーク面積及び強度を含むパラメータをモニターした。次いで、各界面活性剤を用いて、分析物の混合物を検査した。最後に、実際の試料の適用を例証するために、ワイン、緑茶及びブルーベリー抽出物中のフェノール性化合物の分析を行った。標準的なペプチド、フェノール性酸及び他の低質量分子(m/z<500)の質量スペクトルは、適切な界面活性剤を用いて、質量解像度を15から45%改善したことを示している。別の分析物を内部標準として使用する小分子定量分析に関しても、界面活性剤によって媒介されるMALDI−TOF−MSを評価した。1つの実験では、ケルセチン(m/z303.45)を内部標準として用いてp−クマリン酸(m/z147.30)を分析し、得られた較正曲線は良好な線形性(R 2 =0.9872)を示した。 ・ZaneerM. Segu及びGaryR. Kinselによる“Sublayer Assisted MALDI(SA−MALDI):Practical Applications and Fundamental Studies”は、以下のように述べている。 「複雑なプロテオミクス混合物のMALDI分析は、高質量タンパク質の脱離/イオン化が、より低質量のペプチドと比べてずっと効率性が低いことを示唆する。MALDIプロセスの平衡モデルは、レーザーによって脱離された物質のプルーム内の熱力学的に駆動された気相イオン−分子反応を介して分析物のイオン化が進行すること、従って、高分子量タンパク質由来のMALDIイオンシグナルを取得するための主要な限界はこれらの化合物の非効率的な脱離に関連する可能性が高いことを示唆する。これが正しければ、MALDIプルーム内のこれらの種の改善された脱離をもたらす代替的アプローチは強化された高分子量タンパク質MALDIイオンシグナルを与えるはずである。我々は、慣用のタンパク質MALDI試料がその上に堆積される様々な脱離可能な亜層の使用を通じて、この仮説を調べた。SA−MALDIに対する亜層は、疎水性多芳香族炭化水素の群から選択した。亜層は、a)マトリックス及び分析物溶媒中で不溶性である、b)337nmで吸収する、c)容易に供与できないプロトンを有する、並びにd)典型的なMALDIマトリックスのIEより上及び下のIEの範囲を有するように選択した。MALDIMS及びSA−MALDIMS分析物は、1,200から150,000Daまでの分子量の範囲の様々なペプチド及びタンパク質を用いて行った。ステンレス鋼MALDI標的上に直接又は亜層で被覆されたMALDI標的上の何れかにおいて、旧来の乾燥液滴試料調製を使用した。ペプチド/タンパク質混合物を用いて、及び最後に、シアノバクテリア由来の未精製タンパク質抽出物を用いて同様の実験を行った。実施された予備的研究は、旧来の乾燥液滴試料調製と比べて、ペプチド/タンパク質MALDIイオンシグナルの著しい増強がSA−MALDIに対して達成されることを明確に示している。選ばれた亜層化合物を使用した場合、1,200から150,000Daの間の分子量で検査された全てのペプチド/タンパク質に対して、1から2桁の規模のシグナル増強が達成された。最も著しい増強は、より高い分子量タンパク質に対して観察された。さらに、MALDIの平衡モデルの予想と合致して、予備的実験は、亜層のIEへの亜層増強の強力な依存がMALDIマトリックスのものより大きいことも示した。この効果は、亜層が「電荷貯め(charge sink)」として作用し、分析物のプロトン化を阻害する可能性と合致している。 すなわち、亜層のIEがMALDIマトリックスのものより低ければ、光イオン化されたマトリックス分子と亜層間の電子移動が起こり、分析物のプロトン化に必要なマトリックスイオンの喪失をもたらす。 最後に、予備的実験は、SA−MALDIが複雑な混合分析に特に有用であることを示唆している。 ペプチド/タンパク質の対照混合物とシアノバクテリア源由来の複雑なタンパク質混合物の両方に対して、最大一桁の規模の低分子量及び高分子量シグナルの増強が観察される。 」 ・Udo Roth、Holger Rohl、Matthias Gluckmann、Thorsten Jaskolla、Michael Karas、Kerstin Steinert;及びKarsten Reihsによる“Sensitive and reproducible detection of peptides by Maldi−TOF MS using self−assembled monolayer(SAM)−based chips−specifications and applications”は、以下のように述べている。 「現行の定量的プロテオミクスの作業で使用される効率的なMALDI−MS分析にとって、感度、質量の正確性及び再現性は必要不可欠である。我々のアプローチは、極超疎水性表面上での真空昇華によって調製されたサブミクロンサイズの超微細CHCA結晶の予め堆積されたマトリックススポットを有するプレートを用いて、ペプチド試料を調製するための新技術からなる。このような設計によって、分析物溶液のナノリットル容量の信頼できる適用が可能となり、低アットモル範囲での高度に再現可能なシグナル検出を容易にする。高解像度のLC−MALDI−TOFに対するプラットフォームを提供するために、最大1600のスポットを収容する高密度アレイチップが供給される。我々は、ペプチドイオンの初速度及びMS/MS実験でのペプチドイオンの断片化に対するCHCAマトリックス結晶の特性の効果に関する我々の調査の結果を提示する。192のスポットを有するMass・Spec・TurboChip上へ点状付与されたペプチド混合物の異なる容量及び濃度を用いて、感度、質量の正確性及び再現性を評価した。標的の平坦さ及び標的の適切な電気的接地接続に対して、特別な注意を払った。LC−MALDI分析のために、逆相(C18)HPLCカラムを用いて、トリプシン消化物を分離した。高密度Mass・Spec・TurboChip(1600スポット)上に、試料をスポット付与した(Probot,LCPackings)。MS分析の前に、マトリックスクラスターイオンの形成を効率的に低減するために、風乾されたスポットを15mMリン酸二水素アンモニウムで処理した。線形2段階加速TOFシステム中で、遅延抽出法によって、初速度を求めた。実験は、Bruker(ReflexIII)及びAppliedBiosystems(DE−Pro,4700,4800)のMALDI−TOF装置を用いて実施した。感度試験において、標準的希釈系列から与えられたペプチド量の検出は、スポット範囲当りアットモルまで達成された。各スポットに対する10ppm未満の平均質量偏差の質量精度は、アレイの4隅のスポットを用いた外部質量較正によって定型的に得られた。ペプチドのアットモル量を分析するMS/MS実験は、ペプチドの明確な同定のために十分な情報を与える断片スペクトルをもたらした。試料調製の再現性は、ペプチドに応じて、典型的には10から20%未満のRSD値を与えた。 感度、質量精度及び再現性という利点は、高処理量LC−MALDI実験に対して最適な組み合わせを与える。 我々は、ステンレス鋼基材を用いた標準的操作と比べて、ペプチドの同定が著しく増加され得ることを示す。 マトリックススポット調製のために使用される昇華堆積技術のために、我々は、1ミクロン未満のサイズの典型的な結晶サイズの極めて小さなCHCA結晶を得る。 我々は、標準的な乾燥液滴調製に対する約300m/秒と比べて、これらのスポットが650m/秒の範囲の、放出されたペプチドイオンの著しくより高い初速度を与えることを見出した。 より高い初速度は、イオン形成の間のより効果的な膨張冷却によって、断片化のプロセスに著しい影響を与え得る。 初速度とペプチド断片化プロセスとの間の関係に関する結果を提示し、考察する。 」 ・Sara L. Frappier;SheerinK. Shahidi;及びRichardM. Caprioliによる“Predicting matrix conditions for drug analysis in tissue by MALDI MS/MS”は、以下のように述べている。 「MALDIMS/MSによって、投薬された組織を分析する場合に、様々な薬物クラスが好ましいマトリックス/溶媒条件を有することが以前に見出されている。このような分析のためのマトリックス/溶媒の選好性に関する公知の確立された傾向は存在しないので、研究が開始できるようになるまでに、時間がかかる最適化操作が必要とされる。この研究の最終目標は、クラス内の薬物に対するマトリックス/溶媒の選好性の傾向を決定することであった。クラス内及びクラス間の多数の薬物を分析するための方法を提供するモデルが開発された。同定された傾向を用いて、投薬された組織の試料調製は、MALDIMS/MSによる分析に対してマトリックス/溶媒選好性の指針を有し、時間と資源が節約される。対照(非投薬)及びオランザピン(OLZ;8mg/kg)、スピペロン(SPN;5mg/kg)又はプロプラノロール(PPL;10mg/kg)投薬されたFischer344マウスから、肝臓組織を切り出した。クリオスタットを用いて、組織を切片化し(20μm)、金で被覆されたMALDI標的プレート上に融解戴置した。予測モデルのために、薬物標準の1.5μg/mLの1μLをMALDIプレート上へ点状付与し、乾燥させ、次いで、対照肝臓組織で覆った。アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール及び水のうちの2つの様々な組み合わせの中に、25mg/mLで、シナピン酸(SA)、2,5−ジヒドロキシ安息香酸(DHB)及びα−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(CHCA)マトリックスを調製した。oMALDI−Qq−TOF−MSによるMS/MS分析のために、対照組織切片及び投薬組織切片の上に、マトリックスの組み合わせを点状付与した。マトリックス/溶媒の選好性は、組織からの薬物の抽出及び薬物がマトリックスと共結晶化する能力に依存するといわれている。我々のモデルは、投薬された組織からの薬物の抽出を模倣する。薬物シグナルが検出されるために、溶媒は、薬物がマトリックスと共結晶化し得るように、組織を通じて薬物を抽出しなければならない。分析のための最適な条件を決定するために、投薬された組織切片には、各マトリックス/溶媒の組み合わせが点状付与された。分析された各薬物に関して、マトリックスシグナル干渉を避けるために、親イオンから主要断片イオンへの遷移がモニターされた。OLZ(m/z313−>256)投薬された組織から得られた結果は、CHCA及びDHB両マトリックスでシグナルが観察されることを示した。 しかしながら、50%アセトニトリル中のCHCAを用いると、1桁の規模の最適な感度が達成された。 モデルはOLZ投薬された組織に対するものと同じ最適なマトリックス/溶媒を予測したが、投薬された組織中に、感度の2倍の増加が見られないことを示した。 カルバマゼピン(m/z237―>194)及びクロザピン(m/z−>272)などのベンゾアゼピンクラスに属する類似の薬物はCHCAを好んだ。 PPL(m/z260−>116)及びメタプロロール(m/z268−>116)などのβアドレナリン作動性ブロッカークラス中の薬物は、モデルに基づいて、CHCAに対する選好性を示したが、様々な溶媒条件に対して、感度の明確な差は観察されなかった。 これは、PPL投薬された組織にも見られた。 投薬されたSPN組織(m/z396−>165)は、溶媒とは独立して、DHBに対する親和性を示した。 この選好性も、モデルによって予測された。 予備的データは、マトリックス/溶媒の傾向が薬物クラス内に存在することを示している。 このモデルの利点により、我々は、最適なマトリックス/溶媒の組み合わせのそれぞれの決定のために、動物に投薬し、動物を屠殺する必要を回避しながら、投薬された組織の挙動を効果的に模倣することが可能となる。 モデルは、他の薬物クラスの他に、ブチロフェノン(SPN)及びβ−アドレナリン遮断薬(PPL)クラス並びに腎臓及び脳などの他の組織に拡張されている。 」 MALDI−MS用のフォーカシングチップは、X線蛍光用のフォーカシングチップとは異なる必要条件を有する。 X線蛍光用のフォーカシングチップは、好ましくは、XRF測定を妨害すべきでない。 例えば、チップは、測定されている試料を妨害し得る化学的元素の限定された量を有するべきである。 好ましくは、X線蛍光とともに使用するためのフォーカシングチップは、フォーカシングチップと試料の両者に存在する元素の少なくとも1つに対して測定された場合に、測定されている試料のシグナルの25%未満を発生させる化学的元素の量を有するべきである。 より好ましくは、X線蛍光用のフォーカシングチップは、測定されている試料を妨害し得る元素を含まない。 測定されるべき典型的な元素には、硫黄、フッ素、リン、塩素、臭素、鉄、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、チタン、スカンジウム及び白金が含まれる。 フォーカシングチップを支持する金属基材は、関心のある領域中にX線発光スペクトルのピークを有する元素を含有すべきでなく、好ましくは、2KeVと3KeVの間にX線発光スペクトルのピークを有さない。 X線蛍光用のフォーカシングチップは、好ましくは、薄くすべきである。 厚いチップ又はスライドは、電磁的スペクトルのX線部分に散乱を引き起こす。 好ましくは、チップは500ミクロン未満の厚さであり、より好ましくは、チップは約50ミクロン未満の厚さである。 例えば、ワシントン州シアトルのワシントン州コンベンション&トレードセンターで2006年5月28日から6月1日に開催された54th ASMS Conference on Mass Spectrometryでのプレゼンテーションのリストから得られるMALDI−MSの文献に記載されているフォーカシングチップは、X線蛍光との使用を容易にするために、薄い支持体上で再製造すべきである。 各親水性領域のサイズは重要である。 好ましくは、各親水性領域は75平方ピコメートル(約10ミクロンの直径を有するスポットと等しい)及び3.6平方ミクロン(約4mmの直径を有するスポットと等しい)の間の面積を有する。 フォーカシングチップを調製するための1つの便利な方法は、2005年2月24日に公開された、Thomas M. McCleskey他の公開された特許出願第20050043184号“Polymer−assisted deposition of films”、2005年1月13日に公開されたThomas M. McCleskey他の公開された特許出願第20050008777号、“Polymer−assisted deposition of films”;“Polymer−assisted deposition of metal−okide films”Jia,Q. X. ;McCleskey,T. M. ;Burrell,A. K. ;Lin,Y. ;Collis,G. E. ;Wang,H. ;Li,A. D. Q. ;Foltyn,S. R. Nature Materials 2004,3(8),529−532;“Epitaxial growth of Eu2O3 thin films on LaAIO3 substrates by polymer−assisted deposition”Lin,Y. ;Wang,H. ;Hawley,H. E. ;Foltyn,S. R. ;Jia,Q. X. ;Collis,G. E. ;Burrell,A. K. ;McCleskey,T. M. Appl. Phys. Lett. ,2004,85(16),3426−3428;“Structural and dielectric properties of epitaxial Ba1−xSrxTiO3 films grown on LaAIO3 substrates by polymer−assisted deposition”Lin,Y. ;Lee,J−H. ;Wang,H. ;Li,Y. ;Foltyn,S. R. ;Jia,Q. X. ;Collis,G. E. ;Burrell,A. K. ;McCleskey,T. M. ;Appl. Phys. Lett. ,2004,85(21),5007−5009;“Green luminescent zinc oxide films prepared by polymer−assisted deposition with rapid thermal process”Lin,Y. ;Xie,J. ;Wang,H. ;Li,Y. ;Lee,S. Y. ;Foltyn,S. R. ;Crooker,S. A. ;Jia,Q. X. ;Burrell,A. K. ;McCleskey,T. M. Thin Solid Films,2005,492(1−2),101−104;“Conformal coating of nanoscale features of microporous Anodisc TM membranes with zirconium and titanium oxides”Shukla,P. ;Minogue,E. M. ;McCleskey,T. M. ;Jia,Q. X. ;Lin,Y. ;Lu,P. ;Burrell,A. K. ;Chemical Communications,2006,(8),847−849;“Polymer assisted deposition (PAD) of thin metal films:a new technique to the preparation of metal oxides and reduced metal films”Shukla,P. ;Lin,Y. ;Minogue,E. M. ;Burrell,A. K. ;McCleskey,T. M. ;Jia,Q. ;Lu,Pi,Materials Research Society Symposium Proceedings 2006,893,183−188(全て、参照により、本明細書に組み込まれる。)に記載されているポリマー支援堆積(PAD)を使用する。 PADプロセスは、金属相金属、金属酸化物及び金属窒化物を含む様々な物質のパターンを堆積させるために使用し得る。 PADを用いて、基材、典型的にはケイ素又はアルミニウム基材の上に親水性材料の異なる領域及び疎水性領域。 フォーカシングチップを調製するための別の便利な方法は、支持されたメソ多孔性シリカを用いた、基材上の親水性及び親水性領域の形成を使用する。 この方法は、A. M. Dattelbaum and S. Iyer,“Surface−assisted laser desorption ionization mass spectrometry,”Expt. Rev. Proteomics. 2006,3(1):153−61に、及び2005年10月25日に公開されたSrinivas Iyer及びAndrew Dattelbaumの米国特許第6,958,480号“Sample desorption/ionization from mesoporous silica”、並びにNancyH. Finkel et al,“Ordered Silicon Nanocavity Arrays in Surface−Assisted Desorption/ionization Mass Spectrometry”Analytical Chemistry,77(4),1088−1095,2005(参照により本明細書に組み込まれる。)に記載されている。 上記各事例において、薄い基材、好ましくは500ミクロン未満の厚さ、より好ましくは50ミクロン未満の厚さの基材上に形成されるように、好ましくは、MALDIフォーカシングチップは修飾される。 XRFフォーカシングチップは、タンパク質又は核酸の水性試料から典型的になり、阻害剤、補因子、金属、タンパク質、糖又は他の化学物質の添加により場合によって修飾された試料を堆積することによって使用される。 試料を乾燥させ、次いで、堆積された試料を有するフォーカシングチップにX線を照射し、X線の何れかの蛍光を測定する。 X線フォーカシングチップ上の試料は、モノキャピラリーフォーカシング光学装置、ポリキャピラリーフォーカシング光学装置、コリメータ、ミクロフォーカスX線管、シンクロトロンX線源、線形加速X線源、ロジウムX線管、モリブデンX線管、クロムX線管、銀X線管、パラジウムX線管、単色光X線源、多色光X線源、偏光されたX線源、共焦点X線蛍光分光測定装置、PINダイオード検出装置、半導体X線検出装置、ゲルマニウム又はドープされたゲルマニウムX線検出装置、ケイ素又はドープされたケイ素X線検出装置、波長分散性X線蛍光分光測定装置、エネルギー分散性X線蛍光分光測定装置、全反射X線蛍光分光測定装置などとともにX線蛍光装置を用いて都合よく測定され得る。 本発明とともに、全反射X線蛍光(TXRF)が使用される場合には、好ましい基材は、試料堆積のための滑らかな表面を有する水晶、白榴石(lucite)、マイラー、シリカ、ケイ素である。 光線のサイズ X線蛍光顕微鏡において、本発明者らは、最も効率的な(最小のノイズで最強のシグナル)X線光線のサイズは、他の条件が等しければ、試料のサイズに実質的に合致するサイズであることを見出した。 過去に使用された試料は光線のサイズより大きく、多くのシステムが小さな光線サイズ及び試料を横切るラスタリング又は走査を使用するので、この状況は以前には生じなかった。 また、多くの試料は均一でないので、試料のサイズに合致された光線サイズを有することは、以前には、大きな意味がなかった。 本発明者らが分析した生物医学的試料に関しては、一般に、試料は環状であり、40μmと2mmの間の直径(すなわち、概ね1平方ナノメートルと3平方ミクロンの間の面積)を有する傾向がある。 これらの試料は均一でもあり、あるいは亜領域中で採取される必要がない。 このような事例において、本発明者らは、光線のサイズをスポットのサイズに合致させることによって、最も強いシグナル対ノイズ比が与えられることを見出した。 従って、試料を測定するための好ましいX線蛍光源は、伝達されるX線光線が試料と実質的に同じ表面積の断面積を有するX線源を含む。 従って、光線は、好ましくは、約1平方ナノメートルと3平方ミクロンの間の断面積を有する。 「合致させる」とは、好ましくは、現実的な最も近い合致であるが、光線が試料の表面積の25%と250%の間の断面積を有する不完全な合致も許容される。 稀な事例では、その伝達される光線の断面積が、光線の修飾なしに、試料の面積に合致するX線源を有することによって、この面積の合致が達成される場合があり得る。 より典型的には、光線のサイズは、試料のサイズに合致するように修飾しなければならない。 修飾は、フォーカシング光学装置を用いることによって、又はコリメータによって典型的に実施される。 従って、前記源は、前記源と試料の間に配置されたフォーカシング手段又はコリメータをさらに含む。 試料の組成 タンパク質などの多くの試料は、pHをある範囲内に維持するために(すなわち、pH緩衝液)又は化学物質の酸化還元状態を維持するために(すなわち、酸化還元緩衝液)、緩衝液を必要とする。 多くの緩衝液は、化学物質の測定を妨害し得る元素を含有する。 緩衝液は、好ましくは、4より大きな原子数を有する少なくとも1つの化学的元素(この化学的元素は、化学物質中に存在する。)を含むべきでない。 緩衝液は、好ましくは、4より大きな原子数を有する少なくとも1つの化学的元素(この化学的元素は、受容体中に存在する。)を含むべきでない。 緩衝液は、より好ましくは、8より大きな原子数を有する少なくとも1つの化学的元素(この化学的元素は、化学物質中に存在する。)を含むべきでない。 緩衝液は、より好ましくは、8より大きな原子数を有する少なくとも1つの化学的元素(この化学的元素は、受容体中に存在する。)も含むべきでない。 緩衝液は、硫黄又はリンを含有する界面活性剤又は変性剤を含むべきでない。 緩衝液は、好ましくは、以下の化学物質又は官能基の少なくとも1つを含むべきでない。 ジメチルスルホキシド、チオール、硫酸塩陰イオン、スルホン酸塩陰イオン、塩化物陰イオン、臭化物陰イオン、フッ化物陰イオン、ヨウ化物陰イオン、過塩素酸塩陰イオン、リン酸塩陰イオン及びホスホン酸塩陰イオン。 緩衝液は、好ましくは、以下の化学物質又は官能基の1つ又はそれ以上を含有する。 アミン、イミン、硝酸塩陰イオン、亜硝酸塩陰イオン、アンモニウム陽イオン及びイミニウム陽イオン。 これらの化学物質は、X線蛍光干渉を最小限に抑えながら、正しい緩衝特性を与える。 最も好ましくは、緩衝液は、トリス(エタノール)アミンニトラート(トリスニトラートとしても知られる。)などのアンモニウムニトラート塩からなる。 本発明とともに使用されるべきタンパク質は、タンパク質に化学的に結合されていない又は緩く結合されている化学物質を除去するために、好ましくは精製される。 このパラグラフにおいて、緩やかに結合されているとは、約1mMより弱い結合親和性を有することを意味するものとして定義される。 この脱塩工程は、SephadexG25又はSephadexG50カラムを用いるなど、ゲルろ過クロマトグラフィー又はサイズ排除クロマトグラフィーを用いて都合よく実施され得る。 脱塩は、http://www. vsep. com/pdf/PolymerDiafiltration. pdfに記載されているVibratory Shear Enhanced Process透析などの透析を用いても達成することができる。 この方法は、96ウェル、384ウェル又は1536ウェルプレートフォーマットなどのウェルプレートフォーマットを用いて多重化するのに適している。 Pierce Biotechnology Inc. ,PO Box 117,Rockford,Illinois,61105から入手可能なZeba96ウェルプレートなどの分離システムは、特に便利である。 以下の表から明らかなように、Zebaウェルプレートはウシ血清アルブミンの濃度の幅広い範囲にわたって機能し、表中の数字に対する単位は、別段の記載がなければ、回収された%質量である。 一重化された又は多重化されたゲルろ過クロマトグラフィープロセスは、Fisher Scientific,カタログ番号05−375−77,Liberty Lane,Hampton,NH03842を通じて入手可能であり、InternationalEquipmentCompanyによって製造されているMicroplateRotor付きのIECMulti及びMultiRFCentrifugeなどの遠心装置又はMilliporeから得られる標準的な真空ポンプ(カタログ番号WP6111560)に取り付けられた、Millipore,290 Concord Road,Billerica,MA01821から得られるMultiscreen Vacuum manifold with Direct Stackなどの真空装置などの、真空マニフォールドを用いて促進され得る。 分離は、同じくMilliporeから入手できるZipPlate (R) micro−SPEPlate及びMALDIspot TM Accessories並びに類似のタンパク質脱塩ウェルプレート及びDNA脱染色ウェルプレートを用いて実施され得る。 分離は、AnnisDA他に記載されているように、好ましくは、4℃で30秒未満実施される。 An affinity selection−mass spectrometry method for the identification of small molecule ligands from self−encoded combinatorial libraries:Discovery of a novel antagonist of E. coli dihydrofolate reductase, International Journal of Mass Spectrometry. 2004, 238:77−83。 別の分離法は、以下の例に記載されているような限外ろ過である。 第一の例 RPMが、タンパク質(四量体のアビジン、Sigam−Aldrich、16個の硫黄原子、Korpela J.Avidin,a high affinity biotin−binding protein,as a tool and subject of biological research.Medical Biol.1984,62:5−26残照)の硫黄含有量の上に、含硫小分子(ビオチン、C 10 H 16 N 2 O 3 S)を定量できることを示すために、本発明者らは、ビオチンとアビジン間の相互作用を測定した。 以前の研究は、アビジン−ビオチン中の硫黄:アビジン中の硫黄の比が19.5:16、すなわち1.22であることを示した。 「Green NM.Purification of Avidin.Meth Enzymol.1970,XVIII(A):414−417」を参照されたい。 本発明者らは、pH8.0で5分間、0.20mMビオチン1.0mL中でアビジン500mgを温置した後、CentriconYM−3を用いて、7000gで3時間、試料を遠心して、25から50μLの濃縮されたアビジン−ビオチン試料を得た。 本発明者らは、TRIS緩衝液(pH8.0)中に、試料を0.75mLまで希釈し、7000gで2時間遠心し、この工程を2回繰り返した。 本発明者らは、アビジン対照試料を同様に処理した。 本発明者らは、アビジン−ビオチン複合体及びアビジンの硫黄含量を測定するためにRPMを使用した。 本発明者らは、ビシンコニン酸タンパク質アッセイキット(Pierce)を用いて、各試料中のアビジンの量が同一であることを確認した。 予想通り、RPMによって測定されたところによれば、アビジン−ビオチン複合体は、アビジン単独の1.2倍の硫黄を含有していた。 この実験群は、タンパク質と分析物が共有されたRPM原子(この事例では、硫黄)を有するに過ぎない場合でさえ、RPMが強力な非共有的相互作用を測定することができ、結合を測定するために蛍光比を使用できることを示した。 第二の例 本発明者らの予備的データは、RPMが非共有的タンパク質−阻害剤複合体を測定することを示している。 本発明者らは、二亜鉛アミノペプチダーゼ(aAP)及びその拮抗的阻害剤であるロイシンホスホン酸(LPA)を使用した。 LPAは、pH8.0で、6.6μMのKiでaAPに結合する。 「Stamper C et al.Inhibition of the aminopeptidase from Aeromonas proteolytics by L−leucinephosphonic acid.Spectroscopic and crystallographic characterization of the transition state of peptide hydrolysis.Biochemistry, 2001, 40:7035−7046」を参照されたい。 本発明者らは、5分間、pH8.0で、0.20mMLPA(>10×Ki)の1.0ml中においてaAPの500μgを温置した。 本発明者らは、CentriconYM−3を用いて、7000gで3時間、aAp−LPA試料を遠心して、25から50μLの濃縮された試料を得た。 本発明者らは、TRIS緩衝液(pH8.0)中に、この試料を0.75mLまで希釈し、7000gで2時間遠心し、この工程を2回繰り返した。 本発明者らは、2つの陰性対照試料を上記と同じろ過条件に供した。 LPAと非特異的タンパク質間の静電的及び疎水性相互作用の可能性を検査するために、第一の対照は0.20mMLPAの1.0mLであり、第二の対象はアビジン200μg及び0.20mMLPAの1.0mLであった。 本発明者らは、1:2の比のaAP−LPA複合体中のリンを測定した。 対照試料中には、リンは観察されなかった。 この実験群は、タンパク質と分析物が異なるRPM原子(この事例では、亜鉛及びリン)を有する場合に、RPMが弱い非共有的相互作用(6.6mM)を測定することができ、結合を測定するために蛍光比を使用できることを示した。 試料の堆積 試料は、幾つかの様式で、基材の上に都合よく堆積させ得る。 試料堆積のための極めて便利な1つの様式は、ピペット又は注射器を用いて、試料を含有する溶液の一定容積を堆積させることである。 Eppendorf North America Inc,One Cantiague Road,P. O. Box 1019,Westbury,NY11590−0207から入手可能なEppendorf (R) Research Multichannel Pipetteカタログ番号022452002のように多重化され得るので、ピペットは特に好ましい。 堆積される試料の量は重要である。 大きな試料溶液容量は乾燥するのが遅く、不均一である傾向がある。 小さな試料容積は試料の少量のみを含有する。 好ましくは、試料溶液は1ナノリットルと50マイクロリットルの間の容量で堆積され、より好ましくは、試料溶液は10ナノリットルと10マイクロリットルの間の容量で堆積される。 最も好ましくは、試料溶液は、約25ナノリットルと約8マイクロリットルの間の容量で堆積される。 試料の濃度も重要である。 堆積される試料溶液は、好ましくは、タンパク質100ピコグラムとタンパク質1グラムの間を含有する。 より好ましくは、堆積される試料溶液は、概ねタンパク質1ナノグラムとタンパク質1ミリグラムの間を含有する。 この試料質量が必要とされる理由は、タンパク質の費用と技術の測定要件のバランスを取るためである。 この測定技術は、測定されるべき化学的元素の最少約100フェントグラムを含有する試料を測定することができる。 より都合よく、測定されるべき元素の10ナノグラムと1マイクログラムの間を含有する試料に対して測定が得られる。 BioDot,Inc,17781SkyParkCircle,Irvine,CA92614から入手可能なBioDotBJQ3000BioJetQuanti3000又はBJP3000BioJetPlus3000などのロボット式ピペット又は自動化された生物学的プリンターを使用し得る。 Labcyte Inc. ,1190 Borregas Avenue,Sunnyvale,CA94089から入手可能なEcho555LiquidHandler、Echo550LiquidHandler及びPortrait TM 630MALDIReagent Multi−Spotterなどのアコースティックプリンターを都合よく使用し得る。 試料は、均一に分布されたスポットの形成を促進する様式で乾燥させるべきである。 均一に分布したスポット中にタンパク質の試料を乾燥させることは、極めて困難な課題である。 タンパク質は、特に、高いタンパク質濃度と少ない溶媒容積において(すなわち、乾燥のための正確な条件)、水の表面張力に影響を与える。 この問題は本分野において周知であり、上に挙げられている、及びhttp://www. labcyte. com/aboutus/publications/Zewinski(BMS)EchoPresentation. pdfから入手可能な、Jennifer Zewinskiによる“The Echo 550tm Delivering Results in Screening”及びhttp://www. labcyte. com/news/events/Spicer%20Presentation%20for%20SBS%202004%20revised%208 19 041. pptから入手可能な、TimothyP. Spicerによる“Acoustic Non−Contact Dispensing−The Right Choice for UHTS,”及びhttp://www. labcyte. com/aboutus/publications/BMSposterDDT2005−2. pptから入手可能な、TimSpicer,YvonneFitzgerald,NeilBurford,SandraMatson,MoneeshChatterjee,MarkGilchrist,JimMyslik及びJonathanO'Connelによる“Pharmacological Evaluation of Different Compound Dilution and Transfer Paradigms on an Enzyme Assay in Low Volume 384−well Format”に記載されているLabcyteアコースティック装置などの極めて高価な溶液の開発を促した。 理想的な溶液は見出されていないが、好ましい溶液には以下のものが含まれる。 タンパク質堆積のための1つの好ましいアプローチは、フォーカシングチップ(上記)を使用し、これはタンパク質溶液の乾燥さえ促進する。 タンパク質堆積のための別の便利なアプローチは、ペプシン又はトリプシン又は他のプロテアーゼを用いてタンパク質を消化することである。 このアプローチは、タンパク質の界面活性特性を変化させ、試料のより均一な乾燥を促進する。 酢酸、トリフルオロ酢酸、変性剤、塩(特に、化学物質又はタンパク質中の測定されている化学的元素の幾つか又は全てを含有しない塩)又は界面活性剤などの他のマトリックス修飾化学物質は、試料の均一な乾燥を促進する。 これらのマトリックス修飾物質は、水素結合、塩橋、ジスルフィド結合並びにタンパク質の折り畳みに影響を及ぼす他の共有及び非共有的相互作用の崩壊を通じて、タンパク質の折り畳みを崩壊させることによって、タンパク質を変性させ、又はタンパク質にモルテングロビュール状態を採らせると考えられている。 このモルテングロブラー状態は、試料中に不均一状態をもたらすタンパク質の沈殿を起こさずに達成されなければならない。 タンパク質は、タンパク質及びその熱的安定性に応じて、好ましくは90℃超、但し少なくとも約40℃超で、試料の溶液を加熱することによっても変性され、又はそれらのモルテングロビュール状態になり得る。 高品質のタンパク質スポットは、赤外線ランプ又は日光ランプ又はハロゲンランプ又は約55ワットを超えるワット数を有するあらゆるランプ下で加熱することによって作製され得る。 高品質のタンパク質スポットは、遠心しながら、好ましくは減圧下で遠心しながら、試料を乾燥させた場合にも取得され得る。 多重化された試料の全体を同じ条件下で乾燥させ得るので、少なくとも部分的な真空下での遠心は多重化された試料に関して特に便利である。 X線源 多くのX線源が、本発明とともに機能する。 ロジウム及びモリブデンX線源が一般に使用される。 生物試料及び医薬試料は、元素リン、硫黄及び塩素をしばしば含有する。 X線源は最も重要なスペクトルの領域中にノイズ又は過剰な散乱されたX線を生成しないことが好ましい。 従って、クロム、パラジウム又は銀X線源を使用することが好ましい。 試料が塩素を含有しないことが知られている又は試料が塩素を含有しないと考えられている場合、又は塩素スペクトルが分析のために必要とされない場合には、ロジウム源を使用し得る。 モリブデンX線源は、リン、硫黄及び塩素を励起する上で、他のX線管より効率性が低く、より好ましくない。 最も好ましくは、X線管は、約2.838KeVに又は約2.838KeVより上に、及び約9.441KeVより下に、特徴的なK−α又はL−α線を有する。 X線M線は、しばしば幅が広く、より効率的が低い。 X線源は、好ましくは、2.120KeVより上にM線を有さない。 試料に対して作用するX線は、標的をX線によって直接又は間接的に励起させることによって、X線管により生成され得る。 化学物質 このプロセスは多くの化学物質に対して使用され得るが、測定されるべき化学物質は、化学物質の多くに化学的に結合される以下の化学的元素の少なくとも1つを含むことが好ましい。 フッ素、リン、硫黄、塩素、臭素、ヨウ素、白金、銅、鉄、亜鉛、ガリウム又はガドリウニウム。 この文脈において、化学的に結合されたとは、少なくとも30kCal/moleの結合強度を有する共有結合又は金属−リガンド結合として定義される。 本発明において使用され得る化学物質は、いずれの塩及び遊離塩基とともに、以下のものを含む:クロルフェニラミン(Chlorpheniramine);メチマゾール(Methimazole);ネルフィナビル(Nelfinavir);ゾニサミド(Zonisamide);ナルトレキソン(Naltrexone);カルムスチン(Carmustine);イホスファミド(Ifosfamide);リザトリプタン(Rizatriptan);ラミプリル(Ramipril);ミルリノン(Milrinone);テノキシカム(Tenoxicam);アプラクロニジン(Apraclonidine);ネオマイシン(Neomycin);ガバペンチン(Gabapentin);アナストロゾール(Anastrozole);アリトレチノイン(Alitretinoin);オキシテラシクリン(Oxytetracycline);プラゾシン(Prazosin);アミフォスチン(Amifostine);デシピラミン(Desipiramine);ヒドロキシウレア(Hydroxyurea);ナロキソン(Naloxone);カナマイシン(Kanamycin);カンドキサトリル(Candoxatril);トラマドール(Tramadol);クロルプロパミド(Chlorpropamide);オクサプロジン(Oxaprozin);トリクロルメチアジド(Trichlormethiazide);スルピリド(Sulpiride);シプロヘプタジン(Cyproheptadine);ブリモニジン(Brimonidine);タムスロシン(Tamsulosin);ミソプロストール(Misoprostol);ペントリニウム(Pentolinium);ドネペジル(Donepezil);イトラコナゾール(Itraconazole);ペンシクロビル(Penciclovir);ビカルタミド(Bicalutamide);エプナスチン(Epinastine);トリメタファン(Trimethaphan);R−メホバルビタール(R−mephobarbital);クラブラン酸(Clavulanate);ニトロフラゾン(Nitrofurazone);ベタネコール(Bethanechol);ロサルタン(Losartan);ゲミフロキサシン(Gemifloxacin);クロナゼパム(Clonazepam);アトルバスタチン(Atorvastatin);ヘパリン(Heparin);メトヘキシタール(Methohexital);エファビレンツ(Efavirenz);デュロキセチン(Duloxetine);シクリジン(Cyclizine);メトキサミン(Methoxamine);ベナゼプリル(Benazepril);アムサクリン(Amsacrine);プロピオン酸フルチカゾン(Fluticasone Propionate);ジバルプロエクス(Divalproex);エトドラク(Etodolac);エノキサパリン(Enoxaparin);インジナビル(Indinavir);トリヘキシフェニジル(Trihexyphenidyl);タダラフィル(Tadalafil);プロガビド(Progabide);パントプラゾール(Pantoprazole);メペリジン(Meperidine);グアンファシン(Guanfacine);スルファメトキサゾール(Sulfamethoxazole);ランソプラゾール(Lansoprazole);ポルフィマー(Porfimer);トリアムテレン(Triamterene);コカイン(Cocaine);リバビリン(Ribavirin);テオフィリン(Theophylline);ビタミンC(Vitamin C);ドーパミン(Dopamine);ミノキシジル(Minoxidil);ニカルジピン(Nicardipine);フェナセミド(Phenacemide);デクスラゾキサン(Dexrazoxane);カルベジロール(Carvedilol);ヒドロクロロチアジド(Hydrochlorothiazide);フェンテルミン(Phentermine);リファブチン(Rifabutin);ゾルピデム(Zolpidem);テガセロッド(Tegaserod);オルフェナドリン(Orphenadrine);ジゴキシン(Digoxin);フェネルジン(Phenelzine);アプレピタント(Aprepitant);ビノレルビン(Vinorelbine);セリバスタチン(Cerivastatin);トリメトプリム(Trimethoprim);シンバスタチン(Simvastatin);アルガトロバン(Argatroban);ノルゲストレル(Norgestrel);ペルヘキシリン(Perhexiline);ペフロキサシン(Pefloxacin);インドメタシン(Indomethacin);レボブピバカイン(Levobupivacaine);レシナミン(Rescinnamine);ジサイクロミン(Dicyclomine);ベキサロテン(Bexarotene);クロラムブシル(Chlorambucil);ロラゼパム(Lorazepam);ヘスペレチン(Hesperetin);メルファラン(Melphalan);アセタゾラミド(Acetazolamide);コデイン(Codeine);ペントキシフィリン(Pentoxifylline);ドブタミン(Dobutamine);タモキシフェン(Tamoxifen);ダクチノマイシン(Dactinomycin);ベンラファキシン(Venlafaxine);イダルビシン(Idarubicin);クロルタリドン(Chlorthalidone);チザニジン(Tizanidine);フレカイニド(Flecainide);ウラシルマスタード(Uracil Mustard);ジクロフェナミド(Dichlorphenamide);アデノシン(Adenosine);バルサルタン(Valsartan);フェンプロピオン酸ナンドロロン(Nandrolone Phenopropionate);ウアバイン(Ouabain);キニジン(Quinidine);メタサイクリン(Methacycline);オランザピン(Olanzapine);イソトレチノイン(Isotretinoin);バルサラジド(Balsalazide);アモクサピン(Amoxapine);ビタミン D4(ジヒドロタキステロール)(Vitamin D4(Dihydrotachysterol));エキセメスタン(Exemestane);リルゾール(Riluzole);トルテロジン(Tolterodine);シタロプラム(Citalopram);シドホビル(Cidofovir);デラビルジン(Delavirdine);ニルタミド(Nilutamide);ロフェコキシブ(Rofecoxib);スルファサラジン(Sulfasalazine);ニトログリセリン(Nitroglycerin);チアミラール(Thiamylal);シロスタゾール(Cilostazol);プラミペキソール(Pramipexole);メトキサレン(Methoxsalen);オキシモルフォン(Oxymorphone);サクシニルコリン(Succinylcholine);カルビドパ(Carbidopa);ムピロシン(Mupirocin);レミキレン(Remikiren);カプトプリル(Captopril);レボブノロール(Levobunolol);フェニンジオン(Phenindione);プロベネシド(Probenecid);コハク酸ソリフェナシン(Solifenacin succinate);アルモトリプタン(Almotriptan);トラゾリン(Tolazoline);三酸化ヒ素(Arsenic trioxide);アテノロール(Atenolol);トリフルオペラジン(Trifluoperazine);クロニジン(Clonidine);セルトラリン(Sertraline);ツボクラリン(Tubocurarine);プロパンテリン(Propantheline);シロリムス(Sirolimus);プリロカイン(Prilocaine);クラリスロマイシン(Clarithromycin);イソプロテレノール(Isoproterenol);バルデコキシブ(Valdecoxib);フェノバルビトン(Phenobarbitone);ドキソルビシン(Doxorubicin);オキサリプラチン(Oxaliplatin);リスペリドン(Risperidone);プログアニル(Proguanil);オキシフェノニウム(Oxyphenonium);スルファジアジン(Sulfadiazine);ニトロフラントイン(Nitrofurantoin);レルカニジピン(Lercanidipine);プロプラノロール(Propranolol);カルテオロール(Carteolol);セファドロキシル(Cefadroxil);プレドニゾロン(Prednisolone);レボキセチン(Reboxetine);カスポファンギン(Caspofungin);ニコチン(Nicotine);ゲムシタビン(Gemcitabine);ペントスタチン(Pentostatin);カペシタビン(Capecitabine);ビタミン B6(ピロドキシン)(Vitamin B6(Pyridoxine));レフルノミド(Leflunomide);ガランタミン(Galantamine);リファンピン(Rifampin);メトプロロール(Metoprolol);ストレプトゾシン(Streptozocin);メタプロテレノール(Metaproterenol);クロタミトン(Crotamiton);イソフルラン(Isoflurane);シクロベンザプリン(Cyclobenzaprine);ゲンタマイシン(Gentamicin);モルヒネ(Morphine);アバカビル(Abacavir);トラセミド(Torasemide);ピモジド(Pimozide);セボフルラン(Sevoflurane);ナラトリプタン(Naratriptan);メマンチン(Memantine);ブスピロン(Buspirone);オルメサルタンメドキソミル(Olmesartan Medoxomil);セビメリン(Cevimeline);ピペラジン(Piperazine);エムトリシタビン(Emtricitabine);アミトリプチリン(Amitriptyline);フェンプロクモン(Phenprocoumon);チモロール(Timolol);スプロフェン(Suprofen);イバンドロン酸(Ibandronate);ネチルマイシン(Netilmicin);グリブリド(Glyburide);エンフルラン(Enflurane);レボチロキシン(Levothyroxine);パラメタジオン(Paramethadione);トピラマート(Topiramate);エトポシド(Etoposide);ジダノシン(Didanosine);フェニトイン(Phenytoin);メキシレチン(Mexiletine);セファクロル(Cefaclor);クロトリマゾール(Clotrimazole);ベタキソロール(Betaxolol);カルシトリオール(Calcitriol);ブピバカイン(Bupivacaine);アモキシシリン(Amoxicillin);メクロレタミン(Mechlorethamine);セファレキシン(Cephalexin);エタクリン酸(Ethacrynic 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acid);メトロニダゾール(Metronidazole);メチラポン(Metyrapone);メチロシン(Metyrosine);メズロシリン(Mezlocillin);ミカファンギン(Micafungin);ミドドリン(Midodrine);ミフェプリストン(Mifepristone);ミグリトール(Miglitol);ミグルスタット(Miglustat);ミルリノン(Milrinone);ミノキシジル(Minoxidil);ミルタザピン(Mirtazapine);ミソプロストール(Misoprostol);ミトタン(Mitotane);ミトキサントロン(Mitoxantrone);ミバクリウム(Mivacurium);モエキシプリル(Moexipril);モリンドン(Molindone);フロ酸モメタゾン(Mometasone 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aminosalicylate);フェニルブタゾン(Phenylbutazone);ピメクロリムス(Pimecrolimus);ピナシジル(Pinacidil);ピンドロール(Pindolol);ピオグリタゾン(Pioglitazone);ピペクロニウム(Pipecuronium);ピペラセタジン(Piperacetazine);ピペラジン(Piperazine);ピポブロマン(Pipobroman);プルブテロール(Pirbuterol);ピロキシカム(Piroxicam);プリカマイシン(Plicamycin);リン酸ポリエストラジオール(Polyestradiol phosphate);ポリミキシン B(Polymyxin B);ポルフィマー(Porfimer);ポビドンヨード(Povidone−iodine);プラミペキソール(Pramipexole);プラムリンチド(Pramlintide);プラバスタチン(Pravastatin);プレドニカルベート(Prednicarbate);酢酸プレドニゾロン(Prednisolone acetate);プレガバリン(Pregabalin);プロカルバジン(Procarbazine);プロクロルペラジンエジシル酸(Prochlorperazine edisilate);プロメタジン(Promethazine);プロピオラクトン(Propiolactone);プロピオマジン(Propiomazine);プロポキシフェン(Propoxyphene);ナプシル酸プロポキシフェン(Propoxyphene napsylate);プロピルチオウラシル(Propylthiouracil);プロチレリン(Protirelin);プロトリプチリン(Protriptyline);プソイドエフェドリン(Pseudoephedrine);パモ酸ピルビニウム(Pyrvinium pamoate);クエチアピン(Quetiapine);キナプリル(Quinapril);キネストロール(Quinestrol);キヌプリスチン(Quinupristin);ラベプラゾール(Rabeprazole);ラロキシフェン(Raloxifene);ラメルテオン(Ramelteon);ラミプリル(Ramipril);ラノラジン(Ranolazine);ラパクロニウム(Rapacuronium);レミフェンタニル(Remifentanil);レパグリニド(Repaglinide);レシナミン(Rescinnamine);リファペンチン(Rifapentine);リファキシミン(Rifaximin);リルゾール(Riluzole);リマンタジン(Rimantadine);リメキソロン(Rimexolone);リセドロン酸(Risedronate);リスペリドン(Risperidone);リトドリン(Ritodrine);リトナビル(Ritonavir);リバスチグミン(Rivastigmine);リザトリプタン(Rizatriptan);ロクロニウム(Rocuronium);ロフェコキシブ(Rofecoxib);ロピニロール(Ropinirole);ロシグリタゾン(Rosiglitazone);ロスバスタチン(Rosuvastatin);キシナホ酸サルメテロール(Salmeterol xinafoate);サキナビル(Saquinavir);サララシン(Saralasin);セクレチン(Secretin);セレギリン(Selegiline);セレノメチオニン(Selenomethionine);セラクチド(Seractide);セルモレリン(Sermorelin);セルタコナゾール(Sertaconazole);セルトラリン(Sertraline);セボフルラン(Sevoflurane);シブトラミン(Sibutramine);クエン酸シルデナフィル(Sildenafil citrate);シンバスタチン(Simvastatin);シンカリド(Sincalide);シロリムス(Sirolimus);ソリフェナシン(Solifenacin);ソラフェニブ(Sorafenib);ソタロール(Sotalol);スピラプリル(Spirapril);スタノゾロール(Stanozolol);スタブジン(Stavudine);硫酸ストレプトマイシン(Streptomycin sulfate);ストレプトゾシン(Streptozocin);スフェンタニル(Sufentanil);スルバクタム(Sulbactam);スルファシチン(Sulfacytine);スルファメラジン(Sulfamerazine);スルファメータ(Sulfameter);スルファメタジン(Sulfamethazine);スルフィソキサゾールアセチル(Sulfisoxazole acetyl);スマトリプタン(Sumatriptan);スニチニブ(Sunitinib);スプレリン(Supprelin)/ヒストレリン(Histrelin);スプロフェン(Suprofen);タクロリムス(Tacrolimus);タダラフィル(Tadalafil);タモキシフェン(Tamoxifen); 本発明とともに使用すべき特に好ましい化学物質には、以下の化学物質並びにそれらの塩及び遊離塩基が含まれる。 アバレリクス(Abarelix)、アブシキシマブ(Abciximab)、アカンプロセート(Acamprosate)、アセタゾラミド(Acetazolamide)、アセトヘキサミド(Acetohexaminde)、アセトフェナジン(Acetophenazine)、アセトリゾエイト(Acetrizoate)、アセチルシステイン(Acetylsysteine)、アデホビルジピボキシル(Adefovir Dipivoxil)、アラトロフロキサシン(Alatrofloxacin)、アルベンダゾール(Albendazole)、アルクロメタゾン(Alclometasone)、アレンドロン酸(Alendronate)、アルモトリプタン(Almotriptan)、アルプラゾラム(Alprazolam)、アンベノニウム(Ambenonium)、アミフォスチン(Amifostine)、アミロライド(Amiloride)、アミオダロン(Amiodarone)、アムロジピン(Amlodipine)、アムロジピン(Amlodipine)、アモジアキン(Amodiaquine)、アモクサピン(Amoxapine)、アモキシシリン(Amoxicillin)、アンピシリン(Ampicillin)、アンプレナビル(Amprenavir)、アナグレリド(Anagrelide)、アナキンラ(Anakinra)、アプラクロニジン(Apraclonidine)、アプレピタント(Aprepitant)、アルデパリン(Ardeparin)、アルガトロバン(Argatroban)、アリピプラゾール(Aripiprazole)、アルチカイン(Articaine)、アトルバスタチン(Atorvastatin)、アトバコン(Atovaquone)、オーラノフィン(Auranofin)、アザチオプリン(Azathioprine)、アゼラスチン(Azelastine)、アズロシリン(Azlocillin)、アズトレオナム(Aztreonam)、バカンピシリン(Bacampicillin)、バシトラシン(Bacitracin)、バクロフェン(Baclofen)、ベクロメタゾン(Beclomethasone)、ベンドロフルメチアジド(Bendroflumethiazide)、ベンズチアジド(Benzthiazide)、ベタメタゾン(Betamethasone)、ビカルタミド(Bicalutamide)、次サリチル酸ビスマス(Bismuth subsalicylate)、ブレオマイシン(Bleomycin)、ボセンタン(Bosentan)、ブレチリウム(Bretylium)、ブリモニジン(Brimonidine)、ブリンゾラミド(Brinzolamide)、ブロムフェナク(Bromfenac)、ブロモクリプチン(Bromocriptine)、ブロモジフェンヒドラミン(Bromodiphenhydramine)、ブロムフェニラミン(Brompheniramine)、ブクリジン(Buclizine)、ブメタニド(Bumetanide)、ブプロピオン(Bupropion)、ブスルファン(Busulfan)、ブタルビタル(Butalbital)、ブトコナゾール(Butoconazole)、カペシタビン(Capecitabine)、カプレオマイシン(Capreomycin)、カプトプリル(Captopril)、カルベニシリン(Carbenicillin)、カルベニシリンインダニル(Carbenicillin indanyl)、カルビノキサミン(Carbinoxamine)、カルボプラチン(Carboplatin)、カルムスチン(Carmustine)、カルフェナジン(Carphenazine)、カルプロフェン(Carprofen)、セファクロル(Cefaclor)、セファドロキシル(Cefadroxil)、セファマンドール(Cefamandole)、セファゾリン(Cefazolin)、セフジニル(Cefdinir)、セフジトレン(Cefditren)、セフェピム(Cefepime)、セフィキシム(Cefixime)、セフメノキシム(Cefmenoxime)、セフメタゾール(Cefmetazole)、セフォニシド(Cefonicid)、セフォペラゾン(Cefoperazone)、セフォラニド(Ceforanide)、セフォタキシム(Cefotaxime)、セフォテタン(Cefotetan)、セフォチアム(Cefotiam)、セフォキシチン(Cefoxitin)、セフピラミド(Cefpiramide)、セフポドキシムプロキセチル(Cefpodoxime proxetil)、セフプロジル(Cefprozil)、セフタジジム(Ceftazidime)、セフチブテン(Ceftibuten)、セフチゾキシム(Ceftizoxime)、セフトリアキソン(Ceftriaxone)、セフロキシム(Cefuroxime)、セフロキシムアキセチル(Cefuroxime axetil)、セレコキシブ(Celecoxib)、セファレキシン(Cephalexin)、セファログリシン(Cephaloglycin)、セファロチン(Cephalothin)、セファピリン(Cephapirin)、セファラジン(Cepharadine)、セリバスタチン(Cerivastatin)、セチリジン(Cetirizine)、セトロレリクス(Cetrorelix)、セビメリン(Cevimeline)、クロフェジアノール(Chlophedianol)、クロラムブシル(Chlorambucil)、クロラムフェニコール(Chloramphenicol)、クロルジアゼポキシド(Chlordiazeproxide)、クロルヘキシジン(Chlorhexidine)、クロルメザノン(Chlormezanone)、クロロプロカイン(Chloroprocaine)、クロロキン(Chloroquine)、クロロチアジド(Chlorothiazide)、クロロトリアニセン(Chlorotrianisene)、クロロキシン(Chloroxine)、クロルフェネシン(Chlorphenesin)、クロルフェニラミン(Chlorpheniramine)、クロルフェンテルミン(Chlorphentermine)、クロルプロマジン(Chlorpromazine)、クロルプロパミド(Chlorpropamide)、クロルプロチキセン(Chlorprothixene)、クロルテトラサイクリン(Chlortetracycline)、クロルタリドン(Chlorthalidone)、クロルゾキサゾン(Chlorzoxazone)、ピコリン酸クロム(Chromium picolinate)、クロム塩(Chromium salts)、シラスタチン(Cilastatin)、シメチジン(Cimetidine)、シナカルセト(Cinacalcet)、シプロフロキサシン(Ciprofloxacin)、シサプリド(Cisapride)、シスプラチン(Cisplatin)、シタロプラム(Citalopram)、クラドリビン(Cladribine)、クレマスチン(Clemastine)、クリンダマイシン(Clindamycin)、クリンダマイシン(Clindamycin)、クリンダマイシン(Clindamycin)、クリオキノール(Clioquinol)、クロベタゾール(Clobetasol)、クロコルトロン(Clocortolone)、クロファラビン(Clofarabine)、クロファジミン(Clofazimine)、クロフィブラート(Clofibrate)、クロミフェン(Clomiphene)、クロミプラミン(Clomipramine)、クロナゼパム(Clonazepam)、クロニジン(Clonidine)、クロピドグレル(Clopidogrel)、クロラゼブ酸(Clorazepate)、クロトリマゾール(Clotrimazole)、クロキサシリン(Cloxacillin)、クロザピン(Clozapine)、コレスチポール(Colestipol)、シクロホスファミド(Cyclophosphamide)、シクロチアジド(Cyclothiazide)、システアミン(Cysteamine)、システイン(Systeine)、ダルホプリスチン(Dalfopristin)、ダプソン(Dapsone)、デラビルジン(Delavirdine)、デメクロサイクリン(Demeclocycline)、デスフルラン(Desflurane)、デスロラタジン(Desloratadine)、デスモプレシン(Desmopressin)、デキサメタゾン(Dexamethasone)、デキサメタゾン(Dexamethasone)、デキサメタゾン(Dexamethasone)、デクスブロムフェニラミン(Dexbrompheniramine)、デクスクロルフェニラミン(Dexchlorpheniramine)、ジアトリゾ酸(Diatrizoate)、ジアゼパム(Diazepam)、ジアドキシド(Diazoxide)、ジクロフェナミド(Dichlorphenamide)、ジクロフェナク(Diclofenac)、ジクロキサシリン(Dicloxacillin)、ジエチルスチルベストロール(Diethylstilbestrol)、ジフロラゾン(Diflorasone)、ジフルニサル(Diflunisal)、ジルチアゼム(Diltiazem)、ジメンヒドリナート(Dimenhydrinate)、ジメルカプロール(Dimercaprol)、ジメチルスルホキシド(Dimethyl Sulfoxide)、ジミリストイル(Dimyristoyl)、ジスルフィラム(Disulfiram)、ドフェチリド(Dofetilide)、ドルゾラミド(Dorzolamide)、ドロペリドール(Droperidol)、デュロキセチン(Duloxetine)、デュタステリド(Dutasteride)、エコチオパート(Echothiophate)、エコナゾール(Econazole)、エファビレンツ(Efavirenz)、エフロニチン(Eflonithine)、エレトリプタン(Eletriptan)、エムトリシタビン(Emtricitabine)、エンフルラン(Enflurane)、エノキサシン(Enoxacin)、エプロサルタン(Eprosartan)、エプチフィバチド(Eptifibatide)、エルタペネム(Ertapenem)、エシタロプラム(Escitalopram)、エスモロール(Esmolol)、エソメプラゾール(Esomeprazole)、エスタゾラム(Estazolam)、エストラムスチン(Estramustine)、エスゾピクロン(Eszopiclone)、エタクリン酸(Ethacrynate)、エタクリン酸(Ethacrynic acid)、エトクロルビノール(Ethchlorvynol)、ヨード化ケシ油エチルエステル(Ethiodized oil)、エチオナミド(Ethionamide)、エトプロパジン(Ethopropazine)、エトキシゾラミド(Ethoxzolamide)、エチドロン酸(Etidronate)、エトポシド(Etoposide)、エバンスブルー(Evans blue)、エゼチミブ(Ezetimibe)、ファモチジン(Famotidine)、フェロジピン(Felodipine)、フェノフィブラート(Fenofibrate)、フェノルドパム(Fenoldopam)、フレカイニド(Flecainide)、フロクスウリジン(Floxuridine)、フルコナゾール(Fluconazole)、フルシトシン(Flucytosine)、フルダラビン(Fludarabine)、フルデオキシグルコース(Fludeoxyglucose)、フルドロコルチゾン(Fludroc 次の一覧から成る、本発明と共に使用するのに特に好ましいタンパク質クラス:サイトカイン、ケモカイン、Gタンパク質共役型受容体、グリコシダーゼ、グリコシル転移酵素、イオンチャンネル、核受容体、リン酸ジエステラーゼ、プロテアーゼ、タンパク質キナーゼ、タンパク質ホスファターゼ、核酸、輸送タンパク質、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、アドレナジック受容体、ヒスタミン受容体、ムスカリン受容体、ヌクレオチド受容体、カンナビノイド受容体、ケモカイン受容体、オピオイド受容体、チロシンキナーゼ、細胞質セリンキナーゼ、細胞質トレオニンキナーゼ、甲状腺ホルモン様受容体、HNF3様受容体及びエストロゲン様受容体。 次の一覧から成る、本発明と共に使用するのに特に好ましいタンパク質:1,3,4,6−テトラクロロ−1,4−シクロヘキサジエンH、1,3,6,8−テトラヒドロキシナフタレン還元酵素、1,3−1,4−β−グルカナーゼ、1,4−αマルトテトラヒドロラーゼ、1,4−α−D−グルカングルカノヒドロラーゼ、1,4−β−D−グルカンセロビオヒドロラーゼCel7、1,4−β−D−グルカンセロビオヒドロラーゼI、L型電位感受性Ca2+チャンネルのα1サブユニットにおける1,4−ジヒドロピリジン受容体、10Kdaシャペロニン、10−ホルミルテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、11−シス−レチノールデヒドロゲナーゼ、12−オキソフィトジエン酸還元酵素、12−オキソフィトジエン酸還元酵素1、12−オキソフィトジエン酸−10,11−還元酵素、14−3−3様タンパク質C、15−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ[NAD+]、17−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、17−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ4、17Kd胎児脳タンパク質、ロドプシンの19マーのペプチド断片、1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸デアミナーゼ、1−デオキシ−D−キシルロース5−リン酸リダクタトイソメラーゼ、1−ピロリン−5−カルボン酸デヒドロゲナーゼ、1SY6:H OKT3重鎖1、1SY6:L OKT3軽鎖1、2,2−ジアルキルグリシンデカルボキシラーゼ、2,3−ビスホスホグリセリン酸非依存性ホスホグ、2,3−ジヒドロキシ安息香酸−Ampリガーゼ、2,3−ジヒドロキシビフェニルジオキシゲナーゼ、2,3−ジヒドロキシビフェニル−1,2−ジオキシゲナーゼ、2,4−ジエノイル−Coa還元酵素、2,5−ジケト−D−グルコン酸還元酵素、光化学系II酸素の23−Kdaポリペプチド、23Sリボソーム、23SリボソームRNA、50Sリボソームサブユニットの23S rRNA、25−ヒドロキシビタミンD−1αヒドロキシラーゼ,ミトコンドリア、2'−5'−オリゴアデニル酸シンテターゼ1、26Sプロテアソーム非ATPアーゼ制御サブユニット1、2−アミノ−3−ケト酪酸補酵素Aリガーゼ、2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチルジヒドロプテリジン、2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチルジヒドロプテリジンピロホスホキナーゼ、2−アミノエチルホスホナート−ピルビン酸アミノ転移酵素、2−C−メチル−D−エリトリトール2,4−シクロ二リン酸、2−C−メチル−D−エリトリトール4−リン酸シチジリル、2C−メチル−D−エリトリトール−2,4−シクロ二リン酸、2−デヒドロ−3−デオキシホスホオクトン酸アルドラーゼ、2−エノイル−Coaヒドラターゼ、2−ハロ酸デハロゲナーゼ、2−イソプロピルリンゴ酸シンターゼ、2−ケト−3−デオキシグルコン酸アルドラーゼ、2−ケト−3−デオキシグルコン酸キナーゼ、2−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼE1構成要素,ミトコンドリア前駆体、2−ピロンシンターゼ、3β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ/δ5−−、3,2−トランス−エノイル−Coaイソメラーゼ,ミトコンドリア、3,4−ジヒドロキシ−2−ブタノン4−リン酸シンターゼ、3',5'−環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ2A、30Sリボソームタンパク質S12、30Sリボソームタンパク質S4、30Sリボソームタンパク質S6、30Sリボソームタンパク質S9、Adh3−Rca1遺伝子間における32.1Kdaタンパク質、33Kdaシャペロニン、3'−5'エキソヌクレアーゼEri1、36Kda可溶性の溶菌トランスグリコシラーゼ、367Aaの仮説シトクロムP450、385Aaの保存された仮説的タンパク質、3−α,20−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3−α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ3、3−α−ヒドロキシステロイド/ジヒドロジオールデヒドロゲナーゼ、3−カルボキシ−シス,シス−ムコン酸シクロイソメラーゼ、3−デヒドロキナ酸デヒドラターゼ、3−デヒドロキナ酸デヒドラターゼArod、3−デヒドロキナ酸シンターゼ、3−デオキシ−D−アラビノ−ヘプツロン酸−7−ホスファターゼ、3−デオキシ−マンノ−オクツロソン酸シチジリル転移酵素、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−Coa−シンターゼ、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素A還元酵素、3−ヒドロキシアシル−Coaデヒドロゲナーゼ、3−ヒドロキシアシル−CoaデヒドロゲナーゼII型、3−ヒドロキシイソ酪酸デヒドロゲナーゼ,ミトコンドリア前駆体、3−イソプロピルリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、3−ケトアセチル−Coaチオラーゼ、3−ケト−L−グロン酸−6−リン酸デカルボキシラーゼ、3−ケト−ステロイド還元酵素、3−メルカプトピルビン酸スルフル転移酵素、3−メチル−2−オキソブタン酸ヒドロキシメチル転移酵素、3−メチル−2−オキソブタン酸ヒドロキシメチル転移酵素、3−メチルアデニンDNAグリコシラーゼ、3−メチルアスパラギン酸アンモニア−リアーゼ、3−オキソ−5−α−ステロイド4−デヒドロゲナーゼ2、3−オキソアシル−、3−オキソアシル−[アシル−キャリアタンパク質]還元酵素、3−オキソアシル−[アシル−キャリアタンパク質]シンターゼ、3−オキソアシル−[アシル−キャリア−タンパク質]シンターゼ、3−オキソアシル−[アシル−キャリア−タンパク質]シンターゼI、3−オキソアシル−[アシル−キャリア−タンパク質]シンターゼII、3−オキソアシル−[アシル−キャリア−タンパク質]シンターゼIII、3−ホスホグリセリン酸キナーゼ、3−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ、3−ホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−、3−ホスホシキミ酸1−カルボキシビニル転移酵素、3−フィターゼA、47Kda膜抗原、4−α−グルカノ転移酵素、4−アミノ−4−デオキシコリスミ酸リアーゼ、4−アミノ酪酸アミノ転移酵素、4−クロロベンゾイルCoaリガーゼ、4−クロロベンゾイル補酵素Aデハロゲナーゼ、4−クレゾールデヒドロゲナーゼ[ヒドロキシル化]フラボ、4−ジホスホシチジル−2−C−メチル−D−エリストリトール、4−ジホスホシチジル−2−C−メチルエリストリトールシンターゼ、4−ヒドロキシベンゾイル−Coaチオエステラーゼ、4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、4−ヒドロキシトレオニン−4−リン酸デヒドロゲナーゼ、4M5.3抗フルオレセイン単鎖抗体、4−オキサロクロトン酸トートメラーゼ、4'−ホスホパンテテイニル転移酵素Sfp、4−トリメチルアミノブチルアルデヒドデヒドロゲナーゼ、5,10−メテニルテトラヒドロ葉酸シンテターゼ、5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素、50Sリボソームタンパク質L1P、細菌の70Sリボソームの50Sサブユニット、5−α還元酵素1、5−アミノレブリン酸デヒドラターゼ、5−アミノレブリン酸シンターゼ、5−アミノレブリン酸デヒドラターゼ、5'−AMP活性化タンパク質キナーゼ、β−2サブユニット、5'−AMP活性化タンパク質キナーゼ、触媒性α−1鎖、5'−D、5'−デオキシ−5'−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ、5−エノールピルビルシキミ酸−3−リン酸シンターゼ、5−エピ−アリストロチェンシンターゼ、5'−フルオロ−5'−デオキシアデノシンシンターゼ、5−HT−1A受容体、5−HT−1B受容体、5−HT−1D受容体、5−HT−2A受容体、5−HT−3受容体、5HT4受容体、5−ヒドロキシトリプタミン1E受容体、5−ヒドロキシトリプタミン1F受容体、5−ヒドロキシトリプタミン2C受容体、5−ヒドロキシトリプタミン7受容体、5−メチルテトラヒドロ葉酸S−ホモシステイン、5−メチルテトラヒドロ葉酸S−ホモシステインMeth、5−メチルテトラヒドロプテロイルトリグルタミン酸−−、5−メチルテトラヒドロプテロイルトリグルタミン酸−−ホモ、5'−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ、5'−ヌクレオチダーゼ、5'−R、6,7−ジメチル−8−リビチルルマジンシンターゼ、6−デオキシエリスロノリドBヒドロキシラーゼ、6−ヒドロキシメチル−7,8−ジヒドロプテリンピロホスファート、6−オキソカンフルヒドロラーゼ、6−ホスホ−β−D−ガラクトシダーゼ、6−ホスホ−β−グルコシダーゼ、6−ホスホフルクト−2−キナーゼ/フルクトース−2,6−ビスホスファターゼ、6−ホスホフルクト−2−キナーゼ/フルクトース−2,6−ビスホスファターゼ、6−ホスホフルクト−2−キナーゼ/フルクトース−2,6−ビスホスファターゼ、6−ホスホフルクトキナーゼ、6−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ、6−ホスホグルコノラクトナーゼ、6−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンターゼ、7α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、7,8−ジアミノ−ペラルゴン酸アミノ転移酵素、7,8−ジヒドロ−6−ヒドロキシメチルプテリン−ピロホスファート、70キロダルトン熱ショックタンパク質、70−Kda可溶性の溶菌トランスグリコシラーゼ、7−デヒドロコレステロール還元酵素、8−アミノ−7−オキソノナン酸シンターゼ、8−オキソグアニンDNAグリコシラーゼ、92KdaIV型コラゲナーゼ、A鎖、A/G特異的アデニングリコシラーゼ、Aac、Aah2、Lqh−α−IT、Abc輸送体、ATP結合タンパク質、酢酸キナーゼ、アセトアセチル−Coaチオラーゼ、アセトヒドロキシ酸イソメロ還元酵素、アセトヒドロキシ酸シンターゼ、アセトイン還元酵素、アセト乳酸シンターゼ,異化、アセト乳酸シンターゼ,ミトコンドリア、アセチル基、アセチル転移酵素、アセチルキシランエステラーゼ、アセチルコリン結合タンパク質、アセチルコリン結合タンパク質、アセチルコリンエステラーゼ、セチルコリンエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)、アセチルコリンエステラーゼ前駆体、アセチル−Coaアセチル転移酵素、アセチル−CoAアセチル転移酵素(ミトコンドリア)、アセチル−Coaカルボキシラーゼ、アセチル−CoAカルボキシラーゼ2、アセチル−Coaシンテターゼ、アセチル−補酵素Aアセチル転移酵素2、アセチル−補酵素Aカルボキシラーゼ、アセチル−補酵素Aシンテターゼ1、アセチル−補酵素Aシンテターゼ2様,ミトコンドリア、アセチル−補酵素Aシンテターゼ,細胞質、アセチルグルタミン酸キナーゼ、酸性線維芽細胞増殖因子、酸性レクチン、aciリダクトンジオキシゲナーゼ、アクラシノマイシンメチルエステラーゼ、アクラシノマイシン−10−ヒドロキシラーゼ、アコニターゼ、アコニット酸ヒドラターゼ、アコニット酸ヒドラターゼ2、アクリフラビン耐性タンパク質B、アクタガルジン、アクチン、アクチンα1、アクチン解重合因子、アクチン,α骨格筋、アクチン−フラグミンキナーゼ、活性化Cdc42キナーゼ1、活性化物質Of、アクチビン受容体、アクチビン受容体II型、Actva−Orf6モノオキシゲナーゼ、アクートヘモニルシン、アシルキャリアタンパク質、アシルキャリアタンパク質ホスホジエステラーゼ、アシルキャリアタンパク質シンターゼ、アシルキャリアタンパク質,ミトコンドリア前駆体、アシル−[アシル− 分析のための完全なシステム X線蛍光を用いて結合定数を測定するためには、結合された小分子又は薬物のX線蛍光を測定することができるシステムを作製しなければならない。 化学物質をタンパク質と平衡化させるための方法が存在しなければならず、この方法は、溶液中に化学物質とタンパク質を混合し、化学的平衡が確実に得られるのに十分な時間にわたって、化学物質とタンパク質溶液を温置すること、結合を許容不能に擾乱しない様式で、結合されていない/過剰の小分子を分離すること、並びに結合された分子に対してタンパク質をアッセイすることを必要とし、これには、37℃で5分未満に、より好ましくは4℃で1分未満に、最も好ましくは4℃で30秒未満に分離が得られることが必要である。 XRFの場合には、X線が照射されると、化学物質中の1つ又はそれ以上の原子が蛍光を発する。 このX線蛍光シグナルは、適切な較正が使用されれば、結合された小分子の濃度を測定するために使用することができる。 異なる化学的元素のX線浸透の深さは大幅に変動するので、X線蛍光にとって較正は特に重要であり、光学的蛍光よりX線蛍光にとってさらに重要である。 試料及び試料固定装置の光学的な透明さを評価しやすい光学的蛍光とは異なり、X線蛍光では、試料中のX線の減退並びに基材からの二次励起及び試料中の二次励起の効果が大きく、予測不能であり得る。 小分子のXRF蛍光の強度はタンパク質中の原子の強度に対する比で比較することが可能であり、又は結合された分子の濃度は結合定数を計算するための結合実験の設定から得られる公知の値と比較することが可能である。 例えば、極めて低い結合から極めて高い結合(タンパク質の100%に近い)までの広範囲の条件下で、タンパク質を阻害剤とともに温置することができる。 未結合のリガンドはゲルろ過又は別のサイズ排除技術を介して分離され、各試料から得られた分取試料は、XRF測定のために、基材上に点状付与される。 蛍光の強度から、結合された小分子の濃度を決定することができる。 結合定数を評価するための好ましい方法は、結合された化学物質中の原子に起因するX線蛍光シグナルの強度を測定すること、好ましくはコンピュータを用いて、測定された強度を濃度値に変換すること、飽和等温式として濃度をプロットすること、及び非線形回帰を通じたこの等温式のフィッティングを介して結合定数を抽出することからなる。 好ましくは、システムは、電子的記録、電子署名及び電子的記録に対して作成される手書きの署名が信用でき、信頼性があり、及び作製され、改変され、維持され、編纂され、読み出され又は移動された電子的形態のあらゆる記録に対して紙の上に作成された紙の記録及び手書きの署名と一般に等しくなるようにするためのセキュリティシステムを有する。 セキュリティシステムは、生体分析、すなわち、個体の身体的特徴又は反復可能な行為(これらの特徴及び/又は行為は何れも、当該個体に特有であり、測定可能である。)の測定に基づいて、個体の身元を確認する方法によって都合よく提供され得る。 セキュリティシステムは、閉鎖系、すなわち、システム上の電子的記録の内容に対する責任者によってシステムのアクセスが管理されている環境を維持する手段によって都合よく提供され得る。 セキュリティシステムは、デジタル署名、すなわち、署名者の身分及びデータの完全性が確認できるように、一群の規則と一群のパラメータを使用することによって演算された、発信元の認証の暗号法を基礎とする電子的署名を用いて都合よく提供され得る。 生体分析を使用しないデジタル署名は、身分コード及びパスワードなどの少なくとも2つの異なる身元要素を使用することが好ましい。 管理されたシステムへのアクセスの単一の連続する期間中に個体が一連の署名を作成したときに、最初の署名が全ての電子的署名要素を用いて作成され、その後の署名は、当該個体によってのみ作成可能であり、及び当該個体によってのみ使用されるように設計された少なくとも1つの電子的署名要素を用いて作成されるように;並びに管理されたシステムへのアクセスの単一の連続する期間中に個体が1つ又はそれ以上の署名を行わなかったときには、各署名行為が電子的署名要素の全てを用いて実施されるように、システムを構成することが好ましい。 何れの2人の個体も身元特定コードとパスワードの同じ組み合わせを持たないように、システムを構成することが特に好ましい。 身分特定コード及びパスワードの発行は、(例えば、パスワードが古くなるにつれて、このような現象をカバーするために)定期的にチェックし、呼び出し、又は改変することも好ましい。 失われた、盗まれた、紛失した又はその他侵害された可能性があるトークン、カード及び身元特定コード又はパスワード情報を有し又は生成するその他の装置を電子的に認証解除し、並びに適切で、厳格な管理を用いて、一時的又は恒久的代替物を発行するための紛失管理手順;並びにパスワード及び/又は身元特定コード無断使用を防止し、システムセキュリティユニットへ、及び適宜、組織管理に無断使用のあらゆる試みを、直ちに且つ緊急に検出し、報告するための取引安全装置が使用されるように、システムが構成されることが重要である。 タンパク質の品質をモニターするためにXRFを使用する方法 インシュリン、ワクチン、抗体、ヒト成長ホルモン(hGH)及び凝固因子VIIIなどの多くのタンパク質が、製薬会社によって製造されている。 ヒトにおいて安全に使用できるようにするために、これらのタンパク質は高い純度を有さなければならない。 タンパク質に対して、品質をモニターすることは極めて困難であり、高価である。 これらの方法は、しばしば、完了するまで何日も要し、重労働を必要とする。 従って、タンパク質中の品質をモニタリングする改良された方法が必要とされている。 本発明は、タンパク質純度を測定する、単純で、安価で、迅速な方法を含む。 多くのタンパク質はXRFによって検出可能な原子を有しており、適切に機能するタンパク質には、同様にXRFによって検出可能な金属などの他の原子が配位している。 これらの要素を探索することができる2つの方法が存在する。 第一に、純粋な試料中で金属の比に対するベースラインを確定するために、既知の純粋な試料を測定し、元素組成を決定し得る。 このベースラインは、純度及び官能性が合致するかどうかを明らかにするために、試験試料と比較し得る。 第二に、配位している金属とタンパク質との間の正しい化学量論が公知であり得、及びタンパク質の組成が公知であり得るので、純度及び機能性測定を与えるために、配位している金属とタンパク質との比を使用し得る。 例えば、機能的インシュリン中の2つの亜鉛原子ごとに24の硫黄原子が存在し、機能的hGH中の2つの亜鉛原子ごとに4つの硫黄原子が存在し、1つの銅原子ごとに23の硫黄原子が存在する。 熱力学的結合定数を測定する方法 2つの結合物質間の熱力学的結合定数は、各結合物質の公知の量を接触させ、結合していない物質を除去し、XRFを用いて結合された物質の量を測定することによって測定され得る。 これは、化学平衡式k=[B1][B2]/[B1B2]([B1]は第一の結合物質の濃度であり、[B2]は第二の結合物質の濃度であり、[B1B2]は互いに結合された2つの結合物質の濃度である。)に従う。 第二の結合物質(B2)がXRFによって測定可能な特有の原子(すなわち、酸素より大きく、第一の結合物質中に含有されていない原子)を有する場合には、これはさらに容易に行うことができる。 実施例 本発明の実施形態は、以下の実施例に記載されている。 タンパク質又はタンパク質−化学物質複合体の1μL試料を希釈し、目的のタンパク質と適合性を有する緩衝液の10μLを添加することによって再懸濁し、ThermolyneMaxiMixPlus TMを用いて渦巻き撹拌を行い、6,000RPMと10,000RPMの間でRevolutionary Science Microcentrifugeを用いて遠心を行う。 酢酸などのマトリックス修飾物質及び内部標準を、この時点で添加する。 タンパク質試料の総容量の2%に等しくなる量で、酢酸を使用する。 内部標準が使用される場合には、内部標準を有する酢酸の8%溶液を得るために、内部標準試薬は酢酸と混合される。 典型的には、2%酢酸溶液中のタンパク質となるように、タンパク質:酢酸中の内部標準の3:1溶液が混合される。 標準曲線を作製するためのタンパク質の漸増量に対して必要とされる容量が測定され、前記量を然るべく混合する。 次いで、それぞれの各タンパク質:試薬比に対して、1.5mLチューブ(最大30,000gの速度にされるEppendorf Safe−Lockチューブ)の中に所望の量を分取する。 次いで、分取試料を渦巻き撹拌し、遠心する。 段ボール又はプラスチックスライド台の上にフィルムを戴置することによって、所望の基材(すなわち、ポリプロピレン、ultralene、mylar、kapton、アルミニウム、金)を用いてスライドを調製する。 ピペット又は注射器を用いて、基材の上にタンパク質溶液を分配する。 より大きなスポットに関しては、操作者はピペットチップを完全に空にしないように注意しながら、タンパク質溶液1μLをフィルム上に分配するために、ピペット(Eppendorf Series2000調整可能ピペット)を使用する。 ピペット上の第一の停止部で停止させ、チップの末端上の溶液ビーズをフィルムに触れさせて、試料中に空気を吹き込まずに試料を放出させることによって、試料は好ましく堆積される。 より小さなスポットに関しては、注射器(Hamilton7000.5KH0.5μL25/2.76''3REVT)を使用し、試料0.1から0.5μLを注射器の中に引き込む。 注射器を完全に押し下げ、次いで、ビーズをフィルム上に放出させるためにフィルムに触れることによって、試料をフィルム上に分配する。 加熱ランプ(GE Halogen SP 10° Beam 100W 120V)下で、5分間、スポットを乾燥させる。 次いで、ロジウム標的励起源(40kV、1000μA)及びSiLi検出装置が搭載されたEDAXEagleIIIミクロX線蛍光システム上で、X線蛍光を用いて、試料を測定する。 100ミリ秒の励起光線滞留時間を用いて、最初のスクリーニング測定を集める。 100から600秒の励起光線滞留時間を用いて、各試料の詳しい分析を集める。 実験試料中のRPMシグナルに対して、対照試料中のRPM強度を標準化することによって、測定を標準化する。 簡潔に述べると、本発明は、受容体に対する化学物質の結合選択性を測定するためのプローブとして、X線蛍光(XRF)を使用することに関する。 本発明は、化学物質の治療指標を推測するためにも使用することができる。 本発明の別の態様は、2つの化学物質の相対的治療指標の推測を与えることに関する。 本発明の一態様は、2つ又はそれ以上の受容体に対する化学物質の結合選択性を推測することに関する。 受容体は、好ましくは、タンパク質又は他の生物学的リガンドである。 受容体は、基材上に配列され得る。 約2から約100,000,000の受容体、好ましくは約2から約1,000,000、より好ましくは約2から約100,000の受容体を含むアレイが、本発明において特に有用である。 本発明とともに使用される化学物質は、一般に、9又はそれ以上の原子数を有する少なくとも1つの元素を含む。 本明細書において、これらの元素は、「重元素」と称される。 一般に、本発明とともに使用される各受容体の各部分又は分取試料中の重元素に対して、ベースラインXRFシグナルが確立される。 ベースラインX線蛍光シグナルは、計算され又は測定され得る。 ベースラインXRFシグナルを確立した後、受容体への結合に関して検査されている、好ましくは溶液中の1つ又はそれ以上の化学物質に受容体を曝露させる。 化学物質への受容体の曝露は、本明細書において「化学物質−受容体複合体」と称される1つ又はそれ以上の複合体の形成をもたらし得、又はもたらし得ない。 化学物質の類縁体が使用される場合には、対応する複合体は、本明細書において「類縁体−受容体複合体」と称される。 化学物質が薬物である場合には、対応する複合体は、本明細書において「薬物−受容体複合体」と称される。 化学物質/類縁体/薬物への受容体の曝露は、このような複合体を形成させ、複合体が形成する場合には、温度、経過した時間、他の化学物質又は受容体の存在、受容体濃度、化学物質濃度及び他のパラメータの条件下で形成する。 先述した複合体の1つが形成するのに十分な時間が経過した後、各化学物質−受容体複合体中の「重」元素(例えば、リン、塩素、フッ素、硫黄など)に起因するX線蛍光シグナルが測定される。 重元素に起因するXRFシグナルを測定した後、この測定されたX線蛍光シグナルからベースラインX線蛍光シグナルを差し引く。 差は、本明細書において、「正味のX線蛍光シグナル」と称される。 正味のX線蛍光シグナルは、化学物質−受容体複合体中の受容体に結合された化学物質の量に比例する。 各正味のX線蛍光シグナルは、化学物質への結合のために使用された部分中の受容体の量で除することによって標準化され得る。 受容体の量は、分子、モル、モル/リットル、グラム、グラム/リットル、活性の単位などの単位を典型的に有し得る。 各実験に対して、受容体の同じ量が使用される場合には、各正味のX線蛍光シグナルは直接比較され得る。 さらに、化学物質の異なる濃度を有する溶液に受容体が曝露される場合には、正味のXFRシグナルは化学物質の濃度に対して標準化されるべきである。 本発明を用いて得られた、標準化されたXRFシグナルは、次いで、様々な様式で比較し得る。 1つの標準化されたX線蛍光シグナルは、例えば、別のシグナルから差し引かれ得る。 1つの標準化されたXRFシグナルは、別のシグナルによって除され得る。 好ましくは、3つ以上のシグナル間で比較を行う場合には、これらの間での比較が容易に可視化され得るように、シグナルはグラフ上にプロットされる。 本発明の別の態様は、2つ又はそれ以上の受容体に対する少なくとも2つの化学物質の結合選択性を推測し、それらの選択性を比較することに関する。 本発明のこの態様に関して、各化学物質は少なくとも1つの重元素を含まなければならない。 2つ又はそれ以上の化学物質は、同じ重元素又は異なる重元素を含み得る。 受容体、好ましくはタンパク質又は他の生物学的リガンドは、基材上に配列され得る。 アレイは、約2から約100,000,000の受容体、好ましくは約2から約1,000,000、より好ましくは約2から約100,000の受容体を含み得る。 測定された又は計算されたベースラインX線蛍光シグナルは、本発明とともに使用される各受容体の各一部又は分取試料中の重元素に対して得られる。 ベースラインX線蛍光シグナルを確立した後、受容体への結合に関して検査されている、好ましくは溶液中の化学物質の複数に受容体を曝露させる。 化学物質への受容体の曝露は、本明細書において「化学物質−受容体複合体」と称される1つ又はそれ以上の複合体の形成をもたらし得、又はもたらし得ない。 化学物質への受容体の曝露は、このような複合体を形成させ、複合体が形成する場合には、温度、経過した時間、他の化学物質又は受容体の存在、受容体濃度、化学物質濃度及び他のパラメータの条件下で形成する。 先述した複合体の1つが形成するのに十分な時間が経過した後、各化学物質−受容体複合体中の「重」元素(例えば、リン、塩素、フッ素、硫黄など)に起因するX線蛍光シグナルが測定される。 重元素に起因するX線蛍光シグナルを測定した後、この測定されたX線蛍光シグナルからベースラインX線蛍光シグナルを差し引く。 差は、本明細書において、「正味のX線蛍光シグナル」と称される。 正味のX線蛍光シグナルは、化学物質−受容体複合体中の受容体に結合された化学物質の量に比例する。 次に、各正味のX線蛍光シグナルは、化学物質への結合のために使用された部分中の受容体の量で除することによって標準化される。 受容体の量は、分子、モル、モル/リットル、グラム、グラム/リットル、活性の単位などの単位を典型的に有し得る。 各実験に対して、受容体の同じ量が使用される場合には、各正味のX線蛍光シグナルは直接比較され得る。 標準化されたX線蛍光シグナルは、様々な様式で比較し得る。 1つの標準化されたX線蛍光シグナルを、例えば、別のシグナルから差し引き得る。 1つの標準化されたX線蛍光シグナルを、別のシグナルによって除し得る。 好ましくは、3つ以上のシグナル間で比較を行う場合には、これらの間での比較が容易に可視化され得るように、シグナルはグラフ上にプロットされる。 本発明は、薬物の製造にも関する。 薬物の製造工程は、本分野において「薬物化可能な標的」と称される受容体の種類に、何れの化学物質が結合するか、それらがどの程度強く結合するか、それらが選択的に結合するか否か(すなわち、他の受容体に望ましくない結合をするか否か)、選択的に結合するものについては、選択性がどの程度であるかを決定することを含む。 薬物化可能な所望の標的に強く且つ選択的に結合する薬物を同定した後、薬物を大量に合成する。 本発明は、異なる条件下で、1つ又はそれ以上の受容体に対する化学物質の結合選択性を推測するために使用することができる。 例えば、ある溶液中の化学物質の結合親和性は、別の溶液中のその結合親和性と比較することができる。 化学物質は、1つ又はそれ以上の重元素を含む。 何れかの溶液中の、重元素を持たない他の成分が化学物質の結合親和性に対して有する効果は、化学物質の結合親和性の観察された何らかの差を観察することによって推測することができる。 本発明の幾つかの態様は、個別化された医薬に関し、2つ又はそれ以上の薬物の相対的な有効性を推測することを含む。 これは、例えば、2つ(又はそれ以上の)受容体に対する2つ(又はそれ以上の)薬物の結合選択性を推測することを含み得る。 受容体は、タンパク質又は他の生物学的リガンドであり得、典型的には、医学的患者又は臨床薬物試験の参加者から得られたタンパク質又は他の生物学的リガンドであり得る。 医学的患者に関しては、患者を治療するために何れの薬物を使用するかについての質問が存在し得、本発明は、医師が治療のために特定の薬物を処方するための指針を得るために使用することができる。 個別化された医薬に関連する応用に関しては、薬物のこれらの種類は少なくとも1つの重元素を含む。 比較されている薬物に関しては、薬物は、同じ重元素又は異なる重元素を含み得る。 各薬物は単一の化学物質であり得、又は化学物質の混合物であり得る。 薬物が化学物質の混合物であれば、薬物の活性成分の1つは重元素を有さなければならない。 本発明の一態様は、1つ又はそれ以上の受容体、好ましくは基材の上に配列されているタンパク質又はその他の生物学的リガンドへの化学物質の結合親和性を推測することに関する。 化学物質は、少なくとも1つの重元素を含む。 まず、ベースラインシグナルを測定又は計算することによって、各受容体の各一部又は分取試料中の重元素に対するベースラインXRFが取得される。 その後、受容体は1つ又はそれ以上の化学物質に曝露される。 受容体に結合する化学物質は、各化学物質−受容体複合体中の重元素に起因するXRFシグナルを測定することによって検出することができる化学物質−受容体複合体の形成をもたらす。 この測定されたX線蛍光シグナルは、X線検出装置の不感時間より短い蛍光寿命を有する放出光子を生成する、少なくとも300eVのエネルギーを有するX線励起光子を使用することによって得られる。 重元素に起因するX線蛍光シグナルを測定した後、この測定されたX線蛍光シグナルからベースラインXRFシグナルを差し引き、化学物質−受容体複合体中の受容体に結合されている化学物質の量に比例する正味のXRFシグナルを得る。 次いで、正味のXRFシグナルを標準化する。 次いで、標準化されたXRFシグナルを比較し得る。 本発明は、タンパク質中の修飾を検出するために使用することもできる。 このような検出可能なタンパク質の修飾の例には、タンパク質の翻訳後修飾、タンパク質のリン酸化及びタンパク質の脱リン酸化が含まれるが、これらに限定されない。 これらの修飾の検出は、まず、各タンパク質の各一部又は分取試料中の重元素に対するベースラインXRFシグナルを確立し、次いで、タンパク質の修飾をもたらし得る条件にタンパク質を曝露することによって典型的に開始される。 その後、重元素に起因するXRFシグナルが測定される。 次いで、この測定されたXRFシグナルからベースラインXRF蛍光シグナルを差し引き、差が「正味のXRFシグナル」である。 正味のXRFシグナルは、検査されている前記一部中の受容体の量で除することによって標準化される。 次いで、標準化されたXRFシグナルを比較し得る。 本発明は、化学物質/薬物/類縁体の治療指数を推測するために使用され得る。 治療指数は、動物を用いた実験から得られたデータから通常計算される薬物の選択性の指標である。 薬物の治療指標は、2つの数の比LD50/ED50として典型的に定義され、LD50は、薬物を検査するために使用された動物の集団の50%に対して致死的(すなわち、毒性がある)ことが明らかとなった薬物の用量であり、ED50はその集団の50%に対して治療的効果を有することが明らかとなった薬物の用量である。 より広義には、薬物の治療指標は、有益な効果をもたらすために必要とされる量と比べて、有害な効果をもたらすためにどの程度多くの薬物が必要とされるかの指標である。 従って、比LD50/ED50は、薬物に対するおよその「安全因子」の指標であり、高い治療指数を有する薬物は、低い指数を有する薬物より大きな安全性で投与できると推測される。 例えば、副作用を伴う受容体への化学物質の結合親和性、及び有効性を伴う受容体への化学物質の結合親和性を測定することによって、治療指数の推測値を与えるために、本発明が使用され得る。 測定された結合親和性の比(副作用で除した効力)は、「治療指数」の推測値を与える。 治療指数を推測するための光学的蛍光高処理量スクリーニングとともにDNAアレイを使用する例に関しては、例えば、「R.Ulrich and S.H.Friend,“Toxicogenomics and Drug Discovery:Will New Technologies Help Us Produce Better Drugs? ,”Nature Reviews Drug Discovery,v.1,pp.84−88(2002)」(参照により、本明細書に組み込まれる。)を参照されたい。 治療指数の単純な推測値を得るための本発明の使用に関連する例は、タンパク質5HT2A及びNAa1のアレイをオランザピンの溶液に曝露することを含み得る。 アレイの5HT2A及びNAa1が等しい量で存在すると仮定すると、オランザピンに起因する正味の硫黄XRFシグナルは、NAa1に結合されたオランザピンより、5HT2Aに結合されたオランザピンに対して、1.6倍から20倍高いはずである。 治療指数の推測値を得るための本発明の使用に関する別の例をここに記載する。 非ステロイド性抗炎症薬(一般に、「NSAID」と称される。)の治療指数は、タンパク質COX−1及びCOX−2を含むアレイをメロキシカムの溶液に曝露することによって取得され得る。 COX−1及びCOX−2が等しい量で存在すると仮定すると、メロキシカム中の硫黄に起因する正味のXRFシグナルは、COX−1に結合されたメロキシカムより、COX−2に結合されたメロキシカムに対して、約10倍高いはずである。 治療指数の推測値を得るための本発明の使用に関連するさらに別の例は、COX−1、COX−2及び肝細胞に由来するタンパク質を含むアレイをメロキシカムの溶液に曝露することを含み得る。 COX−1及びCOX−2が等しい量で存在すると仮定すると、メロキシカム中の硫黄に起因する正味のXRFシグナルは、COX−1に結合されたメロキシカムより、COX−2に結合されたメロキシカムに対して、約10倍高いはずである。 肝細胞由来のタンパク質に結合されたメロキシカム中の硫黄に起因する何らかのXRFシグナルは、メロキシカムが肝臓内に濃縮し得ることを示唆し得、及びメロキシカムの毒性のさらなる分析の原因となり得る。 本発明によって提供される結合選択性の情報は、薬物の特性を理解するために重要である。 本発明によって提供される結合選択性の情報は、医学的診断薬などの他の用途に対しても重要である。 医学的診断薬に関しては、疾病マーカー(すなわち、疾病が存在することを示す、その病気を有する患者から得られた生物学的試料中(血液又は痰試料など)のタンパク質)に対するプローブ分子(すなわち、特定の疾病と関連するタンパク質へ選択的に結合する分子)の結合親和性とその病気と関連しない他のタンパク質に対するプローブ分子の結合親和性の比は医学的検査の精度に関連する。 プローブ分子が疾病マーカーに結合すれば、医学的診断薬の検査は、真の陽性結果を与える。 しかしながら、プローブ分子が疾病マーカー以外の他のタンパク質に結合すれば、医学的診断薬の検査は、偽陽性結果を与える。 上記の比は、偽陽性に比した真陽性の指標を与え、これは、医学的検査の精度に関連する。 標準的なイムノアッセイ法を使用する診断検査は、蛍光的にタグ付加された化学物質を必要とする。 化学物質への蛍光性タグの付着は、蛍光性タグの付着がなければ可視的でない化学物質を可視的なものにする役割を果たすに過ぎず、その結合特性を変化させるものではないと一般に仮定されることが以前から指摘されてきた。 しかしながら、化学物質の構造に対する小さな変化がその機能に影響を与えることができ、従って、タグ付加された化学物質がタグ付加されていない対応物と同じ結合親和性及び選択性を有するというこの仮説は有効でない場合があり得る。 タグ付加された化学物質は、タグ付加されていないそれらの対応物とは構造的に異なり、これらの構造的な差がそれらの結合親和性及び選択性に影響を与え得る。 タグ付加された化学物質を用いて得られた結合親和性及び選択性には疑いが持たれるので、受容体及び化学物質の結合特性は、タグ化されていない化学物質又は受容体を用いて評価すべきであり、タグ付加された化学物質を用いて評価すべきでない。 これは、蛍光的にタグ付加された化学物質を必要とする標準的なイムノアッセイ法を用いると可能でない。 これに対して、本発明は、既存のタグ付加されていない化学物質(又は類縁体又は薬物)をプローブ分子として使用することを可能とする。 炎症に対する診断検査のために本発明を使用する例には、例えば、空間的に分離されたタンパク質を薬物に曝露することを含み得る。 空間的に分離されたタンパク質、例えば、患者由来の血液試料から得られたCOX−1及びCOX−2が薬物メロキシカムに曝露され得る。 COX−1及びCOX−2へのメロキシカムの結合親和性は公知である。 従って、COX−2に結合されているメロキシカム中の硫黄に起因する正味のXRFシグナルと比較したCOX−1に結合されているメロキシカム中の硫黄に起因する正味のXRFシグナルは、血液中のCOX−1及びCOX−2の相対量を示し得る。 本発明は、非蛍光的にタグ付加された化学物質の選択性を蛍光的にタグ付加された化学物質と比較することによって、光学的に蛍光性のイムノアッセイ診断薬を開発するためにも使用され得る。 タグ付加されていない化学物質の結合選択性を決定するためにXRFが使用され、タグ付加された化学物質の結合選択性を測定するためにXRF又は光学的蛍光の何れかが使用される。 タグ付加された化学物質とタグ付加されていない化学物質の選択性が類似であることが証明されれば、タグ付加された化学物質の結合特性がタグ付加されていないその対応物の結合特性と許容可能に類似しているという予測を持って、タグ付加された化学物質を診断薬として使用し得る。 本発明によって提供される結合選択性の情報は、材料科学に関連する用途に対しても重要である。 結合選択性情報は、例えば、鉛、ヒソ、ヒ酸塩陰イオン又は殺虫剤などの汚染物質を汚染された水から除去する水フィルターなどの高性能水フィルターを設計する際にも使用することができる。 水フィルターは、汚染された水中の特定の汚染物質(例えば、鉛)に対して高い親和性を有し、他の汚染物質(例えば、鉄)に対して低い親和性を有する受容体を用いて製造することができる。 汚染された水をこのフィルターに通過させることによって、鉛は除去されるが、鉄は除去されない。 鉄を除去しないことの有益な効果は、汚染された水が処理されているときに、鉛よりずっと大量に存在する鉄がフィルターに過剰負荷されないことである。 過剰負荷は、フィルターを頻繁に交換しなければならないことを意味する。 結合選択性、すなわち、別の受容体への結合親和性に対するある受容体への化学物質の結合親和性の比は、以下のように実施され得る。 まず、ベースラインX線蛍光が得られる。 このベースラインは、例えば、添加される化学物質が全く存在しない状態で各受容体から得られる特定の元素に起因するX線蛍光(XRF)を測定することによって取得され得る。 これは、各受容体に対して、その元素に対するベースラインXRFシグナルを確立する経験的測定である。 あるいは、ベースラインXRFは各受容体に対して計算することができる。 この計算は、受容体中に存在する当該元素の量の知識及び当該元素の量をXRF強度シグナルへ変換するための較正係数を必要とする。 次いで、存在すると考えられる元素の量に、較正係数を乗じて、計算されたXRFシグナルを得ることができる。 較正係数は、その元素を含有する標準の組を測定し、元素の量の関数としてシグナルを計算することによって取得され得る。 好ましくは、XRFベースラインは測定されたベースラインである。 受容体と化学物質の間で共通の元素が存在する確率が低い場合、及びその元素がXRF測定のために使用される場合には、受容体の組成を予め知ることが十分であり得る。 有機受容体の組の中に存在しないことが知られている金属(例えば、鉛)又はXRF測定可能な化学元素(例えば、リン、塩素)を有する化学物質に対する結合親和性に対してスクリーニングされている有機受容体の組に対するXRFベースラインを得る場合、例えば、受容体のベースラインXRFシグナルは計算され、又は無視できると仮定し得る。 含硫受容体(例えば、アビジン)及びリン含有化学物質(例えば、ビオチンDHPE又はN−(ビオチノイル)−1,2−ジヘキサデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミントリエチルアンモニウム塩)に関しては、例えば、アビジンに由来するリンのXRFシグナルは無視できると仮定することができ、測定された全てのリンXRFシグナルはビオチン−DHPEに起因すると仮定し得る。 受容体は、好ましくは、局在化され、他の受容体からは分離されている。 局在化は受容体及び該受容体に結合された全ての化学物質を濃縮し、従って、XRF技術の感度を向上させる。 XRFに関する局在化によるこの感受性の改善は、光学的蛍光などの他の技術とは対極を成す。 光学的蛍光は、蛍光消光、蛍光共鳴エネルギー転移、光退色などによって影響を受け得る。 蛍光消光は光学的シグナルを減少させ、従って、感度を減少させる。 蛍光共鳴エネルギー転移は、蛍光シグナルの波長を変化させる。 光退色は経時的に蛍光シグナルを低下させ、光への曝露を低下させる。 これに対して、基底状態と励起状態間のエネルギー差が光学的蛍光よりXRFに対してずっと大きいので、XRFは蛍光消光に供せられない。 光学的蛍光を介したエネルギー損失は、光学的シグナルを産生しない非放射性経路を通じて起こり得る。 XRFは、時に、蛍光共鳴エネルギー転移に供せられる(例えば、J.Sherman,Spectrochimica Acta,Vol.7,pp.283−306(1955)(参照により、本明細書に組み込まれる。)参照)。 光学的蛍光は、非イオン化照射(紫外線、可視及び近赤外線照射)によって、基底電子状態から励起状態へ励起され得る電子を有する不飽和官能基(カルボニル基、ジエニル基、芳香族基など)を通常必要とする。 この励起は、隣接する分子と化学的に反応することができる、又は同じ分子内で化学的に反応することができる反応性電子−ホールの対を形成する。 この化学反応は、光学的に蛍光性の化学的官能基を分解し、これは、分解の間に光学的蛍光を減弱させる。 これに対して、XRFは原子の内部殻電子を励起するためのイオン化照射を使用する。 励起された原子の化学的環境は、XRFシグナルに対して著しい効果を有さない。 原子は、化学的官能基のように分解されないので、XRFにおいては、光退色は起こらない。 化学物質が局在化された受容体に結合すると、化学物質も局在化された状態となる。 XRF効率を最大化するために、受容体の大きさは、励起光線によって生成されるスポットの大きさと合致することが好ましい。 高価な受容体に関しては、受容体の試料はできるだけ小さいことが好ましい。 従って、受容体試料は約1mm 2又はそれ以下の面積内に、及び1mm 3又はそれ以下の容積内に局在化されることが好ましい。 複数の受容体が検査されている場合、複数の受容体は、基材上の隔てられた部分にそれぞれ堆積される。 XRF励起光線が一度に1つの部分のみを励起し、及び受容体の部分に結合された全ての化学物質を励起するように、前記部分は互いから空間的に隔てられている。 分析用タンパク質アレイ、機能的タンパク質アレイ、分析用DNAアレイ、機能的DNAアレイ、分析用RNAアレイ、機能的RNAアレイ、臨床患者から得られたアレイ、臨床試験への参加者から得られたアレイ、組織試料、組織アレイ、細胞アレイ並びに細胞試料などの受容体アレイが、本発明とともに使用され得る。 アレイのこれらの及び他の種類は、以下の論文に詳しく記載されている。 H. Zhu and M. Snyder,“Protein Chip Technology(Review),”Current Opinion in Chemical Biology,Vol. 7,pp. 55−63,(2003);G. MacBeath and S. L. Schreiber,“Printing proteins as microarrays for high−throughput function determination,”Science,Vol. 289,pp. 1760−1763,(2000);ET. Fung et al. ,“Protein biochips for differential profiling,”Current Opinion in Biotechnology,Vol. 12,pp. 65−69,(2001);T. Kukar et al. ,“Protein Microarrays to Detect Protein−Protein Interactions Using Red and Green Fluorescent Proteins,”Analytical Biochemistry,Vol. 306,pp. 50−54,(2002);G. Y. J. Chen et al. ,“Developing a Strategy for Activity−Based Detection of Enzymes in a Protein Microarray,”ChemBioChem,pp. 336−339,(2003);K. Martin et al. ,“Quantitative analysis of protein phosphorylation status and protein kinase activity on microarrays using a novel fluorescent phosphorylation sensor dye,”Proteomics,Vol. 3,pp. 1244−1255,(2003);J. Burbaum and G. M. Tobal,“Proteomics in drug discovery,”Current Opinion in Chemical Biology,Vol. 6,pp. 427−433,(2002);I. A. Hemmila and P. Hurskainen,“Novel detection strategies for drug discovery,”Drug Discovery Today,Vol. 7,pp. S150−S156,(2002)。 これらの論文中に記載されているアレイは、本発明とともに使用され得る。 基材の領域上に堆積されている受容体の全ての部分に化学物質を大量輸送させるために、その堆積された領域中に受容体の幾らかの不均一性が存在することが好ましい。 堆積の不均一性に関しては、堆積された領域の1平方ミクロン部分上の受容体の量は、別の1平方ミクロンの部分上の受容体と量と少なくとも10%異なるべきである。 領域上の堆積された受容体の不均一性の量を比較する別の方法は、堆積された領域内の各1平方ミクロンのピクセル中の化学物質の量を測定すること、堆積された領域全体にわたって、1平方ミクロン当りの化学物質の平均量を見出すこと、及び1平方ミクロンピクセル当りの化学物質の量の標準偏差を計算することを含む。 領域の1平方ミクロン当りの化学物質の平均量によって除された、ピクセル当りの化学物質の量の標準偏差は、約0.1%超、好ましくは約1%超であるべきである。 受容体は、例えば、受容体をポリスチレンビーズに付着させることによって不均一に堆積され得る。 ポリスチレンビーズ上の付着の点はランダムであり、不均一である。 ビーズへの受容体の付着は、2003年2月6日に公開され、約80から120μmの直径であり、約100μmの平均直径を有するビーズの使用を記載する、“Method for Detecting Binding Events Using Micro−X−ray Fluorescence Spectrometry”と題された米国特許出願20030027129号に記載されている。 化学物質の、受容体への測定された結合親和性は、化学的な環境及び温度に依存する。 より具体的には、化学的環境が変化しないときには、化学物質の、受容体への結合親和性は変化しない。 しかしながら、外的要因は測定された結合親和性に対して影響を有し得る。 化学物質の、受容体への結合の自由エネルギーは、以下の方程式によって表され得る。 th Ed.,McGraw−Hill,NY,1988,Chapter7参照)。)TデルタS項に対する変化は、温度に由来する人為的結果を測定に導入するので、TデルタS項の変化を避けるために、温度は一定であるべきである。 デルタGは、例えば、受容体及び/又は化学物質に対して配位する物質の存在によっても影響を受け得る。 これらの物質と受容体及び/又は化学物質との間に形成される結合は、化学物質が受容体に結合できる前に切断されなければならない。 これらの結合を切断するためにエネルギーが必要され、このエネルギーは方程式のデルタGの中に組み込まれ、化学物質と受容体の間の結合のデルタGを実際より小さくする。 従って、複数の受容体を用いて化学物質に対する結合親和性を取得するために、受容体及び化学物質に対する化学的環境は変化すべきでない。 さらに、温度は測定の間に変動すべきなく、全ての測定は、実質的に同じ温度、すなわち、±3℃以内、より好ましくは±1℃以内で行われるべきである。 薬物開発のために、化学的環境は、生理的環境を好ましくは近似する。 有用な薬物は、生理的温度で又は生理的温度付近で最適に機能すべきである。 本発明の一態様は、体温(約37℃である。)で又はその付近で結合選択性を測定することに関する。 好ましくは、本発明の化学物質/類縁体/薬物への受容体の曝露は、約15℃及び約45℃、より好ましくは32℃と42℃の間の温度、最も好ましくは、約37℃の温度で典型的に行われる。 有用な薬物は、生理的環境中にも存在する妨害の可能性を秘めた他の化学物質の存在下でも最適に機能すべきである。 治療指数は、薬物の性能の推定を与える。 治療指数の単純な推定は、妨害の可能性を秘めた化学物質を含有しない溶液中で化学物質に対して取得され得る。 治療指数のより現実的な推定は、生物学的条件をより厳密に近似する環境中に化学物質が存在する場合に得られる。 このような環境の例は、生物中に典型的に見出される化学物質(例えば、血液由来のリガンド)を含有する緩衝化された溶液である。 新規治療的化学物質(すなわち、薬物)の開発などの医学的目的のために、ある化学物質の標的受容体への結合親和性対1つ又はそれ以上の他の受容体への当該化学物質の結合親和性の比(これは、本発明に従う治療指数の推定である。)を知ることが重要である。 典型的な化学的環境中及び一般的な生物リガンドの存在下での、これらの受容体に対する化学物質の結合親和性及び治療指数推定値を知ることも重要である。 結合親和性は、例えば、血液由来のタンパク質、リガンド、脂肪、トリグリセリド及び脂肪酸の存在下で測定され得る。 これらのタンパク質及びリガンドは、循環系と細胞間での化学物質の分布に対する代理として機能し得る。 脂肪、トリグリセリド及び脂肪酸は、脂肪細胞(又は細胞膜)と標的受容体間での化学物質の分布に対する代理、及び受動的経細胞的輸送に対する代理として機能し得る。 本発明の別の態様は、第一の化学物質と第二の化学物質が受容体の複数の各々への結合に関して、類似の選択性を有するかどうかを測定することに関する。 例えば、受容体1及び受容体2に対してベースラインが取得され、次いで、化学物質A及び化学物質B及び化学物質Cを受容体1及び受容体2に曝露し、曝露後のXRFシグナルからベースラインを差し引き、結合選択性の類似性を評価することができる。 この例に関して、下表2に示されているように、化学物質A及び化学物質Bは何れも、受容体1対受容体2に対して、概ね1桁の規模で選択的であるのに対して、化学物質Cは受容体1対受容体2に対して選択的でない。 本発明のこの態様は、公知の特性を有する特異的な受容体を用いて例示され得る。 例えば、受容体1はCOX−1(その阻害は、腸の潰瘍と関連する。)によって例示され得、受容体2はCOX−2(その阻害は抗炎症と関連する。)によって例示され得る。 下表3は、試料であるイヌCOX−1及びCOX−2に対する選択性データを含む(例えば、ウェブサイトhttp://www.vetmedpub.com/cp/pdf/symposium/nov 1. pdfに見出すことができるChristopher Jones,Practical COX−1 and COX−2 Pharmacology:What's it All About? ”を参照されたい。)。 表3は、受容体COX−1及びCOX−2に対するセレコキシブ、メロキシカム及びケトプロフェンの選択性を比較する。 表3によれば、セレコキシブは、COX−1に対してCOX−2を好む9:1の選択性を有し、及びメロキシカムもCOX−1に対してCOX−2を好む10:1の選択性を有するのに対して、ケトプロフェンはCOX−2に対してCOX−1を好む僅か1:0.6の選択性を有する。 薬物開発は、既存の薬物に比べて優れた選択性(すなわち、優れた治療指数)を有する新薬を発見/開発することを含む。 表3に示されている薬物より選択的な薬物の発見/開発は、新薬の選択性を測定すること、及びその選択性を、より有効な薬物、例えばセレコキシブの選択性と比較することを含み得る。 最終目標は、セレコキシブに比べて、COX−1よりCOX−2に対して優れた選択性を有する新薬を開発することである。 新薬は、少なくとも1%より選択的であるべきであり、より好ましくは、既存の効果的な薬物より5%を超えて選択的であるべきである。 化学物質への複数の受容体の選択性に関連する情報を提供するために、本発明をどのようにして使用し得るかを示す例をここに記載する。 化学物質は鉛イオンである。 この例に関して、400のトリペプチド受容体からなるライブラリーを分割−プール合成(split−pool synthesis)によって調製した。 ライブラリーの各受容体は、球状ポリスチレン樹脂粒子に共有結合させた。 粒子は、約100ミクロンの平均サイズを有した。 硝酸鉛(7mM)の、7のpHを有する水溶液に、受容体のライブラリーを曝露した。 次いで、受容体のライブラリーの一部をXRFによって分析した。 鉛イオンに対する受容体の3つのXRF強度及び相対結合親和性が、下表4に示されている。 2つの化学物質への複数の受容体の選択性に関連する情報を提供するために、本発明をどのようにして使用し得るかを示す別の例をここに記載する。 2つの化学物質は、鉛イオンと鉄イオンである。 この例に関して、400のトリペプチド受容体からなるライブラリーを分割−プール合成(split−pool synthesis)によって調製した。 ライブラリーの各受容体を、球状ポリスチレン樹脂粒子に共有結合させた。 粒子は、約100ミクロンの平均サイズを有していた。 硝酸鉛(7mM)及び硝酸鉄(7mM)の水溶液(pH7)に、受容体のライブラリーを曝露した。 次いで、受容体の一部をXRFによって分析した。 鉛イオン及び鉄イオンに対する受容体の2つのXRF強度及び相対結合親和性が、下表5に示されている。 表5の最初のエントリーは受容体、標識された受容体5.1に対して得られたデータに関し、第二のエントリーは受容体、標識された受容体5.2に対して得られたXRFデータに関する。 受容体5.1のPbXRF強度は2295であり、FeXRF強度は505であり、FeXRF強度に対するPbXRF強度の比(鉛への結合対鉄への結合に対する受容体5.1の選択性を示す。)は4.54である。 同様に、受容体5.2に対するPbXRF強度は13092であり、FeXRF強度は252であり、FeXRF強度に対するPbXRF強度の比は51.95である。 51.95:4.54という比(11.4に等しい。)は、受容体5.2が、受容体5.1より、鉛に対して11.4倍選択的であることを示す。 薬物開発に関しては、薬物がどのようにして受容体に結合するかを理解することが望ましい。 薬物開発は、所望の受容体へのこれらの化学的類縁体の1つの結合親和性を最適化するために、及び治療指数(すなわち、望ましくない受容体への化学物質の親和性に対する、望ましい受容体への化学物質の親和性の比)を最適化するために、1つ又はそれ以上の受容体への親和性に関して検査されている化学物質を系統的に変動させることを含み得る。 薬物開発のための化学物質のこの系統的な変動は、時に、薬物開発類縁体プログラムと称される。 本発明に従って類縁体及びXRFを用いる新薬候補の開発は、複数の受容体への薬物候補の結合親和性を測定すること、及び選択性情報を提供するために、これらの結合親和性を比較することを含む。 このプロセスは第一の化学物質に対して完結され、次いで、第一の化学物質の類縁体である第二の化学物質に対して完結される。 次いで、2つのうち何れがより選択的であるかを決定するために、第一の化学物質及びその類縁体に対する結合親和性及び選択性を比較する。 これは、第一の化学物質を1つ又はそれ以上の受容体と混合すること、受容体−化学物質複合体を形成させること、次いで、XRFを用いて、形成された受容体−化学物質複合体の量を測定すること、次いで、類縁体を用いてこれらの工程を反復することを含み得る。 類縁体とともに形成される何れの複合体も、XRFによって測定される。 これは、第一の化学物質のさらなる類縁体を用いて反復され得る。 化学物質が第一の化学物質の類縁体であるかどうかを決定するために使用され得る幾つかの基準が存在する。 1つの基準は、第一の化学物質と別の化学物質が1つ又はそれ以上の特性を共通に有しているかどうかである。 類似性は、「定量的構造活性相関」(QSAR:例えば、R.Perkins et al.,“Quantitative Structure−Activity Relationship Methods:Perspectives on Drug Discovery and Toxicology,” Environmental Toxicology And Chemistry,Vol.22,pp.1666−1679(2003);及びT.W.Schultz et al.,“Quantitative Structure−Activity Relationships (QSARs) in Toxicology:a Historical Perspective”THEOCHEM,Vol.622,pp.1−22(2003)(何れも、参照により、本明細書に組み込まれる。)を参照されたい。)などの演算的モデル化によって測定され得る。 QSARモデルは、2つ又はそれ以上の化学物質が受容体に対して類似の結合特性を有する可能性があるかどうかを決定するために、化学物質の電荷、極性、水素結合供与体/受容体パターン、親油性、容積及び他の特性を比較する。 2つの化学物質が互いの類縁体であるかどうかを決定するための別の基準は、2つの化学物質が共通の官能基を有するかどうか、及び官能基がどこに付着されているかに関する。 以下は、類縁体という用語によって意味されるものを明確化する。 例えば、ベンゼン、メチルベンゼン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン及びn−プロピルベンゼンは、互いの類縁体である。 オランザピンとトリフルオロメチルオランザピンは、互いの類縁体である。 サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸フェニル、N−メチルサリチルアミド、N,N−ジメチルサリチルアミド及びサリチル酸は、互いの類縁体である。 芳香族化合物4−クロロトルエン及び3−クロロトルエンは、互いの類縁体である。 シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンは、互いの類縁体である。 ベンゼン、ピリジン及びチオフェンは類縁体である。 エチルベンゼン及びメトキシベンゼンは、互いの類縁体である。 エチルベンゼン、エテニルベンゼン(すなわち、スチレン)及びエチニルベンゼン(すなわち、フェニルアセチレン)は、互いの類縁体である。 より一般的には、化学物質の鏡像異性体は互いの類縁体であり、ジアステレオマーも互いの類縁体である。 2つの化学物質が類縁体であるかどうかを決定するための第三の基準は、2つの化学物質が同じ結合性を有する原子を共有するかどうかに関連し、結合性という用語は、2つの官能基を接続する原子の最も短い経路を記載することを意味する。 例えば、1,2−ジクロロベンゼン及び1,2−ジニトロベンゼンは2つの官能基間に同じ接続性を有する。 化学物質1,3−ジクロロベンゼン中の塩素基間の接続性は、化学物質1,3−ジニトロベンゼン中の2つのニトロ基間の接続性と同じである。 好ましくは、本発明の受容体との結合に関して検査されている化学物質は、9又はそれ以上の原子数を有する少なくとも1つの化学的元素を含む。 本発明とともに使用される励起光子は、少なくとも300eVのエネルギーを有するべきである。 励起された原子は、10n秒又はそれ以下の蛍光半減期を有するべきである。 このような短い蛍光寿命を有する重要性は、X線蛍光が測定された後の期間である「不感時間」に関連する。 不感時間の間に、さらなるX線蛍光を測定することはできない。 好ましくは、測定されている原子の種類の蛍光寿命は、検出装置の不感時間より短いものであるべきである。 より好ましくは、測定されている蛍光は、10ナノ秒(ns)又はそれ以下の蛍光半減期を有するべきであり、最も好ましくは、測定されている蛍光は、100ピコ秒(ps)又はそれ以下の半減期を有するべきである。 単一の化学物質ではなく、化学物質の混合物が使用される場合には、化学物質の1つが重元素を有する必要があるに過ぎない。 2以上が重元素を有し、重元素が同じ元素であれば、1つ又はそれ以上の受容体に対する、当該元素を有する各化学物質の結合親和性のベースラインXRF測定を取得すべきである。 例えば、アレイの各受容体のXRFスペクトルを測定し、次いで、化学物質へアレイの受容体を曝露し、次いで、化学物質への曝露後にアレイのXRFスペクトルを測定し、次いで、別の化学物質を添加し、次いで、別の化学物質への曝露後にアレイのXRFスペクトルを測定することによって、測定は順次取得され得る。 このプロセスは、所望される数の化学物質に対して反復され得る。 受容体と化学物質間の結合親和性を測定した後、結合を促進し得る又は結合を阻害し得る特定の構造的又は機能的特徴の何れかに関して、受容体を分析し得る。 分析のこの種類を実施するのに有用な様々な分析技術には、分光法(例えば、赤外線分光法、蛍光分光法)、分光分析(例えば、質量分析法、核磁気共鳴分光法、表面プラズモン共鳴)、機能的アッセイなどが含まれる。 化学物質への受容体の結合特性は、動物、臨床試験参加者又は医学的患者の有益な応答又は有害な応答と相関付けられ得る。 臨床試験参加者の場合には、例えば、薬物候補に対して有害な応答を示す参加者は、薬物候補に対して有益な応答を示す参加者と比べて、異なる受容体親和性又は選択性を有する可能性があり得る。 本発明の一態様は、「Kukar et al.,“Protein Microarrays to Detect Protein−ProteinInteractions Using Red and Green Fluorescent Proteins,”Analytical Biochemistry,Vol.306,pp.50−54(2002)」に記載されているように調製されたアレイを用いて示され得る。 アレイの受容体のベースライン硫黄含量は、X線蛍光分光法を用いて測定される。 その後、アレイの受容体はオランザピン(構造式 17 H 20 N 4 Sを有する。 )の溶液に曝露される(オランザピンは、ZYPREXA (R)中の活性成分である。)。 その後、各受容体の硫黄含量は、X線蛍光顕微鏡を用いて再び測定される。 2つの測定間での硫黄含量の差は、アレイの受容体へのオランザピンの結合に関連する。 オランザピンの治療的効果は、ヒトセロトニン5HT2A受容体(例えば、http://www.gpcr.org参照)を含む、幾つかの受容体へのオランザピン結合の結果である。 毒性効果は、α1−アドレナリン(NAa1)受容体へのオランザピン結合の結果として起こると考えられている(例えば、Clinical Toxicology Review,Vol.18,no.2,March 1997中のOlanzapine(Zyprexa (R) )を参照されたい。)。 5HT2Aに対するオランザピンのpKi(pKi=−logKi(Kiは、阻害平衡定数である。)は7.8から8.9であると報告されているのに対して、NAa1に対するオランザピンのpKiは6.3から7.6であると報告されている。受容体への化学物質の結合がその受容体も阻害する場合には、化学物質のpK aとpK iは同じ値を有する。 5HT2Aと比較したNAa1へのオランザピンの結合の選択性は、基材上にNAa1及び5HT2Aのアレイをまず調製し、次いで、XRFを用いて各酵素のベースライン硫黄含量を測定し、アレイ化された酵素をオランザピンの溶液と接触し、次いで、XRFを用いて硫黄の総量を測定し、次いで、各酵素に結合するオランザピンの量を示す硫黄の総量から硫黄のベースライン量を差し引くことによって測定され得る。 オランザピンに対して得られた結合データから、薬物として有用な化学物質は5より大きいpKiを有する少なくとも1つの受容体と複合体を形成すると思われる。 本発明によれば、1つの受容体を一度に励起させるために、X線励起光線が使用される。 各X線測定が同じ温度で、又はほぼ同じ温度(±3℃)で行われるように、アレイの温度は一定に保つべきである。 各受容体へのオランザピンの結合を測定する場合には、結合親和性は温度が変化につれて変化するので、例えば、各測定は、同じ温度で又はほぼ同じ温度で実施されるべきである。 5HT2A及びNAa1への結合に対するオランザピンの選択性が測定された後、何れかの他の化学物質がNAa1と比較して、5HT2Aに対してより優れた選択性を有するかどうかを決定するために、さらなる化学物質を同様に測定することができる。 例えば構造式 本発明の別の態様は、化学物質と受容体間の相互作用の速度論的パラメータの決定に関する。 先述のように、受容体に対してベースラインを測定又は計算した後、特定の温度で、受容体を化学物質に曝露させる。 温度は、好ましくは、固定された温度、好ましくは、約27℃と約47℃の間であり、より好ましくは約32℃と約42℃の間の固定された温度である。 次いで、形成されたあらゆる受容体−化学物質複合体のXRFシグナルが測定される。 第一の固定された温度でこの測定を行った後、第一の温度と少なくとも2℃異なるように、温度が調整される。 次いで、XRFシグナルは、この新しい温度で、試料に対して測定されるべきである。 あるいは、第一の測定及び第二の測定は、以下のように実施することができる。 まず、受容体及び化学物質を1つの温度で混合し、次に、異なる温度で混合することができる。 次いで、受容体に結合された何れの化学物質も受容体と空間的に結合した状態を保つように、(例えば、空間的分離によって)形成される化学物質−受容体複合体が単離される。 次いで、XRF測定は、所望される何れの温度でも取得され得る。 受容体−化学物質複合体の形成に対する速度論的パラメータは、上述のように、少なくとも1つの受容体に対してベースラインXRFシグナルを取得した後、化学物質の第一の溶液(化学物質が固定された濃度でその中に存在する。)に受容体を曝露させることによって、同様に測定され得る。 次いで、あらゆる受容体−化学物質複合体のXRFシグナルが測定される。 次いで、化学物質の異なる濃度を有する第二の溶液を用いて、これらの工程が反復される。 結合反応の速度(単位時間当たりに形成された複合体の量と関連する。)を測定するために、第一の溶液と受容体の間、及び第二の溶液と受容体の間での接触時間を測定する。 好ましくは、第一の溶液と受容体及び第二の溶液と受容体間の接触時間は同じである。 前記方法は、濃度勾配を有する溶液を用いて、実施することもでき、濃度勾配を使用することは、2つの異なる時点で2つの溶液を使用することと類似している。 次いで、「GordonM.Barrow,Physical Chemistry,5 th Ed.,McGraw−Hill,NY,1988,chapter18」に記載されているように、反応速度論を測定し得る。 活性化パラメータデルタG ≠ 、デルタH ≠ 、デルタS ≠は、アレニウス式(例えば、Gordon M.Barrow,Physical Chemistry,5 th Ed.,McGraw−Hill,NY,1988,pp.710−712参照)及びアイリング式(例えば、GordonM.Barrow,PhysicalChemistry,5 th Ed.,McGraw−Hill,NY,1988,pp.756−757参照)を用いて決定され得る。 本発明のこの態様は、少なくとも1つのタンパク質受容体を含むタンパク質アレイを調製することによって示され得る(例えば、「Kukar et al.,“Protein Microarrays to Detect Protein−Protein Interactions Using Red and Green Fluorescent Proteins,”Analytical Biochemistry,Vol.306,pp.50−54(2002)(参照により、本明細書に組み込まれる。)」参照)。 アレイのタンパク質スポットのベースライン硫黄含量は、X線蛍光分光法を用いて測定される。 ベースライン硫黄含量を測定した後、タンパク質アレイをオランザピンの溶液と接触させる。 その後、各スポットの硫黄含量は、X線蛍光顕微鏡を用いて再び測定される。 次いで、各タンパク質スポットに対する2つの測定間の硫黄含量の差が定量される。 この差は、アレイ中のタンパク質へのオランザピンの結合に関連する。 5HT2Aへのオランザピンの結合の速度を測定するために、オランザピンの溶液を5HT2Aと接触させ得る。 5HT2Aは溶液中に存在し得、又はタンパク質のアレイの一部として存在し得、又は基材と会合され得る。 5HT2Aが溶液中に存在する場合には、「Method and Apparatus for Detecting Chemical Binding」という名称の米国特許出願10/621,852号に記載されているように、幾つかの様式で固定化されるべきである。 オランザピンが5HT2Aに結合する速度を決定するために、硫黄XRFシグナルの何らかの増加(これは、5HT2Aに結合されているオランザピンの量の増加によるものと推測される。)が、経時的に、定期的に測定され得る。 これは、異なる温度での結合の速度を測定するために、オランザピンの様々な濃度を有する溶液を用いて、及び異なる温度で反復され得る。 これは、活性化パラメータΔG ≠ 、ΔH ≠ 、ΔS ≠を測定するために、及び健康な患者(37℃)対微熱(38℃)を有する患者又は高熱(>38℃)を有する患者に対して予測される結合速度論を測定するのに重要である。 本発明に従う薬物発見のための候補である化学物質を調べる場合、化学物質が、「C.A.Lipinski et al.,“Experimental And Computational Approaches To Estimate Solubility And Permeability In Drug Discovery And Development Settings”Advanced Drug Delivery Reviews,Vol.23,pp.3−25,(1997)」に記載されている「Lipinski」の特徴として知られるようになった1つ又はそれ以上の特徴を有することが好ましい。 これらの特徴には、以下のものが含まれる。 約500ダルトンに等しい又は約500ダルトン未満の分子量、5又はそれ未満の水素結合受容体の数、10又はそれ未満の水素結合供与体の数、及び5又はそれ未満のlogP(Pは、水中の化学物質の溶解度に対するオクタノール中の化学物質の溶解度の比である。)。 薬物候補の水素結合受容体特性に対して詳しく述べると、化学物質は、化学物質中の水素結合に対して利用可能な窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素基の合計が5又はそれ未満であるという特性を有することが好ましい。 水素結合受容体の計数において、以下の各々が単一の水素結合受容体として計数される。 ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ジブロメチル基、トリブロメチル基、エステル基、アミド基、カルボン酸基、尿素基及びカルバマート基。 また、水素結合受容体基の計数において、以下のものは、水素結合受容体として計数されない。 ニトロ基、ニトロソ基及びシアノ基。 リピンスキーの特徴は、約500未満の分子量が好ましいことを示唆するが、Hemmila(下記参照)は、5000ダルトン又はそれ未満の分子量を有する化学物質は結合親和性などの化学物質の結合特性を過度に擾乱することなく、光学的タグを付加することができないと報告した(I.A.Hemmila and P.Hurskainen,“Novel detection strategies for drug discovery,”Drug Discovery Today,Vol.7,pp.S150−S156,(2002)参照)。 本発明は、タグを使用しないので、5000ダルトン又はそれ未満の分子量を有する化学物質の結合を研究するために使用することができる。 水素結合供与体基を有する化学物質に関しては、化学物質は、化学物質中の硫黄、窒素及び酸素に結合された水素の合計が10又はそれ以下であるという特性を有することが好ましい。 薬物候補に関しては、化学物質は水に可溶性であることが好ましい。 化学物質は、好ましくは、約pH6から約pH8のpHを有する、水を含む液体中に溶解されるべきである。 化学物質は、0、1又は2以上のキラル中心を有し得る。 各鏡像異性体の等量を含有する化学的試料が使用され得る。 化学物質が受容体に結合することが本発明を用いて一旦決定されたら、鏡像異性体が受容体に結合されるのであれば、何れの特定の鏡像異性体が受容体に結合されるかを決定するために、化学物質を分析し得る。 2以上の鏡像異性体が受容体に結合する場合、何れが受容体へより強固に結合されるかを決定し得る。 有毒な鏡像異性体の何らかの副作用の可能性を特定するために、何れの受容体が化学物質の各鏡像異性体に結合するかを決定することが重要である。 例えば、サリドマイドは、化学物質の有毒な鏡像異性体が出生異常の原因であることが発見されるまで、つわりを治療するために使用された化学物質である。 XRF技術の分析速度と感度のバランスを最適化するために、受容体又は化学物質−受容体複合体の試料は、約100ミリ秒から約600秒の時間、X線励起光線に曝露されることが好ましい。 速度と感度をさらに最適化するために、X線励起光線は、受容体又は−受容体化学物質複合体を実質的に欠如するピクセルより、受容体及び/又は受容体−化学物質複合体を含有するピクセルに対して集中される時間をより多く費やすことが好ましい。 このようにして、有用な情報を殆ど持たない試料の部分を分析する時間の浪費がより少なくなる。 受容体及び/又は化学物質の蒸発及び蒸発性冷却を最小限に抑えるために、受容体又は受容体アレイとともに、X線半透明バリアを使用し得る。 本発明の別の態様は、個別化された医薬の使用に関する。 個別化された医薬は、「“Personalized Prescribing,”The Scientist,15[12]:10,June 11,2001」(参照により、本明細書に組み込まれる。)に記載されている。 現在、毎年約10万人の入院患者の死をもたらし、さらに220万人に深刻な副作用を引き起こす有害な薬物反応の数を減少させると予想されるので、個別化された医薬は重要である。 薬物を患者に投与する上で医師に指針を与えるために、個別化された医薬は、現在、患者の遺伝子型を決定することに依存している。 この遺伝子型決定は、一塩基多型(SNP)分析に集中する。 SNP分析当りの費用は、現在、SNP当り約1ドルであるが、現在の薬理ゲノム学の理解が乏しく、可能なSNPが多数(数千)存在するので、SNP分析がさらに広く使用されるようになる前に、SNP分析に関連する費用はSNP当り数ペニーにまで減少しなければならないと考えられる。 これに対して、本発明を用いて提供された分析は、表現型決定及びタンパク質プロファイルとの薬物相互作用の直接的分析を可能とし、これにより、特定の患者及び疾病についてのより高品質な情報を与えることができる。 従って、本発明は、患者に対して薬物を処方する上で医師を補助するために、個別化された医薬において使用され得る。 例えば、Ciphergen TM又はZyomyx TMによって製造された市販のタンパク質チップ上のアレイなどのタンパク質アレイは、癌患者から得たタンパク質抽出物に曝露され得る。 この場合には、罹病組織及び健康な組織との間に明確な差が存在する他の事例と同様、腫瘍からの及び健康な組織からの抽出物が当該患者から採取される。 チップを抽出物に曝露した後、ベースラインXRFベースラインスペクトルが得られる。 次いで、腫瘍を治療するために医師が検討している各医薬の溶液を、タンパク質チップと接触させる。 次いで、本発明に従って、各薬物の結合親和性が測定され、これは、薬物−受容体複合体中に存在する重元素に対するXRFシグナルを測定すること、この測定からベースラインを差し引くこと、次いで、何れの薬物が健康な組織に比べて腫瘍へより選択的な結合を示すか、及び/又は何れの薬物が腫瘍へより強く結合するかを見るためにシグナルを比較することを含む。 薬物の効力は罹患組織に対する薬物の結合親和性と相関し得る。 より効果的な薬物は、より効果が劣る薬物に比べて、疾病と関連するタンパク質へ、より強く結合する傾向がある。 薬物の副作用は、薬物が健康な組織に結合する能力と相関し得る。 何れの薬物を処方するかという選択は、薬物が罹患組織へ(又は罹患組織に付随するタンパク質へ)強く結合する能力、及び健康な組織へ(又は健康な組織に付随するタンパク質へ)弱く結合する能力又は全く結合しない能力に基づき得る。 例えば、癌の生検試料(すなわち、腫瘍から得られる。)を溶解し、分析用のタンパク質チップ上へ配列し得る。 次いで、チップは様々な化学療法薬(又は非放射性の放射性医薬代用物)に曝露され、配列された生検試料への異なる薬物の相対的結合親和性が治療の過程に指針を与える。 副作用は、非癌性組織を用いて、類似のアッセイを実施し、最小化された薬物−酵素相互作用に基づいて薬物を選択することによって定量し、最小化することができる。 この方法は、「カクテル」と時に称される薬物混合物とともに使用することもできる。 本発明は、提案された薬物の臨床試験において参加者の層別化のために使用し得る。 現在、参加者の層別化の方法は、DNAチップに基づいており、ゲノム特性が化学物質(例えば、薬物候補)に対する参加者の応答の変動と相関付けられる。 ゲノム特性の患者応答との相関付けは、時に、「薬理ゲノム学」と称される。 ゲノムプロファイルは、薬物の臨床試験における参加者のプロテオミクスプロファイルから取り出された幾つかの工程である。 遺伝学及び環境因子は何れのタンパク質が発現されるかに対して影響を与える。 薬物はタンパク質の挙動を制御し、特定の参加者のタンパク質の構成及び臨床試験中に、これらのタンパク質が薬物と相互作用する態様は、参加者の層別化のために最良の情報を与える。 タンパク質チップは、安価なものとなっており、市販されている。 抗癌剤などの薬物の臨床試験における参加者の層別化のための本発明の使用に関して、タンパク質チップ上のタンパク質アレイは、上述のように、癌患者からのタンパク質抽出物に曝露され得る。 腫瘍の及び健康な組織のタンパク質抽出物は、患者から採取される。 チップを抽出物に曝露した後、ベースラインXRFベースラインスペクトルが得られる。 次いで、試験で検査されている各薬物の溶液を、結合されたタンパク質を有するタンパク質チップと接触させる。 次いで、本発明に従って、各薬物の結合親和性が測定され、これは、薬物−受容体複合体中に存在する重元素に対するXRFシグナルを測定すること、この測定からベースラインを差し引くこと、次いで、何れの薬物が健康な組織に比べて腫瘍へより選択的な結合を示すか、及び/又は何れの薬物が腫瘍へより強く結合するかを見るためにシグナルを比較することを含む。 次いで、この情報は、臨床試験において測定される薬物の効力、毒性及び副作用に対して相関付けられ得る。 臨床試験の層別化の重要性は、特定のゲノム及び/又はプロテオミクスプロファイルを有する人々(すなわち、層)に対して薬物が許容できない副作用を有するに過ぎないことを示すことができれば、薬物が許容される副作用を有する他の層に対して、薬物は承認され得る。 この過程は、層別化を行わなければ、食品医薬品局又はその他の規制当局によって拒絶されていた薬物をさらに限定され用途に対して許諾されるようにし、これにより、本来拒絶されていた薬物候補が使用できるようにされ得る。 本発明の別の態様は、薬物の製造に関する。 薬物の製造プロセスは長く、新薬が発見される期間、薬物が開発されるさらに別の期間、薬物が動物、次いで、ヒトを用いて検査されるさらなる時間、並びに薬物をより大規模に合成するさらなる時間を典型的に含む。 発見は、何れの化学物質が有効な薬物である可能性があるのか決定することを含み、化学物質と受容体の間の相互作用(時に、本分野において、「薬物化可能な標的」と称される。)を測定することによって、しばしば実施される。 開発は、化学物質の生じ得る副作用及び薬物動態を推測するためのインビトロでの検査を含む。 動物検査は、薬物が動物中で安全であるかどうかを決定するために使用され、特には、薬物が動物中で有効であるかどうかを決定するために使用される。 薬物が動物中において十分に安全であると考えられれば、ヒトの安全性及び有効性を決定するために、臨床試験において、ヒトのボランティアに投与され得る。 薬物がヒトのボランティアにおいて安全であり、有効であると考えられれば、医師及び患者による使用のために、薬物は大量生産され得る。 これらの段階の全てが必要である。 本発明は、化学物質(類縁体、薬物)の有効性を推測するために使用され得る。 薬物化可能な標的に対する1つ又はそれ以上の化学物質の親和性を測定することは、発見工程を実現する。 本発明は、副作用又は薬物動態と関連し得る他のタンパク質と比べた、薬物化可能な標的に対する1つ又はそれ以上の化学物質の結合選択性を測定することによって、副作用及び/又は薬物動態を推測するために使用し得る。 次いで、動物研究及びヒト研究を実施した後、化学合成又は生物学的合成を用いて薬物を大量生産し得る。 本発明の別の態様は、1つ又はそれ以上のタンパク質のリン酸化又は脱リン酸化など、タンパク質の翻訳後修飾を測定する上でのその使用に関する。 リン酸化及び脱リン酸化反応は、「K.Martin et al.in “Quantitative Analysis Of Protein Phosphorylation Status And Protein Kinase Activity On Microarrays Using A Novel Fluorescent Phosphorylation Sensor Dye,”Proteomics,Vol.3,pp.1244−1255(2003)」によって記載されている。 この論文は、放射性標識及び蛍光性タグの付加の必要性について記載している。 しかしながら、本発明においては、放射性標識及び蛍光性タグの付加は何れも不要であり、本発明は、XRFを用いて、タグが付加されていないタンパク質中のリンの量を直接測定することができる。 翻訳後修飾を測定するための本発明の使用例には、タンパク質の一部中のリンなどの重元素(すなわち、9又はそれ以上の原子数を有する元素)に対してベースラインX線蛍光シグナルを確立することを含み得る。 次いで、「K.Martin et al.in “Quantitative Analysis Of Protein Phosphorylation Status And Protein Kinase Activity On Microarrays Using A Novel Fluorescent Phosphorylation Sensor Dye,”Proteomics,Vol.3,pp.1244−1255(2003)」によって記載されているような、タンパク質中のリンの量を変化させる反応条件に、タンパク質の前記一部を曝露させる。 次いで、XRFを用いて、元素に起因するX線蛍光シグナルを再測定する。 再測定されたX線蛍光シグナルからベースラインX線蛍光シグナルを差し引くことによって、タンパク質中の元素の量と相関し得る正味のX線蛍光シグナルを得、これはタンパク質のリン酸化の程度の推測を与える。 以下の実施例は、本発明の様々な態様の例示を与える。 ジプラシドンのタンパク質受容体への結合 タンパク質アレイは、「G.MacBeath and S.L.Schreiber,“Printing Proteins As Microarrays For High−Throughput Function Determination,”Science,Vol.289,pp.1760−1763,(2000)」に記載されているように調製され得る。 このタンパク質アレイは、薬物Geodon TM中の活性成分であるジプラシドンの溶液に曝露され得る。 ジプラシドンは、C 21 H 2 OClN 4 OSの分子式と以下に示されている構造を有する。 塩素及び硫黄元素は、各々、X線蛍光によって検出され得る。 アレイがジプラシドン含有溶液に曝露された後、ジプラシドンに結合する受容体タンパク質を決定するために、例えばEDAXEagleMicroprobeX線蛍光顕微鏡を使用することができる。 各受容体に伴われるジプラシドンの量は、X線蛍光によって定量され得る。 アレイのタンパク質は何れも塩素元素を含有すると予測されないので、塩素のX線蛍光ベースラインはゼロであると仮定され得る(但し、塩素X線蛍光ベースラインを測定することは可能である。)。 タンパク質の少なくとも幾つかは、(システイン及びメチオニンなどの含硫アミノ酸由来の)硫黄元素を含有すると予想される。 アレイタンパク質をジプラシドンに曝露させる前に、硫黄に対するベースラインX線蛍光シグナルを取得し得、ジプラシドンへの曝露後に、硫黄に起因するX線蛍光シグナルが再度測定される。 何らかの受容体−ジプラシドン複合体が形成されたかどうかを決定するために、及び形成されたあらゆるこのような複合体の量を測定するために、硫黄シグナルの差が使用される。 ジプラシドンのDNA受容体への結合 実施例1に記載されているように、Affymetrix GeneChip TMなどのDNAアレイを、ジプラシドンを含有する溶液に曝露させ得る。 アレイがジプラシドン含有溶液に曝露された後、例えば、ジプラシドンに結合する受容体DNAの位置を決定するために、EDAXEagleMicroprobeX線蛍光顕微鏡を使用することができる。 各受容体に伴われるジプラシドンの量は、X線蛍光によって定量され得る。 アレイのDNA受容体は何れも塩素又は硫黄元素を含有しないと予測されるので、塩素のX線蛍光ベースライン及び硫黄のX線蛍光ベースラインはゼロと仮定され得る。 ジプラシドン含有溶液への曝露後、硫黄及び/又は塩素に起因するX線蛍光シグナルを測定する。 何らかのDNA−ジプラシドン複合体が形成されたかどうかを決定するために、及び形成されたあらゆるこのような複合体の量を測定するために、測定されたX線蛍光シグナルが使用され得る。 次いで、DNA受容体の何れがジプラシドンに結合し、何れが結合できないかを同定するために、アレイのDNA受容体を分析し得る。 この実施例によって提供されたこの情報を用いて、結合に影響を与える要因を決定し得る。 DNA受容体のDNAプローブ分子への結合 アレイ上のDNAに対して相補的であり得る又は相補的であり得ないDNA分子の溶液に、Affymetrix GeneChip TMなどのDNAアレイを曝露させ得る。 溶液中のDNAがアレイ上のDNAの何れに対しても相補的でなければ、結合は起こらないと予想される。 溶液中のDNAがアレイ上のDNAの何れかに対して相補的であれば、何らかの結合が起こると予想される。 DNA分子は、リン原子のX線蛍光を用いて検出できるリン元素を含む。 DNAの溶液にアレイを曝露した後、EDAX Eagle MicroprobeX線蛍光顕微鏡を用いて、アレイを分析し得る。 DNA含有溶液由来の添加されたDNAに結合するアレイのDNA受容体はリンX線によって同定され得、各受容体に伴われる添加されたDNAの量を、X線シグナルによって定量し得る。 好ましくは、アレイのDNA受容体のリン含量を決定するために、DNA受容体の各部分に対するベースラインX線蛍光シグナルは、受容体アレイをDNA含有溶液に曝露する前に取得される。 アレイをDNA溶液へ曝露させた後、DNA溶液との接触後及び接触前に、リンX線蛍光シグナルの差を定量し、アレイの様々な受容体への、溶液由来のDNAの結合に関連付け得る。 この実施例で使用されたこのDNA受容体アレイは、RNA及びペプチドなどの他の分子を含むアレイと置き換えて、これらの他の受容体への溶液由来のDNAの結合を調べることができる。 RNAも、プローブ分子として使用し得る。 薬物のタンパク質受容体への結合。 タンパク質アレイは、「Kukar et al.,“Protein Microarrays to Detect Protein−Protein Interactions Using Red and Green Fluorescent Proteins,”Analytical Biochemistry,Vol.306,pp.50−54(2002)」に記載されているように調製され得る。 このタンパク質アレイは、オランザピン(Zyprexa (R)中の活性成分)及びアリピプラゾール(Abilify TM中の活性成分)の溶液に曝露され得る。 オランザピンは化学式C 17 H 20 N 4 Sを有し、アリピプラゾールは化学式C 23 H 27 Cl 2 N 3 O 2を有する。 これらの式は、以下に示されている化学構造を有する。 オランザピンは、その硫黄原子のX線蛍光によって蛍光及び定量され得、アリピプラゾールは、その塩素原子のX線蛍光によって蛍光及び定量され得る。 アリピプラゾール及びオランザピンの混合物を含有する溶液にアレイを曝露した後、EDAXEagleMicroprobeX線蛍光顕微鏡を用いて、アレイを分析し得る。 オランザピンに結合するタンパク質受容体は、硫黄X線によって同定され得る。 各受容体に伴われるオランザピンの量は、X線蛍光によって定量され得る。 アリピプラゾールに結合するタンパク質受容体は、塩素X線によって同定され得る。 各受容体に伴われるアリピプラゾールの量は、X線蛍光によって定量され得る。 好ましくは、受容体を溶液に曝露させる前に、各受容体に対して、塩素に対するベースラインX線蛍光シグナル及び硫黄に対するベースラインX線蛍光シグナルを測定する。 アレイを溶液と接触させた後、各受容体の硫黄及び塩素含量が再度測定される。 アリピプラゾール及びオランザピンの溶液との接触後及び接触前における測定された硫黄及び塩素X線蛍光シグナルの差を定量し、アレイ中のアリピプラゾール及びオランザピン結合と関連付け得る。 薬物のタンパク質受容体への結合。 タンパク質アレイは、「Kukar et al.,“Protein Microarrays to Detect Protein−Protein Interactions Using Red and Green Fluorescent Proteins,”Analytical Biochemistry,Vol.306,pp.50−54(2002)」に記載されているように調製され得る。 このタンパク質アレイは、混合物オランザピン(Zyprexa (R)中の活性成分)及びアセチルサリチル酸(アスピリン中の活性成分)を含有する溶液に曝露され得る。 オランザピンは化学式C 17 H 20 N 4 Sを有し、アセチルサリチル酸は化学式C 9 H 8 O 4を有する。 オランザピンは、その硫黄原子のX線蛍光によって、検出及び定量され得る。 しかしながら、アセチルサリチル酸は炭素、酸素及び水素のみを含有し、そのX線蛍光シグナルがタンパク質受容体中の対応するシグナルによって圧倒されるので、X線蛍光を用いて、アセチルサリチル酸を検出及び識別することはさらに難しい。 溶液にアレイを曝露した後、EDAX Eagle MicroprobeX線蛍光顕微鏡を用いて、アレイを分析し得る。 アセチルサリチル酸の存在下でオランザピンに結合するタンパク質受容体は、硫黄由来の正味のX線蛍光シグナルによって同定され得る。 各受容体に伴われるオランザピンの量は、X線蛍光によって定量され得る。 好ましくは、アセチルサリチル酸及びオランザピンを含有する溶液への曝露前に、アレイのタンパク質受容体に対するベースラインX線蛍光測定が取得される。 この分析は、アレイ上のタンパク質スポットの硫黄含量を測定するために使用し得る。 アレイを溶液と接触させた後、各タンパク質スポットの硫黄含量が再度測定され得る。 アセチルサリチル酸及びオランザピン溶液との接触後及び接触前における硫黄の差を定量し、アセチルサリチル酸が存在する場合の、アレイ中の様々なタンパク質受容体へのオランザピンの結合に関連付け得る。 比較のため、アセチルサリチル酸の存在がタンパク質受容体へのオランザピンの結合親和性及び結合選択性に対して何らかの影響を有するかどうかを決定するために、アセチルサリチル酸なしにオランザピンを含む溶液を用いて、この実施例に対して上述されている操作を反復し得る。 オランザピンを含有する溶液(アセチルサリチル酸なし)とアレイを接触させた後、各タンパク質スポットの硫黄含量を再度測定し得る。 オランザピン溶液との接触後及び接触前における硫黄の差を定量し、アセチルサリチル酸が存在しない場合の、アレイ中の様々なスポットへのオランザピンの結合に関連付け得る。 この結合情報は、アセチルサリチル酸が存在する場合の、アレイ中の様々なスポットへのオランザピンの結合に対して比較され得る。 この実施例は、本発明の特に重要な態様を例示し、化学物質(この事例では、オランザピン)の治療指数を評価し、「カクテル」、すなわち、2つ又はそれ以上の化学物質の混合物の推定される治療指数と比較することに関する。 個別化された医薬。 抗精神病オランザピン又はアリピプラゾールのうち何れを患者に処方すべきに関連する問題が生じる。 タンパク質アレイは、例えば、「Kukar et al.,“Protein Microarrays to Detect Protein−Protein Interactions Using Red and Green Fluorescent Proteins,”Analytical Biochemistry,Vol.306,pp.50−54(2002)」に記載されているように調製される。 このタンパク質アレイは、オランザピン(C 17 H 20 N 4 S)及びアリピプラゾール(C 23 H 27 Cl 2 N 3 O 2 )の混合物の溶液に曝露される。 オランザピンは、その硫黄原子のX線蛍光によって蛍光及び定量され得、アリピプラゾールは、その塩素原子のX線蛍光によって蛍光及び定量され得る。 溶液にアレイを曝露した後、EDAX Eagle MicroprobeX線蛍光顕微鏡を用いて、アレイを分析する。 オランザピンに結合する受容体タンパク質は、それらの硫黄X線によって同定され得る。 各受容体スポットに伴われるオランザピンの量は、X線蛍光によって定量され得る。 アリピプラゾールに結合する受容体タンパク質は、塩素X線によって同定され得る。 各スポットに伴われるアリピプラゾールの量は、X線蛍光によって定量され得る。 好ましくは、溶液への曝露前に、アレイの各受容体タンパク質に対するベースラインX線蛍光シグナルが取得される。 アレイを溶液と接触させた後、各タンパク質受容体スポットの硫黄及び塩素含量が再度測定され得る。 溶液との接触後及び接触前における硫黄及び塩素の差を定量し、アレイ中の受容体へのアリピプラゾール及びオランザピンの結合と関連付け得る。 X線蛍光データを用いて、この患者のオランザピンに対する治療指数及びアリピプラゾールに対する治療指数を推定し得る。 これらの推定された指数は、投与されるべき薬物の選択についての指針を得るために使用され得る。 患者の層別化。 一連のタンパク質アレイは、「Kukar et al.,“Protein Microarrays to Detect Protein−Protein Interactions Using Red and Green Fluorescent Proteins,”Analytical Biochemistry,Vol.306,pp.50−54(2002)」に記載されているように調製され得る。 タンパク質アレイは、医薬化合物及び/又は製剤の臨床試験への参加者から得た試料を用いて調製される。 これは、オランザピンの安全性及び/又は効力を決定するための研究に対する実施例である。 上記タンパク質アレイは、オランザピン(C 17 H 20 N 4 S))を含む溶液に曝露される。 オランザピンは、その硫黄原子のX線蛍光によって、検出及び定量され得る。 溶液にアレイを曝露した後、EDAX Eagle MicroprobeX線蛍光顕微鏡を用いて、アレイを分析し得る。 オランザピンに結合するタンパク質受容体は、硫黄に起因するX線蛍光シグナルによって同定され得る。 各タンパク質受容体スポットに伴われるオランザピンの量は、X線蛍光によって定量され得る。 好ましくは、溶液への曝露前に、各受容体に対してベースラインX線蛍光シグナルが取得される。 この分析は、アレイ上のタンパク質スポットの硫黄含量を測定するために使用し得る。 アレイを溶液と接触させた後、各タンパク質スポットの硫黄含量が再度測定され得る。 オランザピン溶液との接触後及び接触前における硫黄含量の差を定量し、アレイ中の様々なタンパク質受容体へのオランザピンの結合と関連付け得る。 次いで、オランザピンをベースとする薬物の様々な製剤の安全性及び/又は効力とタンパク質−オランザピン結合特性を相関させるために、様々なタンパク質又はタンパク質のクラスへのオランザピンの結合を臨床試験の結果と相関させ得る。 タンパク質は細胞機能を調節すると考えられているので、患者の層別化に対してDNAアレイよりむしろ、タンパク質アレイを使用することが好ましい。 しかしながら、この方法は、DNAアレイ、組織アレイ、細胞アレイなどと一緒に使用することもできる。 要約すれば、本発明は、化学物質と受容体の間の結合選択性を測定するための方法を提供する。 本発明は、結合選択性を測定するための公知の方法に比べて著しい利点を提供する。 公知の方法は、放射性化学物質又は紫外線励起放射への曝露時に蛍光を発する共有結合された標識を含む化学物質の何れかをしばしば必要とする。 本発明は放射性物質又は化学的にタグ付加された物質を必要としないので、放射性物質の取り扱い及び放射性汚染された廃棄物の廃棄に対処する問題が回避される。 重要なことに、人工的にタグ付加された材料の使用が必要とされないので、対応する所望のタグ付加されていない材料の結合親和性の評価においてタグからの妨害が存在し得ない。 さらに、タグを必要とする方法とは異なり、本発明は、紫外線放射へ曝露されている間に蛍光を発しない材料の結合親和性を評価するために使用することができる。 タグ付加された材料は必要とされないが、それらを使用することも可能であり、本発明は対応するタグ化された代用物の結合親和性とタグ付加されていない化学物質の結合親和性の直接的な比較を与え得るという点で、本発明のこの態様は顕著な利点を与えることを理解すべきである。 この比較は、特定のタグ付加されていない化学物質及びタグ付加されたその代用物が特定の基材に対して同じ結合親和性を有するという仮定を確証し、又は無効なものとすることができる。 本発明の先述の記載は、例示及び説明を目的として提示されているものであって、網羅的なものであることを意図するものではなく、又は開示された正確な形態に本発明を限定することを意図するものではなく、上記教示に照らして、明らかに多くの修飾及び変形が可能である。 本発明の原理及びその現実的な応用を最良に説明し、これにより、当業者が、様々な実施形態において、及び想定される具体的な使用に適するように様々な修飾を施して本発明を最良に使用できるようにするために、実施形態を選択し、記述した。 本発明の範囲は、本明細書に添付されている特許請求の範囲によって定義されるものとする。 |