[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求于2008年12月22日提交的临时申请No.61/139,938的利益。

[0003] 政府权利声明

[0004] 通过美国国家卫生研究所(NIH)批准号EY009620LD，政府对在联邦赞助研究下的本申请享有一定的权利。

[0005] 本发明涉及眼睛长度相关疾病(包括近视)的治疗，涉及用于治疗有眼睛长度相关疾病的病人的各种治疗装置，并涉及用于大体上控制生物机体中眼睛生长的各种方法和装置。

[0006] 眼睛是非常复杂而巧妙的光学传感器，其中来自外部光源的光由晶状体聚焦在视网膜(波长相关光传感器的阵列)的表面上。与任何基于透镜的光学装置一样，眼睛晶状体能够采用的多种形状中的每一种形状与外部光线最佳地或者近似最佳地聚焦以在视网膜的表面上产生对应于由眼睛观察的外部图像的倒像的焦距关联。具有眼睛晶状体能够采用的多种形状中的每一种形状的眼睛晶状体最佳地或者近似最佳地聚焦由位于与眼睛相隔的一定距离范围内的外部物体发出或从该物体反射的光，并且较不最佳地聚焦或者无法聚焦位于该距离范围之外的物体。

[0007] 在正常个体中，眼睛的轴向长度或者从晶状体到视网膜的表面的距离对应于远处物体的近似最佳聚焦的焦距。正常个体的眼睛在没有对肌肉的神经输入从而施加力以改变眼睛晶状体的形状(这个过程称为“调节(accommodation)”)的情况下聚焦远处物体。作为调节的结果，较近的附近物体由正常个体聚焦。很多人有眼睛长度相关疾病，诸如近视，其中眼睛的轴向长度长于在没有调节的情况下聚焦远处物体所需的轴向长度。近视个体观看小于典型远处物体的距离的范围内的较近的物体而无需调节，该距离的具体范围取决于他们的眼睛的轴向长度、他们的眼睛的形状、他们的眼睛的总体尺寸和其它因素。近视病人看远处物体时有不同程度的模糊，这又取决于他们的眼睛的轴向长度和其它因素。尽管近视病人通常能够调节，但近视个体能够聚焦物体的平均距离短于正常个体聚焦物体的平均距离。除近视个体之外，还存在需要调节或改变其晶状体以便聚焦远处物体的远视个体。

[0008] 通常，婴儿是远视的，具有比在没有调节的情况下最佳地或近似最佳地聚焦远处物体所需的眼睛长度短的眼睛长度。在眼睛的正常发育(称为“正视化”)期间，相对于眼睛的其它尺寸，眼睛的轴向长度增加至在没有调节的情况下提供远处物体的近似最佳聚焦的长度。在正常个体中，随着眼睛生长到最后的成人尺寸，生物过程对眼睛尺寸保持近似最佳相对眼睛长度。然而，在近视个体中，眼睛的相对于总眼睛尺寸的轴向长度在发育期间继续增加，超过提供远处物体的近似最佳聚焦的长度，从而导致了日益明显的近视。

[0009] 近视的发生率正在世界的很多地区以令人担忧的速度增加。直到最近，虽然怀疑基因因素，但儿童时期过多的阅读被证实是唯一可确认的与近视的发生相关的环境或行为因素。限制阅读是唯一实际的防止儿童的过度的眼睛变长的方法，矫正镜片(包括眼镜和接触式镜片)代表用于改善眼睛长度相关疾病(包括近视)的装置。医学界和有眼睛长度相关疾病的人们继续寻找对眼睛长度相关疾病的更好的理解以及防止、改善或逆转眼睛长度相关疾病的方法。

[0010] 本发明的某些实施例涉及用于防止、改善或逆转眼睛长度相关疾病的影响的对有眼睛长度相关疾病的病人的介入治疗。本发明的这些实施例包括用于早期识别有眼睛长度相关疾病的病人的方法，用于阻止有眼睛长度相关疾病的病人的视力的进一步恶化、在可能时逆转眼睛长度相关疾病以及防止眼睛长度相关疾病的治疗方法。本发明的另外实施例涉及用于对有眼睛长度相关疾病的病人的介入治疗的特定装置。附图说明

[0011] 图1提供人眼的横截面图。

[0012] 图2示出眼睛的视网膜内的光学感测结构。

[0013] 图3示出通过神经回路的较高层的感光神经细胞的相互连接。

[0014] 图4示出视感光蛋白。

[0015] 图5示意性地示出生物感光和较低级的生物图像处理。

[0016] 图6提供图5所示的感光神经元块的俯视图。

[0017] 图7A-B示出感光神经细胞信号的低级神经处理的例子。

[0018] 图8A示出当观看相对较远的景物时输入到视网膜的图像的空间频率与眼睛的轴向长度的关系图。

[0019] 图8B示出与眼睛的不同轴向长度对应的输入到视网膜的远处景物的图像。

[0020] 图9A-C使用状态转变图示出正常发育的人的眼睛变长的控制、近视的人的眼睛变长的控制的缺乏和用于防止、改善或逆转多种类型的眼睛长度相关疾病的本发明的某些实施例的治疗方法。

[0021] 图10提供描述代表本发明的一个实施例的一般化治疗发明的控制流程图。

[0022] 图11示出用于防止、改善甚至逆转由于过多阅读和/或其它行为、环境或基因因素引起的近视并且代表本发明的一个实施例的示例性治疗装置。

[0023] 图12示出正常个体、近视个体和应用了代表本发明的实施例的介入治疗的近视个体的轴向长度与年龄的曲线。

[0024] 图13示出确认参照图10和11讨论并且代表本发明的实施例的治疗装置和介入治疗的有效性的实验结果。

[0025] 图14A-15示出表征对L和M视蛋白编码的基因的超变性的源。

[0026] 图16示出视蛋白基因的基因变异对视感光蛋白的吸收特性的影响。

[0027] 图17示出由某些类型的视感光蛋白变异体对输入到视网膜的图像的平均空间频率的影响。

[0028] 图18示出根据本发明一个实施例的有各种类型突变视感光蛋白的个体的近视程度的可预测性。

[0029] 图19A-B示出根据本发明的某些实施例的用于治疗变异感光蛋白引起的近视以及由其它环境、行为或基因因素，或者其它环境、行为或基因因素的组合引起的近视的治疗装置中采用的滤波器的特性。

[0030] 图20A-I使用示例性f(x)和g(x)函数示出两个函数f(x)和g(x)的卷积运算f(x)·g(x)。

[0031] 图1提供人眼的横截面图。眼睛102大体上为球状，并且由称为“巩膜”的坚韧的白色外层104和透明角膜106包住，来自外部光源的光穿过角膜106以进入瞳孔108。穿过瞳孔的光由晶状体110聚焦在形成填充溶液的眼球114的内表面的大部分的半球形视网膜112上。视网膜包括通过最后连接到视神经116的感光神经元的较高级神经元结构分级地相互连接的感光神经元，通过视神经116，由视网膜收集并由较高级神经元结构处理的光学数据被传送给中枢神经系统。虹膜118用作改变瞳孔的直径并因此改变进入瞳孔的光通量的光闸。改变眼睛晶状体的形状以把各种距离的物体聚焦在视网膜上的调节过程包括睫状肌120的神经兴奋。

[0032] 图2示出眼睛的视网膜内的光学感测结构。在图2中，以横截面的形式按照更高的放大率204示出视网膜的小部分202。感光神经元(诸如，感光神经元206)沿着眼睛的内层的细胞208形成视网膜的相对较密的外层。感光神经元细胞(诸如，感光神经元206)通过神经突触连接到双极细胞(诸如，双极细胞210)，双极细胞又连接到最终使感光神经元与视神经214相互连接的更高层的神经细胞和水平神经细胞212。感光神经元是视网膜的光子感测元，把碰撞的光子转换成经突触(诸如，突触216)传送给双极细胞210的神经信号。

[0033] 图3示出通过神经回路的较高层的感光神经细胞的相互连接。在图3中，大量密集的感光神经元(诸如，感光神经元302)形成眼睛的外视网膜层。感光神经元通过总体地由神经互连层304代表的双极、水平和更高级的神经细胞相互连接。更高级的互连级304提供原始感光信号的神经处理的初始层。每种不同类型的感光神经元包含相应类型的感光蛋白，所述感光蛋白包括用于视杆感光神经元的视紫质和在三种不同相应类型的视锥感光神经元的情况下三种不同类型的视感光蛋白之一。感光蛋白在构象方面响应于由于辅因子(co-factor)对具有视感光蛋白响应的能量范围内的能量的光的光子的吸收导致的视网膜辅因子色素分子的从顺式构象到反式构象的构象变化。感光蛋白的构象变化改变感光蛋白与相邻的转导蛋白的相互作用，激活转导蛋白，从而又激活环鸟苷酸(“cGMP”)特异磷酸二酯酶。cGMP特异磷酸二酯酶使cGMP水解，减小cGMP的细胞内浓度，这又引起感光神经元膜中的门控离子通道关闭。门控离子通道的关闭导致感光神经元膜的超极化，这又改变了神经递质谷氨酸释放到连接感光神经元与视网膜神经回路的较高层的突触的速度。实际上，在谷氨酸释放的某一阈值水平变化，双极细胞向更高级的视网膜神经回路发出电化学信号。然而，视网膜神经回路并非简单地聚集各个感光神经细胞发出的信号，而是执行初始水平的神经处理(包括基于邻近感光神经元的空间和时间状态的感光神经细胞的反馈抑制)和许多类似于由各种计算图像处理系统执行的较低级图像处理任务的较低级图像处理任务(包括边缘检测、特征检测、对比度调制和其它这种任务)。

[0034] 图4示出视感光蛋白。视蛋白是跨膜蛋白家族的成员，特别地是膜结合G蛋白偶联受体。在图4中，视感光蛋白被示出为一串小珠402，每个小珠代表氨基酸单体。图中的圆柱形特征(诸如，圆柱形特征404)代表跨越感光神经元膜的跨膜α螺旋区段。如上所述，存在三种不同类型的视蛋白，以下称为S视蛋白、M视蛋白和L视蛋白。M和L视蛋白是同源的，具有98％氨基酸序列一致性。在原始L和M视蛋白中，在图4中按照序号标出的视蛋白的氨基酸序列内的11个位置的氨基酸单体是不同的。如以下更详细地讨论的，对M和L视蛋白编码的基因是超变的。结果，在现代人中存在L和M视感光蛋白的许多不同变异体，很多变异涉及图4中按照序列号标出的11个氨基酸。

[0035] 图5示意性地示出生物感光和较低级的生物图像处理的生物学的某些方面。在图5中，示意性地示出位于人类视网膜的外部的感光器的一小块或矩形区域502。当然，视网膜包含大量的感光神经元。感光神经元(诸如，感光神经元504)被示出为椭圆体，对椭圆体的最外端进行阴影编码以指示感光神经元的类型。在图5中仅示出了视锥感光神经元。视网膜还包括大量的视杆感光神经元。感光神经元在相反端连接到表示为矩形基底或阵列的更高级神经回路506，从更高级神经回路506出现最终的视觉信号508。图5中示意性地示出的结构类似于许多电光感受器装置。在图5中，三个曲线图510-512示出三种不同类型的感光神经元的吸收谱。在每个曲线图中，垂直轴(诸如，曲线图510中的垂直轴516)代表归一化的吸收率值。在波长λ的吸收率(形式上无单位的量)定义为 其中I是穿过了样本的波长λ的光的强度，I0是波长λ的入射光的强度。水平轴(诸如，曲线图510中的水平轴518)代表入射光的波长。曲线图510示出S视蛋白的吸收谱，其特征在于对于波长λ＝420mm的光的最大吸收率520。“S视蛋白”中的S代表短波长。请注意，包含S视蛋白的S感光神经元的阴影编码524示出于曲线图的右侧。曲线图511示出M或中波长感光神经元的吸收谱，曲线图512示出L或长波长感光神经元的吸收谱。这三种不同类型感光神经元中的每一种类型感光神经元的不同类型视蛋白分子确定这三种不同类型感光神经元的不同吸收特性。这三种不同类型感光神经元的不同吸收特性提供了人类色觉的三个维度。

[0036] 图6提供图5中所示的一块感光神经元的俯视图。自上而下观察，感光神经元看起来像阴影编码的圆盘。该阴影编码是与图5中使用的阴影编码相同的阴影编码。如图6中所示，L和M感光神经元一起包括感光神经元的总数的大约95％。如图6中所示，不同类型感光神经元的分布看起来有点无序，但不是随机的。

[0037] 图7A-B示出感光神经元信号的低级神经处理的例子。对于示出低级神经处理的这个例子的目的，感光神经元的类型不相关，并且未通过阴影编码示出在图7A-B中。图7A-B示出图6中所示的同一块或区域的感光神经元。在图7A中，清晰的照明边缘落在这块感光神经元上。更加高度照明的感光神经元702被示出为没有阴影，较少照明的感光神经元为带有阴影的704。线706代表更加高度照明的感光神经元和较少照明的感光神经元之间的边界。这种边界或边缘频繁出现在图像中，诸如相对于天空的建筑物的轮廓或者白纸上的打印字符的边缘。在图7B中，感光神经元的信号响应由阴影指示，发出最高级响应的细胞具有黑暗阴影，并且发出最低级响应的感光神经元没有阴影。从图7中能够看出，最积极地响应于输入照明的感光神经元与暗光边界706相邻。远离该边界的较低照明的感光神经元表现出低信号响应(诸如，较低照明的感光神经元708)，而远离暗光边界的照明的感光神经元(诸如，感光神经元710)仅表现出比远离暗光边界的较低照明的感光神经元稍微高的信号响应，但比沿着暗光边缘的细胞基本上更低的信号响应。通过类似响应或者类似照明的邻近感光神经元经感光神经元的负反馈在这些层的神经回路(图5中的506)中实现这种类型的信号响应。相比之下，具有显示出显著不同的信号响应的邻近感光神经元的感光神经元(诸如，在暗光边缘附近的感光神经元(图7B中的706))接收正反馈，从而增强它们的信号响应。这类似于计算边缘检测，其中拉普拉斯算子或其它微分算子与图像的像素卷积，以便提高边缘附近或沿着边缘的像素的像素值以及降低相对恒定的像素值或低对比度的区域内的像素的像素值。显然地，来自视网膜内的感光神经元的区域中的感光神经元的总信号响应与由眼睛的晶状体聚焦在视网膜的该区域上的图像的空间频率或对比度的粒度成比例。通常，输入到视网膜的远处景物的聚焦图像产生比模糊或离焦图像的输入显著更高的空间频率或锐度(edginess)。因此，眼睛的视网膜内的较高级神经回路能够直接检测并响应于输入到视网膜的图像的空间频率或锐度，因此能够间接地检测并响应于图像聚焦的程度。

[0038] 本发明的发明者通过大量研究工作阐明了在发育期间控制眼睛的轴向长度的机制。图8A示出当观看相对较远的景物时输入到视网膜的图像的空间频率与眼睛的轴向长度的关系图。图8B示出与眼睛的不同轴向长度对应的输入到视网膜的远处景物的图像。如图8A中所示，空间频率与轴向长度的曲线在22和24mm之间表现出拐点804，其中，空间频率在21mm和24mm的眼睛轴向长度之间迅速减小。如图8B中所示，竹子植物看起来在16mm的轴向长度812处清晰地聚焦在视网膜810上，但在24.5mm的轴向长度816处变得明显模糊814。如以上所讨论，图像的模糊能够直接由视网膜内的较低层的神经回路检测并作出响应。这表明：在发育期间，通过由视网膜内的神经回路产生的正眼睛变长信号、负反馈信号或者正眼睛变长信号和负反馈信号二者控制眼睛的轴向长度。响应于输入到视网膜的图像的平均空间频率下降到低于阈值空间频率而切断正眼睛变长信号，而响应于输入到视网膜的图像的平均空间频率下降到低于阈值空间频率而接通负反馈信号。如上所述，婴儿通常是远视的。在远视状态下，可以由视网膜神经回路产生正眼睛变长信号以使眼睛朝着用于聚焦远处物体的合适长度变长。当眼睛变长至超过远处物体失焦的点并且阈值空间频率下降至低于该阈值(对于青春期前儿童的发育的眼睛而言大约在24.5mm左右)时，正眼睛变长信号切断，从而眼睛不进一步变长和进一步模糊远处图像。另一方面，作为通过输入到视网膜的图像的平均空间频率下降至超过阈值空间频率而启动的负反馈信号的结果，可以发生眼睛变长的停止。

[0039] 图9A-C使用状态转变图示出正常发育的人的眼睛变长的控制，近视的人的眼睛变长的控制的缺乏，和用于防止、改善或逆转多种类型的眼睛长度相关疾病的本发明的某些实施例的治疗方法。当然，在生物系统中，为生物状态分派概念状态是任意的，并用于强调生物状态的某些方面。例如，存在许多把各种不同状态分派给任何特定生物系统的方法。该状态转变图用于示出系统的某些方面的动态而非提供系统的全面详细的描述。请注意，在图9A-C中，假设正眼睛变长信号。可以容易地开发用于防止进一步眼睛变长的负反馈信号的类似的状态转变图。图9A提供代表发育期间眼睛变长的正常控制的状态转变图。在多数人出生时所处于的初始状态902中，输入到视网膜的图像的空间频率通常较高，并且图像在没有调节的情况下处于聚焦，或者通过调节能够实现聚焦。眼睛能够从第一状态902转变到第二状态904，其中，平均来讲存在输入到视网膜的图像的较小空间频率，并且图像非常轻微地离焦。作为由视网膜内较高级神经回路产生的由边缘906代表的眼睛变长信号的结果，眼睛从状态902转变到904。作为另外的眼睛变长信号910的结果，眼睛能够转变到第三状态908，其中，平均来讲存在输入到视网膜的图像的小于阈值量的空间频率，并且输入图像对于远处景物和物体而言是离焦的。一旦已超过阈值空间频率，眼睛不再接收或者响应于眼睛变长信号。这一点通过不存在从状态908发出的眼睛变长信号弧线能够在图
9A中看出。一旦眼睛处于第三状态908，眼睛就不能进一步变长。然而，随着眼睛继续发育和生长，眼睛能够从第三状态908转变回至第二状态904。在发育期间，眼睛间歇地在第二状态904和第三状态908之间转变，从而眼睛的轴向长度以与眼睛的总体生长和发育引起的其它眼睛特性的变化兼容的速度生长。最后，在青春晚期或成年早期，眼睛不再响应于眼睛变长信号，眼睛不再继续生长和发育，并且眼睛因此结束于稳定停留在第三状态908。

[0040] 如图9A的下部的曲线图920中所示，其中关于垂直轴绘制的眼睛生长的速度取决于关于水平轴绘制的输入到视网膜的图像的空间频率或模糊，眼睛生长以高速922持续进行，直至达到阈值空间频率924，在阈值空间频率924之后，眼睛生长快速下降，至少暂时地把眼睛的轴向长度固定于输入到使视网膜的图像的平均模糊稍微大于触发眼睛变长信号的抑制的模糊阈值的轴向长度。

[0041] 图9B使用与用于图9A的图解规范相同的图解规范示出近视个体和患有其它眼睛长度相关疾病的个体的状态转变图。在这种情况下，前两个状态930和932与图9A中所示的前两个状态(图9A中的902和904)相同。然而，新的第三状态934代表这样的状态：输入到视网膜的图像的平均空间频率从状态932的空间频率的级别下降，但仍然大于触发眼睛变长信号的失效和/或负反馈信号的激活以停止眼睛变长的阈值空间频率。在这种第三状态下，与正常状态转变图的第三状态(图9A中的908)不同，眼睛保持响应于眼睛变长信号936并继续生长。这种第三状态可以由环境因素、行为因素、基因因素、另外的因素或者各种类型因素的组合所导致。请注意，输入图像的平均空间频率下降到低于阈值空间频率并且眼睛不再能够变长的最后状态940未通过弧线连接到其它状态，因此不能从其它状态到达该状态。如图9B下部的曲线图942中所示，在超出通常触发眼睛变长停止的阈值空间频率的情况下，眼睛生长高速地继续进行。

[0042] 图9C示出作为本发明的治疗实施例的基础的防止过度眼睛变长的方法。图9C包括出现在图9B的状态转变图中的相同状态930、932、934和940。然而，与图9B中所示的状态转变图不同，图9C中所示的状态转变图包括提供从第三状态934到眼睛不能再变长的状态940的转变的另外的边缘或弧线950。由箭头950指示的能够减小输入到视网膜的图像的平均空间频率的任何疗法或治疗装置迫使状态转变到与图9A中的状态908相同的眼睛不能再变长的最后状态940，并代表本发明的实施例。本发明的这些实施例可包括专用眼镜、接触式镜片和其它装置、药物疗法、行为修正疗法以及其它这种装置和治疗技术。通常，这种转变950能够被描述为这样的方法：引入输入到眼睛视网膜的图像的人工模糊，从而图像的平均空间频率下降到低于触发继续眼睛变长的抑制的阈值空间频率值。当然，当如箭头952所示人工模糊中断时，眼睛转变回至状态934。与图9A中的状态908一样，当眼睛的特性通过发育而改变从而使应用的人工模糊不足以把眼睛保持在状态940时或者当不再应用人工模糊时，眼睛也能够从状态940转变回至状态932或934。如图9C底部的曲线图960中所示，当在眼睛转变到状态934之前能够识别或诊断出眼睛变长相关疾病时，能够应用人工模糊以在与正常发育中空间频率减小到超过阈值空间频率从而抑制进一步眼睛变长时的点相同或相似的点迫使眼睛变长停止，如曲线962所示。这代表了防止眼睛变长相关疾病的介入治疗的应用。然而，即使如曲线964所示当眼睛已生长超过它的合适轴向长度时，应用基于人工模糊的疗法也仍然能够改善眼睛长度相关疾病的影响。如以下进一步所讨论，当眼睛在儿童时期继续发育时，这种改善能够在某些情况下变成眼睛长度相关疾病的逆转。

[0043] 图10提供描述代表本发明的一个实施例的一般化治疗发明的控制流程图。在步骤1002中，接收病人的信息。在步骤1004中，确定病人是否具有眼睛长度相关疾病。能够用各种不同方法进行这种确定。例如，某些视力测试可以揭露青春期前或青春期儿童的初期近视。可替换地，多种仪器能够用于直接测量眼睛的轴向长度，并把测量的轴向长度或者测量的轴向长度和其它眼睛特性之比与类似年龄或体型个体的标准轴向长度或者比例进行比较。如果在步骤1006中确定存在疾病，则由步骤1008-1012的while-loop(当...时循环)代表的介入治疗继续进行直至眼睛不再响应于眼睛变长信号或者直至眼睛长度相关疾病不再存在。在while-loop的每次重复期间，在步骤1009中确定当前眼睛长度和特定病人的合适眼睛长度之间的差异。然后，在步骤1010中，把装置或者处理应用于病人以引起与步骤1009中确定的差异相称的一定级别的人工模糊。根据眼睛长度相关疾病的当前阶段、眼睛长度相关疾病的类型和其它因素，应用的人工模糊的级别可以与步骤1009中确定的差异成正比，与步骤1009中确定的差异成反比，或者在一定差异的范围上恒定。在由步骤1011代表的一定时间段之后，当眼睛变长仍然是潜在问题时，控制返回到步骤1009以再次评估病人从而另外应用人工模糊。

[0044] 如上所述，儿童的过多阅读是近视的一个原因。人眼演变以便观看相对较远的景物和物体而非聚焦详细的附近物体(诸如，打印的文本)。持续近距离聚焦打印文本导致输入到视网膜的相对较高空间频率图像，超过了由于眼睛变长在远处景物和物体中引入的模糊。图11示出用于防止、改善或者甚至逆转由过多阅读和/或其它行为、环境或基因因素引起的近视并且代表本发明的一个实施例的示例性治疗装置。这个装置包括一副眼镜1102，在眼镜1102的镜片中引入在图11中由眼镜的镜片上的小黑点代表的小凸起或凹陷、具有与镜片材料的折射率不同的折射率的半透明包涵物或透明包涵物或其它这种特征，以便模糊由戴着该眼镜的病人观看的图像。一个镜片包括通光区域1104以允许锐聚焦，从而戴眼镜的人能够继续阅读和进行其它正常活动。一副互补的眼镜1106在相反的镜片中具有通光区域1108。通过交替地戴着每一副眼镜，引入人工模糊以迫使输入到戴眼镜的人的视网膜的图像的平均空间频率低于空间频率阈值，由此至少暂时防止进一步的眼睛变长。在图11中，指示每隔一周戴着这两副眼镜中的每一副眼镜，但在本发明的其它实施例中，戴着这两副眼镜中的每一副眼镜的时间段可以不同于如图11中所指示的一周的时间段，并且也可以彼此不同。在图11中，每平方毫米点数与离镜片边缘的距离的关系图1110和1111示出从镜片的中心开始的点密度的径向分布。镜片的中心区域的点密度的减小便于针对轴向地与眼睛的轴线对准的景物的部分(这些部分通常是观察者集中其视线的景物的部分)的相对正常的图像获取，同时逐渐模糊不与光轴对准的景物的部分。在本发明的某些实施例中，通过改变点密度、点尺寸、包涵物的材料或者通过改变治疗装置的另外或者多种特性能够控制由治疗装置产生的人工模糊的量，以把视敏度从20/20减小到大约25/20的范围中的视敏度。

[0045] 在本发明的另一实施例中，由通过包括小于透射通过镜片的光的波长的颗粒引起的光散射产生人工模糊，或者通过施加于镜片的表面的膜或涂层产生人工模糊。能够改变由镜片的不同区域产生的散射的量，以接近地模仿通过近处调节的正视眼观看的典型景物中产生的模糊。

[0046] 在本发明的另一实施例中，使用衍射来提供模糊。与透射通过治疗装置镜片的光的波长一样大或者大于该波长的不透明或半透明光吸收颗粒被包括在镜片中，施加于镜片的表面，或者作为膜或涂层被添加。在本发明的另一实施例中，能够使用漫射器把模糊赋予给镜片。

[0047] 在本发明的可替换的实施例中，多种类型的渐进镜片被用于引入人工模糊。当前存在的渐进镜片用于在镜片的上部提供最强的负校正并且在镜片的底部提供较小的负校正。这些校正便于聚焦远处和附近物体的视野。在顶部提供最小负校正并且在底部提供最大负校正的反渐进镜片将会在整个视野上提供人工模糊，因此将会构成本发明的另外的实施例。通过包括更高阶像差引入模糊的眼镜或接触式镜片(包括产生周边像差并且使视心对准焦点的眼镜或接触式镜片)代表本发明的另外的实施例。

[0048] 图12示出正常个体、近视个体和应用了代表本发明的实施例的介入治疗的近视个体的轴向长度与年龄曲线。由曲线1202代表的正常个体示出眼睛的恒定变长直至青春晚期或成年早期，此时眼睛长度保持固定在大体上24和25mm之间的长度。如以上所讨论，通过眼睛在图9B中的状态932和934之间的频繁转变，控制这个恒定速度。相比之下，在图12中由曲线1204代表的近视个体中，眼睛生长以由相对于正常个体的曲线1202而言曲线1204的线性部分的更大斜率代表的大得多的速度进行。如以上所讨论，这个更大的眼睛变长的速度对应于保持在图9B中的状态934的眼睛，其中眼睛由于过多阅读或其它环境或基因因素而保持响应于眼睛变长信号或者不响应于负反馈信号。如曲线1206所示，在五岁的年龄应用人工模糊增加了眼睛变长的速度并且能够最终迫使眼睛长度达到略高于正常个体的眼睛长度或等于正常个体的眼睛长度的长度。曲线1206由此代表通过介入治疗逆转眼睛长度相关疾病的影响的情况。

[0049] 图13示出确认参照图10和11讨论并且代表本发明的实施例的治疗装置和介入治疗的有效性的实验结果。针对儿童的20只眼睛获得这些数据，所有这些儿童的年龄在11岁和16岁之间，这些儿童具有发展性近视，并且所有这些儿童具有有助于近视的发展的视蛋白突变。结果显示：介入治疗使轴向长度生长速度进入正常范围，防止了近视。如曲线图1302中所示，与由曲线1306代表的戴着正常对照镜片的个体相比，由曲线1304代表的眼睛变长的速度在采用图11中示出的治疗装置的个体中显著减小。曲线图1310示出戴着图
11中所示的治疗装置的个体的以每天毫米数为单位计量的轴向长度的生长速度1310与戴着对照镜片1312的个体的生长速度1312的关系。

[0050] 图14A-15示出表征对L和M视蛋白编码的基因的超变性的源。如图14A中示意性所示，对L和M视蛋白编码的基因朝着X染色体1402的末端位于彼此附近。在图14A中以及在下面的图14B-D中，一起代表X染色体的DNA的两个反平行链示出为一个在另一个的上方，箭头1404和1406指示每个DNA链的极性。图14B示出减数分裂的过程，其中细胞经受两次分裂以产生四个单倍体配子细胞。仅针对X染色体的末端部分示出这个过程。所示出的过程仅发生于女性的X染色体。对于女性，两个不同X染色体1410和1412中的每一个被复制以分别产生第二份的每个染色体1414和1416。在第一细胞分裂期间，这两份的两种X染色体关于平面1420配准。在第一细胞分裂中，两个子细胞1430和1432中的每一个接收一份的每个X染色体，如箭头1434-1437所示。这两个子细胞再次分裂以产生四个生殖细胞1440-1443，生殖细胞1440-1443中的每一个仅接收单个X染色体。如图14C中所示，内部重组过程允许一个X染色体的序列的一部分与另一X染色体的序列的一部分交换。这个过程能够发生于关于平面1420配准的任一对染色体之间。本质上，双链断裂发生于一份第一X染色体1446和一份第二X染色体1448内的相同位置处，如图14C中所示，两个断裂的染色体的右侧部分被交换并且双链断裂被修复以产生包括第一和第二X染色体中的原始基因的一部分的合成基因。这种交叉事件可以在单个基因内重复发生，从而允许基因内的基因信息在减数分裂期间混合或重组。不幸的是，因为L和M基因在序列中几乎相同，所以在减数分裂期间所述平面两边的每对染色体的排列或定位可能变化，从而如图14D中所示，一个染色体的L基因1460最终与另一染色体的M基因1462配准。交叉事件能够随后在交叉事件的一个产物中导致L基因的一个或多个部分1464被包括在M基因1466内并导致另外的冗余M基因1468，并且在交叉事件的另一产物1474中导致M基因的一部分1470被包括在L基因1472中并导致M基因的完全删除。如图15中所示，其中双链染色体由单个实体1480代表，重复的未配准重组事件能够导致大量的各种不同嵌合L基因和M基因变异体，其中每一变异体包括仅一次位于L或M基因中的多个区域。对于女性，有两个X染色体，通过X染色体冗余改善了L基因和M基因超变性的影响。然而，对于男性，仅有单个X染色体，L和M基因超变性的影响很严重。至少12％的人类男性是色盲。

[0051] 图16示出视蛋白基因的基因变异对视感光蛋白的吸收特性的影响。曲线图1602示出正常的原始视感光蛋白的吸收曲线。曲线图1604示出变异视感光蛋白的吸收曲线。视感光蛋白的氨基酸序列的突变或变异能够以多种不同方式影响吸收曲线。例如，最大吸收率的波长可能偏移1606并且曲线1608的形状可能相对于正常曲线改变。在许多情况下，最大吸收率的水平可能相对于最大吸收率的正常水平显著减小1610。如以下进一步所讨论，在光进入眼睛之前把滤波器应用于光能够用于相对于正常或不同变异视感光蛋白调整变异视感光蛋白的有效吸收谱，以便恢复在正常视感光蛋白中观测的最大吸收的相对位移和幅度。

[0052] 图17示出由某些类型的视感光蛋白变异体产生的对输入到视网膜的图像的平均空间频率的影响。如图5中所示，在曲线图511和512中，M和L视感光蛋白的吸收特性类似，不同之处在于：最大吸收的波长在这两种类型视感光蛋白之间相差30纳米。然而，在产生具有显著更小的最大吸收率的突变视感光蛋白的M或L基因的突变的情况下，当输入到包含正常L和M感光器的视网膜时产生低空间频率的漫射图像在包含例如正常L视感光蛋白和低吸收变异M视感光蛋白的视网膜中产生相对较高的空间频率。图17使用与图6中使用的图解规范相同的图解规范。然而，与M和L感光神经元在它们各自最大吸收的波长具有类似最大吸收的图6不同，在图17的情况下，M感光蛋白是在最大吸收率的波长表现出显著更小的最大吸收的变异体。在这种情况下，红色和绿色波长具有相对类似的强度并且将会在正常视网膜上产生低空间频率的漫射入射光由于变异M感光蛋白和正常L感光蛋白的最大吸收率的差异而改为产生相对较高的空间频率。在图17中，在M和L感光神经元之间绘出边缘(诸如，边缘1702)。而在图6中所示的正常视网膜中，不会由漫射光产生边缘。在包含突变M感光蛋白的视网膜中，在整个视网膜中在相邻的L和M神经元之间出现边缘。因此，通过漫射或模糊图像，由包含变异低吸收M感光神经元的视网膜感知的空间频率比在正常视网膜中感知的空间频率高得多。因此，在许多有低吸收变异感光蛋白的个体中，不会发生如以上参照图9A所讨论在正常个体中导致抑制进一步的眼睛生长的空间频率减小超过空间频率阈值的情况，而是眼睛保持在图9B中所示的状态934，其中眼睛持续响应于眼睛变长信号而不管眼睛的轴向长度已超过用于合适的发育和聚焦的轴向长度的事实。

[0053] 图18示出根据本发明一个实施例的有各种类型突变视感光蛋白的个体的近视程度的可预测性。关于水平轴1802绘制的近视的观测程度示出为与关于垂直轴1804绘制的对于各种感光蛋白突变或单倍体型预测的近视的程度强烈相关。基于由x射线晶体分析法、分子动力学模拟和应用为理解感光蛋白的顺序和构象的变化对光吸收的影响而提供定量分子基础的另外的计算和物理技术的结果提供的感光蛋白的详细结构进行预测。因此，对病人的L和M视蛋白基因测序能够揭露变异感光器引起的近视或初期的变异感光器引起的近视，并且能够进一步揭露对变异感光器引起的近视预计的近视的程度，这又能够告知在应用人工模糊期间在每个点需要应用于病人的人工模糊的程度。

[0054] 对于有源自变异感光蛋白基因的眼睛长度相关疾病的个体，使用包括波长滤波器的眼镜或接触式镜片能够恢复不同类型感光蛋白的相对吸收特性，由此消除变异感光蛋白引起的空间频率的增加并因此迫使从由图9C中的状态934所代表的不受抑制的眼睛变长转变到状态940，其中眼睛响应于正眼睛变长信号的缺少或负反馈信号。图19A-B示出根据本发明的某些实施例的用于治疗变异感光蛋白引起的近视以及由其它环境、行为或基因因素或者其它环境、行为或基因因素的组合引起的近视的治疗装置中采用的滤波器的特性。如图19A中所示，在M感光蛋白变异体比正常M感光蛋白低效地吸收光的情况下，优选地透射区域1904中的波长的滤波器将会倾向于与L感光基因吸收相比更大地增强M感光蛋白吸收，因此恢复正常L感光蛋白的感光和该变异M感光蛋白的感光之间的平衡。相比之下，如图19B中所示，当L感光基因有缺陷并且比正常L感光蛋白吸收少时，优选地使波长范围
1906中的光通过的滤波器将会与M感光蛋白的吸收相比更大地增强变异L感光蛋白的吸收，由此恢复这两种不同类型感光蛋白之间的吸收的平衡。

[0055] 图20A-I使用示例性f(x)和g(x)函数示出两个函数f(x)和g(x)的卷积运算f(x)·g(x)。卷积运算定义为：

[0056]

[0057] 其中α是积分的虚拟变量。

[0058] 图20A和20B示出两个阶跃函数f(α)和g(α)。函数f(α)对于0和1之间的α的值具有值1，并且在该范围之外具有值0。类似地，函数g(α)对于0和1之间的α的值具有值1/2并且在该范围之外具有值0。图20C示出函数g(-α)，函数g(-α)是函数g(α)的通过垂直轴的镜像。图20D示出关于α轴绘制的对于特定x 2002的函数g(x-α)。图20E-H示出针对x的多个不同值的乘积f(α)g(x-α)。最后，图20I示出根据以上表达式的函数f(x)和g(x)的卷积。函数f(x)＊g(x)在x的每个值处具有等于f(α)和g(x-α)函数之间的重叠部分的面积的值，如图20F-H中的阴影区域2006-2008所示。换句话说，卷积能够被视为：产生函数g(x)的镜像并将其相对于f(α)函数沿着α轴从-∞平移到∞，在每个点处将卷积的值计算为f(α)和g(x-α)之间的重叠部分的面积。当函数f(x)等于或者包含函数g(x)时，对于给定的函数g(x)，f(x)＊g(x)曲线下方的面积最大化。因此，两个函数的卷积从-∞到∞的积分提供了对这两个函数之间的重叠部分的测量：

[0059] f(x)和g(x)的重叠部分与 相关。

[0060] 因此，通过使用以上积分或者在离散间隔上的求和，滤波器的吸收谱和感光蛋白的吸收谱的卷积提供对吸收滤波器和感光蛋白的重叠部分的测量。因此，通过以下比值从具有吸收谱T(λ)的给定滤波器能够计算M增强度量：

[0061]

[0062] 其中AM(λ)和AL(λ)分别是M视蛋白和L视蛋白的吸收谱。具有显著大于1的M增强度量的滤波器可用于矫正有低吸收M变异感光蛋白的个体的近视，而具有显著小于1的M增强度量的滤波器可用于治疗有低吸收变异L感光蛋白的个体的近视。M增强度量可以使用可见光谱内的离散波长上的求和而非通过积分来计算。通常，可使用L和M视蛋白的吸收谱的各种解析或数值表达式。卷积运算变为Fourier变换的函数f(x)和g(x)(分别为F(x)和G(x))的乘法。以下运算通常更加有效，即，对f(x)和g(x)进行Fourier变换，计算F(x)和G(x)的乘积，并对F(x)G(x)进行逆Fourier变换以便产生f(x)·g(x)。

[0063] 代表本发明实施例的治疗装置可包括滤波器以及引起模糊的涂层、包涵物、凸起或凹陷。基于滤波器的方法可应用于各种不同类型的变异体(包括显示出最大吸收的波长的偏移、减小的吸收和吸收曲线的复杂变化的变异体)，以便恢复各种类型视感光蛋白的吸收特性之间的正常平衡。能够采用许多不同技术和材料以产生具有特定复杂吸收特性的镜片材料。

[0064] 虽然已根据特定实施例描述了本发明，但本发明并非限于这些实施例。对于本领域技术人员而言，变型将会是显而易见的。例如，采用人工聚焦而非人工模糊的治疗发明可以矫正眼睛的轴向长度短于正常长度并且眼睛未能响应于高空间频率生长的眼睛长度相关疾病。引起模糊的眼镜和接触式镜片以及波长相关滤波眼镜和接触式镜片只是用于引起人工模糊以便停止近视或易患近视的个体的眼睛变长的各种不同方法的两个例子，用于识别有眼睛变长疾病的个体或者易患眼睛变长相关疾病的个体的方法可包括：当前存在的由眼科医师和验光师使用的视力评估技术、用于正确测量眼睛的轴向长度的仪器、用于确定病人的精确的视感光蛋白变异或氨基酸序列的基因技术和其它技术。应该注意的是，根据本发明能够设想的所有各种治疗装置可以在各种类型眼睛长度相关疾病中的每一类型眼睛长度相关疾病中找到有益的应用，而不管它们的基本环境、行为或基因原因如何。例如，被包括在镜片中的波长滤波器可以为由过多阅读引起近视的个体提供益处，而不仅是为那些有低吸收感光蛋白变异体的个体提供益处。尽管以上讨论了由个体戴着的治疗装置，但如以上另外所讨论，引起人工模糊从而导致眼睛从眼睛不响应于负反馈信号或继续产生和/或响应于正眼睛生长信号的状态转变到眼睛变长停止的状态的任何疗法是本发明的潜在治疗实施例。例如，将会引起睫状体收缩并因此把眼睛的焦点调整到远处物体不能完全聚焦的更短焦距的药物(包括毒蕈碱性受体兴奋剂(muscarinic receptor agonist))是根据本发明引入人工模糊的候选药物疗法。多数当前存在的毒蕈碱性受体兴奋剂还引起瞳孔收缩，从而改变景深。根据本发明的实施例对于治疗应用特别有用的药物不会引起瞳孔收缩或扩张。当瞳孔针对周围照明条件保持在正常尺寸时，景深保持足够小，从而相对小量的视场被很好地聚焦。

[0065] 为了解释的目的，前面的描述使用了特定术语以提供对本发明的全面理解。然而，对于本领域技术人员而言显而易见的是，不需要这些特定细节以便实施本发明。提供本发明的特定实施例的前面描述是为了说明和描述的目的。它们并非是详尽的或者把本发明限制于公开的确切形式。考虑到以上教导，可以采用许多变型和变化。显示并描述这些实施例是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，从而使本领域的其他技术人员能够最好地使用本发明和具有适合设想的特定用途的各种变型的各种实施例。本发明的范围应该由下面的权利要求及其等同物限定。