用于光度测定的校准方法

申请号 CN201480029281.1 申请日 2014-06-10 公开(公告)号 CN105229447A 公开(公告)日 2016-01-06
申请人 豪夫迈·罗氏有限公司; 发明人 M.霍斯特曼; F.朗;
摘要 本 发明 提供一种确定 生物 样本的物理性质的方法。该方法包括下述步骤:使用具有第一光度测定模 块 (210)的自动分析器(202)获取(100)第一批次(208') 试剂 的一组初步校准 信号 (306);使用具有第二光度测定模块(210')的校准分析器(302)获取(102)第一批次试剂的一组参考信号(310);通过从初步校准信号减去所述一组参考信号来确定(104)一组模块特定分量(224);使用第二光度测定模块获取(106)第二批次试剂的一组批次特定信号(226);使用所述一组模块特定分量和所述一组批次特定信号确定(108)第一光度测定模块的批次校准(228);并且使用第一光度测定模块和第二批次试剂获取(110)生物样本的测量信号(230);并且使用测量信号(230)和批次校准(228)确定(112)生物样本的物理性质(232)。
权利要求

1.一种确定生物样本的物理性质的方法,其中所述方法包括下述步骤:
-根据校准协议(308)使用自动分析器(202)获取(100)第一批次(208')试剂的一组初步校准信号(306),其中自动分析器使用第一光度测定模(210)获取初步校准信号;
-根据校准协议使用校准分析器(302)获取(102)第一批次试剂的一组参考信号
(310),其中校准分析器使用第二光度测定模块(210')获取所述一组参考信号;
-通过从初步校准信号减去所述一组参考信号来确定(104)一组模块特定分量
(224);
-根据校准协议使用第二光度测定模块获取(106)第二批次试剂的一组批次特定信号(226);
-使用所述一组模块特定分量和所述一组批次特定信号确定(108)第一光度测定模块的批次校准(228);和
-使用第一光度测定模块和第二批次试剂获取(110)生物样本的测量信号(230);以及-使用测量信号和批次校准确定(112)生物样本的物理性质(232)。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述方法还包括下述步骤:
-使用第一光度测定模块获取第二批次试剂的至少一个另外的校准信号;以及
-使用所述至少一个另外的校准信号调整校准。
3.如权利要求2所述的方法,其中在预定持续时间之后重复所述至少一个另外的校准信号的测量和使用所述至少一个另外的校准信号对所述校准的调整。
4.如权利要求1、2或3所述的方法,其中确定第一光度测定模块的批次校准的步骤包括:将所述一组模块特定分量与所述一组批次特定信号相加。
5.如权利要求1、2或3所述的方法,其中所述方法还包括下述步骤:通过将所述一组模块特定分量除以所述一组参考信号来计算校准常数,其中通过将量1加校准常数的和乘以所述一组批次特定信号来确定第一光度测定模块的批次校准的确定。
6.如权利要求1、2或3所述的方法,其中所述方法还包括下述步骤:在模块特定分量和所述一组参考信号之间计算线性拟合,其中线性拟合包括校准常数和偏移常数,其中通过将偏移常数与校准常数和所述一组批次特定信号的乘积相加来确定第一光度测定模块的批次校准的确定。
7.如前面权利要求中任何一项所述的方法,其中在另一实施例中,所述光度测定模块被配置用于测量生物样本的吸收率。
8.如权利要求7所述的方法,其中所述初步校准信号、所述一组参考信号、所述一组批次特定信号和所述测量信号是光度吸收率测量值。
9.如前面权利要求中任何一项所述的方法,其中所述物理性质是分析物的浓度。
10.如权利要求9所述的方法,其中所述分析物是下面各项中的任何一项:酶、底质、蛋白质药物滥用的指示剂、用于监测治疗药物使用的指示剂。
11.如权利要求9所述的方法,其中所述分析物是下面各项中的任何一项:白蛋白(BCP+BCG)、、重酸盐、直接胆红素、总胆红素、、胆固醇、HDL胆固醇、LDL胆固醇、肌酐酶、肌酐Jaffé、果糖胺、葡萄糖、乳酸盐、镁、磷、总蛋白、总蛋白U/CSF、甘油三酸酯、甘油三酸酯GB、UIBC、尿素/BUN、尿酸、ACP、ALP、ALT/GPT、淀粉酶-tot.、胰腺淀粉酶、AST/GOT、乙酰胆酯酶、丁酰胆碱酯酶、二丁卡因胆碱酯酶、CK、CK-MB、GGT、GLDH、HBDH、LDH、脂酶、氯化物、、钠、α1-酸性糖蛋白、α1-抗胰蛋白酶、α1-微球蛋白、β-微球蛋白、白蛋白(免疫)、APO A1、APO B、ASLO、C3c、C4、血浆蓝蛋白、CRP、高灵敏度CRP、胱抑素C、铁蛋白、触珠蛋白、HbA1 c(全血+溶血产物)、同型半胱氨酸、IgA、IgG、IgM、K轻链、自由人λFreelit、λ轻链、脂蛋白(a)、肌球素、前白蛋白、RF、可溶性转铁蛋白受体、转铁蛋白、D-二聚体和抗凝血酶III。
12.如权利要求9所述的方法,其中分析物能够用于测试下面的药物中的任何一种药物的使用:安非他命、巴比妥酸盐、苯化重氮、大麻酯、可卡因、LSD、乙醇、美沙、美沙酮代谢物(EDDP)、安眠酮、鸦片剂、可酮、苯环己哌啶、丙氧芬、对乙酰氨基酚、氨丁卡霉素、酰胺咪嗪、洋地黄毒苷、地高辛、庆大霉素、利多卡因、锂、MPA-T、NAPA、苯巴比妥、苯妥英、普鲁卡因胺、奎尼丁、杨酸盐、茶碱、托普霉素、丙戊酸和万古霉素。
13.一种分析系统(200, 300),包括:自动分析器,用于分析生物样本(204, 204'),其中所述自动分析器还包括用于将试剂分配到生物样本中的分配器(206, 206'),其中自动分析器包括用于获取生物样本的测量信号(230)的第一光度测定模块(210),其中分析系统包括用于存储机器可执行指令(240, 242, 244)的存储器(222),其中自动分析器包括用于控制自动分析器的分析器控制器(212),其中机器可执行指令的执行使分析器控制器:
-接收一组模块特定分量(224);
-接收一组批次特定信号(312);
-使用所述一组模块特定分量和所述一组批次特定信号根据用于第二批次试剂的校准协议确定批次校准(228);
-使用分配器将第二批次试剂的一部分分配到生物样本中;
-使用第一光度测定模块获取(110)生物样本的测量信号;并且
-使用测量信号和批次校准确定(112)生物样本的物理性质(232)。
14.如权利要求13所述的分析系统,其中所述分析系统还包括具有第二光度测定模块(210')的校准分析器(302),其中分析系统还包括校准控制器(212'),其中指令的执行使分析器控制器根据校准协议(308)使用自动分析器获取(100)第一批次试剂的一组初步校准信号(306),其中自动分析器可用于使用第一光度测定模块获取初步校准信号,其中机器可执行指令的执行使校准控制器根据校准协议使用校准分析器获取(102)第一批次试剂的一组参考信号(310),其中校准分析器使用第二光度测定模块获取所述一组参考信号,其中分析系统可用于通过从初步校准信号减去所述一组参考信号来确定(104)所述一组模块特定分量,其中机器可执行指令的执行使校准控制器根据校准协议使用第二光度测定模块获取(106)第二批次试剂的所述一组批次特定信号,并且其中分析器控制器可用于从分析系统接收校准校正分量。
15.如权利要求13或14所述的分析系统,其中所述机器可执行指令的执行使分析器控制器:
-使用第一光度测定模块获取第二批次试剂的至少一个另外的校准信号;并且
-使用所述至少一个另外的校准信号调整校准。
16.如权利要求15所述的分析系统,其中所述机器可执行指令的执行使分析器控制器在预定持续时间之后重复所述至少一个另外的校准信号的获取和使用所述至少两个另外的校准信号对校准的调整。
17.如权利要求13至16中任何一项所述的分析系统,其中所述分析系统还可用于确定第一光度测定模块的批次校准,确定第一光度测定模块的批次校准包括:将所述一组模块特定分量与所述一组批次特定信号相加。
18.如权利要求13至16中任何一项所述的分析系统,其中所述分析系统还可用于通过将所述一组模块特定分量除以所述一组参考信号来计算校准常数,其中通过将量1加校准常数的和乘以所述一组批次特定信号来确定第一光度测定模块的批次校准的确定。
19.如权利要求13至16中任何一项所述的分析系统,其中所述分析系统还可用于在模块特定分量和所述一组参考信号之间计算线性拟合,其中线性拟合包括校准常数和偏移常数,其中通过将偏移常数与校准常数和所述一组批次特定信号的乘积相加来确定第一光度测定模块的批次校准的确定。
20.如权利要求13至19中任何一项所述的分析系统,其中所述分析系统还包括用于经计算机网络将下面各项中的任何一项传送给自动分析器的服务器:所述一组校准校正分量、所述一组批次特定信号及其组合。
21.如权利要求13至20中任何一项所述的分析系统,其中所述分析系统还包括至少部分地填充有第二批次试剂的试剂盒,并且其中分配器可用于从试剂盒分配试剂。

说明书全文

用于光度测定的校准方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种利用试剂校准生物样本的光度测量的方法。

背景技术

[0002] 分析生物样本的一种方式是使用光度测定。通常,测量处于某些波长的散射光或透射的光谱。并非所有分子都具有有用的散射或透射光谱。包含试剂的溶液可被混合到生物样本中以改变它的光谱性质。可选择不同试剂,所述不同试剂依赖于物理性质(诸如,特定分子或分析物的浓度)表现出光谱性质的变化。为了使这些测量有用,应该校准作为物理性质的函数的光谱性质变化。

发明内容

[0003] 本发明在独立权利要求中提供一种方法和分析系统。在从属权利要求中给出实施例
[0004] 术语“分析器”表示可用于对生物样本(诸如,血液、尿、唾液或其它样本类型)执行一个或多个分析的装置。分析器可用于经各种化学、生物、物理、光学或其它技术过程确定样本或其成分的参数,在下面,参数被称为“测量值”。分析器可用于测量样本或至少一个试剂的所述参数并且返回获得的测量值。由分析器返回的可能的分析结果的列表非限制性地包括:样本中试剂的浓度、指示样本中的试剂的存在(对应于高于检测平的浓度)的数字(是或否)结果、光学参数、DNA或RNA序列、从蛋白质代谢物的质谱分析获得的数据和各种类型的物理或化学参数。
[0005] 术领域技术人员将会理解,本发明的各方面可被实现为设备、方法或计算机程序产品。因此,本发明的各方面可采用如下形式:完全硬件实施例、完全软件实施例(包括固件、常驻软件、微代码等)或组合软件和硬件方面的实施例,它们通常全部都可在这里称为“电路”、“模”或“系统”。另外,本发明的各方面可采用计算机程序产品的形式,该计算机程序产品体现于具有体现在其上的计算机可执行代码的一个或多个计算机可读介质中。
[0006] 可利用一个或多个计算机可读介质的任何组合。计算机可读介质可以是计算机可读信号介质或计算机可读存储介质。如这里所使用的“计算机可读存储介质”包括可存储可由计算装置的处理器执行的指令的任何有形存储介质。计算机可读存储介质可被称为计算机可读非临时性存储介质。计算机可读存储介质还可被称为有形计算机可读介质。在一些实施例中,计算机可读存储介质还可以能够存储能够由计算装置的处理器访问的数据。计算机可读存储介质的例子包括但不限于:软盘磁性硬盘驱动器、固态硬盘、闪存、USB拇指驱动器、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、光盘、磁光盘和处理器的寄存器文件。光盘的例子包括压缩盘(CD)和数字通用盘(DVD),例如CD-ROM、CD-RW、CD-R、DVD-ROM、DVD-RW或DVD-R盘。术语“计算机可读存储介质”还表示能够由计算机装置经网络或通信链路访问的各种类型的记录介质。例如,可经调制解调器、经互联网或经局域网检索数据。
可使用任何合适的介质(包括但不限于无线、有线、光纤电缆、RF等或前述各项的任何合适组合)传输体现在计算机可读介质上的计算机可执行代码。
[0007] 计算机可读信号介质可包括例如在基带中或作为载波的一部分的、具有体现于其中的计算机可执行代码的传播的数据信号。这种传播的信号可采用多种形式中的任何形式,包括但不限于电磁信号、光学信号或者它们的任何合适的组合。计算机可读信号介质可以是这样的任何计算机可读介质:该计算机可读介质不是计算机可读存储介质,并且能够传送、传播或传输用于由指令执行系统、设备或装置使用或结合指令执行系统、设备或装置使用的程序。
[0008] “计算机存储器”或“存储器”是计算机可读存储介质的例子。计算机存储器是处理器可直接访问的任何存储器。“计算机存储装置”或“存储装置”是计算机可读存储介质的另一例子。计算机存储装置是任何非易失性计算机可读存储介质。在一些实施例中,计算机存储装置还可以是计算机存储器,反之亦然。
[0009] 如这里所使用的“处理器”包括能够执行程序或机器可执行指令或计算机可执行代码的电子部件。对包括“处理器”的计算装置的提及应该被解释为可能包含超过一个处理器或处理核。处理器可例如是多核处理器。处理器还可表示单个计算机系统内或分布在多个计算机系统之间的处理器集合。术语“计算装置”还应该被解释为可能表示计算装置的集合或计算装置的网络,每个计算装置包括一个处理器或多个处理器。计算机可执行代码可由多个处理器执行,所述多个处理器可位于同一计算装置内或者甚至可跨多个计算装置分布。
[0010] 计算机可执行代码或机器可执行指令可包括使处理器执行本发明的一方面的机器可执行指令或程序。可按照一种或多种编程语言的任何组合来编写用于执行本发明的各方面的操作的计算机可执行代码并且将所述计算机可执行代码编译为机器可执行指令,所述编程语言包括:面向对象的编程语言,诸如Java、Smalltalk、C++等;和常规过程编程语言,诸如“C”编程语言或类似编程语言。在一些实例中,计算机可执行代码可具有高级语言的形式或具有预编译形式并且结合解释器使用,解释器在运行中产生机器可执行指令。
[0011] 机器可执行指令可完全在用户的计算机上执行,部分在用户的计算机上执行,作为独立软件包执行,部分在用户的计算机上并且部分在远程计算机上执行,或者完全在远程计算机或服务器上执行。在后面的方案中,远程计算机可通过包括局域网(LAN)或广域网(WAN)的任何类型的网络连接到用户的计算机,或者可(例如,使用互联网服务提供商通过互联网)连接到外部计算机。
[0012] 参照根据本发明的实施例的方法、设备(系统)和计算机程序产品的流程图图示和/或方框图描述本发明的各方面。将会理解,当适用时,流程图、图示和/或方框图的方框中的每个方框或一部分能够由具有计算机可执行代码形式的计算机程序指令实现。还要理解,当不互相排斥时,可组合不同流程图、图示和/或方框图中的方框的组合。这些计算机程序指令可被提供给通用计算机、专用计算机或其它可编程数据处理设备的处理器,以产生一机器,从而使得经计算机或其它可编程数据处理设备的处理器执行的指令产生用于实现流程图和/或方框图的一个或多个方框中规定的功能/动作的装置。
[0013] 这些计算机程序指令也可被存储在计算机可读介质中,该计算机程序指令能够引导计算机、其它可编程数据处理设备或其它装置按照特定方式起作用,从而使得存储在计算机可读介质中的指令产生一种制品,所述制品包括指令,该指令实现流程图和/或方框图的一个或多个方框中规定的功能/动作。
[0014] 计算机程序指令也可被加载到计算机、其它可编程数据处理设备或其它装置上,以使得在计算机、其它可编程设备或其它装置上执行一系列操作步骤以产生计算机实现的过程,从而使得在计算机或其它可编程设备上执行的指令提供用于实现流程图和/或方框图的一个或多个方框中规定的功能/动作的过程。
[0015] 如这里所使用的“硬件接口”包括使计算机系统处理器能够与外部计算装置和/或设备交互和/或控制外部计算装置和/或设备的接口。硬件接口可允许处理器将控制信号或指令发送给外部计算装置和/或设备。硬件接口还可以使处理器能够与外部计算装置和/或设备交换数据。硬件接口的例子包括但不限于:通用串行总线、IEEE 1394端口、并行端口、IEEE 1284端口、串行端口、RS-232端口、IEEE-488端口、蓝牙连接、无线局域网连接、TCP/IP连接、以太网连接、控制电压端口、MIDI接口、模拟输入接口和数字输入接口。
[0016] 在一个方面中,本发明提供一种确定生物样本的物理性质的方法。如这里所使用的物理性质包括可被测量的生物样本的性质。特别地,物理性质还可以是生物样本的密集性质。例如,这可以是生物样本内的特定分子的存在或浓度。如这里所使用的生物样本包括包含由生物系统产生的材料的样本。生物系统可包括活体生物的部分或产物或者从生物得出或复制的化学品或材料。例如,可通过PCR过程来复制DNA或RNA,但并不由最初得出该材料的生物从生物系统或生物直接产生该材料。
[0017] 该方法包括下述步骤:根据校准协议使用自动分析器获取第一批次试剂的一组初步校准信号。自动分析器使用第一光度测定模块获取初步校准信号。基本上,所述一组初步校准信号是一组光度测量值。如这里所使用的“第一批次”仅是被称为第一批次的一批试剂。术语“第一批次”意图是用于识别特定批次的标签。例如,替代地,能够利用“第一批次试剂”替换术语“第一批次”。如这里所使用的“自动分析器”包括用于自动地执行生物样本的测量或处理的系统。
[0018] 如这里所使用的“光度测定模块”包括这样的科学仪器:该科学仪器利用光照射生物样本,并且然后使用光谱仪测量散射光和/或透射通过生物样本的光。例如,特定试剂可与生物分子或分析物组合并且可具有某些光谱性质,所述某些光谱性质允许识别生物分子,或者甚至识别生物样本内的生物分子的存在的浓度。第一和第二光度测定模块可以是但不限于下述光度测定模块:用于执行透射光度测量的透射光度测定模块或用于测量散射光的散射光光度测定模块。
[0019] 生物样本还包括已按照几种方式稀释或处理的生物材料。例如,可利用溶剂稀释生物样本,或者可按照物理方式处理生物样本(诸如,放置在离心机中或经受某种其它化学处理)。自动分析器可用于执行这些操作中的任何操作或全部操作,并且还可用于自动地将试剂添加到生物样本。
[0020] 在另一步骤中,该方法还包括下述步骤:根据校准协议使用校准分析器获取第一批次试剂的一组参考信号。如这里所使用的“校准协议”包括用于校准第一批次的光度测量的一组特定测量。例如,它可涉及将某个量的第一批次试剂添加到具有特定浓度的生物分子的生物样本。校准分析器使用第二光度测定模块获取多组参考信号。校准分析器还可以是自动分析器,或者它还可以也是手工操作的分析器或部分地手工操作的分析器。术语“校准分析器”意图是用于将它与前面描述的自动分析器区分开的标签。使用两个不同的分析器执行该方法。
[0021] 该方法还包括下述步骤:通过从每个初步校准信号减去所述一组参考信号来确定一组模块特定分量。所述一组初步校准信号和所述一组参考信号都是根据校准协议测量的光度测量值。如此,初步校准信号和所述一组参考信号两者中的个体测量值能够配对,并且从初步校准信号减去所述一组参考信号。校准协议可指定测量光度测量值和特定波长带。在这个波长带中检测的强度或计数的数量是被处理的量。主要通过构造光度测定模块的方式来确定由第一光度测定模块和第二光度测定模块执行的测量。衍射光栅可被用于将光谱分成各个分量,然后某个类型的光学检测器被用于对光进行测量。例如,狭缝能够被用于确定测量的带宽,并且能够使用检测器(诸如,光电二极管、CCD阵列或光电倍增管)。在其它实施例中,衍射光栅将光照射到光电检测器的阵列上,并且按照衍射光栅的特定设计的检测器的宽度确定带宽。
[0022] 该方法还包括下述步骤:根据校准协议使用第二光度测定模块获取第二批次试剂的一组批次特定信号。术语“第二批次试剂”意图把第二批次或另一批次试剂与被称为第一批次的第一批次试剂区分开的标签。术语“一组批次特定信号”也意图作为对第二批次试剂进行的特定光度测量值的标签。
[0023] 该方法还包括下述步骤:使用所述一组模块特定分量和所述一组批次特定信号来确定第一光度测定模块的批次校准。换句话说,至少部分地使用模块特定分量和所述一组批次特定信号来计算批次校准。该方法还包括下述步骤:使用第一光度测定模块获取生物样本的测量信号。该方法还包括下述步骤:使用测量信号和批次校准确定生物样本的物理性质。
[0024] 这个实施例可以是有价值的,因为它可以使自动分析器能够使用一批试剂而不执行校准。在这种方法中,自动分析器和校准分析器首先都对第一批次执行根据校准协议的光度测量。这确定一组模块特定分量。根据对第一批次的光度测量计算模块特定分量。接下来,使用校准分析器的第二光度测定模块对第二批次测量被称为所述一组批次特定信号的一组光度测量值。例如,当制造商生产一批试剂时,制造商能够使用校准分析器来随后获取所述一组批次特定信号。然后使用所述一组批次特定信号和模块特定分量计算批次校准。这使用第一光度测定模块和第二批次试剂实现获取测量信号并且确定物理性质。
[0025] 使用校准分析器而非自动分析器执行提供有效校准所需的测量值。例如,试剂能够被包括到盒中,该盒包含已经针对自动分析器计算的批次校准或模块特定分量。可由制造商或在不同位置执行该校准。制作生物样本的实验室不需要执行校准协议以便使用第二批次试剂。例如,这可以使得更多样本被执行并且增加实验室的吞吐量。
[0026] 在另一实施例中,光度测定模块被配置用于测量生物样本的吸收率。信号是光度吸收率测量值。
[0027] 在另一实施例中,物理性质是分析物的浓度。
[0028] 在另一实施例中,分析物是下面各项中的任何一项,但不限于下面各项中的任何一项:酶、底质、蛋白质、药物滥用的指示剂、用于治疗药物监测的指示剂和其它分析物。
[0029] 在另一实施例中,分析物是底质。分析物可以是但不限于下面各项中的任何一项:白蛋白(Alumin) (BCP+BCG)、、重酸盐、直接胆红素、总胆红素、、胆固醇、HDL胆固醇、LDL胆固醇、肌酐酶、肌酐Jaffé、果糖胺、葡萄糖、乳酸盐、镁、磷、总蛋白、总蛋白U/CSF、甘油三酸酯、甘油三酸酯GB、UIBC、尿素/BUN和尿酸。用于通过测量光的吸收率来测试这些分析物的试剂是公知的并且可商购获得。例如可从瑞士CH-6343 Rotkreuz的Roche Diagnaostics公司购买它们。
[0030] 在另一实施例中,分析物是酶。分析物可以是但不限于下面各项中的任何一项:ACP、ALP、ALT/GPT、淀粉酶-tot.、胰腺淀粉酶(Amylase-pancr.)、AST/GOT、乙酰胆酯酶、丁酰胆碱酯酶、二丁卡因胆碱酯酶、CK、CK-MB、GGT、GLDH、HBDH、LDH和脂酶。用于通过测量光的吸收率来测试这些分析物的试剂是公知的并且可商购获得。例如,可从瑞士CH-6343 Rotkreuz的Roche Diagnaostics公司购买它们。
[0031] 在另一实施例中,分析物是电解质(ISE)。分析物可以是但不限于下面各项中的任何一项:氯化物、和钠。用于通过测量光的吸收率来测试这些分析物的试剂是公知的并且可商购获得。例如,可从瑞士CH-6343 Rotkreuz的Roche Diagnaostics公司购买它们。
[0032] 在另一实施例中,分析物是蛋白质。分析物可以是但不限于下面各项中的任何一项:α1-酸性糖蛋白、α1-抗胰蛋白酶、α1-微球蛋白、β-微球蛋白、白蛋白(免疫)、APO A1、APO B、ASLO、C3c、C4、血浆蓝蛋白、CRP、高灵敏度CRP、胱抑素C、铁蛋白、触珠蛋白、HbA1c(全血+溶血产物)、同型半胱氨酸、IgA、IgG、IgM、K轻链、自由人λFreelite™、λ轻链、脂蛋白(a)、肌球素、前白蛋白、RF、可溶性转铁蛋白受体和转铁蛋白。用于通过测量光的吸收率来测试这些分析物的试剂是公知的并且可商购获得。例如,可从瑞士CH-6343 Rotkreuz的Roche Diagnaostics公司购买它们。
[0033] 在另一实施例中,分析物是滥用的药物的指示剂。分析物可用于测试下面的药物(但不限于下面的药物)中的任何一种药物的滥用:安非他命、巴比妥酸盐、苯化重氮、大麻酯、可卡因、LSD、乙醇、美沙、美沙酮代谢物(EDDP)、安眠酮、鸦片剂、可酮、苯环己哌啶和丙氧芬。用于通过测量光的吸收率来测试这些分析物的试剂是公知的并且可商购获得。例如,可从瑞士CH-6343 Rotkreuz的Roche Diagnaostics公司购买它们。
[0034] 在另一实施例中,分析物用于治疗药物监测(TDM)。分析物可以是但不限于下面各项中的任何一项:对乙酰氨基酚、氨丁卡霉素、酰胺咪嗪、洋地黄毒苷、地高辛、庆大霉素、利多卡因、锂、MPA-T、NAPA、苯巴比妥、苯妥英、普鲁卡因胺、奎尼丁、水杨酸盐、茶碱、托普霉素、丙戊酸和万古霉素。用于通过测量光的吸收率来测试这些分析物的试剂是公知的并且可商购获得。例如,可从瑞士CH-6343 Rotkreuz的Roche Diagnaostics公司购买它们。
[0035] 分析物可以是但不限于下面各项中的任何一项:D-二聚体和抗凝血酶III。用于通过测量光的吸收率来测试这些分析物的试剂是公知的并且可商购获得。例如,可从瑞士CH-6343 Rotkreuz的Roche Diagnaostics公司购买它们。
[0036] 在另一实施例中,该方法还包括下述步骤:使用第一光度测定模块获取第二批次试剂的至少一个另外的校准信号。该方法还包括下述步骤:使用所述至少一个另外的校准信号调整校准。一些试剂可随着时间而变化。例如,能够制造第二批次试剂,并且然后获取所述一组参考信号。第二批次试剂随后可例如被运送到不同位置,或者它可能在一定时间段期间未被使用。至少一个校准信号的测量可允许试剂随着时间的这种变化。对于许多试剂,总共需要一个或两个另外的测量值。虽然执行一些校准测量,但这可以少于执行全部校准。这可以是有益的,因为它减少了需要在自动分析器使用第二批次试剂确定生物样本的物理性质之前执行的校准的量。
[0037] 在另一实施例中,在预定持续时间之后重复所述至少一个另外的校准信号的测量和使用所述至少一个另外的校准信号对校准的调整。所述预定持续时间可例如被预先编程到分析器控制器中,或者可由操作人员作为输入给出。在一些实施例中,所述预定持续时间可被调整。
[0038] 如果性质随着时间变化的试剂未在所述预定持续时间内用完,则校准可能偏移。在这种情况下,可有益的是,重复对所述至少一个另外的校准信号的测量。
[0039] 在另一实施例中,确定第一光度测定模块的批次校准的步骤包括:将所述一组模块特定分量与所述一组批次特定信号相加。
[0040] 在另一实施例中,该方法还包括下述步骤:通过将所述一组模块特定分量除以所述一组参考信号来计算校准常数。通过将量1+校准常数的和乘以所述一组批次特定信号来确定第一光度测定模块的批次校准的确定。第一光度测定模块和第二光度测定模块当然是光学仪器。原理上,测量值应该相同;然而,各种部件的光学调准或特定光电检测器的效率可能逐仪器变化。例如,此时,它可被反映在正在测量的不同强度中。彼此对应的初步校准信号和所述一组参考信号中的测量值,当除以彼此时,将会大体上恒定。它可提供一种计算批次校准的更高效的方式。
[0041] 在另一实施例中,该方法还包括下述步骤:在模块特定分量和所述一组参考信号之间计算线性拟合。线性拟合包括校准常数和偏移常数,其中通过将偏移常数与校准常数和所述一组批次特定信号的乘积相加来确定第一光度测定模块的批次校准的确定。除了在校准常数中存在某种非线性之外,这个实施例类似于前一实施例。例如,光电检测器可在光的不同波长具有不同响应曲线。或者,对于不同波长,光学调准可稍微不同。这个实施例也能够补偿这些差异。
[0042] 在另一方面,本发明提供一种分析系统,该分析系统包括用于分析生物样本的自动分析器。自动分析器还包括用于将试剂分配到生物样本中的分配器。自动分析器包括用于获取生物样本的测量信号的第一光度测定模块。分析系统包括用于存储机器可执行指令的存储器。自动分析器包括用于控制自动分析器的分析器控制器。机器可执行指令的执行使分析器控制器接收一组模块特定分量。所述一组模块特定分量类似于如前面相对于所述方法描述的一组模块特定分量。机器可执行指令的执行使分析器控制器还接收一组批次特定信号。所述一组批次特定信号也类似于前面关于所述方法的所述一组批次特定信号。存在可接收所述一组模块特定分量和所述一组批次特定信号的各种方式。例如,它们可都经网络连接被传输给自动分析器。第二批次试剂还可具有盒,该盒具有存储装置,诸如RFID芯片或可存储所述一组模块特定分量甚至还可以存储所述一组批次特定信号的其它存储器。在一些实施例中,所述一组模块特定分量可在本地被存储在自动分析器的存储器中。
[0043] 机器可执行指令的执行还使分析器控制器使用所述一组模块特定分量和所述一组批次特定信号根据用于第二批次试剂的校准协议确定批次校准。机器可执行指令的执行还使分析器控制器使用分配器将来自第二批次试剂的试剂添加到生物样本。换句话说,机器可执行指令使分配器将第二批次试剂的一部分分配到生物样本中。机器可执行指令的执行还使分析器控制器使用光度测定模块获取生物样本的测量信号。机器可执行指令的执行还使分析器控制器使用测量信号和批次校准来确定生物样本的物理性质。这个实施例是前面描述的确定物理性质的方法的实现方式。在这个实施例中,描述仅由自动分析器执行的步骤。这是有益的,因为它描述将会被安装在实验室内以测量生物样本的物理性质的设备的部件和功能。
[0044] 在另一实施例中,分析系统还包括具有第二光度测定模块的校准分析器。分析系统还包括校准控制器。指令的执行使分析器控制器根据校准协议使用自动分析器获取第一批次试剂的所述一组初步校准信号。自动分析器可用于使用第一光度测定模块获取初步校准信号。机器可执行指令的执行还使校准控制器根据校准协议使用校准分析器获取第一批次试剂的一组参考信号的组。校准分析器使用第二光度测定模块获取所述一组参考信号。分析系统可用于通过从初步校准信号减去所述一组参考信号来确定所述一组模块特定分量。
[0045] 机器可执行指令的执行使校准控制器根据校准协议使用第二光度测定模块获取第二批次试剂的所述一组批次特定信号。分析系统可用于使用所述一组模块特定分量和所述一组批次特定信号来确定第一光度测定模块的批次校准。分析器控制器可用于从分析系统接收校准校正分量。在这个实施例中,如前面相对于所述方法描述的,分析系统既包括自动分析器和校准分析器二者。
[0046] 在另一实施例中,机器可执行指令的执行使分析器控制器使用第一光度测定模块获取第二批次试剂的至少一个另外的校准信号。
[0047] 在另一实施例中,机器可执行指令的执行使分析器控制器使用第一光度测定模块获取第二批次试剂的至少一个另外的校准信号。机器可执行指令的执行使分析器控制器使用所述至少一个另外的校准信号调整校准。
[0048] 在另一实施例中,机器可执行指令的执行还使分析器控制器在预定持续时间之后重复所述至少一个另外的校准信号的获取和使用所述至少一个另外的校准信号对校准的调整。
[0049] 在另一实施例中,分析系统还可用于确定第一光度测定模块的批次校准,确定第一光度测定模块的批次校准包括:将所述一组模块特定分量与所述一组批次特定信号相加。例如,可通过将机器可执行指令编程到分析器控制器中来实现这一点。
[0050] 在另一实施例中,分析系统还可用于通过将所述一组模块特定分量除以所述一组参考信号来计算校准常数。通过将量1+校准常数的和乘以所述一组批次特定信号来确定第一光度测定模块的批次校准的确定。例如,可通过将机器可执行指令编程到分析器控制器中来实现这一点。
[0051] 在另一实施例中,分析系统还可用于在模块特定分量和所述一组参考信号之间计算线性拟合。线性拟合包括校准常数和偏移常数。通过将偏移常数与校准常数和所述一组批次特定信号的乘积相加来确定第一光度测定模块的批次校准的确定。例如,可通过将机器可执行指令编程到分析器控制器中来实现这一点。
[0052] 在另一实施例中,分析系统还包括用于经计算机网络将下面各项中的任何一项传送给测量系统的服务器:所述一组校准校正分量、所述一组批次特定信号及其组合。
[0053] 在另一实施例中,分析系统还包括至少部分地填充有第二批次试剂的试剂盒。分配器可用于从试剂盒分配试剂。
[0054] 应该理解,本发明的一个或多个前述实施例可被组合,只要组合的实施例不互相排斥即可。附图说明
[0055] 在下面,参照附图仅作为例子来更详细地解释本发明的实施例,其中:图1示出图示一种方法的流程图,
图2图示分析系统的例子,
图3图示分析系统的另一例子,
图4图示计算所述一组模块特定分量,
图5示出图示另一方法的流程图,
图6示出简单的线性两点校准的例子,
图7图示在Roche Cobas c系统上使用的Roche IGA-2试剂的两个校准曲线,
图8标绘图7中的校准曲线之间的百分比差,
图9以绝对值标绘图7中的校准曲线之间的差,
图10使用与图7中所使用的数据相同的数据图示Roche Cobas c系统上使用的Roche IGA-2试剂的两个替代校准曲线,并且
图11标绘图10中的校准曲线之间的百分比差。

具体实施方式

[0056] 这些附图中的相似编号的元件是等同元件或执行相同功能。如果功能等同,则将不必在以后的附图中讨论以前已讨论的元件。
[0057] 图1示出图示确定生物样本的物理性质的方法的流程图。首先,在步骤100中,根据校准协议使用自动分析器从第一批次试剂获取一组初步校准信号。自动分析器使用第一光度测定模块获取初步校准信号。接下来,在步骤102中,根据校准协议使用校准分析器获取第一批次试剂的一组参考信号。校准分析器使用第二光度测定模块获取所述一组参考信号。在步骤104中,通过从初步校准信号减去所述一组参考信号来确定一组模块特定分量。接下来,在步骤106中,根据校准协议使用第二光度测定模块获取第二批次试剂的一组批次特定信号。接下来,在步骤108中,通过将所述一组模块特定分量与所述一组批次特定信号相加来获取第一光度测定模块的批次校准。接下来,在步骤110中,使用第一光度测定模块和第二批次试剂获取生物样本的测量信号。最后,在步骤112中,使用测量信号和批次校准来确定生物样本的物理性质。
[0058] 图2示出分析系统200的例子。该分析系统包括自动分析器202。自动分析器202可用于分析生物样本204。存在分配器206,分配器206可用于将第二批次试剂208分配到生物样本204中。第二批次试剂208可例如位于盒内。虽然在这个图中未示出,但自动分析器202可具有用于定位多个生物样本204以分配试剂并且还由第一光度测定模块210进行分析的设备。分配器206和第一光度测定模块210连接到计算机系统212的硬件接口214。计算机系统212是分析器控制器的一个例子。计算机212还包括处理器216,处理器216与硬件接口214、网络接口218、计算机存储装置220和计算机存储器222连接。计算机存储装置220被示出为包含一组模块特定分量224。计算机存储装置还被示出为包含一组批次特定信号226。计算机存储装置220还被示出为包含批次校准。计算机存储装置220还被示出为包含测量信号230。计算机存储装置220还被示出为包含物理性质的值。表示物理性质的值232能够被视为生物样本204的物理性质的测量值。在一些实施例中,仅接收批次校准228。在其它例子中,接收所述一组模块特定分量224和所述一组批次特定信号。例如,可由网络接口218接收这些。
[0059] 计算机存储器222被示出为包含控制模块240。控制模块240包含使处理器216能够控制自动分析器202的操作和功能的计算机可执行代码。例如,这可控制分配器206将试剂分配到生物样本204中。控制模块240还可包含使处理器216控制第一光度测定模块210获取测量信号230的指令。计算机存储装置222还被示出为包含校准计算模块242。校准计算模块242是在一些例子中存在的可选模块,该模块包含使处理器216能够使用所述一组模块特定分量224和所述一组批次特定信号226计算批次校准228的代码。计算机存储器222还被示出为包含测量计算模块244,测量计算模块244使处理器216能够根据测量信号230和批次校准228计算表示物理性质的值232。
[0060] 图3示出分析系统300的另一例子。分析系统300包括类似于图2中示出的自动分析器的自动分析器202、校准分析器302和服务器312。自动分析器202另外包含样本移动系统304,样本移动系统304能够将多个生物样本204、204'移动到用于第一光度测定模块210的测量的位置和/或在不同分配器206、206'之间移动多个生物样本204、204'。自动分析器202可包括多个分配器206、206'。在这个例子中,存在用于分配第二批次试剂208和第一批次试剂208'的两个分配器206、206'。在实际使用中,第一批次208将会在第二批次试剂208被使用的未来时间点用于自动分析器202中的测量。二者都在这个图中示出以图示对第二批次试剂208和第一批次试剂208'进行的测量。
[0061] 计算机存储装置220被另外示出为包含初步校准信号306。根据校准协议308使用第一批次试剂208'测量初步校准信号306。计算机存储器被另外示出为包含校准协议模块308,校准协议模块308使处理器216能够遵守校准协议。这将有可能涉及测量具有与试剂发生反应的已知浓度的特定分子的生物样本。校准分析器302被示出为具有几乎与图3中示出的自动分析器202相同的配置。计算机212'包含许多相同部件并且具有与计算机212相同的功能。校准分析器302包括计算机212',计算机212'用作校准控制器。校准分析器302的计算机存储装置220包含根据校准协议308从第一批次试剂208'测量的一组参考信号310和从第二批次试剂208测量的一组批次特定信号312。能够通过从初步校准信号306减去所述一组参考信号310来确定所述一组模块特定分量24。这能够由自动分析器202、校准分析器302或服务器312执行。存在服务器312,服务器312用于在自动分析器202和校准分析器302之间交换数据。
[0062] 图4示出针对校准协议的分子浓度对测量信号402的例子。标记为306的点对应于使用自动分析器测量的初步校准信号。这些信号306中的每个信号能够被分成两个分量。与所述一组参考信号对应的分量和模块特定分量224。通过从每个初步校准信号306减去其对应的一组参考信号来计算模块特定分量224。
[0063] 观测的信号能够被简写为Sobs,并且是图4中的点306。6个点306能够由变量Sxobs表示,其中x是索引变量。批次特定分量310能够被表示为Sxlot,其中x也是索引变量。模块特定分量能够被表示为Sxmod,其中x也是索引变量。
[0064] 图4中示出的关系能够被表示为:Sxobs = Sxlot + Sxmod。
[0065] 在一些情况下,比率Sxobs/Sxlot = constmod是针对每个光度测定模块的常数,在这种情况下,Sobs能够被表示为:Sxobs = Sxlot + Sxlot * constmod。
[0066] 针对应用该方法而概述的工作流程的例子首先从具有已知批次值的试剂得出模块特定值。接下来,在步骤2中,例如从服务器提供光度吸收率的批次特定值作为分析文件。接下来,在步骤3中,对于新的或跟随第一批次,能够计算预期吸收率值。接下来,在步骤4中,计算的信号值被用于计算曲线参数作为批次校准。对于S0或零浓度确定,可能需要使用水。接下来,在步骤5中,具有机载超时或贮盒校准的试剂应该在非线性校准曲线的情况下使用系统水和S1校准器,而且,对于机载重新校准,可考虑1或2点更新。接下来,在步骤6中,如下情况在图5中示出:存在该方法的例子能够被应用于的许多不同情况:分析器安装、新批次试剂正在由自动分析器使用和新的第一批次正在校准分析器处使用。
[0067] 图5示出三个不同流程图。第一流程图开始于步骤500,其中新光度计被安装在实验室。接下来,在步骤502中,利用校准器执行校准。这对校准器批次和第一批次504执行测量。接下来,在步骤506中,执行校准曲线计算。使用校准值508实现这一点。接下来,在步骤510中,使用第一批次特定值512计算模块特定值510。分析器安装对应于步骤500和步骤512。
[0068] 第二流程图开始于步骤514,顾客位置处的新批次试剂开始。接下来,在步骤516中,计算信号值。除了ABS+模块ABS 518之外,还使用第一批次来实现这一点。最后,在步骤520中,使用校准值522实现校准曲线计算。
[0069] 第三流程图开始于步骤524,步骤524示出正在由校准分析器处理的新试剂批次的例子。首先,在步骤526中,针对第一批次和第二批次528利用校准器执行校准。接下来,在步骤530中,使用校准值532执行校准曲线计算。并且最后,使用第一批次和特定值536在步骤534中计算批次特定值。
[0070] 图6示出简单的线性两点校准的例子。X轴600是浓度并且Y轴602是测量信号。这个图被用于图示这样的情况:通过将所述一组模块特定分量与所述一组批次特定信号相加来确定第一光度测定模块的批次校准。浓度C0被标记为604。浓度C1被标记为606。信号S0 608是与浓度C0 604对应的信号。信号S1 610是与浓度C1 616对应的信号。
[0071] 在这个例子中,假设简单的线性两点校准,其中S0 608是浓度C0 604的信号并且S1是浓度C1 606的信号。然后,校准曲线能够被表示为(C0/S0 C1/S1)的线性回归。
[0072] 信号还能够被表示为S0=S(mod)+S0(lot)和S1=S(mod)+S1(lot)。C0可以是0,并且在这种情况下,可从第二试剂批次得出S0——仅针对该试剂测量的信号或简单地是空白信号。
[0073] 执行校准的另一方式是通过将所述一组模块特定分量除以所述一组参考信号来计算校准常数。然后,通过将量1加校准常数的和乘以所述一组批次特定信号来确定第一光度测定模块的批次校准的确定。
[0074] 这种技术大体上由图4和以下的表说明。
[0075] 在下面的例子中,使用六个校准点建立校准曲线以制作非线性校准曲线。利用下面的表来说明该例子。浓度 信号(ABS) S(来自第二模块) 因子
C0 S0=S0(lot)*(1+x) S0(lot) x
C1 S1=S1(lot)*(1+x) S1(lot) x
C2 S2=S2(lot)*(1+x) S2(lot) x
C3 S3=S3(lot)*(1+x) S3(lot) x
C4 S4=S4(lot)*(1+x) S4(lot) x
C5 S5=S5(lot)*(1+x) S5(lot) x
[0076] 在这个表中,因子“x”是校准常数并且具有(lot)下标的S的值是所述一组批次特定信号。在这种情况下,能够能够在模块的初始设置期间通过最小二乘回归来得出模块特定因子“x”。所述一组批次特定信号在图4中被标记为310。
[0077] 利用用于测量人血清中的IgA的浓度的校准来展示校准的这种方法的有效性。
[0078] 图7图示Roche Cobas c系统上使用的Roche IGA-2试剂的两个校准曲线。这种试剂是用于人血清中的IgA的测试剂并且使用两种工作溶液。TRIS缓冲液被用于第一溶液,并且抗-人IgA抗体(山羊)被用于第二溶液。X轴700以g/L为单位示出浓度,Y轴702示出用于双色计算的测量信号。使用在两个不同波长处的吸收性差异。在这种特定情况下,对于IGA-1,该信号是在340 nm的吸收性减去在700 nm的吸收性的差。存在示出的两个校准曲线。一个曲线使用对进行测量的仪器执行的标准校准704。使用如图4中和以上表中所说明的校准执行第二校准曲线706。比较两个曲线704、706,能够看出,在绘图中看不见差异。
[0079] 图8被用于图示图7中的曲线704和706之间的差异。X轴700是浓度,并且Y轴800示出按照百分比变化的曲线706和704之间的差异。对于除低浓度之外的所有浓度,百分比误差或变化被示出为低于百分之一。
[0080] 图9以绝对值示出曲线704和706之间的差异。X轴700是浓度并且Y轴900是测量信号。再一次,像图7中的轴702一样,1对应于整个信号被吸收。从这个绘图,能够看出,在低浓度,两个校准之间的差或误差小。图8和9一起图示校准的有效性。
[0081] 以下的表被用于说明替代方案,在该替代方案中,在模块特定分量和所述一组参考信号之间计算线性拟合。线性拟合包括校准常数和偏移常数。然后,通过将偏移常数与校准常数和所述一组批次特定信号的乘积相加来确定第一光度测定模块的批次校准的确定。
[0082] 与前一例子一样,使用六个校准点建立非线性校准曲线。浓度 信号(ABS) S(来自第二模块) 因子 常数
C0 S0=S0(lot)*(1+x)+b S0(lot) a b
C1 S1=S1(lot)*(1+x)+b S1(lot) a b
C2 S2=S2(lot)*(1+x)+b S2(lot) a b
C3 S3=S3(lot)*(1+x)+b S3(lot) a b
C4 S4=S4(lot)*(1+x)+b S4(lot) a b
C5 S5=S5(lot)*(1+x)+b S5(lot) a b
[0083] 在这个表中,因子“x”是校准常数,具有(lot)下标的S的值是所述一组批次特定信号,并且b是偏移常数。能够在模块的初始设置期间通过最小二乘回归来得出模块特定因子“x”和“b”。
[0084] 图10使用与图7中使用的数据相同的数据图示Roche Cobas c系统上使用的Roche IGA-2试剂的两个校准曲线。在图10中也存在示出的两个校准曲线。一个曲线使用对进行测量的仪器执行的标准校准704。使用如以上表中所说明的校准与校准常数和偏移常数来执行第二校准曲线1000。比较两个曲线704、1000,能够看出,在绘图中看不见差异。
[0085] 图11被用于图示图10中的曲线704和1000之间的差异。X轴700是浓度,并且Y轴800示出按照百分比变化的曲线1000和704之间的差异。当与图8中示出的百分比误差相比时,该百分比误差或变化被示出为减小。
[0086] 参考标记列表200 分析系统
202 自动分析器
204 生物样本
206 分配器
206' 分配器
208 第二批次试剂
208' 第一批次试剂
210 第一光度测定模块
210' 第二光度测定模块
212 计算机
212' 计算机
214 硬件接口
216 处理器
218 网络接口
218' 网络接口
220 计算机存储装置
222 计算机存储器
224 一组模块特定分量
226 一组批次特定信号
228 批次校准
230 测量信号
232 表示物理性质的值
240 控制模块
242 校准计算模块
244 测量计算模块
300 分析系统
302 校准分析器
304 样本移动系统
306 初步校准信号
308 校准协议模块
310 一组参考信号
312 一组批次特定信号
314 服务器
400 浓度
402 信号
600 X轴(浓度)
602 Y轴(信号)
604 分析物的浓度
606 分析物的浓度
608 信号
610 信号
700 Y轴(信号)
704 校准曲线
706 校准曲线
800 Y轴(百分比变化)
900 Y轴(绝对差)
1000 校准曲线。
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