一种门冬氨酸鸟氨酸注射液组合物及其制备方法 |
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| 申请号 | CN201710605991.X | 申请日 | 2017-07-24 | 公开(公告)号 | CN107510649A | 公开(公告)日 | 2017-12-26 |
| 申请人 | 海南先通药业有限公司; | 发明人 | 齐慧; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种 门 冬 氨 酸 鸟 氨酸注射液组合物及其制备方法，该注射液是由如下方法制成的：取门冬氨酸鸟氨酸，加入注射用 水 ，搅拌使溶解，测定药液的pH值，加入注射用水至门冬氨酸鸟氨酸浓度50-51％，过滤，充N2至饱和，灌封。本发明优选出该注射液的最佳配制工艺参数，样品经留样观察和仪器分析检测表明各项指标均符合门冬氨酸鸟氨酸注射液 质量 标准要求，从而确保了该注射液质量可靠与稳定。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种门冬氨酸鸟氨酸注射液组合物，其特征在于该注射液组合物是由如下方法制成的： |
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| 说明书全文 | 一种门冬氨酸鸟氨酸注射液组合物及其制备方法技术领域[0001] 本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种门冬氨酸鸟氨酸注射液组合物及其制备方法。 背景技术[0002] 门冬氨酸鸟氨酸是由门冬氨酸与鸟氨酸聚合形成稳定的二肽聚合物，鸟氨酸是通过肝脏鸟氨酸循环来加速尿素的合成，促进氨的代谢，因而达到降低血氨浓度。门冬氨酸则是间接参与三羧循环以及核酸的合成，从而有利于对受损肝细胞进行修复，同时也促进了杆细胞内的能量生成。临床主要应用于急、慢性肝病的治疗，其包括肝硬化、脂肪肝以及肝炎所引起的血氨升高症状，其中对盰性脑病尤其有效。根据最新注射剂产品使用、配制注射剂时，可根据需要加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂等。所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或明显的刺激性。常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等涉及到的稳定剂如泊洛沙姆、熊去氧胆酸、前者属于表面活性剂，注射时会造成一定的血管刺激及溶血，存在用药安全隐患，且病人的用药顺应性差。现有公开的门冬氨酸鸟氨酸注射液专利中，处方包括主药、pH调节剂，文献中涉及到的稳定剂如泊洛沙姆、熊去氧胆酸、前者属于表面活性剂，注射时会造成一定的血管刺激及溶血，存在用药安全隐患，且病人的用药顺应性差。 发明内容[0003] 本发明目的在于提供一种门冬氨酸鸟氨酸注射液组合物及其制备方法，本发明目的是由如下技术方案实现的： [0004] 1)取门冬氨酸鸟氨酸，加入注射用水(15-20℃)，搅拌使溶解，测定药液的pH值，加入注射用水至门冬氨酸鸟氨酸浓度50-51％(g/ml)，过滤，充氮气至饱和，灌封。 [0005] 本发明目的还可以是由如下技术方案实现的： [0006] 2)取门冬氨酸鸟氨酸，加入氮气饱和注射用水(15-20℃)，搅拌使溶解，测定药液的pH值，加入注射用水至门冬氨酸鸟氨酸浓度50-51％(g/ml)，过滤，灌封。 [0007] 本发明技术方案1)中所述充氮气至饱和方法为： [0008] 主容器中搅拌至溶解氧达到≤2％以下，如果没有达到这些值，继续进行氮气喷射(氮气无规定压力)。 [0009] 本发明技术方案2)中所述充氮气至饱和或所用注射用水经氮气饱和处理方法为： [0010] 注射用水冷却至15-20℃，传送至带有搅拌装置的容器中，开氮气阀将氮气喷射到容器内混合，喷射氮气直到溶解氧限度不超过1ppm或1mg/L。 [0011] 本发明所述pH值优选为5.5-7.5。 [0012] 发明人在实验过程中对pH调节剂和抗氧剂、稳定剂进行研究，在加入抗氧剂以及稳定剂的处方与未加上述辅料的处方平行对比结果显示二者无明显区别，通常情况下注射用水为80℃循环保温保存，由于门冬氨酸鸟氨酸对热敏感随着温度升高溶液颜色加深，含量降低且已知杂质内酰胺增加。氮作为一种优良的空气置换剂常用于药物生产中，制备时未对注射用水进行除氧，所制备的样品杂质偏高。发明人在配液温度、配制过程中充氮以及灌封后充氮对药液起到了保护作用，在配制门冬氨酸鸟氨酸注射液时注射用水经低温处理至15-20℃使用同时用氮气饱和除去溶媒中的残存氧，在样品灌装后充氮气去除安瓿瓶顶部空间的残存氧等措施，由稳定性结果可知门冬氨酸鸟氨酸注射液在加速6个月仍符合要求，所以门冬氨酸鸟氨酸注射液配制过程注射用水低温处理以及通氮除氧操作，将有效解决产品贮存过程中不稳定现象，将有利于提高门冬氨酸鸟氨酸注射液的品质。 [0013] 为筛选优化工艺参数，实验以溶液pH值，配液温度、灭菌温度以及充氮压力为考察因素，以样品中有关物质为考察指标，优选出该注射液的最佳配制工艺参数，按照筛选出的最佳工艺参数配制出的样品经留样观察和仪器分析检测表明各项指标均符合门冬氨酸鸟氨酸注射液质量标准要求，从而确保了该产品的质量可靠与稳定。 [0014] 下面实验例用于进一步证明本发明 [0015] 实验例1： [0016] 按照实施例1-4分别制备注射液组合物，灌封后预留部分样品，分别在121℃10分钟、121℃15分钟、121℃20分钟灭菌，检测灭菌后性状、pH值及有关物质情况。如下表1-2： [0017] 表1：不同处方灭菌后性状、pH值的结果 [0018] [0019] 实施例2性状发生变化，可能是山梨醇在高温发生水解，加入抗氧剂焦亚硫酸钠后性状未发生变化，证明注射用水中含有残存氧，加速了山梨醇水解，余下不同处方经高温灭菌后性状、pH值无明显变化，在加入抗氧剂处方中处方无明显优势，说明我们在配液温度、配制过程中充氮以及灌封后充氮对药液起到了保护作用，测定实施例项下各处方样品灭菌前后有关物质情况，结果见下表。 [0020] 不同实例样品相同灭菌时间下有关物质情况。 [0021] 表2：不同处方灭菌前后的有关物质情况 [0022] [0023] 上述各实例经高压灭菌后实例2性状发生明显变化，加入稳定剂的处方已知杂质、未知单杂、总杂均无明显改善，各处方pH值无明显变化，综合考虑后优选实例1继续考察。 [0024] 实验例2： [0025] [0026] 制备工艺：处方量的门冬氨酸鸟氨酸加入全量50％～65％的注射用水(15-20℃)中，搅拌使溶解，测定药液的pH值，加入注射用水近全量，搅拌均匀混匀，用适宜的pH调节剂使门冬氨酸鸟氨酸溶液pH值分别为5.5、6.0、6.5、原溶液(6.5)、7.0、7.5、8.0共7组样品，分别对样品混匀后加注射用水定容，样品灌封，经121℃10分钟高压灭菌，测定各pH值样品灭菌前后有关物质情况，测定结果见下表3。 [0027] 表3：各pH值样品灭菌前后有关物质测定结果 [0028] [0029] 实验证明随着灭菌温度升高，门冬氨酸鸟氨酸在偏碱的溶液体系中鸟氨酸会降解，引起鸟氨酸内酰胺盐增加。因门冬氨酸鸟氨酸结构中有酰胺基团，因此碱、酸均不稳定，尤其在碱性溶液中发现内酰胺增加趋势明显，本品最终pH值优选为5.5-7.5。 [0030] 实验例3： [0031] [0032] 氮保护工艺研究：进行以下试验重点考察采取何种方式充氮，作为空气置换机的氮相对密度为0.97，通气至饱和后氧残存量(m/L)为0.36。设计试验考察未充氮、充氮、充氮且所用注射用水经通入氮饱和的三种情况进行对比试验。 [0033] 按照处方配制上述三种门冬氨酸鸟氨酸注射液样品，留下部分灌封后的样品，其余样品进行湿热灭菌121℃10分钟。结果见下表4。 [0034] 表4：氮保护工艺研究性状结果 [0035]方法 性状结果(121℃10分钟) 未充氮 黄色 充氮 淡黄色 充氮且所用注射用水经氮饱和处理 淡黄色 [0036] 试验结果表明：不充氮在灭菌后颜色由无色变为黄色，证明鸟氨酸中内酰胺盐杂质发生降解，为了证明推断的可靠性我们对门冬氨酸鸟氨酸注射液灭菌前后有关物质考察，测定结果见下表。 [0037] 表5：氮保护工艺研究灭菌前后有关物质测定结果(加速3月) [0038] [0039] 综合分析颜色的变化、各已知杂质、未知单一杂质、总杂的情况，确定所研制的门冬氨酸鸟氨酸注射液应充氮气，0天未灭菌与121℃10分钟灭菌无明显变化，经加速3月后有关物质变化明显(加速条件温度40℃±2℃，湿度75％±5％)，说明充氮且所用注射用水经氮饱和处理为门冬氨酸鸟氨酸注射液制备工艺中关键控制参数。 [0040] 实验例4： [0041] [0042] 制备工艺：处方量的门冬氨酸鸟氨酸加入全量50％～65％的注射用水(15-20℃，经氮饱和处理)中，搅拌使溶解，测定药液的pH值，pH值应为5.5～7.5，加入注射用水至全量，搅拌均匀混匀，中间体检验，溶液定量至10ml灌封、充入氮气饱和，经121℃10分钟高压灭菌，包装，检验。 [0043] 表6：门冬氨酸鸟氨酸注射液检验结果 [0044]检验项目 标准规定 检验结果 性状 本品应为淡黄色澄明液体 淡黄色澄明液体 pH 5.5-7.5 6.5 有关物质 内酰胺≤0.50％ 0.52％ 精氨酸≤0.50％ 0.05％ 苹果酸≤0.50％ 0.03％ 富马酸≤0.50％ 0.028％ 单杂≤1.00％ 0.07％ 总杂≤0.30％ 0.55％ 含量 95％-105％ 101.3％ [0045] 实验例5：对比实验 [0046] 对比例1) [0047] [0048] 取门冬氨酸鸟氨酸500.3g，加入600mL注射用水，搅拌使溶解，加适量的1％醋酸溶液调节酸碱度为pH＝5.5，加入针用活性炭0.1％针用活性炭，40℃水浴加热45分钟，趁热0.45um滤膜过滤，再用少量注射用水多次荡洗活性炭滤饼，合并收集的滤液。将滤液定容至 1000mL刻度，精确量取10mL灌入10mL的安瓿瓶，封口，检验。查漏，115℃灭菌30分钟。 [0049] 对比例2) [0050] [0051] 取门冬氨酸鸟氨酸500.3g，加入600mL注射用水，搅拌使溶解，加适量的1％醋酸溶液调节酸碱度为pH＝6.0，加入针用活性炭0.1％针用活性炭，40℃水浴加热45分钟，趁热0.45um滤膜过滤，再用少量注射用水多次荡洗活性炭滤饼，合并收集的滤液。将滤液定容至 1000mL刻度，精确量取10mL灌入10mL的安瓿瓶，封口，检验。查漏，115℃灭菌30分钟。 [0052] 表7：门冬氨酸鸟氨酸注射液对比例1、2检验结果 [0053]检验项目 标准规定 对比例1 对比例2 性状 应为淡黄色澄明液体 淡黄色澄明液体 淡黄色澄明液体 pH 5.5-7.5 5.5 6.0 有关物质 内酰胺 0.35％ 0.41 富马酸 0.02％ 0.03％ 苹果酸 0.008％ 0.008％ 精氨酸 0.06％ 0.07％ 未知单杂 0.04％ 0.05％ 总杂 0.48％ 0.53％ 含量 95％-105％ 99.6％ 100.4％ [0054] 对比例3) [0055] [0056] 取门冬氨酸鸟氨酸、泊洛沙姆、熊去氧胆酸加入50％注射用水溶解，加入0.1～0.2％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，滤液加注射用水至全体积，分装，121℃灭菌15分钟，即得。 [0057] 对比例4) [0058] [0059] 取门冬氨酸鸟氨酸、泊洛沙姆、熊去氧胆酸加入50％注射用水溶解，加入0.1～0.2％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，滤液加注射用水至全体积，分装，121℃灭菌15分钟，即得。 [0060] 表8：门冬氨酸鸟氨酸注射液对比例3、4检验结果 [0061] [0062] [0063] 试验结果对比 [0064] 我们对实施例及各个对比例所得的门冬氨酸鸟氨酸注射液的性状、pH值、有关物质、含量进行了考察，稳定性结果见下表9。 [0065] 表9：实施例与对比例加速6月试验对比结果 [0066] [0067] 结果表明：由实施例与对比例1比较中：在投料之前将注射用水用氮气饱和后，可明显降低制剂杂质水平，同时在灌装之后充氮气、灌封均可明显降低制剂的杂质水平，由于门冬氨酸鸟氨酸随着温度升高颜色加深，含量降低且已知杂质内酰胺增加，我们设计了在配制门冬氨酸鸟氨酸注射液过程中尽量使用15-20℃注射用水，可明显减少制剂中有关物质的杂质水平，保证药品的质量。 [0068] 由实施与对比例3中可以看出，对比专利中涉及到的稳定剂包括泊洛沙姆、熊去氧胆酸、前者属于表面活性剂，未对产品起到稳定保护的作用，反而在未知单杂增加明显，在临床使用时会造成一定的血管刺激及溶血，存在用药安全隐患，且病人的用药顺应性差。 [0069] 综上所述，本发明的制备解决了门冬氨酸鸟氨酸注射液贮存过程中不稳定的现象，将有利于提高门冬氨酸鸟氨酸注射液的品质。 [0070] 实施例1 [0071] [0072] [0073] 制备工艺：称取处方量门冬氨酸鸟氨酸，加入600ml注射用水(15-20℃)，搅拌使溶解，测定药液的pH值6，加入注射用水至处方量，过滤，充氮气灌封。 [0074] 实施例2 [0075] [0076] 制备工艺：称取处方量门冬氨酸鸟氨酸，加入600ml注射用水(15-20℃)，搅拌使溶解，测定药液的pH值6.5，加入注射用水至处方量，过滤，充氮气至饱和，灌封。 [0077] 实施例3 [0078] [0079] 制备工艺：称取处方量门冬氨酸鸟氨酸，加入600ml氮气饱和注射用水(15-20℃)，搅拌使溶解，测定药液的pH值5，加入注射用水至处方量，过滤，灌封。 [0080] 实施例4 [0081] [0082] 制备工艺：称取处方量门冬氨酸鸟氨酸，加入600ml氮气饱和注射用水(15-20℃)，搅拌使溶解，测定药液的pH值5.5，加入注射用水至处方量，过滤，充氮至饱和，灌封。 [0083] 实施例5 [0084] [0085] 制备工艺：处方量的门冬氨酸鸟氨酸加入全量50％～65％的注射用水(15-20℃，经氮饱和处理)中，搅拌使溶解，测定药液的pH值，pH值应为5.5～7.5，加入注射用水至全量，搅拌均匀混匀，中间体检验，溶液定量至10ml灌封、充入氮气饱和，经121℃10分钟高压灭菌，包装，检验。 [0086] 上述实施例中所述充氮气至饱和方法为： [0087] 主容器中搅拌至溶解氧达到≤2％以下，如果没有达到这些值，继续进行氮气喷射(氮气无规定压力)。 [0088] 上述实施例中所述充氮气至饱和或所用注射用水经氮气饱和处理方法为： [0089] 注射用水冷却至15-20℃，传送至带有搅拌装置的容器中，开氮气阀将氮气喷射到容器内混合，喷射氮气直到溶解氧限度不超过1ppm或1mg/L。 |
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