干燥乳果糖溶液的方法

本发明涉及一种干燥溶液的方法，特别是一种干燥乳果糖溶液 以便获得可与水重组形成乳果糖溶液的粉末的方法。

乳果糖是一种由果糖和半乳糖组成的合成二糖。因为在人的肠 粘膜细胞中没有相应的二糖酶，乳果糖在小肠中不能分解因而不能 被吸收。在结肠中，它通过肠道区系代谢成短链有机酸(乙酸和乳酸)。 这种发酵酸化了肠的内含物并具有渗透作用；剂量越高，渗透作用 越强。因此，乳果糖溶液可用作轻泻剂。商品可供的乳果糖制剂也 包括大量半乳糖、乳糖和其它糖。

乳果糖溶液的问题在于它们不适合传递-典型乳果糖溶液含有约 30％的水，因此传递的大量重量是由这种水组成的。优选传递粉状或 其它干制剂的乳果糖，因此已为干燥乳果糖溶液提出了许多建议。 所有这些建议具有特定的缺点。

美国专利第3716408号描述了一种通过喷雾干燥获得的含有55％ 或55％以上乳果糖的乳果糖粉末。必须掺入一定量的试剂到溶液中 促进乳果糖(特别是konnyaku粉末)的干燥以便干燥成功。但是，对 药物制剂来说很不希望包括任何这些助剂。

美国专利第5326405号描述了一种通过同时搅拌和加热乳果糖 溶液降低其含水量并导入晶种直到获得自由流动性的粉末来制备不 含结晶水的乳果糖的方法。这种方法的缺点是它必需间歇进行且不 适合大规模生产。另外，必需导入晶种，这些晶种可能会污染乳果 糖溶液的内含物或不同于乳果糖溶液的内含物，此外必需向该方法 引入另一步骤。

美国专利第5415695号描述了通过蒸发乳果糖糖浆降低其含水 量然后冷却蒸发过的糖浆直到它固化来制备固态乳果糖制剂的另一 方法。然后可以将固化产物磨碎成粉末。该方法优选采用快速冷却 乳果糖溶液来进行。这经常导致产物需要大量的研磨或其它加工处 理以获得均匀粉末。另外，不能以连续方式进行这种方法。

WO 98/19684中描述了生产固态乳果糖制剂的又一方法。乳果 糖水溶液在逆流进入流化床容器的空气中喷雾干燥。但是，为了获 得可靠产量的干乳果糖，通常必需包括吸收来自乳果糖溶液的水的 溶胀剂或胶凝剂。如前所述，在含有乳果糖的药物制剂中很不希望 存在任何这种试剂。

JP49-54556描述了在减压的温度＞-45℃的一种柜式冻干机中干 燥乳果糖浆料的方法。在这个方法中，将一批次的乳果糖喷雾至盘 上，冻干成80-85％的固体，随后逐渐加热以形成泡沫，将所述泡沫 在减压和80℃的温度下干燥4小时，然后在35℃下保持18小时。 这个方法要求长的干燥时间并且只适合间歇操作。

本发明目的之一是提供另一干燥乳果糖溶液从而获得粉状乳果 糖的方法。

本发明另一目的是提供一种无需存在如溶胀剂或干燥剂或晶种 的试剂来干燥乳果糖的方法。

因此，本发明第一方面提供了一种包括将溶液导入高温和低压 下的真空室以便溶液形成泡沫，并干燥泡沫以获得含乳果糖的干组 合物来干燥乳果糖溶液的方法。

有利地发现无需溶胀剂或干燥剂和无需晶种，可将所获泡沫干 燥(一般在减压下)以获得粉末形式的乳果糖。因此，通过本发明方法 获得的乳果糖粉末特别适合药物组合物，并适合与水重组提供乳果 糖溶液。

使用本发明获得的干产物有大量优点。它比目前可供的糖浆轻 且更易于以精确剂量测量。瓶装糖浆易打破，而盒装粉末可避免这 一问题。该粉末可与自来水重组来提供一种剂量溶液(一般10到15 克溶于约200毫升的一盖子自来水)。

在使用本发明的实施例中，将至少80％(重量)固体的乳果糖溶液 导入高温和低压下的真空室以便溶液形成泡沫。这种泡沫在减压下 干燥，然后通过碾磨或研磨或破碎干泡沫来获得粉末。最终粉末一 般具有小于10％优选小于8％最优选小于6％的含水量，且是具有自 由流动性的白色粒状粉末形式并可直接包装无需进一步处理。该粉 末与水重组形成乳果糖溶液。

干燥之前，乳果糖溶液适合于在真空室之外维持在约大气压和 室温下。然后将溶液进料到真空室并在室内的高温和减压条件下膨 胀成泡沫。在这种泡沫中产生的大量气泡意味着与溶液相比在真空 室内环境下产生了很大的表面积且乳果糖溶液已扩散到构成泡沫的 气泡和泡沫的其它部分中；因此该溶液已转化为适合干燥的形式。

在本发明方法中，最高温度通常在该室入口处，该方法包括将 溶液通过喷嘴挤出以便溶液在排出喷嘴进入该室环境时形成泡沫。 本发明适合连续进行，在本发明实施方案中，干燥是使用运送带进 行的，从喷嘴排出的乳果糖泡沫沉积在其上面。运送带远离喷嘴向 前运行，于是为继续排出喷嘴的其它泡沫创造了空间。在本发明的 特定实施方案中，当运送带向前运行时，喷嘴沿着被泡沫覆盖了部 分或全部带宽的运送带来回运动。当喷嘴从一侧运行到另一侧并返 回时，已充分向前运行的运送带为另一行泡沫的沉积提供了空间。 因此，最优选本方法在真空带式干燥器中进行且包括当运送带移动 时将溶液均匀分布在干燥器的运送带上。运送带上的不粘涂料(如优 选Teflon涂料)便于去除进一步沿着运送带运行的干泡沫。

干燥可在变动或固定温度下进行。干燥温度可以在该室内从一 段上升至另一段，然后下降。所选温度确保溶液进入真空室时最初 不能形成泡沫，但是当向前运行到高温区时产生泡沫。优选最高温 度在溶液进入该室的入口处或该室入口处附近。另外优选泡沫在随 时间递减的温度下干燥。最初当泡沫在高温下初始形成时，如果温 度下降太快，泡沫可能塌陷。因此至少要在干燥阶段的初始段保持 相当高的温度以维持泡沫。当含水量降低时，于是泡沫固化且温度 在干燥的后续段下降。分段温降的优点是基本避免了由于过度加热 引起破坏乳果糖的风险。另一优点是最后阶段可选择在室温或接近 室温的温度下，依此排出干燥器的干乳果糖可立即用例如可能不适 合接受热乳果糖的塑料袋包装和密封。

本发明方法优选包括将泡沫通过多个干燥区，各区温度不同， 所述区的温度逐区下降。当温度和压力的组合足以从溶液的水分中 形成蒸汽形式的气泡时，溶液形成泡沫。

本方法可有利地包括将泡沫通过温度至少100℃的第一区和将泡 沫通过温度50℃或50℃以下的尾区。该泡沫在各区中适合停留至少 3分钟。具体而言，本方法可包括将泡沫在约8-15分钟，优选约3- 12分钟内通过温度约110-130℃的第一区，将泡沫在约8-15分钟， 优选约3-12分钟内通过温度约70-90℃的第二区和将泡沫在约8-15 分钟约3-12分钟内通过温度约20-40℃的第三区。在各区中的时间更 优选约4-6分钟。

虽然温度在真空室中易于逐区变化，但是通常要在技术上提供 不同压力的区就更加困难。在本发明方法中，真空室内压力通常维 持在50毫巴以下，优选低于40毫巴并高于5毫巴。为了提供适合 溶液形成泡沫的条件，必需结合温度和压力，已发现在低于50毫巴 和温度至少100℃下可产生良好的泡沫，通常使用至少110℃。更低 温度也可能有效(根据该室的压力)。更高温度也可使用，条件是不能 高到足以导致乳果糖的焦糖化或对乳果糖有不利影响。虽然通常5-50 毫巴范围内的室压和100-150℃的温度适合理想干燥所需的溶液产生 泡沫，但是优选使用温度和压力的组合而不是上述两者之一的任一 特殊值。减压可以是低于大气压的任一压力。

本发明另外提供了一种包括使溶液经受高温和低压条件以便溶 液膨胀成泡沫，并干燥由此产生的泡沫来干燥乳果糖溶液的方法。

本发明第二方面提供了一种通过溶液扩散到薄膜中并在减压下 干燥该膜来干燥乳果糖溶液的方法。该膜应该优选厚度不大于2毫 米。因此，本方法包括形成基本连续的2毫米或更薄的乳果糖溶液 薄片。这些薄片可在减压下干燥，无需晶种或试剂来帮助吸收来自 乳果糖溶液的水分。

本发明方法适合干燥具有变化的乳果糖组分的含乳果糖的溶 液。通常含乳果糖的溶液含有至少约40％乳果糖(重量)，一般在50％ 左右或50％以上。虽然可以干燥高含水量的溶液，但是当溶液的含 水量较高时，这就意味着在本发明中产生的泡沫的高度增加，这可 能在某些干燥器(例如运送带上有限的顶部空间)中产生不切实际水平 的泡沫。具有60％(重量)或60％(重量)以上固体的溶液可用本方法干 燥。使用本发明方法干燥具有80％(重量)或80％以上固体，优选至少 82％的乳果糖溶液已经获得良好的效果，该乳果糖溶液包括乳果糖结 合任选的其它糖如半乳糖、乳糖、塔格糖、果糖和吡喃半乳糖基甘 露糖(乳果糖为主要组分)。在本发明的特定实施方案中，乳果糖溶液 含69％(重量)的固体，由50％乳果糖、4％半乳糖、4％乳糖、2％塔格 糖、1％果糖、3％吡喃半乳糖基甘露糖和5％其它糖组成。然后降低 这种溶液的固含量(如在高温下蒸发水分)以获得至少80％(重量)固体 的溶液，且该溶液在本发明特定实施方案中产生了良好的结果，产 生了白色和自由流动的且易于与水重组形成乳果糖溶液的干产物。

在其它方面，本发明也进一步提供了一种包括将溶液导入高温 和减压下的真空室以便含糖溶液形成泡沫，并在减压下干燥泡沫来 干燥含糖溶液的方法。干泡沫可任选经碾磨或研磨或破碎成粉末。 本发明另一方面的其它参考特征和实施方案与本发明第一方面的优 选特征和实施方案一致。

通过附图加以说明，下面是对本发明特定实施方案的描述，其 中：

图1显示了实施本发明的设备的侧面示意图；

图2显示了给料器头的放大图；

图3显示了图2的给料器头的俯视图。

参考图1、2和3，设备10包括按箭头A所示方向运行的固定 在辊12上的涂覆Teflon的运送带11。第一、第二和第三加热器13、 14和15紧靠安装在运送带11之下并与控制设备(未显示)相连以维持 紧靠的各个加热器中的第一、第二和第三加热区在不同温度。使用 热水或蒸汽获得加热。也可使用热油。在该室的真空环境下，通过 传导和辐射获得加热，且加热器紧靠运送带或与运送带接触。

乳果糖溶液经过与乳果糖溶液连接的流体管线19末端的喷嘴16 导入设备，乳果糖溶液放置在设备之外并与流体输入20相连。箭头 指示了溶液流动的方向。喷嘴、运送带和加热区都安装在所述设备 的真空室21内。喷嘴在固定于枢轴23上的给料器头22的末端往复 运动，当运送带向前运行时，给料器头22沿运送带来回运动，事实 上将均匀的溶液层沉积在整个带宽上。轮廓线22a和22b显示了给料 器头22在操作中的运行范围。

详见图1，乳果糖溶液从喷嘴16的出口点17挤出并进入高温和 减压条件下的真空室，膨胀成泡沫18。出口点17的直径约5毫米， 温度约120℃并且压力为50毫巴或50毫巴以下，所产生的泡沫一般 具有40-70毫米左右的高度。

运送带11按箭头A所示方向缓慢移动，带速使得当喷嘴完成从 带的一侧到另一侧并返回的回程时，运送带已向前运行的距离等于 挤出液所产生的泡沫的宽度。因此泡沫毡层沉积到运送带上且挤出 和干燥是连续的。泡沫在经运送带运行通过减压下的各个加热区时 干燥。第一区为约120℃且尾区为约40℃，中间区为中间温度。

然后约40℃的干泡沫从运送带的末端落下或被切断落进收集箱 23。干泡沫任选经碾磨或研磨或其它破碎以获得乳果糖粉末。

该设备还有检查孔盖24和在它侧面的检查口25并由支架26支 撑。流体进料设备27包括储存溶液的容器28和沿着流体管线19泵 送溶液的电动机变速箱(motor plus gearbox)29。 实施例1

制备具有80％(重量)固体的含乳果糖的溶液，其中约70％为乳 果糖。参考附图，将这种溶液通过直径5毫米的喷嘴导入上述设备 的真空室并进入约120℃温度的加热区。真空室内压力维持在约30 毫巴。设备中的三个加热区维持在约120℃、约80℃和约40℃，带 速使得泡沫在各区中停留约10分钟。

导入该室的乳果糖溶液膨胀成具有黄白色和光亮外观的高度约 50毫米的泡沫。当从约40℃的第三加热区排出时，泡沫已干燥成约 4％的含水量并破碎成自由流动的粉末。这种粉末适合于直接包装到 塑料袋或其它容器中并发现易于与水经简单混合重组成含乳果糖的 溶液。 实施例2

重复实施例1的方法，改变乳果糖溶液的固含量、各个加热区 的温度、真空室内压力和带速(即在所有加热区中的总停留时间)，记 录进料时间和温度。

具体条件和获得的结果如下表所示，采用具有四个独立的加热 区的设备实施所述实施例。

                          表1 测试号     1     2     3     4 乳果糖溶液 的固含量，％     84     84     84     84 1-4区中的温度， ℃     120/100/     80/40     80/120/     80/40     80/100/     80/40     80/100/     80/40 绝对真空度， 毫巴     25     35     35     10 停留时间， 分钟     42     42     42     18 进料温度， ℃     36     35     35     37 进料时间， 分钟     6     6     6     6 干产物量， 公斤     0.6255     0.5978     0.6622     0.6744 产量，公斤/米2/小时     3.91     3.74     4.14     4.22 颜色     白色     白色     白色     白色 残余水分， ％     3.0     1.9     4.4     4.2

                                     表2 测试号     5     6     7     8 乳果糖溶液 的固含量，％     84     84     84     84 1-4区中的温度， ℃     120/100/     80/22     120/100/     80/22     120/100/     80/23     140/120/     100/40 绝对真空度， 毫巴     10     10     10     10 停留时间， 分钟     18     18     18     19 进料温度， ℃     37     38     38     38 进料时间， 分钟     6     6     3     6 干产物量， 公斤     0.6669     0.6733     0.3793     0.6784 产量，公斤/米2/小时     4.17     4.21     4.74     4.24 颜色     白色     白色     白色     白色 残余水分， ％     4.4     5.0     5.5     3.5

因此本发明提供了一种无需溶胀剂或胶凝剂或晶种将乳果糖溶 液干燥成粉末形式的方法，也提供了一种易于与水重组形成乳果糖 溶液的粉末形式的乳果糖。