包含果糖的片剂 |
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申请号 | CN201480018662.X | 申请日 | 2014-03-25 | 公开(公告)号 | CN105246463A | 公开(公告)日 | 2016-01-13 |
申请人 | 天然成分有限责任公司; | 发明人 | 韦罗尼卡·瓦利尼; 法比奥·福拉斯; 达尼埃莱·焦万诺内; | ||||
摘要 | 生产片剂的方法及如此生产的片剂;该片剂通过直接压片获得并包含至少60重量%的提取自葡萄的果糖;该片剂显示出明显优于由不同来源的果糖获得的相应片剂的 颜色 、脆碎性和破裂的特征。 | ||||||
权利要求 | 1.一种片剂,其包含相对于片剂总重量为至少60重量%的来源于水果、尤其来源于葡萄的果糖。 |
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说明书全文 | 包含果糖的片剂技术领域[0001] 本发明涉及一种片剂及生产片剂的方法。 背景技术[0002] 果糖是一种简单的天然碳水化合物,广泛用于食品、饮食和药物产品制剂中。因其高溶解度(果糖在20℃时水中的溶解高达约80%)及其增甜特性而被有利地使用。果糖的增甜属性的特征在于快速感知甜味和单糖中最高的强度(相当于蔗糖的120%至180%)。 [0004] 而且,非常低的血糖指数(大约20)使果糖成为用于研发具有低血糖指数、例如适合糖尿病患者的产品的理想甜味剂。 [0005] 商用级结晶果糖主要产自高果葡玉米糖浆(HFCS)或蔗糖。 [0006] 直接压片是一种制药或食品工业中经常用于生产片剂的技术。与其它技术相比,由于其不需要依赖经常破坏所载的容易降解的活性成分的进一步工序(混合、干燥、制粒)而进行原材料的压实,因此特别有利。从原材料和赋形剂选择、混合物的流动特性和剂型变化对可压制性的影响方面考虑,直接压片要求一种新型且关键的方法。 [0007] 材料和/或活性成分的直接压片提供了许多优势: [0008] ·经济:从加工时间、所包括的步骤数和所需设备的减少中获得了节约; [0009] ·片剂崩解成活性成分的初级粒子:从片剂崩解中获得细粒子(particles)而非颗粒(granules)对活性成分的生物利用度形成不可否认的优势,这是因为与生物流体的接触面的增加使其溶解更加迅速; [0010] ·湿度和热的消除及随后的稳定性:这是片剂质量方面最显著的优势。湿法制粒过程中固有的湿度和热以及所需的高压实压力通常对存在于制剂中的活性成分有害。 [0011] 直接压片的合适的材料应当具备下述流变学特性: [0012] -自由-流动:均匀填充压制机模具; [0013] -润滑能力:需要确保受压制的材料不会附着于压制过程中使用的冲头(punch); [0014] -可压制性:考虑其粘合力而无须施加可能对存在于制剂中的活性物质产生负面影响的高压制力; [0015] -崩解能力:使形成的片剂在水或有机基质中具有可接受的崩解时间。 [0016] 由于许多成分的流动性和/或可压制性不足,因此不适合直接压制。 [0017] 在片剂制剂中,因糖的感官特性而适合用作原材料。然而,大多数结晶糖、特别是果糖,由于它们的流动性和可压制性差,因此不是特别适合直接压制。这主要是因为结晶形式的纯无水果糖的性质,其典型的构型使得其不适合在压制机中直接压制。 [0018] 为了解决这个问题,提出了糖的颗粒制剂,其适合用于直接压制。商业产品的例子有:EMDEX(葡萄糖团粒(agglomerate));DIPAC(含有糊精的蔗糖团粒);STARCH 1500(预胶化淀粉和甘露糖醇)。 [0020] 概述 [0023] 本发明参照以下附图进行了描述,所述附图表明了本发明的一些非限定性实施方式的例子,其中: [0024] -图1至3为不是根据本发明的片剂的照片; [0025] -图4至6为根据本发明的片剂的照片; [0026] -图7至9为从葡萄中获得的果糖结晶的SME照片; [0027] -图10至12为其他来源的果糖结晶的SEM照片。 具体实施方式[0028] 根据本发明的第一方面,提供了包含相对于片剂总重量为至少60重量%的来源于(提取自)水果的果糖的固体片剂。更精确地,上述果糖来源于(尤其提取自)葡萄。特别是,上述果糖是结晶的。 [0030] 有利地,所述片剂包含相对于片剂总重量为至少70重量%(尤其至少90重量%)的来源于水果的果糖。根据具体实施方式,片剂包含相对于片剂总重量为至少95重量%(尤其至少97重量%)的来源于水果的果糖。 [0031] 特别地,所述片剂包含相对于片剂总重量为高达99重量%的来源于水果的果糖。根据一些实施方式,片剂(完全)由来源于水果的果糖组成。 [0032] 已经在实验上观察到,不像其他来源的纯结晶果糖,来源于水果(特别是,葡萄)的果糖令人惊奇地具有优异的可压制特性,也有非常高的浓度,高达100%。 [0033] 特别地,根据本发明的片剂具有相对低的变色和破裂的倾向,其不易碎且更耐稳定性测试。另一方面,用与水果来源不同的结晶果糖获得的片剂已经显示出非常不同且不令人满意的特性。 [0034] 可以推测来源于水果的果糖的更高的可压制性主要归因于不同的结晶结构。事实上,来源于葡萄的果糖结晶在显微分析下显示出更不规则(见图7至12)。 [0035] 应当指出的是,通过对小鼠的一些研究(其中我们引用Dray等,2009“提取自苹果的天然果糖改善小鼠葡萄糖耐受性(Native fructose extracted from apple improves glucose tolerance in mice)”,生理学与生物化学杂志(Journal of Physiology and Biochemistry))和随后对人体临床试验确认了来源于水果的果糖和其它来源(例如来源于玉米、甘蔗和/或甜菜等)的果糖之间的巨大差异。这些测试表明,提取自水果的果糖具有极低的血糖指数(12对比“传统”玉米果糖特征20),从而导致非常低的胰岛素分泌。 [0036] 根据本发明的片剂可用作具有减少了卡路里含量和低血糖影响的甜味剂,或者用作增能剂(果糖代表一种可以应对旷日持久的体力活动的缓慢释放的能量源)。 [0037] 需要重点指出的是,果糖的来源(来源于水果或其它)可以通过已知技术来确定。特别是,果糖可通过适当的发酵转化成乙醇,其可被分析而用于确定同位素13 12 比率(更精确地说,氘/氢-D/H-比率和碳同位素 C/ C之间的比率)。应用的方法是OIV-MA-AS311-05(SNIF-NMR) 和 OIV-MA-AS312-06(EA-IRMS)。 另 外 参 见 Claudia Bauer-Cristoph等,“通过气相色谱,氢-同位素和碳-同位素比率测量法归属原料和鉴定烈酒(Assignment of raw material and authentication of spirits by gas chromatography,hydrogen-and carbon-isotope ration measurements)”;Z Lebensm Unters Forsch A(1997)204:445-452。 [0038] 特别地,可使用SNIF-NMR(点特异性天然同位素分馏核磁共振法-以确定氘在乙13 12 醇中的分布)和IRMS(同位素比质谱法-以确定同位素比率 C/ C)来确认果糖的来源是来源于(或不来源于)水果(尤其来源于葡萄)。更具体地,SNIF-NMR分析法确定甜菜糖的存在而IRMS分析法确定蔗糖/玉米或其它具有C4光合循环植物的存在。 [0039] 这些鉴定基于下述原则。 [0040] 发酵后糖中包含的氘重新分配于分子I(CH2DCH2OH)、II(CH3CHDOH)、III(CH3CH2OD)和IV(HOD)中。 [0041] 鉴于(D/H)I=与分子I相关的同位素比率并且(D/H)II=与分子II相关的同位素比率,因此R(R=2(D/H)II/(D/H)I)表示氘在分子I和II中的相对分布。R是基于信号的强度h直接测量的,因此,R=3hII/hI。 [0042] 通过氘的NMR对发酵后提取的乙醇进行之前定义为R、(D/H)I和(D/H)II的参数的测定。 [0043] 在光合作用期间,植物通过两种主要的代谢类型吸收二氧化碳:C3代谢(卡尔文循环)和C4代谢(Hatch-Slack)。这两种光合作用机制存在不同的同位素分馏。因此,来源于C4植物的产物,如糖和发酵得到的酒精,比来源于C3植物的相应产物具有更高水平的碳-13。包括葡萄和甜菜在内的大多数植物属于C3组。甘蔗和玉米属于C4组。测量碳-13水平因而能够确定和定量C4来源的糖(蔗糖或玉米代用糖(isoglucose))。 [0044] 碳-13水平的信息结合NMR-SNIF获得的信息还能够定量C3和C4植物的原始糖或酒精的附加混合物。 [0045] 有利地,使用OIV-MA-AS311-05(SNIF-NMR)和OIV-MA-AS312-06(EA-IRMS)方法可以将固体片剂的果糖鉴定为来源于水果(特别地,来源于葡萄)。 [0046] 如果需要,可将这些方法与其它已知分析技术结合来鉴定片剂所包含的果糖的来源。 [0047] 此外,应当指出的是,与其它来源的果糖发生的情况相反,在来源于水果(尤其来源于葡萄)的糖中、具体在果糖中存在肌醇(尤其以痕量存在)。 [0048] 鉴于上述情况,典型地,来源于水果(尤其来源于葡萄)的(片剂的)果糖的13 δ C(‰)对比V-PDB的范围为-24到-30。 [0049] 应当指出的是,δ13C代表在每1000份(‰)中所表达的碳-13的含量,V-PDB(Vienna-Pee-Dee Belemnite(维也纳皮狄箭石标准))是测量碳-13同位素含量中自然改变的主要参考。 [0050] 此外或可选地,来源于水果(尤其来源于葡萄)的(片剂的)果糖的R值高于2.4并且低于2.6。此外或可选地,葡萄果糖包含(痕量的)肌醇。 [0051] 此外或可选地,来源于水果(尤其来源于葡萄)的(片剂的)果糖的(D/H)I值为99至105。 [0052] 根据一些实施方式,片剂还包含崩解剂(其也可以是几种崩解剂的组合)。更精确地说,片剂包含相对于片剂总重量(从0.5重量%开始)为高达5重量%的崩解剂。换句话说,片剂不包含多于5重量%的崩解剂(或者不同崩解剂的总和)。 [0053] 在一些实例中,所述片剂基本不含有崩解剂。 [0054] 特别地,崩解剂选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、淀粉衍生物、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的盐(和衍生物)、沉淀二氧化硅(以及它们的组合)组成的组。更精确地说,崩解剂选自由聚乙烯吡咯烷酮、淀粉(以及它们的组合)组成的组。 [0055] 已经在实验上观察到,这些片剂除了能够在水中更容易溶解以外,令人惊奇地,对湿度具有特别高的稳定性。 [0056] 根据一些实施方式,片剂还包含一种或多种粘合剂。特别地,片剂包含(从0.5重量%开始)相对于片剂总重量、重量百分比高达10重量%(尤其低于5重量%)的一种或多种粘合剂。换句话说,所述片剂包含不多于10%的粘合剂(或者不同粘合剂的总和)。 [0057] 在一些实例中,所述片剂基本不含有粘合剂。 [0058] 特别地,一种或多种粘合剂选自由葡萄糖、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、甘露糖醇(以及它们的组合)组成的组。 [0059] 根据一些实施方式,片剂还包含防粘润滑剂(其也可以是几种防粘润滑剂的组合)。特别地,所述片剂包含相对于片剂总重量(从0.5重量%开始)为高达5重量%的防粘润滑剂。换句话说,所述片剂含有不多于5重量%的防粘润滑剂(或者不同防粘润滑剂的总和)。 [0060] 在一些实例中,所述片剂基本不含有防粘润滑剂。 [0061] 特别地,防粘润滑剂选自由淀粉、二氧化硅、硬脂酸盐、滑石、蜡、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠/十二烷基硫酸镁(sodium/magnesium lauril sulfate)、亮氨酸(以及它们的组合)组成的组。 [0062] 应当指出的是,如果单一化合物具有双重功能,则其浓度将低于或等于两类组分中的一种的最大预设值。例如,如果单一组分既作为崩解剂又作为润滑剂,则其在片剂中的浓度将高达5重量%。 [0063] 根据一些实施方式,片剂包含功能性组分(其也可以是几种功能性组分的组合)。特别地,所述片剂包含相对于片剂总重量(从0.5%开始)为高达40重量%(更精确地说,高达30重量%)的功能性组分。换句话说,所述片剂含有不多于30重量%的功能性组分(或者不同功能性组分的总和)。 [0065] 在一些实例中,所述片剂基本不含有功能性组分。 [0066] 根据一些实施方式,所述片剂包含高强度甜味剂(其也可以是几种高强度甜味剂的组合)。特别地,所述片剂包含相对于片剂总重量(从0.5%开始)为高达30重量%(更精确地说,高达25重量%)的高强度甜味剂。换句话说,所述片剂含有不多于30重量%(尤其不多于25重量%)的高强度甜味剂(或者不同高强度甜味剂的总和)。 [0067] 在一些实例中,所述片剂基本不含有高强度甜味剂。 [0068] 高强度甜味剂是具有高增甜能力的物质,通常是蔗糖的大约30至10,000倍。因为非常少量就足够获得所需的增甜效果,所以发热量非常低,几乎为零。 [0069] 一些最普遍的高强度甜味剂是:安赛蜜-K、阿斯巴甜、甜蜜素、新橙皮苷DC、纽甜、糖精、三氯蔗糖、索马甜、甜菊糖甙(甜菊苷、莱鲍迪甙A、B、C(Rebaudioside A、B、C)、杜克甙)、相关的盐(以及它们的组合物)。 [0070] 有利的是,来源于水果的果糖的晶粒尺寸为50μm(尤其为200μm)至600μm(尤其为400μm)。 [0071] 果糖的晶粒尺寸由ICUMSA GS2-37方法测定。 [0072] 根据一些实施方式,片剂的重量为0.05克至10克。 [0073] 根据一些实施方式,片剂(可以)根据本发明第二方面的(下面报道的)方法获得。 [0074] 根据本发明的第二方面,提供一种生产片剂的方法,所述片剂包含相对于片剂总重量为至少60重量%的来源于水果(尤其来源于葡萄)的果糖。该方法包括压片步骤,在该步骤中通过直接压片来加工制剂以获得片剂,所述制剂包含相对于制剂总重量为至少60重量%的来源于水果(尤其来源于葡萄)的果糖。 [0075] 特别地,该方法包括生产步骤,在该步骤中从水果(尤其从葡萄)中获得(提取)果糖。 [0076] 更精确地说,根据EP1734108、US7935189和PCTIB2012054210实施生产步骤。在这些文献中,描述了不使用额外的溶剂,从葡萄汁中提取果糖并通过冷却使其结晶的方法。获得的结晶果糖的纯度高于98%,晶粒尺寸的变化范围为0.2至0.6mm,并且符合指令2011/111/EC,食品化学法典和食品法典(the Food Chemical Codex and the Codex Alimentarius)的要求。 [0077] 特别地,根据本发明的第一方面定义果糖。 [0078] 根据一些实施方式,根据本发明的第一方面定义所述片剂。 [0079] 有利地,根据本发明第一方面描述的片剂所涉及的提示,所述混合物包含粘合剂。此外,混合物中粘合剂的重量百分比含量如与片剂有关的提示。 [0080] 特别地,在一些实施例中,混合物不含有粘合剂。 [0081] 根据一些实施方式,根据本发明第一方面描述的片剂所涉及的提示,所述混合物包含崩解剂。此外,混合物中崩解剂的重量百分比如与片剂有关的提示。 [0082] 特别地,在一些实施例中,混合物不含有崩解剂。 [0083] 根据一些实施方式,根据本发明第一方面描述的片剂所涉及的提示,所述混合物包含防粘润滑剂。因此,混合物中防粘润滑剂的重量百分比如与片剂有关的提示。 [0084] 特别地,在一些实施例中,混合物不含有防粘润滑剂。 [0085] 根据一些实施方式,根据本发明第一方面描述的片剂所涉及的提示,所述混合物包含高强度甜味剂。因此,混合物中高强度甜味剂的重量百分比如与片剂有关的提示。 [0086] 根据一些实施方式,根据本发明第一方面描述的片剂所涉及的提示,所述混合物包含功能性组分。因此,混合物中功能性组分的重量百分比如与片剂有关的提示。 [0088] 本发明的进一步特征将通过一些仅仅是说明性且非限制性实例的以下描述变得显而易见。 [0089] 实施例1 [0090] 比较直接压片中的“传统”商用果糖和葡萄果糖 [0091] 在直接压片中测试三个不同工业批次的结晶葡萄果糖(天然(Naturalia)成分)和供应商(Galam,Tate&Tyle)指明适于压制的不同来源(谷类和/或蔗糖)果糖的三个不同商业样品。 [0092] 片剂的剂型相同:98%果糖+2%加工助剂(机器润滑剂-亮氨酸 )。 [0093] 混合成分15分钟后,使用Korsch XL 400压制机,在12kN的力和20,000片/小时的转速下通过直接压片制备片剂。 [0094] 三个批次的葡萄果糖显示相似的可重复特征。用作对照的商用果糖的三个样品显示出非常不同的特征(不是特别适于压制,一是因为颜色,一是因为脆碎性和一是因为机械加工性)。在直接压片中,葡萄果糖压制得更好,没有变色且更加稳定。 [0095] 表1和表2分别显示商用果糖的三个样品和葡萄果糖的三个样品获得的片剂的特征。 [0096] 表1 [0097] [0098] 表2 [0099] [0100] 图1至3分别是商用果糖C1-C3得到的片剂的照片。图4至6分别是葡萄果糖U1-U3得到的片剂的照片。 [0101] 表1和2中报道的技术特征的测量进行如下。 [0102] 晶料尺寸:晶粒尺寸由ICUMSA方法(GS2-37)测量。 [0103] 片剂重量:使用分析天平(欧洲药典)单独称量20片片剂来确定片剂的平均重量。 [0104] 硬度:使用Sotax HT 10硬度计以10片片剂确定硬度。 [0105] 厚度:使用适当校准且验证的量规来确定厚度。 [0106] 崩解时间:崩解时间依照欧洲药典(现行版)测定。 [0108] 可压制性:通过测量所使用的压制机的压制力和片剂的硬度来评价可压制性。具有相同的硬度时,需要较少压制力的制剂更可压制。 [0109] 粘附性:粘附性由操作者通过观察片剂外观和所使用的压制机冲头的光泽度来直接评价。光滑片剂与光滑冲头等同于原始制剂具有优异的抗粘附性质。 [0110] 破裂:通过机器操作者观察模具脱模和脆碎性试验期间的片剂直接评价破裂。片剂决不可由延伸至边缘的水平裂纹破裂成镜像状的两部分,或者在同一边缘有可见的裂纹。 [0111] 脆碎性:使用脆度仪以及描述于欧洲药典的相关方法测量易脆性(备注:在我们的具体情况下,由操作者进行评价,而不是测量值)。 [0112] 如同从数据和图1-6中可能容易看出的,从葡萄果糖获得的片剂令人惊奇证明具有相当优异的质量。特别是,对于商用果糖,可压制性非常差,并且片剂在颜色(形成黄色斑点的倾向)和/或脆碎性和/或破裂的倾向方面发生变化。另一方面,结晶葡萄果糖在相同浓度和操作条件下压制良好,并且获得的产品不变色,不易碎,不易断裂,并且更耐稳定性试验。 [0113] 实施例2 [0114] 基于葡萄果糖的片剂 [0115] 按照前面实施例描述的方法,由下述组成制备片剂。 [0116] 表3 [0117]组成 葡萄A 葡萄B 葡萄果糖 94% 94% 崩解剂 3%(INF-10) 3%(干淀粉) 机器润滑剂(亮氨酸) 3% 3% [0118] INF-10是商品名为 INF-10 ISP(ISP International speciality products(国际专业产品))的聚乙烯吡咯烷酮。淀粉由Egman Veronelli,Prodotti Gianni提供。 [0119] 这些片剂可以用作甜味剂或者增能剂(果糖是缓慢释放能量的来源)。 [0120] 获得的片剂显示下列技术特征(按照前面实施例所描述测定)。 [0121] 表4 [0122]特征 葡萄A 葡萄B 片剂重量 2.47g 2.51g 硬度 6.2KP 5.6KP 厚度 5.3mm 5.3mm 崩解时间 2分钟 约30秒 流动性 好 好 可压制性 好 好 粘附性 无 无 破裂 无 无 脆碎性 无 无 备注 好 好 [0123] 与实施例1中描述的片剂相比,这些片剂具有更好的可崩解性并且令人惊奇地对湿度更稳定。 [0124] 实施例3 [0125] 基于葡萄果糖的片剂 [0126] 按照实施例1描述的方法,片剂还可以基于下面的剂型生产,其中崩解剂和润滑剂如前面实施例所描述。 [0127] 表5 [0128]组成A 每片片剂的克数(2g) 重量% 葡萄果糖 1.87 93.5% 崩解剂(淀粉) 0.06 3% 机器润滑剂(亮氨酸) 0.06 3% 甜菊糖苷(95%) 0.01 0.5% [0129] 产品RA95(供应商: )用作甜菊糖苷。 [0130] 这些片剂(组成A)可以用作具有减少了卡路里含量和非常低的血糖影响的甜味剂。2g片剂增甜如一剂量(=6克蔗糖),但是相对于相同剂量蔗糖的24提供了7.5kcal,除非常低的血糖影响外,减少了大约70%的卡路里摄入。 [0131] 表6 [0132]组成B 每片片剂的克数(2g) 重量% 葡萄果糖 1.7 85 葡萄多酚(例如opc) 0.3 15 [0133] 可通过从葡萄提取来获得葡萄多酚。这些片剂(组成B)可以用作具有抗氧化作用的膳食补充剂。 [0134] 表7 [0135]组成C 每片片剂的克数(2g) 重量% 葡萄果糖 3.5 70 维生素复合物* 0.02 0.4 增能剂混合物** 1.48 29.6 [0136] *核黄素、烟酸、维生素B6、维生素B12、泛酸、叶酸(供应商:Roche)。 [0138] 将果糖的缓慢释放能量作用与具体活性成分的功能相结合,这些片剂(组成C)可以用作具有增能作用的膳食补充剂。 [0139] 表8 [0141] 将果糖的缓慢释放能量作用与具体活性成分的功能相结合,这些片剂(组成D)可以用作具有恢复体力作用的膳食补充剂。 |