被称为一片及两片类型的造口术器具，一般具有粘合剂面板，所 述面板用于将该器具固定于参与者的造口皮肤，并且含有皮肤友好吸 湿水胶体的粘合剂，已被用作所述面板的粘合剂。
在美国专利No.3.339.546中，公开了一种早期类型的皮肤友好粘 合剂，其由水溶性和可水溶胀溶胀的水胶体混合组成，如聚乙烯醇、 果胶、明胶和/或羧甲基纤维素，以及不溶于水的弹性粘结剂，如聚异 丁烯。随着水胶体吸水，这些成分溶胀，并开始失去其完整性。为了 对抗溶解/分裂，又提出新的水胶体粘合剂配方，包括物理交联的弹性 体，如苯乙烯-烯烃-苯乙烯嵌段共聚物及增粘剂，参见美国专利No. 4.867.748。
美国专利No.6.451.883描述了的一种水胶体粘合剂，其含有由聚 丁烯(尤其是聚异丁烯)和苯乙烯嵌段共聚物(尤其是SIS)组成的聚 合物共混物，以及水胶体的混合物，尤其是明胶、果胶和羧甲基纤维 素的混合物。根据该专利，可以通过选择聚丁烯与苯乙烯嵌段共聚物 适量混合，制备不含增粘剂或油的粘合剂。
根据本发明的粘合剂结构，其包括至少两层水胶体粘合剂，一粘 合剂层作为与皮肤接触的粘合剂层，其含有具有较强吸湿能力和较快 初始吸湿速率的水胶体，第二粘合剂层含有具有粘聚力比第一粘合剂 层粘聚力更强的水胶体。
含复数层水胶体粘合剂层的粘合剂结构是本领域内公知的：
EP 1 527 789 A1描述了包括膜层和至少两层含有不同成分的水胶 体粘合剂层的结构。
上述粘合剂结构的主要目的，是提供一种多层粘合剂医疗器具， 其具有这样的特性：一种用于皮肤附近用的皮肤友好湿粘压敏的粘合 剂，以及一种用于远离皮肤，在灭菌后不降解的、柔软、舒适、耐湿 的粘合剂，能在吻合口周围以受控的方式产生密封剂。
所述用于皮肤附近用的粘合剂被描述为含有聚异丁烯和水溶性或 可水溶胀的水胶体。
所述远离皮肤的粘合剂被描述为含有聚异丁烯或者一种或多种聚 异丁烯与丁基橡胶的共混物、一种或多种苯乙烯无规或嵌段类型共聚 物、矿物油、一种或多种水溶性水胶体胶和增稠剂。
据描述，现有的用于与皮肤相邻的皮肤友好粘合剂的缺点是，当 它们变厚时它们趋于有些硬。因此与皮肤相邻的粘合剂层，优选薄于 远离皮肤的更柔软、舒适、耐湿的粘合剂层。
根据本发明的分层粘合剂结构，与EP 1 527 789 A1所描述的结构 的区别在于，在两层中水胶体的特性不同以及在两层中连续相相同或 基本相同(见下文)。
EP 686 381 B2描述了相似的粘合剂结构，其具有两层成分不同的 水胶体粘合剂层。根据这个专利，将粘合剂结构固定于皮肤的粘合剂 层由皮肤友好的水胶体组成，所述水胶体含有当在接触吻合口流体时 具有相对低的抵抗溶解和/或分裂性质的粘合剂，而远离皮肤的另一粘 合剂层，由相对软的、易变形的和可挤压的(extrudable)粘合剂密封 材料组成，所述相对于皮肤接触粘合剂材料对吻合口流体具有更强的 抵抗溶解或分解性质。从附图可清楚，与皮肤相邻的粘合剂层比远离 皮肤的粘合剂层更薄。
再者，根据本发明的粘合剂结构与EP 686 381所描述的粘合剂结 构的区别在于，在两层中的水胶体的特性不同，并且在两层粘合剂层 中的连续相相同或基本相同。
EP 413 250 A1描述了一种粘合剂结构，其用于如作为造口术装置 的部分，所述结构包括背衬层和两层水胶体粘合剂层。根据这个文件， 两层粘合剂层都与皮肤接触，位于器具中间位置的与皮肤接触的粘合 剂层的厚度，大于位于所述结构外围部分的与皮肤接触的粘合剂层厚 度的两倍。
其指出两层粘合剂层的连续相可能相同，也可能不同。提及有两 种不同的成分用于粘合剂层，其中聚合物相或连续相不同，而水胶体 的共混物相同但以不同的量存在。
美国专利No.4,538,603也描述了一种含两层成分不同的粘合剂层 的粘合剂结构，与意图用于皮肤接触的粘合剂层比位于远离皮肤的粘 合剂层厚。位于远离皮肤的粘合剂层相对薄，且与泡沫层结合，所述 泡沫层在面向远离皮肤的粘合剂层的表面有一层薄膜。这里所描述的 粘合剂结构用于覆盖溢泌伤口(exudating wounds)或溃疡。据描述相 对厚的皮肤接触粘合剂层，由可允许粘合剂结构在皮肤上保持数天的 成分组成。随着时间的推移，水分散水胶体、可水溶胀粘聚力增强剂、 以及粘合剂层中分布的可水合聚合物，逐渐水合。最终，粘合剂层变 成水合的，以致无需剥离或浸软伤口周围位置的皮肤，便可移除粘合 剂。位于皮肤上的相对厚的粘合剂层含有热塑性弹性体，如低分子量 聚异丁烯，和水胶体，可水溶胀粘聚力增强剂以及能水合的聚合物， 而相对薄的粘合剂层位于远离皮肤并与还可含有增塑剂(plastizisers) 和增稠剂的泡沫层结合。
此外，两层水胶体粘合剂具有不同的连续相。
WO 94/15562描述了由两种粘合剂组成的粘合剂结构，其中一种 粘合剂以埋入另一粘合剂层的岛的形式组成一层。其描述了补足所述 岛的附加材料单元可以比粘聚力补足结构其余部分的粘合剂材料粘聚 力少多少。
其还描述了在两层中的水胶体混合物保持相同的情况下，如何通 过于两种粘合剂使用不同的连续相，而实现使用的两种粘合剂粘聚力 粘结性的差异。
根据本发明的分层粘合剂结构，与已知的分层粘合剂结构的区别 在于，在两层中的非连续相(或水胶体)不同，在结构中用于两层水 性粘合剂的连续相是相同或基本相同的，和/或皮肤接触粘合剂层比插 入背衬层和皮肤接触粘合剂层之间的粘合剂层薄。
根据本发明的粘合剂结构，其包括至少两层粘合剂层，含有具有 较高的初始吸湿能力和较快吸湿的水胶体的第一粘合剂层作为皮肤接 触层，以及含有具有较好吸湿能力和与第一粘合剂层相比在吸水后粘 聚力提高的水胶体的第二粘合剂层。所述第二粘合剂层至少有部分位 于第一粘合剂层背面并远离皮肤，且优选比第一粘合剂层厚。较厚的 第二粘合剂层与其吸湿能力一起，提供了将水分从第一粘合剂层输送 到第二粘合剂层的有效转移，由此减少了在皮肤与第一粘合剂层之间 发生的分解以及分解的粘合剂池的形成。
由于第二粘合剂层的吸收能力，一旦它从第一粘合剂层或可能的 其他来源吸水，就将溶胀。当本发明的粘合剂结构具有用于接受吻合 口的孔并用作造口术器具的面板时，这是特别的优点，因为在造口周 围区域第一粘合剂层已经部分分解，第二粘合剂层可溶胀并在此位置 提供密封。
通过为两层粘合剂层选择相同的连续相，粘合剂层间变得相互完 全兼容，并且避免了成分从一层到另一层的移动。

因而，本发明涉及一种分层粘合剂结构，其包括背衬层及第一和 第二水胶体粘合剂层，其中所述的第一和第二水胶体粘合剂层具有不 同的成分，并且第二水胶体粘合剂层至少部分插入第一水胶体粘合剂 层与背衬层之间，第一和第二粘合剂层由连续相和非连续相组成，其 中：
a)第一粘合剂层的非连续相所含有的水胶体，与第二粘合剂层的 非连续相所含有的水胶体相比，具有更强的吸湿能力和更快的初始吸 湿速率，以及
b)第二粘合剂层的非连续相所含有的水胶体，与第一粘合剂层的 非连续相所含有的水胶体相比，吸水后具有更高的粘聚力。
发明详述
本文所使用的“非连续相”，是指粘合剂层中的水胶体或水胶体 与任何其他的微粒固体，如填料(天然淀粉)、颜料等的混合物。
本文所使用的“连续相”，是指如上限定的非连续相以外，剩余 的总粘合剂成分。
本文所使用的与两种水胶体粘合剂有关的“吸水后更高的粘聚 力”，是指当粘合剂在相同条件下暴露于水时，粘合剂较低程度的分 解/溶解。
粘合剂的粘聚力差异可以这样评估：在37℃下，用生理盐水(0.9 ％)覆盖相同尺寸的样品一段时间(18h较适当)，然后直观地评估其 粘聚力，并通过触摸和操作样品，评估是否发生了分解或溶解，以及 分解或溶解的程度。
“吸湿能力”，是指当粘合剂用水饱和时，所吸收的水量。吸湿能 力可以通过以下方法测量：在玻璃板上放置相同尺寸的样品(如25×25 mm的样品，厚1mm)，在37℃±2℃下，用生理盐水(0.9％)覆盖 样品，并在5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、60分钟和120分 钟后称量样品(在擦干样品表面的液体后)，或到样品质量不再增加为 止，之后计算吸湿能力，即在粘合剂饱和时，单位质量的粘合剂或单 位面积的粘合剂所吸收的水的重量。
本文所使用的“初始吸湿速率”，是指5分钟时的吸湿速率。初始 吸湿速率通过以下方法测量：在玻璃板上放置相同尺寸的样品(如 25×25mm的样品，厚1mm)，在37℃±2℃下，用生理盐水(0.9％) 覆盖样品，5分钟，擦干样品表面的液体后称量样品，然后计算单位 质量的粘合剂或单位面积的粘合剂所增加的质量，并除以5从而计算 出第一个5分钟的吸湿速率。
本文所使用的“造口术器具用面板”，是指用于将袋子固定到病 人的造口皮肤上并保护吻合口周围皮肤的平面粘合剂结构。
在粘合剂层中的水胶体，可以是单一类型的水胶体或水胶体的混 合物。
较适当地，第一和第二粘合剂层的水胶体(或水胶体混合物)是不 同的。
第一和第二粘合剂层的连续相适当的是相同或基本相同。
本文所使用的“基本相同”，是指与其他连续相相比，在一个连续 相中可以存在少量的其他成分(从一层连续相到另一层连续相的各成 分偏差小于0,5％)和/或两层连续相的成分有较小偏差，从而一个相的 各成分在另一相中以±0.5％存在。
根据本发明的一个优选实施例，第一水胶体粘合剂层含有具有以 较快的初始吸湿速率吸收大量水分的能力的水胶体，即水胶体如羧甲 基纤维素(特别是羧甲基纤维素钠)或其他具有相似吸湿能力和较高初 始吸湿速率的水胶体。所述粘合剂成分的缺点在于所述粘合剂具有随 吸水分解的倾向，尤其是如果水分不能有效地输送通过和远离粘合剂 层。
本发明的粘合剂结构的第二层包含在吸湿之后给粘合剂提供高的 粘聚力的水胶体，如瓜尔胶或其他在吸水后给粘合剂提供相似良好的 吸收和粘聚力的水胶体。第二粘合剂层优选比第一粘合剂层厚，因而 胶粘层的吸湿能力有所提高。
两层粘合剂层的组合，其中与皮肤上的水分接触的第一粘合剂层， 含有较高和较快初始吸湿速率的水胶体粘合剂层，所述水胶体粘合剂 层在保持其完整性(高粘聚力)的同时能够吸收大量水分。所述组合 提供粘合剂结构，其中水分通过第一粘合剂层有效吸收通过第一粘合 剂层输送到第二层粘合剂层。这意味着保持了第一粘合剂层的湿粘性 (wet tack)并减少了它的分解。
第一粘合剂层不需要特别厚，且优选比第二粘合剂层薄。
在本发明的粘合剂结构的层中使用的水胶体，可以选自天然的、 合成的和半合成的水胶体。粘合剂中有用的水胶体都是本领域内公知 的。适用的水溶性和可水溶胀的水胶体包括羧甲基纤维素(如羧甲基 纤维素钠)、果胶、明胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶等。
根据本发明的一个实施例，第一粘合剂层中的非连续相含有羧 40-50％w/w，优选45％w/w(基于非连续相的质量)的甲基纤维素钠， 或者具有相似吸湿能力和初始吸湿速率的水胶体，以及第二粘合剂层 中的非连续相含有35-45％w/w，优选40％w/w(基于非连续相的质量) 的瓜尔胶，或者吸水后给粘合剂提供相似吸湿能力和粘聚力的水胶体。
优选地，第一粘合剂层中的非连续相含有40-50％w/w，优选 45％w/w的羧甲基纤维素(合适地是羧甲基纤维素钠)，以及第二粘合 剂层中的非连续相含有35-45％w/w，优选40％w/w的瓜尔胶和 15-25％w/w，优选20％w/w的羧甲基纤维素(如羧甲基纤维素钠)。
在上述任意实施例中，第一粘合剂层中的水胶体，合适地是果胶、 明胶和羧甲基纤维素(合适地是羧甲基纤维素钠)的混合物，以及第 二粘合剂层中的水胶体，合适地是瓜尔胶、明胶和羧甲基纤维素(如 羧甲基纤维素钠)的混合物。
第一粘合剂层非连续相中的水胶体，合适地含有下列物质的混合 物：
基于非连续相的重量
40-50％w/w，优选45％w/w的羧甲基纤维素(如羧甲基纤维素钠)，
15-25％w/w，优选20％w/w的果胶，以及
30-40％w/w，优选33-35.5w/w的明胶。第二粘合剂层非连续相的 水胶体，合适地是含有下列物质的混合物：
基于非连续相质量
35-45％w/w，优选40％w/w的瓜尔胶，
15-25％w/w，优选20％w/w的羧甲基纤维素(如羧甲基纤维素钠)， 以及
35-45％w/w，优选40％w/w的明胶。
所述第一粘合剂层合适地含有45-55重量％的非连续相，优选50 重量％的非连续相。
所述第二粘合剂层，合适地含有45-55重量％的非连续相，优选 50％的非连续相。
第一和第二粘合剂层的聚合物基体的成分优选相同或基本相同。
两层粘合剂层的连续相可以是任何已知的聚合物成分，所述成分 提供适于附在皮肤上的压敏粘合剂。
优选地，连续相由苯乙烯嵌段共聚物和液态粘性聚烯烃，如聚异 丁烯，的混合物组成。参照美国专利No.6.451.883，与液态粘性聚烯 烃的量相比，选择适量的苯乙烯嵌段共聚物，可以消除用油软化苯乙 烯嵌段以及用增稠剂改进连续相粘合剂特性的必要。
根据本发明的另一具体实施例，上述的连续相可包含至多15％w/w 的增稠剂树脂、油等。
根据本发明的优选实施例，连续相含有15-25％w/w，优选约 20％w/w的苯乙烯嵌段共聚物，如Kraton D1107、Kraton D-1161 NU或 类似的苯乙烯嵌段共聚物，以及75-85％w/w，优选80％w/w的液态粘 性聚异丁烯，如Oppanol B 12 SFN。
这些成分描述在美国专利No.6.541.883中。
在本发明的一个实施例中，第二粘合剂层伸出第一粘合剂层的外 周边缘，并可以在第一粘合剂层接触皮肤的范围外与皮肤接触。根据 本发明的实施例，第一粘合剂层比第二粘合剂层薄，并且第一粘合剂 层可以埋入于第二粘合剂层中。本发明的这个实施例如图1所示，图1 示出了背衬层(1)，第二粘合剂层(2)和第一粘合剂层(3)。
本文所使用的“埋入”，是指一层以这样的方式埋入另一层中： 埋入层仅有一个表面未被另一层覆盖。这些粘合剂结构可如WO 00/18554所述制备。
在本发明的另一实施例中，第二粘合剂层贴于第一粘合剂层顶部， 且第二粘合剂层伸出第一粘合剂层的外周边缘，并可以在第一粘合剂 层接触皮肤的范围外与皮肤接触。如图2所示，图2示出了背衬层(1)， 第二粘合剂层(2)和第一粘合剂层(3)。合适地，第一粘合剂层比第二粘 合剂层薄。
第一和第二粘合剂层可具有相同的面积和形状，并且在顶部相互 对齐。再者，第一粘合剂层优选比第二粘合剂层薄，如图3所示，图3 示出了背衬层(1)，第二粘合剂层(2)和第一粘合剂层(3)。这些粘合剂结 构这样：通过分别制备所述层，并在背衬层和第一粘合剂层之间层压 第二粘合剂层。
合适地，第一粘合剂层的厚度合适地是0.1-0.4mm，优选 0.25-0.35mm，或更优选0.3mm，以及插入背衬层和第一粘合剂层之 间的第二粘合剂层的厚度，合适地是0.5-1mm，优选0.5-0.9mm，更优 选0.5-0.8mm，或再优选0.5-0.7mm。
根据本发明的粘合剂结构，可具有倾斜的外周边缘，其中两层粘 合剂层都是倾斜的，或者当第二粘合剂层伸出第一粘合剂层的外周边 缘时，仅有第二粘合剂层是倾斜的。如图1所示。如所述，在倾斜外 周边缘部分，第二粘合剂层可能变得比第一粘合剂层薄。
贴于背衬层的粘合剂层表面(如第二粘合剂层)合适地是完全被 背衬层覆盖。
背衬层可为薄聚合物膜，膜具有多重聚合层、无纺布、或者开孔 或闭孔的泡沫层，所述泡沫层视情况具有被薄层覆盖的外表面。
作为薄的聚合物膜合适的材料，包括聚烯烃，如聚乙烯、聚丙烯、 乙烯-丙烯酸(ethylene acrylic acids)、乙烯-醋酸乙烯(ethylene vinyl acetates)、聚氯乙烯、聚醚砜、聚醚酮、聚氨酯等。所述的聚合物膜合 适地不能渗透液态水以及对水蒸气有不同程度的渗透性。适用的无纺 布包括用聚酯纤维、聚丙烯纤维、尼龙纤维、复合烯烃纤维、或纤维 素制造的无纺布。
背衬层的厚度可根据其制造材料而变化。背衬层的厚度合适地是 30-100μm，优选40-70μm。
背衬层还可以是如美国专利No.4.538.603所描述的泡沫层。
背衬层可以是可焊接的材料，以便可以在背衬层上焊接其他元件 或装置。
本领域内公知类型的隔离衬垫(release liners)，可应用于根据本 发明的粘合剂结构的表面。这些隔离衬垫在本领域内是公知的。
根据本发明的粘合剂结构还可包括附加粘合剂层、附加膜层或其 他层。
根据本发明的其他实施例，在具有背衬层的表面，所述分层粘合 剂结构具有树丛(groves)形式的压痕图案。
这些树丛改进了粘合剂结构的弹性，并形成于最接近背衬层的粘 合剂层(如第二粘合剂层)，使背衬层和皮肤接触粘合剂层保持完整。 树丛的深度优选比最接近背衬层的粘合剂层，如第二粘合剂层的厚度 小。
根据一个实施例，所述压痕从分层粘合剂结构的中心向分层粘合 剂结构的外围呈射线状延伸。粘合剂结构还可具有与射线状压痕相交 的曲线形压痕。
使用压痕提高粘合剂结构的弹性描述在WO 04/08700中。
实验
材料：
Oppanol B 12 SFN，一种聚异丁烯，购自巴斯夫公司(BASF)， MW：60.000-80.000
Kraton D-1161 NU，一种SIS嵌段共聚物，购自科腾聚合物公司 (KRATON Polymers)
Akucell AF 2881，羧甲基纤维素钠，购自阿克苏公司(AKZO)
明胶 UF 220，购自派宝明胶公司(PB Gelatins)
瓜尔胶 FG-200，购自诺迪斯克明胶公司(Nordisk Gelatine)
果胶 Pomosin LM 12 CG-Z/200，购自哥本哈根果胶公司 (Copenhagen Pectin)
Bayferrox Fe2O3，可获自拜耳公司(Bayer)。
实施例1
第二粘合剂层的组成
  配料 含量(克) Oppanol B 12 SFN 40 Kraton D-1161 NU 10 Akucell AF 2881 10 明胶UF 220 20 瓜尔胶FG-200 20
实施例2
第一粘合剂层的组成
  配料 含量(克) Oppanol B 12 SFN 40 Kraton D-1161 NU 10 果胶Pomosin LM 12 CG-Z/200 10 Akucell AF 2881 22.5 明胶UF 220 17.47 B ayferrox 0.03
实施例3
水性粘合剂通过下述方法制备：根据本领域公知的技术在Z-搅拌 器(Z-mixer)中加热配料，并可以根据WO 00/18545所描述的方法制 备分层粘合剂结构。
使用所述分层粘合剂结构进行4个临床研究
实施例4
在DK 151 OS研究(经Freiburger ethic-kommision批准，研究编 号：DK145OS，Feci编号：05/1609)中64名实施回肠造口术的德国患 者，用排泄袋(drainable bag)对分层粘合剂结构进行了测试，使用豪 利斯特公司(Hollister inc)用“航天技术”生产的单层粘合剂产品 Moderma Flex作为对照。该项研究是开放式的、随机的、比较的、多 中心交叉对照的研究。结果显示，分层粘合剂参与者较少受到侵蚀， 使用分层粘合剂的77％和对照的55％经历了一点或没有受到侵蚀。同 样地，对皮肤的即时粘附力(粘性(tack))也明显优于对照，分层粘 合剂83％经历过，而对照为55％，以及与对照相比移除排泄袋时产生 的疼痛感也更小。
实施例5
在可行性研究DK 153 OS(经Comite Consulatatif de Protection des Personnes dans Ia Recherche Biomedicale de haute批准，Normandie 08/12/2005 sous Ie no 2005/031)中59名实施回肠造口术的法国患者， 用排泄袋对分层粘合剂结构进行了测试，使用康复宝公司(Convatec) 生产的产品Esteem with Invisiclose作为对照。该项研究是开放式的、 随机的、比较的交叉对照的研究。研究显示，发现对皮肤的即时粘附 力(粘性(tack))，分层粘合剂参与者有93％达到了“较好”或“非常 好”，相比于Esteem粘合剂的66％。使用粘合剂期间，分层粘合剂参 与者有76％的粘附力“较好”或“非常好”，明显优于Esteem粘合剂 的45％。即时粘附力和使用期间的粘附力，与初始吸水速率和120分 钟后的吸水量有关。本研究还显示，当使用分层粘合剂时，参与者皮 肤上的粘合剂残留量明显较低。此外，使用分层粘合剂的安全感明显 较强。
实施例6
在可行性研究DK109OS(经Regionale Videnskabsetiske Komite OST批准，J.nr.：2005-2-07G)中68名实施结肠造口术的丹麦患者用密 封袋对分层粘合剂结构进行测试，使用丹萨克A/S公司(Dansac A/S) 生产的产品Nova 1单层粘合剂作为对照。该项研究是随机的，比较的 交叉对照的研究。研究表明，分层粘合剂对皮肤的即时粘附力(粘性 (tack))及使用期间的粘附力明显优于对照产品(即时粘附力 p<0.0001，使用期间粘附力p<0,0175)。即时粘附力及使用期间的粘附 力，与初始吸水速率和120分钟后的吸水量有关。移除排泄袋时产生 的疼痛感也明显低于对照产品，以及整体的安全感更强。
实施例7
在可行性研究DK 145 OS(经Freiburger ethic-commission批准， 研究编号：DK145OS，Feci编号：05/2099)中69名实施结肠造口术的 德国患者，用排泄袋对分层粘合剂结构进行测试，使用豪利斯特公司 (Hollister)生产的产品Moderma Flex作为对照。该项研究是随机比较 的，交叉对照的研究。研究显示，与对照产品(p<0.0001)相比，当使 用分层粘合剂时的对皮肤的即时粘附力(粘度(tack))明显较优。
正如前面所提到的，第一粘合剂层含有的水胶体，具有较大的吸 湿能力及较快的吸湿速率，用作皮肤接触表面，而第二粘合剂层含有 的水胶体具有吸湿及改进的粘聚力，至少有部分位置远离皮肤。据丹 麦技术研究所杂志(Danish Technological institute journalnr.)1220519-02 fgu/eta.报道，在0,9％的NaCL中浸泡18个小时后，分层粘合剂的粘聚 力更大。这里显示为康复宝公司(Convatec)、丹萨克A/S公司(Dansac A/S)及豪利斯特公司(Hollister)的粘合剂。