一种基于氮杂氟硼烷的近红外光热染料及制备和应用 |
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| 申请号 | CN201710737140.0 | 申请日 | 2017-08-24 | 公开(公告)号 | CN107501313A | 公开(公告)日 | 2017-12-22 |
| 申请人 | 南京邮电大学; | 发明人 | 赵强; 黄维; 徐云剑; 刘淑娟; 赵梦龙; 冯腾; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种基于氮杂氟 硼 烷的 近红外 光热染料及制备和应用。所述光热染料由含孤对 电子 的供电子基和基本的氮杂氟硼烷骨架构成。通过下述步骤制备得到氮杂氟硼烷光热染料:(1)烯 酮 的合成,既 醛 酮在 碱 性条件下发生加成消除反应得到；(2)烯酮与硝基甲烷的加成反应；(3)成环反应；(4)配位反应，既(3)中得到的产物与二氟化硼配位得到目标产物。光热染料可用于光热成像、 光声成像 引导下的 光动 力 治疗 和光热治疗、 生物 标记和检测等技术领域。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种基于氮杂氟硼烷的近红外光热染料，其特征在于，具有如下结构通式： |
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| 说明书全文 | 一种基于氮杂氟硼烷的近红外光热染料及制备和应用技术领域背景技术[0002] 肿瘤威胁着人类的健康。传统的肿瘤治疗手段，如手术疗法、化疗、放射疗法等存在一些问题，往往会伴随着副作用。作为一种非侵入性的肿瘤治疗手段，光热治疗可以实时的进行肿瘤部位精确治疗。大大的提高了肿瘤治疗的效果。而光热材料的选择对于光热治疗效果具有决定性作用。因此，如何选择理想的光热材料引起大家的广泛关注。 [0003] 近年来一些主要的发光团，例如，氟硼烷、花菁、卟啉等染料根据不同的需求被广泛的设计和合成。其中氟硼烷类染料作为一种常用的染料具有好的光稳定性、高的量子产率、大的摩尔消光系数并且易修饰。这也使得其广泛应用于荧光标记、光学成像、光学肿瘤治疗等领域。与具有相似结构的氟硼烷相比，氮杂氟硼烷具有更长的吸收波长，其在活体应用中独具优势。但是其依旧展现出不可忽略的辐射跃迁，这部分辐射跃迁会削弱单线态到三线态的转变和非辐射跃迁进而削弱了光热的转换。如何削弱辐射跃迁提高非辐射跃迁来提高光热转换值得研究。 [0004] 光致电子转移是指分子经过特定波长的电磁波(可视光，紫外光等)照射后发生的分子内部或分子之间的电子转移现象。其涉及到许多化学领域，如：太阳能电池、人工合成、发光探针等。在许多光化学领域，分子结构和能级影响着光致电子转移的效果和效率。尤其是分子内光致电子转移决定了荧光的猝灭。 [0005] 氮杂氟硼烷染料一般用于生物标记、成像、光动力治疗等领域，目前为止，很少有人报道利用有效的理论指导来设计和合成具有良好光热效果的氮杂氟硼烷染料。基于光致电子转移的理论指导和氮杂氟硼烷类染料的优异性能，本发明将供电子基团连接到具有近红外吸收的氮氟硼烷染料上，从而使其具有良好的光声成像、光热成像及生物肿瘤的光热治疗效果。 发明内容[0006] 技术问题：鉴于现有技术中存在上述技术问题，本发明的目的在于提供一种理论指导设计新型近红外吸收的光热染料及其制备和应用。 [0007] 技术方案：本发明的近红外光热染料是在氮杂BODIPY上引入含有电子给体的功能团，使其不仅具有良好的光声成像和光热成像效果，而且具有很好的光热性能，从而使其在成像引导下的治疗具有重要意义，同时在指导设计、合成具有良好光热性能的光热材料具有重要的指导意义。 [0008] 本发明提供一类近红外光热染料，具有如下结构通式： [0009] [0010] 具有近红外吸收的光热染料的合成路线如下： [0011] [0013] 其中X为Br、I或H； [0014] 具体是1和2反应合成3,3在发生加成反应后，然后成环合成5,5和氟化硼配位后，然后卤化合成近红外吸收的光热染料C。 [0015] 所述近红外光热染料的应用为：细胞共聚焦成像。 [0016] 所述近红外光热染料的应用为：肿瘤鼠光声成像。 [0017] 所述近红外光热染料的应用为：肿瘤鼠光热成像。 [0018] 所述近红外光热染料的应用为：肿瘤鼠光热治疗。 [0019] 本发明具有如下有益效果： [0021] 本发明所述光热染料由光致电子转移理论进行指导，很好的实现发光的猝灭和光热的转换及其吸收发射光谱的红移； [0022] 本发明所述光热染料可用于光热成像、光声成像引导下的肿瘤治疗，是很好的生物光热治疗材料。 [0024] 图1.本发明实施例1中C MALDI-TOF/TOF图； [0025] 图2.本发明实施例2中D MALDI-TOF/TOF图； [0026] 图3.本发明实施例1中C1H-NMR图； [0027] 图4.本发明实施例2中D1H-NMR图； [0028] 图5.本发明实施例1中C的紫外-可见光谱图； [0029] 图6.本发明实施例2中D的紫外-可见光谱图； [0030] 图7.本发明实施例1中C的发射光谱图； [0031] 图8.本发明实施例2中D的发射光谱图； [0032] 图9.本发明实施例1中C样品的不同浓度的PBS溶液的光热效果； [0033] 图10.本发明实施例2中D样品的不同浓度的PBS溶液的光热效果； 具体实施方式[0034] 下面通过具体的实例来更好地理解本发明的技术方案，并进一步说明本发明的技术方案，具体的合成及性质测定如下。下列实施例只是本发明技术方案中的几个示例，而不是对本发明的限制。 [0035] 实施例1：氮杂氟硼烷光热染料C的合成 [0036] [0037] 化合物2的合成 [0038] 取一洁净两口瓶，加入磁子、1.49g的对二甲氨基苯甲醛(约10mmol)、 2.8g的1(约10mmol)和40ml的乙醇溶液。搅拌待固体全部溶解后，缓慢加入 23ml氢化钠溶液(含2.0g氢氧化钠)。该反应于室温下搅24h，反应过程中有黄色固体析出。反应结束后，1M的盐酸溶液调节反应液至中性，抽滤得固体，去离子水洗涤三次。真空干燥2.1g的浅黄色固体。 [0039] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.01(d,J＝8.0Hz,2H)，7.78(d,J＝ 16.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝16.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz, 2H),6.69(d,J＝ 8.0Hz,2H),4.21(t,2H),3.89(t,2H),3.77-3.65(m,6H),3.55(m, 2H),3.38(s,3H),3.04(s,6H). [0040] 化合物3的合成 [0041] 取一洁净双口瓶，加入磁子，在氮气的保护下加入0.83g的2(约2mmol)、 3.2ml的硝基甲烷(约60mmol)、6.2ml的二乙胺(约60mmol)和25.0ml的无水甲醇。加热回流24h后，用1M的盐酸溶液调节反应液至中性，抽滤得固体，冷甲醇洗涤三次。真空干燥后得到0.6克的产品。 [0042] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝7.88(d,J＝8Hz 2H),7.12(d,J＝8Hz 2H),6.92(d, J＝8Hz,2H),6.66(d,J＝8Hz 2H),4.80-4.75(dd,J＝8,12Hz,1H),4.64–4.58(dd,J＝8,12 Hz,1H),4.18(t,J＝4Hz,2H),4.09(m,1H),3.87(t,J＝4Hz,2H),3.75-3.63(m,6H), 3.55– 3.53(m,2H),3.40-3.27(m J＝12.0,6.6,3.3Hz,1H),3.40–3.27(m,5H),2.91(s, 6H). [0043] 化合物4的合成 [0044] 取一洁净50ml单口瓶，加入磁子、0.48g(1mmol)b1、10mL无水乙醇、 2.7g(约35mmol)醋酸铵固体,磁力搅拌下加热回流约12h。减压浓缩到原来体积的1/4,待溶液冷却到室温,过滤得到褐色固体,无水乙醇洗涤，干燥后得到0.15g蓝色固体产物。 [0045] 化合物C的合成 [0046] 取一洁净50ml单口瓶，加入磁子、0.15g(0.17mmol)c1、10mL干燥的二氯甲烷溶解。在0～5℃下,氮气保护下加入0.11g新蒸三乙胺(1.1mmol),再逐滴缓慢加入三氟化硼-乙醚(0.22g,1.6mmol),滴加完毕,移至室温搅拌6h,反应结束后，混合溶液经水洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩,柱层析纯化,得0.12g蓝色固体产物。 [0047] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.07(d,J＝8.8Hz,4H),8.02(d,J＝8.4Hz, 4H),6.99(d,J＝8.8Hz,4H),6.82(s,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,4H),4.20(t,J＝4.4Hz, 4H),3.90–3.86(t,J＝4.8Hz,4H),3.77–3.75(m,4H),3.71–3.66(m,8H),3.56(t, J＝5.2Hz,4H),3.39(s,6H),3.08(s,12H). [0048] [m/e]MALDI-TOF-MS calcd.For C50H60BF2N5O8:907.85,found 907.458[0049] 实施例2：氮杂氟硼烷光热染料D的合成 [0050] [0051] 化合物1的合成 [0052] 取一洁净两口瓶，加入磁子、1.36g的对羟基苯乙酮(约10mmol)、9.66g 的溴辛烷(约50mmol)、6.91g碳酸钾和40ml的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液。磁力搅拌下，80℃反应24h。反应结束后，水/二氯甲烷萃取多次，合并有机相。经层析柱分离，得到浅黄色液体 2.46g(产率约99％)。 [0053] 化合物2的合成 [0054] 取一洁净两口瓶，加入磁子、1.24g的1(约5mmol)、0.75g的对二甲氨基苯甲醛(约5mmol)和20ml的乙醇溶液。搅拌待固体全部溶解后，缓慢加入5ml 氢化钠溶液(含1.00g氢氧化钠)。该反应于室温下搅24h，反应过程中有黄色固体析出。反应结束后，1M的盐酸溶液调节反应液至中性，抽滤得固体，去离子水洗涤三次。真空干燥得1.96g的黄色固体(产率约 96％)。 [0055] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝15.6Hz,1H), 7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝15.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.69(d,J＝9.2Hz, 2H),4.02(t,J＝6.8Hz,2H),3.03(s,6H),1.84–1.77(m,2H),1.50–1.29(m,10H),0.91-0.89(m, 3H). [0056] 化合物3的合成 [0057] 取一洁净双口瓶，加入磁子，在氮气的保护下加入1.90g的2(约5mmol)、 1.3ml的硝基甲烷(约25mmol)、2.6ml的二乙胺(约25mmol)和25.0ml的无水甲醇。加热回流24h后，用1M的盐酸溶液调节反应液至中性，抽滤得固体，冷甲醇洗涤三次。真空干燥后得到1.56克的产品(产率约82％)。 [0058] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝7.89(d,J＝8.8,2H),7.13(d,J＝8.8,2H),6.90(d,J ＝8.8,2H),6.67(d,J＝8.8,2H),4.79(dd,J＝6.4Hz,12.0Hz,1H),4.62(dd,J＝7.6Hz,12.4Hz, 1H),4.14-4.07(m,1H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),3.41-3.28(m,2H),2.92(s, 6H),1.83–1.76(m, 2H),1.49-1.29(m,10H),0.91-0.88(m,3H). [0059] 化合物4的合成 [0060] 取一洁净100ml单口瓶，加入磁子、1.56g(3.5mmol)3、9.44g(约123mmol) 醋酸铵固体、20mL正丁醇,磁力搅拌下加热回流约12h。减压浓缩到原来体积的1/4,待溶液冷却到室温,过滤得到褐色固体,无水乙醇洗涤，干燥后得到 0.64g蓝色固体产物(产率约46％)。 [0061] 化合物5的合成 [0062] 取一洁净50ml单口瓶，加入磁子、0.40g(0.5mmol)4、10mL干燥的二氯甲烷溶解。在0～5℃下,氮气保护下加入0.11g新蒸三乙胺(1.1mmol),再逐滴缓慢加入三氟化硼-乙醚(0.44g,3.2mmol),滴加完毕,移至室温搅拌6h,反应结束后，混合溶液经水洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩,柱层析纯化,得0.30g蓝色固体产物(产率约90％)。 [0063] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.08(t,J＝8.0Hz,8H),7.48-7.41(m, 4H),6.83(s,2H)7.04(s,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,4H),4.03(t,J＝6.0Hz,4H),1.81 (t,J＝6.4Hz,4H),1.49–1.27(m,20H),0.91-0.89(m,6H). [0064] 化合物D的合成 [0065] 取一洁净50ml单口瓶，加入磁子、0.30g(0.35mmol)5、10mL干燥的二氯甲烷溶解。在0℃下,加入0.125g NBS后，搅拌6h,反应结束后，混合溶液经水洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩,柱层析纯化,得0.17g蓝色固体产物(产率约50％)。 [0066] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.00(d,J＝8.8Hz,4H),7.71(d,J＝8.8 Hz,4H),6.94(d,J＝8.8Hz,4H),6.76(d,J＝9.2Hz,4H),3.98(t,J＝6.4Hz,4H), 3.07(s,12H), 1.82–1.75(m,4H),1.49–1.42(m,4H),1.35-1.29(m,16H), 0.91-0.89(m,6H)[0067] 实施例3：C的分子量的测试 [0068] 取少量样品C，与基质混匀，然后点样，用MALDI-TOF/TOF进行测定，如图 1，初步证明了C分子的正确性。 [0069] [m/e](M,MALDI-TOF)理论值:907.85，实验值:907.46 [0070] 实施例4：D的分子量的测试 [0071] 取少量样品D，与基质混匀，然后点样，用MALDI-TOF/TOF进行测定，如图2，初步证明了D分子的正确性。 [0072] [m/e](M,MALDI-TOF)理论值:997.72，实验值:996.01 [0073] 实施例5:C的核磁测试 [0074] 取0.5mg样品C溶于0.5ml氘代氯仿中，经核磁测试，如图3,进一步证明了C 分子的正确性。 [0075] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.08(d,J＝8Hz,4H),8.02(d,J＝8 Hz,4H),7.00(d,J＝8Hz,4H),6.82(s,2H),6.79(d,J＝8Hz,4H),4.20(t,J＝4Hz, 4H),3.89(t,J＝ 4Hz,4H),3.76(t,J＝4Hz,4H),3.71–3.67(m,8H),3.56(t,J＝8 Hz,4H),3.39(m,3H),3.08(m,36). [0076] 实施例6:D的核磁测试 [0077] 取0.5mg样品D溶于0.5ml氘代氯仿中，经核磁测试，如图4，进一步证明了 D分子的正确性。 [0078] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.00(d,J＝8.8Hz,4H),7.71(d,J＝8.8 Hz,4H),6.94(d,J＝8.8Hz,4H),6.76(d,J＝9.2Hz,4H),3.98(t,J＝6.4Hz,4H), 3.07(s,12H), 1.82–1.75(m,4H),1.49–1.42(m,4H),1.35-1.29(m,16H), 0.91-0.89(m,6H)[0079] 实施例7：C的紫外-可见光谱测试： [0081] 实施例8：D的紫外-可见光谱测试： [0082] 配置实施例1中的D的稀溶液(10-5M，甲苯为溶剂)，移取2mL D溶液于比色皿中进行紫外-可见发光谱测试，如图6表明：随着溴原子的引入，较C,D样品的最大吸收蓝移。 [0083] 实施例9：C的发射光谱测试： [0084] 配置实施例1中的C的稀溶液(10-5M，甲苯为溶剂)，移取2mL C溶液于比色皿中进行发射光谱测试。如图7表明：材料C在甲苯溶液中具有很好的近红外发射，最大发射785nm。 [0085] 实施例10：D的发射光谱测试： [0086] 配置实施例1中的D的稀溶液(10-5M，甲苯为溶剂)，移取2mL C溶液于比色皿中进行发射光谱测试。如图8表明：材料D在甲苯溶液中具有很好的近红外发射，最大发射约820nm。 [0087] 实施例11:C的光热效果 [0088] 将实施例1中的C用DMSO溶解，用pH＝7.4的PBS缓冲溶液将其稀释成不同浓度梯度的溶液(0、5、10、15、25μM)，用785nm激光器照射7min(0.5W/cm2), 用光热成像仪记录不同时间、不同浓度下，溶液温度的变化。由图9表明，随着浓度增加，实施例1中C的溶液温度最大变化高达23℃。 [0089] 实施例12:D的光热效果 [0090] 将实施例2中的D用DMSO溶解，用pH＝7.4的PBS缓冲溶液将其稀释成不同浓度梯度的溶液(0、5、10、15、25μM)，用730nm激光器照射7min(0.5W/cm2), 用光热成像仪记录不同时间、不同浓度下，溶液温度的变化。实施例2中D的溶液温度最大变化高达27℃。 |
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