用分子级键合聚环氧乙烷类的亲水性高分子和其他的疏水性高分子 的亲水/疏水型的嵌段聚合物构成的高分子胶粒或微囊(ナノスフィァ -)，作为载持药物用载体，而正被人们所注目。高分子胶粒及微囊的 配制是通过将亲水性聚合物和疏水性聚合物，以分子级键合成的亲水/疏 水型嵌段聚合物而完成的。
可是，对于用以往方法制造亲水/疏水型嵌段聚合物的方法，对导入 其末端官能基时有限制，只不过是限于有甲氧基或羟基等官能基的嵌段 聚合物。特别是如果在胶粒的表面，能以任意比例导入任意的反应性官 能基，大概可提供有效地利用在医药等的生物体内靶向化等的功能高分 子胶粒。
因此，本发明的目的在于提供，作为可形成高分子胶粒的多功能高 分子，在高分子主链的两末端，分别具有官能基的嵌段聚合物。
发明的公开
本发明者们发现，若作为活性聚合的引发剂，使用具有某种被保护 的氨基、羧基或巯基及羟基的亚烷基、亚苯基或苯基亚烷基衍生物，使 作为单体的环氧乙烷及丙交酯或者内酯或(甲基)丙烯酸酯聚合，根据 需要，使亲电剂反应时，可容易地提供，在分子的一端，具有被保护的 氨基、羧基或巯基、在另一端具有多种官能基的嵌段聚合物。
而且，也可确认这样得到的嵌段聚合物，在水性溶剂中可形成极稳 定的高分子胶粒。
因此，按照本发明，可提供用下述式(1)表示的，在分子的两末 端，分别具有官能基的嵌段聚合物
式中，X，根据情况，表示具有1或2个选自由氨基保护基嵌段的 氨基、由羧基保护基嵌段的羧基及由巯基保护基嵌段的巯基的取代基的 碳原子1～10个的烷基、或在苯环上具有上述取代基的苯基或苯基烷 基，
Y是用下式表示的重复单元组成的群中选出的基，
(上述各式中，R1及R2独立地表示氢原子、碳原子1～5个的烷 基、R3表示氢原子或甲基、R4根据情况，表示用羟基取代的碳原子1～ 5个的烷基，而且，q是2～5的整数)，而且，Z表示由氢原子、丙 烯酰基(CH2＝CH-CO-)、甲基丙烯酰基(CH2＝C(CH3)-CO-)、 乙烯基苄基 、烯丙基(CH2＝CH-CH2-)、 对甲苯磺酰基 、巯基、根据情况，具有用碳 原子1～5个的烷基单-或二-取代的氨基的烷氧基、具有羧基或其酯 基的烷基、具有缩醛基的烷基及卤原子组成群中选出的官能基，而且m 及n是独立的2～10,000的整数。
按照本发明，可从用下式(II)表示的活性聚合物，很容易地制造 上述嵌段聚合物。因此，按照本发明，可提供以下述式(II)表示的活 性聚合物作为初始原料的式(I)的嵌段聚合物的制造方法，以及除了 这样的制造方法之外，例如还可提供可用于制造更具有亲水性或疏水性 片段的嵌段聚合物的式(II)的活性聚合物。
式中，Xa表示具有1或2个选自由氨基保护基嵌段的氨基、由羧基 保护基嵌段的羧基及由巯基保护基嵌段的巯基的取代基的碳原子1～10 个的烷基、或在苯环上具有上述取代基的苯基或苯基烷基、
Y及Ya是分别用下式表示的基组成群中选出的基，
(上述各式中，R1及R2独立地表示氢原子、碳原子1～5个的烷 基、R3表示氢原子或甲基、R4根据情况，表示被羟基取代的碳原子1～ 5个的烷基，而且q是2～5的整数)、
M表示选自锂、钠、钾及铯的碱金属阳离子，而且n及m是独立的 2～10,000的整数。
另外，用上述式(I)表示的嵌段聚合物，是通过在溶剂中处理， 形成将其作为活性成分的稳定的高分子胶粒。因此，按照本发明也可提 供这样的高分子胶粒。
这样提供的式(I)的嵌段聚合及由其配制的高分子胶粒，如从其 构成成分可理解的那样，可预期生物体亲和性或生物学上利用能力高。 因此，直接利用或者利用两末端官能基中任何一个或2个，作为聚合物， 例如可用于直接适用于生物体的材料，如医药上载持用载体材料等。另 外，按照本发明的第三方案，可提供在水性溶剂中极稳定的高分子胶粒， 所以作为生物体内的靶向性医药载体也是有用的。
发明的详细描述
由于式(I)的嵌段聚合物作为取代基，具有也可以保护基X的氨 基、羧基或巯基，所以，它们是通过保护状态下或者脱离保护基，将游 离的官能基载持在聚合物的1个末端上的。在本说明书中，为叙述方便 将该末端称为α-末端。
上述的保护基是在该技术范围内常用的氨基保护基、羧基保护基及 巯基保护基，可通过水解或接触氢化等脱离，而且只要对于本发明的活 性聚合没有坏影响，哪一种部可以。
作为氨基保护基的具体例子，可以举出与氨基的氮原子可形成席夫 碱(亚氨基)的苯环上可被碳原子1～3个的烷基，特别是甲基或是被 卤原子，特别是氟或氯而取代的亚苄基，优选的是非取代亚苄基；碳原 子1～5个的烷氧羰基，特别是叔丁氧羰基；以及具有三个选自碳原子1～ 3个的烷基和苯基的基的甲硅烷基，特别是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅 烷基及二甲基-苯基甲硅烷基等。对于通过氨基保护基嵌段的氨基，也 包括通过一定的还原，形成氨基的氰基。
作为羧基保护基的具体例子，可举出与羧基构成酯的一部分的，碳 原子1～5个的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、叔丁氧基、苯基取代甲氧基，特别是苄氧基、二苯基甲氧基 及三苯基甲氧基。对于通过羧基保护基嵌段的羧基，也包括通过一定的 水解，形成羧基的氰基。
作为巯基保护基的具体例子，可举出苯基、苄基、三甲基甲硅烷基、 乙酰基、邻，间，对-甲基苄基、三乙基甲硅烷基、邻，间，对-甲苯基 及叔丁基二甲基甲硅烷基。
另一方面，作为构成基X的碳原子1～10个的烷基，是可以构成直 链或支链的亚烷基的基，具体地可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、仲丁基、正戊基、伸戊基、正己基、庚基及癸基，特别适合的 是甲基、乙基、正丙基及正丁基。
另外，基X也可由苯基或苯基-烷基，特别是苄基、苯乙基构成。
因此，作为具有氨基保护基的基X(即，Xa的一部分)的具体例 子，不受限制，但可举出1-或2-亚苄基亚氨基乙基、1-、2-或3 -亚苄基亚氨基丙基、1-、2-、3或4-亚苄基亚氨基丁基、1-、 2-、3-、4或5-亚苄基亚氨基戊基、2-、3-或4-亚苄基亚氨 基苯基、2-、3-或4-亚苄基亚氨基苄基、2-、3-或4-亚苄 基亚氨基苯乙基、N，N-(双三甲基甲硅烷基)氨基甲基、1-或2- N，N-(双三甲基甲硅烷基)氨基乙基、1-、2-或3-N，N-(双 三甲基甲硅烷基)氨基丙基、1-、2-、3-或4-N，N-(双三甲 基甲硅烷基)氨基丁基、1-、2-、3-、4-或5-N，N-(双三 甲基甲硅烷基)氨基戊基、2-、3-或4-N，N-(双三甲基甲硅烷 基)氨基苯基、2-、3-或4-N，N-(双三甲基甲硅烷基)氨基苄 基、2-、3-或4-N，N-(双三甲基甲硅烷基)氨基苯乙基、N- 三甲基甲硅烷基-N-甲氨基甲基、1-或2-N-三甲基甲硅烷基- N-甲氨基乙基、1-、2-或3-N-三甲基甲硅烷基-N-甲氨基 丙基、1-、2-、3-或4-N-三甲基甲硅烷基-N-甲氨基丁基、 1-、2-、3-、4-或5-N-三甲基甲硅烷基-N-甲氨基戊基、 2-、3-或4-N-三甲基甲硅烷基-N-甲氨基苯基、2-、3- 或4-N-三甲基甲硅烷基-N-甲氨基苄基、2-、3-或4-N- 三甲基甲硅烷基-N-甲氨基苯乙基、N-三甲基甲硅烷基-N-乙氨 基甲基、1-或2-N-三甲基甲硅烷基-N-乙氨基乙基、1-、2 -或3-N-三甲基甲硅烷基-N-乙氨基丙基、1-、2-、3-或 4-N-三甲基甲硅烷基-N-乙氨基丁基、1-、2-、3-、4- 或5-N-三甲基甲硅烷基-N-乙氨基戊基、2-、3-或4-N- 三甲基甲硅烷基-N-乙氨基苯基、2-、3-或4-N-三甲基甲硅 烷基-N-乙氨基苄基、2-、3-或4-N-三甲基甲硅烷基-N- 乙氨基苯乙基、二甲氨基甲基、1-或2-二甲氨基乙基、1-、2- 或3-二甲氨基丙基、1-、2-、3-或4-二甲氨基丁基、1-、2 -、3-、4-或5-二甲氨基戊基、2-、3-或4-二甲氨基苯基、 2-、3-或4-二甲氨基苄基、2-、3-或4-二甲氨基苯乙基、二 乙氨基甲基、1-或2-二乙氨基乙基、1-、2-或3-二乙氨基丙基、 1-、2-、3-或4-二乙氨基丁基、1-、2-、3-、4-或5- 二乙氨基戊基、2-、3-或4-二乙氨基苯基、2-、3-或4-二 乙氨基苄基、2-、3-或4-二乙氨基苯乙基等。另外，保护基是亚 苄基以外的时候，被保护的氨基可以是甲氨基、乙氨基或丙氨基的保护 氨基或氰基。
另外，作为具有羧基保护基的基X(即，Xa的一部分)的具体例 子没有限制，但可举出甲氧羰基甲基、1-或2-甲氧羰基乙基、1-、 2-或3-甲氧羰基丙基、1-、2-、3-或4-甲氧羰基丁基、1 -、2-、3-、4-或5-甲氧羰基戊基、2-、3-或4-甲氧羰 基苯基、2-、3-或4-甲氧羰基苄基、2-、3-或4-甲氧羰基 苯乙基、乙氧羰基甲基、1-或2-乙氧羰基乙基、1-、2-或3- 乙氧羰基丙基、1-、2-、3-或4-乙氧羰基丁基、1-、2-、3 -、4-或5-乙氧羰基戊基、2-、3-或4-乙氧羰基苯基、2-、 3-或4-乙氧羰基苄基、2-、3-或4-乙氧羰基苯乙基、叔丁氧羰 基甲基、1-或2-叔丁氧羰基乙基、1-、2-或3-叔丁氧羰基丙 基、1-、2-、3-或4-叔丁氧羰基丁基、1-、2-、3-、4 -或5-叔丁氧羰基戊基、2-、3-或4-叔丁氧羰基苯基、2-、3 -或4-叔丁氧羰基苄基、2-、3-或4-叔丁氧羰基苯乙基、3- 氰基丙基类的腈基等。
另外，作为具有巯基保护基的基X(即，Xa的一部分)的具体例 子，没有限制，但可举出苯基巯基甲基、1-或2-苯基巯基乙基、1 -、2-或3-苯基巯基丙基、1-、2-、3-或4-苯基巯基丁基、 1-、2-、3-、4-或5-苯基巯基戊基、2-、3-或4-苯基巯 基苯基、2-、3-或4-苯基巯基苄基、2-、3-或4-苯基巯基 苯乙基、苄基巯基甲基、1-或2-苄基巯基乙基、1-、2-或3- 苄基巯基丙基、1-、2-、3-或4-苄基巯基丁基、1-、2-、3 -、4-或5-苄基巯基戊基、2-、3-或4-苄基巯基苯基、2-、 3-或4-苄基巯基苄基、2-、3-或4-苄基巯基苯乙基、甲苯基巯 基甲基、1-或2-甲苯基巯基乙基、1-、2-或3-甲苯基巯基丙 基、1-、2-、3-或4-甲苯基巯基丁基、1-、2-、3-、4 -或5-甲苯基巯基戊基、2-、3-或4-甲苯基巯基苯基、2-、3 -或4-甲苯基巯基苄基、2-、3-或4-甲苯基巯基苯乙基、乙酰 硫代乙基等。
除了式(I)的环氧乙烷片段之外，构成另一种片段的Y，是用式 表示的，由2个分子α-羟基酸进行脱水生成的环状二酯衍生的基，
式中，R1及R2是独立的氢原子、碳原子1～5个的烷基。该环状 二酯也可以是由相同或不同的α-羟基酸形成的，但优选的是来自相同 的α-羟基酸的2个分子的。特别优选的是Y的R1及R2部表示氢原子， 或都表示甲基。
另外，Y可以是用式 表示的由内酯，具体地是由α-内酯、β-内酯、γ-内酯、δ-内酯或 ε-内酯衍生的基，
式中，q是表示2～5中任意一个整数。其中，优选的是q为整数4 (来自γ-内酯)及整数5(来自δ-内酯)。
进而，Y也可以是用式 表示的，由(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯腈衍生的基，
式中，R3表示氢原子或甲基，而且R4根据情况表示也可用保护的 羟基取代的碳原子1-5个的烷基。作为R4的具体例子，可举出甲基、 乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、2-三甲基甲硅烷氧基乙基、2～(叔 丁基二甲基硅烷氧基乙基)、2-羟基乙基。另外，所述的(甲基)丙 烯酸及(甲基)丙烯腈，是表示以甲基丙烯酸或丙烯酸及甲基丙烯腈或 丙烯腈而使用的。
式(I)的片段环氧乙烷中的m可以是2～10,000中的任意1个数， 而且按照本发明的制造方法，而且通过调节环氧乙烷对于活性阴离子聚 合的引发剂X-OM的使用量，可作成具有大致为所希望的单分散性 (或单峰性)的m数的片段。因此，本发明的嵌段聚合物可适合于生物 性材料，可根据具体的用途，适当选择上述的m数。
同样地，片段Y也可提供n是整数2～10,000中，分子量分布极狭， 由所希望的n数组成的。
式(I)中的Z是相对于上述嵌段聚合物的α-末端的另一末端(以 下，称为ω-末端：相当于式(I)结构上的右端)的官能基。
理论上，通过对于式(II)的活性嵌段聚合物的ω-末端的阴离子 部分的亲电子取代反应，在Z部分也可导入任何官能基，但在本发明的 目的上，优选的是可用于提高生物体适合性或可用于进一步反应的基。
因此，作为式(I)的基Z，可举出具有氢原子(特别是，Y来自 丙交酯或内酯时，形成羟基)、丙烯酰基(CH2＝CH-CO-)、甲 基丙烯酰基(CH2＝C(CH3)-CO-)、乙烯苄基( CH2-)、烯丙基(CH2＝CH-CH2-)羧基或其酯基的烷基，例如乙 氧羰基甲基(C2H5OCOCH2-)、甲氧羰基甲基(CH3OCOCH2-)、 羧基甲基(HOOC-CH2-)、乙氧羰基乙基(C2H5OCOCH2-)、羧 基乙基(HOOC-CH2CH2-)等、具有醛或其缩醛的烷基，例如甲酰 基乙烷(OCH-CH2CH2-)、3，3-二甲氧基丙烷((CH3O)2CHCH2CH2-) 等、对甲苯磺酰基 、巯基、卤原子，例如氯、 溴、碘、根据情况，用碳原子1～5个的烷基单-或二-取代的烷基， 例如2-氨基乙基、N-甲基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-2-氨 基乙基等。另外，上述的巯基以后的基，在Y的片段来自丙交酯或内酯 时，是去除的基。Y的片段是来自(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯腈 时，在式(II)的活性嵌段聚合物的ω-末端上，例如加成环氧乙烷， 形成2-羟基乙基后，通过其羟基，可引入上述巯基、卤原子，根据情 况，可引入用碳原子1～5个的烷基单-或二-取代的烷基。
作为由以上各基(或片段)组合构成的本发明的嵌段聚合物的典型 例子如下表所示。
                    表 (此外，m及n分别取整数2～10,000范围内的任意的数) 化合物NO.          X                        Y                     Z
化合物NO.       X                             Y            Z
化合物NO.       X                       Y               Z
化合物NO.         X                    Y                       Z
化合物NO.            X                       Y                   Z
化合物NO.            X                      Y                  Z
            上記式中：Bu(t)＝-C(CH3)3
以上本发明提供的嵌段聚合物，可按照下述反应流程图，高效地制 造。 反应流程图
(另外，上述反应式中的略号：Xa、X、M、Y、Ya、Z，与 上述相同，Z′是来自亲核试剂的残基)
从(A)到(II)的反应
聚合反应是用非质子性溶剂，稀释引发剂(A)，按环氧乙烷、疏 水性单体(片段Y衍生性单体)的顺序，加到反应系中，进行聚合的。 作为非质子性溶剂，可使用苯、甲苯、己烷、四氢呋喃、二噁烷等。引 发剂浓度取0.1～95重量％，优选的是从1～70重量％，最优选的是从 2～5重量％的。引发剂和环氧乙烷的比例，可根据所达到的m数，以 任意比例聚合，但优选的是从1∶1-1∶10,000，更优选的是1∶l,000， 最优选的是1∶200的。进而，疏水性单体对于引发剂的比，可根据所达 到的n数，用任意比例，但优选的是从1∶1～1∶10,000，更优选的是1∶ 1,000，最优选的是1∶200。反应容器希望在耐压玻璃管或高压釜中进 行，反应温度，优选的是-50℃～150℃，更优选的是0℃～100℃、 最优选的是30℃～50℃下进行。反应压力，优选的是0.1～10 kgf/cm-G，更优选的是1～2kgf/cm2G。反应时间，对于环氧乙烷通常 是0.01～20小时，优选的是1～100小时，最优选的是20～50小时反 应后，将疏水性单体加入到反应系统中，进而，在0.01小时～200小时， 更优选的是1-100小时，最优选的是20～50小时反应。
这样得到的活性嵌段聚合物(II)，在引发剂末端(α-末端)上， 具有一定量的被保护的官能基，在另一端(ω-末端)上，具有碱金属 烷氧基。若将该式(II)的聚合物，例如用酸处理，可得到在α-末端 上具有氨基、羧基、巯基等的官能基，在ω-末端上具有羟基的嵌段聚 合物(Y是从丙内酯或内酯衍生时)。它包括在式(I)的嵌段聚合物中，
在ω-末端上具有各种官能基的其它的式(I)的聚合物的制造，是 通过除了上述反应系统之外，使亲电子剂(反应体)与式(II)的活性 嵌段聚合物反应而进行的。
作为亲电子剂，可举出用下述式 表示的化合物；
(上述式中，A是形成活性酯基的基，例如是形成氯、溴等的卤原 子、酸酐的部分，D是氟、溴或碘，而Q是含有官能基的基，例如 -CH-CH2、-COOC2H5、-CH2CH2(OCH3)2 等)，虽没有限制，但作为亲电子剂的具体例子，可举出丙烯酸酰氯、 丙烯酸酐、丙烯酸、甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸、乙烯 基苄基氯、乙烯基苄基溴、烯丙基氯、烯丙基溴、烯丙基碘、对甲苯酰 氯、氯代醋酸乙酯、溴代醋酸乙酯、2-氯丙酸乙酯、3，3-二甲氧基 丙基溴等。
Z是对苯磺酰基，在片段Y来自乙交酯或内酯时，可使亲核试剂与 通过对甲苯磺酸活化了的ω-末端反应，进行亲核取代，可进一步导入 其他的官能基。这些反应可分别通过常法进行。作为上述亲核试剂的具 体例子没有限制，但例如可举出氢硫化钠、氢硫化钾、2-氨基乙醇钠、 2-氨基乙醇钾、卤素等。
如上所述，得到的式(I)的嵌段聚合物，可根据需要，将X部分 的保护基和/或Z部分的保护基(酯基等)，进行已知的水解反应或还原 或者接触氢反应而脱离。这样，可提供α-末端和/或ω-末端的官能基 是游离状态的式(I)表示的嵌段聚合物。
用式(I)表示的嵌段聚合物，由于在分子中含有亲水性片段及疏 水性片段，所以可通过适当选择这些片段种类，或分子量等，适度地调 节亲水性及疏水性的平衡。因此，式(I)的嵌段聚合物可在溶剂中形 成高分子胶粒。
配制以嵌段聚合物(I)作为构成成分的高分子胶粒时，可举出加 热处理，超声波照射处理，有机溶剂处理等方法，这些可单独或组合使 用。加热处理是将嵌段聚合物(I)的1种或2种以上的混合物，溶解 在水中，在30℃～100℃的温度下配制。超声波照射处理是将嵌段聚合 物(I)的1种或2种以上的混合物，溶解在水中，在1W～20W、优 选的是在2～4W的范围内，进行1秒～24小时、更优选的是30分钟～ 10小时，最优选的是2～4小时。有机溶剂处理是将嵌段聚合物(I) 的1种或2种以上的混合物溶解在有机溶剂，将该溶液分散在水中后， 蒸发有机溶剂。作为有机溶剂可使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、 氯仿、苯、甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲 烷等。对于有机溶剂，可以任意比例，使用水，但希望的是1～1000倍、 优选的是1～100倍、更优选的是5～20倍的比例。配制温度在0℃～ 100℃，优选的是5℃～25℃。这些方法也可以使用透析方法。
以下，用实施例，更详细地说明本发明，但这些实施例对于本发明 的范围不进行任何限制。
实施例1：制造用下述通式表示的聚合物
在反应器中，加入四氢呋喃(THF)20ml及2-亚苄基亚氨基乙 醇0.15g及萘钾的0.5mol/L-THF溶液2ml，在氩气氛围下，搅拌3分 钟，生成2-亚苄基亚氨基乙醇的钾化合物(2-亚苄基亚氨基乙醇 钾)。
在该溶液中，加入环氧乙烷8.8g，在1个气压、室温下搅拌。经过 2天反应后，在该反应液中，加入丙交酯7.2g，再搅拌1小时。将反应 溶剂进行减压蒸出后，加入1N-盐酸50ml，在室温下，搅拌2小时， 去掉保护基后，将其注入冷丙醇中，使生成的聚合物沉淀。将离心分离 得到的沉淀，通过苯的冷冻干燥进行精制。该收量是15.0g(94％)。 通过凝胶渗透色谱得到的聚合物是单峰性，聚合物的分子量约为15000。
从得到的聚合物的重氯仿中的质子核磁共振谱可确认该聚合物是具 有聚环氧乙烷(PEO)和聚丙交酯(PL)两个单元，在α-末端定量 地具有氨基、在ω-末端定量地具有羟基的杂远螯齐聚物。从该 光谱的积分比求出的嵌段聚合物的链长，PEO约为9,000、PL约为 7,000。
质子核磁共振谱的结果如下：
      1H-NMR(DMSO)、δ(ppm)
      1.6(a；294H)
      2.8(b；2H)
      3.6(c；820H)
      5.2(d；98H)
(另外，a～c，对应于上述式中表示的氢原子，以下相同)。
实施例2：制造用下式表示的聚合物
在反应容器中，加入THF 20ml及亚苄基亚氨基乙醇0.15g及萘钾的 0.5mol/L-THF溶液2ml，在氩气氛围下，搅拌3分钟，生成2-亚苄 基亚氨基乙醇的钾化合物(2-亚苄基亚氨基乙醇钾)。
在该溶液中，加入环氧乙烷8.8g，在1个气压、室温下搅拌。反应 2天后，在该反应液中加入δ-戊内酯5.0g，再搅拌1小时。将反应溶 剂减压蒸出后，加入1N-盐酸50ml，在室温下搅拌2小时后，去掉保 护基后，将其注入到冷丙醇中，使生成的聚合物沉淀。通过苯的冷冻干 燥，精制用离心分离得到的沉淀。该收量是12.5g(90％)。通过凝胶 渗透色谱得到的聚合物是单峰性，聚合物的分子量约为14000。
从得到的聚合物的重氢化氯仿中的质子核磁共振谱可确认，该聚合 物是具有聚环氧乙烷(PEO)和聚(δ-戊内酯)(PVL)两单元，在 α-末端上定量地具有氨基、在ω-末端上定量地具有羟基的杂远螯合低聚 物。从该光谱的积分比求出的嵌段聚合物的链长，PEO约为8,800、PVL 约为5,200。
质子核磁共振谱的结果如下：
        1H-NMR(DMSO)、δ(ppm)
        1.7(a；208H)
        2.4(b；104H)
        2.8(c；2H)
        3.6(d；904H)
实施例3：制造用下式表示的聚合物
在反应器中，加入THF 20ml及2-亚苄基亚氨基乙醇0.15g及萘钾 的0.5mol/L-THF溶液2ml，在氩气氛围下，搅拌3分钟，生成2-亚 苄基亚氨基乙醇的钾化合物(2-亚苄基亚氨基乙醇钾)。
在该溶液中，加入环氧乙烷8.8g，在1个气压、室温下搅拌。反应 2天后，在该反应液中，加入甲基丙烯酸2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基 10.0g，再搅拌1小时。将反应溶剂减压蒸出后，加入1N-盐酸50ml， 在室温下搅拌2小时，去掉保护基后，将其注入到冷丙醇中，使生成的 聚合物沉淀。通过苯的冷冻干燥，精制用离心分离得到的沉淀。该收量 是15.0g(96％)。由凝胶渗透色谱得到的聚合物是单峰性，聚合物的 分子量是约14000。
从得到的聚合物的重甲醇中的质子核磁共振谱可确认，该聚合物是 具有聚环氧乙烷(PEO)和聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基)(PHEMA) 的两种单元，在α-末端具有氨基的杂远螯合低聚物。从该光谱的积分比求 出的嵌段聚合物的链长，PEO约为8,800、PHEMA约为7,000。
质子核磁共振谱的结果如下：
        H-NMR(DMSO)、δ(ppm)
        0.9～1.3(a；150H)
        2.0(b；100H)
        2.8(c；2H)
        3.6(d；800H)
        3.8(e；100H)
        4.1(f；100H)
实施例4：制造用下式表示的聚合物
在反应器中，加入THF 20ml及叔丁氧羰基乙醇0.13g及萘钾的 0.5mol/L-THF溶液2ml，在氩气氛围下，搅拌3分钟，生成叔丁氧羰 基乙醇的钾化合物(叔丁氧羰基乙醇钾)。
在该溶液中，加入环氧乙烷8.8g，在1个气压、室温下搅拌。反应 2天后，在该反应液中，加入丙交酯7.2g，再搅拌1小时。将反应溶剂 减压蒸出后，加入1N-盐酸50ml，在室温下搅拌2小时，去掉保护基 后，将其注入冷丙醇中，使生成的聚合物沉淀。通过苯的冷冻干燥，精 制由离心分离得到的沉淀。该收量为14.0g(88％)。由凝胶渗透色谱 得到的聚合物是单峰性，聚合物的分子量约为14000。
从得到的聚合物的重氯仿中的质子核磁共振谱可确认，该聚合物是 具有聚环氧乙烷(PEO)和聚丙交酯(PL)两种单元，在α-末端定 量地具有羧基、在ω-末端定量地具有羟基的杂远螯合低聚物。从该光谱的 积分比求出的嵌段聚合物的链长，PEO约为8,000、PL约为6,000。
质子核磁共振谱的结果如下：
        1H-NMR(DMSO)、δ(ppm)
        1.6(a；252H)
        2.4(b；2H)
        3.6(c；730H)
        5.2(d；84H)
        9.8(e；1H)
实施例5：制造用下式表示的聚合物
在反应器中，加入THF 20ml及苄基硫醇0.13g以及萘钾的0.5mol/L -THF溶液2ml，在氩气氛围下，搅拌3分钟，生成苄基硫醇的钾化合 物(苄基硫醇钾)。
在该溶液中，加入环氧乙烷8.8g，在1个气压、室温下搅拌。在反 应2天后的该反应液中加入丙交酯7.2g，再搅拌1小时。将反应溶剂减 压蒸出后，加入硼氢化钠水溶液50ml，在室温下搅拌2小时，去掉保护 基后，将其注入到冷丙醇中，使生成的聚合物沉淀。通过苯的冷冻干燥， 精制由离心分离得到的沉淀。该收量为14.5g(91％)。由凝胶渗透色 谱得到的聚合物具有单峰性，聚合物的分子量约为16,000。
从得到的聚合物的重氯仿中的质子核磁共振谱可确认，该聚合物是 具有聚环氧乙烷(PEO)和聚丙交酯(PL)的两种单元，在α-末端 定量地具有巯基、在ω-末端上定量地具有羟基的杂远螯合低聚物。
质子核磁共振谱的结果如下：
        1H-NMR(DMSO)、δ(ppm)
        1.6(a；30OH)
        3.6(b；800H)
        5.2(c；100H)
实施例6：制造用下式表示的聚合物
在反应器中，加入THF 20ml及2-亚苄基亚氨基乙醇0.15g以及萘 钾的0.5mol/L-THF溶液2ml，在氩气氛围下，搅拌3分钟，生成2- 亚苄基亚氨基乙醇的钾化合物(2-亚苄基亚氨基乙醇钾)。
在该溶液中，加入环氧乙烷8.8g，在1个大气压、室温下搅拌。反 应2天后，在该反应液中加入丙交酯7.2g，搅拌1小时。加入2ml的甲 基丙烯酸酐，再反应1小时。反应后，将溶剂减压蒸出后，加入0.1N- 盐酸50ml，在室温下搅拌2小时，去掉保护基，精制的聚合物注入到 冷丙醇中，使生成的聚合物沉淀。通过苯的冷冻干燥，精制由离心分离 得到的沉淀。该收量为14.0g(88％)。由凝胶渗透色谱得到的聚合物 具有单峰性，聚合物的分子量约为15,000。
从得到的聚合物的重氯仿中的质子核磁共振谱确认，该聚合物是具 有聚环氧乙烷(PEO)和聚丙内酯(PL)两种单元，在α-末端上定 量地具有氨基、在ω-末端上定量地具有甲基丙烯酰基的杂远螯合低聚物。 从该光谱的积分比求出的嵌段聚合物的链长，PEO约为8,800、PL约为 6,800。
质子核磁共振谱的结果如下：
        1H-NMR(DMSO)、δ(ppm)
        1.6(a；283H)
        1.9(b；3H)
        2.8(c；2H)
        3.6(d；800H)
        5.2(e；94H)
        5.7、6.2(f；2H) 实施例7：制造用下式表示的聚合物
在反应器中，加入THF 20ml、乙腈0.04g及萘钾的0.5mol/L-THF 溶液2ml，在氩气氛围下，搅拌3分钟，生成氰基甲基钾。
在该溶液中，加入环氧乙烷4.4g，在1个大气压、室温下搅拌。反 应2天后，在该反应液中加入丙交酯7.2g，再反应1小时。将反应溶剂 减压蒸出后，注入到冷丙醇中，使生成的聚合物沉淀。通过苯的冷冻干 燥，精制由离心分离得到的沉淀。该收量为11.0g(95％)。由凝胶渗 透色谱得到的聚合物具有单峰性，聚合物的分子量约为11,000。
质子核磁共振谱的结果如下：
          1H-NMR(CDCl3)、δ(ppm)
          2.4(a：2H)
          1.8(b：2H)
          3.6(c：400H)
          5.2(d：50H)
          1.6(e：150H)
实施例8：制造用下式表示的聚合物
在反应器中，加入THF 20ml、乙腈0.04g及萘钾的0.5mol/L-THF 溶液2ml，在氩气氛围下，搅拌3分钟，生成氰基甲基钾。在该溶液中 加入环氧乙烷4.4g，在1个大气压、室温下搅拌。反应2天后，在该反 应液中加入丙交酯7.2g，再反应1小时。
在该系统中，加入甲基丙烯酸酐10g，在室温下，再反应2小时。 将反应溶剂减压蒸出后，注入到冷丙醇中，使生成的聚合物沉淀。通过 苯的冷冻干燥，精制由离心分离得到的沉淀。该收量为10.5g(91％)。 由凝胶渗透色谱，得到的聚合物具有单峰性，聚合物的分子量约为 11,000。
质子及碳核磁共振谱的结果如下：
        1H-NMR(CDCl3)、δ(ppm)
        1.6(f：150H)
        1.8(b：2H)
        1.9(h：3H)
        2.4(a：2H)
        3.6(c、d：400H)
        5.2(e：50H)
        
        13C-NMR(CDCl3)、δ(ppm)
        13.9(2)*
        16.5(10)
   18.0(8)
   25.2(3)
   64.2(7)
   69.2(9)
   68.8(4)
   70.0(5、6)
   119.4(1)
   126.5(13)
   135.2(12)
   169.5(8、11) *()内对应于下式中表示的碳。 实施例9：制造用下式表示的聚合物
将由实施例7得到的聚合物200mg，溶解在氨饱和甲醇40ml中， 使用阮内镍Ni-W 20.5g，在25℃、35个大气压下，加氢。1小时后， 将反应溶剂减压蒸出，用冷丙醇回收聚合物。通过苯的冷冻干燥得到的 聚合物的收量为180mg(90％)。由凝胶渗透色谱，得到的聚合物具有 单峰性，分子量约为11,000。
质子及碳核磁共振谱的结果如下：
   1H-NMR(CDCl3)、δ(ppm)
   1.6(b、f：150H)
   1.8(c：2H)
   2.7(a：2H)
   3.6(d：400H)
   5.2(e：50H)
   13C NMR(CDCl3)、δ(ppm)
   16.5(10)*
   25.1(3)
   26.4(2)
   40.9(1)
   64.2(7)
   68.8(4)
   69.2(9)
   70.0(5、6)
   169.4(8) *()内对应于下式中所示的碳。
实施例10：高分子胶粒的配制
将由实施例1得到的嵌段聚合物试样50mg以0.01～0.1％(w/v)的 浓度溶解到水或适当的缓冲溶液中。通过动态光散射的粒度分布测定， 可确认这些溶液中形成了胶粒时，可确认形成平均粒径为30nm的单- 高分子胶粒。该高分子胶粒的临界胶粒浓度是10mg/L。从该高分子胶粒 结构解析的结果看，它是在胶粒表面上具有伯氨基的新的高分子胶粒。
实施例11：高分子胶粒的配制
将由实施例4得到的嵌段聚合物试样50mg以0.01～0.1％(w/v)的 浓度溶解到水或适当的缓冲溶液中。通过动态光散射的粒度分布测定确 认这些溶液中的胶粒形成情况，并可确认形成了平均粒径为28nm的单 -高分子胶粒。该高分子胶粒的临界胶粒浓度为11mg/L。从该高分子胶 粒结构解析的结果看，它是在胶粒表面上具有羧基的新的高分子胶粒。
实施例12：高分子胶粒的配制
将由实施例6得到的嵌段聚合物试样50mg以0.1％(w/v)的浓度溶解 在水中。通过动态光散射的粒度分布测定，确认这些溶液中的胶粒形成 情况，并可确认它是平均粒径为30nm的单-高分子胶粒的形成。该高 分子胶粒的临界胶粒浓度是10mg/L。在该胶粒溶液中，可溶化0.01g的 过氧化苯甲酰，在80℃下，反应5小时。在反应后，用分级分子量12000 的膜滤器，对于水透析后，用动态光散射的粒度分布测定进行确认时，胶 粒的平均粒径为30nm和反应前没有变化。即使在添加十二烷基硫酸时， 也可确认该胶粒粒径仍没有变化，胶粒可高效地交联。该高分子胶粒，从结 构解析的结果看，是在胶粒表面上具有氨基的交联型新的高分子胶粒。
产业上的可利用性
按照本发明的嵌段聚合物，在两末端具有氨基、羧基、羟基、巯基 等蛋白质所具有的官能基，而且有时也具有可进一步聚合的乙烯基。并 且也可适当调节分子中的亲水性及疏水性平衡。因此，在适合生物材料 的制造及加工业等方面可有效地利用。
另外，从上述聚合物可配制在表面上，具有氨基、羧基、巯基等官 能基的高分子胶粒化合物1)可以将药物导入胶粒内核、2)通过ω- 末端官能基可制造稳定的交联胶粒(微囊)、3)由于表面官能基，在 水中是稳定的，而且可与胺和硫醇反应，所以可将抗体等生物分子与胶 粒有效地结合。另一方面，已知构成本发明嵌段聚合物的片段的聚环氧 乙烷链、聚羟基乙酸及聚内酯都可在生物体中分解，可自由地改变高分 子胶粒表面的电荷。因此，由本发明提供的表面上，具有官能基的高分 子胶粒化合物可期待i)具有靶向性的药物传输用载体和ii)对于诊断 用微囊等医药品等上可应用。
因此，进一步在医疗范畴也存在可利用性。