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말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 제조 방법, 및 이에 사용하는 신규 아세탈기 함유 알코올 화합물 및 그의 알칼리 금속염{METHOD FOR PRODUCING POLYALKYLENE GLYCOL DERIVATIVE WITH NARROW MOLECULAR WEIGHT DISTRIBUTION, AND ACETAL GROUP-CONTAINING ALCOHOL COMPOUND FOR USE THEREIN AND ALKALI METAL SALT THEREOF}
본 발명은 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법, 및 이에 사용하는 신규 아세탈기 함유 알코올 화합물 및 그의 알칼리 금속염에 관한 것이다.
최근 들어, 약물 수송계의 분야에 있어서, 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트로부터 형성되는 블록 공중합체를 사용하여, 고분자 미셀에 약물을 봉입하는 방법이 제안되었다(예를 들어, 특허문헌 1, 특허문헌 2, 특허문헌 3을 참조). 이 방법을 사용함으로써, 고분자 미셀이 약제의 캐리어로서 기능하고, 생체 내에서의 약제의 서방화나 병변 부위에의 집중적 투여를 포함하여 여러 가지 효과가 얻어진다. 친수성 세그먼트로서는 폴리알킬렌 글리콜 골격을 사용한 예가 다수 제안되어 있다(예를 들어, 특허문헌 1 내지 3을 참조). 폴리알킬렌 글리콜 골격을 갖는 화합물은 생체 내에서의 독성이 낮은 것에 더하여, 신장에서의 배설을 지연시키는 것이 가능하다. 그 결과, 폴리알킬렌 글리콜 골격을 갖지 않는 화합물과 비교하여, 혈중에서의 체류시간을 연장시킬 수 있다. 그로 인해, 폴리알킬렌 글리콜 유도체로 약제를 미셀화하여 사용하는 경우, 그의 투여량이나 투여 횟수의 감소를 실현할 수 있다. 폴리알킬렌 글리콜 유도체 중, 말단에 아미노기를 갖는 화합물은 α-아미노산-N-카르복시 무수물과의 개환 중합 반응에 의해 폴리알킬렌 글리콜 골격과 아미노산 골격으로 구성되는 블록 공중합체로 유도하는 것이 가능하다. 그리고, 얻어진 블록 공중합체를 사용하여 고분자 미셀 내에 약제를 봉입하는 예가 다수 제안되어 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 내지 3을 참조). 이러한, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 합성 방법도 알려져 있다(예를 들어, 특허문헌 4, 5를 참조). 이들 방법에서는, 1가 알코올의 금속염을 중합 개시제에 사용하여 알킬렌 옥시드의 중합을 행한 후, 중합 말단을 수산기, 계속하여 2-시아노에톡시기로 변환하고, 시아노기의 수소 환원을 거쳐서 최종적으로 아미노기 함유 치환기(3-아미노-1-프로폭시기)로 유도한다. 아미노기를 갖는 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 합성 방법으로서는, 환원 아미노화 반응을 사용한 합성예도 보고되어 있다. 이것은, 3,3-디에톡시 프로판올의 칼륨염을 사용하여 에틸렌 옥시드의 중합을 행한 후, 얻어진 중합체의 아세탈 말단을 포르밀기로 변환하고, 또한 환원 아미노화 반응에 의해 중합체 말단을 아미노기로 유도하는 방법이다(예를 들어, 특허문헌 6을 참조). 말단에 포르밀기를 갖는 폴리알킬렌 글리콜에 대해서는, 상술한 문헌 외에도 3,3-디에톡시 프로판올의 알칼리 금속염을 사용한 합성예가 다수 보고되어 있다 (예를 들어, 비특허문헌 1, 특허문헌 7을 참조). 그러나, 이들 방법은 중합 반응의 완결에 1일 이상의 시간이나, 고온·고압에서의 조건을 필요로 한다.
일본 특허 제2690276호 공보
일본 특허 제2777530호 공보
일본 특허 공개 (평)11-335267호 공보
일본 특허 제3050228호 공보
일본 특허 제3562000호 공보
국제 공개 제2008/71009호 팸플릿
국제 공개 제2010/55866호 팸플릿 Bioconj. Chem. 1995, 6(2), 231-233.
비특허문헌 1이나 특허문헌 7에 개시되어 있는 바와 같이, 중합 개시제로서 사용될 수 있는 1가 알코올의 금속염은 THF에 완전히 용해시키는 것이 어려운 경우가 많고, 금속염을 중합 용매에 용해시키기 위해서는 메탄올이나 에탄올 등의 조 용매를 필요로 한다. 그런데, 이들 알코올이 반응계 중에 존재하면, 중합 속도의 저하를 피할 수 없고, 중합 속도를 높이기 위해서는 고온이나 고압 등의 엄격한 반응 조건이 필요해진다. 또한, 1가 알코올은 미량의 수분을 포함하는 경우가 많다. 수분을 포함한 상태에서 중합 개시제를 제조하여 알킬렌 옥시드와의 중합을 행하면, 양쪽 말단이 수산기인 고분자 화합물(이하, 디올 중합체로 약기함)이 부생된다. 1가 알코올의 비점이 물보다 충분히 높은 경우에는, 감압 하에서 탈수함으로써 수분량을 저감시킬 수 있지만, 말단이 메틸기인 경우에 사용하는 메탄올은 비점이 물보다도 낮기 때문에, 감압 하에서 탈수하여 수분을 제거할 수는 없다. 그로 인해, 메탄올을 사용하여 금속염을 제조하여 알킬렌 옥시드의 중합을 행하면, 디올 중합체의 생성을 피할 수 없다. 디올 중합체는 구조나 분자량 등의 여러 가지 물성이 목적물과 유사하기 때문에, 분리 정제하기가 매우 어렵다. 디올 중합체를 불순물로서 포함한 채 이전의 반응을 진행시킨 경우, 적절한 반응 조건을 선택하지 않으면, 양쪽 말단에 아미노기를 포함하는 중합체가 생성된다. 이러한 불순물을 포함하는 중합체를 그대로 사용하면, 중합체 미셀화제의 설계상, 목적으로 하는 성능이 얻어지지 않게 될 가능성이 발생하기 때문에, 중합 반응을 행할 때에는 수분을 최대한 낮게 억제해야만 한다. 환원 아미노화 반응을 사용한 아미노기 함유 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 합성 방법에 있어서, 온화한 조건 하에서의 고효율의 중합과, 디올 중합체 불순물의 제거가 필수적인 과제이며, 양자를 극복한 중합 방법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 후에 상세하게 설명하는 신규 화합물을 중합 개시제로서 사용함으로써, 온화한 조건 하에서의 에틸렌 옥시드의 중합과 디올 중합체 생성의 억제를 실현하고, 최종적으로 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜로 유도할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다. 즉, 본 발명은 하기 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 중합 개시제로서 사용하는 하기 일반식 (7)로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 제조 방법이며, (상기 일반식 (2) 중, R 1 은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이고; R 2 는 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 또는 분지상의 2가 탄화수소기이며; m은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고; M은 나트륨 또는 칼륨을 나타냄) (상기 일반식 (7) 중, R 2 는 일반식 (2)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (2)의 R 2 와 동일하고; R 3 은 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이며; n은 1 내지 450의 정수임) a) 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 에틸렌 옥시드를 반응시키는 공정 b) 상기 공정 a)의 반응 생성물을 하기 일반식 (8)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정 및 (상기 일반식 (8) 중, R 3 은 일반식 (7)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (7)의 R 3 과 동일하고; k는 0 내지 5의 정수를 나타내며; X는 할로겐 원자 또는 탈리기를 나타냄) c) 상기 공정 b)의 반응 생성물을 환원적 아미노화하는 공정 을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 다른 형태에 의하면, 하기 [공정 1] 내지 [공정 5]를 포함하는, 하기 일반식 (7)로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 제조 방법을 제공한다. [공정 1] 하기 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 유기 용매 중에서 에틸렌 옥시드와 반응시킴으로써, 하기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정; (상기 일반식 (2) 중, R 1 은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이고; R 2 는 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 또는 분지상의 2가 탄화수소기이며; m은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고; M은 나트륨 또는 칼륨을 나타냄) (상기 일반식 (3) 중, R 1 , R 2 , m 및 M은 일반식 (2)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (2)의 R 1 , R 2 , m 및 M과 동일하고; n은 1 내지 450의 정수이며; k는 0 내지 5의 정수를 나타냄) [공정 2] 상기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 하기 일반식 (8)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 하기 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 얻는 공정; (상기 일반식 (8) 중, k는 일반식 (3)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (3)의 k와 동일하고, R 3 은 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이며, X는 할로겐 원자 또는 탈리기를 나타냄) (상기 일반식 (4) 중, R 1 , R 2 , m 및 n은 일반식 (3)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (3)의 R 1 , R 2 , m 및 n과 동일하고; R 3 은 일반식 (8)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (8)의 R 3 과 동일함) [공정 3] 상기 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 산 촉매 하에서 물과 반응시킴으로써, 하기 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 얻는 공정; (상기 일반식 (5) 중, R 2 , R 3 및 n은 일반식 (4)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (4)의 R 2 , R 3 및 n과 동일함) [공정 4] 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 암모니아 또는 히드록실아민과 반응시킴으로써, 하기 일반식 (6)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정; (상기 일반식 (6) 중, R 2 , R 3 및 n은 일반식 (5)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (5)의 R 2 , R 3 및 n과 동일하고; R 4 는 수소 원자 또는 수산기를 나타냄) [공정 5] 상기 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 환원 반응을 행함으로써, 하기 일반식 (7)로 표시되는 화합물을 얻는 공정. (상기 일반식 (7) 중, R 2 , R 3 및 n은 일반식 (6)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (6)의 R 2 , R 3 및 n과 동일함) 본 발명은 다른 실시 형태에 따르면, 하기 일반식 (1)로 표시되는 아세탈기 함유 알코올 화합물에 관한 것이다. (상기 일반식 (1) 중, R 1 은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이고; R 2 는 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 또는 분지상의 2가 탄화수소기이며; m은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타냄) 본 발명은 또한 다른 실시 형태에 따르면, 하기 일반식 (2)로 표시되는 아세탈기 함유 알코올 화합물의 금속염에 관한 것이다. (상기 일반식 (2) 중, R 1 은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이고; R 2 는 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 또는 분지상의 2가 탄화수소기이며; m은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고; M은 나트륨 또는 칼륨을 나타냄)
본 발명에 의하면, 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법을 사용함으로써, 종래보다도 온화한 조건에서 에틸렌 옥시드의 중합을 행할 수 있음과 동시에, 미량의 수분에 기인하는 중합체 불순물의 생성을 억제하여, 협분산 폴리알킬렌 글리콜 유도체를 제조할 수 있다. 이 방법에서는, 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 정제 및 취출 시에 동결 건조가 불필요하기 때문에, 공업적인 규모로 폴리알킬렌 글리콜 유도체를 제조할 수 있어서, 설비나 공정의 간략화를 실현할 수 있다는 또 다른 이점을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 제조된 폴리알킬렌 글리콜 유도체는 협분산성이며, 약물 수송계의 분야에 있어서 유용한 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트로부터 형성되는 블록 공중합체로 유도 할 때에 매우 유리하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 의한 신규한 아세탈기 함유 알코올 화합물 및 그의 알칼리 금속염은 본 발명의 제조 방법에 있어서, 종래를 대체하는 보다 유용한 중합 개시제로서 사용할 수 있기 때문에 매우 유용하다.
본 발명은, 일 실시 형태에 의하면, 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 하기에 나타내는 [공정 1], [공정 2] 및 당해 [공정 2]의 반응 생성물을 환원 아미노화하는 공정을 포함한다. 또는, 본 발명은 바람직하게는 이하의 [공정 1] 내지 [공정 5]를 포함한다. 본 실시 형태에 의한 제조 방법에서 제조되는, 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 하기 일반식 (7)로 표시된다. (일반식 (7) 중, R 2 는 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 또는 분지상의 2가 탄화수소기이고; R 3 은 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이며; n은 1 내지 450의 정수임) R 2 의 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 포화된 2가 탄화수소기의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 각각으로부터, 수소 원자가 하나 탈리한 기를 들 수 있다. R 3 의 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 포화 또는 불포화된 1가탄화수소기의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 페닐기, 0-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, 2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 2,6-크실릴기, 3,4-크실릴기, 3,5-크실릴기, 메시틸기, 비닐기, 알릴기 등을 들 수 있지만, 특별히 제한되지는 않는다. n은, 예를 들어 1 내지 450의 정수를 나타내고, 바람직하게는 n=10 내지 400, 더욱 바람직하게는 n=20 내지 350이다. 본 명세서에 있어서, 중합체의 분자량 및 분산도는 겔 침투 크로마토그래피(이하, GPC로 약기함)를 사용하여 측정을 행한 경우의 값을 말한다. 본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는, 상기 일반식 (7)로 표시되는 화합물은 협분산성이며, 그의 분산도는, 예를 들어 1.0 내지 1.4이고, 바람직하게는 1.0 내지 1.3이며, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.2이다. 이하의 제조 방법의 각 공정에서 사용하는 각 화합물의 선택에 있어서는, 원하는 최종 생성물인 일반식 (7)의 화합물을 얻을 수 있도록, 원하는 R 2 , R 3 및 n을 선택할 수 있다. [공정 1] 내지 [공정 5]에 앞서, 임의 선택적인 공정으로서, [전공정 1] 및 [전공정 2]를 실시할 수 있다. [전공정 1] 및 [전공정 2]는, [공정 1] 내지 [공정 5]의 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법에서 사용되는 중합 개시제인 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물, 및 그의 원료(출발 물질)인 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 이하의 실시 형태의 설명에서는, 시계열에 따라 [전공정 1] 및 [전공정 2], [공정 1] 내지 [공정 5]의 순서대로 설명한다. [전공정 1]은, 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 합성을 행하는 공정이다. (상기 일반식 (1) 중, R 1 은 탄소수 1 내지 10의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이고; R 2 는 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 또는 분지상의 2가 탄화수소기이며; m은 1 내지 5의 정수를 나타냄) R 1 의 1가 탄화수소기의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기 등을 들 수 있지만 특별히 제한되는 것은 아니다. 또한, R 2 의 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 2가 탄화수소기의 구체예는 최종 목적 화합물인 상기 일반식 (7)에 대하여 설명한 바와 같다. 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 제조는, 예를 들어 하기 공정으로 행할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, (1-1)을 합성하는 아세탈 교환 반응과 (1-2)를 합성하는 아세트산 칼륨에 의한 치환 반응의 순서를 변경해도 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. (R 1 , R 2 , m은 상기 식 (1)에서 정의한 바와 같다. R 11 및 R 12 는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이다. X 11 은 할로겐 원자 또는 탈리기를 나타냄) [전공정 1]의 제1단계에서는, 산 촉매 하에서 아세탈의 측쇄의 교환 반응을 행하여, 일반식 (1-1)로 표시되는 화합물을 얻는다. 일반식 (1-0)으로 표시되는 출발 물질에 있어서, R 11 로 표시되는 1가 탄화수소기의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기 등을 들 수 있지만, 특별히 제한되지 않는다. 일반식 (1-1)로 표시되는 화합물에 있어서, X 11 은 할로겐 원자 또는 탈리기이다. 할로겐 원자의 구체예로서는 F, Cl, Br, I를 들 수 있다. 탈리기의 구체예로서는 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 아실옥시기, 페녹시기, 알콕시기 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 아세탈 교환 반응은 산 촉매 하에, 용매 없이 또는 필요에 따라서 적절한 용매 중에서 일반식 (1-0)으로 표시되는 출발 물질과, 일반식 R 1 (OCH 2 CH 2 ) m OH로 표시되는 화합물을 반응시킨다. 그 때, 생성하는 R 11 OH를 가열 하 또는 감압 하에 증류 제거하여 평형을 생성물측으로 이동시킴으로써 수율을 향상시킬 수 있다. 일반식 R 1 (OCH 2 CH 2 ) m OH로 표시되는 화합물의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 반응 기질인 출발 물질의 몰수에 대하여, 예를 들어 2 내지 100당량, 바람직하게는 2 내지 50당량, 더욱 바람직하게는 2 내지 20당량이다. 사용되는 산 촉매의 구체예로서는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등의 무기산류, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류 등을 예시할 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 또한, 구체적으로는 오르가노(주)제 앰버리스트 시리즈 등의 고체산을 사용할 수도 있다. 산 촉매의 사용량으로서는, 예를 들어 반응 기질인 출발 물질의 몰수에 대하여, 예를 들어 0.001 내지 10당량, 바람직하게는 0.001 내지 5당량, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 2당량이다. 아세탈 교환 반응을 행하는 경우, 용매를 사용하는 것이 가능하다. 그 경우의 용매로서는 THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류나 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 이들 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 반응 기질인 출발 물질의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다. 반응은, 예를 들어 실온 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서 행할 수 있고, 필요에 따라 반응계의 냉각이나 가열을 행할 수 있다. 아세탈 교환 반응의 반응시간은, 예를 들어 0.1 내지 100시간 정도이고, 가스 크로마토그래피(GC)나 박층 크로마토그래피(TLC) 등에 의해 추적하여 반응을 완결시키는 것이 바람직하다. 반응의 결과 얻어지는, 일반식 (1-1)로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 정제할 때는 통상의 수계 후처리(aqueous work-up)를 행해도 되고, 필요에 따라 반응에서 발생한 염이나 불용물을 여과 분별해도 된다. 또한, 목적 화합물인 일반식 (1-1)로 표시되는 화합물의 물성에 따라서 증류, 크로마토그래피, 재결정 등의 통상의 방법을 사용하여 정제할 수 있다. [전공정 1]의 제2단계에서는, 일반식 (1-1)로 표시되는 화합물을 아세트산 칼륨과 반응시킨다. 아세트산 칼륨의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 반응 기질인 일반식 (1-1)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여, 예를 들어 1 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 10당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 5당량이다. 반응은 적절한 용매 중에서 실시할 수 있다. 용매의 구체예로서는 THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류나 아세토니트릴이나 N-메틸 피롤리돈 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 반응 속도를 향상시키기 위해서, 촉매로서, 요오드화나트륨, 요오드화리튬, 요오드화 테트라부틸암모늄 등의 요오드화물, 브롬화나트륨, 브롬화리튬, 브롬화 테트라부틸암모늄 등의 브롬화물을 첨가해도 된다. 촉매를 첨가하는 경우의 첨가량은 반응 기질인 일반식 (1-1)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여, 예를 들어 0.001 내지 2당량, 바람직하게는 0.005 내지 0.5당량이다. 제2단계의 반응은, 예를 들어 실온 내지 150℃의 온도에서 행할 수 있고, 필요에 따라 반응계의 가열이나 냉각을 행할 수 있다. 반응 시간은 제1 단계와 마찬가지로, 예를 들어 0.1 내지 100시간 정도일 수 있다. 가스 크로마토그래피(GC)나 박층 크로마토그래피(TLC) 등에 의해 추적하여, 반응을 완결시키는 것이 바람직하다. 반응의 결과 얻어지는, 일반식 (1-2)로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 정제할 때는, 통상의 수계 후처리를 행해도 되고, 필요에 따라 반응에서 발생한 염이나 불용물을 여과 분별해도 된다. 또한, 일반식 (1-2)로 표시되는 목적 화합물의 물성에 따라서 증류, 크로마토그래피, 재결정 등의 통상의 방법을 사용하여 정제할 수 있다. [전공정 1]의 제3 단계에서는, 염기 촉매 존재 하에 일반식 (1-2)로 표시되는 화합물과 일반식 R 12 OH로 표시되는 화합물의 에스테르 교환 반응을 행하여, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 얻는다. R 12 의 1가 탄화수소기의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일반식 R 12 OH로 표시되는 화합물의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 반응 기질인 일반식 (1-2)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여, 예를 들어 1 내지 100당량, 바람직하게는 1 내지 50당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 20당량이다. 제3 단계에서 사용하는 염기 촉매로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라메틸암모늄히드록시드 등의 수산화물류, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염류, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 금속 알콕시드류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물류, 제1급, 제2급, 제3급의 지방족 아민류, 혼성 아민류, 방향족 아민류, 복소환 아민류, 암모니아수 등을 사용할 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 제1급 지방족 아민류로서는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, 이소부틸아민, sec-부틸아민, tert-부틸아민, 에틸렌디아민 등, 제2급 지방족 아민류로서는 디메틸아민, 디에틸아민, 디-n-프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 디이소부틸아민, 디-sec-부틸아민 등, 제3급 지방족 아민류로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리이소부틸아민, 트리-sec-부틸아민 등, 혼성 아민류로서는 예를 들어 디메틸에틸아민, 메틸에틸프로필아민, 벤질아민, 페네틸아민, 벤질디메틸아민 등, 방향족 아민류 및 복소환 아민류의 구체예로서는 아닐린 유도체(예를 들어 아닐린, N-메틸아닐린, N-에틸아닐린, N-프로필아닐린, N,N-디메틸아닐린, 2-메틸아닐린, 3-메틸아닐린, 4-메틸아닐 린, 에틸아닐린, 프로필아닐린, 트리메틸아닐린, 2-니트로아닐린, 3-니트로아닐린, 4-니트로아닐린, 2,4-디니트로아닐린, 2,6-디니트로아닐린, 3,5-디니트로아닐린, N,N-디메틸톨루이딘 등), 디페닐(p-톨릴)아민, 메틸디페닐아민, 트리페닐아민, 페닐렌디아민, 나프틸아민, 디아미노나프탈렌이나 피리딘 유도체(예를 들어, 피리딘, 메틸피리딘, 에틸피리딘, 프로필피리딘, 부틸피리딘, 4-(1-부틸펜틸)피리딘, 디메틸피리딘, 트리메틸피리딘, 트리에틸피리딘, 페닐피리딘, 3-메틸-2-페닐피리딘, 4-tert-부틸피리딘, 디페닐피리딘, 벤질피리딘, 메톡시피리딘, 부톡시피리딘, 디메톡시피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 2-(1-에틸프로필)피리딘, 아미노피리딘, 디메틸아미노피리딘 등) 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 염기 촉매의 사용량은 반응 기질인 일반식 (1-2)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여, 예를 들어 0.1 내지 10배량, 바람직하게는 0.5 내지 5배량이다. 에스테르 교환 반응을 행할 때는, 생성되는 CH 3 CO 2 R 12 를 가열 하 또는 감압 하에 증류 제거하고, 평형을 생성물측으로 이동시킴으로써 수율을 향상시킬 수 있다. 또한, 반응을 실시할 때는 용매를 사용하는 것이 가능하다. 이 경우의 용매의 구체예로서는 THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류나 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 반응 기질인 일반식 (1-2)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다. 반응은, 예를 들어 실온 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 실온 내지 60℃의 온도에서 행하고, 필요에 따라 반응계의 냉각이나 가열을 행할 수 있다. 에스테르 교환 반응의 반응 시간은, 예를 들어 0.1 내지 100시간 정도이어도 된다. 가스 크로마토그래피(GC)나 박층 크로마토그래피(TLC) 등에 의해 추적하여 반응을 완결시키는 것이 바람직하다. 반응의 결과 얻어지는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 정제할 때는 통상의 수계 후처리를 행해도 되고, 필요에 따라 반응에서 발생한 염이나 불용물을 여과 분별해도 된다. 또한, 목적 화합물인 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 물성에 따라서 증류, 크로마토그래피, 재결정 등의 통상의 방법을 사용하여 정제할 수 있다. [전공정 2]에서는, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물과, M, M + H - 및 R 21 O - M + 로부터 선택되는 알칼리 금속 화합물(식 중, M은 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)을 나타내고, R 21 은 탄소수 1 내지 6의 1가 알킬기를 나타냄)을 반응시킴으로써, 하기 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 얻는다 (R 1 , R 2 , m은 상기 식 (1)에서 정의한 바와 같고, M은 상기 알칼리 금속 화합물에 대하여 정의한 바와 같음) [전공정 2]에 있어서, 일반식 (1)로 표시되는 화합물과 반응시키는 알칼리 금속 화합물이란, M으로 표시되는 알칼리 금속, M + H - 로 표시되는 알칼리 금속의 수소화물 및 R 21 O - M + 로 표시되는 1가 알코올의 알칼리 금속염(M은 나트륨 또는 칼륨을 나타내고, R 21 은 탄소수 1 내지 6의 1가 알킬기를 나타냄)으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 말한다. R 21 의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이 반응에 있어서 사용되는 알칼리 금속, M + H - 또는 R 21 O - M + 의 사용량은 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 0.5 내지 3.0당량, 바람직하게는 0.8 내지 2.0당량, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.5당량이다. [전공정 2]에 있어서, 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 합성할 때에는, 필요에 따라서 적절한 용매를 사용하는 것이 가능하다. 구체예로서는 THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류를 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 용매를 사용하는 경우, 금속 나트륨 등의 탈수제를 사용하여 증류한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 용매의 함수율은, 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하이다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다. 반응은 -78 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 사용한 용매의 환류 온도에서 행하고, 필요에 따라 반응계의 냉각이나 가열을 행할 수 있다. 상술한 바와 같이, 1가 알코올이 수분을 포함한 반응계 중에서 중합 개시제를 제조하여 알킬렌 옥시드와의 중합을 행하면 디올 중합체가 부생된다. 디올 중합체는 목적물로부터 분리하는 것은 매우 어렵고, 디올 중합체나 그것에서 유래하는 불순물을 포함하는 중합체를 그대로 사용하면, 중합체 미셀화제의 목적하는 성능이 얻어지지 않게 될 가능성이 높다. 그로 인해, 중합 반응을 행할 때에는, 일반식 (2)로 표시되는 화합물(중합 개시제)을 포함하는 반응계의 수분을 최대한 낮게 억제할 필요가 있다. 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 R 1 =메틸기, R 2 =CH 2 CH 2 , m=1인 경우에는 비점이 102℃(30Pa)로 높고, 물과의 비점 차가 충분히 있기 때문에, 감압 건조를 행함으로써 물을 분리하는 것이 가능하다. 그 경우, 알칼리 금속 화합물의 첨가 전에, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 대하여 충분히 감압 건조를 행한 후에 증류를 행하고, 함수율을 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하로 하여 반응을 행하는 것이 바람직하다. 전공정 2의 종료 후에, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물과, 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물의 질량 비율이 0:100 내지 20:80이 되도록 반응시키는 것이 바람직하다. 전술한 반응 조건으로 함으로써, 이 질량 비율을 달성할 수 있다. 본 발명의 상기 공정 2에서는, 일반식 (2)로 표시되는 칼륨염이 100％ 생성되지 않고, 일반식 (1)로 표시되는 원료 알코올 (1)이 남아있을 수도 있다(일반식 (1)로 표시되는 화합물의 질량 비율>0의 경우). 원료 알코올 (1)이 완전히 칼륨염 (2)로 변환될 수 없었다고 해도, 그것이 칼륨염 (2)의 용매로서도 작용하여, 원활하게 중합을 진행시킬 수 있기 때문이다. 또는, 원료 알코올 (1)이 완전히 소비되었을 경우(상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물과, 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물의 질량 비율이 0:100인 경우)에는, 후술하는 바와 같이, 알코올 조용매를 사용하지 않고 공정 1을 실시할 수 있다는 이점이 있다. 또한, 상술한 전공정 1, 전공정 2는 임의 선택적인 공정이다. 계속해서, 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 중합 개시제로서, 에틸렌 옥시드의 중합 반응을 실시한다. [공정 1]에서는, 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 유기 용매 중에 완전히 용해시킨 후, 예를 들어 30 내지 60℃의 반응 온도에서 에틸렌 옥시드와 반응시키는 공정이다. 공정 1에 의하면, 하기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. (상기 일반식 (3) 중, R 1 , R 2 , m 및 M은 일반식 (2)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (2)의 R 1 , R 2 , m 및 M과 동일하고; n은 1 내지 450의 정수이며; k는 0 내지 5의 정수를 나타냄) [공정 1]은 유기 용매 중에서 행해진다. 특히, 탄소수 4 내지 10의 환상 에테르 화합물이 유기 용매로서 바람직하게 사용된다. 환상 에테르 화합물의 구체예로서는 푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디메틸푸란, 2,5-디메틸푸란, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 3-메틸테트라히드로푸란, 2,5-디메틸테트라히드로푸란, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 1,3-디옥솔란, 2-메틸-1,3-디옥솔란, 4-메틸-1,3-디옥솔란, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란, 3,4-디히드로-2H-피란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 2,4-디메틸-1,3-디옥산, 1,4-벤조디옥산, 1,3,5-트리옥산, 옥세판 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 환상 에테르 화합물 이외의 유기 용매를 사용하는 것도 가능하고, 그의 구체예로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류나, 디글라임 등의 직쇄상 또는 분지상 에테르 화합물을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. [공정 1]에서 사용하는 유기 용매는 단체 용제이어도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 되고, 조합하는 경우의, 화합물의 조합 및 그의 혼합비는 한정되지 않는다. [공정 1]에 있어서 사용하는 유기 용매의 양은 특별히 한정되지 않지만, 사용하는 에틸렌 옥시드의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 30배량, 더욱 바람직하게는 3 내지 20배량이다. 유기 용매는, 예를 들어 금속 나트륨 등의 탈수제를 사용하여 증류한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 함수율은, 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하이다. 종래, 일반적으로 사용되고 있는 중합 개시제인 나트륨염이나 칼륨염은 THF에는 단독으로는 용해되지 않는 경우가 많다. 그 경우, 균일한 중합을 행하기 위해서는 메탄올이나 에탄올 등의 조용매를 필요로 한다. 그러나, 이들 알코올이 반응계 중에 존재하면, 중합 속도의 저하를 피할 수 없고, 중합 속도를 높이기 위해서는 고온이나 고압 등의 엄격한 반응 조건이 필요해진다. 이에 비해, 본 발명에서 중합 개시제로서 사용하는 일반식 (2)로 표시되는 신규한 아세탈기 함유 알코올 유도체는 THF를 포함하는 환상 에테르 화합물에 용해되기 쉬우며, 알코올류의 조용매를 필요로 하지 않기 때문에, 온화한 조건 하에서의 중합이 가능하여 유리하게 사용된다. 따라서, 본 발명에 있어서, [공정 1]은 알코올 조용매를 사용하지 않고 행해지는 것이 바람직하다. 에틸렌 옥시드의 반응계에 대한 첨가 방법으로서는, 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 유기 용매 중에 용해시킨 반응계에 일괄 첨가해도 되고, 순서대로 첨가해도 된다. 또는 상술한 유기 용매에 에틸렌 옥시드를 용해한 용액을 반응계에 적하해도 된다. 중합은, 예를 들어 30 내지 60℃의 온도에서 행할 수 있지만, 바람직하게는 40 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 45 내지 60℃의 온도에서 실시한다. 중합 반응의 진행도는 GPC로 추적할 수 있고, 에틸렌 옥시드의 전화율에 변화가 없어진 시점을 종점으로 할 수 있다. [공정 2]에서는, 상기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 하기 일반식 (8)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정이다. 공정 2에 의해, 하기 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. (상기 일반식 (8) 중, k는 일반식 (3)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (3)의 k와 동일하고, R 3 은 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이며, X는 할로겐 원자 또는 탈리기를 나타냄) (상기 일반식 (4) 중, R 1 , R 2 , m 및 n은 일반식 (3)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (3)의 R 1 , R 2 , m 및 n과 동일하고, R 3 은 일반식 (8)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (8)의 R 3 과 동일함) R 3 의 1가 탄화수소기의 구체예는 상기 식 (7)에 대하여 설명한 바와 같고, 원하는 최종 생성물에서의 R 3 을 얻을 수 있도록, 식 (8)의 R 3 을 선택할 수 있다. 일반식 (8)로 표시되는 화합물은 k가 0 내지 5의 정수인 화합물이 사용된다. k=0의 화합물은 저비점으로 취급이 어려운 경우나, 독성이 높은 경우가 있기 때문에, k=1 내지 5의 화합물이 바람직하고, 또한 k=1 내지 3의 화합물이 보다 바람직하다. [공정 2]에 있어서, 상기 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 합성할 때에는, [공정 1]의 반응 종료 후의 반응액((3)을 포함하는 반응액) 중에, 일반식 (8)로 표시되는 화합물을 직접 첨가해도 되고, 필요에 따라서 적절한 용매에 일반식 (8)로 표시되는 화합물을 용해시켜서 사용해도 된다. 사용하는 용매의 구체예로서는 THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류를 예시할 수 있다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 일반식 (8)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다. 반응은 0 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 40 내지 70℃의 온도에서 행할 수 있고, 필요에 따라 반응계의 냉각이나 가열을 행한다. 사용하는 일반식 (8)로 표시되는 화합물의 양은 상기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여, 예를 들어 1 내지 50당량, 바람직하게는 1 내지 20당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 반응의 진행도는 1 H-NMR로 추적할 수 있고, 반응액을 물로 켄칭했을 때에 발생하는 수산기 유래의 피크가 소실된 시점을 종점으로 할 수 있다. [공정 2]의 반응은 염기 촉매를 사용함으로써 가속할 수 있다. 염기 촉매는 상기 전공정 1의 제3 단계에서 예시한 바와 마찬가지이어도 된다. 염기 촉매의 사용량은 상기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여, 예를 들어 0.1 내지 10배량, 바람직하게는 0.5 내지 5배량이다. [공정 2]에서는, 일반식 (3)으로 표시되는 화합물과 일반식 (8)로 표시되는 화합물의 반응에 의해 생성되는 알칼리 금속염을 분리하기 위해서, 알칼리 흡착제를 더 사용해도 된다. 적합한 알칼리 흡착제로서는 합성 규산 마그네슘(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사제「교와드600」), 합성 규산 알루미늄(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사제「교와드700」)이 사용되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 알칼리 흡착제의 사용량은 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 0.1 내지 10배량, 바람직하게는 0.2 내지 8배량, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 6배량이다. 알칼리 흡착제는 상기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물과, 일반식 (8)로 표시되는 화합물의 반응이 종료된 시점에서, 반응액에 직접 투입하고, 0.5 내지 6시간 반응시킨다. 반응 종료 후, 여과에 의해 제거를 행할 수 있다. 일반식 (4)로 표시되는 화합물이 고체인 경우, 다음 공정으로 옮기기 전에, 고체로서 취출하여 사용할 수 있다. 그 경우, 반응액을 그대로 또는 농축 후, 빈용매에 적하하여 결정 석출을 행할 수 있다. 농축할 때는, 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 농도가 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％가 되도록 제조한다. 농축을 행할 때, 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 양용매로 용매 치환하여 결정 석출을 행해도 된다. 그 경우의 양용매로서는 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매 치환 후의 농도는, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％이다. 빈용매로서는 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 용해성이 낮은 것이 사용되고, 예를 들어 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 탄화수소류나 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르 등의 에테르류가 적절하게 사용된다. 빈용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 5 내지 100배량, 바람직하게는 5 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량의 용매를 사용한다. 빈용매는 단독으로 사용할 수도 있는 것 외에, 다른 용매와 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 혼합하는 다른 용매로서는 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 알코올류, 디메틸 술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. [공정 2]에서는, 결정 석출에 의해 고체를 석출시킨 후, 필요에 따라 고체의 세정을 행하고, 정제를 행해도 된다. 세정에 사용하는 용매는 상술한 바와 같은 빈용매인 것이 바람직한데, 세정 용매의 사용량도 포함하여 특별히 제한되지는 않는다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 고체로서 취출할 수 있다. [공정 3]이하에서는, 공정 2의 반응 생성물을 환원 아미노화함으로써, 일반식 (7)로 표시되는 화합물을 얻는다. 공정 3에서는, 구체적으로는 상기 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 산 촉매 하에서 물과 반응시켜, 하기 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다. (상기 일반식 (5) 중, R 2 , R 3 및 n은 일반식 (4)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (4)의 R 2 , R 3 및 n과 동일함) 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 합성하는 반응은 산 촉매 하에, 용매 없이 또는 필요에 따라서 적절한 용매 중에서 상기 일반식 (4)로 표시되는 화합물과 물을 반응시킨다. 그 때, 생성되는 R 1 O(CH 2 CH 2 O) m OH를 가열 하에 또는 감압 하에 증류 제거하는 것이 바람직하다. 평형을 생성물측으로 이동시킴으로써 수율을 향상시킬 수 있기 때문이다. 물의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 일반식 (5)의 몰수에 대하여, 예를 들어 2 내지 3,000당량, 바람직하게는 500 내지 2,000당량, 더욱 바람직하게는 1,000 내지 2,000당량이다. [공정 3]의 반응에서 사용되는 산 촉매의 구체예로서는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등의 무기산류, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 구체적으로는, 오르가노(주)제 앰버리스트 시리즈 등의 고체산을 사용할 수 있다. 산 촉매의 사용량으로서는 반응 기질인 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여, 예를 들어 0.01 내지 1,000당량, 바람직하게는 0.01 내지 500당량, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 200당량이다. [공정 3]에 있어서 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 합성할 때에는, 필요에 따라서 적절한 용매를 사용해도 된다. 이 경우, 이전의 공정 2에서 얻어진, 고체 상태의 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 용매에 용해한 후, 물과 반응시킬 수 있다. 사용하는 용매의 구체예로서는 THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류를 예시할 수 있고, 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다. 일반식 (5)로 표시되는 화합물이 고체인 경우에는, 다음 공정으로 옮기기 전에 고체로서 취출하여 사용할 수 있다. 그 경우, 반응액을 그대로 또는 농축 후, 빈용매에 적하하여 결정 석출을 행한다. 농축할 때는 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 농도가, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％가 되도록 제조할 수 있다. 농축을 행할 때, 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 양용매로 용매 치환하여 결정 석출을 행해도 된다. 그 경우의 양용매로서는 공정 2에서 예시한 양용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매 치환 후의 농도는, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 또한 바람직하게는 20 내지 40질량％이다. 빈용매로서는 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 용해성이 낮은 것이 사용된다. 빈용매로서는 공정 2에서 예시한 빈용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 빈용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 5 내지 100배량, 바람직하게는 5 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량의 용매를 사용한다. 빈용매는 단독으로 사용할 수도 있는 것 외에, 다른 용매와 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 혼합하는 다른 용매로서는, 공정 2에서 예시한 다른 용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. [공정 3]에서는, 결정 석출에 의해 고체를 석출시킨 후, 필요에 따라 고체의 세정을 행하고, 정제를 행해도 된다. 세정에 사용하는 용매는 상술한 바와 같은 빈용매인 것이 바람직한데, 세정 용매의 사용량도 포함하여 특별히 제한되지는 않는다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 고체로서 취출할 수 있다. [공정 4]는 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 암모니아 또는 히드록실아민과 반응시킴으로써, 하기 일반식 (6)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. (상기 일반식 (6) 중, R 2 , R 3 및 n은 일반식 (5)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (5)의 R 2 , R 3 및 n과 동일하고; R 4 는 수소 원자 또는 수산기를 나타냄) 상기 일반식 (6)으로 표시되는 화합물을 합성하는 반응은 용매 없이 또는 필요에 따라서 적절한 용매 중에서 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물과 암모니아 또는 히드록실아민을 반응시킨다. 이 반응에서 사용되는 암모니아로서는 액화 암모니아나 암모니아의 메탄올 용액 등이 적절하게 사용된다. 히드록실아민은 염산염을 사용하는 것이 바람직하다. 암모니아 또는 히드록실아민의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여, 예를 들어 1 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 10당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 5당량이다. [공정 4]에 있어서, 상기 일반식 (6)으로 표시되는 화합물을 합성할 때에는, 이전의 공정 3에서 얻어진 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 반응액을 직접 암모니아 또는 히드록실아민과 반응시켜도 되고, 필요에 따라서 적절한 용매를 사용해도 된다. 용매를 사용하는 경우, 이전의 공정 3에서 얻어진, 고체 상태의 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 용매에 용해한 후, 암모니아 또는 히드록실아민 염산염과 반응시킬 수 있다. 사용하는 용매의 구체예로서는 THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류를 예시할 수 있다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다. 일반식 (6)으로 표시되는 화합물이 고체인 경우에는 다음 공정으로 옮기기 전에 고체로서 취출하여 사용할 수 있다. 그 경우, 반응액을 그대로 또는 농축 후, 빈용매에 적하하여 결정 석출을 행한다. 농축할 때는 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 농도가 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％가 되도록 제조한다. 농축을 행할 때, 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 양용매로 용매 치환하여 결정 석출을 행해도 되고, 그 경우의 양용매로서는 공정 2에서 예시한 양용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매 치환 후의 농도는, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％이다. 빈용매로서는 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 용해성이 낮은 것이 사용된다. 빈용매로서는 공정 2에서 예시한 빈용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 빈용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 5 내지 100배량, 바람직하게는 5 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량의 용매를 사용한다. 빈용매는 단독으로 사용할 수도 있는 것 외에, 다른 용매와 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 혼합하는 다른 용매로서는 공정 2에서 예시한, 다른 용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. [공정 4]에서는, 결정 석출에 의해 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 고체를 석출시킨 후, 필요에 따라 고체의 세정을 행하고, 정제를 행해도 된다. 세정에 사용하는 용매는 상술한 바와 같은 빈용매인 것이 바람직한데, 세정 용매의 사용량도 포함하여 특별히 제한되지는 않는다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 일반식 (6)으로 표시되는 화합물을 고체로서 취출할 수 있다. [공정 5]에서는, 상기 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 환원 반응을 행함으로써, 상기 일반식 (7)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. [공정 5]에 있어서, 상기 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 환원 반응을 행할 때는, 이전의 공정 4에서 얻어진 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 반응액을 직접 반응시켜도 되고, 필요에 따라 탄소수 1 내지 5의, 1가 알코올 또는 1가 카르복실산 또는 그들의 혼합물을 첨가하여 환원 반응을 행할 수도 있다. 또한, 이전의 공정 4에서 얻어진, 고체 상태의 일반식 (6)으로 표시되는 화합물을 1가 알코올 또는 1가 카르복실산 또는 그들의 혼합물에 용해한 후, 환원 반응을 행하는 것도 가능하다. 사용하는 1가 알코올로서는 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, sec-부틸 알코올, tert-부틸 알코올, n-펜틸 알코올, 이소펜틸 알코올, 네오펜틸 알코올 등, 1가 카르복실산으로서는 포름산, 아세트산, 프로피온산 등을 예시할 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 일반식 (6)의 몰수에 대하여, 예를 들어 10 내지 3,000당량, 바람직하게는 100 내지 2,000당량, 더욱 바람직하게는 300 내지 1,000당량의 용매를 사용한다. 또한, 아미노기에 대하여 과잉의 카르복실산을 사용하는 것이 바람직하다는 관점에서는, 상기 일반식 (6)의 몰수에 대하여, 300 내지 3,000당량의 1가 카르복실산을 함유하는 용매를 사용하는 것이 특히 바람직하다. C=N 이중 결합의 수소 환원 반응에 의해 아미노기를 생성하는 반응에 있어서, 생성한 제1급 아민이 C=N 이중 결합과 반응하여, 제2급 및 제3급 아민이 부생되는데, 반응 용매에 카르복실산을 사용하면, 생성한 제1급 아민과 중화 반응을 일으킴으로써, 제2급 및 제3급 아민의 생성을 억제할 수 있기 때문이다. 또한, 1가 알코올은 정제시에 제거하기 쉽기 때문에 바람직하게 사용되고, 이들 양쪽을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 환원 반응은 수소 첨가 촉매를 사용하여, 수소 분위기 하에서 행한다. 사용하는 촉매는 일반적으로 사용되는 수소 첨가 촉매이어도 되고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 팔라듐 탄소 10％(도꾜 가세이 고교(주)), 라니 코발트 촉매(닛코 리카(주)제 「R-400」), 라니 니켈 촉매(닛코 리카(주)제 「R-211」, 「R-2311」), 금-팔라듐 담지 촉매(엔·이·켐캣(주)제 「NTA-25」) 등이 적절하게 사용된다. 촉매의 사용량은 일반식 (6)으로 표시되는 화합물 질량에 대하여, 예를 들어 0.1 내지 5배량, 바람직하게는 0.2 내지 3배량, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 2배량인데, 이들로 한정되지는 않는다. 반응 용매로서 카르복실산을 사용하지 않는 경우, 제2급 및 제3급 아민의 생성을 억제하는 것을 목적으로 하여 반응계에 액체 암모니아, 암모니아수, 암모니아의 메탄올 용액 등을 첨가해도 된다. 그 경우의 암모니아의 첨가량으로서는 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 0.1 내지 100배량, 바람직하게는 0.2 내지 80배량, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 60배량인데, 이들로 한정되지는 않는다. 수소 환원 반응의 반응 온도는, 예를 들어 0 내지 150℃이며, 바람직하게는 20 내지 130℃, 또한 바람직하게는 30 내지 110℃이다. 반응은 NMR에 의해 추적하고, 전화율에 변화가 없어진 시점을 종점으로 할 수 있다. 반응 종료 후는 여과에 의해 사용한 촉매의 제거를 행할 수 있다. 일반식 (7)로 표시되는 화합물은, 반응액을 일반식 (7)로 표시되는 화합물의 양용매로 용매 치환하여 빈용매에 적하하고, 결정 석출을 행함으로써 정제할 수 있다. 그 경우의 양용매로서는 공정 2에서 예시한 양용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매 치환 후의 농도는, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％이다. 농축할 때는 일반식 (7)로 표시되는 화합물의 농도가, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％가 되도록 제조한다. 빈용매로서는 일반식 (7)로 표시되는 화합물의 용해성이 낮은 것이 사용된다. 빈용매로서는 공정 2에서 예시한 빈용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 빈용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (7)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 5 내지 100배량, 바람직하게는 5 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량의 용매를 사용한다. 빈용매는 단독으로 사용할 수도 있는 것 외에, 다른 용매와 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 혼합하는 다른 용매로서는 공정 2에서 예시한 다른 용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. [공정 5]에서는, 결정 석출에 의해 고체를 석출시킨 후, 필요에 따라 고체의 세정을 행하고, 정제를 행해도 된다. 세정에 사용하는 용매는 상술한 바와 같은 빈용매인 것이 바람직한데, 세정 용매의 사용량도 포함하여 특별히 제한되지는 않는다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 일반식 (7)로 표시되는 화합물을 고체로서 취출할 수 있다. [공정 5]의 종료 후, 임의 선택적인 공정으로서, 강산성 양이온 교환 수지를 사용하여, 일반식 (7)로 표시되는 화합물 이외의 불순물을 분리하는 공정을 실시할 수도 있다. 즉, [공정 5]의 조생성물을 강산성 양이온 교환 수지와 반응시킨 후, 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올로 강산성 양이온 교환 수지를 세정함으로써, 일반식 (7)로 표시되는 목적 화합물 이외의 물질을 분리할 수 있다. 강산성 양이온 교환 수지의 구체예로서는 오르가노(주)제 앰버라이트 시리즈(IR120B, IR124B, 200CT, 252), 오르가노(주)제 앰버젯트 시리즈(1020, 1024, 1060, 1220), 미쯔비시 가가꾸(주)제 다이아이온 시리즈(예를 들어, SK104, SK1B, SK110, SK112, PK208, PK212, PK216, PK218, PK220, PK228, UBK08, UBK10, UBK12, UBK510L, UBK530, UBK550), 다우·케미컬(주)제 DOWEX 시리즈(50W×2 50-100, 50W×2 100-200, 50W×4 100-200, 50W×8 50-100, 50W×8 100-200, 50W×8 200-400, HCR-S, HCR-W2(H)) 등이 적절하게 사용되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 강산성 양이온 교환 수지의 사용량으로서는, 일반식 (7)로 표시되는 화합물 질량의, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 1 내지 30배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 20배량이다. 강산성 양이온 교환 수지를 사용하는 경우, 사전에 강산성 양이온 교환 수지를 산성 화합물로 처리하고 나서 사용해도 된다. 강산성 양이온 교환 수지는 술폰산의 알칼리 금속염의 상태로 판매되고 있는 것도 많고, 산성 화합물로 사전에 처리하여 사용함으로써 술포기가 재생되어, 반응 효율을 높이는 것이 가능하기 때문이다. 이 경우, 사용되는 산성 화합물로서는 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등의 무기산류 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 산성 화합물의 사용량은 강산성 양이온 교환 수지 질량의, 예를 들어 1 내지 15배량, 바람직하게는 1 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 8배량이다. 강산성 양이온 교환 수지를 산성 화합물로 처리한 후, 수세에 의해 수지 중에서 산성 화합물을 분리하고, 필요에 따라 메탄올이나 에탄올 등의 수용성 유기 용매로 물을 분리한다. 강산성 양이온 교환 수지와 [공정 5]에서 얻어진 조생성물의 반응은 이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 조생성물 용액을 흘려서 흡착시키는 방법이나, 수지가 충전된 카트리지와 [공정 5]를 실시한 반응조 사이에서 조생성물 용액을 순환시키는 방법 등을 들 수 있지만, 반응의 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 일반식 (7)로 표시되는 화합물을 흡착시킨 강산성 양이온 교환 수지를 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올로 세정하고, 목적물 이외의 화합물을 분리할 수 있다. 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올로서는 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, sec-부틸 알코올, tert-부틸 알코올, n-펜틸 알코올, 이소펜틸 알코올, 네오펜틸 알코올 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 세정을 행할 때, 물 또는 1가 알코올을 단독으로 사용할 수도 있고, 물과 1종 이상의 알코올의 혼합물 또는 2종 이상의 알코올의 혼합물을 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 사용하는 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 사용한 강산성 양이온 교환 수지의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 30배량, 바람직하게는 1 내지 20배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10배량이다. 일반식 (7)로 표시되는 화합물을 흡착시킨 강산성 양이온 교환 수지를 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올 중에서 염기성 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (7)로 표시되는 화합물을 물 또는 1가 알코올 중에 추출한다. 반응을 행할 때, 물 또는 1가 알코올을 단독으로 사용할 수도 있고, 물과 1종 이상의 알코올의 혼합물 또는 2종 이상의 알코올의 혼합물을 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 강산성 양이온 교환 수지를 염기성 화합물과 반응시키는 방법으로서는, 충전한 칼럼에 염기성 화합물의 용액을 흘려서 반응시키는 방법이나, 수지가 충전된 카트리지와 [공정 5]를 실시한 반응조 사이에서 염기성 화합물의 용액을 순환시키는 방법 등을 들 수 있지만, 반응의 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 사용하는 1가 알코올로서는 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, sec-부틸 알코올, tert-부틸 알코올, n-펜틸 알코올, 이소펜틸 알코올, 네오펜틸 알코올 등을 예시할 수 있다. 물 또는 1가 알코올의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 사용한 강산성 양이온 교환 수지의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 30배량, 바람직하게는 1 내지 20배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10배량이다. 염기성 화합물로서는 물 또는 유기 용매에 용해한 암모니아(예를 들어, 암모니아수나 암모니아의 메탄올 용액 등)가 적절하게 사용되지만, 제1급, 제2급, 제3급의 지방족 아민류, 혼성 아민류, 방향족 아민류, 복소환 아민류 등도 사용할 수 있다. 제1급 지방족 아민류로서는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, 이소부틸아민, sec-부틸아민, tert-부틸아민, 에틸렌디아민 등, 제2급 지방족 아민류로서는 디메틸아민, 디에틸아민, 디-n-프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 디이소부틸아민, 디-sec-부틸아민 등, 제3급 지방족 아민류로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리이소부틸아민, 트리-sec-부틸아민 등, 혼성 아민류로서는 예를 들어 디메틸에틸아민, 메틸에틸프로필아민, 벤질아민, 페네틸아민, 벤질디메틸아민 등, 방향족 아민류 및 복소환 아민류의 구체예로서는 아닐린 유도체(예를 들어, 아닐린, N-메틸아닐린, N-에틸아닐린, N-프로필아닐린, N,N-디메틸아닐린, 2-메틸아닐린, 3-메틸아닐린, 4-메틸아� �린, 에틸아닐린, 프로필아닐린, 트리메틸아닐린, 2-니트로아닐린, 3-니트로아닐린, 4-니트로아닐린, 2,4-디니트로아닐린, 2,6-디니트로아닐린, 3,5-디니트로아닐린, N,N-디메틸톨루이딘 등), 디페닐(p-톨릴)아민, 메틸디페닐아민, 트리페닐아민, 페닐렌디아민, 나프틸아민, 디아미노나프탈렌이나 피리딘 유도체(예를 들어, 피리딘, 메틸피리딘, 에틸피리딘, 프로필피리딘, 부틸피리딘, 4-(1-부틸펜틸)피리딘, 디메틸피리딘, 트리메틸피리딘, 트리에틸피리딘, 페닐피리딘, 3-메틸-2-페닐피리딘, 4-tert-부틸피리딘, 디페닐피리딘, 벤질피리딘, 메톡시피리딘, 부톡시피리딘, 디메톡시피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 2-(1-에틸프로필)피리딘, 아미노피리딘, 디메틸아미노피리딘 등) 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 염기성 화합물로서 수산화칼륨이나 수산화나트륨 등의 알칼리 수용액을 사용할 수도 있다. 염기성 화합물의 사용량은 사용한 수지의 질량에 대하여, 예를 들어 0.1 내지 100배량, 바람직하게는 0.1 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5배량이다. 이와 같이, 본 발명의 전공정 1, 전공정 2 및 공정 1 내지 5를 실시함으로써, 일반식 (7)로 표시되는, 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 제조할 수 있다. 본 발명은 또한 별도의 국면에 의하면, 상기 제조 방법에 의해 얻어진 일반식 (7)로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다른 실시 형태에 따르면, 상기 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법에 사용하기 위한 중합 개시제로서 사용되는, 상기 일반식 (2)로 표시되는 신규한 아세탈기 함유 알코올 화합물의 금속염에 관한 것이다. 또는, 중합 개시제의 원료(출발 물질)로서 사용되는, 상기 일반식 (1)로 표시되는 신규한 아세탈기 함유 알코올 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물의 정의 및 제조 방법, 사용 방법은 상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법에서 상세하게 설명했기 때문에, 설명을 생략한다. [실시예] 이하, 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예로 제한되는 것은 아니다. 또한, 실시예 중에서의 분자량의 표기에 있어서, 중량 평균 분자량(Mw) 및 수 평균 분자량(Mn)의 수치는 GPC에 의해 폴리에틸렌 글리콜 환산값으로서 측정한 것이다. 또한, GPC는 하기 조건에서 측정을 행하였다. 칼럼: TSK gel Super AWM-H, Super AW-3000 전개 용매: DMF(브롬화리튬 0.01mol/L 용액) 칼럼 오븐 온도: 60℃ 샘플 농도: 0.20wt％ 샘플 주입량: 25μl 유량: 0.3ml/min [합성예 1] 식 (1)로 표시되는 화합물의 합성 [합성예 1-1] 식 (1-1)로 표시되는 화합물의 합성 500mL의 4구 플라스크 중에 교반자를 투입 후, 3-클로로프로피온 알데히드 에틸 아세탈을 50.08g, 2-메톡시에탄올을 200g, 앰버리스트(등록 상표)15DRY(오르가노(주)제)를 0.38g 투입하고, 오일 배스 온도 70℃, 내압 100mmHg의 조건에서 생성되는 에탄올을 감압 증류 제거하면서 2시간 반응시켰다. 앰버리스트 촉매를 여과 후, 목적물을 헥산으로 추출하고, 증류함으로써 식 (1-1)로 표시되는 화합물을 얻었다(수율 78.0％). 이하에 반응 스킴을 나타낸다. 1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ=1.97(2H, q), 3.24(6H, s), 3.43(4H, t), 3.51-3.56(2H, m), 3.59-3.68(4H, m), 4.69(1H, t)ppm. 비점: 76℃(0.23mmHg). [합성예 1-2] 식 (1-2)로 표시되는 화합물의 합성 500mL의 4구 플라스크 중에 교반자를 투입 후, 식 (1-1)로 표시되는 화합물을 44.41g, 아세트산 칼륨을 36.0g, N-메틸피롤리돈을 133.0g 투입하고, 115℃에서 5시간 반응시켰다. 목적물을 아세트산 에틸로 추출함으로써 식 (1-2)로 표시되는 화합물의 조생성물을 얻었다(조수율 73.1％). 이하에 반응 스킴을 나타낸다. 1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ=1.83(2H, q), 1.99(3H, s), 3.23(6H, s), 3.42(4H, t), 3.48-3.54(2H, m), 3.60-3.66(2H, m), 4.00(2H, t), 4.63(1H, t)ppm. [합성예 1-3] 식 (1)로 표시되는 화합물의 합성 1L의 4구 플라스크 중에 교반자를 투입 후, 식 (1-2)로 표시되는 화합물을 33.30g, 탄산칼륨을 0.44g, 메탄올을 133g 투입하고, 실온에서 2시간 반응시켰다. 목적물을 증발기에서 농축 후, 증류함으로써 식 (1)로 표시되는 화합물을 얻었다 (수율 90.9％). 이하에 반응 스킴을 나타낸다. 1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ=1.66(2H, q), 3.23(6H, s), 3.40-3.44(6H, m), 3.47-3.52(2H, m), 3.58-3.64(2H, m), 4.37(1H, t), 4.63(1H, t)ppm. 비점: 102℃(0.23mmHg). [합성예 2] 일반식 (2)로 표시되는 화합물의 합성 질소 분위기 하의 글로브 박스 내에서, 100mL 3구 플라스크 중에 수소화칼륨(간또 가가꾸(주)제, 미네랄 오일 상태)을 투입하고, 헥산 세정 후, 약 2시간 진공 건조하여 1.12g의 수소화칼륨을 얻었다. 플라스크 내에 시린지로 증류 THF를 21.46g 첨가하고, 식 (1)로 표시되는 화합물 6.05g을 상온에서 적하하였다. 상온에서 1시간 교반한 후, 45℃에서 30분 교반을 행하고, 식 (2)로 표시되는 화합물의 THF 용액 27.82g(1.03mmol/g)을 얻었다. 이하에 반응 스킴을 나타낸다. [합성예 3] 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 합성 온도계, 적하 깔때기, 딤로스 냉각기를 접속한 500mL 4구 플라스크 중에 교반자를 투입하였다. 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용하여 장치 내를 가온하고, 계 내의 수분을 제거하였다. 그 후, 질소 기류 하에서 2L 4구 플라스크 내에 식 (2)로 표시되는 화합물의 THF 용액 1.69g과 증류 THF 140g을 첨가하였다. 적하 깔때기에 에틸렌 옥시드 20g과 증류 THF 40g을 투입하고, 500mL 4구 플라스크 내에 조금씩 적하하였다. 500mL 4구 플라스크 내의 온도가 안정된 것을 확인 후, 45 내지 50℃에서 8시간 숙성을 행하였다. 이하에 반응 스킴을 나타낸다. 반응 종료 후, 오일 배스에서 떼어 내고, 반응계를 실온까지 냉각하였다. 얻어진 반응액을 소량 샘플링하고, 아세트산으로 켄칭하여 GPC 측정을 행한 결과, Mw=6, 100, Mw/Mn=1.04이었다. [합성예 4] 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 합성 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 반응액 중에, 2-브로모에틸 메틸 에테르를 2.41g, 칼륨 tert-부톡시드의 THF 용액(1mol/L) 10.5mL를 첨가하고, 5시간 환류시키면서 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 25wt％까지 농축하고, 농축액을 적하 깔때기에 옮겼다. 교반자를 넣은 500mL 비이커 중에 아세트산 에틸과 헥산의 혼합 용매(체적비 1:1)를 201g 투입하고, 그 중에 농축액을 10분에 걸쳐 적하 후, 20분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과 후, 분말을 원래의 비이커에 되돌리고, 아세트산 에틸과 헥산의 혼합 용매 99g으로 20분간 세정을 행하고, 같은 세정 조작을 1회 더 실시하였다. 이하에 반응 스킴을 나타낸다. 얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 18.6g의 중합체 (4)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=6,000, Mw/Mn=1.05이었다. [합성예 5] 일반식 (7A)로 표시되는 화합물의 합성 100mL의 4구 플라스크 중에 교반자를 투입 후, 식 (4)로 표시되는 화합물을 3.0g, 아세트산을 8.0g, 물을 16.0g 투입하고, 40℃에서 6시간 반응시켰다. 그 후, 히드록실아민 염산염 0.18g, 아세트산 나트륨 0.23g, 물 2.0g을 첨가하고, 1시간 교반을 행하였다. 반응액을 오토클레이브에 옮기고, 아세트산을 30g, 메탄올을 30g, 팔라듐 카본 촉매를 1.2g 투입 후, 수소 가스(압력=10kg/cm 2 )를 봉입하고, 실온에서 3시간 반응을 행하였다. 압력을 대기압으로 복귀시킨 후, 촉매를 여과하였다. 여과액을 100mL 가지형 플라스크에 옮기고, 톨루엔을 30g 첨가 후, 회전 증발기를 사용하여 용매 치환을 행하고, 석출한 염을 여과에 의해 제거하였다. 그 후, 일반식 (7A)로 표시되는 화합물의 고형분 농도가 25wt％가 되도록 조정하였다. 교반자를 넣은 100mL 비이커 중에, 아세트산 에틸과 헥산의 혼합 용매(체적비 1:1)를 30g 투입하고, 그 중에 농축액을 5분에 걸쳐 적하 후, 20분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과 후, 분말을 원래의 비이커에 되돌리고, 아세트산 에틸과 헥산의 혼합 용매 15g으로 20분간 세정을 행하고, 같은 세정 조작을 1회 더 실시하였다. 얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 2.5g의 중합체 (7A)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=5,700, Mw/Mn=1.05이었다. [합성예 6] 일반식 (7B) 내지 (7F)의 합성 [합성예 3]에서의 일반식 (2)로 표시되는 화합물, 에틸렌 옥시드, 중합 용매의 비를 변경하는 것 외에는 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써, 중합체 (7B) 내지 (7F)를 합성하였다. 분석 결과를 표 1에 나타내었다.
| Mw | Mw/Mn | | 중합체 (7A) | 5,700 | 1.05 | | 중합체 (7B) | 7,600 | 1.05 | | 중합체 (7C) | 8,800 | 1.06 | | 중합체 (7D) | 9,000 | 1.07 | | 중합체 (7E) | 10,200 | 1.06 | | 중합체 (7F) | 12,400 | 1.05 |
[합성예 7] 일반식 (7G) 내지 (7J)의 합성 [합성예 4]에서의 기질(2-브로모에틸 메틸 에테르)을 변경하는 것 이외에는 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써, 일반식 (7G) 내지 (7J)로 표시되는 화합물을 합성하였다. 분석 결과를 표 2에 나타내었다.
| R 3 | Mw | Mw/Mn | | 중합체 (7G) | 에틸기 | 5,500 | 1.05 | | 중합체 (7H) | n-프로필기 | 5,700 | 1.06 | | 중합체 (7I) | 이소프로필기 | 5,800 | 1.06 | | 중합체 (7J) | n-부틸기 | 5,400 | 1.07 |
[비교 합성예] 온도계, 적하 깔때기, 딤로스 냉각기를 접속한 500mL의 4구 가지 플라스크 중에 교반자와, 중합 개시제로서 칼륨 메톡시드(간또 가가꾸(주)제) 0.07g을 투입하고, 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용하여 장치 내를 가온하고, 계 내의 수분을 제거하였다. 그 후, 질소 기류 하에서 4구 플라스크 내에 메탄올(도꾜 가세이 고교(주)제) 40μL 및 증류 THF 140g을 투입하고, 칼륨 메톡시드가 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반을 행하였다. 적하 깔때기 내에 에틸렌 옥시드 35g과 증류 THF 60g의 혼합 용액을 투입하고, 내온을 35℃ 이하로 유지하면서 4구 플라스크 내에 소량씩 적하하였다. 전량 적하 후, 내온을 50℃ 이하로 유지하면서 80시간 교반을 행하였다. 에틸렌 옥시드의 전화율에 변화가 없어진 것을 확인 후, 플라스크 내에 아세트산 0.06g을 첨가하였다. 질소 버블링에 의해 에틸렌 옥시드를 제거 후, 반응액을 500mL 가지형 플라스크에 옮기고, 회전 증발기를 사용하여 고체가 석출될 때까지 반응액을 농축하였다. 중합체의 조생성물 23g을 톨루엔 46g에 재용해 후, 적하 깔때기에 이송하였다. 교반자를 넣은 500mL 비이커 중에 이소프로필 에테르 138g을 투입하고, 적하 깔때기를 사용하여 중합체 용액을 10분에 걸쳐 적하 후, 20분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과 후, 분말을 원래의 비이커에 되돌리고, 이소프로필 에테르 69g으로 20분간 세정을 행하고, 같은 세정 조작을 2회 더 실시하였다. 얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 18.54g의 중합체 (비교 중합체 1)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=7,200, Mw/Mn=1.16이었다. 합성예 3 내지 5 및 비교 합성예에 있어서, 후자가 80시간이나 되는 중합 시간을 필요로 하는 것에 대해, 전자는 THF 가용의 중합 개시제를 사용함으로써 8시간 이내에 중합 반응이 완결되고 있는 것을 알 수 있다. 즉, 본 발명의 방법에 의해 온화한 조건 하에서의 에틸렌 옥시드의 중합이 실현되었다. 또한, 중합체의 정제 시에 동결 건조를 사용하지 않기 때문에, 간편한 방법으로 중합체의 제조를 행하는 것이 가능하게 되었다.
본 발명의 방법을 사용하여 제조한 고분자 화합물은 약물 수송계의 분야를 비롯한 의약품이나 화장품 등의 용도로 사용되는 블록 공중합체를 합성할 때에 출발 원료로서 널리 사용할 수 있다. |
