分析物传感器 |
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| 申请号 | CN201180044410.0 | 申请日 | 2011-07-26 | 公开(公告)号 | CN103154716A | 公开(公告)日 | 2013-06-12 |
| 申请人 | 赛诺瓦系统股份有限公司; | 发明人 | E·李; M·米克拉施尔; | ||||
| 摘要 | 基体材料，如含有 氧 化还原活性材料的溶胶-凝胶和 聚合物 衍 生物 ，可以被用来形成适于在pH计和其它分析物感测装置中使用的 电极 和探针。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种基体材料，其包含溶胶-凝胶或其它的聚合物，所述溶胶-凝胶或其它的聚合物 |
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| 说明书全文 | 分析物传感器[0001] 发明背景 [0002] 本发明总体上涉及用于检测分析物的技术。在不同的实施方案中，本发明涉及用于测量pH(氢的电势)的装置，所述pH是溶液酸性或碱性的度量。通过溶液内所溶解的氢 + + 离子(H)(又称为水合氢离子，H3O)的浓度来测定溶液的pH。随着溶液内所溶解的氢离子 的浓度增加，溶液变得更为酸性。相反地，随着溶液内所溶解的氢离子的浓度降低，溶液变得更为碱性。传统上，已经用连接至电子测量计的玻璃电极来测量溶液内所溶解的氢离子 的浓度，所述电子测量计显示出pH读数。传统上，已经可互换地使用术语“探针”和“电极”来描述组件电极的功能性组合。如本文所使用，术语“电极”被用来指探针中的特定电极，即如“工作电极”、“参比电极”或“对电极”，并且“探针”是指足以产生信号的电极的功能性组合，所述信号可以被处理以便产生指示溶液中所关心的分析物的浓度的读数。 [0003] 传统的玻璃pH探针具有工作电极(WE)，所述工作电极是由对氢离子灵敏的易碎、掺杂的玻璃膜制成的离子选择性电极。pH响应的玻璃膜是这种类型探针中主要的分析物感 测元件，并且因此它被称为“工作”电极。样品溶液内的氢离子结合至所述玻璃膜的外部，从而引起所述膜的外表面上的电势变化。针对常规参比电极(RE)(如基于银/氯化银的电 极)的恒定电势来测量电势的这种变化。然后通过在校准曲线上绘制差值的图来使电势的 差值与pH值相互关联。通过繁琐、多步的过程来产生所述校准曲线，因此使用者要为各种 已知的缓冲标准品绘制电势变化的图。传统的pH计是基于这种原理的。 [0004] 传统玻璃工作电极(以及含有它们的探针和测量计)对pH的响应是不稳定的，并且玻璃探针周期性地需要仔细校准，所述校准涉及繁琐耗时的过程、多种试剂以及训练有 素的操作者。所述玻璃探针的特殊特性和构建进一步需要始终保持所述玻璃膜湿润。因此，所述玻璃探针的日常维护需要麻烦和昂贵的储存、清洗、清洁的常规行为，并且通过训练有素的操作者来进行校准实验以便确保恰当的维护和工作性能。 [0005] 除了繁琐的维护和储存要求之外，传统的玻璃探针是易碎的，从而限制了所述玻璃探针的应用领域。具体来说，所述玻璃探针的易碎性质使它不适于在食品和饮料应用中 使用，以及在无人照管、粗糙或有害的环境中使用。因此，在本领域中需要解决和克服采用所述玻璃探针的传统pH探针和测量计的局限性的pH探针和测量计(以及其它分析物探针 和测量计)。 [0006] 根据传统玻璃探针pH测量系统的上述局限性，提出了伏安法系统来为pH的测定提供更有力的系统。在伏安法系统中，以通常随着时间而线性改变的受控方式来施加电 势，并且借助于例如恒电位仪(参见，例如Wang,“Analytical Electrochemistry,”第三 版,John Wiley&Sons,2006)来监测流过导电材料的相应电流。最初的提议(参见美国专利 号5,223,117)是基于由导电基底组成的WE的概念，所述电导基底具有连接在它表面上的 氧化还原活性分子。假设是：假如使用了适当的“分析物灵敏的”氧化还原活性材料(ASM)，电势将是分析物溶液pH的函数，在所述电势上最大电流在这个系统中流动。然而，这种最 初的提议没有遇到很多的热情，也许是因为证明了电极使用金作为基底。 [0007] 当研究者发现碳可以替代金作为导电基底，并且此外可以在伏安系统中无论使用基底、氧化还原活性材料的混合物(参见PCT公布号2005/066618和2005/085825)时，基 于伏安法的分析物感测系统的理论和研究实验室实践方面均取得了明显的进步。由这些研 究者提出的一个特别引起兴趣的提议是：可以将“分析物灵敏的”材料(ASM)和“分析物不灵敏的”材料(AIM)的混合物连接至导电基底，并且有效地使它转化成WE(通过ASM来产生 信号)和参比电极(RE)(通过AIM来产生信号)。然而，在这些最初的提议和研究(参见， 例如PCT公布号2007/034131和2008/154409)之后，持续一些时间在理论或实践方面都没 有取得明显的进步。 [0008] 当科学家发现实际上，没有氧化还原活性材料完全是“分析物不灵敏的”并且伏安法技术的实际应用应该集中在没有AIM的WE上时，本领域中的下一个明显的进步出现 了。然而，这些科学家也发现，无论氧化还原活性材料是否被表征为ASM或AIM，它可以通 过在离子介质中的螯合来真正成为分析物不灵敏的。这个发现产生了分析物不灵敏的电 极或AIE，其不仅可以被用作传统pH测量系统中的常规RE的替代，而且可以与基于伏安法 的WE一起使用。参见PCT公布号2010/104962。在这些发现之后不久，产生了适于在实 验室工作台上使用和用于重要研究和开发应用的pH计。参见PCT公布号2010/111531和 2010/118156。 [0009] 然而，尽管有这些非常有前途的进步，但实际上这些探针的有用使用期限和合适的应用除了取决于其它因素之外，尤其取决于将氧化还原活性分子粘附至电极的基底表面 的方法。例如，用于将氧化还原活性分子连接至电极的基底的两种主要方法(非共价吸附 和直接化学(共价)连接)均展现出快速衰减信号，一些在小于两天中失去许多它们的功 能性，以及在某些分析物溶液或环境条件下展现出不稳定。 [0010] 因此，在本领域中需要用于将氧化还原活性材料固定至电极的导电基底的方法和组合物，以用于基于伏安法的分析物感测系统，并且用于基于伏安系统的电极、探针、pH计以及其它分析物感测装置，这些提供了更长的有用使用期限，并且可以用于更各种各样的 应用。本发明满足了这些需要。 [0011] 发明概述 [0012] 本发明总体上涉及：用于使氧化还原活性材料固定至电导基底的方法、在所述方法中有用的化合物和组合物、通过所述方法生产的电极、以及并入本发明的一个或多个电 极的pH计和其它分析物感测装置。 [0013] 一方面，本发明涉及用于固定基体材料中的氧化还原活性化合物的方法，所述基体材料可以被涂覆在适合基底的表面上或被模制以便形成氧化还原活性表面，以用于分析 物感测电极、探针以及传感器，如pH计和其它分析物感测装置。所述方法通常可应用于任 何氧化还原活性化合物，但在许多实施方案中，要使用已知在基于伏安法的分析物感测方 法中有用的AIM或ASM来实践所述方法。在所述方法中，将AIM或ASM共价连接至形成基 体的聚合物中。在一些实施方案中，首先将AIM或ASM连接至单体单元，然后使所述单体单 元聚合来形成基体材料。在其它的实施方案中，将AIM或ASM连接至可以直接使用或交联 并且然后使用的聚合物中。也提供了这些实施方案的变体和组合。 [0014] 另一方面，本发明涉及包含本发明的一种或多种基体材料的电极组件、电极、探针以及测量计。在一个实施方案中，本发明提供了一种含有本发明的基体材料的工作电极，所述工作电极包含被涂覆在导电基底上的ASM，以使得它保持与所述基底处于电接触。本发明还提供了传感器，如包括这种WE的pH计和其它分析物感测装置。在一些实施方案中，在 这些WE中的基体材料还可以具有一种或多种连接于其上的AIM。在另一个实施方案中，本 发明提供了一种含有本发明包含ASM或AIM或这两者的基体材料的AIE。在任何这些实施 方案中，本发明的基体材料可以被涂覆在相异的导电基底的表面上以便形成电极(或其组 件)，或可以被模制以便形成电极(或组件)。 [0015] 另一方面，本发明涉及用于形成本发明的基体材料的化合物、组合物以及方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于形成溶胶-凝胶基体材料的化合物、组合物以及方法。在另一个实施方案中，本发明提供了用于形成其它聚合物基体材料的化合物、组合物以及 方法。 [0017] 图1是证明物理吸收的ASM WE与根据本发明的一个代表性实施方案的溶胶-凝胶衍生的WE之间信号灵敏度比较的图表。 [0018] 图2是证明含有根据本发明的一个代表性实施方案的溶胶-凝胶衍生的WE的ASM的峰位置的图表。 [0019] 发明详述 [0020] 本发明提供了化合物、组合物、方法、电极以及传感器，包括优于本领域中目前已知的那些的固态分析物传感器。确切来说，在一个实施方案中，本发明提供了一种固态分析物传感器系统，所述系统在基于硅烷的溶胶-凝胶基体材料或有机聚合基体材料内并入 了氧化还原活性(分析物灵敏的或分析物不灵敏的)材料。相应地，本发明的一些实施方 案提供了改善的依赖分析物的信号，所述信号展现出相对于目前可获得的分析物传感器系 统：峰轮廓更分明、峰位置更稳定、峰强度更高、峰寿命增加、以及电极构造的有用使用期限更长。以下详细描述了传感器组件的一些实施方案以及那些组件的配置和组成，为了方便 读者提供了以下定义。 [0021] 定义 [0022] 如在本说明书和所附权利要求书中所使用，除非上下文另外指出，否则单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数对象。因此，例如参考“粘合剂”包括多种粘合剂的混合物，并且参考导电材料可以包括多于一种这类粘合剂。 [0023] “烷基(alkanyl)”是指饱和的支链、直链或环状的烃基(alkyl)。通常的烷烃基包括但不限于：甲烷基；乙烷基；丙烷基，如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等等；丁烷基，如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等。 [0024] “烯基”是指不饱和的支链、支链或环状的烃基，所述烃基具有至少一个通过从母体烯烃的单个碳原子中去除一个氢原子而衍生的碳-碳双键。所述基团可以是处于 关于一个或多个双键的顺式或反式构型。通常的烯基包括，但不限于：乙烯基；丙烯基， 如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环 丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲 基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二 烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二 烯-1-基等。 [0025] “烷氧基”其自身或作为另一个取代基的部分是指基团-OR100，其中R100代表如本文所定义的烷基。代表性的实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。 [0026] “烃基”是指饱和的或不饱和的、支链的、直链的或环状的一价烃基团，所述烃基团是通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子中去除一个氢原子而衍生的。通常的烃基包括，但不限于：甲基；乙基，如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基； 环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等等；丁基，如丁-1-基、丁-2-基、 2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲 基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二 烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、 丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。确切来说，术语“烃基”旨在包括具有任何程度或水 平饱和度的基团，即：仅仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团以及具有碳-碳单键、双键以及三键的混合的基团。在打算 特定水平饱和度处，使用了表达“烷基”、“烯基”以及“炔基”。表达“低级烃基”是指包含1至8个碳原子的烃基。 [0027] “炔基”是指不饱和的支链、支链或环状的烃基，所述烃基具有至少一个通过从母体炔烃的单个碳原子中去除一个氢原子而衍生的碳-碳三键。通常的炔基包括，但不 限于：乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、 丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。 [0028] “分析物”是存在于样品中的所关心的化学物种，使用并入工作电极的分析物传感器系统可检测所述化学物种的存在或可测量所述化学物种的浓度。 [0029] “分析物不灵敏的电极”(AIE)是参比电极的一种特殊情况，其中电流流动部分取决于不依赖样品组合物中物种的存在或浓度的氧化还原过程(背离支持电解质的最小阈值)，所述样品组合物包括但不限于分析物。所述AIE用来提供不随着时间或样品组成而 改变的响应，并且因此可以被用作可以与WE响应比较的内标物或‘零点’。参见PCT公布号 2010/104962，所述专利以引用的方式并入本文。AIE含有：一种或多种ASM或AIM，其与导 电基底处于电接触；如下所定义的伪参比电极(PRE)；以及将ASM或AIM和PRE放在恒定化 学环境中的工具，所述恒定化学环境是与分析物溶液分离，但与其处于电和流体连通的。如本文所使用，AIE是指整合的功能单元(ASM或AIM、PRE以及AIE的其它组件)，尽管从上下 文中将清楚的是，在这些参考的一些中，基体材料组件是本公开内容的对象。 [0030] “分析物不灵敏的材料”或“AIM”是对样品中分析物的存在或浓度不灵敏或基本上不灵敏的氧化还原活性材料。对分析物“基本上不灵敏的”被用来意指在给定应用所需要的耐受性内的不灵敏，如由最终使用者所定义的那些耐受性。 [0031] “分析物感测装置”是传感器，测量来自传感器的信号的工具，并且任选地显示所述信号的工具。pH计是分析物感测装置的一种类型。因此，在一些实施方案中，分析物感测装置包括控制器/处理器单元、相关的程序和算法、以及探针。 [0032] “分析物灵敏的材料”或“ASM”是在那些使用者所定义的特定应用的耐受性内，对样品中分析物的存在或浓度灵敏或基本上灵敏的氧化还原活性材料。对分析物“基本上灵敏的”被用来意指在给定应用所需要的耐受性内的灵敏，如由最终使用者所定义的那些耐 受性。ASM可以通过在适合离子介质中(如在AIE中)的螯合来起到AIM的作用。 [0033] “芳基”是指通过从母体芳香族环系统的单个碳原子中去除一个氢原子而衍生的一价芳香族烃基团。通常的芳基包括，但不限于衍生自以下各项的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己二烯(hexalene)、不对称-引达省(as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、并环辛二烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、萉、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘(trinaphthalene)等等。所述芳基可以是例如(C5至C14)芳基，包括但不限于(C5 至C10)。说明性的芳基包括环戊二烯基、苯基以及萘基。 [0034] “芳基烷基”是指非环状的烃基，其中用芳基替代被键合至碳原子(通常是末端或3 sp 碳原子)的一个氢原子。通常的芳基烷基包括，但不限于：苄基、2-苯乙-1-基、2-苯 乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘苄基(naphthobenzyl)、2-萘苯 基乙-1-基等。在打算特定烃基部分处，使用了命名芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。 在优选的实施方案中，所述芳基烷基是(C6至C20)芳基烷基，例如芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分是(C1至C6)并且芳基部分是(C5至C14)。说明性的实施方案包括芳基烷基(C6至 C13)，例如芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分是(C1至C3)并且芳基部分是(C5至C10)。 [0035] “同轴的”是指将各种组件(例如，电极)放置在公共轴周围。在一些实施方案中，“同轴的”是指同中心或近似同中心放置的组件的辐射对称。在一些实施方案中，术语“同轴的”是指一个或多个电极被同中心地放置在外部的或外部放置的电极组件内；例如并且不加以限制，当CE是传感器尖端的外部环时，WE、CE以及RE是同轴放置的，所述传感器尖 端是浸没在分析物溶液中的，WE是处于尖端的中间，并且RE置于CE与WE之间。参见PCT 公布号2010/111531，所述专利以引用的方式并入本文。 [0036] 有时又称为“辅助电极”的“对电极”或“CE”是在一些分析物传感器中需要的电极，以便使电流穿过电池来完成电路。这种电极简单地用作电子的源或库，并且允许电流流过WE以便影响氧化还原反应。为了避免在CE中发生的不想要的电化学氧化还原过程，所述电化学氧化还原过程可能干扰在WE中所测量的信号，通常使用相对化学上惰性的材料(通 常是铂(Pt))来制作CE，但通常也采用碳同素异形体。 [0037] 关于材料“分散的”或“缔合的”意指材料是在溶液中溶解的或在气体、液体或固体中胶体悬浮的。所述术语还涵盖了将材料共价结合至固体的表面或固体的组分的实施方案。所述术语还涵盖了将材料作为掺杂物并入晶格的实施方案。所述术语还涵盖了被插入 在固体内的材料。 [0038] “电极”是探针的组件。 [0039] “伪参比电极”(PRE)是指传统上已经在非水性电解质中使用的参比电极的一种类型。这些电极通常不包括两个一半的氧化还原电对，并且因此是具有固定的组成和电势的没有明确定义的参比电极。然而，它们在电化学实验的时间量程(大约几分钟)期间提供 了合理地恒定电势，并且需要时然后可以将PRE的绝对电势校准回到RE。PRE的一个实例 是银丝(通常在非水电化学中使用)。在最近些时候，PRE已经被用作AIE的组件。 [0040] “氧化还原活性材料”是可以被氧化或被还原的化合物或组合物。“氧化还原活性”是指那些过程的任一或两者。 [0041] “参比电极”(RE)是用来建立电势差的电极，所述电势差被应用到WE上。常规RE具有某些固定的化学组成并且因此具有固定的电化学电势，因此允许以已知的、受控的方 式来测量应用到WE上的电势差。RE通常包括与具有固定化学组成和离子强度的电解质接 触的两个一半的氧化还原电对。因为存在这两个一半的氧化还原电对，并且所包含的所有 物种的组成是固定的，所以系统被维持处于平衡，并且然后穿过RE的电极-电解质界面的 电势降(即，所测量的电压)是热力学上固定的和恒定的。例如，通常使用的RE系统是具 + - 有确定和恒定浓度的KCl的Ag|AgCl|KCl系统。因此，两个半电池反应是：Ag+e →Ag；和 - - + - AgCl+e →Ag+Cl。因此，整个电池反应是：AgCl→Ag+Cl，对于所述整个电池反应而言给 - 出的能斯特(Nernst)平衡电势如：E=E0-(RT/F)*ln[Cl]，其中E是所测量的RE电势，E0是 Ag|AgCl电对与具有所有物种在单位活性下的标准氢电极(按照常规，标准氢电极是被定 义为具有0.0V的电势)比较的标准电势；并且R、T以及F分别是以适当单位计的通用气体 - 常数、温度以及法拉第(Faraday)常数。因此，这个系统的电势仅取决于存在的Cl 离子的 浓度(更严格来说是活度)，如果这个浓度是固定的，就提供了稳定、固定的电势。许多其 它的RE系统是在本领域中已知的。必要的是RE的组成保持恒定，并且因此应该几乎没有 电流穿过RE(否则电解将发生并且RE的组成将变化)，这就必需使用第三个电极(对电极 (CE))来完成电路。然而，可以在特殊情况下使用两个电极的配置，在所述情况下，WE是具有至少一种通常小于100微米的尺寸的微电极。在这种情况下，在WE上穿过的电流是弱小 的，并且因此可以将RE与两个电极的电池一起使用，但不需要CE。 [0042] “探针”是指含有多个电极的传感器。探针可以包括，例如工作电极、对电极以及参比电极(常规参比电极或伪参比电极)。探针可以包括，例如工作电极、对电极以及分析物不灵敏的电极。 [0043] “传感器”是产生响应于分析物存在的信号的电极或多个电极的集合体。 [0044] 电极的“表面”是指功能性的表面，即与分析物样品接触的表面部分，并且为电或电化学目的服务。例如，它将包括没有电流或电压穿过的绝缘WE壳体。WE的表面是与样品接触的电极表面部分，所述部分检测相对于RE的电流或电势。CE的表面是指与样品接触的 部分，所述部分用来输送电流至WE或从WE中接受电流。 [0045] “工作电极”或“WE”是发生用于检测所关心的分析物的电化学过程的电极。在传感器中，工作电极可以是对测试样品中的一种或多种分析物灵敏的，或它可以是用分析物灵敏的物种/材料化学改性的。在已经对研究下的系统施加一些扰动之后，测量工作电极 的电化学响应。例如，所述扰动可以是对WE施加电势差，这诱导发生电子转移，并且然后将WE上所得到的电流记录为施加的电势的函数(伏安法模式)。操作模式的这个实例是说明 性的并非详尽的，因为许多其它的模式是在本领域中已知的。本发明的WE含有可以经历可 逆电化学氧化还原反应的ASM，所述氧化还原反应取决于样品溶液中分析物(对于pH计而 言是氢离子；对于其它分析物感测装置而言是其它的分析物)的浓度和施加的电势。例如，在样品溶液中存在高浓度的氢离子处，所述氧化还原反应在较低的电势下发生。相反地，在样品溶液中存在低浓度的氢离子处，所述氧化还原反应在较高的电势下发生。这些特征电 势与样品溶液pH之间的关系是ASM的化学本性(identity)的函数。算法将电势转化成pH 值，以便提供测定未知样品的pH的方法。 [0046] 记住以上定义，读者可以更好地理解以下描述的本发明的不同方面和实施方案。 [0047] 在一个重要的方面中，本发明提供了在分析物感测装置中使用的工作电极和用于那些WE的基体材料。在一些实施方案中，本发明的基体材料包含被共价连接至机械上和化 学上稳定的基体材料的ASM。在一些实施方案中，将基体材料连接至基底表面。在其它的实施方案中，基体材料单独地用作电极(即：不存在基底)。在许多实施方案中，基体材料是处于导电基底上的表面涂层(主要由溶胶-凝胶或其它的聚合材料组成)的形式，这些共同 形成WE或AIE。在WE的情况下，在这种实施方案中的基体材料起到以下作用：使ASM共价 连接至固体结构(导电基底)、为分析物样品进入ASM提供无阻的通道，并且提供ASM与导 电基底之间的有效电连接。在一些实施方案中，基体材料含有电势不同的多于一种的ASM，在所述电势下对应ASM感测分析物。这种多种ASM系统的优点是与在相同测量中所取的多 个数据点相关的精确性和准确性的程度更大。这种多种ASM系统的另一个优点是它能够维 持准确感测分析物浓度，即使测试样品的某些组分干扰了ASM之一的正常响应。 [0048] 此外，在一些实施方案中，本发明提供了一种基体材料(溶胶-凝胶或聚合材料)，所述基体材料含有ASM和分析物不灵敏的分子(AIM)。这个系统的优点是单独的参比电极在所述系统中是不必要的，因为从AIM中得到的信号被用于参比点。如同以上刚描述的WE 一样，在这种电极的一些实施方案中，基体材料含有多种ASM以及一种或多种AIM。这个系 统的优点包括与所取的多个数据点相关的精确性和准确性的程度更大，并且避免了在所述 系统中需要参比电极。 [0049] 此外，在一些实施方案中，本发明提供了一种基体材料(溶胶-凝胶或其它的聚合材料)，所述基体材料含有处于适合电环境下的一种或多种AIM和/或一种或多种ASM，以 使得所得到的电极起到AIE的作用。 [0050] 合适的ASM材料可以包括，例如并且无限制：pH灵敏的ASM：蒽醌(AQ)、菲醌(PAQ)、N,N’-二苯基-对苯二胺(DPPD)、蒽、萘醌、对苯醌、含有重氮基的化合物、卟啉、烟酰+ 胺(包括NADH、NAD 以及N-甲基烟酰胺)、醌硫醇、单季铵化的N-烷基-4,4’-吡啶盐、RuO 和Ni(OH)2、以及那些化合物的衍生物；CO-灵敏的ASM：二茂铁基亚铁氮杂环丁烯二硫化 物；碱金属阳离子灵敏的ASM：1,1’-(1,4,10,13-四氧杂-7,1-二氮杂环十八烷-7,16-二 2+ 基二甲基)、二茂铁基硫醇、含有共价连接的穴状配体的其它二茂铁衍生物、以及具有Fe /+ + + + + Fe3、Co2/Co3、Cu/Cu2 的某些金属络合物。合适的ASM被描述在例如Hammond,等,J. Chem.Soc.Perkin.Trans.707(1983)；Medina 等 ,J.Chem.Soc.Chem.Commun.290(1991)； Shu和Wrighton,J.Phys.Chem.92,5221(1988)以及PCT申请号PCT/US10/28726中。说 明性的实例包括以上的二茂铁基亚铁氮杂环丁烯和二茂铁基穴状配体，其中通常化学上不 灵敏的氧化还原中心(二茂铁)是以为使得其氧化还原电势化学灵敏的这样方式被共价 连接至化学识别位点。还合适的是传感器和参比官能性是共价连接的分子或聚合物，如由 Shu和Wrighton,J.Phys.Chem.92,5221(1988)所描述的1-氢化-1’-(6(吡咯-1-基)己 基-4,4’-联吡啶二(六氟-磷酸盐)。 [0051] 在一些实施方案中，WE包含两种或更多种对相同分析物物种灵敏的ASM，选择所述ASM以便提供比通过单一ASM而提供的更灵敏的测量，而最小化引入另外重叠峰的可能 性，必须分辨所述重叠峰以便测定分析物浓度。在这个实施方案的一些实例中，WE包含菲 醌(PAQ)和蒽醌(AQ)。在其它的实施方案中，WE包含两种或更多种对相同分析物物种灵敏 的ASM。可以选择这类ASM以便确保并非它们所有都同样地对潜在干扰的物种敏感，所述物 种可能在测试样品中存在。例如，化合物(如苯扎氯铵，一种季铵氯化物)可以不利地干扰 ASM(如AQ和PAQ)。不易受这种干扰的ASM可以是例如具有一个或多个空间上或离子阻碍 干扰物种途径的官能团的衍生物。替代地，可以将ASM共价连接至提供这种阻碍的基体材 料中。 [0052] 在其它的方面中，WE可以进一步包含AIM作为如上所述的内标物。再者，在一些实施方案中，WE包含两种或更多种ASM，各ASM是被选择用于对不同的分析物物种灵敏的。 [0053] 一方面，本发明提供了一种基体材料和相应的电极、探针、pH计以及其它分析物感测装置，其中ASM(和/或AIM)是被共价连接至基体材料的，所述基体材料是使用溶胶-凝胶方法由硅烷改性的ASM(和/或AIM)前体和烷氧基硅烷制备的。溶胶-凝胶方法是在材 料科学中经常使用的技术，所述技术使胶体溶液(溶胶)转变成整合的网络基体材料(凝 胶)。所得到的基体材料展现出陶瓷和玻璃的某些特征，以及在pH传感器中需要的pH响应 功能性(在氧化还原活性材料是选择用于在pH传感器中使用的WE的ASM的情况下)。这 些基体的制备可以包含下列说明性的化合物、组合物以及以下本发明的方法。 [0054] 在第一步中，合成了具有以下式(I)的通用结构的硅烷前体、或其盐、水合物和/或溶剂化物： [0055] [0056] 其中：至少两个并且通常所有三个R1、R2以及R3独立地是烷氧基或芳氧基，并且如果仅有两个是烷氧基或芳氧基，第三个可以是烷基或芳基；X1是-O-或化学键；L是连接基；Y1是-CO2H、卤素、-OH、-NHR4、-SO2H、-R5CO、-P(O)(OR6)(OH)、-N3或-CN；R4、R5以及R6独立地是氢、烷基或芳基。硅烷改性的ASM前体的组成(包括-L-连接键的性质)决定了所得 到的电极和含有所述电极的传感器的电化学响应、寿命以及化学耐受性。 [0057] 通常，X1可以是能够与硅形成共价键的任何种类的化学官能团，并且许多这种官能团是本领域普通技术人员已知的。在一些实施方案中，X1只是化学键。被连接至X1的是 具有式Y1—L的连接部分，其中L是连接基并且Y1是连接的基团。如本领域普通技术人员 当考虑本公开内容时将理解的，连接基L和连接的基团Y1的性质可以广泛地改变。连接基 L可以是亲水或疏水的、长或短的、坚硬、半坚硬或柔性的。 [0058] 由适用于将连接的基团(如Y1)从硅基团中隔开的稳定键组成的各种各样的连接基L是本领域中已知的，并且包括(作为实例并非限制)：烷基、芳基、芳基烷基、多环芳基、酯、醚、聚合醚等等。因此，连接基L可以包括单键、双键、三键或芳香族的碳-碳键等等。此外，L的替代实施方案包括影响ASM空间构型的支链结构，所述空间构型包括取向、离溶胶 凝胶网络的距离、连接键的柔软性和/或电子转移效率。在一些实施方案中，L是共轭体系 或多个共轭体系。 [0059] 当考虑本公开内容时，选择合适的连接基将是在本领域普通技术人员的能力内。例如，在希望坚硬的连接基的地方，L可以是坚硬的多不饱和的烷基或芳基、联芳基等等。在希望柔软性的连接基的地方，L可以是柔软性的饱和烷烃基。亲水的连接基可以是例如多 羟基化合物(polyol)(多元醇)，如聚(乙烯醇)和它的衍生物；或聚醚，如聚亚烷基二醇。 疏水的连接基可以是例如烷基或芳基。 [0060] L的替代实施方案包括：烷基、芳基、烯丙基、醚、酯、烷氧基、酰胺、磺酰胺以及其它的连接键，所述其它的连接键包括杂环的、直链的、环状的、非环状的或混合的共轭连接键。连接的基团Y1应该能够介导与ASM的互补反应性的官能团形成共价键，以便提供本发明的分离的硅烷改性的ASM前体。因此，连接的基团Y1可以是当考虑本公开内容时由本领 域普通技术人员已知的适用于这种目的的任何反应性官能团。Y1可以是例如光化学活化的 基团、电化学活化的基团、自由基供体、自由基受体、亲核基团或亲电基团。然而，本领域普通技术人员将认识到，可以将在某些反应条件下通常不反应的各种官能团活化变成反应性 的。可以被活化变成反应性的基团包括例如醇、羧酸，并包括它们的盐。 [0061] 因此，在一些实施方案中，Y1是-CO2H、卤素、-OH、-NHR4、-SO2H、-R5CO、-P(O)(OR6)(OH)、-N3或-CN。在其它的实施方案中，Y1是-CO2H、卤素、-OH、-NHR4或-N3。 [0062] Y1—L的一些实施方案包括例如，L是—(CH2)n—，n是在1与8之间的整数，Y1是CO2H、卤素、-OH、-NHR4、-SO2H、-R5CO、-P(O)(OR6)(OH)、-N3或-CN的化合物。在一些实施方案中，Y1是-CO2H、卤素、-OH、-NHR4或-N3。在一些实施方案中，L是–(C2H2)n-，其中n是在 1与24之间的整数。 [0063] 在一些实施方案中，R1、R2以及R3独立地是烷氧基，L是-(CH2)n，X1是化学键，Y1是-CO2H、卤素、-OH、-NHR4或-N3，并且n是在2与6之间的整数。在其它的实施方案中，硅烷前体具有式(II)的结构： [0064] [0065] 在又其它的实施方案中，硅烷前体具有式(III)的结构： [0066] [0067] 可以使用各种各样的常规方法来制备以上的并且很好地在熟练技术人员的领域内的硅烷前体。例如，用M是金属的Y1L-M或Y1-L-O-M来亲核取代氯化甲硅烷基(即， Cl-SiR1R2R3)可以提供以上的硅烷前体。 [0068] 在第二步中，将ASM(或AIM)基团连接至硅烷前体，以便提供具有以下描绘的式(IV)(本文中ASM1又代表ASM1)的本发明的ASM(或AIM)硅烷前体： [0069] [0070] 其中：至少两个并且通常所有三个R1、R2以及R3独立地是烷氧基或芳氧基，并且如果仅有两个是烷氧基或芳氧基，第三个可以是烷基或芳基；X1是-O-或化学键；L是连接基；Y1'是-CO2NR4-、-O-、-NR4CO-、-SO2-、-R5CO-、-P(O)(OR6)O-、-CO2-、-O2C-、-NR4O2-、-O2CNR4、-N=N-或化学键；ASM1是分析物灵敏的材料(或分析物不灵敏的材料或两者任一的衍生物)； 并且R4、R5以及R6独立地是氢、烷基或芳基。通常，ASM1被认为是ASM(或AIM)的衍生物， 因为在式(IV)的结构中，它由于形成共价键成为Y1或L所需要的失去氢原子而与相应的 ASM(或AIM)不同。在一些实施方案中，R1、R2以及R3独立地是烷氧基；L是-(CH2)n，X1是 化学键；Y1'是-CO2NH或-O-或-NHR4；并且n是在2与6之间的整数。 [0071] 在一些实施方案中，ASM1是选自由式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)组成的组： [0072] [0073] 在其它的实施方案中，ASM1是衍生自ASM，所述ASM选自由式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)以及式(XVI)组成的组： [0074] [0075] 其中R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32以及R33独立地是氢、-CO2H、卤素、-OH、-NHR4、-SO2H、-R5CO、-P(O)(OR6)(OH)、-N3、-CN、烷基、芳基或烷氧基，其条件是最少一个取代基是-CO2H、卤素、-OH、-NHR4、-SO2H、-R5CO、-P(O)(OR6)(OH)、N3或-CN。 [0076] 在一些实施方案中，本发明的ASM硅烷前体具有式(XVII)的结构： [0077] [0078] 为了清楚起见，前述结构中的CON是连接至N的羰基(因此所述N具有在所述结构中没有示出的被连接至其上的氢)。在其它的实施方案中，本发明的ASM硅烷前体具有式 (XVIII)的结构： [0079] [0080] 仍然，在其它的实施方案中，本发明的ASM硅烷前体具有式(XIX)的结构： [0081] [0082] 通常，可以使用有机合成的常规方法由式(I)的硅烷前体和适当官能化的ASM组装式(IV)的ASM硅烷前体。这些方法包括，例如酯、酰胺以及磺酰胺的缩合、烷基化、1-3偶极环加成，以及式(I)的互补官能化的化合物与ASM之间的碳烯、氮烯以及自由基加成。因 此，本发明还提供了新型化合物，所述新型化合物是适于在这类合成方法中使用的互补官 能化的ASM。 [0083] 在第三步中，制备了一种溶胶，所述溶胶包含：ASM前体、聚原硅酸烷基酯或类似的多官能性的硅烷、溶剂、酸催化剂以及任选地其它添加剂。在这点上，ASM前体中的硅烷基团和聚原硅酸烷基酯或类似的多官能性的硅烷进行水解并且经历交联，从而使溶胶转化成凝胶。所得到的溶胶-凝胶在某种程度上是非均质的，其包含液体和固体区，这些区的形态可以在不连续颗粒至具有变化的孔隙率的连续结构范围内。在所述方法中，还将ASM并 入交联的网络中以便形成本发明的基体，如在下列反应方案中所示： [0084] [0085] 术语“有机改性硅”(ormosil)代表“有机改性的二氧化硅/硅酸盐”。在以上的方案中，至少两个并且通常所有三个R1、R2以及R3独立地是烷氧基或芳氧基，并且如果仅有两个是烷氧基或芳氧基，第三个可以是烷基或芳基。这些部分的各自独立地是可选择的。因此，如果式(IV)中的R1是甲氧基，式(XX)中的R1可以是芳氧基或另一个烷氧基，并且如果 式(XX)中的R2和R3是烷氧基或芳氧基，则式(XX)中的R1可以是烷基或芳基，即使式(IV) 中的R1是甲氧基。通常，在式I、式(IV)以及式(XX)的化合物中，R1、R2以及R3的至少两 个并且经常所有三个独立地是甲氧基或乙氧基。形成溶胶-凝胶之后，将这种材料的涂层 (所述涂层仍然是处于液体形式)施加到制备的导电基底上。最后，在受控的热处理条件 下去除溶剂，这产生具有ASM被共价键合至基体材料并且在整个基体材料中分散的稳定结 构，所述基体材料基本上是与导电基底接触的，从而形成本发明的电极。因此，基体是本发明的工作电极的分析物(例如pH)灵敏的表面，或是本身形成为电极(在没有采用导电基 底，但基体材料本身是导电的那些实施方案中)。如果AIM被用作ASM1，则基体用作AIE的 活性表面或是自身形成为电极(在没有采用导电基底，但基体材料本身是导电的那些实施 方案中)。 [0086] 本领域普通技术人员将认识到，可以使用这种方法来产生含有一种或多种ASM、一种或多种AIM以及一种或多种ASM和/或一种或多种AIM的组合的传感器。这类组合可以提供另外的响应信号，所述响应信号随分析物本性和浓度而改变，和/或参比信号基本上 不随分析物本性和浓度而变化。因此，这类组合是在本发明的范围内。 [0087] 在一些实施方案中，溶胶-凝胶基体材料包含单一ASM(或单一AIM)。例如，单一ASM pH WE的一些实施方案包含一种溶胶-凝胶基体材料，在所述基体材料中ASM是选自由 以下组成的化合物的组：2-羧基AQ、2-N-BOC乙二胺AQ、5,12-并四苯醌、1-乙酰基酰胺基 AQ、2-羰酰胺基AQ以及3-羰酰胺基PAQ。在其它的实施方案中，单一ASM WE包含一种溶 胶-凝胶基体材料，在所述基体材料中ASM是2-(β-萘酚)甲基蒽醌。 [0088] 在其它的实施方案中，本发明的溶胶-凝胶基体材料包含至少两种或更多种ASM(或ASM和AIM)化合物。 [0089] 本发明的一些实施方案包含具有至少一种ASM的溶胶-凝胶基体材料，并且任选地包含一种或多种另外的ASM和/或一种或多种AIM。ASM和AIM均包括氧化还原活性的 材料，所述材料展现出具有明确定义的循环伏安法的可逆氧化还原活性。 [0090] 本发明的一些实施方案可以进一步包括并入AIM组分的溶胶-凝胶基体材料，所述AIM组分具有基本上对引入传感器的化学介质不灵敏的氧化还原电势。这类AIM可以包 括(例如并且没有限制)选自由以下组成的组的AIM：二茂铁、正丁基二茂铁、K4Fe(CN)6、聚乙烯基二茂铁、六氰铁酸镍、二茂铁聚合物和共聚物(包括二茂铁苯乙烯共聚物和二茂铁 苯乙烯交联共聚物)、镍环拉胺等。此外，非限制性的实例包括二茂铁基硫醇、聚乙烯基二茂铁、紫精、聚紫精以及聚噻吩。其它的实施方案包括包含通常化学上灵敏的材料的AIM，所述材料是化学上分离的，还与化学介质或分析物样品处于电接触。 [0091] 另一方面，将AIM(例如像取代的二茂铁(如以下被描绘成式(XXI)的取代二茂铁))共价连接至基体材料中，所述基体材料是使用溶胶-凝胶方法由硅烷改性的AIM前体 和烷氧基硅烷制备的。 [0092] [0093] 这种AIM前体和特征在于替代的连接基团的类似AIM前体是本发明的化合物，所述化合物可以被用作AIM的基础，所述AIM被共价连接至基于本发明的以溶胶-凝胶化学 为基础的方法的基体材料。可以在与ASM前体的掺合物中使用AIM前体，以便形成产生分析 物灵敏信号和分析物不灵敏信号的电极。替代地，可以使用AIM前体来形成产生信号(分 析物不灵敏的信号)的不连续结构(AIE)，所述信号可以与由共放置的WE产生的分析物不 灵敏的信号一起使用。在本发明的另一个方面，将ASM共价连接至由合成聚合物制备的基 体材料中。所得到的基体材料展现出聚合物的本身特性(所述聚合物起框架的作用以便使 ASM牢固，同时为分析物与ASM之间的接触提供空间分散，与导电基底键合)和在WE中所 需要的分析物(例如pH)响应的功能性或AIE所需要的适当功能性。所关心作为ASM基体 材料的合成聚合物属性包括，但不限于：良好的成膜特性、与导电基底的相容性、可调节的机械特性(如刚性、强度、被成形为不同形状规格的能力)、以及通过共混、共聚合、交联、接合以及在体积或表面水平上的物理或化学改性可获得的广范围的特性。这些属性容许按大 小、形状规格以及性能来设计和制作电极，以便满足不同的需要。本发明的一些方法中的通用途径是使用具有对基体聚合物中互补官能团反应的适合官能团的ASM。本领域普通技术 人员当考虑本公开内容时将认识到，可以使ASM位于沿着基体聚合物的骨架和/或基体聚 合物的支链或侧链上，并且通过引入ASM作为官能化的系链、交联剂或扩链剂可以制备本 发明的无数不同的基体。 [0094] 在又另一个方面中，将ASM并入固有导电的聚合物中以便衍生出传感器，在所述传感器中可以经由导电聚合物有效地捕获由ASM产生的电化学信号，并且直接发送到电子 处理电路中。在这个方面中，所得到的电极不具有传统的导电基底。消除pH灵敏的基体材 料与单独的导电基底之间的界面解决了与不相似材料的物理、化学以及电子的相容性相关 的几个问题。使用聚合物(包括导电聚合物)有助于减小复杂性，并且改进假定各种形状 规格的电极的设计灵活性和可制造性，并且因此为制作柔软性的传感器并且使本发明的传 感器小型化提供了方法。 [0095] 在一些实施方案中，使用基于AQ被共价结合至聚(乙烯醇)或PVA的本发明的基体材料来制备工作电极。完成的结构包括烯烃主链和栓系AQ部分的醚连接的侧链。PVA展 示出对化学侵蚀的优良耐受性，如连接AQ的醚键一样。PVA也是优良的成膜聚合物。此外，可以通过化学和热学方法来交联PVA，从而进一步增强完成结构的尺寸和环境的稳定性。在预计遇到广范围操作条件的pH(或其它分析物)传感器中，存在所有希望的特性。 [0096] 在其它的实施方案中，可以被官能化以便连接ASM(或AIM)部分的展现良好物理、化学以及机械属性的聚合物通常是可行的PVA替代物和用于特定应用和/或制作方法的 PVA优选替代物。这类聚合物包括但不限于以下各项的衍生物：聚砜、聚醚砜、聚酰胺、聚磺酰胺、聚酰亚胺、聚酯、乙烯基聚合物、聚苯硫醚、多糖、纤维素、它们的衍生物、它们的共聚物、它们的共混物以及它们的复合物。ASM(或AIM)连接方法包括但不限于：与官能化的 ASM(AIM)反应、接合已经含有ASM(或AIM)作为系链的聚合物、相互渗透多种聚合物或低聚 物组分的网络，其中组分的至少一种包含共价连接的ASM(或AIM)部分。 [0097] 在本发明的其它方面中，将单一ASM、多种ASM、AIM、和/或多种AIM的组合共价连接至使用溶胶-凝胶方法由烷氧基硅烷和烷基改性的ASM(或AIM)前体制备的基体材料 中，或共价连接至由任选地交联聚合物制备的基体材料中。 [0098] 在一些实施方案中，通过将多层含有ASM(或AIM)的溶胶-凝胶基体材料或聚合基体材料施加至WE(或AIE)基底上来增加WE上的ASM(或WE或AIE上的AIM)的浓度。根 据本发明，普通技术人员可以控制被捕集在基底上的基体材料内的纯ASM(或AIM)的量，从 而容许制造具有适合于实现本发明的另外益处的给定应用的大小和形状的WE(或AIE)以 及含有它们的探针。 [0099] 在一些实施方案中，WE包含以足够量存在以便产生在2与300微安之间依赖pH的信号的ASM。在一些实施方案中，选择WE的大小和形状以便最小化WE、RE以及CE(或WE、 AIE以及CE)之间的有害电化学作用，而维持WE性能足以允许使用者从背景噪音中分辨出 依赖分析物的信号，同时维持信号品质。 [0100] 本发明的WE(和AIE)可以被配置以便是从探针中可去除的，从而允许它们根据所需要的设计和功能性而易于互换或替代。可以配置和编程本发明的WE来替代传统pH计中 的传统玻璃探针和/或产生信号，通过电线或经由不需要电线的电磁装置将所述信号发送 至读出装置(参见2011年4月13日提交的美国临时专利申请序列号61/475,164和2011 年4月14日提交的美国临时专利申请序列号61/475,590，所述专利均以引用的方式并入本 文)。 [0101] 本发明的一些实施方案进一步提供了具有一个或多个WE的改进的分析物传感器，每个WE包含一种或多种ASM，所述ASM是被捕集在溶胶-凝胶或其它聚合基体材料内并 且被布置在基底上并且与所述基底处于电连接。 [0102] 在一些方面中，WE包含AQ衍生物作为ASM。在其它的方面中，本发明提供了包含菲醌(PAQ)或其衍生物作为ASM的WE。此外，在其它的方面中，本发明提供了包含邻苯醌 (OQ)或其衍生物作为ASM的WE。再者，在其它的方面中，本发明提供了包含N,N-二苯基对 苯二胺(DPPD)或其衍生物作为ASM的WE。 [0103] 在一些方面中，本发明提供了包含蒽(AC)或其衍生物作为ASM的电极。在其它的方面中，本发明提供了包含萘醌(NQ)或其衍生物作为ASM的电极。此外，在其它的方面中，本发明包括提供对苯醌(PQ)或其衍生物作为ASM的电极。 [0104] 鉴于本公开内容，本领域普通技术人员将理解到，通常在本文中涉及ASM的许多教义同样是可应用于AIM的。 [0105] 各种基底材料适于在本发明的WE和AIE中使用。这些基底材料包括但不限于：碳、碳同素异形体和其衍生物、各种基于碳的材料、过渡金属、贵金属(如金和铂)、导电金属合金、各种导电的聚合物和共聚物以及其化合物和衍生物、聚合物共混物和聚合物复合物、半导体材料(如硅和其衍生物，包括掺杂的硅和掺杂的半导体材料)、以及本领域普通技术人员已知的另外合适的材料。 [0106] 在一些方面中，基底是或包含碳。各种碳基底是适于在本发明的电极中用作基底材料的，所述碳基底包括但不限于：碳同素异形体(如热解石墨、石墨、无定形碳、碳黑、单或多壁碳纳米管、石墨烯、玻璃碳、硼掺杂的金刚石)、热解光致抗蚀膜以及本领域中已知的其它碳基底。另外，所有以上的碳同素异形体可以呈粉末形式分散在合适的粘合剂中，或在基底表面上原位形成。这类粘合剂包括有机或无机聚合物以及粘结材料。在一些实施方案 中，基底是石墨粉末并且粘合剂是环氧树脂。在其它的实施方案中，基底是石墨棒。在其它的实施方案中，基底是碳纤维复合物。在其它的实施方案中，基底是石墨填充的聚合物，举例说明但不限于聚苯硫醚。在其它的实施方案中，基底包含用一种或多种碳同素异形体配 制的油墨的表面涂层。 [0107] 因此，在一些实施方案中，基底包含一种复合材料，所述复合材料包含石墨和粘合剂(如环氧树脂)。在一些实施方案中，基底包含一种复合材料，所述复合材料包含碳纤维和一种或多种粘合剂。在一些实施方案中，基底包含导电的聚合物，如聚苯胺、聚吡咯或各种碳同素异形体填充的聚合物，其中聚合物组分可以包括但不限于：聚苯硫醚、聚烯烃、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酯、聚砜、聚醚砜、各种乙烯基聚合物、纤维素、聚(氨基酸)、它们的衍生物、它们的共聚物、它们的共混物以及它们的复合物。在一些实施方案中，基底包含表面经过以下处理的材料：电晕放电、电子束、γ辐照、等离子体、以及通过离子或自由基产生而产生活化表面的其它形式的辐照。任选地，可以进一步改性这种活化的表面以便能够连接 ASM(或AIM)衍生物或含有共价连接的ASM(或AIM)部分的基体材料。 [0108] 在本发明的一些方面中，在施加含有ASM(或AIM)的溶胶-凝胶或聚合基体材料之前，清洁或另外“制备”基底的表面。用于石墨/环氧树脂基底和其它基底的适合方法包括但不限于砂磨和/或磨光基底的表面，可以将所述基底形成插塞，接着在基底表面上导 入压缩空气或其它气体流，并且任选地在适合溶剂中超声处理以移去由砂磨或磨光而产生 的微粒。替代地并且任选地，可以用各种溶剂、碱和/或酸，接着通过熟练专业人员众所周知的方法彻底去除这些清洁剂来清洁基底表面。被选择性应用到基底的这些方法与处理条 件和化学品相容，用来在连接含有ASM(或AIM)的基体材料之前去除表面的污染。所得到 的WE(或AIE)能够给予依赖分析物的信号(或适当的AIE信号)，所述信号与由物理吸附 ASM(或AIM)而没有采用基体材料或将ASM(或AIM)共价连接至基底的WE(或AIE)产生的 信号相比，具有优越的有用使用期限。 [0109] 基底充当一个自含式的实体，所述自含式的实体用作溶胶-凝胶或聚合基体材料内的一种或多种ASM(AIM)与电缆(如电线)之间的物理和电桥联单元。基底的物理功能 是为ASM(或AIM)溶胶-凝胶或聚合基体材料提供支撑，以使得可以安全地和方便地以探 针或功能上等同的组合件的形式使电极达到与所关心的样品(通常是液体)直接接触。因 此，基底和基体材料允许ASM(或AIM)与所关心的样品相互作用。基底的电功能是从电缆传 播电荷载体(如电子)至ASM(或AIM)，以便能够引起氧化还原反应。在一些实施方案中， 选择基底材料是对待分析的样品的预期环境化学上惰性的、并且能够具有最小损失而传导 电流的。 [0110] 如上所讨论，在一些实施方案中，本发明的pH或其它分析物的探针进一步包括参比电极(RE)。适于在本发明的探针中使用的多种参比电极是本领域中已知 的。 参 见，例 如Bard 和 Faulkner,“Electrochemical Methods:Fundamentals and Applications”(Wiley2001)，所述参考文献以引用的方式并入本文。 [0111] 在本发明的一些实施方案中，参比电极包含被电解液包围的经过氯化处理的银丝，如在以下实施例中所述。在其它的实施方案中，RE仅包含经过氯化处理的银丝。在其 它的实施方案中，RE包含如在美国专利号4,495,050中所述的碘化物/三碘化物体系，所 述专利以引用的方式并入本文。 [0112] 任选地，特别在非水性电解质中，在本发明的分析物传感器中使用了“伪参比”(PRE)(有时称为“准参比”)电极。PRE的说明性但非限制性的实例是在非水性电化学 中常见使用的银丝；其它的PRE可以根据具体应用而使用。 [0113] 在一些实施方案中，选择暴露于分析物样品的RE的表面积，以便最小化或消除电极内的电化学作用，所述电化学作用不利地影响了依赖分析物信号的品质。 [0114] 本发明还提供了各种实施方案，在所述实施方案中，在相同pH测量系统中，将特征在于氧化还原活性的分析物灵敏的材料的固态工作电极(WE)与常规RE一起操作。这种 混合式方法组合了固态装置中所固有的坚固性和所接受的参比标准，于是以许多电化学科 学为基础。 [0115] 因此，本领域普通技术人员将理解本发明的不同实施方案的独特混合式配置。具体来说，本领域普通技术人员将理解固态WE与常规RE，通常也与CE的本发明的组合。这种 混合式的配置提供了具有常规RE的可靠性的pH探针组合件，而无传统玻璃工作电极的不 想要的和麻烦的校准需要。因此，本发明提供了新型和有用的电极组合，所述电极组合克服了传统pH(或其它分析物)探针和测量系统的局限性。 [0116] 在一些实施方案中，对RE进行修改以便包括以字母“J”的形状配置的小型参比组合件，如在PCT专利公布号1010/111531中所述，所述专利以引用的方式并入本文。替代地，将小型参比电极放在传统RE的近端，以使得小型参比组合件的经过氯化处理的银丝是 毗连或接近pH探针的WE而放置的。小型参比的形状确保了经过氯化的银丝的至少一部分 被位于十分接近样品溶液。因此，所述丝线的温度基本上是类似于WE的，通常是在WE和分 析物溶液的温度的10%内。在一些实施方案中，使探针组合件在含有分析物的样品中平衡 后，丝线的温度与WE的温度有小于2度的变化。在其它的实施方案中，系统平衡后丝线的 温度与WE的温度有小于1度的变化。再者，在一些实施方案中，平衡后丝线的温度与WE的 温度有小于3度的变化。使银丝受到与WE和/或样品溶液基本上相同的温度降低了传感 器的温度灵敏性，从而增加了pH探针和测量计的准确性。 [0117] 本发明的一些实施方案是包括对电极(CE)的探针。在操作中，CE用作电子源或库，从而使电流输送至样品并且允许电流流过pH探针系统。 [0118] 合适的CE是在本领域中已知的。参见，例如以上的Bard和Faulkner的文献。为了避免在CE中发生的不想要的电化学氧化还原过程，所述电化学氧化还原过程可以干扰 在WE中所测量的信号，CE通常由相对化学上惰性的材料制成，通常是不锈钢、碳(例如，石墨)或铂。 [0119] 在一些实施方案中，如在以下实施例中所说明的，CE是基于石墨或碳的棒。在其它的实施方案中，CE是碳纤维管。再者，在一些实施方案中，CE是如本领域中已知的导电材料。 [0120] 各种参考文献描述了WE:CE表面积比对传感器性能的重要性。在本发明的不同实施方案中，选择暴露于分析物样品的CE的表面积，以便最小化或消除电极内的电化学作 用，所述电化学作用不利地影响了如本发明所述的依赖分析物信号的品质和寿命。在一些 实施方案中，CE表面积对WE表面积的比是从约1:1至约1:10。在其它的实施方案中，这个 比是约1:2，并且在另外的实施方案中，所述比是约1:1.5。 [0121] 在一些实施方案中，CE包含导电碳纤维管，所述导电碳纤维管具有用于容纳pH传感器的各种其它组件的中空内腔。将所述碳纤维管与前置放大器模件电偶合，从而经由CE 对样品溶液施加电压。本领域普通技术人员将理解到，除了提供电化学电池驱动电势之外，导电的、低阻抗CE用作电磁屏蔽以便保护被容纳在CE内的组件(尤其是高阻抗RE)不受 外部电磁干扰。在一些实施方案中，实施了同轴配置，从而CE的外部位置为RE和WE提供 了电磁屏蔽，所述RE和WE电极是同中心或近似同中心地放置在CE内。本领域普通技术人 员将进一步理解到，CE的屏蔽功能不依赖于RE和WE的同中心放置。当然，本领域普通技 术人员将理解到可以相对于CE的外部位置来内部改变RE和WE的确切位置，并且仍能受到 如上所讨论的屏蔽保护。 [0122] 在一些实施方案中，本发明提供了代替常规RE而使用的分析物不灵敏的电极(AIE)。 [0123] 所述AIE能够产生大量地响应于电刺激应用的分析物不灵敏的信号，所述电刺激是在进行伏安法或电流法测量样品中分析物浓度的过程中对正在分析的样品施加的。所述 AIE提供了用作内标物(换言之，对系统的内部标准)的可预测信号，分析物灵敏的信号可 以连续地与所述信号相比，并且因此容许了测定分析物浓度的更大准确性和可再现性。 [0124] 因此，在本发明的一些实施方案中，当在进行伏安法和/或电流法测量分析物浓度的过程中对分析物样品施加电刺激时，在电化学分析物感测装置中使用AIE以便产生大 量地分析物不灵敏的电响应。 [0125] 关于不同WE化学性质的本发明的教义还可应用于AIE的某些实施方案。确切来说，由于AIE的特殊配制的恒定化学环境并且它含有用来替代常规RE(如Ag|AgCl|KCl)的 PRE，AIE可以特征在于与WE相同的pH(或其它分析物)响应的表面化学性质。参见PCT专 利公布号2010/104962，所述专利以引用的方式并入本文。 [0126] 通过建立稳定的、表征良好的电极电势来操作常规RE。这种电极电势的稳定性从具有氧化还原反应的各参与者的恒定活性的氧化还原系统中得到。使用具有共价连接的 ASM(或AIM)基体材料作为感测表面的电极可获得稳定的电极电势。在恒定化学环境中， 如通过缓冲溶液提供的恒定化学环境，这些电极产生了高度可再现的电极电势。因此，本发明的AIE的一个实施方案含有本发明的氧化还原活性的基体材料(任选地被连接至基底) 和被包含在封闭体积内的缓冲溶液中的PRE。这个封闭体积又通过液体屏障(如多孔玻璃 料)与分析物溶液处于流体和电连通。在操作中，将这个AIE与WE和CE共同放置，并且各 电极是处于与分析物溶液直接接触。无论氧化还原活性材料是否被表征为ASM或AIM，它可 以通过在适当配制的离子介质(如在AIE中含有的)中的螯合来成为分析物不灵敏的。 [0127] 在操作中，AIE展示出极大依赖于氧化还原活性材料性质和恒定化学环境性质的电极电势，在所述恒定化学环境中(即在适当配制的离子介质中)(参见11年1月20日提 交的美国临时专利申请号61/434,800)，所述氧化还原活性材料进行螯合。假如选择了适当的液体屏障，可以在所关心的时间量程上将分析物样品与适当配制的内部缓冲溶液之间的 对流混合减小到不明显的水平。因为缓冲溶液固有能够缓和由组分变化而引起的pH偏移， 分析物样品穿越液体屏障的任何侵入将仅对化学环境施加最小的影响。所述结果是与常规 RE(如Ag|AgCl|KCl)相比异常稳定的电极电势，在所述Ag|AgCl|KCl中，KCl溶液具有不明 显的缓冲能力。AIE超越常规RE的这种基本优点，结合从共价连接的ASM(或AIM)基体材 料中得到的稳定性，使这种新型类别的含有这类电极的pH探针产生出人意料地优越性能。 [0128] AIE和WE两者功能类似的是均为氧化还原活性电极。在本发明的传感器的一个实施方案中，氧化还原活性材料和在AIE和WE中含有所述氧化还原活性材料的基体是相同的 或基本上类似的。在传感器的另一个实施方案中，AIE和WE具有不同的化学组成，即它们所采用的氧化还原活性化合物不同或所采用的基体不同或两者。后者的实施方案提供了另外 的自由度，并且极大地扩展了本发明的pH(以及其它分析物)感测系统的不同类型，在所述 感测系统中，可以单独地定制AIE和WE以便实现最有利的物理和性能属性的组合。例如， WE可以基于为提供在宽泛pH范围上的最高准确性而设计的化学组成，而替代的WE可以基 于为承受侵蚀性的化学环境(如强酸或强碱)而设计的化学组分。在两者任一的情况，AIE 可以基于在存在中性缓冲液下展现出最高精确性的化学组分，以便为AIE提供最长的预期 使用寿命。在本发明中描述的化学性质选项(包括各种连接化学性质)能够控制WE特性 以便满足这些多样的需要。 [0129] 在本发明的不同实施方案中，采用了特征在于恒定化学环境的、以半固体或固体形式的AIE。参见11年1月20提交的美国临时专利申请号61/434,800，所述专利以引用 的方式并入本文。因此，在一个实施方案中，用提供缓冲能力、导电性以及离子渗透性的固体(“参比材料”)来替代AIE的参比溶液。所述参比材料是具有足够离子含量的亲水固 体，以便用作分析物溶液中氢离子管道和CE与AIE之间电流的导体。所述参比材料一边是 处于与分析物直接接触，并且另一边是处于与氧化还原活性材料的功能性表面和与PRE直 接接触。在一个实施方案中，参比材料是对氢离子可选择性渗透的，但对分析物溶液中的 其它实体基本上是不可渗透的，以使得在使用过程中，AIE内的氧化还原活性材料将不被暴露于不断变化的化学环境中。在另一个实施方案中，在参比材料与分析物之间的界面上使 用另外的液体屏障。这样的屏障可以是以离子液体或室温离子液体的形式。用这种方式， AIE克服了与维持湿润参比系统相关的问题，可以长时间干燥储存所述AIE直到使用，并且 可以在分析物溶液中的测量之间保持它干燥，即具有湿润-干燥的可逆性。 [0130] 合适的参比材料包括具有模拟那些液体缓冲溶液的组分的交联离子聚合物；例如强碱和弱酸官能性或强酸和弱碱官能性的组合。 [0131] 关于产生包含某些希望的属性的WE的本发明的原理和方法可以被应用到各种电极；探针；传感器组合件；分析物测量装置、测量计以及系统；以及检测设备的设计中。这些部署的各自将获益于本发明的电极超越常规电极系统(具体是基于玻璃探针的那些，并且 确切地是玻璃pH探针)的优点。 [0132] 因此，在本发明的一个实施方案中，提供了电流法的探针与常规pH计一起使用，作为玻璃探针的普遍替代。参见11年4月14提交的美国临时专利申请号61/475,500，所 述专利以引用的方式并入本文。在所述申请中描述的电流法探针包括WE、RE以及CE。在 其它的实施方案中，本发明提供了WE、AIE以及CE，所述这些电极一起替代了如在所述申请中所述的传统pH计(或其它分析物感测装置)的探针。 [0133] 在又另一个方面，本发明提供了一种用于测量pH的电流法探针，所述探针包括：探针、信号处理算法以及电路，所述电路能够电线或无线连通pH、温度以及其它分析物特征性的信息，所述信息将通过计算装置来进行处理、分析或显示。参见11年4月13提交的美 国临时专利申请号61/475,164，所述专利以引用的方式并入本文。可以在如所述申请中描 述的电流法探针中使用本发明的方法、电极以及电极组合(例如WE、RE以及CE；和WE、AIE 以及CE)。 [0134] 为了使电极和相应的探针达到最大的寿命，WE的峰强度(在其最大值处的电流幅值)应该随着时间的推移而最小地减少。如在图1中所示，ASM溶胶-凝胶WE与ASM是物 理上吸附在基底上的WE相比，显示出较小的信号损失。虽然经由溶胶-凝胶(或其它聚合 物)沉积而制备的电极和传感器最初可以损失一部分它们的最初信号强度，如在图1中描 述的实施例中所说明，但在这个说明性的实施例中的信号随后在具有可接受的信噪比的水 平下稳定下来。这些结果是明显的，因为信号损失的减少引起可检测性和信噪比的增加，并且WE的功能性使用期限更长。 [0135] 图2图解了在使用本发明的溶胶-凝胶沉积方法制备的WE的30天使用期限内的信号稳定性。具体来说，图2证明了在30天时期内的ASM溶胶-凝胶WE的峰位置的可忽 略变化。通常，使用如ASM/电极表面相互作用模式的物理吸附而生成的WE提供了仅达到 约2天的可使用信号。用于信号使用和限制的用途应用，更短的有用使用期限可能是合适 的。然而，用于需要更长的有用使用期限的应用，这种电极是不合适的。因此，本发明的ASM溶胶-凝胶(或其它聚合物基体)WE(和AIE)为电极使用期限短的问题提供了解决方法。 [0136] 当考虑本公开内容时，本领域普通技术人员将理解到存在许多实行和实现由本发明的不同方面和实施方案提供的许多益处和优点的替代方式。因此，本发明的实施方案被 认为是说明性的并非限制性的，并且本发明不限于本文给出的细节，但可以在所附权利要 求书的范围和等同条件内进行修改。 [0137] 本文所引用的所有公布和专利均以引用的方式全部并入本文。 [0138] 提供下列实施例仅出于说明的目的，并不限制本发明的范围。实施例 [0139] 实施例1：酰胺连接的AQ硅烷的合成 [0140] 如在下列反应方案中所示，制定酰胺连接的AQ硅烷的合成： [0141] [0142] 本实施例和下列实施例2和实施例3描述了用于制作ASM-酰胺连接的溶胶-凝胶基体材料的本发明的化合物和方法以及本发明的相应WE。将蒽醌-2-羧酸 (0.500g,1.98mmol)悬浮在小瓶中的二氯甲烷(20mL)中，并且然后用氮气吹扫所述小瓶。 逐滴添加0.2mL的二甲基甲酰胺(DMF)，接着添加草酰氯(0.18mL,2.2mmol)。将溶液搅拌 2h。然后，添加二乙胺基甲基聚苯乙烯(1.97g,6.3mmol的胺)，接着添加3-氨基丙基三甲 氧基硅烷(APTOS)(0.37mL,2.1mmol)。在环境温度下连续搅拌16h。过滤所得到的液体以 便去除二乙胺基甲基聚苯乙烯固体。使用另外的二氯甲烷来冲洗保留下来的固体，以便回 收夹带的产品。在旋转蒸发器中去除二氯甲烷，以便获得琥珀色油状液体。使用无水乙醇 来重新构成油状液体，以便获得20mL的酰胺连接的AQ硅烷溶液。 [0143] 实施例2：酰胺连接的AQ溶胶-凝胶基体材料的制备 [0144] 如在下列反应方案中所示，制定酰胺连接的AQ溶胶-凝胶基体材料的制备： [0145] [0146] 如在刚刚上述的反应方案中所示，通过将乙醇(3.5mL)、水(0.250mL,14mmol)、0.1M HCl(0.200mL,大约11mmol水)以及TEOS(1.00mL,4.48mmol)合并在20mL小瓶中制 备溶胶。添加酰胺连接的AQ硅烷溶液(1.5mL,0.01mmol/mL,0.015mmol)。随着搅拌将所 得到的溶液在70℃下加热。1h之后，添加含有0.135g的辛基三甲基溴化铵(0.53mmol)和 6.5mL乙醇的溶液，并且在环境温度下连续搅拌1小时。 [0147] 实施例3：酰胺连接的AQ溶胶-凝胶工作电极的制备 [0148] 为了制备WE，将直径0.180的碳纤维复合棒安装在聚醚醚酮(PEEK)周围，并且进行砂磨直到碳盘达到0.06的厚度。将这些空白基底浸没在含有上述段落中描述的酰胺连 接的AQ的溶胶中持续30s，去除液体，并且在150℃烘箱中加热1h。 [0149] 在室温下，使用具有pH7缓冲标准品的Autolab恒电位仪(Metrohm AutolabB.V.)来测试这些工作电极的样品，具有在表1中示出的结果。 [0150]样品编号 峰位置(V) 峰电流(μA) AA063 -0.4871 36.4 AA096 -0.4873 25.1 AA065 -0.4871 36.4 AA032 -0.4880 27.3 [0151] 表1 [0152] 实施例4：醚连接的AQ硅烷的合成 [0153] 如在下列反应方案中所示，制定醚连接的AQ硅烷的合成： [0154] [0155] 本实施例和下列实施例5和实施例6描述了用于制作ASM-醚连接的溶胶-凝胶基体的本发明的化合物和方法以及本发明的相应WE。在氮气氛下，将氢化钠[60%,0.096g]缓 慢地添加至干净和干燥的三颈圆底烧瓶中。然后，使用注射器将100ml的无水DMF添加至所 述烧瓶中。将这个混合物搅拌30min。添加0.5g[0.00209摩尔]的2-(羟基甲基)蒽醌，并 且搅拌直到完全溶解。在连续搅拌3h之后，随着氮气保护并且搅拌逐滴添加0.6096g[1.2 当量,0.6ml]的(3-溴丙基)三甲氧基硅烷。在室温下进行反应，持续4天，并且然后通过 添加10mL的乙酸乙酯来停止所述反应，接着搅拌1h。将反应容器打开通入空气，并且在布 氏漏斗中过滤反应混合物以便去除所形成的盐，并且在旋转蒸发器中浓缩液体以便去除乙 酸乙酯和DMF，从而获得醚连接的AQ硅烷储备溶液。 [0156] 实施例5：醚连接的AQ溶胶-凝胶基体材料的制备 [0157] 如在下列反应方案中所示，制定醚连接的AQ溶胶-凝胶基体材料的制备： [0158] [0159] 根据以上反应方案如下步骤来制备溶胶-凝胶基体：在70℃下，在乙醇(3.5mL)中搅拌TEOS(1mL,5mmol)。添加水(0.250mL,14mmol)和0.1M HCl(0.200mL,大约11mmol 水)。然后，添加1.5mL的醚连接的AQ硅烷储备溶液。在70℃下加热合并的溶液，并且搅 拌1h。 [0160] 实施例6：醚连接的AQ溶胶-凝胶工作电极的制备 [0161] 为了制备WE，将0.180的直径的碳纤维复合棒安装在PEEK周围，并且砂磨直到碳盘达到0.06的厚度。将这些空白基底浸没在含有上述段落中描述的醚连接的AQ的溶胶中 持续30s，去除液体，并且在150℃烘箱中加热1h。 [0162] 在室温下，在具有pH7缓冲标准品的Autolab恒电位仪上测试这些工作电极的样品，具有在表2中示出的结果。 [0163]样品编号 峰位置(V) 峰电流(μA) AA014 -0.503 16.6 AA020 -0.505 16.1 AA042 -0.501 19.5 AA055 -0.505 24.4 [0164] 表2 [0165] 实施例7：醚连接的二茂铁硅烷的合成 [0166] 本实施例和下列实施例8和实施例9描述了用于制作AIM-酰胺连接的溶胶-凝胶基体的本发明的化合物和方法以及本发明的相应AIE。将羟基甲基二茂铁与(3-溴丙基) 三甲氧基硅烷反应以便获得硅烷前体，如在下列反应方案中所示： [0167] [0168] 实施例8：醚连接的二茂铁溶胶-凝胶基体材料的制备 [0169] 如在下列反应方案中所示，制定醚连接的二茂铁溶胶-凝胶基体材料的制备： [0170] [0171] 实施例9：用于替代常规RE的醚连接的二茂铁溶胶-凝胶分析物不灵敏的电极的制备 [0172] 可以在不连续的参比电极的形式中使用如上所述获得的二茂铁(或，更通常是AIM)溶胶-凝胶基体材料，或可以在与描述的ASM溶胶-凝胶基体材料的掺合物中使用它， 例如在实施例2或实施例5中。在两者任一的情况下，AIM和ASM组分产生依赖pH的信号 和不依赖pH的信号，从而提供了传感器的pH响应的内校准的方法。 [0173] 实施例10：AQ-PVA的合成 [0174] 如在下列反应方案中所示，制定AQ-PVA的合成： [0175] [0176] 本实施例和下列实施例说明了用于制作基于非溶胶-凝胶聚合物的基体的本发明的方法和试剂以及本发明的相应WE。将聚(乙烯醇)[Alfa Aesar,#41238,CAS9002-89-5] (0.29g,1摩尔)溶解在甲醇和乙醇的1:1混合物中。随着搅拌添加2-溴甲基蒽醌(2g,6.6 毫摩尔)直到完全溶解。添加二乙胺基甲基聚苯乙烯(1当量)作为酸清除剂。将反应混 合物回流48h。通过过滤去除所形成的固体，并且将液体部分蒸发至干燥。 [0177] 实施例11：AQ-PVA工作电极的制备 [0178] 将0.1g的PVA-AQ固体产品溶解在1.5mL甲醇、1.5mL乙醇以及1.0mL DMF的混合物中。将所得到的溶液作为涂层铺放在所制备的空白碳基底尖端，在室温下空气干燥，并且在150℃下热处理1h。 [0179] 在室温下，在具有pH7缓冲标准品的Autolab恒电位仪上测试这些工作电极的样品，具有在表3中示出的结果。 [0180]样品编号 峰位置(V) 峰电流(μA) X070 -0.485 39.4 Y060 -0.485 36.3 X083 -0.483 25.2 Y067 -0.484 32.7 X082 -0.485 29.5 Y077 -0.485 25.2 [0181] 表3 [0182] 许多的以上实施例说明了用本发明的传感器可获得强的、可重复的信号。这些信号实际上恒定的峰位置为电势峰位置与标准缓冲品的pH值之间的可靠相关性提供了基 础。还看出不同的ASM感测表面，它们的电化学响应不同，如在它们的峰位置中所示。 |
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