通常，组织粘合剂的关键需求是：
(1)在使用时，粘合剂必须非常类似于未损伤组织的力学性质；
(2)粘合剂应提供用于“基本”固定的足够粘性，并且有机会在 强力凝固之前操作和重新定位；
(3)在粘合剂固化中涉及的任何放热过程均应不伤害周围组织；
(4)粘合剂不应对周围健康组织引起任何毒性反应，并且应尽可 能地促进新组织再生；
(5)粘合剂不应释放有害的降解产物；
(6)粘合剂应降解，并且在其降解时应由新组织代替，同时最低 程度地结疤；和
(7)任何降解产物不应在身体内积累，而应通过排泄或加入自然 生物化学循环而自然消除。
[“Polymeric Biomaterials”(聚合生物材料)，2nd Ed.，Marcel Dekker Inc.，(2002)pp.716]
在本领域人们已熟悉可用二异氰酸酯单体形成聚合物粘合剂。 然而，很多市售的二异氰酸酯单体为显示毒性和过敏危险并且聚合 成具有毒性降解产物(例如芳胺)的产物的小分子二异氰酸酯单体。因 此，市售小分子二异氰酸酯单体不适合为人们用作体内粘合剂或密 封剂。
新陈代谢可接受的多异氰酸酯单体描述于美国专利第4,829,099 号。更具体地讲，该参考文献在化学式“I，优选”中描述了一种芳 族异氰酸基苯甲酰基封端的单体，所述单体具有羟基乙酸残基和聚 乙二醇残基。该参考文献指出，所得聚合物将最终降解成新陈代谢 可接受的产物，包括对-氨基苯甲酸、聚乙二醇和羟基乙酸。虽然所 得聚合物原则上能够降解成前述化合物，但我们相信只有羟基乙酸 残基在体内水解，产生水溶性和水不溶性片段的混合物。水溶性片 段将通过从身体排泄自然排除。然而，水不溶性片段不会自然排除， 导致水不溶性片段在身体内不合乎需要地积累。
美国专利第6,210,441号描述了用市售小分子二异氰酸酯制备的 聚酯-氨基甲酸酯-脲嵌段共聚物，所述小分子二异氰酸酯即甲苯二异 氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷-4，4′-二异氰酸酯(MDI)和1，6-己二异氰酸酯 (HMDI)。然而，这些共聚物不适合用作外科粘合剂或密封剂，因为 共聚物已经聚合，即已经固化，并且不会提供足够的操作和重新定 位机会。另外，不能相信此类共聚物非常类似于未损伤组织的力学 性质。
因此，为了提供操作和重新定位的机会，需要具有一种能够在 体内聚合成体内粘合剂或密封剂的基于单体的体内粘合剂或密封剂 制剂。具体地讲，需要粘合剂或密封剂制剂在固化或凝固之前填充 体内空腔和空隙，穿透并适形于组织的间隙和孔隙。
此外，需要具有一种在体内聚合的基于单体的体内粘合剂或密 封剂制剂，其中单体、其制剂及所产生的聚合物均为生物相容性。 产生的聚合物也应可生物降解。
最后，所产生聚合物的降解产物应合乎需要地具有生物相容性 和水溶性两种性质，以便降解产物从人体作为废产物完全排除。
发明概述
本发明描述了新型大分子单体或其混合物，其包括异氰酸基苯 甲酰基(benzoyl isocyanate)末端部分和至少两个与异氰酸基苯甲酰基 部分的羰基相邻的水溶性聚合物的残基，所述聚合物具有80至10,000 的分子量，从而在大分子单体中形成至少两个酯键。本发明也描述 了一种制备此二异氰酸酯大分子单体的方法。
定义
除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语均具有本发明 所属领域的技术人员普遍了解的相同含义。本文提到的所有专利和 公布均通过引用结合到本文中。
本文所用“生物相容”是指一种材料一旦植入，就不会显著干 扰伤口愈合和/或组织再生，并且不会导致任何明显新陈代谢紊乱。
本文所用“可生物降解”和“可生物吸收”是指一种材料以不 显著干扰伤口愈合和/或组织再生，并且不会导致任何明显新陈代谢 紊乱的方式自发和/或通过哺乳动物体分解成可消耗或消除的成分。
本文所用“水溶性聚合物”是指在环境条件(如体温)下在水中溶 解形成透明溶液的聚合物。
本文所用“多异氰酸酯”是指具有两个或多个异氰酸酯基的化 合物。
本文所用“氨基甲酸酯键”是指由氨基甲酸酯部分衍生并且具 有含羰基的官能团的残基，其中羰基碳同时连接到醚氧和胺氮上：

[“Organic Chemistry”，J.McMurry，2nd ed.，Brooks/Cole Publishing Company，(1988)，pp 1129]
本文所用“脲键”是指由具有含羰基的官能团的部分衍生的残 基，其中羰基碳连接到相同的胺氮单元上： [″Nomenclature of Organic Chemistry″，Pergamon Press，Oxford，(1979)]
发明详述
如上所述，能够在体内聚合成体内粘合剂或密封剂的基于单体 的体内粘合剂或密封剂制剂应使其施加到的组织湿润，在固化或凝 固之前穿透并适形于组织的间隙和孔隙。此外，单体、其制剂及产 生的聚合物应为生物相容性。
本文所述的单体及其制剂适于体内应用，因为所述单体、其制 剂及产生的聚合物均不在人体内代谢成毒性产物。
此外，单体及其制剂在与水或体液接触时聚合成生物相容的聚 合物。然后，生物相容的聚合物在体内降解成为生物相容和水溶性 的降解产物，降解产物随后从人体作为废产物排除。
所述单体及其制剂具有多种医疗用途，并且可用于很多类型的 外科，包括但不限于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通 腹外科。
例如，所述单体及其制剂可作为体内外科粘合剂用于矫形手术， 如前十字韧带修复、半月板撕裂修复(或作为水凝胶替代半月板)、后 囊膜重建、旋转套修复，也可用作骨粘合剂。也可作为粘合剂用于 肺减容、膜片固定(patch fixation)、皮下组织修复和主动脉解剖(aortic dissection)。它尤其可作为胃粘合剂用于胃减容，作为网固定粘合剂 用于疝修补(hernia repair)、引流固定(drain fixation)、瓣连接(valve attachment)、防粘膜的连接、组织与组织(例如，合成或生物组织支 架与组织、生物工程组织与组织)的连接、组织与装置(例如，网、夹， 薄膜)的连接以及装置与装置的连接。
第二，可将单体及其制剂用于皮下组织修复和血清肿预防手术， 如乳房切除术、乳房再造和增大、整形性或整容性腹部整形术及吸 脂术、整容术、对肥胖病人进行的剖腹产术和子宫切除术、对大腿 部位进行的矫形外科手术、切口疝修复、脂肪瘤切除、外伤性损害、 瘘疗、移植固定和神经修复。
第三，可将单体及其制剂作为密封剂用于连接和密封硬脑膜修 补产品(dural patch product)、胆管、肝床胆漏、膀胱漏、骨移植、烧 伤移植敷料和液体封闭敷料。可将其作为密封剂涂覆于组织、装置 和组织-装置界面上，也可用作硬脑膜-颅密封剂、硬脑膜-脊柱密封 剂、心脏/外周血管密封剂、GI密封剂(例如，食道、肠、大型器官、 胰、胃和胃溃疡)、肺密封剂、软器官密封剂(例如肝、脾、胰)、骨 蜡替代品、瘤密封剂、钉(staple)/胶组合、密封剂/止血器组合、尿道 密封剂。它可用于多种手术，包括但不限于，胃旁路术、实质性脏 器切除术、气管切开术、溃疡性结肠憩室病、前列腺根除术、窦再 造、胸骨切开术、胆总管十二指肠吻合术和胆囊(肝)床密封及胆囊切 除术。
第四，可将单体及其制剂作为填料或尿道周填充剂用于多种手 术，包括但不限于整形和整容外科中的死空间去除(例如，整形/整容/ 修复、面/面部缺陷或填隙)、尿失禁和其他妇科手术、肛裂/肛瘘、导 管注入心肌治疗充血性心力衰竭、核增大(nuclear augmentation)、胰 腺/肝囊肿/瘘闭塞和小儿食管瘘。
第五，可将单体及其制剂作为基质用于组织工程(例如组织支 架、细胞的递送基质、近程放射治疗(辐射治疗)剂的递送基质、生长 因子的递送基质、原位形成空细胞支架的注射基质、用于递送干细 胞的支架的注射基质、细胞溶胞产物或其他生物制剂、生物活性剂、 医药和类药营养剂(neutraceuticals)、用于化学治疗的定位基质以及用 于造影剂的定位基质。
第六，所述单体及其制剂可作为防粘阻挡层用于很多手术，如 心脏、开胸、普通外科，产科和妇科手术、矫形外科手术和脊柱(例 如人造盘)。
第七，所述单体及其制剂可作为闭塞材料用于栓塞(例如GI瘘 管、脑/脉管闭塞脑动脉瘤、管闭塞和静脉曲张静脉闭塞)。
大分子单体
本文所述的单体为一种以异氰酸基苯甲酰基基团封端并且具有 结构式I的生物相容性多异氰酸酯大分子单体：

其中R1为包含氨基甲酸酯键的有机残基，在“a”的值为1或更 大，优选1至5时，该氨基甲酸酯键连接到R2。式I中“a”的值也 可为0。
大分子单体也可为由式II表示的多异氰酸酯大分子单体：

其中f表示大分子单体中末端基团的数目。
当f＝2时，式II代表线形大分子单体，当f为3或更大时，式II 代表支化的大分子单体。
在“a”为1或更大时R1的实例如下所示：

其中R1的亚乙氧基(ethylene oxide)部分可为线形或支化，并且c 可为1至100，优选1至10。
式I中R2的一般结构如下所示：
——R3——R4——R3——
(R2)
其中式I中的R2具有可在体内生物降解的可水解酯键。
R3可为一种水溶性聚合物的残基，该残基包括但不限于聚亚烷 基二醇(如聚乙二醇)、聚氧化烯烃、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、 聚乙烯基甲基醚、聚甲基丙烯酸羟甲酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、 聚噁唑啉、聚膦嗪、聚丙烯酰胺、多肽或任何上述聚合物的水溶性 衍生物的残基，该残基能够与R4一起形成酯键，并且(i)在“a”为0 时，与异氰酸基苯甲酰基部分的羰基一起形成酯键，或者(ii)在“a” 为1或更大时，与R1一起形成氨基甲酸酯键。此外，R3可为线形或 支化。当R3为聚乙二醇残基

并且“a”为1或更大时，n应大得足以使降解产物IV(如下所 示)为水溶性。例如，n可为2至250，优选5至100，更优选5至25。 R3的分子量可为80至10,000，优选200至4000，更优选200至1000。 水溶性聚合物的这些残基必须在R3位置偶合至大分子单体，并且对 降解产物的溶解性至关重要，这将在以下更详细讨论。
R4可为能够具有羧酸酯末端基团的有机残基。例如，R4可衍生 自线形二酸，例如二甘醇酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸、己二酸， 或以羧酸封端的聚亚烷基二醇，如聚亚烷基二醇二羧酸酯。
如果R4为脂族二羧酸基：

则m可为1至10。m的选择根据两个因素：降解产物的生物相 容性和溶解性。如果m为0，则大分子单体的二酸水解性降解产物 酸性太大，因而对组合物的生物相容性有害。如果m太大，则二酸 降解产物将不再为水溶性。
或者，R4可衍生自支化酸，如丙三羧酸、柠檬酸或酒石酸或其 戊二酸酐衍生物。或者，R4可衍生自前述酸、以羧酸封端的聚亚烷 基二醇或戊二酸酐衍生物，从而得到羧酸酯末端基团的化合物。R4 的其他实例如下所示：

或者，R2可通过合成路径由含羰基的部分形成(包括但不限于酯 基转移、酰卤-醇缩合、酸-醇缩合)，得到连接到R3的酯键。
R2的实例包括但不限于由聚乙二醇和带有多个羧基的化合物进 行缩聚反应制成的PEG-酯的残基，其中含羧基的化合物包括但不限 于二甘醇酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸和以羧酸 封端的聚亚烷基二醇。
R2残基的PEG-酯种类的实例包括但不限于：

其中n对于Mw 900的PEG为20，并且所述二酸为二甘醇酸

其中n对于Mw 900的PEG为20，并且所述二酸为琥珀酸

其中n对于Mw 900的PEG为20，并且所述二酸为戊二酸

其中n对于Mw 900的PEG为20，并且所述二酸为己二酸

其它实例包括如以下和图1中所示的支化R2残基



大分子单体的R2残基部分的分子量可为约80至20,000g/mol。
能够以高产率制备衍生R2的聚酯多元醇需要使用过渡金属催化 剂，如锡(II)。锡盐作为酯化的催化剂为人们所熟悉。它们具有水解 稳定性，并且能够经受酯化期间产生的水分而不损失活性。使用它 们比使用酸催化剂(如对-甲苯磺酸或无机酸)更合乎需要，因为这些 物质促进醚裂解和氧化，尤其在较高温度。在多元醇和多元酸酯化 反应期间的一般温度为160-220℃。获得一种尽可能包含很少氧化副 产物的聚酯多元醇合乎需要，因为这将影响大分子单体的性能。锡 催化剂也显著减少反应时间。达到所需聚合物分子量和酸含量的一 般时间为12-18小时。不用催化剂得到类似产物需要多于60小时。 然而，锡金属为毒性，并且一旦酯化完成，就必须从多元醇除去。
在反应完成后除去锡催化剂会造成特别的问题，因为除去催化 剂的常规方法在聚酯多元醇中不那么有效。一般方法用少量过氧化 氢将锡氧化成不溶性氧化锡，可将其滤去。由于用过氧化物处理含 聚乙二醇的物质将促进羰基和过氧化基团的生成(不合乎需要的杂 质)，因此不合乎需要。将物质用水洗也不可行，因为物质自身为亲 水性，而锡不易与水结合。加入无机酸以将锡中和不合乎需要，因 为它也使聚合物中的酯(eater)键水解。因此，发现一种选择性除去锡 的温和吸附剂合乎需要。
可用柠檬酸螯合锡催化剂，随后用二氧化硅处理以吸附柠檬酸 锡络合物。优选使用柠檬酸和二氧化硅的混合物。Ineos Silicas以 Sorbsil商标售出的用柠檬酸处理的二氧化硅水凝胶更优选用于食 用油工业除去微量金属和其他极性杂质。这种物质被描述成用柠檬 酸处理的二氧化硅水凝胶。柠檬酸为一种已知的螯合剂，并且在共 价结合到二氧化硅时，增加不易水合的螯合金属如锡化合物的效力。 此外，聚酯多元醇对锡催化剂具有高度亲合力，因为聚合物中高达 700ppm锡的浓缩物澄清并且没有沉淀，这还不是很典型。可用占油 的0.01至1.00％重量的量有效除去油中的不合乎需要的杂质。这种 二氧化硅/柠檬酸混合物适用于除去锡II & IV，二者为酯化反应中常 用的催化剂。通过用二氧化硅/柠檬酸处理锡催化的粗聚酯多元醇， 可将锡吸附并滤去，留下无金属的多元醇。由于二氧化硅/柠檬酸/锡 络合物部分溶于聚酯多元醇，因此，有必要用有机溶剂(如甲苯)帮助 过滤。
由于二氧化硅/柠檬酸混合物为亲水性，因此有必要加入疏水溶 剂，使聚酯多元醇增溶，而使二氧化硅-柠檬酸水凝胶沉淀。疏水溶 剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷和氯仿。加入溶剂使 络合物沉淀，从而加速过滤。可在处理期间加入其它物质，如炭粉 和硅藻土，以改善颜色和过滤次数。用此方法除锡得到没有锡的聚 酯多元醇，并且酸含量没有明显增加，酸含量增加是水解的标志。 以此方法处理的一般聚合物含小于5ppm的锡(处理前600ppm锡)， ～99.5％酸基转化成酯基(处理前～99.8％转化率)，由质子NMR分析， 没有显著羰基的迹象。
例如，用1至10％重量硅酸盐、0.05至1.00％重量炭和0至1％ 重量硅藻土处理粗聚酯多元醇。将浆液在60-85℃惰性气氛下搅拌 30-90分钟。将聚合物用适合有机溶剂稀释到40-60％重量，然后过 滤。使溶剂蒸发，得到具有低含量锡的所需聚酯多元醇。
线形大分子单体的实例包括式Ia和Ib所示的那些大分子单体。

给予高肠破裂强度(intestinal burst strength)的外科密封剂应用的 优选大分子单体的实例在图2中被示为Ic。优选大分子单体组合物 为1∶1摩尔比的大分子单体Ic和Id的混合物(如图3中所示)。
支化大分子单体的实例为IIa：

                            IIa
对于肠破裂强度优选的支化大分子单体在图4中被示为IIb。
支化大分子单体的一种可供选类型以下被显示为III。这些通过 过量式I的线形异氰酸酯封端的大分子单体与多官能活性氢封端的化 合物(例如羟基封端的化合物，如R6中所示)偶合来制备：

其中多元醇中间体具有g+1个羟基端基。
大分子单体的分子量和支化度为确定生物力学性质的重要因 素，如弹性、粘合及内聚强度、粘度、吸收和水摄入(溶胀)。
表1组合物预期用途的理想性质范围
  性质   范围   用于密封剂的优选范围   用于粘合剂的优选范围   弹性1   10-2000％   50-500％   10-50％   粘合强度2   破裂压力：   ＞200mmHg   ＞200mmHg   搭接剪切拉伸强度   ＞1Mpa   内聚强度3   0.1-30Mpa   0.1-5Mpa   5-25Mpa
2粘合强度是对粘合剂/密封剂材料粘合到生物组织的能力的定 量。粘合强度通过流体破裂压力试验-ASTM 2392-04测定，破裂压力 试验通过以下方法进行，在基质(心包膜、硬脑膜或胶原)中切出一个 0.5cm的线形切口，并将基质放在测试夹具中。将密封剂涂覆到切口， 并使其固化。用填充流体的注射泵对基质的横侧施加增加的压力。 在密封剂裂开时记录最大压力。
1，3内聚强度指粘合剂/密封剂材料经受拉伸力的内在能力。内聚 强度和弹性通过伸长和模量测定-通过流延成薄膜制备固化密封剂的 拉伸样品。以1英寸/分钟拉伸测试样品，直到破坏。记录最大负荷 和破坏伸长。
本文所述大分子单体的分子量范围可为约500至20,000g/mol， 优选约500至约4000g/mol。
含大分子单体的制剂
医学上可接受的制剂可包含多异氰酸酯大分子单体、溶剂、催 化剂、表面活性剂、稳定剂或抗氧化剂及着色剂。
通常，溶剂为亲水溶剂，包括但不限于二甲亚砜(DMSO)、丙酮、 二甲氧基PEG、甘油、吐温80、二甲基异山梨醇、碳酸丙烯酯和1- 甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。也可考虑使用较弱亲水性溶剂，如：乳酸 乙酯、甘油三乙酸酯、苄醇、苯甲酸苄酯(benzylbenzoate)，各种酯溶 剂，如：柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三正丁酯、 柠檬酸乙酰基三正丁酯、乙酸乙酯等。例如，所述溶剂可按溶剂和 大分子单体的总重量计以高达约50％重量的量使用。
溶剂在大分子单体制剂中起多种作用：(1)控制粘度，(2)控制泡/ 泡沫的形成和泡逸出，(3)增强组织穿透力，和(4)提供组织湿润改善。 制剂的粘度为10至100,000cp，优选500至50,000cp。
也可将表面活性剂加入到制剂以控制发泡，包括非离子表面活 性剂，如Tween、Brij和硅氧烷；离子表面活性剂，如卵磷脂(磷脂 酰胆碱)、十二烷基硫酸钠以及在本领域已知的其它表面活性剂。
也可将催化剂加入制剂中以增加反应速度，如三亚乙基二胺 (DABCO)、吡啶、2-吡啶基乙酸乙酯(ethyl-2-pyridyl acetate)和辛酸亚 锡。
可用于大分子单体制剂的着色剂包括但不限于亚甲蓝、FD&C Blue#1或#2和在可吸收医疗装置(如缝线)中使用的常规着色剂。
在大分子单体制剂中可以存在抗氧化剂如丁基化羟基甲苯 (BHT)，以改善产物的储存稳定性。
粘合剂系统
粘合剂系统的一个实例包括但不限于其中大分子单体和溶剂单 独储存直到准备使用的系统。例如，可将大分子单体储存于双筒注 射器的一个筒中，而将溶剂储存于另一个筒中。或者，可在使用前 通过任何常规方法混合大分子单体和溶剂。
生物相容性弹性凝胶
在大分子单体于体内聚合后产生的聚合物为一种可生物降解的 弹性凝胶，并且其降解产物应具有生物相容性和水溶性两种性质， 以便降解产物从人体作为废产物完全排除。
具体地讲，大分子单体或其制剂在与水或体液接触时通过以下 反应方案聚合成生物相容的弹性凝胶：

其中X表示两个末端官能团之间的结构部分，并且X取决于所 用大分子单体的类型。以上反应很容易在身体条件下进行，使二氨 基甲酸酯自发降解成二胺和二氧化碳。
在随后的反应中，新生成的二胺与异氰酸酯基团由以下反应方 案反应生成弹性凝胶：

降解产物
由本文所述大分子单体生成的弹性凝胶可生物降解，并且通过 体内水解降解成降解产物，包括生物相容并且水溶性的芳族降解产 物。为了保证任何芳族降解产物的水溶解性，应将弹性凝胶设计成 以在芳族降解产物上的末端基团为水溶性聚合物的残基的方式分 裂。例如，在大分子单体粘合剂或密封剂制剂在身体内聚合后，产 生的弹性凝胶具有以下重复单元：

其中R4如前所述，为能够具有羧酸酯末端基团的残基，并且R3 和R4之间的可水解键对弹性凝胶的水解生物降解能力必不可少。
所生成的生物相容性弹性凝胶(IV)包括各种可水解键，包括但不 限于脂族和芳族酯键、氨基甲酸酯键和脲键。弹性凝胶中的脂族酯 键比其它类型的键更倾向于在体内降解，从而留下最初芳族降解产 物V。虽然在芳族降解产物V片段中有易于水解降解的其它键(例如 氨基甲酸酯和芳族酯)，但实际上这些键在芳族降解产物从体内排泄 之前不会在体内在任何显著上程度降解。例如，弹性凝胶中R3和R4 之间的可快速水解的脂族酯键在0-6个月内降解，芳族降解产物中更 慢水解的芳族酯键在4-24个月内降解，芳族降解产物中的氨基甲酸 酯键在4-24个月内降解，而芳族降解产物中极慢水解的脲键在24个 月到无限期降解。在大分子单体粘合剂或密封剂制剂植入到芳族降 解产物V从身体排泄的时间框架内，芳族降解产物V中的芳族酯、 氨基甲酸酯和脲键不会在任何显著程度上发生降解。
例如，我们认为，由PEG400-己二酸PEG-酯制成的密封剂在体 内生物降解，转化成具有PEG4-二异氰酸基苯甲酰基的氨基甲酸酯， 即结构Ia。在体内植入后，弹性凝胶将首先水解降解成

其中所有降解产物，包括芳族降解产物，均基本上为水溶性。 尤其是芳族降解产物通过存在R3(一种水溶性聚合物的残基)作为末端 基团来增溶。
该组合物具有多种医学应用。例如，作为手术的体内粘合剂， 该粘合剂可以使组织与组织、组织与医疗装置和医疗装置与医疗装 置结合。可将组合物作为密封剂涂覆于组织上，或者涂覆于医疗装 置上，或涂覆于医疗装置与组织的界面上以防止渗漏。可用组合物 原位形成可具有多种用途的薄膜，如用于防止手术粘合。可用组合 物原位形成可具有多种用途的泡沫，如填料(例如，去除死空间、整 形外科和整容外科)、增量剂、组织工程(例如台架)材料和在泡沫和 海绵有用时的其它材料。可调配组合物，以便其可注入并用于原位 形成凝胶，该凝胶经定位并粘合到组织上，停留在它们注入所在的 位置。这些可具有多种应用，如细胞递送基质和其它生物制剂，生 物活性剂和医药或类药营养剂，作为栓塞剂，以及作为造影剂 (contrasting agent)定位的手段。也可用组合物使医疗装置(例如，网、 夹和薄膜)结合到组织上。该组合物可体内用于很多类型的外科，包 括但不限于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹外科。
作为外科密封剂/粘合剂，可用其作为基本伤口封闭装置的附件， 如钉、缝线，以封闭气体、液体或固体的可能漏隙。更具体地讲， 外科粘合剂/密封剂可作为外科步骤的一部分以多种形式施用到组织 上，例如以液体、粉末、薄膜、海绵或泡沫、浸渍的织物、浸渍的 海绵或泡沫或喷雾的形式。
可将大分子单体或其制剂作为填充剂用作面部、缺陷或空隙填 料。例如，可将制剂应用于体内空隙的间隙中并使其在其中聚合， 以便使聚合物填充体内空腔和空隙，从而穿透并适形于组织的间隙 和孔隙。可在许多有潜在形成死空间的风险的手术后使用所述制剂， 这些手术包括但不限于根治性乳房切除术(即，为治疗癌症进行的乳 房和区域淋巴结切除)、乳房再造和增大手术、整形性或整容性腹部 整形术及吸脂术、整容术、对肥胖病人进行的剖腹产术和子宫切除 术、对大腿部位进行的矫形外科手术、切口疝修复、脂肪瘤切除和 外伤性损害(即闭合创伤)。
虽然以下实施例说明本发明的某些实施方案，但不应将它们解 释为对本发明范围的限制，而应解释为有助于对本发明的完全说明。
实施例
比较预聚物A1
将聚乙二醇Mw 900g/mol(50g，0.056mol)在120℃真空下干燥4 小时。然后使该聚合物在氮气下冷却至室温，并加入乙交酯(12.90g， 0.11mol)。以1mol催化剂：30,000mol乙交酯的量加入催化剂辛酸亚 锡。在氮气下将混合物连续搅拌，并加热到150℃历经3小时。下一 步，使聚合物冷却到70℃，并加入对亚苯基二异氰酸酯(19.57g， 0.122mol)。利用搅拌在氮气下继续反应4小时。所产生预聚物的理 论结构为：

该聚合物在室温为白色蜡状树脂。
实施例1.聚合物的制备
预聚物B1
用1mol四甘醇、2.75mol 4-硝基苯甲酰氯和6当量碳酸钠制备 10％乙酸乙酯溶液。利用磁力搅拌，在氮气下于室温和大气压进行此 反应。然后氢化二硝基中间体：

利用剧烈搅拌和喷射氢气，将钯催化剂(10％Pd/C)以5％w/w的 量加入含二硝基中间体的乙酸乙酯溶液。这得到二胺中间体：

通过用含水碳酸氢钠和盐水清洗使二胺纯化，随后经无水硫酸 镁干燥。然后将此二胺粉末在50℃真空下干燥12小时。由HPLC测 定，二胺的纯度为99.1％。
制备二异氰酸酯使用以下步骤。在一个1升三颈瓶中，在氮气 气氛下混合68.62g(0.231mol)三光气和375mL乙二醇二乙酸酯。在环 境温度(23℃)将所得悬浮液搅拌20分钟。在环境温度(23℃)在30分 钟内将100.0g(0.231mol)PEG-bz-NH2(自以上的二胺)在333ml乙二醇 二乙酸酯中的悬浮液加入到三光气悬浮液中。得到一种稀、微黄色 悬浮液。然后按以下顺序，将反应混合物加热到50℃(得到粉红悬浮 液)，然后在5分钟以后加热到70℃，然后在40分钟以后加热到90 ℃(得到澄清溶液)，然后在25分钟以后加热到100℃，然后在30分 钟以后加热到115℃，最后在1小时以后加热到130℃。在130℃将 反应搅拌3小时，然后过夜冷却到环境温度。第二天早晨将呈褐色 的所得溶液蒸馏。蒸馏在94.5℃开始(压力：约1毫巴)。蒸馏完成 后，使油浴温度增加到130℃以从反应混合物除去残余溶剂。产量： 112.5g，纯度94.7％，1.1％残余溶剂。
任选不用乙二醇二乙酸酯作为反应溶剂，发现用甘油三乙酸酯 (三醋精)作为反应溶剂得到具有大于95％纯度的产物。然而，其它普 通溶剂，如甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、甘醇二甲醚、1，4-二 氧六环、碳酸丙烯酯和乙腈得到低得多的产物纯度。此外，进行反 应没有溶剂得到低产物纯度。
得到的产物为：

其结构通过NMR和％NCO滴定确定。纯度通过对二丁胺-封端 的产物进行HPLC来确定。产物在室温为一种琥珀色粘性液体。
预聚物B2
将聚乙二醇Mw 900g/mol(0.2mol)加入到己二酸(0.1mol)(具有结 合聚合物的对甲苯磺酸(0.01mol％))中。将混合物加热到160℃，并将 水冷凝和蒸馏，同时借助于氮气吹扫。下一步施加真空3小时。得 到的多元醇

为一种澄清、无色低粘性液体。
预聚物B3
将2mol预聚物B1加入到1mol预聚物B2，在氮气下将其混合， 并加热到70℃历经8小时。得到的聚合物在室温为一种粘性琥珀色 液体，显示于图5中。
实施例2.聚合物的制备
用于大分子单体Id的聚酯多元醇
将8.72g(0.0947mol)甘油USP加入到一个配备有氮气入口管、温 度传感器和dean-stark气水分离器的洁净干燥250mL 3颈烧瓶中。在 氮气下利用搅拌将内容物加热到120℃。在达到温度时施加真空2小 时。释放真空，并加入32.46g(0.2845mol)戊二酸酐。在氮气下在120 ℃将溶液搅拌2小时，直到IR显示没有酐存在。使溶液冷却，并加 入167.09g(0.2784mol)PEG 600NF和0.20g(0.0009mol)草酸锡(II)。在 氮气喷射下将烧瓶加热到180℃并保持2小时。施加真空另外17小 时，随后，酸到酯基的转化率为基于酸含量99.98％。使多元醇冷却 到80℃，并加入6.13g二氧化硅-柠檬酸和2.38g硅藻土。在氮气覆 盖下在80℃将浆液搅拌1小时。将浆液在甲苯中稀释到50％w/v，并 搅拌另外15分钟，然后通过2微米纤维素纸过滤。使溶剂蒸发，留 下浅黄色粘性液体。产率＝91％，酯转化率＝99.73％，锡含量＝小于 5ppm。
大分子单体Id
将2.01g(0.0009mol)实施例2中所述的聚酯多元醇加入到洁净、 烘箱干燥的单颈25mL烧瓶中。利用搅拌，在真空下在120℃油浴中 将多元醇干燥6小时。使经干燥的多元醇冷却，在氮气气氛下加入 2.28g(0.0047mol)来自实施例1的预聚物B1。在氮气下在70℃将混合 物搅拌20小时。使预聚物冷却，并在丙酮中稀释到80％固体，得到 具有～8,000cst(25℃)粘度的粘性琥珀色液体。
实施例3.聚合物的制备
用于大分子单体Ic的聚酯多元醇
将149.79g(0.3744摩尔)PEG 400NF加入到一个配备有机械搅 拌器、氮气入口管、温度传感器和dean-stark气水分离器的洁净干燥 1L 4颈烧瓶中。在氮气下利用搅拌将内容物加热到120℃。在达到温 度时施加真空1.5小时。释放真空，并加入85.56g(0.7499mol)戊二酸 酐。在氮气下在120℃将溶液搅拌2.5小时，直到IR显示没有酐存 在。使溶液冷却，并加入436.06g(0.7268mol)PEG 600NF和 0.67g(0.0032mol)草酸锡(II)。在氮气喷射下将烧瓶加热到180℃并保 持2小时。施加真空另外16小时，随后，酸到酯基的转化率为基于 酸含量99.96％。使多元醇冷却到80℃，并加入6.97g二氧化硅-柠檬 酸、7.11g硅藻土和3.39g活性炭。在氮气覆盖下在80℃将浆液搅拌 1小时。将浆液在甲苯中稀释到50％w/v，并搅拌另外15分钟，然后 通过2微米纤维素纸过滤。使溶剂蒸发，留下浅黄色粘性液体。产 率＝95％，酯转化率＝99.88％，锡含量＝小于5ppm。
1∶1比率的Ic∶Id的大分子单体混合物
将28.18g(0.0154mol)实施例3中所述的聚酯多元醇和33.90g (0.0152mol)实施例2中所述的聚酯多元醇加入到洁净、烘箱干燥的2 颈250mL烧瓶中。利用搅拌，在真空下在120℃油浴上将多元醇混 合物干燥8小时。使经干燥的多元醇冷却，在氮气气氛下加入59.38g (0.0.1224mol)来自实施例1的预聚物B1。在氮气下在70℃将混合物 搅拌20小时。使预聚物冷却，并在丙酮中稀释到80％固体，得到具 有～4,000cst(25℃)粘度的粘性琥珀色液体。
实施例4.聚合物的制备
用于大分子单体IIb的聚酯多元醇
将53.88g(0.0842mol)甘油乙氧基化物Mn＝1000加入到一个配备 有氮气入口管、温度传感器和dean-stark气水分离器的洁净干燥250mL 3颈烧瓶中。在氮气下利用搅拌将内容物加热到120℃。在达到温度 时施加真空2小时。释放真空，并加入19.67g(0.1724mol)戊二酸酐。 在氮气下在120℃将溶液搅拌3小时，直到IR显示没有酐存在。使 溶液冷却，并加入86.99g(0.0.1449mol)PEG 600NF和 0.20g(0.0009mol)草酸锡(II)。在氮气喷射下将烧瓶加热到180℃并保 持2小时。施加真空另外20小时，随后，酸到酯基的转化率为基于 酸含量99.30％。使多元醇冷却到80℃，并加入6.13g二氧化硅-柠檬 酸和2.11g硅藻土。在氮气覆盖下在80℃将浆液搅拌1小时。将浆 液在甲苯中稀释到50％w/v，并搅拌另外15分钟，然后通过2微米 纤维素纸过滤。使溶剂蒸发，留下淡黄色粘性液体。产率＝95％，酯 转化率＝99.12％，锡含量＝小于5ppm。
大分子单体IIb
将7.03g(0.0022mol)实施例4中所述的聚酯多元醇加入到洁净、 烘箱干燥的单颈50mL烧瓶中。利用搅拌，在真空下在120℃油浴中 将多元醇干燥6小时。使经干燥的多元醇冷却，在氮气气氛下加入 5.58g(0.0.0115mol)来自实施例1的预聚物B1。在氮气下在70℃将混 合物搅拌20小时。使预聚物冷却，并在丙酮中稀释到80％固体，得 到具有～15,000cst(25℃)粘度的粘性琥珀色液体。
实施例5：降解研究
使试验聚合物流延在玻璃上，并在环境湿度下使其湿气固化数 小时，直到形成橡胶状薄膜。然后使薄膜经过以下加速水解条件。 此方法由以下组成，使试样水解降解，同时通过用标准碱滴定保持 恒定pH，并测量随时间使用的碱量。测量和滴定由pH stat instrument(718 STAT Titrator Complete，MetroOhm，利用Software TiNet 2.4)自动进行。将样品放入pH为7.27在75℃+/-0.2℃保持的搅 拌、密封70ml去离子水浴中。从7.27设定点连续监测各样品浴的pH 变化(pH下降)。如果测得任何降低，则加入氢氧化钠溶液以返回到 7.27(NaOH 0.05N)。继续水解，直到不再需要用滴定碱将pH保持在 7.27。将未溶解的残余物收集，干燥并且称重。报告剩余质量。
表2：所选择大分子单体的降解研究
(降解聚合物的剩余质量，在75℃，pH恒定7.27经10天降解)
  组合物   结束时剩余的％重量   比较A1   30   本发明B3   0.5
表2表明，从本发明组合物B3的降解产物的水溶解性远大于比 较组合物A1的降解产物的水溶解性。
实施例6
破裂压力试验通过以下方法进行，在基质(心包膜、硬脑膜或胶 原)中切出一个0.5cm的线形切口，并将基质放在测试夹具中。将密 封剂涂覆到切口，并使其固化。用填充流体的注射泵对基质的横侧 施加增加的压力。在密封剂裂开时记录最大压力。
表3：所选择大分子单体的肠破裂压力
  大分子单体   Ic   1∶1比率的Ic和Id   IIb   破裂mmHg   28   36   63