一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物、其制备方法和用途
专利汇可以提供一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物、其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一类新型的哌啶烷 氨 甲酰基苯酞类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备 治疗 和/或 预防 神经退行性相关 疾病 药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性 疼痛 、 青光眼 等神经退行性疾病；，下面是一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物、其制备方法和用途专利的具体信息内容。
1.一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：
式中：X表示O、NR6或S；R2和R3各自独立地表示H、OH、SH、C1~C12烷基、C1~C12烷氧基、CN、卤素、NR4R5或C1~C12烷硫基；R4和R5各自独立地表示H、C1~C12烷基；NR4R5也表示四氢吡咯基、吗啉基或哌啶基；R2和R3可在苯环任意可能的位置；R1表示H、C1~C12烷基、苄基或取代苄基；R6表示H、C1 C12烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；m表示0-6；n表示0-12；所述化合物为~
R构型、S构型或消旋体；上述术语“卤素”是指F、Cl、Br、或I；“取代苯基”或“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苯基或苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NR7R8、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，R7和R8各自独立地表示C1~C12烷基，NR7R8也表示四氢吡咯基、吗啉基或哌啶基；这些取代基可在苯环的任意可能位置。
2.如权利要求1所述的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类哌啶烷基苯酞类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、硫辛酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。
3.如权利要求1-2任一项所述哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物可通过以下方法制备得到：
式中：X、R1、R2、R3、m和n的定义与哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）的化学结构通式相同；
以相应的羧烷基苯酞类化合物消旋体或光学异构体（1）和哌啶-4-烷基胺类化合物（2）为起始原料，在适当溶剂中和缩合剂存在条件下反应，得相应的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）消旋体或光学异构体；也可利用常规手性HPLC色谱法将相应的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）消旋体进行分离，即可得到相应的光学异构体；
利用上述方法所得之哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于反应所用缩合剂为：氯甲酸C1-8脂肪醇酯类化合物、N-乙氧羰基-2-乙氧基-
1,2-二氢喹啉、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐。
5.如权利要求3所述哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于反应所用溶剂为：水、C1-6醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、乙腈。
6.如权利要求3所述哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于羧烷基苯酞类化合物消旋体或光学异构体（1）：哌啶-4-烷基胺类化合物（2）：缩合剂的摩尔投料比为1.0：1.0 9.0：1.0 9.0；缩合反应温度为0 130℃；缩合反应时~ ~ ~
间为30分钟 48小时。
~
7.一类药物组合物，其特征在于包含如权利要求1-2任一项所述的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.如权利要求1-2任一项所述的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，这类神经退行性相关疾病为：血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、或青光眼。
一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物、其制备方法和用途
技术领域
背景技术
发明内容
啉基或哌啶基；R2和R3可在苯环任意可能的位置；R1表示H、C1~C12烷基、苄基或取代苄基；R6表示H、C1~C12烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；m表示0-6；n表示0-12；所述化合物为R构型、S构型或消旋体；上述术语“卤素”是指F、Cl、Br、或I；“取代苯基”或“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苯基或苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NR7R8、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，R7和R8各自独立地表示C1~C12烷基，NR7R8也表示四氢吡咯基、吗啉基或哌啶基；这些取代基可在苯环的任意可能位置。
式中：X、R1、R2、R3、m和n的定义与哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）的化学结构通式相同。
6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐（简称为DMTMM），其中，DMTMM中的阴离子为氯、溴、高氯酸根、氟硼酸根、甲烷磺酸基、苯磺酸基、对甲苯磺酸基、樟脑磺酸基、氨基磺酸基，优选缩合剂为：氯甲酸乙酯、二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI）或DMTMM；反应所用溶剂为：水、C1-6醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃（如：正己烷、正庚烷等）、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、芳香烃或取代芳香烃（如：苯、甲苯）、乙腈，优选溶剂为：四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯；羧烷基苯酞类化合物消旋体或光学异构体（1）：哌啶-4-烷基胺类化合物（2）：缩合剂的摩尔投料比为1.0：1.0 9.0：1.0 9.0，~ ~
优选摩尔投料比为1.0：1.0 4.0：1.0 5.0；缩合反应温度为0 130℃，优选反应温度为0 50~ ~ ~ ~
℃；缩合反应时间为30分钟 48小时，优选反应时间为1 20小时。
~ ~
56(22), 9089-9099。
Sigma公司）30µL、pH7.4的PBS缓冲液40µL、待测化合物溶液20µL（DMSO含量小于1%）和10µL乙酰胆碱酯酶（大鼠脑皮层5%匀浆上清液，pH7.4的磷酸缓冲液作匀浆介质）或丁酰胆碱酯酶（大鼠血清25%上清液，pH7.4磷酸缓冲液作匀浆介质）溶液，加毕混匀后，37℃孵育15min，向各孔中加入0.2%的5,5’-二硫代-双(2-硝基苯甲酸)（DTNB, 购自Sigma公司）溶液30 µL显色，用酶标仪测定405nm处各孔的光密度（OD值），与不加待测样品的空白孔比较，计算化合物对酶的抑制率（酶抑制率(%)=(1-样品组OD值/空白组OD值)×100%）；选择化合物的五至六个浓度，测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶的抑制率线性回归，求得50%抑制率时的摩尔浓度即为该化合物的IC50。测定结果表明，本发明实施例中所公开的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）对乙酰胆碱酯酶均具有显著抑制作用，其IC50为2.0×10-3nM 10.0µM，手性构型对抑制乙酰胆碱酯酶的活性影响不显著；测定结果还显示，哌啶烷氨~
甲酰基苯酞类化合物（I）对乙酰胆碱酯酶的抑制活性显著高于对丁酰胆碱酯酶的抑制活性（选择性大于100倍以上），说明本发明所公开的化合物对乙酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用，表明该类化合物对外周系统的毒性较小。另外，测定结果还显示，在临床上使用的卡巴拉汀对AChE抑制的IC50为10.5µM，对丁酰胆碱酯酶抑制的IC50为2.6µM；并且如下所示的对照化合物（II）（其化学结构式中的Y分别表示O、NH或S）和对照化合物（III）对乙酰胆碱酯酶抑制的IC50均大于100µM；
。
10-80 µmol/L的溶液，荧光素（fluorescein）用pH7.4的PBS缓冲液配成250 nmol/L的溶液，
2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐（AAPH）使用前用pH7.4的PBS缓冲液配成40 mmol/L的溶液。
向96孔板中加入50-10 µmol/L的化合物溶液和荧光素溶液，混匀，37°C孵育15min，加入AAPH溶液，使每孔总体积为200 µL，混匀，立即置于Varioskan Flash Multimode Reader (Thermo Scientific)仪中，在485 nm激发波长和535 nm发射波长下连续测定90 min。计算出荧光衰减曲线下面积AUC，其中以1-8µmol/L的Trolox作为标准，以不加待测样品为空白，化合物的抗氧化活性结果表达为Trolox的当量，其计算公式为：[(AUC Sample-AUC blank)/(AUC Trolox-AUC blank)] ×[(concentration of Trolox/concentration of sample)]，每个化合物每次测定3个复孔，每组实验独立重复三次。测定结果表明，本发明实施例中所公开的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）的抗氧化活性为Trolox的0.2～2.0倍，说明该类化合物具有较强抗氧化活性；而卡巴拉汀在相同条件下测得的抗氧化活性小于Trolox的0.1倍。
50µM；待测化合物用DMSO配成2.5 mM储备液，使用前用pH7.4的PBS缓冲液稀释至相应浓度，取20µL的Aβ1-42溶液+20µL的待测化合物溶液、20µL的Aβ1-42溶液+20µL的PBS缓冲液（含2%DMSO）于96孔板中，37°C孵育24h，然后加入160µL含有5µM硫黄素T的50mM的甘氨酸-NaOH缓冲液（pH=8.5），振摇5s后立即用多功能酶标仪在446 nm激发波长和490 nm发射波长下测定荧光值；Aβ1-42+待测化合物的荧光值记为IFi，Aβ1-42+PBS缓冲液的荧光值记为IFc，只含有PBS缓冲液的荧光值记为IF0，化合物抑制Aβ1-42自身聚集的抑制率为：100-(IFi-IF0)/(IFc-IF0)*100；选择化合物的五至六个浓度，测定其抑制率；每个化合物每个浓度复测三次，以姜黄素为阳性对照。测定结果表明，本发明实施例中所公开的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）对Aβ1-42自身聚集均具有显著抑制活性，在20.0 µM浓度下对Aβ1-42自身聚集的抑制率在30.0%～60.0%之间；而临床上广泛使用的抗AD药物：多奈哌齐、卡巴拉汀、盐酸美金刚胺、以及上述对照化合物（II）（其化学结构式中的Y分别表示O、NH或S）和对照化合物（III）在
25.0 µM浓度下对Aβ1-42自身聚集的抑制率均小于10%。
具体实施方式
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
（接下页）
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种有色卷烟纸及其制备方法 | 2020-05-08 | 550 |
| 一种低能耗型弱酸性水用胶凝复合滤芯材料的制备方法 | 2020-05-08 | 651 |
| 一种农药增效助剂及其降低农药使用剂量的方法 | 2020-05-08 | 578 |
| 清洗方法、及半导体装置的制造方法 | 2020-05-11 | 798 |
| 一种镍钴合金颗粒改性石墨烯微片吸波复合粉体的制备方法 | 2020-05-08 | 177 |
| 噻吗洛尔或其盐的组合物、其水凝胶贴膏剂以及治疗血管瘤的用途 | 2020-05-08 | 350 |
| 一种铝材焊接专用焊锡膏及其制备方法与使用方法 | 2020-05-11 | 984 |
| 一种喷淋用清洗剂及其制备方法 | 2020-05-11 | 638 |
| 一种多拉司琼氧化物及其制备方法和用途 | 2020-05-08 | 667 |
| 一种2-芳基苯并噻唑化合物的制备方法 | 2020-05-08 | 957 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
