使用HCG进行慢性疼痛管理和治疗的方法 |
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| 申请号 | CN201280028332.X | 申请日 | 2012-04-16 | 公开(公告)号 | CN103596647A | 公开(公告)日 | 2014-02-19 |
| 申请人 | 纽瑞莱特HD有限公司; | 发明人 | 埃德森·康拉德·小希克斯; 康士坦士·T·杜顿; | ||||
| 摘要 | 一种促性腺 激素 ，将该促性腺激素在一个出奇有效的窄范围之内 给药 ，用于 治疗 慢性 疼痛 或其他中枢敏感化后遗症。在一个方面中，向一个接受者以一个剂量提供以下项中的至少一种：人绒毛膜促性腺激素（uHCG和/或rHCG）、药物活性HCG类似物、以及该HCG或类似物的药物活性 代谢物 ，该剂量被选择为可提供或相当于HCG的在120IU/天与170IU/天之间、更优选HCG的在140IU/天与160IU/天之间的人皮下剂量。还描述了一种药盒，该药盒包括一定量的HCG相关药物、一个递送装置、以及一个标签，该标签将慢性疼痛或中枢敏感化标识为该药物的一种适应症。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种与一个人发生互动的方法，该方法包括： |
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| 说明书全文 | 使用HCG进行慢性疼痛管理和治疗的方法[0001] 本申请是对于2011年8月16日提交的美国专利申请号13/211101的部分继续申请，并且还要求了对于2011年4月15日提交的美国临时申请号61/475908的优先权权益，这两者各自通过引用以其全文结合于此。 技术领域背景技术[0003] 对患有慢性疼痛综合征的患者进行治疗，在医学界中是一个持续并普遍的问题。在今天公认的是，慢性疼痛从根本上是不同于急性疼痛的，该急性疼痛还称为伤害性疼痛，是由机械性的、化学性的、代谢性的或炎症性的损伤引起的。 [0004] 一些人认为，因为慢性和急性疼痛的机理和途径在生理学上是不同的，它们需要不同的治疗方法。很遗憾，在医疗界，很多人在继续使用针对急性伤害性疼痛的路径而设计的药剂对患有慢性疼痛综合征的患者进行治疗。此类方法经常伴随毒性和依赖性的问题，并且最后通常在终止疼痛和/或改善生活质量上是令人不满意的。因此需要一个新的诊断模式和治疗方案以解决慢性疼痛。 [0005] 中枢敏感化是一个新认识的诊断实体，该诊断实体构成了广范的表型综合征（包括不同的慢性疼痛和心境障碍）的基础。如在此使用的，中枢敏感化意为在神经元和中枢性疼痛强度回路的机能、感知和调节系统中的一种异常状态；这是由于突触的、化学的、功能的和/或结构的改变，在这些改变中，疼痛不再如急性伤害性疼痛一样被偶联至特定的周围性刺激。取而代之，中枢神经系统（CNS）启动、维持并促成疼痛过敏和感知的产生，不存在周围性刺激。如在此使用的，因此慢性疼痛和中枢敏感化代表了对诊断病症和症状的一种叠加群。 [0007] 1.自主神经病变 [0008] 2.慢性背痛 [0009] 3.代谢性神经病相关性慢性关节痛 [0010] 4.与炎症相关的慢性关节痛 [0012] 6.肠道易激综合征 [0013] 7.偏头痛 [0014] 8.神经性疼痛 [0015] 9.骨关节炎 [0016] 10.疱疹后神经痛 [0017] 11.术后疼痛综合征 [0020] 14.与瘤形成和/或椎间盘突出症相关的脊神经压迫综合征 [0021] 15三叉神经痛 [0022] 16.外阴痛综合征 [0023] 当前认为，中枢敏感化是通过一系列良好表征的细胞性改变（称为神经可塑性）而建立的。神经可塑性包括神经元的和小胶质细胞的细胞结构的物理性重构；如下列方面中的改变：突触缝隙连接、由离子通道的调制而导致的膜兴奋性的转变、以及基因转录。这些神经可塑性的改变可以是双向的。换言之，适当地将细胞功能化可以经受重建，这种重建导致一种功能失调的操作状态，该操作状态生成了慢性疼痛和心境障碍的‘疾病状态’。反之，这些神经可塑性介导的功能障碍性改变可以被逆转而恢复到‘正常’功能，这在临床上可以对应于是一种‘疾病’状态的消退。 [0024] 中枢敏感化部分地包含涉及伤害性感受和痛觉调制的基因转录。Huber（休伯）等人已经明确表示，这种现象发生在子宫内膜异位组织中的特定的HCG浓度水平（1）。在这项研究中被确认的一些特定的基因是编码G蛋白偶联受体（GPCR）功能的基因（2）。参见： [0025] 1.Huber（休伯）A、Hudelist（胡德利）G、Knofler（克诺夫勒）N、Saleh（萨利赫）L、Huber（休伯）JC、Singer（辛格）CF，高纯度的人绒毛膜促性腺激素制品对来源于宫内膜异位损伤的基质细胞的基因表达标记的作用：人绒毛膜促性腺激素的体内治疗效应的潜在机制，2007年10月，Fertility and Sterility（《生育与不孕》），88卷,增刊第2期。 [0026] 2.Foukes（富克斯）T，Wood（伍德）JN，Pain Genes（疼痛基因），PLoS Genetics（《公共科学图书馆-遗传学》），2008年7月（4）7：el000086。 [0027] 在这里进行讨论的这些和所有其他非本征材料是通过引用以其全文结合的。在所结合的参考文献中的一个术语的一项定义或应用与在此提供的术语的定义不一致或相反的情况下，应用在此提供的术语的定义，并且不使用该参考文献中的术语的定义。 [0028] 疼痛通常表示与动作电位放电上升相关联的神经组织的一个高兴奋状态。动作电位的产生是电信号传导的幅度和/或频率上升的结果。这可由对分子信号传导、离子梯度和基因表达中的变化进行细胞性整合而生成，这些变化导致急性或慢性不适的感知。 [0029] 通过神经元和支持神经胶质细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）的中枢神经系统而进行的疼痛传导和调制，大部分是在称为G蛋白偶联受体（GPCR）的细胞受体的一个大家族的控制下进行的。这些复合跨膜受体的功能是将细胞外刺激转导转导为细胞内信号传导（包括基因转录）。GPCR调制和/或介导真核生物中的几乎所有生理过程，该生理过程包括急性和慢性疼痛。在所有已知的GPCR中，估计其90%在中枢神经系统中进行表达。在当前提出的GPCR家族中，80%具有已知的疼痛调制的作用。类似地，在与疼痛调制相关联的已经鉴定的基因中，大多数为GPCR相关基因。Stone（斯通）LS，Molliver（莫里韦尔）DC，In search of analgesia:Emerging role of GPCRs in pain（关于镇痛的研究：GPCR在疼痛中的新兴作用），Molecular Interventions（《分子干预》），2009(9):5;234-251。LH/HCG受体同样是一种GPCR。 [0030] 确切地该LH/HCG受体复合物已经明确显示，它与Gαi/o组进行复合，导致神经传递的调制。Hu（胡）L、Wada（瓦达）k、Mores（莫雷斯）N、Krsmanovic（科斯玛诺维奇）LZ、Catt（卡特）KJ，G蛋白门控内向整流钾通道在促性腺激素诱导的GnRH神经元放电的调节以及脉冲式神经分泌中的重要作用，Jour Biol Chem（《生物化学杂志》），2006:281(35);25231-25240。 [0031] Gαi/o蛋白介导多种神经递质的广泛抑制效应，并且它们介导几乎所有的镇痛GCPR激动剂的效应。Stone（斯通）LS、Molliver（莫里韦尔）DC，In search of analgesia:Emerging role of GPCRs in pain（关于镇痛的研究：GPCR在疼痛中的新兴作用），Molecular Interventions（《分子干预》），2009(9):5;234-251。 [0032] 由于建立中枢敏感化所涉及的途径具有多样性，慢性疼痛是一个复杂的现象，难以用单途径的活性剂疗法予以治疗。参见Latremoliere（拉特莫里哀）A、Woolf（伍尔夫）CJ，中枢敏感化：通过中枢神经可塑性的疼痛过敏的发生因子，J Pain（《疼痛杂志》），2009年9月；10（9）：895-926。 [0033] 这可以解释为什么仍然关键性地缺乏有效的医学干预来治疗慢性疼痛疾病。传统的药物方法通常可处理单一相关路径，这趋于产生不太理想的结果，并且经常与显著的毒性相关联。例如，至今最常研究的治疗的选项由中枢性作用药物组成。这些中枢性作用药物包括氯胺酮、右美沙芬、加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀、米那普仑、拉莫三嗪；并且在这些药物中，不是所有药物在这时都已进入到人体试验阶段。各自在试验中证明治疗指数较差。 [0034] 因此，仍然需要设备、系统和方法用于治疗慢性疼痛，并且更广泛地说，是中枢敏感化，它以一种多向的形式而接近这种疾病。 发明内容[0035] 本发明的主题提供了设备、系统和方法，在其中在一个出奇有效的窄范围内给予一种促性腺激素，用于以一种多效的方式对慢性疼痛或其他中枢敏感化后遗症进行治疗的目的。 [0036] 在一个方面中，考虑的方法涉及：与一个受试者、人、非人类动物、或其他接受者进行沟通，以确定接受者是否患有慢性疼痛，并且然后协助该接受者服用下述药物中的至少一种：人绒毛膜促性腺激素（HCG）、药物活性HCG类似物、以及HCG或该类似物的药物活性代谢物。优选地，该剂量被选择为提供或相当于HCG的在120IU/天与170IU/天之间的人皮下剂量。更优选地，该剂量被选择为提供或相当于HCG的在140IU/天与160IU/天之间的人皮下剂量。 [0037] 考虑的沟通方式包括获得一份书面和/或口述症状的病史、进行体格检查、参考实验室检验和其他研究，并且尤其是关注该接受者是否具有下述疾病中的一种或多种：纤维肌痛、肠道易激综合征、慢性背痛、慢性关节病、炎性疼痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、神经性疼痛、外阴痛以及偏头痛。这种沟通可以在一个保健专家与该接受者之间同步进行，例如像在医生办公室中或通过电话，和/或不同步进行，例如像使用实体邮件、电子邮件等等。还考虑实施一项体能测验，该体能测验帮助在该接受者可能具有的伤害性疼痛与中枢敏感化之间进行辨别。 [0038] 为协助该接受者服用该一种或多种药物，所考虑的方式包括给予该一种或多种药物，开出一个用于该一种或多种药物的处方，建议按书或论文中所述使用该一种或多种药物，和/或向该接受者（直接或间接）提供联系信息以用于该一种或多种药物的供给。在此考虑到该一种或多种药物可以由该接受者自己给药。 [0039] 优选地，服用该一种或多种药物作为用于中枢敏感化的单药疗法形式，但可以与其他多种药物和/或多种非药物治疗（包括例如生活方式的改变，如排除饮食以及抗炎饮食）联合使用。优选的是，该一种或多种药物在服用时，不存在并行的阿片样物质疼痛治疗，并且不存在另外一种促性腺激素物质的并行治疗。 [0040] 在一些情况下，临床医生或其他提供者可能已经给予或建议服用HCG用于某些其他目的，或在某些其他剂量下，没有实现如在此所要求的—HCG可以有效减轻慢性疼痛或中枢敏感化。在这种情况下，在此考虑到，该提供者接收HCG在120IU/天与170IU/天（包括首尾）之间可对于中枢敏感化具有峰值效应的信息，并且此后可以给予或建议服用如在此要求的HCG、药物活性HCG类似物、或该HCG或类似物的药物活性代谢物。 [0041] 在此考虑了一个药盒，该药盒包括（a）一定量的一种药物，该药物选自下组，该组由以下各项中的至少一种组成：HCG、药物活性HCG类似物、以及该HCG或类似物的药物活性代谢物，（b）一个递送装置，以及（c）一个标签，该标签将慢性疼痛和中枢敏感化中的至少一者标识为该药物的适应症。 [0042] 在优选实施例的一些方面，该标签标识出，针对慢性疼痛缓解，每日给药方案的剂量是或相当于人绒毛膜促性腺激素（HCG）的在120IU/天与170IU/天（包括首尾）之间的皮下剂量。在一些优选实施例的其他方面，该标签标识出，针对慢性疼痛缓解，每日给药方案的剂量是或相当于人绒毛膜促性腺激素（HCG）的在140IU/天与160IU/天（包括首尾）之间的皮下剂量。 [0043] 而且在优选实施例的又其他方面，一个药盒包括一个小瓶或小盒，该小瓶或小盒有至少一个第一腔，该第一腔中包括该药物的冻干制品，该冻干制品在与一种稀释剂混合时适用于注射，该稀释剂包含在该小盒的一个第二腔中。可替代地，该药物可以以一种稳定液形式来提供。该药物可以被放置在一个自动注射笔或一个度盘上调给药笔中，该笔配备了一个小盒，该小盒至少有第一腔和第二腔以用于HCG制剂的存储和递送。可替代地或另外地，一个药盒可以包括一个容器，该容器包括该药物，该药物是一种可口服的组合物或一种喷雾的鼻腔喷雾剂。该药盒还可以包括一种皮下给药微丸和装置，该装置用于放置上述微丸，用于HCG制剂的定时释放。 [0044] 一个提供者不需要与该接受者主动沟通，但可以按某些其他方式来确定该接受者可能患有一种中枢敏感化障碍。例如，该确定步骤可以包括启动多个检验程序，该多个检验程序包括：（a）选自一个第一组的至少一种检验，该第一组由以下各项组成：动态触诱发痛、继发性点状/压力性痛觉过敏、时间叠加、以及感觉后效应，以及（b）选自一个第二组的至少另一种检验，该第二组由以下各项组成：SMAC25、fMRI、神经-内分泌特性（神经递质和激素）、CSF研究（P物质、谷氨酸盐、NGF、BDNF）、细胞因子特性、遗传多态性特性、食物过敏板以及重金属分析板。 [0045] 在其他方面，该确定步骤包括：（i）确定该受试者患有由创伤而导致的中枢敏感化，并且（ii）在创伤前后向该受试者提供获得该药物的途径。在一些优选实施例的另外其他方面，该创伤是手术，并且该药物是在手术前后给予的。 附图说明[0047] 图1是与一个人进行互动的方法的一个优选实施例的示意图。 [0048] 图2是一个药盒的优选实施例的透视图，该药盒包括一定量的药物、一个递送装置以及一个标签。 [0049] 图3是一个递送装置的透视图，该递送装置如一支自动注射给药笔。 [0050] 图4是一个递送装置的透视图，该递送装置如一支度盘上调给药笔。 [0051] 图5是一种治疗受试者的方法的一个优选实施例的示意图。 具体实施方式[0052] 在图1中，显示了与一个人进行互动的方法的示意图。该方法包括以下步骤：（i）与该人以一种方式进行沟通，该方式有助于确定该人是否可能患有慢性疼痛；并且（ii）协助该人间断性地以一个剂量服用一种针对慢性疼痛缓解、其明确目的是用于减轻该慢性疼痛的药物，该剂量是或相当于人绒毛膜促性腺激素（HCG）的在120IU/天和170IU/天（包括首尾）之间的皮下剂量，其中，该药物选自下组，该组由以下各项中的至少一种组成：HCG（uHCG和/或rHCG）、药物活性HCG类似物、以及该HCG或类似物的药物活性代谢物。 [0053] 如在此使用的，术语人绒毛膜促性腺激素（HCG）是指在从以下至少一种来源而得到的物质的一种药物组合物中的一种化合物：孕妇和/或绝经后妇女的纯化的尿液（uHCG）；采用重组DNA杂交技术得到的纯化的细菌的、酵母的、植物的和/或哺乳动物的细胞培养物（rHCG）。 [0054] 如在此使用的，术语药物活性HCG类似物是指这样一种化合物：该化合物针对减轻慢性疼痛或其他中枢敏感化的后遗症，具有下述特点之一：（i）具有HCG的至少部分生物学活性（如突变的、截短的形式、化学修饰的），或（ii）可以结合至HCG受体（或者是一个激动剂、或者是中性配位体）。如在此使用的，术语“类似物”包括HCG的前药。 [0055] 如在此使用的，“前药”是指一种所考虑的化合物的一种修饰，其中该修饰的化合物展现较小的药理活性（与该预期化合物相比），并且其中该修饰化合物在一个靶细胞（如肝细胞）或靶器官/解剖结构（如脊髓）中被转化回预期的形式。例如，在该活性药物对于全身安全用药来说毒性过大的情况下，或在该预期化合物难以被消化道或其他区室或细胞所吸收的情况下，或在该身体在该预期化合物到达其靶点之前即发病的情况下，将预期化合物转化为前药可以是有用的。因此，应该认识到，根据本发明主题的这些化合物可以按多种方式被修饰，并且尤其优选的修饰包括改善一个或多个药代动力学的和/或药效动力学的参数的那些修饰。例如，一个或多个取代基可以被加入或被替换，从而实现血清中HCV的更高的曲线下面积（AUC）。 [0056] 如在此使用的，术语药物活性代谢物是指从HCG或HCG类似物的体内代谢（例如，通过蛋白水解消化、糖基化、羟基化、磷酰化、硫化等等）而得到的任何化合物，其中该代谢物针对慢性疼痛或其他中枢敏感化的后遗症的减轻是有效的。 [0057] 除非在上下文中指出是相反的，所有在此陈述的范围应理解为包括其端点，并且开放式的范围应解释为包括商业实用的值。类似地，这些值的所有列表应被认为包括中间值，除非在上下文中指出是相反的。 [0058] 该沟通步骤可以包括得到医疗和诊断数据，包括：从该人获得至少一份书面和口述症状史，进行体格检查，以及参考检验和影像研究。该症状史可以用来帮助确定该人是否具有下列疾病中的至少一种：纤维肌痛、肠道易激综合征、慢性背痛、慢性关节病、炎性疼痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、神经性疼痛、外阴痛以及偏头痛。 [0059] 该沟通步骤可以在一个保健专家与该人之间同步进行，或可替代地，使用实体邮件或电子通信而在一个保健专家与该人之间不同步地进行。 [0060] 该协助步骤可以包括开出一个关于该人使用该药物的处方。此外，该协助步骤可以包括向该人提供联系信息，该人可以从该联系信息获得该药物的供给。 [0061] 优选地，针对慢性疼痛缓解，该剂量是或相当于在140IU/天与160IU/天（包括首尾）之间的皮下剂量。 [0062] 如图1所述的方法可以进一步包括实施和/或参考一项体格检验程序的步骤，该体格检验程序帮助在该人可能具有的伤害性疼痛与中枢敏感化之间进行辨别。 [0063] 该方法还可以包括帮助使该人获得该药物作为中枢敏感化单药疗法的步骤。此外，该方法可以包括帮助使该人获得一种辅助该药物的组合物的步骤，该组合物协助该药物结合到该Gα、i/o、G蛋白偶联受体（GPCR）亚基上，协助和/或增强了镇痛效果。 [0064] 还考虑到，可以在接收了HCG在120IU/天与170IU/天（包括首尾）之间可对于中枢敏感化具有峰值效应的信息之后进行“协助”步骤。 [0065] HCG的皮下剂量的等效剂量可以包括所有合适的给药方式，如肌内地、皮下地、口腔溶解片剂、作为液体舌下地、经皮地、经直肠地、以及通过皮下缓释的微丸。US6488649传授了合适的皮下微丸植入装置。 [0066] 在图1中所示的方法可以用于治疗与慢性疼痛和中枢敏感化有关的多种疾病。例如：纤维肌痛、类风湿关节炎、骨关节炎、慢性关节病、与瘤形成和/或椎间盘突出症相关的脊神经压迫综合征、慢性背痛、与炎症和/或结构性关节异常相关的任何病因的慢性关节痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、与代谢性神经病相关的慢性关节痛、偏头痛、炎性疼痛、术后疼痛综合征、创伤后应激障碍疼痛综合征、肠道易激综合征、自主神经病变、外阴痛、以及与中枢敏感化通路活化相关的慢性疼痛综合征。 [0067] 还考虑到，“人”可以包括人类、宠物、以及哺乳动物。 [0068] 图2药盒200的一个优选实施例。药盒200包括一个容器205。容器205是一个递送装置，该递送装置持有一种药物210，并且有一个外部标签220。 [0069] 优选地，药物210选自下组，该组由以下各项中的至少一种组成：HCG（uHCG和/或rHCG）、药物活性HCG类似物、以及该HCG或类似物的药物活性代谢物。药物210是一种舌下片剂或一种口腔溶解片剂。还考虑到，药物210可以包括其他剂型。 [0070] 应该认识到，所有制剂被视为是适用于此处的，并且尤其包括肠胃外的和口服的制剂。例如，对于口服给药，预期组合物可以是处于片剂、口腔溶解片剂、胶囊剂、混悬剂、或液体的形式。优选地，该药物组合物被制成一种剂量单位，该剂量单位含有特定量的活性成分。此类剂量单位的实例是片剂、滴剂、或胶囊剂。对于肠胃外制剂，可以将该活性成分以一种冻干或稳定的液体组合物通过注射给药，其中，例如可以将盐水、蔗糖、麦芽糖或水用作一种合适的载体。在尤其优选的方面，考虑到该制剂适用于鞘内给药、皮下微丸、气雾剂给药、以及局部给药。因此，在该化合物被配制为用于鞘内给药（如在脊髓损伤的治疗中）的情况下，优选的是，该化合物被制备为一种可注射的溶液剂、混悬剂或乳剂。可替代地，在预期制剂中，这些预期化合物可以被配制为用于气雾剂递送（如微粉化的、包覆至可分散载体上、溶解于可雾化溶剂中，等等），以及配制为用于皮下植入的缓释微丸。此外，尤其合适的制剂可以是用于局部喷雾或滴液给药的无菌水性溶液，或以酊剂来施用。再者，合适的局部制剂可以包括乳膏剂、软膏剂、泡沫剂、洗剂、乳剂、等等。应理解的是，具体的制剂和载体的选择将至少部分地取决于化合物的特定用途和类型。在本领域已知有多种方式的药物制剂，并且所有这些制剂被视为适用于此处（参见例如，药物制剂的预制剂和制剂：从候选药物选择到商业剂型的实用指南，由Mark Gibson（马克·吉布森）著；Informa HealthCare，ISBN：1574911201；或者，用于优化治疗结果的先进的药物配制设计，由Robert O.Williams（罗伯特O.威廉姆斯）、David R.Taft（大卫R.塔夫特）以及Jason T.McConville（杰森T.麦康维尔）著；Informa HealthCare；ISBN：1420043870）。 [0071] 尽管在当前的这些研究中显示，HCT治疗慢性疼痛的接受者的年龄、性别和体重不影响优选的治疗范围，但应考虑到，所给予的治疗活性化合物的用量以及使用本发明的该化合物和/或组合物治疗一种疾病病症的给药方案可取决于多种因素中的一个或多个，这些因素包括该受试者的年龄、重量、性别和医学症状、该疾病的严重程度、给药的途径和频率、以及所使用的具体化合物，并且因此可能会产生广泛的差异。 [0072] 标签220将慢性疼痛和中枢敏感化中的至少一种标识为该药物的一种适应症。标签220还标识出，针对慢性疼痛缓解，每日给药方案的剂量是或相当于人绒毛膜促性腺激素（HCG）的在120IU/天与170IU/天（包括首尾）之间的皮下剂量。可替代地，标签220可以标识出，针对慢性疼痛缓解，每日给药方案的剂量是或相当于人绒毛膜促性腺激素（HCG）的在140IU/天与160IU/天（包括首尾）之间的皮下剂量。 [0073] 药盒200还可包括具有一个第一腔的一个小瓶或小盒，该第一腔包含该药物的一种冻干制品，该冻干制品在与一种稀释剂混合时适用于注射，该稀释剂包含在该小盒的一个第二腔中。可替代地，该药盒可含有一种稳定液形式的该药物。可以将该药物以任何合适的方法进行稳定化，例如像使用在US006706681B1中提出的方法。 [0074] 图3显示了一个药盒300，该药盒包括一支自动注射给药笔305。笔305是一个递送装置，该递送装置具有一个药物310和一个外部标签320。药物310与药物210相似，不同的是药物310是处于稳定液或冻干的形式。标签320与标签220相似，不同的是它包含与注射相关的信息，而不是与口服给药相关的信息。 [0075] 图4显示了一个药盒400，该药盒包括一支度盘上调给药笔405。笔405是一个递送装置，该递送装置具有一种稳定液或冻干形式的药物410以及一个外部标签420。药物410与药物310相似。标签420与标签220相似，不同的是它包含与注射相关的信息，而不是与口服给药相关的信息。 [0076] 在图5中，显示了治疗一个受试者的一种方法的一个示意图。该方法包括以下步骤：（i）确定该受试者患有一种中枢敏感化疾病；并且（ii）出于减轻中枢敏感化的明确目的，向该受试者提供一种药物作为主要疗法。该药物是人绒毛膜促性腺激素（uHCG和/或rHCG）、药物活性HCG类似物、或该HCG或类似物的药物活性代谢物。 [0077] 确定该受试者患有中枢敏感化疾病的步骤可以包括启动多项检验程序。此类实验室检验可以包括：（i）选自一个第一组的至少一种检验，该第一组由以下各项组成：动态触诱发痛、继发性点状/压力性痛觉过敏、时间叠加、以及感觉后效应，以及（b）选自一个第二组的至少另一种检验，该第二组由以下各项组成：SMAC25、fMRI、神经-内分泌特性（神经递质和激素）、CSF研究（P物质、谷氨酸盐、NGF、BDNF）、细胞因子特性、遗传多态性特性、食物过敏板以及重金属分析板。 [0078] 另外，确定该受试者患有中枢敏感化疾病的步骤可包括：（i）确定该受试者患有由创伤而导致的中枢敏感化，并且（ii）在创伤前后向该受试者提供获得该药物的途径。该创伤可包括手术、创伤性脑损伤（TBI）、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、机动车事故、枪弹伤、工伤事故、袭击、钝伤、重复性创伤性运动损伤、重大心理情感创伤（强奸、战争、自然灾难，但不限于此处所列）。 [0079] 在此尤其考虑，创伤前后的给药可以包括手术前后的给药。例如，对于已知的与严重的长期的术后疼痛综合征相关的外科手术（如开胸术、乳房切除术以及截肢术）；在手术前后给予该药物而试图预防由中枢敏感化介导的术后慢性疼痛综合征的发展；或可替代地，向已经确立了由中枢敏感化介导的术后疼痛的那些人给予该药物，用于镇痛。 [0080] 向该受试者提供一种药物的步骤可以包括：建议和/或指导该受试者自主给予一个量的该药物，针对慢性疼痛缓解该量是或相当于人绒毛膜促性腺激素（HCG）的在120IU/天与170IU/天（包括首尾）之间的皮下剂量。 [0081] 图5中所示的方法优选地不包括对该受试者伴随地采用阿片样物质疼痛治疗或另一种促性腺物质来治疗。 [0082] 病例研究 [0083] 材料/方法 [0084] 基于先前的疼痛控制的实践经验以及人用HCG所建立的安全性（参见，hCG在生殖医学中的作用，BJOG：妇产科学的国际杂志，2004年11月，11卷，1218-1228页），诸位发明人的目的在于，在一个24名患者的代表性系列中，确定以一种标准化方式进行的临床应用的功效（患者特点呈现在表1中）。 [0085] 表1-根据研究中的各患者分列的人口统计特征、诊断以及治疗组 [0086] [0087] [0088] 所列的大多数患者入组一个HCG体重减轻项目，该项目要求规定饮食500cal/天，并且每日皮下注射HCG150IU/天，持续6周的时期。将在5000IU或10000IU的小瓶中的HCG以一种冻干粉形式提供给患者，这种冻干粉形式用于在使用之前重建并且在混合之后需要冷冻来保持效力（HCG5000IU小瓶，KRS Global、Boca Raton、FL；HCG10000IU小瓶，商TM TM品名是Abraxis ；HCG10000IU小瓶，商品名是Pregnyl ）。所有HCG均来源于在中国的进入美国的大供应商，它们来自FDA批准的、并且符合CGMP（现行药品生产质量管理规范）的设施。从这些设施而来的HCG源自孕妇尿液（u-HCG），或源自重组DNA（r-HCG）生产方案。 [0089] 在我们的研究中，患者#13和#20对r-HCG具有初始疼痛反应，并且替用u-HCG后继续有相同的持续反应。患者#2最初对u-HCG具有疼痛反应，并且随后使用r-HCG并再恢复使用u-HCG，没有反应的背离。 [0090] 允许患者在饮食期间继续进行所有规定的药物治疗，并且均被置于一个特定的营养支持方案中，该方案包括多种维生素、多种消化酶类、多种益生素、多种氨基酸、钾、镁、钙和1-卡尼汀的每日共混物。 [0091] 所有参照的病例（两例除外）在完成了该体重减轻项目和每日HCG给药后出现疼痛复发之后，需要再次进行每日皮下注射150IU的HCG用于疼痛控制。大多数患者在完成了该体重减轻项目之后的几周后回到诊所，报告疼痛复发以及再次开始治疗的愿望。一般地，HCG治疗的再次进行导致出现一种相同的临床反应，只要治疗继续，该反应在所有患者中就会持续出现。迄今为止，没有患者发展为快速耐受或需要另外的疼痛控制措施。 [0092] 小心监控患者出现的任何治疗毒性，这种治疗毒性包括短暂脱发以及卵巢过度刺激综合征（OHS）的迹象或症状。然而，积累的临床经验（例如，hCG在生殖医学中的作用，BJOG：妇产科学的国际期刊，2004年11月，11卷，1218-1228页）指出，这些预期的毒性通常是与HCG高于1500IU/天的较高剂量相关联的。诸位发明人已经观察到，在迄今为止继续治疗的任何患者中，均没有毒性的证据。 [0093] 采用DoloTestTM对患者反应进行量化；一种用于疼痛患者的有效的健康相关的生命质量（HRQoL）工具，该工具不仅对疼痛进行评估，还对经常受到慢性疼痛的严重影响的其他方面的生命质量进行评估。（参见，Kristiansen（克里斯蒂安森）K、Lyhgholm-Kjaerby（利戈尔姆-卡耶尔比）P、Moe（穆厄）C，Introduction and Validation of DoloTest:A Health Related Quality of Life Tool Used in Pain Patients（DoloTest的介绍和验证：一种用于疼痛患者的健康相关的生命质量工具），Pain Practice（《疼痛实践》），2010年9月-10月；10（5）：396-403） [0094] 这些患者回答了由研究者提出的关于HCG暴露之前和建立HCG治疗之后的功能水平的问题。经过一段时间，因为这些回答没有以任何方式进行分类，只对两项结束点进行了评估：（1）HCG治疗开始，以及（2）HCG治疗结束。 [0095] 在所有情况下，均明显地或完全地消除了对任何另外的疼痛控制介入的需要。消除了继续到这些医生诊所中就诊寻求医学介入性疼痛管理或按摩疗法的需要。最为重要的TM是，DoloTest 的指标对于所有所列的患者均有实质上的改进。所有的患者回答了所有的问题。 [0096] 结果 [0097] 使用SPSS v15.0进行所有的描述性及推论性分析。（参见表2） [0098] 共进行了10项分析，多项分析是在同样的数据上进行的。为了对增加了的I型误差的几率进行调整，进行了Bonferroni校正来调整显著性水平，以用于拒绝零假设。使用这种方法，当p值小于或等于0.005时，确定对所有分析均拒绝了零假设。（参见表2）[0099] 对这些数据进行了一系列的八组2X2混合ANOVA分析。所有分析的组间变量均为患者分组，该分组分为上述两类，并且组内自变量是时间；该两类为，（a）治疗前DoloTest评分、以及（b）治疗后DoloTest评分。 [0100] 对于在这两组中对所有患者进行分析的这八个DoloTestTM域中的每一个，HCG治疗后的评分均显著较低或有改善，所分析的各域的p值均<0.0005。（见表2） [0101] 疼痛和情绪： [0102] 最后，从DoloTestTM仪器得到两个结构：（a）身体方面、以及（b）精神的、社交的和睡眠的方面。身体方面包括：轻体力活动的问题、剧烈的体力活动的问题、工作困难、以及降低的能量和力量。精神的、社交的和睡眠的方面包括：精神不振、社交生活减少、以及睡眠问题。 [0103] 对于各组来说，各类的总评分除以变量的个数，得到一个对HCG治疗前和治疗后的平均分。然后在两个结构或组的平均差异分数上进行皮尔逊关联，从而评估慢性疼痛附带结果的这两个方面的联系。正如我们所预期的，结果是有显著性差异的（p<0.0005），表明在这两个结构或组之间有强的正相关性，即当身体方面的分数升高或降低时，精神的/社交的/睡眠的结构的分数以一种平行的方式进行变动。很明显，在治疗前组和治疗后组中，TM在疼痛指数与其他DoloTest 项目分数之间均发现存在正相关性。如上所述，并且尤其感兴趣的是以下事实：对于这些患者中的大多数（91.66%），消除了在继续HCG给药之外对于继续对疼痛进行辅助治疗的需求。 [0104] 对于所有所列的患者来说，见到阳性临床反应所需要的时间是迅速的，并且在一个1-2天的窗口时间之内。对于大多数治疗过的患者来说，对于继续进行HCG给药以维持一种持续的反应存在需求。在这些患者中，间断性的HCG总是会导致其疼痛症状复发，这时感觉到恢复到治疗前水平。150IU/天皮下HCG治疗的再次进行会在1-2天之内迅速导致疼痛缓解。 [0105] 迄今为止，在要求继续HCG给药以用于疼痛控制的患者中，没有患者报告存在反应的任何降低或对于另外的疼痛治疗的需求。在具有这种一致反应的此系列中，最长时间的患者是患者#9，现在已经有24个月。 [0106] 在初期HCG体重减轻周期的背景下，患者#11和#13均表现出疼痛缓解反应，该周期继续进行至完全稳定而不需要继续进行HCG给药或进一步的临床疼痛介入。患者#11具有严重的疱疹后神经痛，需要每日多剂量的麻醉剂，在6周的单纯暴露至HCG中后，该症状TM完全消失，而患者#13患有纤维肌痛和RA，需要每周给予Enbrel 注射治疗，并且随后从她的首次HCG暴露之后、她在一年的时间中没有要求治疗。 [0107] 对于剩下的患者，需要每日给予140-170IU/天的HCG，以继续进行疼痛控制。 [0108] 表2 [0109] 总样本的治疗前和治疗后DOLOTESTTM项目分数的集中趋势的测量（N=24）[0110] [0111] 讨论 [0112] 诸位发明人的工作中的最感兴趣的方面之一是，HCG显示出在治疗慢性疼痛和其他中枢敏感化的后遗症中非常有效，其剂量为120-170IU/天，并且更特别是140-160IU/天，但不是其他剂量。因此，200IU/天、300IU/天和500IU/天的剂量都明显效果较差，并且较低的剂量也是明显效果较差。不论年龄（至少对成人）、性别、体重以及其他因素，这显示是真实的。 [0114] 现在，HCG被认为具有全身的多效性作用，如由记载的HCG受体在多个细胞区室（包括CNS）中的存在所证明。参见Rao CV，An overview of the past,present,and future of non-gonadal LH/hCG actions in reproductive biology and medicine（非生殖腺LH/hCG在生殖生物学和医学中的作用的过去、现在和将来的综述），Semin Reprod Med（《生殖医学文集》），2001年；19：7-17；以及Lei ZM，Rao CV，Neural actions of luteinizing hormone and human chorionic gonadotropin（黄体化激素和人绒毛膜促性腺激素的神经作用），Semin Repord Med（《生殖医学文集》），2001年；9：103-109。这些受体的准确功能还没有被完全阐明，但关于其所推定的功能的说明已经得以描述，如诸位发明人在下文引用的。 [0115] 在成人的CNS中，已经确立HCG受体存在于以下项中：海马形成、下丘脑、大脑皮层、脑干、小脑、脑垂体、神经视网膜、脊髓、以及室管膜区（Lei ZM、Rao CV、Kornyei（科尔尼伊）JL、Licht（利希特）P、Hiatt（希亚特）ES，人绒毛膜促性腺激素/黄体化激素受体基因在脑中的新表达，Endocrinology（《内分泌学》），1993年；132:2262-2270）。神经元和神经胶质细胞两者均显示出表达HCG的受体（Lei ZM、Rao CV、Kornyei（科尔尼伊）JL、Licht（利希特）P、Hiatt（希亚特）ES，人绒毛膜促性腺激素/黄体化激素受体基因在脑中的新表达、Endocrinology（《内分泌学》），1993年；132:2262-2270）。此外，假设HCG可以在下述方面发挥重要的信号传导作用：从生殖细胞分层的组织亚组在胚泡期期间的分化和发育（Gallego（加列戈）MJ、Porayette（波里耶特）P、Kaltcheva（卡拉切瓦）MM，孕激素HCG和黄体酮诱发人胚干细胞进行增殖和分化而形成神经外胚层细胞的菊形团，Stem Cell Research and Therapy（《干细胞研究与理论》），2010年；1：28）到胎儿期的器官发育（Abdallah（阿卜杜拉）MA、Lei ZM、Li x、Greenwold（格林沃尔德）N，人胎儿非生殖腺组织包含HCG/LH受体，J Clin Endo Metabol（《临床内分泌与代谢杂志》）2004年；89:952-56）、以及可能对于成人中的某些更为微妙的又在临床上重要的途径。当前的证据确认在成人CNS中存在HCG受体，并且另外的证据支持HCG在组织分化和生长中作为一种信号传导激素。还参见Rao CV、Lei ZM，非生殖腺LH/hCG在生殖生物学和医学中的作用的过去、现在和将来，Mol Cell Endocrinol（《分子与细胞内分泌学》），2007年4月15日；269（1-2）：2-8。 [0116] 多种模型指出了以下神经可塑性效应：适当给药的HCG可以为诸位发明人在慢性疼痛患者中所见到的临床效益提供一种协助剂。与诸位发明人见到的疼痛控制现象相关的是：Meng、Wennert（韦纳特）以及Chan的工作（Meng X、Rennert（伦纳特）O、Chan,W，通过稳定表达促黄体素/绒毛膜促性腺激素受体的活动而进行的人绒毛膜促性腺激素诱发的PCI2细胞的神经元分化，Endocrinology（《内分泌学》），2007年；148（12）5765-5873），他们进行了一项针对来源自大鼠嗜铬细胞瘤的PC12细胞系的神经元分化的研究。这个研究平台是一个良好确立的和公认的用于研究在人类中的神经元分化和信号传导的理论模型，（Greene（格林）LA、Tischler（蒂施勒）AS，对神经生长因子有反应的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤的去甲肾上腺素能克隆细胞系的建立，Proced Nat Acad Sci（美国科学院院刊），1976年，73：2424-2428）。 [0117] 他们表示，存在于这些细胞上的HCG受体的刺激导致可见的明显的神经可塑性效应，该神经可塑性效应包括神经发生和神经突的长出-细胞尺寸的扩大以及建立新的更为复杂且功能化的网络连接。神经可塑性是一个术语，指代神经元改变功能性的能力，并且在本案中，还指形成新连接或可能是重建旧连接的能力。在前述的神经可塑性改变的背景下，HCG还已经显示出可刺激PC12细胞的神经元分化。在成人大脑中，尽管大多数神经元是有丝分裂后的，仍有多能神经干/祖细胞在整个生命期间产生幼神经元，如前所述（Colcci-D'Amato L、Bonavita（博纳维塔）V、di Porzio U，神经生物学的中心法则的终点：成人CNS的干细胞和神经发生，2006年，Neurol Sci.（《神经科学》）27:266-270）。支持这些概念的动物模型证实了由HCG刺激的神经可塑性和神经元更新的证据。确切而言，有一组报告了在脊髓损伤的动物中给予HCG可显著改善运动功能的恢复（参见Patil（帕蒂尔）AA、Nagaraj（纳加拉杰）MP。人绒毛膜促性腺激素（HCG）在脊髓切断大鼠的功能恢复中的作用，Acta Neurochir（《神经外科学报》）（维也纳）1983(69):205-218。 [0118] 更令人感兴趣的是，在Meng的研究中，HCG浓度保持在200-1000ng/ml，是表现这些效应的窗口浓度。早期研究已经显示，上述HCG对原代神经元和神经胶质细胞中的效应只有在HCG的周围浓度是100-250ng/ml时显著。我们相信，表现这些神经可塑性效应所需要的HCG浓度有一个关键窗口，这可以解释这些所观察到的临床活动。浓度过高可以钝化这种效应。这与HCG活动的其他模型在以下方面是一致的：其中一个窄窗口的浓度对于该效应是必需的（Maymo（迈莫）JL、Perez（法勒斯）AP、Sanchez-Margalet（桑切斯-马加莱特）V、Duenas（杜依娜斯）JL、人绒毛膜促性腺激素引起的胎盘瘦素上调、Endocrinology（《内分泌学》）2009年；150(l):304-313）。这被假设为是该腺体对较高剂量发生反应而继发于第二信使生成的短暂缺失（脱敏）和/或细胞表面受体的缺失（下调）。例如，并且与这一现象一致的是，在用过高剂量的HCG（5000IU，高达7000IU/周）治疗性腺机能减退症的男性中，诸位发明人没有发现疼痛控制的现象。 [0120] 在一个统一的概念中，在一个窄窗口140-170IU/天之内给予HCG，将会启动一种‘神经可塑性效应’，该神经可塑性效应包括离子通道活性、电信号传导、细胞内分子信号传导、以及基因转录的变化，这些变化在具有慢性中枢敏感化介导的疼痛的那些人中导致镇痛效果。HCG特别针对中枢敏感化的镇痛效果在以前还没有在医学界中得到鉴定。 [0121] 考虑到在我们的回顾性系列中观察到的反应的迅速性，诸位发明人假设，在患者中的初始且可能持续的反应将会由即时的神经可塑性介导的效应所引起。 [0122] 这种类型的即时神经可塑性效应的一方面的一个实例可包括以下方面：在慢性疼痛的‘中枢敏感化’理论的建议模型中，已经记录了在这样的设置下神经胶质细胞是一些炎症介质（一氧化氮、活性氧簇、前列腺素类、促炎性细胞因子、神经生长因子）的适应不良性分泌的一个来源，这些炎性介质用来协助兴奋性神经递质（如P物质和谷氨酸盐）的持续释放，这些兴奋性神经递质用来增强疼痛传递神经元（PTN）的突触后兴奋性过度，这会增加疼痛信号的传递而导致痛觉过敏反应和痛觉超敏反应，这些反应可见于中枢敏感化现象和慢性疼痛。我们的理论是，HCG对于这些神经胶质细胞可具有一个有益的神经可塑性效应，并且使它们的功能从释放这些介质转变为一个与抑制或消除慢性疼痛相关联的更为正常的生理性功能状态。还参见Bradley（布拉德利）LA，纤维肌痛的病理生理学，Am J Med.（《美国医学杂志》），2009年12月；122（增刊12期）S22。 [0123] 这代表了或部分地代表了诸位发明人推理的一个实例，该实例是多效性效应的一个协同形式，即HCG可能在CNS和周围神经系统（PNS）中发挥了多个水平的作用，从而恢复细胞功能和秩序，并由此减少疼痛。对PNS或CNS的神经损伤在驱使自发性疼痛和感觉放大的感受伤害途径中引起了一种适应不良性神经可塑性反应。这种适应不良性可塑性导致了持久的改变，如早期所述，这些改变应被认为是一种真正的疾病状态。在CNS中，在神经轴的多个水平上发生的基因调节异常、突触易化、疼痛抑制途径丢失的共同协调作用导致疼痛信号传导的中枢性放大。参见Costgan（科斯特坎）M、Scholz（肖尔茨）J、Woolf（伍尔夫）CJ，神经性疼痛：神经系统对损伤的一种适应不良性应答，Annu Rev Neurosci.（《神经科学年度综述》）2009;32:1-32。 [0124] 考虑到引起慢性神经性疼痛的许多基因的、细胞的和分子的组分是错综复杂的且互相关联的，靶向药物疗法将很多时候导致令人失望的结果，因为难以形成一个单一药剂来调节这种多面性的病理生理学来获得所希望的效果。 [0125] 在更广泛的层面上，诸位发明人观察到，将HCG在一个特定的低剂量范围内给药具有使我们复原的能力，该复原是以某些重建正常生理和功能的方式进行的，这本案中，是指恢复更多的功能性疼痛传递途径来导致减少的慢性疼痛。诸位发明人从上述内容假设HCG在重新建立不同水平的生理功能中发挥了一个基本作用。当病理学发展成熟时，即使机械装置或功能性设计图仍是就位或可获得的，该在哪里更好地寻找临床答案呢？这将只需要适当的激活，这就是诸位发明人相信他们可以在这些报告的病例中将观察到的内容。HCG携带固有信息或信号传导能力，从而允许这些细胞可塑性效应，这些效应可协助恢复‘正常的’稳态或健康的神经元功能和伴随而来的疼痛的消退或消除。 [0126] 不论该机制是否可以证明，当正确地阐述时，诸位发明人假设，以140-170IU/天经肠胃外给予的HCG的给药是一种用于疼痛控制的非毒性介入，该非毒性介入是相对于HCG治疗之前与我们的患者所需要的疼痛控制介入相关联的毒性和QOL负担。每日注射的遵从是100%。 [0127] 关于纤维肌痛—一种复杂的知之甚少的疾病，具有一个中枢性组分，即慢性神经性疼痛，即使是FDA已批准用于治疗纤维肌痛的药剂（其中两种其实是抗抑郁药），也对还与这种疾病相关联的抑郁和焦虑无效。诸位发明人已经发现，HCG通过其多效的协同的神经可TM塑性效应，可对我们的系列中的那些人产生对抑郁综合征的明显改善。DoloTest 的精神的/社交的/睡眠的结构发现结果清楚地证实了这项临床效果，并且由下述信息所支持。这对于这个患者组是一个值得注意的另外的益处。参见Recla（雷克拉）J，New and emerging therapeutic agents for the treatment of fibromyalgia:an update（用于纤维肌痛的治疗的新兴治疗药剂：一项更新），J Pain Res.（《疼痛研究杂志》）2010;3:89-103。 [0128] 应注意到，重度抑郁症（MDD）和任何一种慢性疼痛综合征经常以共同发病的状态（在一项报告中为30%-60%的病例）而出现（Bair（贝尔）MJ、Wu J、Damush（达姆士）TM、Sutherland（萨瑟兰）JM、Kroenke（克伦克）K，Association of depression and anxiety alone and in combination with chronic musculoskeletal pain in primary care patients（在初级护理患者中的抑郁症和焦虑症单独以及与慢性肌肉骨骼痛并发的关联性），Psychosom Med（《身心医学》），2008年：70(8);890-7）。 [0129] 这里的结果表明，HCG类似地作用于MDD所涉及的神经通路，这些通路经历非常类似的敏感化或“点燃”现象（意味着抑郁症的每次发作使得更有可能出现随后的抑郁发作，并且更少地依赖于外部刺激，如应激或疾病），其中细胞结构和功能通过许多相同的CNS突触途径、细胞信号传导途径和转录途径被调制和修饰从而影响抑郁症。关于这一特定主题的一个出色的综述设想到：确实有MMD、FM、神经性疼痛、以及其他慢性疼痛综合征共用的神经生物学基础，该基础使HCG治疗的选择成为甚至更吸引人的概念，因为它可以作为单一药剂而真正地同时解决这些相关的以及伴随发病的CNS疾病，并且与当前可获得的选择相比具有最小的毒性（Maletic（马莱蒂奇）V.、Raison（雷森）CL，抑郁症、纤维肌痛和神经性疼痛的神经生物学，Frontiers in Bioscience（《生物科学前沿》），2009年6月1日；（14）：5291-5338）。Robert Post（罗伯特·波斯特）首先提出了“点燃”和敏感化可能具有相似的神经生物学基础，如神经可塑性的改变和在基因表达中的变化（Post（波斯特）RM，点燃和敏感化作为情感事件复发、循环和耐受现象的模型，Neurosci Biobehav Rev.（《神经科学与生物行为综述》）2007;31(6):858-73.Epub2007年4月24日。 [0130] 其他人也报告了使用HCG进行所谓的疼痛控制，但主张使用较高的剂量，远远高于诸位发明人使用过的以及正在推荐的剂量。Tennant（坦南特）在此报告中建议使用500至1000IU，每周给予1-3次，并且报告疼痛控制。然而，一例参考的量化的病例仍然需要1400mg的吗啡进行疼痛控制，其基线水平是3500mg（Tennant（坦南特）F，人绒毛膜促性腺激素：在疼痛管理中的新兴用途，2010年出版在网络和Practical Pain Management（《实践疼痛管理》），2009年1月1日）。而且，所主张的这些更高的剂量将会在仍然具有卵巢的妇女中有显著的卵巢过度刺激的风险，这点需要注意。还可以推测的是，如果像这样的更大剂量具有显著的镇痛效果，这会在较大规模上在数千名采用类似给药方案针对男性性腺机能减退症进行长期治疗的患者中观察到。以我们所知的来说，还没有这样的报告。 [0131] 我们相信，在中枢敏感化途径起作用的情况下，以在此所述方式使用的HCG将证明是任何慢性疼痛病症的有用的临床治疗。不论这是由一个初始的周围性损伤所引起的（该损伤通过对PNS或CNS的结构的伤害或损伤已经得以长久保持），还是在初始损伤不知道或不清楚的那些情况中，中枢敏感化途径都是被激活的。这些疾病将包括但不限于：纤维肌痛；骨关节炎；类风湿关节炎；由突出的椎间盘所引起的神经病变和慢性疼痛；术后疼痛综合征；外阴痛；由CNS损伤（如卒中、脊髓损伤以及多发性硬化症）引起的慢性疼痛；以及PNS损伤或疾病，包括直接神经创伤、毒性和代谢性神经病、带状疱疹、以及AIDS。 [0132] 对本领域的普通技术人员而言清楚的是，除了那些已经描述的修改之外，更多的修改在不背离在此的本发明的概念的情况下是可能的。因此，本发明的主题不受限制，除了被限制在所附权利要求书的范围内。此外，在对该说明书和该权利要求书进行解释时，所有术语均应以与上下文一致的最广泛的可能方式进行解释。 [0133] 在该说明书权利要求书提及某事物的至少一者选自由A、B、C...以及N组成的组时，该文字应理解为只需要该组中的一个要素，而不是A加N、或B加N等等。此外，尽管各实施例表示本发明要素的单一组合，但是认为本发明的主题包括所披露要素的所有可能组合。因此，如果一个实施例包括要素A、B以及C，并且第二个实施例包括要素B和D，那么即使没有明确披露，也认为本发明主题还包括A、B、C或D的其他剩余组合。 |
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