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一种含有多孔羟基磷灰石和透明质酸钠的填充用注射剂

专利类型	发明公开	法律事件	公开; 实质审查; 授权;
专利有效性	有效专利	当前状态	授权
申请号	CN202410672471.0	申请日	2024-05-28
公开(公告)号	CN118634361A	公开(公告)日	2024-09-13
申请人	北京中天长河科技有限公司;	申请人类型	企业
发明人	朱翠兰; 魏占锋; 丁美娜; 秦丽;	第一发明人	朱翠兰
权利人	北京中天长河科技有限公司	权利人类型	企业
当前权利人	北京中天长河科技有限公司	当前权利人类型	企业
省份	当前专利权人所在省份：北京市	城市	当前专利权人所在城市：北京市丰台区
具体地址	当前专利权人所在详细地址：北京市丰台区丽泽路24号院1号楼-5至32层101内12层1202室	邮编	当前专利权人邮编：100073
主IPC国际分类	A61L27/12	所有IPC国际分类	A61L27/12 ; A61L27/20 ; A61L27/50 ; A61L27/54 ; A61L27/56 ; A61L27/58 ; A61L27/60 ; C01B25/32
专利引用数量	4	专利被引用数量	0
专利权利要求数量	10	专利文献类型	A
专利代理机构	北京中知星原知识产权代理事务所	专利代理人	艾变开; 王维佳;
摘要	本发明提供一种含有多孔羟基磷灰石和透明质酸钠的填充用注射剂，包括以下质量份的原料：10‑16份多孔羟基磷灰石，2‑4份透明质酸钠，0.8‑1.5份交联透明质酸钠，0.5‑1份生长因子，100‑150份注射用水溶液；粒径为20‑60μm，球形度在85％以上，孔隙率为30‑45％。本发明自制了具有特定形貌的羟基磷灰石，具有很好的皮肤支撑性能；同时具有非常令人满意的降解性能，能够在有效期内对皮肤有很好的支撑作用，而且不至于使降解时间过分延长，同时满足了医美领域皮肤填充注射剂的皮肤美容效果和安全性。
权利要求	1.一种含有多孔羟基磷灰石和透明质酸钠的填充用注射剂，其特征在于，包括以下质量份的原料：10‑16份多孔羟基磷灰石，2‑4份透明质酸钠，0.8‑1.5份交联透明质酸钠，0.5‑ 1份生长因子，100‑150份注射用水溶液；所述多孔羟基磷灰石，粒径为20‑60μm，球形度在在 85％以上，孔隙率为30‑45％。 2.根据权利要求1所述的填充用注射剂，其特征在于，所述多孔羟基磷灰石粒径为30‑ 50μm；球形度在90％以上；孔隙率为35‑40％。 3.根据权利要求1所述的填充用注射剂，其特征在于，所述透明质酸钠分子量为30‑50万，交联透明质酸钠分子量80‑200万。 4.根据权利要求1所述的填充用注射剂，其特征在于，所述多孔羟基磷灰石的制备方法包括以下步骤：将作为有机磷源的聚氧乙烯壬基酚磷酸酯溶于与水互溶的有机溶剂得到溶液A，将无机磷源溶于水得到溶液B，溶液A和溶液B混合均匀后，加入钙源的水溶液，调节pH为4‑6，加入高分子成孔剂，搅拌均匀后升温至100‑130℃继续搅拌进行水热反应6‑10h，冷却后静置陈化3‑5h，所得沉淀进行洗涤，煅烧后得到多孔羟基磷灰石；溶液A和溶液B用量满足有机磷源中的P和无机磷源中的P摩尔比为2‑3：7‑10；磷源(有机磷源和无机磷源的总和)和钙源的用量使体系中P：Ca的摩尔比为1.6‑1.8:1。 5.根据权利要求4所述的填充用注射剂，其特征在于，与水互溶的有机溶剂选自乙醇、甘油、四氢呋喃、丙酮、二甲醚、甘露醇中的至少一种；溶液A中，有机磷源以P计的摩尔浓度为0.2‑0.3mol/L；所述无机磷源选自磷酸氢二钠，磷酸二氢钠、磷酸氢二铵，磷酸二氢铵中的至少一种，溶液B中，无机磷源以P计的摩尔浓度为0.5‑1mol/L；所述钙源选自氯化钙、硝酸钙中的至少一种。 6.根据权利要求4所述的填充用注射剂，其特征在于，所述高分子成孔剂选自聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚葡萄糖、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯中的至少一种，优选为聚乙烯醇，高分子成孔剂用量和钙源中Ca的比例为20‑30g：1mol；进一步地，所述高分子成孔剂为低分子量聚乙烯醇和高分子量聚乙烯醇的复配，所述低分子量聚乙烯醇的数均分子量5000‑8000g/mol，所述高分子量聚乙烯醇的数均分子量 20000‑30000g/mol；更进一步地，低分子量聚乙烯醇和高分子量聚乙烯醇的质量比为4‑7:1。 7.根据权利要求4所述的填充用注射剂，其特征在于，洗涤是水洗至上清液pH为7‑7.5，再用乙醇洗涤；所述煅烧是含氧气气氛下，在320‑360℃煅烧6‑10h。 8.根据权利要求1所述的填充用注射剂，其特征在于，所述注射用水溶液为生理盐水或者pH在6.8‑7.2的磷酸盐缓冲溶液；所述渗透压调节剂是将注射剂渗透压调节为290‑ 330mOsmol/kg，渗透压调节剂包括但不限于甘油、甘露醇、山梨醇中的至少一种。 9.根据权利要求1所述的填充用注射剂，其特征在于，所述生长因子选自纤维细胞生长因子、表皮生长因子、角质细胞生长因子中的至少一种；进一步地，所述填充用注射剂还包括镇痛剂、维生素、抑菌剂、抗氧化剂中的一种或几种；所述镇痛剂的例子包括利多卡因；所述维生素的例子包括维生素C、维生素D、维生素、维生素B6、维生素B7；所述抑菌剂的例子包括苯扎溴铵。 10.权利要求1‑9任一项所述填充用注射剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将多孔羟基磷灰石与生长因子、注射用水混合均匀，实现多孔羟基磷灰石对生长因子的充分负载，之后再加入透明质酸钠和交联透明质酸钠，可选地，还加入辅料，混合均匀，灭菌，得到含有多孔羟基磷灰石和透明质酸钠的填充用注射剂。
说明书全文	一种含有多孔羟基磷灰石和透明质酸钠的填充用注射剂技术领域 [0001] 本发明涉及医美皮肤填充用注射剂领域，具体涉及一种含有多孔羟基磷灰石和透明质酸钠的填充用注射剂。背景技术 [0002] 羟基磷灰石具有良好的生物相容性和生物降解性能，之前广泛应用于骨修复领域。近年来，由于纳米材料合成技术的进步，开始将羟基磷灰石作为注射美容整形面部填充剂。医美皮肤填充用注射剂对羟基磷灰石的主要要求是粒径可控以及球形度高。否则难以达到安全以及良好的皮肤填充效果。透明质酸钠具有无免疫原性以及很好的生物安全性，是医美领域皮肤填充用常见的凝胶基质。现有技术中有很多关于羟基磷灰石和透明质酸钠联用的报道。但是存在一些问题，比如羟基磷灰石的球形度不高，对皮肤填充效果不好；羟基磷灰石在基质中的分散问题，容易堵塞针头；羟基磷灰石注射后容易发生迁移，导致皮肤塌陷等问题。比如CN110292655A中报道的含羟基磷灰石的注射填充剂，包括以下重量的组分：20‑80份羟基磷灰石、1‑20份凝胶基质、1‑20份渗透压调节剂、缓冲盐溶液100份。该专利采用羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波姆和三乙醇胺的混合物作为凝胶基质，得到高弹性模量和动态粘度的凝胶。该专利是通过延长羟基磷灰石在体内的滞留时间，提高持久性。羟基磷灰石应用于皮肤填充注射微球，主要存在的问题是羟基磷灰石开始崩解时丧失填充效果的时间较短，而如果单纯延长羟基磷灰石崩解时间，则会使其降解时间也相应延长，长期滞留人体也存在安全性问题。因此需要开发一种有效支撑皮肤时间在2‑3个月，而降解时间在4个月以内，并且崩解时间(球形度丧失，无法有效起支撑皮肤作用)和降解时间(完全失去球形度的时间)相差较小。这样可以同时满足有效填充皮肤和注射安全性要求。 [0003] CN115040689A公开了一种一种高流动性羟基磷灰石纳米材料及其制备方法，是氯化钙作为钙源、磷酸氢二钠作为磷源，环己烷六羧酸和预处理碳微球作为模板剂，高温去除预处理碳微球，得到中空羟基磷灰石；中空羟基磷灰石加入KH‑550、无水乙醇和去离子水的混合液，氢氧化钠调节pH至10，60‑70℃下反应7‑8h，离心洗涤，真空干燥，得到物料A；取物料A、二甲苯溶解，超声分散20‑30min，加入辛酸亚锡，氮气环境下反应2‑3h，反应时间为130‑140℃，加入丙交酯的二甲苯溶液，继续反应18‑20h，离心洗涤，真空干燥，得到接枝羟基磷灰石；取接枝羟基磷灰石，置于含有生长因子的溶液中浸泡20‑30min，取出，得到负载有生长因子的羟基磷灰石纳米材料。该专利为了提高羟基磷灰石对生长因子的负载量，采用了制备中空羟基磷灰石和接枝的方法，制备方法繁复，而且采用碳球作为模板剂，虽然能够得到球形度高的中空羟基磷灰石，但是残碳量较高，安全性降低。 [0004] 发明人发现，以往为了追求高的球形度，一般是将羟基磷灰石制备成实心球形，但是会将降解时间大为延长，长时间滞留皮肤中存在安全隐患。目前有将羟基磷灰石支撑多孔微球的技术，但是多孔微球弹性模量较差，而且支撑性不好，难以适用于皮肤注射用。此外，目前一般使用高分子作为成孔剂，会导致产品碳残留，同样存在安全隐患。发明内容 [0005] 为了解决现有技术中含有羟基磷灰石多孔微球的注射剂降解时间和崩解时间差异较小，无法同时满足填充效果和安全性的缺陷，以及高分子成孔剂导致碳残留的问题。本发明提供了以下技术方案： [0006] 一种含有多孔羟基磷灰石和透明质酸钠的填充用注射剂，包括以下质量份的原料：10‑16份多孔羟基磷灰石，2‑4份透明质酸钠，0.8‑1.5份交联透明质酸钠，0.5‑1份生长因子，100‑150份注射用水溶液；粒径为20‑60μm，球形度在在85％以上，孔隙率为30‑45％。 [0007] 进一步地，所述多孔羟基磷灰石粒径为30‑50μm；球形度在90％以上；孔隙率为35‑40％。 [0008] 进一步地，所述透明质酸钠分子量为30‑50万，交联透明质酸钠分子量80‑200万。 [0009] 本发明的多孔羟基磷灰石具有合适表面微观形貌，可以很好起到支撑皮肤的作用；具有合适的孔隙率，可以负载生长因子等有益成分。更重要的是，所制得多孔羟基磷灰石表面类似于大脑皮层勾回，并有大量丰富的孔隙结构，支撑度好，弹性模量高，用于医美皮肤注射的填充物，润滑填充皮肤的皱纹，使皮肤填充效果饱满自然。更重要的是，本发明的多孔羟基磷灰石具有合适的崩解时间和降解时间，且两者差异较短，避免了实心微球降解时间过长，容易迁移的问题，也避免了多孔微球支撑度不够，球形度差导致的填充效果不好的缺陷。更重要的是，本发明的多孔羟基磷灰石直接与真皮的成纤细胞相互作用，直接的机械传导作用弱化了免疫系统，在促进胶原再生的同时具有更低的炎性反应。此外，本发明采用透明质酸钠和交联型透明质酸复配，各自发挥作用同时还能协同起到改善填充效果的目的，使优异的填充效果进一步延长。透明质酸钠降解时间短，交联透明质酸钠降解时间长，两者配合使用，可以使本发明填充用注射剂在能保证3‑6个月内的有效期保持很好的填充效果，同时又有很高的安全性。 [0010] 进一步地，所述多孔羟基磷灰石的制备方法包括以下步骤： [0011] 将作为有机磷源的聚氧乙烯壬基酚磷酸酯溶于与水互溶的有机溶剂得到溶液A，将无机磷源溶于水得到溶液B，溶液A和溶液B混合均匀后，加入钙源的水溶液，调节pH为4‑6，加入高分子成孔剂，搅拌均匀后升温至100‑130℃继续搅拌进行水热反应6‑10h，冷却后静置陈化3‑5h，所得沉淀进行洗涤，煅烧后得到多孔羟基磷灰石；溶液A和溶液B用量满足有机磷源中的P和无机磷源中的P摩尔比为2‑3：7‑10；磷源(有机磷源和无机磷源的总和)和钙源的用量使体系中P：Ca的摩尔比为1.6‑1.8:1。 [0012] 本发明选择有机磷源为聚氧乙烯壬基酚磷酸酯，兼具磷源和表面活性剂的作用，不需要额外加入其他表面活性剂，不引入新的杂质，而且发明人发现，在众多有机磷源中，只有聚氧乙烯壬基酚磷酸酯制备得到的多孔羟基磷灰石才具有特定形貌。可能是其水解速度和无机磷源存在相互配合的作用，协同配合可制备得到合适微观形貌的多孔羟基磷灰石。 [0013] 更进一步地，与水互溶的有机溶剂选自乙醇、甘油、四氢呋喃、丙酮、二甲醚、甘露醇中的至少一种；溶液A中，有机磷源以P计的摩尔浓度为0.2‑0.3mol/L；所述无机磷源选自磷酸氢二钠，磷酸二氢钠、磷酸氢二铵，磷酸二氢铵中的至少一种，溶液B中，无机磷源以P计的摩尔浓度为0.5‑1mol/L；所述钙源选自氯化钙、硝酸钙中的至少一种。 [0014] 发明人发现，磷源的类型直接影响多孔羟基磷灰石的球形度和表面形貌，本发明磷源采用有机磷源和无机磷源的复配，无机磷源作为主要P的提供来源，水解速度快；有机磷源同时发挥磷源，表面活性剂，以及孔道修饰剂的作用。两者协同作用，制备得到了具有优异性能，球形度高，微观形貌合适的多孔羟基磷灰石。具有合适的降解时间，以及较长的崩解时间，崩解时间和降解时间差距减小，同时满足了美容效果和安全性。 [0015] 更进一步地，磷源(有机磷源和无机磷源的总和)和钙源的用量使体系中P：Ca的摩尔比为1.65‑1.7:1。 [0016] 更进一步地，所述高分子成孔剂选自聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚葡萄糖、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯中的至少一种，优选为聚乙烯醇。高分子成孔剂用量和钙源中Ca的比例为20‑30g：1mol。 [0017] 在本发明一个优选技术方案中，所述高分子成孔剂为低分子量聚乙烯醇和高分子量聚乙烯醇的复配，所述低分子量聚乙烯醇的数均分子量5000‑8000g/mol，所述高分子量聚乙烯醇的数均分子量20000‑30000g/mol。更优选地，低分子量聚乙烯醇和高分子量聚乙烯醇的质量比为4‑7:1。发明人预料不到发现，以低分子量和高分子量复配的聚乙烯醇，制备得到的多孔羟基磷灰石具有更合适的孔隙结构，不仅具有更好的对皮肤的支撑作用，而且具有更大的生长因子负载量。 [0018] 进一步地，洗涤是水洗至上清液pH为7‑7.5，再用乙醇洗涤；所述煅烧是含氧气气氛下(比如空气，氧气)，320℃以上，比如320‑360℃煅烧6‑10h。本发明没有使用需要高温煅烧处理的成孔剂，在320℃以上即可顺利将聚乙烯醇煅烧彻底去除，没有碳残余，可以安全作为皮肤注射用填料。而以往使用碳球等材料作为造孔剂/模板剂制备多孔中空羟基磷灰石微球，需要高温将造孔剂除去，而且还难去除干净，有少许的碳残留，皮肤填充注射用存在一定的安全隐患。 [0019] 进一步地，所述注射用水溶液为生理盐水或者pH在6.8‑7.2的磷酸盐缓冲溶液；所述渗透压调节剂是将注射剂渗透压调节为290‑330mOsmol/kg，渗透压调节剂包括但不限于甘油、甘露醇、山梨醇中的至少一种。 [0020] 进一步地，所述生长因子选自纤维细胞生长因子、表皮生长因子、角质细胞生长因子中的至少一种。本发明使用的多孔羟基磷灰石不仅能够实现对生长因子大的负载量，更重要的是，多孔羟基磷灰石负载生长因子后，能保护生长因子注射后被巨噬细胞吞噬，避免了生长因子无法达到皮肤真皮层发挥作用的缺陷。 [0021] 进一步地，所述填充用注射剂还包括其他辅料，比如选自镇痛剂、维生素、抑菌剂、抗氧化剂中的至少一种；所述镇痛剂的例子包括但不限于利多卡因；所述维生素的例子包括但不限于维生素C、维生素D、维生素、维生素B6、维生素B7；所述抑菌剂的例子包括但不限于苯扎溴铵。 [0022] 本发明还提供了上述含有多孔羟基磷灰石和透明质酸钠的填充用注射剂的制备方法，包括以下步骤：将多孔羟基磷灰石与生长因子、注射用水混合均匀，实现多孔羟基磷灰石对生长因子的充分负载，之后再加入透明质酸钠和交联透明质酸钠，可选地，还加入辅料，混合均匀，灭菌，得到含有多孔羟基磷灰石和透明质酸钠的填充用注射剂。 [0023] 进一步地，所述灭菌是采用γ射线辐照。 [0024] 相对于现有技术，本发明取得了以下技术优势： [0025] 一、本发明将自制了具有特定形貌的羟基磷灰石，其具有类似大脑皮层勾回且有丰富孔隙结构的表面形貌，具有很好的对皮肤支撑性能；同时具有非常令人满意的降解性能，能够在有效期内对皮肤有很好的支撑作用，同时不至于使降解时间过分延长，同时满足了医美领域皮肤填充注射剂的皮肤美容效果和安全性。 [0026] 二、本发明使用低分子量和高分子量的聚乙烯醇，两者共同作用使多孔羟基磷灰石形貌更加适合皮肤注射用，孔隙结构更加发达，有利于生长因子的负载，并且可以避免生长因子被巨噬细胞吞噬的风险，能够更有效将生长因子送达所需靶点部位。附图说明 [0027] 图1是制备例1制备得到的多孔羟基磷灰石的SEM图。 [0028] 图2是制备例2制备得到的多孔羟基磷灰石的SEM图。 [0029] 图3是对比制备例1制备得到的多孔羟基磷灰石的SEM图。 [0030] 图4是对比制备例2制备得到的多孔羟基磷灰石的SEM图。 [0031] 图5是对比制备例3制备得到的多孔羟基磷灰石的SEM图。 [0032] 图6是实施例1的注射剂植入兔背部皮下组织4周的病理图片。具体实施方式 [0033] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。 [0034] 若无特别说明，本发明实施例所述“份”均为质量份，所述“％”均为质量百分比。 [0035] 制备例1 [0036] 将聚氧乙烯壬基酚磷酸酯溶于乙醇溶液A，浓度为0.2mol/L，将磷酸氢二钠溶于水得到溶液B，浓度为1mol/L，100mL溶液A和100mL溶液B混合均匀后，加入CaCl2的水溶液，浓度为0.5mol/L，CaCl2溶液用量使体系中P：Ca为1.68，调节pH为4.5，加入聚乙烯醇(数均分子量5000g/mol的聚乙烯醇和数均分子量为20000g/mol的聚乙烯醇的复配)，聚乙烯醇用量满足聚乙烯醇的质量和钙源的Ca的比例为20g：1mol，搅拌均匀后升温至120℃继续搅拌进行水热反应10h，冷却后静置陈化5h，所得沉淀先水洗至上清液pH为7，之后无水乙醇洗涤，60℃真空烘箱干燥10h，物料转移至马弗炉，空气气氛下升温至350℃，煅烧10h，得到多孔羟基磷灰石。 [0037] 制备例2 [0038] 其他条件和实施例1相同，区别是150mL溶液A和70mL溶液B混合均匀。 [0039] 制备例3 [0040] 其他条件和实施例1相同，区别是聚乙烯醇全部为数均分子量5000g/mol的聚乙烯醇。 [0041] 制备例4 [0042] 其他条件和实施例1相同，区别是聚乙烯醇全部为数均分子量20000g/mol的聚乙烯醇。 [0043] 对比制备例1 [0044] 其他条件和实施例1相同，区别是不加入有机磷源，磷源全部为无机磷源磷酸氢二钠，保持体系Ca：P不变。 [0045] 对比制备例2 [0046] 其他条件和实施例1相同，区别是有机磷源替换为羟基亚乙基二磷酸二钠，保持体系Ca：P不变。 [0047] 对比制备例3 [0048] 其他条件和实施例1相同，区别是聚乙烯醇用量满足聚乙烯醇的质量和钙源的Ca的比例为10g：1mol。 [0049] 图1是制备例1制备得到的多孔羟基磷灰石的SEM图；图2是制备例2制备得到的多孔羟基磷灰石的SEM图；图3是对比制备例1制备得到的多孔羟基磷灰石的SEM图；图4是对比制备例2制备得到的多孔羟基磷灰石的SEM图。以上说明只有加入特定的有机磷源聚氧乙烯壬基酚磷酸酯，才能制备得到表面具有类似大脑皮层勾回，且具有丰富孔隙结构的多孔羟基磷灰石。图5是对比制备例3制备得到的多孔羟基磷灰石的SEM图。可以看出，成孔剂的用量不能太少，否则无法得到足够孔隙率和丰富孔隙结构的多孔羟基磷灰石。 [0050] 效果例1 [0051] 将上述制备例和对比制备例制得的羟基磷灰石进行如下性能测试： [0052] 1.球形度是用扫描电子显微镜测试，用图像处理软件计算得到。 [0053] 2.细胞毒性采用GB/T 16886.5‑2017进行测试。 [0054] 3.残碳量用XPS能谱测试。 [0055] 4.稳定性测试是将制备得到的多孔羟基磷灰石用生理盐水配制为5wt％水溶液，在25±2℃下存放60天，观察是否有团聚现象。保持均一稳定的单相为通过稳定性测试，出现肉眼可见的分相或者沉淀，则为未通过稳定性测试。 [0056] 5.崩解时间和降解时间是将多孔羟基磷灰石用pH为7.3的PBS缓冲溶液配制为1wt％水溶液，在37℃恒温条件下进行测试，崩解时间是球形度低于70％的时间，此时羟基磷灰石微球已经不能满足支撑皮肤的作用；降解时间是羟基磷灰石微球球形完全瓦解的时间。结果如表1所示。 [0057] 表1多孔羟基磷灰石测试 [0058] [0059] 效果例2 [0060] 将10g上述制备例和对比制备例制得的多孔羟基磷灰石浸渍于100mL 0.5g/L的生长因子水溶液中，浸泡5h后取出，通过紫外分光光度计法测试浸泡后生长因子水溶液的浓度，计算多孔羟基磷灰石对纤维细胞生长因子的负载量。结果如下表2所示。 [0061] 表2纤维细胞生长因子负载量测试 [0062] [0063] 实施例1 [0064] 将15份制备例1制得的多孔羟基磷灰石，0.2份纤维细胞生长因子，0.3份表皮生长因子，100份0.9％生理盐水混合均匀，实现多孔羟基磷灰石对生长因子的充分负载，之后加入3份透明质酸钠(分子量30万)和1份交联透明质酸钠(分子量150万)，0.3份利多卡因，混合均匀，甘露醇调节渗透压为300mOsmol/kg，γ辐照灭菌，得到含有多孔羟基磷灰石和透明质酸钠的填充用注射剂。 [0065] 实施例2 [0066] 其他条件和实施例1相同，区别是多孔羟基磷灰石替换为等质量的制备例2制得的多孔羟基磷灰石。 [0067] 实施例3 [0068] 其他条件和实施例1相同，区别是多孔羟基磷灰石替换为等质量的制备例3制得的多孔羟基磷灰石。 [0069] 实施例4 [0070] 其他条件和实施例1相同，区别是多孔羟基磷灰石替换为等质量的制备例4制得的多孔羟基磷灰石。 [0071] 对比例1 [0072] 其他条件和实施例1相同，区别是多孔羟基磷灰石替换为等质量的对比制备例1制得的多孔羟基磷灰石。 [0073] 对比例2 [0074] 其他条件和实施例1相同，区别是多孔羟基磷灰石替换为等质量的对比制备例2制得的多孔羟基磷灰石。 [0075] 对比例3 [0076] 其他条件和实施例1相同，区别是多孔羟基磷灰石替换为等质量的制备例5制得的多孔羟基磷灰石。 [0077] 效果例3 [0078] 对上述实施例和对比例制备得到的注射剂进行如下测试，结果如表3所示。 [0079] 表3注射剂效果测试 [0080] [0081] 效果例4 [0082] 取雄性Wistar大鼠，随机分为8组，每组10只，在所有大鼠背部相同区域注射注射剂，对照组注射生理盐水5mL，其他组分别注射实施例1‑4、对比例1‑3的注射剂5mL。注射后正常饮食，3d、5d和10d后观察注射部位，按照注射区域紧致度进行有效性评价。结果如下表4所示。 [0083] 表4大鼠注射评价 [0084] [0085] 效果例5 [0086] 用实施例1的注射剂0.5ml植入到兔背部皮下组织，观察植入4周、8周、12周和52周后样品对周围组织的影响及胶原生长、材料降解情况。按照GB/T16886.6‑2022标准半定量记分系统进行组织学评价。 [0087] 图6是实施例1的注射剂植入兔背部皮下组织4周的病理图片。可以看出，样品植入4周，植入点见中等厚度成熟胶原纤维形成的囊壁，腔内可见圆形材料，新生血管较丰富，少许淋巴细胞，偶见多核白细胞，可见巨噬细胞和多核巨细胞。平均记分为8.46，说明炎性反应小。

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