【発明の詳細な説明】 【０００１】 （関連出願） 本出願は、「ＩＭＰＲＯＶＥＤ ＴＯＰＩＣＡＬ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ
ＣＯＮＴＡＩＮＩＮＧ ＰＲＯＢＩＯＴＩＣ ＢＡＣＩＬＬＵＳ ＢＡＣＴＥ
ＲＩＡ，ＳＰＯＲＥＳ，ＡＮＤ ＥＸＴＲＡＣＥＬＬＵＬＡＲ ＰＲＯＤＵＣＴ
Ｓ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題する米国特許出願第０９／３８３
，９７５（１９９９年８月２６日出願）；「ＴＯＰＩＣＡＬ ＵＳＥ ＯＦ Ｐ
ＲＯＢＩＯＴＩＣ ＢＡＣＩＬＬＵＳ ＳＰＯＲＥＳ ＴＯ ＰＲＥＶＥＮＴ
ＯＲ ＣＯＮＴＲＯＬ ＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＩＮＦＥＣＴＩＯＮＳ」と題するＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９８／４７３７４（１９９８年４月１０日出願）；および「ＴＯＰＩＣＡＬ ＵＳＥ ＯＦ ＰＲＯＢＩＯＴＩＣ ＢＡＣＩＬＬＵＳ
ＳＰＯＲＥＳ ＴＯ ＰＲＥＶＥＮＴ ＯＲ ＣＯＮＴＲＯＬ ＭＩＣＲＯＢＩ
ＡＬ ＩＮＦＥＣＴＩＯＮＳ」と題する米国特許仮出願番号６０／０４４，６４
３号（１９９７年４月１８日出願）に対して優先権を主張する。 これらの開示は、本明細書中にその全体が参考として援用される。 【０００２】 （発明の分野） 本発明は、局所薬剤としての治療的組成物における共生生存可能なＢａｃｉｌ
ｌｕｓ細菌、芽胞、および細胞外上清産物の利用に関する。 より詳細には、本発明は、細菌、真菌、酵母、およびウイルス、ならびにその組合せにより引き起こされる感染の予防および／または制御のための、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕ
ｌａｎｓ由来の治療的組成物の使用に関する。 本発明はまた、細菌、真菌、酵母、およびウイルス、ならびにその組合せにより引き起こされる感染の予防および／または制御のための、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉの細胞外産物の使用に関し、この産物は、このＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅ
ｒｇｉｉ株の培養物の上清または濾液を含む。 【０００３】 （発明の背景） １． 共生微生物 共生微生物は、特定の環境で成長する場合に、しばしば同じ環境の他の生物学的有機体の成長を阻害することにより、利益を付与する微生物である。 共生生物の例としては、細菌およびバクテリオファージが挙げられ、これらは、胃腸管内で、少なくとも一時的に成長する能力、病原性生物を置き換えまたは破壊する能力、ならびに宿主に対して他の利点を与える能力を有する。 例えば、Ｓａｌｍｉ
ｎｅｎら、１９９６． Ａｎｔｏｎｉｅ Ｖａｎ Ｌｅｅｕｗｅｎｈｏｅｋ ７０
：３４７−３５８；Ｅｌｍｅｒら、１９９６． ＪＡＭＡ ２７５：８７０−８７
６；Ｒａｆｔｅｒ、１９９５． Ｓｃａｎｄ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．
３０：４９７−５０２；Ｐｅｒｄｉｇｏｎら、１９９５． Ｊ． Ｄａｉｒｙ Ｓｃ
ｉ． ７８：１５９７−１６０６；Ｇａｎｄｉ、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｌｅｔｔ． Ｄ
ｏｃｔｏｒｓ＆Ｐａｔｉｅｎｔｓ、１０８−１１０頁、Ｊａｎ． １９９４；Ｌｉ
ｄｂｅｃｋら、１９９２． Ｅｕｒ． Ｊ． ＣａｎｃｅｒＰｒｅｖ． １：３４１−３
５３を参照のこと。 【０００４】 共生に対する以前の研究の大部分は、本質的に機械的ではなく実測的であり、
従って多くの共生現象の原因であるプロセスは、まだ定量的に解明されていない。 いくつかの共生物（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ）は、正常な結腸微生物叢のメンバーであり、そして明白な病原体とはみなされない。 しかし、これらの生物体は、例えば、免疫無防備状態の個体において時折感染（例えば、菌血症）を引き起こした。 例えば、Ｓｕｓｓｍａｎ、Ｊ． ら、１９８６． Ｒｅｖ Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉ
ｓ． ８：７７１−７７６；Ｈａｔａ、Ｄ． ら、１９８８． Ｐｅｄｉａｔｒ． Ｉｎｆｅ
ｃｔ． Ｄｉｓ． ７：６６９−６７１を参照のこと。 【０００５】 例えば、サワーミルク（ｓｏｕｒ ｍｉｌｋ）中に見出される共生細菌は、赤痢および関連胃腸疾患のための治療的処置として、古くから（すなわち、細菌の発見のずっと前）から利用されてきた。 より最近では、共生調製物は、１９００
年代の初期に、健康および寿命に対するそれらの効果について系統的に評価されているが（例えば、Ｍｅｔｃｈｉｎｉｋｏｆｆ，Ｅ．，Ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｌｉｆｅ，Ｗｉｌｌａｉｍ Ｈｅｉｎｅｒｍａｎｎ，Ｌｏｎｄｏｎ
１９１０を参照のこと）、それらの利用は、病原性微生物を処置するための１９
５０年代の抗生物質の出現以来顕著に限られてきた。 例えば、Ｗｉｎｂｅｒｇら，１９９３． Ｐｅｄｉａｔｒ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ７：５０９−５１４；Ｍａｌｉ
ｎら，ＡｎｎＮｕｔｒ． Ｍｅｔａｂ． ４０：１３７−１４５；および米国特許第５，１７６，９１１号を参照のこと。 同様に、乳酸産生細菌（例えば、Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ種、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
種）は、食品添加物として利用されており、そして栄養的価値および／または治療的価値を提供するといういくつかの主張が存在した。 例えば、Ｇｏｒｂａｃｈ
，１９９０． Ａｎｎ． Ｍｅｄ． ２２：３７−４１；Ｒｅｉｄら，１９９０． Ｃｌ
ｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｒｅｖ． ３：３３５−３４４を参照のこと。 【０００６】 最も知られた共生物は、乳酸産生細菌（すなわち、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ
）およびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａであり、これらは、ヨーグルトおよび他の日用品において広く利用されている。 これらの共生生物は、非病原性かつ非毒性であり、貯蔵の間生存能力を保持し、そして胃および小腸を通過して生き残る能力を有する。 共生物は、永続的には宿主に転移増殖しないので、任意の健康増進特性を持続させるためには規則的に摂取または適用される必要がある。 市販の共生調製物は、一般的にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉおよびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔ
ｅｒｉａの混合物からなるが、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓのような酵母もまた利用されてきた。 【０００７】 ２． 胃腸微生物叢 おそらく、共生微生物の最も特徴付けられた使用は、胃腸微生物叢の維持である。 胃腸微生物叢は、胃腸管機能および全体の生理学的健康の維持において多くの重大な役割を果たすことが示されてきた。 例えば、胃腸管に生息する多くの個々の細菌種の成長および代謝は、主にそれらに利用可能な基質（これらの多くは食物由来である）に依存する。 例えば、Ｇｉｂｓｏｎ Ｇ． Ｒ． ら，１９９５．
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０６：９７５−９８２；Ｃｈｒｉｓｔ，
Ｓ． Ｕ． ら，１９９２． Ｇｕｔ ３３：１２３４−１２３８を参照のこと。 これらの発見は、生存微生物食物補充物である共生物を主に含む食物を通じたコミュニティー（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ）の構造および代謝活性を改変する試みをもたらした。 【０００８】 胃腸上皮への共生物の接着は、それらの宿主免疫反応性を改変する能力の重要な決定子であり、これは、ＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉまたはＢｉｆｉｄｏｂａｃ
ｔｅｒｉａの不変的な特性ではなく、首尾良い共生に不可欠でもない。 例えば、
Ｆｕｌｌｅｒ，Ｒ． ，１９８９． Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ． ６６：３
６５−３７８を参照のこと。 例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏ
ｐｈｉｌｕｓおよびいくつかのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａのヒト腸細胞様Ｃ
ＡＣＯ−２細胞への接着は、腸毒素および腸病原性のＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ、ならびにＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＹｅ
ｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの結合を防止することが実証されてきた。 例えば、Ｂｅｒｎｅｔ，Ｍ． Ｆ． ら，１９９４． Ｇｕｔ ３５
：４８３−４８９；Ｂｅｒｎｅｔ，Ｍ． Ｆ． ら，１９９３． Ａｐｐｌ． Ｅｎｖｉ
ｒｏｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ５９：４１２１−４１２８を参照のこと。 【０００９】 胃腸微生物叢は、生物体の侵入に対する微生物ベースのバリアを示すが、病原体は、しばしば、微生物（ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）の完全性が、ストレス、疾病、抗生物質処置、食事の変化、または胃腸管内の生理学的変更により損なわれる場合に、確立される。 例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａは、大腸における病原体の転移増殖への抵抗に関与することが公知である。 例えば、Ｙａｍａｚａ
ｋｉ，Ｓ． ら，１９８２． Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏ
ｆｌｏｒａ １：５５−６０を参照のこと。 同様に、胃腸炎を有する小児へのＢ
ｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ ｂｒｅｖｅの投与は、原因となる病原性細菌（すなわち、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）を彼らの糞から根絶し（
例えば、Ｔｏｊｏ，Ｍ． ，１９８７． Ａｃｔａ Ｐｅｄｉａｔｒ． Ｊｐｎ． ２９
：１６０−１６７を参照のこと）、そしてＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ ｂｉ
ｆｉｄｕｍおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓでの乳児用調合乳の補充は、入院した小児におけるロタウイルス発散（ｓｈｅｄｄｉ
ｎｇ）および下痢のエピソードを低減することが見出された（例えば、Ｓａａｖ
ｅｄｒａ，Ｊ． Ｍ． ，１９９４． Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３４４：１０４６−１
０９を参照のこと）。 【００１０】 さらに、いくつかの乳酸産生細菌はまた、バクテリオシンを産生する。 このバクテリオシンは、細菌の抗微生物効果の原因である抑制性代謝物である。 例えば、Ｋｌａｅｎｈａｍｍｅｒ，１９９３． ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｒｅｖ
． １２：３９−８５；Ｂａｒｅｆｏｏｔら，１９９３． Ｊ． Ｄｉａｒｙ Ｓｃｉ
． ７６：２３６６−２３７９を参照のこと。 例えば、抗生物質を産生する、選択されたＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ株は、感染、副鼻腔炎、痔疾、歯の炎症、および種々の他の炎症性状態の処置に効果的であると実証されてきた。 例えば、米国特許第５，４３９，９９５号を参照のこと。 さらに、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌ
ｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉは、グラム陰性菌およびグラム陽性菌、酵母、および種々の原生動物に対する抗菌活性を有する抗生物質を産生することが示されてきた。
例えば、米国特許第５，４１３，９６０号および同第５，４３９，６７８号を参照のこと。 【００１１】 共生物はまた、抗変異原特性を有することが示されてきた。 例えば、グラム陽性菌およびグラム陰性菌は、高温での調理の間に生成される変異原性熱分解物に結合することが実証されてきた。 乳酸産生細菌を用いて行われた研究は、このプロセスが、変異原性熱分解物の、細菌の細胞壁に存在する炭水化物ポリマーへの吸着により起こるという事実に起因して、これらの細菌が生存していても死んでいても良いということを示した。 例えは、Ｚａｎｇ，Ｘ． Ｂａｃｉｌｌｕｓら，
１９９０． Ｊ． Ｄａｉｒｙ Ｓｃｉ． ７３：２７０２−２７１０を参照のこと。
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉはまた、発癌物質（例えば、Ｎ−ニトロサミン類）を分解する能力を有していることが示されており、このことは、このプロセスが続いて粘膜表面のレベルにおいて起こることが見出される場合に重要な役割を果たし得る。 例えば、Ｒｏｗｌａｎｄ，Ｉ． Ｒ． およびＧｒａｓｓｏ，Ｐ． ，Ａｐｐ
ｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ２９：７−１２を参照のこと。 さらに、発癌性物質アゾキシメタンを注射されたラットへのラクツロースおよびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔ
ｅｒｉａ ｌｏｎｇｕｍの同時投与は、腸管異所陰窩病巣（ｉｎｔｅｓｔｉｎａ
ｌ ａｂｅｒｒａｎｔ ｃｒｙｐｔ ｆｏｃｉ）（新生物発生前マーカーであると一般的に考えられている）を減少させるということが示された。 例えば、Ｃｈ
ａｌｌａ，Ａ． ら，１９９７ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １８：５１７５
−２１を参照のこと。 Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａの精製された細胞壁はまた、抗腫瘍形成活性を有し得、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎｆａｎｔｉｓ
の細胞壁は、食細胞の増殖する腫瘍細胞を破壊する活性を誘導する。 例えば、Ｓ
ｅｋｉｎｅ，Ｋ． ら，１９９４． Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ Ｍｉ
ｃｒｏｆｌｏｒａ １３：６５−７７を参照のこと。 Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒ
ｉａ共生物はまた、フラクト−オリゴサッカリド（ＦＯＳ；例えば、ＫｏｏおよびＲａｏ，１９９１．Ｎｕｔｒｉｔ．Ｒｅｖ．５ｌ：１３７−１４６を参照のこと）と同時に投与された場合にマウスにおいて１，２−ジメチルヒドラジンにより誘導される結腸発癌を減少させること、ならびにラットにおける肝臓腫瘍および乳房腫瘍を阻害すること（例えば、Ｒｅｄｄｙ ａｎｄ Ｒｉｖｅｎｓｏｎ，
１９９３． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５３：３９１４−３９１８を参照のこと）が示されてきた。 【００１２】 胃腸管の微生物が、宿主内の粘膜および全身免疫の両方に影響するということもまた実証されてきた。 例えば、Ｆａｍｕｌａｒｏ，Ｇ． ら，Ｓｔｉｍｕｌａｔ
ｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｂｙ Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ． Ｉｎ：Ｐｒｏ
ｂｉｏｔｉｃｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｂｅｎｅｆｉ
ｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ． ｐｇ． １３３−１６１． （Ｆｕｌｌｅｒ，Ｒ．，編、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，１９９７）を参照のこと。 腸管上皮細胞、血液リンパ球、Ｂリンパ球およびＴリンパ球、ならびに免疫系の付属細胞は、
上述の免疫に全て関与してきた。 例えば、Ｓｃｈｉｆｆｒｉｎ，Ｅ． Ｊ． ら，１
９９７． Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． ６６：５− ２０Ｓを参照のこと。 免疫調節特性を有する他の細菌性代謝産物としては、以下が挙げられる：内毒素リポポリサッカリド、ペプチドグリカン、およびリポテイコ酸。 例えば、Ｓｔａｎ
ｄｉｆｏｒｄ，Ｔ． Ｋ． ，１９９４． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｌｉｎｍｕｎ． ６２：１１
９−１２５を参照のこと。 従って、共生生物は、以下を含むがこれらに限定されない多くのレベルで免疫系と相互作用すると考えられる：サイトカイン産生、単核細胞増殖、マクロファージ貪食作用および殺傷、自己免疫の調節、細菌性病原体および原生動物病原体への免疫など。 例えば、Ｍａｔｓｕｍａｒａ，Ｋ． ら，
１９９２． Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． （Ｊｐｎ） ６３：１１５
７−１１５９；Ｓｏｌｉｓ−Ｐｅｒｅｙｒａ，Ｂ． ａｎｄ Ｌｅｍｍｏｎｉｅｒ
，Ｄ． ，１９９３． Ｎｕｔｒ． Ｒｅｓ． １３：１１２７−１１４０を参照のこと。 Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ株はまた、以下を含むがこれらに限定されない炎症性応答および免疫学的応答の変化を顕著にもたらす：Ｂリンパ球およびＴリンパ球の数の同様な減少を誘発することのない結腸炎症性浸潤の減少。 例えば、Ｄ
ｅ ｉｍｏｎｅ，Ｃ． ら，１９９２． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｉｍｍ
ｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ． １４：３３１−３４０を参照のこと。 【００１３】 ３． 抗生物質投与の生理学的効果 抗生物質は、ヒトおよび動物の両方において病原性微生物を制御するために広く使用される。 不幸にも、抗菌剤（特に広いスペクトルの抗生物質）の広範な使用は、多くの重篤な臨床的結果をもたらした。 例えば、これらの化学物質の無差別な使用は、複数の抗生物質耐性病原体の生成を生じた。 例えば、Ｍｉｔｃｈｅ
ｌｌ，Ｐ． １９９８． Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３５２：４６２−４６３；Ｓｈａ
ｎｎｏｎ，Ｋ． ，１９９８Ｌａｎｃｅｔ ３５２：４９０−４９１を参照のこと。 メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｏｕｓ （ＭＲＳＡ）
感染の初期の報告は、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ （ＶＲＥ）
の最近の発生により影が薄くなった。 このような耐性の発生は、従来の抗生物質治療では処置することができないままの全身性感染の多くの報告につながる。 近年、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｏｕｓのバンコマイシン（一般的に最後の手段の抗生物質と考えられる）耐性株は、単一のオーストラリアの病院における５０人を超える死亡者の死因であった。 【００１４】 Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉは、現在では主要な院内病原体であり、そして長期の間そのままであるようである。 Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉおよび他の微生物は、抗生物質耐性遺伝子をいくつかの異なる方法で獲得する。 例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃ
ｏｃｃｉは、フェロモンを放出し、このホルモンがＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉを「
粘着性」かつ凝集性にし、それにより遺伝物質の交換を促進する（例えば、プラスミド）（自立複製する、しばしば抗生物質耐性遺伝子を運ぶ環状ＤＮＡ）。 さらに、いくつかのＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉはまた、「結合体化トランスポゾン」
を有し、これらは、プラスミドを介さずに耐性遺伝子を直接転移させることを可能にするＤＮＡ配列である。 ペニシリン耐性は、この後者の機構によりＥｎｔｅ
ｒｏｃｏｃｃｉからＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉへ、そしてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｉへ付与されたと考えられている。 【００１５】 さらに、抗生物質は、しばしば、消化機能および健康に寄与する胃腸管内の有益な非病原性微生物（すなわち、微生物叢）を殺傷する。 従って、再発（感染およびその関連症状の戻り）および二次日和見感染は、しばしば胃腸管内の乳酸産生および他の有益な微生物叢の欠如から生じる。 全てではないが大部分の乳酸産生細菌または共生細菌は、一般的な抗生物質化合物に対して非常に敏感である。
抗生物質治療の通常の経過の間、多くの個体は、以下のような多数の有害な生理学的副作用を発症する：下痢、腸痙攣、および（時には）便秘。 これらの副作用は、主に、抗生物質の非選択的作用に起因する。 なぜならば、抗生物質は、有益な非病原性細菌と病原性細菌とを区別する能力を有さず、両方の細菌型がこれらの薬剤により殺傷されるからである。 従って、抗生物質の提供を受ける個体は、
有益な微生物（すなわち、腸管微生物叢）（これは、通常、胃腸管に転移増殖する）が殺傷または重篤に低減された結果として胃腸管の問題に罹患する。 腸管微生物叢の組成の生じた変化は、ビタミン産生腸管細菌が殺傷された場合のビタミン欠乏、下痢、および脱水を生じ得、そしてより深刻には疾病が病原性生物を過剰生長させ、残りの有益な胃腸細菌を置き換える。 【００１６】 胃腸微生物叢に加えて、有益な微生物および／または病原性微生物はまた、口腔、生殖器領域および膣に生存し得る（例えば、Ｔｈｏｍａｓｏｎ，ｅｔ ａｌ
，１９９１． Ａｍ． Ｊ． Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ． １６５：１２１０−１
２１７；Ｍａｒｓｈ，１９９３． Ｃａｒｉｅｓ Ｒｅｓ． ２７：７２−７６；Ｌ
ｅｈｎｅｒ，１９８５． Ｖａｃｃｉｎｅ ３：６５−６８；Ｈｉｌｌ ＆ Ｅｍ
ｂｉｌ，１９８６． Ｃａｎ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ． Ｊ． １３４：３２１− ３３
１を参照のこと）。 抗菌薬の使用は、同様に、これらの微生物における不均等を引き起こし、そして共生細菌（特に、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ株（これは、
これらの領域に転移増殖する））の治療的使用が開示された（例えば、Ｗｉｎｂ
ｅｒｇら，１９９３． Ｐｅｄｉａｔｒ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ７：５０９−５１４；
Ｍａｌｍ，ら，１９９６． Ａｎｎ． Ｍａｒ． Ｍｅｔａｂ． ４０：１３７−１４５
，米国特許第５，１７６，９１１号を参照のこと）。 病原性微生物の数の増大は、抗生物質耐性を発生し、第２世代および第３世代の抗生物質の開発および使用を必要とする。 複数の薬物に耐性な微生物もまた開発され、しばしば複数の薬物耐性は複数の種に広まり、抗生物質の使用により制御することができない深刻な感染をもたらす。 【００１７】 さらに、日和見微生物感染は、しばしば免疫欠損個体において起こる。 免疫欠損個体は、この個体の病原体に対する減少した免疫応答に起因して、内的または外的のいずれかで、本来の免疫を損なっており、病原性微生物を生存および成長させる。 免疫欠損は、遺伝的状態、疾患（例えば、ＡＩＤＳ））、または治療的処置（例えば、癌治療（化学療法処置または放射線治療）および器官移植後の薬物媒介免疫抑制から生じ得る。病原性微生物の共生物による阻害は、日和見感染を、特に免疫欠損個体において予防または処置するために有用である。 【００１８】 従って、微生物がすでに耐性であるかまたはその後に耐性になる抗生化学物質を使用することなしに、病原性微生物の成長を制御し得る予防薬および治療剤の必要性が存在する。共生物は、薬物耐性病原体の進化への寄与を伴わずに、有益な微生物の病原体に対する均衡を回復させるために、内部または外部のいずれかに適用され得る。乳酸産生細菌（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種、Ｌａｃｔｏｂａ
ｃｉｌｌｕｓ種およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種）は、食品添加物として使用されており、そしてこれらは栄養的価値および治療的価値を提供するといういくつかの主張が存在していた（例えば、Ｇｏｒｂａｃｈ、１９９０．Ａｎｎ．Ｍ
編２２：２７−４１；Ｒｅｉｄ，ら、１９９０． Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ
． Ｒｅｖ． ３：３３５−３４４を参照のこと）。 【００１９】 さらに、いくつかの乳酸産生細菌（例えば、ヨーグルトを作製するために使用される細菌）は、ヒト腫瘍の予防において有用な抗突然変異原特性および抗発癌特性を有すると示唆されてきた（例えば、Ｐｏｏｌ−Ｚｏｂｅｌら、１９９３．
Ｎｕｔｒ． Ｃａｎｃｅｒ ２０：２６１−２７０；米国特許第４，３４７，２４
０号を参照のこと）。 いくつかの乳酸産生細菌はまた、バクテリオシンを産生することが実証されており、これらのバクテリオシンは、細菌の抗菌効果の原因である抑制性代謝物である（Ｋｌａｅｎｈａｍｍｅｒ、１９９３．ＦＥＭＳ Ｍｉ
ｃｒｏｂｉｏｌ． Ｒｅｖ． １２：３９−８５；Ｂａｒｅｆｏｏｔ ＆ Ｎｅｔｔ
ｌｅｓ、１９９３． Ｊ． Ｄａｉｒｙ Ｓｃｉ． ７６：２３６６−２３７９）。 抗生物質を産生する選択されたＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ株は、感染、副鼻腔炎、痔疾、歯の炎症、および他の炎症性状態の処置に有効であると開示されてきた（米国特許第４，３１４，９９５号を参照のこと）。 同様に、Ｌａｃｔｏｂａｃ
ｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉは、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌、酵母および原生動物に対する活性を有する抗生物質を産生することが示されてきた（米国特許第５，４１３，９６０号および米国特許第５，４３９，６７８号を参照のこと）。 Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ ａｓｐ． ｒｈａｍｎｏｓｕ
ｓ株ＬＣ−７０５、ＤＳＭ ７０６１は、単独またはＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ種と組み合わせて、発酵ブロスにおいて、食品およびサイレージ中の酵母およびカビを抑制することが示されてきた（米国特許第５，３７８，４５８
号）。 さらに、抗真菌Ｓｅｒｒａｔｉａ種は、動物の飼料を保存するために動物試草および／またはサイレージに添加されきた（特にＳｅｒｒａｔｉａ ｒｕｂ
ｉｄａｅａ ＦＢ２９９単独または抗真菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ
（Ｐ３２６０株）と組み合わせて）。 米国特許第５，３７１，０１１号（その開示は本明細書中にその全体が参考として援用される）を参照のこと。 【００２０】 ４． Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは、非病原性グラム陽性芽胞形成細菌であり、Ｌ（＋）乳酸（右旋性）を単独発酵（ｈｏｍｏｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏ
ｎ）において産生する。 この微生物は、栄養培地に接種された天然供給源（例えば、熱処理された土壌サンプル）から単離されてきた（例えば、Ｂｅｒｇｅ'ｓ
Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ
． ２、Ｓｎｅａｔｈ、Ｐ． Ｈ． Ａ． ら編、（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉ
ｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、１９８６）を参照のこと）。 精製されたＢａ
ｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ株は、以下を含むがこれらに限定されない種々の酵素の供給源として役立った：制限エンドヌクレアーゼ（米国特許第５，２
００，３３６号を参照のこと）；アミラーゼ（米国特許第４，９８０，１８０号を参照のこと）；ラクターゼ（米国特許第４，３２３，６５１号を参照のこと）
；およびシクロ−マルト−デキストリングルカノ−トランスフェラーゼ（米国特許第５，１０２，８００号）。 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは、乳酸を産生するために使用されてきた（米国特許第５，０７９，１６４号を参照のこと）。 さらに、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの株（Ｌａｃｔｏｂａｃ
ｉｌｌｕｓ ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓと称される、Ｓａｋａｇｕｔｉ ＆ Ｎａｋ
ａｙａｍａ （ＡＴＣＣ ３１２８４））は、蒸したダイズから発酵食品製品を生成するために、他の乳酸産生細菌およびＢａｃｉｌｌｕｓ ｎａｔｔｏと組み合わされてきた（米国特許第４，１１０，４７７号を参照のこと）。 Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ株はまた、疾患を減少しかつ飼料利用性を改善するため、そしてそれにより動物の成長速度を増大させるために、飼鳥類および家畜用の動物飼料添加物として使用されてきた（国際特許出願ＷＯ９３１４１８７およびＷＯ９４１１４９２を参照のこと）。 【００２１】 従って、高度に効率的な生体食糧（ｂｉｏｒａｔｉｏｎａｌ）治療の必要性が残っており、この治療は、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤および類似の薬剤の投与後に、共生微生物を有する胃腸管の転移増殖（または再転移増殖）により、ヒトおよび動物の両方において、消化病原体を緩和するように機能する。 【００２２】 ５． 皮膚感染 皮膚感染、特に真菌性病原体により引き起こされる皮膚感染は、年間に世界中で販売される処方薬および処方不要医薬品の売上のかなりの割合を占める。 疾病予防管理センター（ＣＤＣＰ）によると、現在では報告された真菌性および細菌性皮膚感染の数における劇的な上昇がある。 皮膚および小皮抗真菌剤の年間売り上げは、現在では毎年２０億Ｕ． Ｓ． ドルを超える。 さらに、皮膚真菌性疾病は、特定の病原体および疾患に依存して、近年、年間約９％〜１５％の速度で増加することが示された。 これらの市場の成長の原因となる主要な要因の１つは、より多くの真菌病原体が一般的に利用される抗真菌剤に対して毎年耐性になりつつあるという事実である。 一般的に利用される抗真菌剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：フルコナゾール（Ｄｉｆｌｕｃａｎ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、イントラコナゾール（Ｉ
ｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（Ｓｐｏｒｏｎｏｘ（登録商標）；Ｊａｎｓｓｅｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、硝酸ミコナゾール、ケトコナゾール、トルナフテート、ラマシル（Ｌａｍａｓｉｌ）、グリセオフルビン、アムホテリシン（Ａｍｐｈｏｔｅｒｃｉｎ）Ｂ、ならびに他の化合物およびその処方物。 【００２３】 新しい世代の抗真菌薬および抗細菌薬および調製物は、病原体が耐性になる医薬を置き換えるために毎年開発されている。 より有効な抗微生物剤の探索が続くように、これらの医薬の種々の皮膚および小皮膜および組織を通して分散させるか浸透を促進するために利用される「運搬（ｃａｒｒｙｉｎｇ）薬剤」の探索も続く。 しかし、今日までに、濃厚な小皮物質（例えば、指の爪／足指爪および動物のひづめに浸透し得る薬剤の発見においてほとんど成功していない。 【００２４】 ヒト真皮膜および小皮膜に対して最も一般的な疾患としては、以下が挙げられる：（ｉ）カンジダ症（Ｃａｎｄｉｄａｉａｓｉｓ）（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ
ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ
ｇｏｌｂｒａｔｔａ，Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓにより引き起こされる）；（ｉｉ）白癬症（Ｔｉｎｅａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）（汗疱状白癬（足部白癬）、股部白癬、頭皮感染症 （頭部白癬）、白癬、および須毛感染症（須毛白癬）としても知られる）は全てＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔ
ａｇｒｏｐｈｙｔｅｓを含むがこれに限定されないＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ種により引き起こされる；（ｉｉｉ）Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｅｒｕｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｕｓ、およびＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ａｃｎｅｓを含むがこれらに限定されない細菌性病原体により引き起こされる疾患；ならびに（ｉｖ）Ｉ型およびＩＩ型単純疱疹ウイルス、および帯状疱疹を含むがこれらに限定されないウイルス性病原体により引き起こされる疾患。 おそらく、真菌病因のうち最も処置が困難な疾患の１つは、現在利用可能な治療的組成物の真皮または小皮に浸透する能力のないことに起因して、足指爪または指の爪（すなわち、爪甲真菌症）の真菌感染である。 この非常に処置が困難な疾患に最も一般的に関連する病原体は、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍである。 【００２５】 動物において、最も一般的な真皮真菌性疾患は、白癬である。 動物（特に競技用ウマ）のひづめにおいて、潜在的に非常に重篤でありかつ処置が困難である、
いくつかのひづめの疾患が存在する。 これらとしては以下が挙げられる：白線秒病（「蟻洞」としても公知）、ひづめ鵞口瘡（別の酵母関連疾患またはカンジダ関連疾患）および下垂（ｄｒｏｐ）足底。 さらに、ばち足は、ウマ産業に対する重大な関心事である別の真皮真菌疾患である。 【００２６】 （発明の要旨） 本発明は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種が、皮膚または粘膜組織上のような好気条件下で共生活性示す能力を有し、それにより細菌感染、真菌感染、酵母感染およびウイルス感染またはその組合せにより引き起こされる多くの状態を、処置、制御および／または抑制するという発見を開示する。 本発明は、細菌、酵母、真菌またはウイルスにより引き起こされる種々の微生物感染を阻害するための、治療的組成物、製造技術および使用方法を開示し、これらは単離されたＢａｃｉｌｌｕｓ
種またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ株を利用する。 【００２７】 本発明の実施に有用ないくつかのＢａｃｉｌｌｕｓ種が存在し、これらとしては以下を含む：Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓ
ｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌａｔｅｒｏｓｐｏｒｕｓおよびＢａｃｉ
ｌｌｕｓ ｌａｅｖｏｌａｃｔｉｃｕｓ。 本発明の例示ではあるが、Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは他のＢａｃｉｌｌｕｓ種の単なるモデルであり、
従って、本明細書中に提供される多数の特定の例におけるこの種の使用は、限定とみなされるべきではない。 【００２８】 本発明は、哺乳動物の皮膚または粘膜への局所適用に適した薬学的に受容可能なキャリア中に単離されたＢａｃｉｌｌｕｓ種またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ株を含む組成物を開示する。 この組成物の１つの実施形態において、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種は、芽胞の形態で組成物に含まれる。 別の実施形態において、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種は、乾燥細胞塊の形態で組成物に含まれる。 これらの上述の組成物において、キャリアは、エマルジョン、クリーム、ローション剤、ペースト、ゲル、油状物、軟膏、懸濁液、エーロゾルスプレー、粉末、エーロゾル粉末または半固体処方物であり得る。 本発明の好ましい実施形態において、哺乳動物の皮膚または粘膜への局所適用に適切な、薬学的に受容可能なキャリア中にＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ種の細胞外産物を含む治療的組成物が開示される。 この好ましい実施形態において、細胞外産物は、単離されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ種の培養物の上清、濾液、または部分的に精製された分泌因子を含む。 キャリアは、エマルジョン、ペースト、クリーム、ローション剤、ゲル、油状物、軟膏、懸濁液、エーロゾルスプレー、粉末、エーロゾル粉末、または半固体処方物であり得る。 【００２９】 本発明の別の好ましい実施形態において、上記Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉ
ｎｄｂｅｒｇｉｉ株の培養物の上清、濾液、または部分的に精製された分泌因子を含むＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ株の細胞外産物は、細菌、真菌、酵母およびウイルスならびにこれらの組合せにより引き起こされる感染の予防および／または制御のための治療的組成物として利用される。 哺乳動物の皮膚または粘膜への局所適用に適した薬学的に受容可能なキャリア中にＰｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ株の細胞外産物を含む治療的組成物が開示される。 キャリアは、エマルジョン、クリーム、ローション剤、ゲル、油状物、軟膏、懸濁液、エーロゾルスプレー、粉末、エーロゾル粉末、または半固体処方物であり得る。 【００３０】 本発明の別の局面に従って、細菌感染、酵母感染、真菌感染またはウイルス感染を予防する方法が提供され、この方法は、哺乳動物の皮膚または粘膜に、単離されたＢａｃｉｌｌｕｓ種を含む共生組成物を局所的に塗布する工程；およびこの共生細菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ種を局所的に細菌、酵母、真菌またはウイルスの成長を阻害するのに十分な時間成長することを可能にする工程を包含する。 さらなる実施形態は、共生組成物においてＢａｃｉｌｌｕｓ種の芽胞を提供する工程、
およびこの塗布する工程の後にこの芽胞を発芽させる工程をさらに包含する。 なお別の実施形態において、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種を成長させる工程が、以下からなる群から選択される１つ以上の微生物種の成長を阻害する：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｅ
ｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉ
ｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ，Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅ
ｓ種、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙ
ｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ種，Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ種、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎ
ｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ種、Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｃ
ｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｃａｎｄｉｄａ種およびＴ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ種。 特定のウイルス種（例えば、Ｉ型およびＩＩ型単純疱疹ウイルス、および帯状疱疹）もまた阻害される。 なお別の実施形態において、塗布する工程は、クリーム、ローション剤、ゲル、油状物、軟膏、懸濁液、エーロゾルスプレー、粉末、エーロゾル粉末または半固体処方物の形態で共生組成物を塗布する工程である。 【００３１】 本発明のさらなる実施形態において、細菌、酵母、真菌、ウイルスまたはこれらの組合せの成長を阻害するための方法が提供され、この方法は、単離されたＢ
ａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓまたはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄ
ｂｅｒｇｉｉ株の細胞外産物を含む組成物を皮膚または粘膜に局所的に塗布する工程、およびこの組成物を、細菌、酵母、真菌、ウイルスまたはこれらの任意の組合せの成長を阻害するのに十分な時間の間存在させる工程を包含する。 １つの実施形態において、塗布する工程は、クリーム、ローション剤、ゲル、油状物、
軟膏、懸濁液、エーロゾルスプレー、粉末、エーロゾル粉末または半固体処方物の形態で組成物を塗布することを含む。 【００３２】 本発明の別の局面に従って、単離されたＢａｃｉｌｌｕｓ種を含み、可撓性物品に適用される組成物が提供され、この可撓性物品は、哺乳動物の皮膚または粘膜に着用または接着されて、皮膚もしくは粘膜に隣接してまたは皮膚もしくは粘膜上で細菌の共生活性を起こさせることを意図される。 【００３３】 本発明の別の実施形態において、細菌、酵母、真菌、ウイルスまたはこれらの任意の組合せの成長の阻害の方法が提供され、この方法は、単離されたＢａｃｉ
ｌｌｕｓ種を含む組成物を固体表面上に塗布する工程、上部にＢａｃｉｌｌｕｓ
種を塗布された固体表面を哺乳動物の皮膚または粘膜に接触させる工程、およびこの固体表面を、皮膚もしくは粘膜に隣接して、または皮膚もしくは粘膜上で、
単離された細菌の共生活性を開始させて細菌、酵母、真菌、ウイルスまたはそれらの組合せの成長を阻害するのに十分な時間、皮膚または粘膜に接触させる工程を包含する。 １つの実施形態において、塗布する工程は、この組成物を、おむつ、皮膚または粘膜を拭くための柔軟な材料、皮膚パッチ、接着テープ、吸収剤パッド、タンポンまたは身に付ける物品に塗布することを含む。 別の実施形態において、この塗布工程は、組成物を繊維状または非繊維状の固体マトリックス中に含浸させることを含む。 【００３４】 本発明はまた、微生物感染を処置、低減または制御するための治療システムを開示し、このシステムは、ラベルおよび本明細書に記載される治療的組成物を備える容器を備え、ここでこのラベルは、感染を処置するためのこの組成物の使用説明書を含む。 【００３５】 本発明は、いくつかの利点を提供する。 特に、抗生物質耐性微生物種を産生する可能性に起因する抗生物質の使用に対する有害な効果が存在する限り、従来の抗微生物剤を利用しない抗微生物治療を有することが望ましい。 本発明は、次世代の抗生物質耐性病原体の産生には寄与しない。 【００３６】 上述の一般的な記載および以下の詳細な説明の両方が例示的かつ説明的のみであり、そして特許請求の範囲で規定される本発明を制限しないということが理解されるべきである。 【００３７】 （発明の詳細な説明） 本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明を伴って示される。 本明細書中に記載されるものに類似または等価な任意の方法および材料が本発明の実施または試験に使用され得るが、好ましい方法および材料は、ここで記載される。
本発明の他の特徴、目的および利点は、この説明および特許請求の範囲から明らかである。 明細書および添付の特許請求の範囲において、単一形態としては、文脈に別な方法で明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。 他の方法で規定されない限り、本明細書中に使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって通常認識されるのと同じ意味を有する。 他の方法で明確に示されない限り、本明細書中に用いられるかまたは意図される技術は、当業者に周知の標準的な方法論である。 実施形態の例は、目的のためのみに示される。 この明細書中に引用される全ての特許および刊行物は、参考として援用される。 【００３８】 本明細書中に使用される場合、用語「共生」とは、最小で一過性または内因性芽胞の一部を形成し、従って、宿主生物に対して効果的な予防効果および／または治療効果を保有する、微生物（例えば、細菌、酵母、ウイルス、および／または真菌）をいう。 共生は、一般的に当業者によって、臨床的に安全（すなわち、
非病原性）であることが公知である。 任意の特定の機構に束縛されることを望まないが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種の共生活性は、優れたコロニー形成、所望されない微生物の寄生、乳酸産生および／または抗微生物活性を有する他の細胞外生成物、あるいはこれらの組み合わせに起因する、病原体増殖の競合的阻害から生じると考えられている。 【００３９】 本明細書中に使用される場合、用語「細菌（の）」とは、細菌、酵母、真菌、
および／またはウイルスをいう。 【００４０】 本発明は、微生物感染、酵母感染、真菌感染、またはウイルス感染を含むがこれらに限定されない病原体によって引き起こされる感染を、予防および／または制御するための、共生としての治療組成物におけるＢａｃｉｌｌｕｓ種を使用するための能力を開示する。 以下に議論されるように、これらの組成物は、種々の形態で処方され得、これは、細菌が生存可能な生物（栄養細胞としてかまたは芽胞としてのいずれか）として提供され、そして目的の組織でコロニー形成するという事実に起因する。 詳細には、細胞／芽胞は、組織に対する局所適用に適した治療組成物中に、または浴のような懸濁物中に、または月経帯、バンドエード、
止血栓など個人的なもののような可撓性材料上（全て、細菌を局所的に皮膚または粘膜組織に導入する目的に向く）に提供され得る。 【００４１】 （１．共生の乳酸産生Ｂａｃｉｌｌｕｓ系統） 例として、そして任意の特定の機構に限定されることなく、本発明の乳酸産生細菌の予防効果および／または治療効果は、ある部分、以下に起因する病原体増殖の競合的阻害から生じる：（ｉ）それらの優れたコロニー形成能力；（ｉｉ）
所望されない微生物の寄生；（ｉｉｉ）乳酸および／または抗細菌活性を保有する他の細胞外生成物の生成；あるいは（ｉｖ）これらの種々の組み合わせ。 上記の生成物および本発明の乳酸産生Ｂａｃｉｌｌｕｓの活性が、相乗的に作用して、本明細書中に開示される有利な共生効果を生成することに注意すべきである。 【００４２】 本発明の方法および組成物における使用に適した共生細菌は：（Ｉ）乳酸を産生する能力を保有し；（ｉｉ）有利な機能を示し；そして（ｉｉｉ）非病原性である。 例としてであり限定ではなく、多くの適切な細菌が同定されており、そして本明細書中に記載されるが、開示される目的および目標の範囲では、本発明が現在分類されている細菌種に限定されないことに注意すべきである。 乳酸のインビボ産生由来の生理化学的結果は、本発明の共生の乳酸産生細菌の効果に対して鍵となる。 乳酸産生は、局所的な微小植物相環境内においてｐＨを著しく減少し（すなわち、酸性度を増加する）、そして多くの所望されない生理学的に有害な細菌、真菌、およびウイルスの増殖に寄与しない。 従って、乳酸産生機構によって、共生は、競合する病原性細菌の増殖を阻害する。 【００４３】 本発明の共生として有用な代表的な乳酸産生細菌は、有効な乳酸産生物であり、これには、バクテリオシンまたは病原性生物の増殖を阻害する他の化合物を産生するＢａｃｉｌｌｕｓ属のうちの非病原性メンバーが挙げられる。 例示的な乳酸産生の非病原性Ｂａｃｉｌｌｕｓ種としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ；Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃ
ｏａｇｕｌａｎｓ Ｈａｍｍｅｒ；およびＢａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ亜種のｃｏａｇｕｌａｎｓ。 【００４４】 本発明の実施に好ましいいくつかのＢａｃｉｌｌｕｓ種としては、乳酸産生のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓおよびＢａｃｉｌｌｕｓ ｌａｅｖｏｌ
ａｃｔｉｃｕｓが挙げられるが、これらに限定されない。 種々の他の非乳酸産生Ｂａｃｉｌｌｕｓ種は、それらが病原性細菌増殖または真菌性増殖を阻害する能力を保有する化合物を産生する限り、本発明に使用され得る。 このような適切な非乳酸産生Ｂａｃｉｌｌｕｓの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｕｎｉｆｌ
ａｇｅｌｌａｔｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌａｔｅｒｏｐｓｏｒｕｓ、Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｌａｔｅｒｏｓｐｏｒｕｓ ＢＯＤ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔ
ｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｏｌｙｍｙｘａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃ
ｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｕｍｉｌｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ
ｍｙｃｏｉｄｅｓ、およびＢａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉ
ｌｕｓ。 【００４５】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ種（特に、芽胞を形成する能力を有する種（例えば、Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ））は、本発明の好ましい実施形態である。 本発明の実施に使用されるＢａｃｉｌｌｕｓ種は、以下：Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏ
ａｇｕｌａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌ
ａｔｅｒｏｓｐｏｒｕｓおよびＢａｃｉｌｌｕｓ ｌａｅｖｏｌａｃｔｉｃｕｓ
からなる群から選択され得、これらの全ては、芽胞を形成する能力を有し、そして好気性に組織でコロニー形成し得る。 種々の異なるＢａｃｉｌｌｕｓ種が存在し、限定されないが、市販および公共の供給源（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔ
ｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ））を通じて利用可能な多くの異なる株が挙げられる。 例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕ
ｌａｎｓ株が、ＡＴＣＣ登録番号１５９４９、同８０３８、同３５６７０、同１
１３６９、同２３４９８、同５１２３２、同１１０１４、同３１２８４、同１２
２４５、同１０５４５および同７０５０として利用可能である。 Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ株は、ＡＴＣＣ登録番号１０７８３、同１５８１８、同１
５８１９、同２７５０５、同１３５４２、同１５５７５、同３３２３４、同９９
４３、同６０５１ａ、同２５３６９、同１１８３８、同１５８１１、同２７３７
０、同７００３、同１５５６３、同４９４４、同２７６８９、同４３２２３、同５５０３３、同４９８２２、同１５５６１、同１５５６２、同４９７６０、同１
３９３３、同２９０５６、同６５３７、同２１３５９、同２１３６０、同７０６
７、同２１３９４、同１５２４４、同７０６０、同１４５９３、同９７９９、同３１００２、同３１００３、同３１００４、同７４８０、同９８５８、同１３４
０７、同２１５５４、同２１５５５、同２７３２８および、同３１５２４として利用可能である。 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌａｔｅｒｏｓｐｏｒｕｓ株は、ＡＴＣＣ
登録番号６４５６、同６４５７、同３０ ２９６５３、同９１４１、同５３３６
９４、同３１９３２および６４として利用可能であり、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌａ
ｔｅｒｏｓｐｏｒｕｓ ＢＯＤを含む。 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌａｅｖｏｌａｃｔ
ｉｃｕｓ株は、ＡＴＣＣ登録番号２３４９５、同２３４９３、同２３４９４、同２３５４９および、同２３４９２として利用可能である。 しかし、本明細書中の多くの例は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ種に特に言及するが、任意のＢａｃｉｌｌｕｓ種が、本発明の組成物、製造品、システムおよび方法に使用されることを意図することを、注意すべきである。 【００４６】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ種は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属の種間に共通な特性に起因して本発明に特に適しており、この特性には限定されないが、以下が挙げられる：熱および他の条件に比較的耐性である芽胞を形成する能力、製品の処方物の保存（貯蔵寿命）に対してそれらを理想的にすること、および微生物感染に供される組織に対してｐＨ、塩分濃度などの条件下で組織の生存およびコロニー形成を理想的にすること。 例えば、共生のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは、非病原性であり、そして一般的に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および米国農務省（Ｕ
ＳＤＡ）によって、および当業者によって、安全である（すなわち、ＧＲＡＳ分類）とみなされる。 Ｂａｃｉｌｌｕｓ種のさらなる有用な特徴としては、以下：
非病原性、好気性であること、条件的かつ有機栄養性であることが挙げられるが、これらに限定されず、従って、これらの種を、安全にし、皮膚、粘膜組織、および種々の他の目的組織でのコロニー形成を可能にする。 【００４７】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ種は、熱耐性芽胞を産生する能力を保有するので、製造の際に熱および圧力を必要とする薬学的組成物を作製する際に特に有用である。 従って、薬学的に受容可能なキャリア中で生存可能なＢａｃｉｌｌｕｓ芽胞の使用を含む処方は、本発明に開示される組成物を作製そして使用するのに特に好ましい。 細胞培養物、細胞ペースト、および芽胞調製物を形成することに対するこれら種々のＢａｃｉｌｌｕｓ種の増殖は、一般的に当該分野で周知である。 Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓに関して本明細書中に記載される例示的な培養方法および調製方法が、他のＢａｃｉｌｌｕｓ株ならびに本発明に開示される乳酸産生細菌の増殖および調製に関して容易に使用および／または改変され得ることにもまた注意すべきである。 さらに、微生物感染を制御、処置、または減少するための共生としてＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓを使用する本明細書中に記載される例示的な方法および組成物もまた、他のＢａｃｉｌｌｕｓ種を用いて用意に使用され得る。 【００４８】 （２．Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ組成物） 本明細書中に開示されるように、任意の上記のＢａｃｉｌｌｕｓ株が本発明の実施に使用され得るが、精製Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓが例示的であり、そして種々の微生物病原体の生物学的制御のための共生として好ましい。
Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは熱耐性芽胞を形成するので、微生物感染を処置するための薬学的組成物を作製するために特に有用である。 薬学的に受容可能なキャリア中で生存可能なＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む局所処方物は、本発明の予防的組成物および治療的組成物を作製および使用することに特に好ましい。 用語「局所的」は、本明細書中に広く使用され、上皮性および／または皮膚表面の両方、ならびに体の粘膜表面を含む。 【００４９】 （２．１ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの特徴づけおよび供給源） グラム陽性桿菌のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは、パラ芽胞的な（
ｐａｒａｓｐｏｒａｌ）結晶生成を伴わずに、胞子嚢の種々の膨張によって１．
０μｍよりも大きな細胞直径を有する。 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ
は、非病原性であり、グラム陽性であり、ホモ発酵（ｈｏｍｏ−ｆｅｒｍｅｎｔ
ａｔｉｏｎ）条件下でＬ（＋）乳酸（右旋性）を産生する芽胞形成細菌である。
これは、栄養培地に植え付けられた熱処理土壌サンプルのような天然の供給源から単離されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ'ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｓｙｓｔｅ
ｍｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ、第２巻、Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ． Ｈ． Ａ． ら、
Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、１９８６
を参照のこと）。 好ましいＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ株は、エンドヌクレアーゼ（例えば、米国特許第５，２００，３３６号）；アミラーゼ（米国特許第４，９８０，１８０号）；ラクターゼ（米国特許第４，３２３，６５１号）およびシクロ−マルト−デキストリングルカノトランスフェラーゼ（米国特許第５，１０２，８００号）を含む酵素の供給源として提供される。 Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓはまた、乳酸（米国特許第５，０７９，１６４号）を産生するために使用されている。 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの株（
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓとしてもまた呼ばれる；Ｓ
ａｋａｇｕｔｉ ＆ Ｎａｋａｙａｍａ、ＡＴＣＣ番号３１２８４）は、他の乳酸産生細菌およびＢａｃｉｌｌｕｓ ｎａｔｔｏと合わされて、ふかしたダイズから発酵食品を産生する（米国特許第４，１１０，４７７号）。 Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ株がまた家禽および家畜のための動物食品添加物をして使用され、疾患を減少し、そして食品利用を改善し、故に、動物の成長速度を増加させている（国際ＰＣＴ特許出願ＷＯ ９３１４１８７およびＷＯ ９４１１
４９２）。 特に、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ株は、一般的な栄養補助物および薬剤として使用され、ヒトおよび動物における便秘および下痢を制御する。 【００５０】 本発明において使用される精製されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ
細菌は、以下の登録番号を使用して、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕ
ｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手可能である：Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ Ｈａｍｍｅｒ ＮＲＳ
７２７（ＡＴＣＣ番号１１０１４）；Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ
Ｈａｍｍｅｒ株Ｃ（ＡＴＣＣ番号１１３６９）；Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕ
ｌａｎｓ Ｈａｍｍｅｒ（ＡＴＣＣ番号３１２８４）；およびＢａｃｉｌｌｕｓ
ｃｏａｇｕｌａｎｓ Ｈａｍｍｅｒ ＮＣＡ ４２５９（ＡＴＣＣ番号１５９
４９）。 精製されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ細菌はまた、以下の登録番号を使用して、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｒｕｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋ
ｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（Ｂｒ
ａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能である：Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ Ｈａｍｍｅｒ １９１５（ＤＳＭ番号２３５６）；Ｂ
ａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ Ｈａｍｍｅｒ １９１５（ＤＳＭ番号２
３８３，ＡＴＣＣ番号１１０１４に対応する）；Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕ
ｌａｎｓ Ｈａｍｍｅｒ（ＤＳＭ番号２３８４，ＡＴＣＣ番号１１３６９に対応する）；およびＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ Ｈａｍｍｅｒ（ＤＳＭ
暗号２３８５，ＡＴＣＣ番号１５９４９に対応する）。 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏ
ａｇｕｌａｎｓ細菌はまた、Ｓａｂｉｎｓａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｉｓ
ｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）またはＫ． Ｋ． Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ（Ｋｙｏｔｏ
，Ｊａｐａｎ）のような市販の供給源から入手可能であり得る。 【００５１】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ株およびそれらの増殖要求性は、以前に記載されている（例えば、Ｂａｋｅｒ，Ｄ．ら，１９６０．Ｃａｎ．Ｊ．Ｍｉ
ｃｒｏｂｉｏｌ． ６：５５７−５６３；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｈ． ら，１９８８，
Ｉｎｔ． Ｊ． Ｓｖｓｔ． Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ． ３８：６３−７３を参照のこと）
。 さらに、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの種々の株が、周知の手順を使用して、天然の供給源（例えば、熱処理土壌サンプル）から単離され得る（例えば、Ｂｅｒｇｅｙ'ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｂａｃｔｅ
ｒｉｏｌｏｇｙ，第２巻，１１１７頁，Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ． Ｈ． Ａ． ら編，Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，１９８６を参照のこと）。 【００５２】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは、以前の元々の記述のように、この細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓとして標識されていたという事実の観点から、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓとして誤って特徴付けされていたことに注意すべきである（Ｎａｋａｍｕｒａら、１９８８．Ｉｎｔ．
Ｊ Ｓｙｓｔ． Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ． ３８：６３−７３を参照のこと）。 しかし、初期の分類は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓが芽胞を形成し、そして代謝を通して、Ｌ（＋）−乳酸を排出する（これらの両方の観点は、その有用性に対する重要な特徴を提供する）という事実に起因して、不正確であった。 その代わり、これらの成長的および代謝的局面は、この細菌が、乳酸ｂａｃｉｌｌ
ｕｓとして分類されることを要求し、それによって再命名された。 さらに、古典的なＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種は、胆汁の過酷な（すなわち、酸性）ｐＨ環境（特に、ヒト胆汁）におけるそれらの不安定性に起因して、腸のコロニー形成に対して不適切であるとは、一般的に理解されていない。 対照的に、Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは、腸環境において、生存し、そして胃腸管でコロニー形成し、そしてこの低ｐＨ範囲においてさえ増殖し得る。 特に、ヒト腸環境は、動物モデルの腸環境とは異なり、そして従来、ヒト胃腸管モデルにおいて増殖するＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの正確な記述は、いずれも存在しなかった。 【００５３】 （２．２ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの増殖） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは、好気性でありそして通性であり、
代表的に、栄養ブロス（ｐＨ５．７〜６．８、２％（重量）までのＮａＣｌを含む）において増殖されるが、ＮａＣｌもＫＣｌもいずれも、増殖のために絶対に要求とはされない。 約ｐＨ４〜ｐＨ６の範囲のｐＨ値が、芽胞形成の開始のために最適である。 これは、最適には、約３０℃〜約５５℃で増殖され、そして芽胞は、低温殺菌に耐え得る。 これは、ニトレート供給源またはサルフェート供給源を利用することによって、通性および従属栄養性増殖を示す。 Ｂａｃｉｌｌｕｓ
ｃｏａｇｕｌａｎｓのさらなる代謝特徴が図１に要約される。 【００５４】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは、種々の培地において増殖され得るが、特定の増殖条件は、高レベルの芽胞形成を得る培養を生成し得ることが見出された。 例えば、培養培地が、１０ｍｇ／リットルの硫酸マグネシウムを含む場合、芽胞形成は、増強され、約８０：２０の芽胞対植物細胞の比を与える。 さらに、特定の増殖条件は、本発明に特に適切なある範囲の代謝酵素を含む細菌芽胞を生成する（すなわち、微生物感染のコントロール）。 これらの特定の増殖条件によって生成される芽胞が好ましいが、任意の適合性の増殖条件によって生成される芽胞は、本発明において有用なＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓを生成するために適切である。 本発明の最も好ましい実施形態は、植物性細菌形態よりもむしろ、芽胞中のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓを利用することにもまた注意すべきである。 【００５５】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ植物性細菌および芽胞の調製は、以下の特定の実施例の節により完全に記載される。 【００５６】 （３．抗微生物活性を有する細胞外産物） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ培養物は、抗微生物活性を有する分泌産物を含む。 これらの分泌産物は、本発明に従う治療組成物において有用である。 細胞培養物は、上記のように収集され、そして培養上清は、濾過もしくは遠心分離、または両方によって、回収され、そして得られた上清は、本発明の治療組成物において有用な抗微生物活性を含む。 【００５７】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ細胞外産物の調製は、以下の特定の実施例の節により完全に記載される。 【００５８】 （４．Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの共生活性） 細菌性、真菌性、および酵母病原体の多くの種は、種々の障害を引き起こす能力を有することが、臨床的に十分に報告されている。 従って、これらの病原体を阻害する本発明の共生微生物含有組成物の利用は、上述のこれらの病原体による感染と関連する状態の予防処置または治療処置において有用である。 【００５９】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ活性によって阻害される病原性細菌としては、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐ
ｙｏｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（すなわち、腸出血性種）、多数のＣｌｏｓｔｒｉｄｉ
ｕｍ種（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔ
ｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｒｉｂｕｔｒ
ｙｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓなど）；Ｇａｒｄｎ
ｅｒｅｉａ ｖａｇｉｎａｉｌｓ；Ｐｒｏｐｏｎｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅ
ｓ；Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉａ；Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種；Ｐ
ｒｏｔｅｕｓ種；ならびにＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種が挙げられる。 【００６０】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ活性によって阻害される病原性酵母および他の真菌としては、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ
ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈ
ｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔｒｉｃ
ｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｙａｏｕ
ｎｄｅｉが挙げられる。 【００６１】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓはまた、単純疱疹ウイルスＩ型（ＨＳ
Ｖ−Ｉ；口語「単純疱疹（ｃｏｌｄ ｓｏｒｅｓ）」および疱疹性ひょう疽）感染および単純疱疹ウイルスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ；陰部疱疹）感染、ならびに帯状疱疹（帯状疱疹）感染を阻害することが示されている。 【００６２】 上述のこれらの病原体は、以下を含むが、これらに限定されない種々の疾患に関連する：おむつかぶれ；口、生殖、頚部、および腟の酵母感染；トキシックショック症候群；慢性粘膜皮膚カンジダ症（ｃａｎｄｉｄａｉａｓｉｓ）；皮膚糸状菌症；細菌性腟炎；白癬真菌感染（例えば、白癬（ｒｉｎｇｗｏｒｍ）、汗疱状白癬、および股部白癬）；頭皮およびつめ真菌感染；表在性皮膚障害（例えば、丹毒、開放創感染、挫瘡、膿瘍、腫脹、湿疹、皮膚炎、接触皮膚炎、過敏性炎症（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｎｉｔｉｓ）、接触外傷、とこずれ、および糖尿病性損傷）；種々の日和見性感染；口および生殖器のウイルス損傷、および当該分野で周知の類似の状態。 それによって、これらの病原体を阻害するＢａｃｉｌ
ｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ活性薬剤を含む組成物の局所適用は、これらの状態の予防または処置において有用である。 【００６３】 本発明の治療組成物の使用によって処置され得る種々の病原体、およびそれらの関連する障害は、図２に示される。 しかし、図２に列挙される病原体は、例示のみとして記載され、そして本発明の方法論または組成物の使用によって処置され得る生物の型に制限することは意味されないことに注意すべきである。 従って、種々の他の皮膚膜および粘膜感染微生物および皮膚糸状菌はまた、本明細書中に開示される本発明の組成物および方法の使用によって処置され得る。 【００６４】 上述の本発明の治療組成物の抗微生物活性は、以下の特定の実施例により完全に記載される。 【００６５】 （５．ビフィズス菌栄養源（ｂｉｆｉｄｏｇｅｎｉｃ）オリゴサッカリド） 本明細書中に記載される、ビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドは、本発明の乳酸生成細菌の増殖を優先的に促進するために特に有用な炭水化物のクラスである。 これらのオリゴサッカリドとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フラクト−オリゴサッカリド（ＦＯＳ）；グルコ−オリゴサッカリド（
ＧＯＳ）；フルクトースおよび／またはグルコースの他の長鎖オリゴサッカリドポリマー：ならびに、トリサッカリドラフィノース。 上述のこれらの炭水化物の全ては、病原性細菌によって容易に消化されない。 従って、乳酸生成細菌の優先的な増殖は、病原性細菌に比較して、細菌のこのクラスの栄養要求に起因して、
これらのビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドの利用によって、促進される。 【００６６】 ビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドは、腸管において固有のＢｉｆｉｄｏｂ
ａｃｔｅｒｉａおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓによって、ほぼ排除的に使用される長鎖ポリマーである。 対照的に、生理学的に有害な細菌（例えば、Ｃｌｏ
ｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）は、ＦＯＳ、または他のビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドを消化し得ず、そのため、本発明の乳酸生成細菌（好ましくは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ）と組み合わせた、これらのビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドの使用は、これらの有益な共生細菌が、胃腸管内の任意の所望されない病原性微生物を、増殖させ、そしてそれらと有効的に競合し、そして最終的にそれらを置き換える。 【００６７】 本発明の組成物におけるビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドの使用は、相乗効果を提供し、それによって、本明細書中に開示される共生生物含有組成物の有効性を増加させる。 この共同作用は、例えば、感染組織内の多くの他の細菌種に対する共生細菌の増殖を、優先的に選択する栄養補充のレベルを増加させる。 【００６８】 さらに、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓはまた、乳酸のプロデューサーであるであることが容易に理解される。 ビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドは、上述のこれらの共生生物が、胃腸管内の所望でない細菌に対して優先的に増殖することを可能にし、それによって、これらの養分（血液起源か、または栄養供給増強の結果としてのいずれか）の溶解度をさらに増強することによって、身体の共生状態を増強する。 従って、本発明の組成物中でのビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドの存在は、共生細菌の全ての種類が増殖する能力を増加させることによってより有効的な細菌阻害を可能にし、それによって上記の利点を提供する。 【００６９】 本発明のビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドは、単独または乳酸産生微生物との組み合わせのいずれかで、治療組成物中で使用され得る。 より詳細には、ビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドの増殖促進活性に起因して、本発明は、乳酸産生微生物の増殖を促進するに十分な濃度で存在するビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドを含む組成物を意図する。 本明細書中に示されるように、これらの濃度量は、これらの共生微生物が任意の代謝量の栄養性オリゴサッカリドに応答し、従って、本発明が限定される必要がないので、広範に変化し得る。 【００７０】 好ましくかつ例示的なビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドは、フラクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ）であるが、他の炭水化物もまた、単独または組み合わせで利用され得る。 ＦＯＳは、種々の天然の供給源（市販の供給者を含む）から得られ得る。 産物が天然の供給源から単離される場合、成分は、広範に変化し得、
そしてなお、この有益な因子、すなわち、ＦＯＳを提供する。 ＦＯＳは、代表的に、約４〜２００糖単位のポリマー鎖長を有し、長さが長いほど好ましい。 例えば、生物学的に機能的なＦＯＳが、最終処方物中に存在する限り、純度は、広範に変化し得る。 好ましいＦＯＳ処方物は、単純な糖（単糖類または二糖類）（例えば、グルコース、フルクトースまたはスクロース）と比較して、少なくとも５
０重量％のフラクトオリゴサッカリド、好ましくは、少なくとも８０％のフラクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ）、より好ましくは、少なくとも９０％のＦＯＳ、
そして最も好ましくは、少なくとも９５％のＦＯＳを含む。 糖の成分および組成は、周知のような、任意の種々の複雑な炭水化物分析検出方法によって決定され得る。 ＦＯＳの好ましい供給源のとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イヌリン；Ｆｒｕｔａｆｉｔ ＩＱ ^TM （Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｓｕｉｋ
ｅｒ Ｕｎｉｅ；Ｓｕｇａｒ Ｌａｎｄ，Ｔｅｘａｓ）；ＮｕｔｒａＦｌｏｒａ ^TM （Ａｍｅｒｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．；Ａｎａｈｅｉｍ，
ＣＡ）；およびＦｒｕｉｔｔｒｉｍｆａｔ Ｒｅｐｌａｃｅｒｓ ａｎｄ Ｓｗ
ｅｅｔｅｎｅｒｓ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）。 ＧＯＳのようなビフィズス菌栄養源オリゴサッカリドおよび他の長鎖オリゴサッカリドもまた、市場から入手され得る。 【００７１】 （６．治療的組成物） 微生物感染の予防、処置および／または制御における使用に適切な本発明の組成物は、種々の処方物中において、特に以下の活性成分を含む：（ｉ）Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ種の細菌（例えば、栄養細胞）または芽胞；（ｉｉ）Ｂａｃｉｌｌｕｓ
ｃｏａｇｕｌａｎｓの栄養細胞または芽胞；（ｉｉｉ）Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃ
ｏａｇｕｌａｎｓの細胞外抗微生物代謝産物または抗生物質代謝産物；あるいは（ｉｖ）それらの組み合わせ。 【００７２】 活性なＢａｃｉｌｌｕｓ成分は、局所投与に適切な処方物中で、最終組成物の約０．１重量％〜約５０重量％、好ましくは、１重量％〜１０重量％を含む。 【００７３】 本発明の治療組成物のための処方物は、芽胞の発芽および／またはＢａｃｉｌ
ｌｕｓ増殖を促進するための、他の共生因子または栄養分を含み得る。 組成物はまた、公知の抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤または抗酵母剤を含み得、これら全ては、Ｂａｃｉｌｌｕｓの生物または芽胞が特定の活性因子として利用される場合に、その特定のＢａｃｉｌｌｕｓ活性因子の生存性の維持に適合しなければならない。 本発明の治療組成物中の種々の他の因子は、相乗剤または活性因子のいずれかであり得る。 好ましい実施形態において、公知の抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤または抗真菌剤は、Ｂａｃｉｌｌｕｓと適合性の共生因子である。 治療組成物はまた、以下を含むが、これらに限定されない含有物を含み得る：公知の抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）；緩衝剤；潤滑剤（例えば、合成または天然の蜜蝋）；日焼け止め剤（例えば、パラアミノ安息香酸）；および他の美容剤（例えば、着色剤、香料、油、精油、保湿剤または乾燥剤）。 濃化剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールまたはカルボキシメチルセルロース）もまた、本発明の組成物に添加され得る。 【００７４】 香料および精油は、特に、パーソナル衛生製品および方法において使用される組成物に適切であり、そして海水塩、ハーブまたはハーブ抽出物、多数の種々の植物または動物由来の香油、および多数の種々の植物または動物由来の香料を含み得、これらは、全て当該分野で周知である。 本発明の組成物において有用な好ましい香料としては、アフリカスミレ、乳香および没薬、ラベンダー、バニラ、
クチナシ、スイカズラ、白檀、麝香、ジャスミン、ハス（ｌｏｔｕｓ）、オレンジの花、パチョリ、ヘザー（ｈｅａｔｈｅｒ）、モクレン、竜涎香、バラなどの香料が挙げられる。 好ましい油（精油または香油を含む）としては、アーモンド、アロエ、竜涎香、リンゴ、アプリコット、ベイラム、ベンジオン（ｂｅｎｚｉ
ｏｎ）、ココナツの花、カーネーション、カラゲーナン、シダーウッド、シナモン、クローブ、ココナツ、シダー、コーパル、エミュー、ユーカリ、フランフィパニ（ｆｒａｎｆｉｐａｎｉ）、乳香および没薬、クチナシ、グレープフルーツ、ヘザー、ハーブ、スイカズラ、ジャスミン、ホホバ、ケルプ、ラベンダー、レモン、ライラック、ハス、モクレン、クワ、麝香、没薬、スイセン、オレンジの花、パチョリ（ｐａｔｃｈｏｕｌｌ）、モモ、松の実（ｐｉｎｏｎ ｐｉｎｅ）
、プルメリア、バラ、ローズマリー、ベニバナ、セージ、白檀、スピルリナ、イチゴ、バニラ、スミレ、フジなどの油が挙げられる。 本発明の局所的に投与される治療組成物において使用するために特に好ましい油は、エミュー油であり、これは、一般に、約１重量％〜７５重量％の濃度で利用されることに注意すべきである。 本発明の治療組成物におけるエミュー油の使用は、以下により十分に議論される。 【００７５】 さらに、この香料および精油は、種々の入浴用塩および入浴用石鹸組成物において提供され得る。 塩および石鹸はまた、当該分野で周知であり、そしてこれらとしては、海水塩、岩塩（ｄｅｓｅｒｔ ｓａｌｔ）、無機塩、セスキ炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどの一般に使用される入浴用塩が挙げられ得る。 【００７６】 香料、油、および塩は、当該分野で周知であり、種々の天然および市販の供給源から入手可能であり得、そして本発明を限定するとは見なされない。 例示的な市販の供給源としては、以下が挙げられる：Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｂｏｄｙ
Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）；Ｓｃｅｎｔｓ ｏｆ Ｐａｒａｄ
ｉｓｅ−ＳｕｎＢｕｒｓｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ． ，（Ｓａｌｅｍ，
ＯＲ）；Ｉｎｔｅｒｃｏｎｔｉｎｅｎｔａｌ Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．
，（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ'）；Ｓｃｅｎｔａｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ，（Ｆｔ．
Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ，ＦＬ）；およびＭｉｃｈａｅｌ Ｇｉｏｒｄａｎｏ Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ． ，（Ｎｏｒｔｈ Ｍｉａｍｉ，ＦＬ）。 【００７７】 本発明の組成物において使用される化学物質は、種々の市販の供給源から入手され得、これらとしては、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ，Ｉｎｃ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）；Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，
Ｉｎｃ． ，（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）；およびＪａｒｃｈｅｍ Ｉｎｄｕｓｔ
ｒｉｅｓ，Ｉｎｃ． ，（Ｎｅｗａｒｋ，ＮＪ）が挙げられる。 【００７８】 本発明の治療組成物において、活性薬剤は、局所的に投与されるヒトまたは動物の皮膚、膜または粘膜組織と生理学的に適合性のキャリアと組合わされる。 具体的には、好ましい実施形態において、このキャリアは、活性成分の懸濁液の生成において使用される固有の界面活性剤を除いて、実質的に不活性である。 この組成物は、組成物中の活性薬剤の有効性を妨げない他の生理学的に活性な成分を含み得る。 【００７９】 本発明の代表的な治療組成物は、１ｇ投薬量の処方物中に、約１×１０ ³ 〜１
×１０ ¹² 、および好ましくは約２×１０ ⁵ 〜１×１０ ¹⁰コロニー形成単位（ＣＦ
Ｕ）の生存Ｂａｃｉｌｌｕｓ細菌（すなわち、栄養性細菌）または細菌芽胞を含む。 １つの好ましい実施形態において、本発明の治療組成物はまた、約１０ｍｇ
〜１ｇのビフィズス菌栄養性オリゴ糖（例えば、フラクトオリゴサッカリド）を含み得る。 この処方物は、種々のキャリアおよび／または結合剤（ｂｉｎｄｅｒ
）のいずれかの使用により、総重量で満たされ得る。 例えば、好ましいキャリアは、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）であり、これは、総重量で、代表的な１ｇ投薬量を満たすに十分な濃度で添加される。 本発明の治療組成物の特に好ましい処方物は、以下の特定実施例の節に十分に記載される。 【００８０】 本発明の治療組成物において使用されるキャリアは、粉末処方物において使用するための固体ベースの乾燥材料であり得るか、あるいは液体処方物またはゲル処方物において使用するための液体またはゲルベースの材料であり得る。 特定の処方物は、部分的に、投与の経路または様式に依存する。 【００８１】 乾燥処方物のための典型的なキャリアとしては、トレハロース、マルトデキストリン、米粉、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ステアリン酸マグネシウム、イノシトール、フラクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ）、グリコーオリゴ糖（ＧＯＳ
）、デキストロース、スクロース、タルクなどが挙げられるが、これらに限定されない。 組成物が乾燥し、そして組成物をケークにする傾向を生じる蒸発油を含む（例えば、芽胞、塩、粉末および油の成分が存在しない）場合、成分を分散しかつケーク化を防止する乾燥フィラーを含むことが好ましい。 代表的なケーク化防止剤には、ＭＣＣ、タルク、珪藻土、非晶質シリカなどが挙げられ、これらは典型的に、約１重量％〜９５重量％の濃度で添加される。 【００８２】 適切な液体またはゲルベースのキャリアは、当該分野で周知である（例えば、
水、生理的食塩水、尿素、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、およびプロピレングリコールなど）。 好ましくは、水ベースのキャリアはほぼ中性のｐＨである。 【００８３】 適切なキャリアとしては、水性キャリアおよび油性キャリア（例えば、白色鉱油、イソプロピルミリステート、ラノリンまたはラノリンアルコール、鉱油、香油もしくは精油、キンレンカオイル、ソルビタンモノオレアート、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール（一緒にまたは様々な組み合わせで）、
ヒドロキシプロピルセルロース（ＭＷ＝１００，０００〜１，０００，０００）
、洗浄剤（例えば、ポリオキシステアレートまたはラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられ、そして水と混合されて、ローション、ゲル、クロームまたは半固体組成物を形成する。 他の適切なキャリアは、油中水または水中油型エマルジョン、
および乳化剤および軟化剤と溶媒（例えば、ステアリン酸スクロース、ココア酸スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ ｃｏｃｏａｔｅ）、スクロースジステアレート、
鉱油、プロピレングリコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ポリオキシプロピレン−１５−ステアリルエーテルおよび水）との混合物を含む。 例えば、水、グリセロールステアレート、グリセリン、鉱油、合成鯨蝋、セチルアルコール、ブチルパラベン（ｂｕｔｙｌｐａｒａｂｅｎ）、プロピルパラベンおよびメチルパラベンを含むエマルジョンが市販されている。 保存剤もまた、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩を含むキャリア中に含まれ得る。 周知の風味剤および／または着色剤もまた、このキャリア中に含まれ得る。 組成物はまた、可塑剤（例えば、グリセロールまたはポリエチレングリコール（ＭＷ４００〜２０，０００）を含み得る。このキャリアの組成は、このキャリアが活性成分の薬理学的活性またはＢａｃｉｌｌ
ｕｓ細胞もしくは芽胞の成育可能を有意に妨げない限り、変動され得る。 【００８４】 本発明の治療組成物は、様々な様式（例えば、皮膚への局所適用のためのクリーム（例えば、白癬または汗疱状白癬の足のため）、口の洗浄（例えば、鵞口瘡のため）、膣適用のための洗浄（例えば、腟炎のため）、チャフィング（ｃｈａ
ｆｆｉｎｇ）のための粉末（例えば、皮膚炎のため）、足の爪用の液体（例えば、足部白癬のため）、入浴中に一般的な足または他の組織の乾癬を処置するためのバスソルトまたはバスパウダー）における用途に適切な様に処方され得る。 他の処方物が当業者に容易に明らかであり、そして以下の詳細な実施例の節でより十分に議論される。 【００８５】 （６．１ 微生物感染の処置のための治療方法） 本発明は、様々な皮膚および粘膜組織の微生物感染を、本発明の治療組成物または製造の治療物品を使用して、処置、軽減および／または制御するための方法論を開示する。 必要に応じて、これらの組成物は、処置された個体、特に局所組成物の適用部位において、細菌、酵母、真菌および／またはウイルスの力価を効果的に軽減する。 例えば、病巣における病原性微生物の力価は、本発明の治療組成物を皮膚または粘膜の疾患領域に局所投与した後、有意に減少することが示されている。 開示される処置方法はまた、病原性微生物感染の症状（例えば、感染性または微生物誘発性病巣に関する疼痛）を軽減し、そしてＢａｃｉｌｌｕｓ処置をしていない場合に見出されるよりも速い治癒を促進する。 【００８６】 本発明の方法は、活性なＢａｃｉｌｌｕｓ成分を含む組成物をヒトまたは動物に投与して、微生物（例えば、細菌、酵母、真菌またはウイルス）感染を処置または予防する工程を包含する。 投与は、好ましくは、クローム、ローション、ゲル、油、軟膏、懸濁液、エーロゾルスプレー、粉末、半固体処方物（例えば、坐剤）、または製造のための物品（これらは全て、当該分野で周知の方法を使用して、本発明の治療組成物を含むように処方される）を使用して、皮膚または粘膜に適用される。 【００８７】 微生物感染の予防または処置に有効な活性なＢａｃｉｌｌｕｓ剤を含む本発明の治療組成物の適用は、一般に、１日から１ヶ月の間、一回の適用あたり１０ｍ
ｇ〜１０ｇの濃度の１回〜１０回の適用からなる。 適用は一般に、１２時間毎に１回から４時間毎に１回までである。 好ましくは、１日から７日の間一日あたり２から４回の、一回の適用あたり約０．１ｇから５ｇ濃度の治療組成物の適用は、微生物感染を予防または処置するのに十分である。 局所適用について、この治療組成物は、好ましくは、症状（例えば、疼痛、腫脹または炎症）が検出されるとすぐに、毎日病巣に適用される。 投与の特定の経路、投薬量およびタイミングは、ある程度、処置されている特定の病原体および／または状態、ならびに状態の程度に依存する。 【００８８】 好ましい方法論は、一日あたり約１×１０ ³ 〜１×１０ ¹²個の生存可能な細菌または芽胞、好ましくは、一日あたり１×１０ ⁵ 〜１×１０ ¹⁰個の生存可能な細菌または芽胞、より好ましくは、一日あたり約５×１０ ⁸ 〜１×１０ ⁹個の生存可能な細菌または芽胞の適用を包含する。 さらに、好ましい方法は、必要に応じて、一日あたり約１０ｍｇ〜２０ｇのフラクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ）、好ましくは、一日あたり約５０ｍｇ〜１０ｇのＦＯＳ、より好ましくは、一日あたり約１５０ｍｇ〜５ｇのＦＯＳをさらに含有する治療組成物の適用を包含し、その結果、病原性微生物の増殖より共生Ｂａｃｉｌｌｕｓ種の増殖を促進する。 【００８９】 治療浴に関して、本発明の一実施形態は、乾燥Ｂａｃｉｌｌｕｓ芽胞の組成物（これは、セッケン、油、芳香剤、塩などの浴用成分をさらに含み得る）を好ましい浴に添加および混合すること、続いて、例えば従来の意味の「入浴」によって、この浴用水に感染組織を接触させることを提供する。 この実施形態において、治療用の共生Ｂａｃｉｌｌｕｓ芽胞は、本明細書中に記載されるような指示に従って、系内にパッケージングされ得る。 典型的な浴は、１つの浴あたり約１×
１０ ⁸ 〜１×１０ ¹⁰ ＣＦＵの細菌細胞または芽胞、そして好ましくは、１つの浴あたり約１×１０ ⁹ 〜５×１０ ⁹ ＣＦＵの細菌細胞または芽胞を提供する。 【００９０】 微生物感染の処置のための特定の方法は、以下の詳細な実施例の節においてより十分に記載され、そしてこの方法としては、おむつかぶれ、膣酵母感染、日和見皮膚感染、食事真菌感染、表皮感染、アクネ、単純疱疹、陰部疱疹病、疱疹性疽、帯状ヘルペス、汗疱状白癬などの処置が挙げられるが、これらに限定されない。 【００９１】 （６．２ 微生物感染の処置のための治療システム） 本発明はさらに、微生物感染を処置、軽減および／または制御するための治療システムを開示し、このシステムは標識および本発明の治療組成物を含む容器を備え、ここでこの標識は、感染の処置のための治療組成物の使用のための使用書を含む。 例えば、この治療システムは、本発明の治療組成物の１以上の単位投薬量を含み得る。 あるいは、このシステムは、大量の治療組成物を含む。 このラベルは、単回用量またはバルク形態のいずれかの治療組成物を使用するための使用書を適切に備え、そして組成物の保存、疾患の効能、投薬量、投与の経路および様式に関する情報を含み得る。 【００９２】 さらに、特に意図される用途に基づいて、このシステムは、必要に応じて１つ以上の以下の成分を、合わせたパッケージまたは別個のパッケージのいずれかの中に備え得る：ＦＯＳ、バスソルト、セッケンおよび油（入浴用途のため）などの成分。 １つの特に好ましいシステムは、従来のバスソルトまたは浴用石けん製品と組み合わせて使用するためのＢａｃｉｌｌｕｓ芽胞の単回用量パッケージを、治療方法において共生Ｂａｃｉｌｌｕｓを使用するための使用書と共に備える。 【００９３】 （６．３ 治療組成物におけるキャリアとしてのエミューオイルの利用） いくつかの動物由来の脂質を、「運搬剤」としての利用について試験し、これは、種々の皮膚および角質膜および組織を通るこれらの治療組成物の浸透を分散および促進するために使用される。 しかしながら、本明細書中に含まれる開示より前に、高密度な角質膜（例えば、指／足指爪および動物の蹄）に浸透し得る薬剤を発見することにおけるわずかな成功があった。 【００９４】 動物由来の脂質であるエミューオイルは、「運搬剤」として使用され、様々な皮膚および角質膜および組織を通る本発明の治療組成物の分散および浸透を促進することが開示され、そして抗微生物治療および抗真菌治療の効力を顕著に増加することが示された。 この脂質材料は、エミュー（Ｃｒｏｍａｉｓ Ｎｏｖａｅ
−Ｈｏｌｌａｎｄｉａｅ）（オーストラリアおよびニュージーランドに生息する鳥）のから抽出した。 エミューオイルは以前に記載されているが、これらの文書に詳述されている使用は、関節炎のための抗炎症薬としての利点、および摂取された場合の心臓血管の健康状態のための使用のみを詳述するに過ぎず、これは高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを改善するω−３魚油の使用に類似している。 【００９５】 従って、細菌性皮膚糸状菌および／または真菌性皮膚糸状菌によって起こるヒトおよび動物の皮膚疾患の両方は、抗真菌剤／抗細菌剤（例えば、有機分子、タンパク質、および炭水化物、ならびに／または細菌発酵産物）をエミューオイルと組み合わせて含む治療組成物中の活性剤の組み合わせの使用によって、皮膚および角質の健康状態を同時に維持しつつ、軽減または予防され得る。 本発明の好ましい実施形態では、治療的有効濃度のエミューオイルは、動物の皮膚および／
または角質膜に投与するのに適切な薬学的に受容可能なキャリアにおいて、阻害性代謝線物（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｓ）を産生することが見出されている細菌の発酵産物、必要に応じて抗菌剤（例えば、抗真菌剤または抗菌剤）と組み合わされる。 【００９６】 細菌上清組成物の一実施形態において、細菌株は、以下が挙げられるがこれらに限定されないＬａｃｔｏｂａｓｉｌｌｕｓ属のメンバーから選択される：Ｌａ
ｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｓｉｌｌｕ
ｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｓｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ
、Ｌａｃｔｏｂａｓｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｋｉｌ、Ｌａｃｔｏｂａｓｉｌｌ
ｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｓｉｌｌｕｓ ｂｕｌｇａｒｉｃｕ
ｓ、Ｌａｃｔｏｂａｓｉｌｌｕｓ ｇａｓｅｒｌｉ、Ｌａｃｔｏｂａｓｉｌｌｕ
ｓ ｊｅｎｓｅｎｉｉ、およびＬａｃｔｏｂａｓｉｌｌｕｓ ｓｐｏｒｏｇｅｎ
ｅｓ。 別の実施形態において、細菌株は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属のメンバーであり、これには、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｆａｃｉｕｍ、およびＥｎｔｅｒｏｃ
ｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓが挙げられるが、これらに限定されない。 別の実施形態において、細菌株は、Ｂｉｆｉｄｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のメンバーであり、これには、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｏｎｇｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ
ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｉｆｉｄｕｓ、およびＢａｃｉｌｌ
ｕｓ ｂｉｆｉｄｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。 別の実施形態において、細菌株は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属のメンバーであり、これには、Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ
、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌａｔｅｒｏｓｐｏｒｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔ
ｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉ
ｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｙｃｏｉｄｅｓ、Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ ｐｕｍｉｌｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｅｎｔｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ
ｕｎｉｆｌａｇｅｌｌａｔｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、およびＢａ
ｃｉｌｌｕｓ ｃｉｒｃｕｌａｎｓが挙げられるが、これらに限定されない。 別の実施形態において、細菌株は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属のメンバーであり、
これには、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ、Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｏｒｅｓ
ｃｅｎｅｓ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ６７９−２が挙げられるが、これらに限定されない。 本発明の別の実施形態において、細菌株は、Ｓｐｏｒｏｌａ
ｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属のメンバーである。 本発明の様々な他の実施形態において、有用な細菌株は、Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ、Ｓｐｏｒｏｌａｃｔｏ
ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｅｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｒｈ
ｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、および抗菌活性、抗真菌活性または抗ウイルス活性を有する代謝産物を得る能力を有する任意の細菌のメンバーである。 【００９７】 本発明のその他の実施形態では、上記の細菌上清液組成物は、非微生物由来化合物である活性抗微生物剤と組み合わせられ得る。 これらの非微生物由来の、抗微生物化合物は、限定されずに：第４級塩化アンモニウム、ヨウ素またはヨウ化化合物（例えば、Ｂｅｔａｄｉｎｅ（登録商標））、フェノール性化合物、アルコール化合物またはチンキ剤（例えば、エタノール、イソプロピルなど）を包含し得る。 その他の実施形態では、非微生物由来の抗微生物化合物は、全身的抗真菌化合物であり、限定されずに：アンホテリシンＢ、ダプソン、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、キエトコナゾール、またはミコナゾールＫＩを包含する。 その他の実施形態では、この非微生物由来の、抗微生物化合物は、局所的抗真菌化合物であり、限定されずに：アンホテリシンＢ、カルボール−フクシン、シクロピロックス、クロトリムゾール、エコナゾール、ハロプロギン、ケトコナゾール、マフェニド、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、オキシコナゾール、スルファジアジン銀、サルコナゾール、
テルビナフィン、チオコナゾール、トルナフィエート、またはウンデシレン酸を含む。 その他の実施形態では、非微生物由来の、抗微生物化合物は、制限されないで：ブトコナズレ、クロトリマゾール、エコナゾール、ゲンチアンバイオレット、ミコナゾール、ナイスタチン、テルコナゾール、またはチオコナゾールを包含する抗真菌膣化合物である。 【００９８】 代表的には、低ｐＨを所有する薬剤は、エミューオイルのような親油性薬剤と可溶性組成物に混合することは非常に困難である。 本発明で開示されるＢａｃｉ
ｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓおよび／またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎ
ｄｂｅｒｇｉｉ由来の細胞外産物は、親油性ではない。 この親水性細胞外産物は、非常に低い（すなわち酸性）ｐＨを所有する。 このような細胞外産物およびエミューオイルの安定な混合物は、作製するのが困難である。 本明細書中に記載の混合物は、細胞外産物とエミューオイルを混合すること、および安定なエマルジョンを達成するためにこの混合物を加熱することにより産生される。 【００９９】 （６．４ 製造の物品） 本発明はまた、種々の医療または個人衛生デバイスとの治療組成物の組み合わせにより、これらデバイスの使用にともなう微生物感染を低減または防ぐように本発明の有利な局面を利用する、種々の製造の物品を開示する。 本発明は、皮膚または粘膜と接触することが意図される固体表面に付与されるか、または製造の任意のデバイスもしくは物品中に含浸される、Ｂａｃｉｌｌｕｓおよび／または単離されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ活性薬剤の組成物を含む。 好ましくは、この固形表面は、皮膚または粘膜上に着用されるか、またはその上を拭き取る可撓性物品である。 より好ましくは、Ｂａｃｉｌｌｕｓおよび／または単離された活性薬剤を保持する可撓性品目が皮膚に着用されるとき、それは、この物品を皮膚に接着する手段、例えば、接着層、相互係合フックおよびパイル（
例えば、Ｖｅｌｃｒｏ（登録商標））コネクター、またはその他のタイ、スナップ・クロージャ、エラスティック、ボタンなどのような接着の周知の手段などを含み得る。 【０１００】 Ｂａｃｉｌｌｕｓおよび／または単離されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌ
ａｎｓ活性薬剤を含む特定の実施形態は、ナプキン、ペーパータオル（例えば、
ベビーワイプまたは婦人用衛生ペーパータオル）、タンポン、皮膚パッチ、接着テープ、吸着パッド、衣服の物品（例えば下着、就眠アパレル）、バスタオル、
ウォッシュクロスなどを含む。 物品は、繊維状の織られた、編まれたまたは不織材料、閉塞性または非イクスクルーシブフィルムまたはメンブレン、合成ポリマー繊維、フィルム，メンブメンおよびフォーム（例えば、ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）またはＧｏｒｅ−Ｔｅｘ（登録商標）のようなＰＴＦＥ、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリビニルクロライドおよびポリスルホン）から作製され得る。これらの形態のすべては、当該分野で周知であり、そして例えば、編まれたまたは織られた織物、フェルトおよびバッティングのような不織織物、綿、レーヨン、セルロースまたは合成繊維およひ同様の材料を含む。 【０１０１】 Ｂａｃｉｌｌｕｓおよび／または単離されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌ
ａｎｓ活性薬剤は、例えば、粉末を付与すること、材料上に共生物（ｐｒｏｂｉ
ｏｔｉｃ）をスプレー乾燥すること、または共生物を含む溶液中に材料を浸すこと次いで湿潤材料を用いることまたは使用の前に乾燥することを含む、任意の種々の公知の方法を用いて固体表面に付与され得る。 多孔性材料は、固形材料の孔または間隙中にＢａｃｉｌｌｕｓおよび／または単離された活性薬剤を含み得る。 このＢａｃｉｌｌｕｓおよび／または単離された活性薬剤は、接着層への付着によるような接着により付着され得、それは次いで皮膚に付与される（例えば、
バンデージまたは皮膚パッチ中）。 このＢａｃｉｌｌｕｓおよび／または単離された活性薬剤は、可撓性物品の製造プロセスの間に固形材料中に含浸され得る（
例えば、重合プロセスの前またはその間に合成組成物に添加される）。 Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ芽胞の圧力および熱耐性は、それらを特に製造の間の材料中への取り込みに適切にする。 Ｂａｃｉｌｌｕｓおよび／または単離された活性薬剤を保持する任意の固形材料はまた、標準的なパッケージング材料を用い、処理された材料を保持するために適切である、個々にまたはグループでパッケージされ得る（例えば、乾燥または湿潤材料を保持するために適切な、収縮ラッパー、シールパケット、保護ラッパーまたは分散コンテナ中）。 製造の物品は、その上に、キャリア、塩類、ＦＯＳ、香料などを含む、本発明の治療組成物の任意の付加的／オプション成分を付与され得る。 【０１０２】 目的の物品上に治療組成物を配置するために任意の種々の方法が用いられ得、
そしてそれ故、本発明は、そのように制限される必要はない。 しかし、好適な方法は、「スプレードライ」法を含み、そこでは材料が低湿度チャンバー中で液体組成物を含む霧状混合物に曝され、ここでこのチャンバーは次いで約８０〜１１
０゜Ｆに曝されて液体を乾燥し、それによってこの組成物の成分で物品の材料を含浸する。 【０１０３】 代表的な濃度は、繊維状キャリア／物品材料の外表面の平方インチあたり、約１×１０ ⁵ 〜１×１０ ⁹ ＣＦＵの生存細菌または芽胞である。 乾燥の後、物品は滅菌パッーケージ中の貯蔵、または直接使用可能な状態にある。 【０１０４】 （７．特定実施例） 本発明に関する以下の実施例は例示であって、そして本発明を詳細に制限すると解釈されるべきではない。 さらに、本発明のそのような改変は、今や公知であるかまたは後に開発され、これらは、当業者の範囲内にあり、本明細書の後述する請求項の範囲内に入ると考慮されるべきである。 【０１０５】 （７．１ 共生のＢａｃｉｌｌｌｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ活性） （Ａ）Ｂａｃｉｌｌｌｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの抗真菌活性 種々の真菌病原体を阻害するＢａｃｉｌｌｌｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの能力を、インビトロアッセイを用いて証明した。 このアッセイでは、ポテト−デキストロースプレート（ＤＩＦＣＯ（登録商標）、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）を標準的な手順を用いて調製し、そして個々に真菌Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎの種々の種の集密ベッド（約１．７×１０ ⁶ ）を接種した。 Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ種の試験された真菌株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｄ
ｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）から入手可能）
およびそれらのＡＴＣＣ受託番号、およびＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎ
ｓによるインビトロ阻害の結果は図３に示される。 【０１０６】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓによる阻害は、プレートあたり１つの試験位置で、ポテトデキストロースプレートの中心に直接プレートした、１０μ
ｌのブロースまたは緩衝液中の約１．５×１０ ⁶コロニー形成単位（ＣＦＵ）をプレート上に配置することにより確認した。 各試験位置のサイズは、直径約８ｍ
ｍで、そして最小限３つの試験を各阻害アッセイについて実施した。 ネガティプコントロールは、１０ｍｌの滅菌生理食塩水溶液から構成し、その一方ポジティブコントロールは、不活性クリーム内の１０ｍｌ容量の２％ミコナゾール（１−
［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシメチル−１，１１−イミダゾールから構成した。 【０１０７】 次いで、プレートを、３０℃で約１８時間インキュベートし、その時点で、阻害のゾーンを測定した。 本明細書で指定される「優れた阻害」は、ゾーンが直径１０ｍｍ以上であり；そして「良好な阻害」は、ゾーンが直径２ｍｍ以上であるが直径１０ｍｍより小さかったことを意味する。 【０１０８】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓによるインビトロ阻害の結果は、図３
に示される。 試験されたＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ種の各々について、感染にともなう疾患状態は、図３のカラム２に示される。 比較のための、ネガティブコントロールによる阻害のゾーンのないもの、その一方、良好な阻害（直径約８．５
ｍｍ、３つの試験の平均アベレージ）がポジティブコントロールとともに観察される。 【０１０９】 （Ｂ）Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓによる酵母の共生阻害 同様に、種々の酵母病原体を阻害するＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ
の能力を、Ｃａｎｄｉｄａの４つの種（そのすべてはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐ
ｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ
Ｍａｒｙｌａｎｄ）から入手可能）についてインビトロで証明した。 酵母病原体の各々およびそれらのＡＴＣＣ受託番号を図４に示す。 【０１１０】 インビトロ阻害アッセイでは、ポテト−デキストロースプレート（ＤＩＦＣＯ
（登録商標）、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）を標準的な手順を用いて調製し、そして個々にＣａｎｄｉｄａの４つの種の約１．７×１０ ⁶集密ベッドを接種した。 Ｂ
ａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓによる阻害は、プレートあたり約直径８ｍ
ｍの１つの試験位置で、ポテトデキストロースプレートの中心に直接プレートした、１０μｌのブロースまたは緩衝液中の約１．５×１０ ⁶コロニー形成単位（
ＣＦＵ）をプレート上に配置することにより試験した。 最小限３つの試験を各阻害アッセイについて実施した。 ネガティプコントロールは、１０ｍｌの滅菌生理食塩水溶液から構成し、その一方ポジティブコントロールは、１μｌ容量のミコナゾールクリームから構成した。 【０１１１】 次いで、プレートを、３０℃で約１８時間インキュベートし、その時点で、阻害のゾーンを測定した。 本明細書で指定される「優れた阻害」は、ゾーンが直径１０ｍｍ以上であり；そして「良好な阻害」は、ゾーンが直径２ｍｍ以上であるが直径１０ｍｍより小さかったことを意味する。 【０１１２】 インビトロ試験の結果は、Ｃａｎｄｉｄａ種による感染にともなうヒトにおける病理学的状態とともに図４に示される。 予期されるように、ネガティブコントロールでは阻害は見られず、そして良好な阻害（約８．７ｍｍ直径；３つの試験の平均）がポジティブコントロールで見られた。 【０１１３】 （Ｃ）Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの抗微生物共生活性 種々の日和見細菌病原体を阻害するＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの能力を、インビトロアッセイの使用により定量的に確認した。 このアッセイは、
標準化細菌病原体スクリーン（米国食品薬品栄養局（ＦＤＡ）により開発された）の一部であり、そして固形支持体ディスク（ＤＩＦＣＯ（登録商標）ＢＡＣＴ
ＲＯＬ（登録商標）Ｄｉｓｋ Ｓｅｔ）として市販されている。 このアッセイを実行するために、ポテト−デキストロースプレート（ＤＩＦＣＯ（登録商標））
を最初に標準的な手順を用いて調製した。 次いで、試験されるべき各々の細菌（
約１．５×１０ ⁶ ＣＦＵ）を、集密な細菌ベッドを形成するように個々に接種した。 【０１１４】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓによる阻害は、次いで、プレートあたり約直径８ｍｍである１つの試験位置で、ポテトデキストロースプレートの中心に直接プレートした、１０μｌのブロースまたは緩衝液中のＢａｃｉｌｌｕｓ
ｃｏａｇｕｌａｎｓの約１．５×１０ ⁶ ＣＦＵをプレートすることにより試験した。 最小限３つの試験を各阻害アッセイについて実施した。 ネガティプコントロールは、１０ｍｌの滅菌生理食塩水溶液から構成し、その一方、ポジティブコントロールは、１０μｌ容量のグルタルアルデヒドから構成した。 次いで、プレートを、３０℃でほぼ約１８時間インキュベートし、その時点で、阻害のゾーンを測定した。 本明細書で指定される「優れた阻害」は、ゾーンが直径１０ｍｍ以上であり；そして「良好な阻害」は、ゾーンが直径２ｍｍ以上であるが直径１０ｍ
ｍより小さかったことを意味する。 【０１１５】 予期されるように、ネガティブな生理食塩水コントロールでは「阻害」は見られず、そして優れた阻害（約１６．２ｍｍ直径；３つの試験の平均）がポジティブコントロールのグルタルアルデヒドで見らた。 試験された腸内微生物について、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓによる以下の阻害が見出された：（ｉ
）Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種−優れた阻害；（ｉｉ）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ−優れた阻害；（ｉｉｉ）Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種−優れた阻害、ここで、阻害のゾーンは一貫して直径１５ｍｍより大きかった。 同様に、優れた阻害がまた、日和見病原体Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｅｒｅｕｓについて観察された。 【０１１６】 追加して、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ活性により阻害されることが示された病原体腸内細菌は、制限されずに以下を含む：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄ
ｕｓ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（腸−出血種）；
多くのＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆ
ｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉ
ｄｉｕｍ ｔｒｉｂｕｔｒｙｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｏｒｏｇｅ
ｎｅｓなど）；Ｇａｒｄｎｅｒｅｉａ ｖａｇｉｎａｉｌｓ；Ｐｒｏｐｏｎｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ ａｅｎｅｓ；Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉａ；Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ；Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ；およびＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ。 【０１１７】 （７．２ 治療組成物の処方） （（Ａ）処方１：入浴（ｂａｔｈｉｎｇ）処方物（１入浴／投薬量あたり）） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ ２．５×１０ ⁸芽胞（約１８ｍｇ） 入浴用塩（海水塩および無機塩） １０ｇ フラクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ） １ｇ 微結晶性セルロース（ＭＣＣ） ５ｇ 香料 微量 （（Ｂ）処方２：局所的軟膏（１ｍｌあたり）） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ抽出物 １００μｌ （特定実施例Ｃ（ｉｉ）を参照のこと） ラノリン ７８０μｌ エミュー油 １００μｌ ゼラニウム精油 ２０μｌ 香料 微量 （（Ｃ）処方３：点滴注入器（ｄｒｏｐｐｅｒ）適用のための局所的液体（１
ｍｌあたり）） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ抽出物 ５００μｌ （特定実施例Ｃ（ｉｉ）を参照のこと） エミュー油 ４５０μｌ ゼラニウム精油 ２０μｌ Ｔｗｅｅｎ−８０界面活性剤 ３０μｌ 香料 微量 （（Ｄ）処方４：粉剤（１ｇあたり）） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ １×１０ ⁸芽胞（約８ｍｇ） タルク ９９２ｍｇ 粉体化ラベンダー香料 微量 （７．３ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの増殖） （（Ａ）栄養性Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの培養） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは通性好気性であり、そして代表的には、ｐＨ５．７〜６．８、２％（重量）までのＮａＣｌを含む栄養ブロス中で培養するが、ＮａＣｌもＫＣｌも増殖に必要ではない。 芽胞形成（すなわち、芽胞の形成）の開始には、約４．０〜約７．５のｐＨが最適である。 この細菌は、最適には、３０℃〜４５℃で増殖し、そして芽胞は、低温殺菌に耐性であり得る。
さらに、この細菌は、硝酸塩または硫酸塩供給源を利用することにより、通性かつ従属栄養性の増殖を示す。 【０１１８】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓは、種々の培地で培養し得るが、特定の増殖条件が高レベルの芽胞形成を得る培養物を生成する際により有効である。
例えば、芽胞形成は、培養培地が１０ｍｇ／ｍｌのＭｇＳＯ ₄ （硫酸塩）を含む場合に増強されることが実証され、約８０：２０の芽胞 対 栄養性細胞の比を得る。 さらに、特定の培養条件により、本発明に特に適した代謝酵素（すなわち、乳酸の生成および増強した共生活性および生分解性についての酵素）の範囲を含む細菌芽胞を生成される。 これらの上述の培養条件により生成される芽胞が好ましいが、生存Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を生成する種々の他の適合性の培養条件は、本発明に実施において利用され得る。 【０１１９】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの培養について適切な培地としては、
以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＰＤＢ（ポテトデキストロースブロス）；ＴＳＢ（トリプティックソイブロス（ｔｒｙｐｔｉｃ ｓｏｙ ｂｒｏ
ｔｈ））；およびＮＢ（栄養ブロス）。 これらは全て、当該分野で周知であり、
種々の供給源から入手可能である。 本発明の１つの実施形態において、家禽および／または魚の組織の酵素消化物、ならびに食品用酵母を含む培地補充物が特に好ましい。 好ましい補充物は、少なくとも６０％のタンパク質および約２０％の複合糖質および６％の脂質を含む培地を生成する。 培地は、種々の市販の供給源から得られ得、著名なところでは、ＤＩＦＣＯ（Ｎｅｗａｒｋ，ＮＪ）；ＢＢＬ
（Ｃｏｃｋｅｙｅｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉａ
ｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｓｈａｋｏｐｅｅ，ＭＮ）；およびＴｒｏｙ Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌｓ（Ｔｒｏｙ，ＭＤ）が挙げられる。 必要に応じて、Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの増殖培地は、グルコースおよび酵母抽出物を含み、この増殖培地は、以下の成分を含む： 酵母抽出物粉末（Ｄｉｆｃｏ） ５．０ｇ カシトン／ペプトン（Ｄｉｆｃｏ） ５．０ｇ Ｄ グルコース（Ｄｉｆｃｏ） ３．０ｇ リン酸水素二カリウム ０．５ｇ リン酸二水素カリウム ０．５ｇ 硫酸マグネシウム ０．３ｇ 微量ミネラル溶液 １．０ｍｌ（以下を参照のこと） 蒸留水 １０００ｍｌ 寒天（ｐＨを調製した後に添加） １５．０ｇ 次いで、培地のｐＨを約６．３に合わせ、続いて、１２０℃で１５分間にわたり１．２ｋｇ／ｃｍ ²の圧力で、蒸気で滅菌する。 【０１２０】 本発明のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ細菌株の分析のために利用した微量ミネラル溶液を、以下の組成のように調製した： 【０１２１】 【表１】

塩の必要量を実際に計量し、そして少量の蒸留水を添加して、溶解を促進した。

次いで、容量をメスフラスコで計５０ｍｌにした。 最終溶液に桃色をつけた。 そしてこの溶液は、計２ヶ月間４℃で保存し得る。 【０１２２】 本発明の特定の実施形態において、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ

Ｈａｍｍｅｒ細菌（ＡＴＣＣ番号３１２８４）の培養物を接種し、そして細胞密度が約１×１０

⁸ 〜１×１０

⁹細胞／ｍｌになるまで上述のグルコース／酵母抽出物増殖培地中で増殖させた。 この細菌を、３０℃での標準的なエアリフト発酵容器の利用により培養した。 芽胞形成が所望であれば、ＭｎＳＯ

₄の許容範囲は、

１．０ｍｇ／ｌ〜１．０ｇ／ｌであることが分かった。 栄養性細菌細胞は、６５

℃までで活発に増殖し得、そして芽胞は、９０℃まで安定である。 【０１２３】 培養後、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ Ｈａｍｍｅｒ細菌細胞または芽胞を、標準的方法（例えば、濾過、遠心分離）を用いて回収した。 そして回収した細胞および芽胞を、引き続いて凍結乾燥し得るか、噴霧乾燥し得るか、風乾し得るか、または凍結し得る。 本明細書中に記載されるように、細胞培養物の上清を回収し得、そして本発明の処方物において有用な抗菌活性を有するＢａｃ

ｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓにより分泌された細胞外薬剤として使用し得る。 【０１２４】 上述の培養方法論から得られる代表的な収量は、約１０

⁹ 〜１０

¹³生存芽胞の範囲であり、そしてより代表的には、乾燥前に、１ｇあたり約１０〜１５×１０

¹⁰細胞／芽胞である。 乾燥工程後のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞は、室温で保存された場合、７年まで少なくとも９０％の生存性を維持することにもまた注意すべきである。 従って、室温でＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａ

ｎｓ Ｈａｍｍｅｒ芽胞を含む組成物の有効貯蔵寿命は、約１０年である。 【０１２５】 （（Ｂ）Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞の調製） 乾燥したＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ Ｈａｍｍｅｒ細菌（ＡＴＣ

Ｃ番号３１２８４）の芽胞の培養物は、以下のように調製され得る。 約１×１０

⁷芽胞を、以下を含む１リットルの培養培地：２４ｇ（ｗｔ．／ｖｏｌ．）ポテトデキストロースブロス；家禽および魚の組織の酵素消化物１０ｇ；５ｇのフラクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ）；および１０ｇ ＭｎＳＯ

₄に接種した。 この培養物を、約１５×１０

¹⁰細胞／ｇの培養物を有する培養物を生成するために、

高酸素環境下で、３７℃で７２時間維持した。 次いで、培養物を濾過して、液体培地を除去し、そして得られた細菌ペレットを水中に再懸濁し、そして凍結乾燥した。 この凍結乾燥した細菌を、標準的な優良製造実施（ｓｔａｎｄａｒｄ ｇ

ｏｏｄ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒａｃｔｉｃｅ）（ＧＭＰ）方法論を用いることにより、微細な「粉末」にすりつぶした。 次いで、この粉末を、特定実施例７．２に記載されるように、処方１または処方４に組み合わせて、乾燥粉末組成物を形成する。 【０１２６】 本発明の最も好ましい実施形態は、栄養性細菌形態よりむしろ、芽胞のＢａｃ

ｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓを利用することにもまた注意すべきである。 【０１２７】 （７．４ Ｂ．ｃｏａｇｕｌａｎｓおよびＰ．ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ細胞外産物の調製） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓまたはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉ

ｎｄｂｅｒｇｉｉいずれかの培養物１Ｌを、以下のように調製した：（ｉ）Ｂａ

ｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの培養物を、グルコース／酵母抽出物培地を用いて、実施例７．３に記載のように調製し、そして（ｉｉ）Ｐｓｅｕｄｏｍｏ

ｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉの培養物を、ポテトデキストロース培地を用いて増殖させた。 両方の場合において、培養培地へのフラクトオリゴサッカリド（Ｆ

ＯＳ）の最初の添加を省略した。 この培養物を、記載したように５日間維持し、

その時点で、ＦＯＳを５ｇ／Ｌの濃度で添加し、そして培養を続けた。 引き続き、２０ｍｌのニンジン果肉（ｃａｒｒｏｔ ｐｕｌｐ）を７日目に添加し、そしてこの培養物を、培養物が飽和した（すなわち、実質的な細胞分裂がない）場合に採取した。 【０１２８】 この培養物をまず、２５０Ｆ°で３０分間オートクレーブにかけ、次いで、４

０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。 得られた上清を回収し、最初にブフナー漏斗を用いて０．８μｍフィルターを通し、ミクロン未満の（ｓｕｂ−ｍｉｃｒ

ｏｎ）濾過に供した。 濾液を回収し、そしてさらに０．２μｍのＮａｌｇｅ吸引フィルターを用いて濾過した。 次いで、得られた最終濾液を回収して（約９００

ｍｌの容量）、細胞外産物を含む液体を形成した。 この細胞外産物を、定量的に分析し、そして引き続く阻害研究において利用した。 【０１２９】 以下の方法論を、上清を特徴づけ、そして／または精製するために利用した。 【０１３０】 （タンパク質の液体クロマトグラフィー：） ２０ｍｌの培養上清を、Ｂｉｏ

ＣＡＤ Ｓｐｒｉｎｔクロマトグラフィーシステム（Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂ

ｉｏｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ． ）を用いて緩衝液Ａ（０．２５Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣ

ｌ；ｐＨ８．０）で平衡化した分析用Ｍｏｎｏ ９クロマトグラフィーカラム（

Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にロードして、２ｍｌ／分で実施した。 このカラムを、１

５ｍｌの緩衝液Ａで洗浄し、そして０％ Ｂ（すなわち、緩衝液Ｂは、３Ｍ Ｎ

ａＣｌ水溶液である）〜４０％ Ｂの範囲の直線勾配を用いて、１２分の時間枠で溶出した。 次いで、このカラムを、１００％ Ｂで５分間洗浄した。 引き続いて、このカラムを、緩衝液Ａを用いて再平衡化した。 吸光度を２８０ｎｍでモニターして、細菌タンパク質に見出される芳香族アミノ酸（すなわち、チロシン）

の溶出を検出した。 【０１３１】 この結果により、タンパク質の混合物が示され、このタンパク質の大部分は、

０．１Ｍ〜０．８Ｍ ＮａＣｌで溶出し、そしてこの材料の微量画分を、３．０

Ｍ ＮａＣｌ濃度で溶出する。 画分を収集して、保存し、そしてＳｐｅｃｔｒａ

ｐｏｒ透析膜（ＭＷ「カットオフ」約１，０００ダルトン）で水に対して透析して、引き続く分析を容易にした。 【０１３２】 （紫外線および可視光線分光測定：）示差的吸収スペクトルを、Ｕｖｉｋｏｎ

９３０スキャニング分光光度計（Ｋｏｎｔｒｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）

を用いて、１ｃｍ水晶キュベット中で２００と６００ｎｍ波長との間で決定した。 基線を、水またはＬＢブロス培養培地（ＤＩＦＣＯ）を用いて決定した。 【０１３３】 水ブランクを用いた結果により、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ（図５；パネルＡを参照のこと）およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇ

ｉｉ（図５；パネルＢを参照のこと）で、２９０ｎｍ〜３０５ｎｍの吸光度ピークが示される。 有意な量のさらなる吸収物質が、２１０ｎｍと４００ｎｍとの間で見出された。 これは、主にタンパク質の存在に起因する、ＵＶ波長における有意な吸収であることが示された。 ＬＢブロスを用いた結果（図６を参照のこと）

により、３００ｎｍ〜４４０ｎｍの範囲で吸収物質の顕著な減少が示されるが、

より高い波長では増加する。 従って、より単純な有機物（すなわち、アミノ酸）

の消尽（ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ）に伴って、高度に結合体化した有機物（すなわち、タンパク質）の増加が示される。 タンパク質が特異的に吸収する波長でほとんど変化がないという事実は、ＬＢがすでに１０ｇのカゼイン加水分解物（カザミノ酸，ＤＩＦＣＯ）を含むという事実に起因する。 【０１３４】 （ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動：）電気泳動を、Ｌａｅｍｍｕｌｉ

の方法（Ｌａｅｍｍｌｉ，１９７０．Ｎａｔｕｒｅ ２２７：６８０−６８５を参照のこと）により実施し、そしてアクリルアミドゲルを１ｍｍカセット（Ｎｏ

ｖｅｘ）に注ぎ、そして商業的供給元の推奨（すなわち、１２０Ｖで、９０分間［１２％ゲル］および２時間［１６％］）に従って実施した。 次いで、このゲルを、Ｂｌｕｍらの方法（Ｂｌｕｍら，１９８７．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉ

ｓ ８：９３−９９を参照のこと）により銀染色した。 １２％ アクリルアミドゲルが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉタンパク質を最もよく分離したことがわかった（図７を参照のこと）；それに対して、１６％ ゲルが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓタンパク質を最もよく分離した（図８

を参照のこと）。 すべてのサンプルを、塩に関連した電気泳動人工産物を改善するために、電気泳動の準備をする前に水に対して透析した。 広範囲のタンパク質マーカー（ＢｉｏＲａｄ）を、タンパク質分子量決定のために用いた。 【０１３５】 電気泳動の結果により、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉについては４，０００〜９０，０００ダルトン範囲未満、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａ

ｇｕｌａｎｓについては４，０００〜３０，０００ダルトン範囲未満の有意な数のタンパク質バンドが示された。 【０１３６】 （高速液体クロマトグラフィー：）５ｍｌの培養上清を、２ｍｌのアセトニトリル、ベンゼンまたは２４：１（ｖ：ｖ）のクロロホルム：イソアミルアルコールで約２時間抽出した。 ４時間で相を分離させ、そしてさらに５，０００×ｇで１０分間遠心分離することにより分離した。 次いで、有機相を、０．２μｍのＰ

ＶＤＦフィルター（Ｇｅｈｎａｎ Ａｃｒｏｄｉｓｃ ＬＣ−１３）を通して濾過し、そして２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）の移動相でＥｃｏｎｏ

ｓｉｌ Ｃ−１８ １０Ｕ ＨＰＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ）にロードした。 溶出を合計５分後に、水中６０％アセトニトリル（ＡＣＮ）までの１５分の直線勾配で開始した。 溶出を、６０％ ＡＣＮで５分間続け、次いで、このカラムを洗浄し、そして２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再平衡化した。 【０１３７】 ＡＣＮ抽出したＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓおよびＰｓｅｕｄｏｍ

ｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉの逆相ＨＰＬＣの結果を、それぞれ、図９および１０に示し、そして溶媒の有機特性を増加させたことにより、ＨＰＬＣにおける「有機性プロフィール」が徐々に導かれ（すなわち、より高い割合のＡＣＮで抽出する物質の増加）、そして着色された分子（可視光を吸収する分子）の捕捉の増加を示す。 これらの前述の分子を単離し、そしてさらに特徴付ける。 【０１３８】 これらの前述の分析方法論の結果により、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａ

ｎｓおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ両方に由来する培養上清が性質において非常に不均質である（複数のタンパク質分子および有機分子を含む）ことが示された。 しかし、顕著な分子はタンパク質であり、そのうち、

サンプルの各々において計２０の異なる種が存在する。 これらのタンパク質種を、イオン交換クロマトグラフィーを用いてさらに分画し得、従って、さらなる特徴づけを可能にする。 さらに、高度に結合体化され（高波長でのそれらの吸光度に基づいて）かつ疎水性（非極性溶媒に対するそれらの優先性（ｐｒｅｆｅｒｅ

ｎｃｅ）およびＣ−１８ ＨＰＬＣカラムでの保持に基づいて）である多くの着色した分子（すなわち、可視光を吸収する分子）もまた存在する。 【０１３９】 前述の分析および特徴づけ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓを利用する特定実施例Ａ（ｉ）に最初に記載したアッセイ）に従って、１ｍｌの前述の細胞外産物を、細菌の代わりに試験プレートに添加した。 同じ培養時間の後に、直径約１０〜２５ｍｍの阻害領域が観察された。 これらの結果は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ

ｃｏａｇｕｌａｎｓ細胞外産物の強力な抗菌活性を示し、このことは、特定実施例Ａ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に示される用語を用いると「優れた」品質である。 【０１４０】 さらなるアッセイにおいて、種々の細菌、真菌および酵母種の阻害において抗真菌性であるフルコナゾールと、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ上清との比較を行った。 図１１に示されるように、これらの上清は、試験された生物に対して、大部分の生物を阻害することにおいて有効であった。 Ｂａｃｉｌｌｕｓ

ｃｏａｇｕｌａｎｓ上清の段階稀釈をＲＰＭＩ培地で行い、そして阻害を抗真菌感受性について標準的なＮＣＣＬＳに従って、８０％で決定した。 【０１４１】 具体的には、この結果は、Ｔ． ｒｕｂｒｕｍが稀釈していない上清、ならびに１：２、１：４、１：８、１：１６、１：３２、１：６４、１：１２８および１

：２５６の段階稀釈物により完全に阻害され、そしてこの生物がＲＰＭＩ培地で１：５１２に稀釈した化合物により８０％阻害することを示した。 Ｔ． ｍｅｎｔ

ａｇｒｏｐｈｙｔｅｓは、稀釈していない上清、ならびに１：２、１：４、１：

８、および１：１６の段階稀釈物により完全に阻害され、そしてこの生物は、Ｒ

ＰＭＩ培地で１：３２に稀釈した上清により８０％阻害された。 Ｃ． ｐａｒａｐ

ｓｉｌｏｓｉｓは、稀釈していない上清、ならびに１：２、１：４、１：８、１

：１６、１：３２、１：６４、１：１２８、および１：２５６の段階稀釈物により完全に阻害され、そしてこの生物は、ＲＰＭＩ培地で１：１６に稀釈した上清により８０％阻害された。 Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓは、稀釈していない上清、ならびに１：２希釈物により完全に阻害され、そしてこの生物は、ＲＰＭＩ培地で１

：４に稀釈した上清により８０％阻害された。 Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｓｐ． は、稀釈していない上清により完全に阻害され、そしてＲＰＭＩ培地で１：２に稀釈した上清により８０％阻害された。 Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｉｓ ｓｐ． は、

稀釈していない上清により８０％阻害されたが、上清の段階稀釈物のいずれによっても阻害されなかった。 この上清は、Ｃ． ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ． ｋｒｕｓｅ

ｌ、または２つのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種に対して全く阻害活性を示さなかった。 従って、この上清は、広範な種々の稀釈物において、試験した生物の大部分に対して顕著な阻害活性を有することを示した。 さらに、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃ

ｏａｇｕｌａｎｓ上清は、皮膚糸状菌（例えば、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓ

ｐ． ）に対して非常に有効であるようであった。 これらは、多くの哺乳動物の皮膚疾患における原因生物である。 【０１４２】 本発明の好ましい実施形態において、細胞外産物を含む液体を、点滴を用いて組織上の直接適用において使用するための液体軟膏組成物に処方した。 例えば、

これは、足指の爪の真菌感染を処置するために便利である。 上記のように生成した液体細胞外産物を、約８：２の比でエミュー精油と合わせることにより、この液体軟膏を調製し、そして見た目によい成分を生成するために微量の香料を添加した。 【０１４３】 あるいは、当業者は、エミュー油の代わりに、任意のリポソームベースのまたは油ベースの経皮的送達成分を使用し得る。 共生細胞外産物 対 キャリアまたは送達成分の代表的な比は、約１％〜９０共生物の範囲であり、好ましくは、約１０％〜７５％共生物である。 【０１４４】 （７．５ オムツかぶれを予防するための代表的な適用） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ活性薬剤、好ましくは、Ｂａｃｉｌｌ

ｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む粉剤、エーロゾルスプレー液体またはエーロゾルスプレー粉剤は、使用前に消費者によりオムツに塗布される。 あるいは、

Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ活性薬剤、好ましくは、Ｂａｃｉｌｌｕ

ｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含み得る、製造業者から供給される使い捨てオムツは、使用の際に子供の皮膚に近接したオムツ材料に含浸される。 オムツが尿および／または糞便物質によってぬれた場合、芽胞は、通常、約２０分内で活性化される。 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞の出芽および芽胞出芽後のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの増殖は、十分な抗真菌活性（抗酵母活性を含む）を生じて、オムツおよび子供の皮膚における酵母および真菌生物の増殖を阻害し、従って、オムツかぶれまたは他のオムツ関連日和見感染症を予防する。 【０１４５】 あるいは、またはＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓを用いたオムツの処理に加えて、オムツの領域における子供の皮膚は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇ

ｕｌａｎｓ活性薬剤を含む、染み込ませた柔らかい布タオル、粉剤、エーロゾルスプレー液体、エーロゾルスプレー粉剤、ローション、クリームまたは軟膏を用いて処置され得る。 好ましくは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ処方物は、入浴の後に、および／またはオムツ交換の際に子供の皮膚に塗布される。 【０１４６】 適切な処方物は、タルクの粉剤および必要に応じて１ｇあたり約１×１０

⁵ 〜

約１×１０

¹⁰ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む香料１０を含む。 他の適切な粉剤処方物は、タルク、鉱油、炭酸マグネシウム、ＤＭＤＭ、ヒダントイン、およびコーンスターチ１ｇあたり約１×１０

⁵ 〜約１０

¹⁰ Ｂａｃｉｌ

ｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞および炭酸カルシウム粉末を含む。 標準的方法を用いて作製された、イソブタンまたは他の周知のプロペラントを含むエーロゾル粉剤もまた、適切である。 エーロゾルスプレーは、標準的な方法を用いて、プロペラントとしてミリスチン酸イソプロピル、約６０％（ｗ／ｗ）ＳＤアルコール４０−Ｂ、およびイソブタン中に、１ｇあたり約１×１０

⁶ 〜１×１０

¹¹のＢ

ａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を合わせることにより処方され得る。

化学的プロペラントなしの中性水溶液の１ｇあたり、１×１０

⁶ 〜１×１０

¹¹ Ｂ

ａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む手動式ポンプスプレーもまた適切である。 適切なスプレー処方物は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ共生物に加えて、アルコール、グリセリン、精製水およびメチルパラベンを含む。

クリーム処方物は、アロエベラゲル、ミリスチン酸イソプロピル、メチルパラベン、ポリソルベート６０、プロピルパラベン、精製水、モノステアリン酸ソルビタン、ソルビトール溶液、ステアリン酸および１ｇあたり約１×１０

⁵ 〜１×１

０

¹⁰ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む。 別の保護クリームは、

タラ肝油において見出される濃度に等しいビタミンＡおよびＤ、セチルパルミテート、綿実油、グリセリン、モノステアリン酸グリセロール、必要に応じて香料、メチルパラベン、鉱油、ステアリン酸カリウム、プロピルパラベンおよび１ｇ

あたり約１×１０

⁵ 〜１×１０

¹⁰ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む。 軟膏は、タラ肝油、ラノリン油、メチルパラベン、プロピルパラベン、タルク、必要に応じて香料、および１ｇあたり約１×１０

⁵ 〜１×１０

¹⁰ Ｂａｃｉ

ｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む。 別の軟膏処方物は、ワセリン、水、

パラフィン、プロピレングリコール、牛乳タンパク質、タラ肝油、アロエベラゲル、必要に応じて香料、水酸化カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、

ビタミンＡ、ＤおよびＥ、ならびに１ｇあたり約１×１０

⁵ 〜１×１０

¹⁰ Ｂａｃ

ｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む。 柔らかい布パッド（すなわち、乳児用ウェットティッシュ）を、水溶液（例えば、水、アンフォテリック（ａｍｐ

ｈｏｔｅｒｉｃ）２、アロエベラゲル、ＤＭＤＭ、ヒダントインまたは３０〜７

０％アルコールの水溶液）および１ｇあたり約１×１０

⁵ 〜１×１０

¹⁰ Ｂａｃｉ

ｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞中に浸漬される。 【０１４７】 （７．６ 膣酵母感染の局所的処置） （（Ａ）膣ミクロ生態学） 乳酸産生微生物（例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）が健康な膣生態の維持に重要な役割を果たすことは、当業者に一般に公知である。 しかし、これらの細菌材料の投与のために利用される伝統的な方法論は、多くの様式のＣａｎｄｉ

ｄａおよびＧａｒｄｎｅｒｅｌｌａ種（重篤な疾患を引き起こし得る）の感染に対処していない。 【０１４８】 婦人科医の大部分は、頻繁な入浴の結果としての膣感染の危険性に関してかたくなである。 従って、婦人科医は、「正常な」乳酸産生膣微生物叢の関連した妨害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）に起因したその後の膣感染発症の可能性を軽減するために、入浴よりむしろシャワーの使用を推奨した。 【０１４９】 （（Ｂ）酵母媒介性膣感染） 酵母感染またはｖｕｖｏ膣カンジダ症（ｖｕｖｏ−ｖａｇｉｎａｌ ｃａｎｄ

ｉｄａｉａｓｉｓ）（ＶＶＣ）は、種々の種のＣａｎｄｉｄａ（例えば、主にＣ

ａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）により引きこされる。 全女性の８５％超が、

１回または他にも、ｖｕｖｏ膣カンジダ症に罹患している。 例えば、この疾患を軽減するために投与され得る抗真菌化合物を購入する米国市場は、１年あたり９〜１１％の成長率と関連して、１年あたり７億ドルを超える。 さらに、各年、これらの前述の真菌病原体のさらなる種が、一般に利用される抗真菌化合物（例えば、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾールなど）

に対して耐性になってきている。 【０１５０】 健康な膣生態は、主に、特定の固有の乳酸産生微生物（例えば、Ｌａｃｔｏｂ

ａｃｉｌｌｉ）に依存する。 従って、これらの乳酸産生細菌を増加または再確立する製品および／または方法論を開発するために、従来技術において多くの試みが行われてきた。 例えば、１つの製品は、膣酵母感染を改善するための膣坐剤治療として、過酸化水素（Ｈ

₂ Ｏ

₂ ）産生Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉを利用することが試みられた。 【０１５１】 微生物の生存性は、膣補充のためのＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉの使用に主な困難が依然としてあったが、任意の頑丈な細菌株が膣内の真菌軽減を達成するに十分であるＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ膣坐剤を販売する多くの会社により示唆された。 しかし、これらの上述の会社は、主に、彼らの論理、ならびに膣でコロニー形成し得るＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓの株が存在し、およびそれらの株がＬａ

ｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属のメンバーであるので、有効であるはずであるという事実の主張に基づく。 不運なことに、この仮定または推測は誤っていた。 最近の研究において、１００名の健康な女性の膣にコロニー形成したＬａｃｔｏｂａｃ

ｉｌｌｉの種々の固有の種および株が試験された。 この結果は、Ｌａｃｔｏｂａ

ｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓがこれらの女性の膣から単離されたＬａ

ｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓの最も一般的な種ではないことが実証されたが、むしろ最も一般的な株は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｅｎｓｅｎｉｉ；Ｌａｃｔ

ｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｇａｓｓｅｒｉｉ；Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌ

ｉｖａｒｉｕｓ；およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｌであることがわかった。 【０１５２】 前述の情報は、過酸化水素（Ｈ

₂ Ｏ

₂ ）が効果的な生物増強（ｂｉｏ−ａｕｇｍ

ｅｎｔａｔｉｏｎ）のための必須の代謝副生成物であることを確証した最近の証拠と組み合わせて、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓの任意の株が坐剤ベースの投与形式における使用に等しく有効であるという以前の見解を反証する。 従って、これらの事実は、一般的に、入浴製品および入浴の両方の使用に関連する潜在的な生理学的問題を改善する、有効な投与方法と組み合わせた膣内供給のための製品開発の必要性が存続することを実証する。 より詳細には、この製品は、膣内で酸性環境を生じるように、以下のような特性を有する乳酸産生細菌株を含まなければならない：（ｉ）長期間の貯蔵寿命および生存性；（ｉｉ）速い増殖速度（すなわち、速い倍加時間）；および（ｉｖ）非常に効果的な乳酸の産生。 【０１５３】 （（Ｃ）細菌媒介性膣感染） 下部生殖路感染が、上部生殖路へ移行しそして炎症を生じ、早産を刺激するなどの能力を有するという確証的な証拠にも関わらず、いくらかの臨床医は、依然、下部生殖路感染および細菌性腟炎が、上部生殖路感染の単なる「マーカー」であるという意見を維持する。 【０１５４】 細菌性膣炎は、実際には、微生物媒介性の感染ではなく、内因性の膣内微生物叢において劇的な変化が存在する、微小生態学的（ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｉｃ

）状態であることに留意する。 詳細には、細菌性膣炎は、乳酸産生細菌株の全体数における減少に関連し、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、生殖器嫌気性生物およびマイコプラスマを含むが、これらに限定されない、微生物叢の特徴的なセットにおける同時性の複合的な対数期（ｍｕｌｔｉ−ｌｏｇ）集団の増加を伴う。 興味深いことに、これらの後者の微生物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ

ｃｃｉおよびＣｏｌｉｆｏｒｍｓと共に、絨毛羊膜炎に見い出される種と同じ種である。 【０１５５】 さらに、細菌性膣炎はまた、下部生殖路における細菌性の内毒素、プロテアーゼ、ムチナーゼ、シアリダーゼ、ＩｇＡプロテアーゼならびにホスホリパーゼＡ

２およびＣの濃度の増加に関連する。 観察的研究および介入的研究の両方は、妊娠の初期における細菌性膣炎の存在が、早産および妊娠後期での流産に関連することを示した。 これらの研究は、細菌性膣炎が、単なる代理マーカーよりもむしろ、妊娠における悪い結果の直接の原因であることを示唆する。 研究は、上行感染または異常な下部生殖路微生物叢が、悪い妊娠結果を媒介することを示唆する。 類似の微生物−宿主の相互作用が、歯周病において生じる。 【０１５６】 細菌性膣炎感染はまた、乳酸産生（すなわち、共生生物）によって緩和され得る。 先に議論したように、細菌性膣炎の因果関係は、乳酸産生細菌株の減少に起因し、これが、嫌気性微生物（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓを含むが、これらに限定されない）の複合的な対数増殖を生じる。 しかし、デンマークで実施された３９００人の女性での研究の最近の結果は、細菌性膣炎の非存在が、好気性の乳酸産生生物の十分な膣内集落形成に直接的に関連することを実証した。 一致して、効果的な乳酸産生細菌種の膣内供給は、細菌性膣炎の病因に関連する好気性の乳酸産生生物と嫌気性種との間の不均衡を改善するよう作用する。 このような膣内供給は、予防的または治療的のいずれかで利用され得る。 【０１５７】 乳酸産生細菌の特定の種は、高度にアルカリ性の入浴用製品の組成物に組み込まれ得ることが、現在実証されている。 これらの組成物は、ほぼ全ての他の乳酸産生細菌種（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ

、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、および他の種々の栄養細胞細菌株を含むが、これらに限定されない）に致死的であることが証明されている。 【０１５８】 投与は、膣内供給の主要な問題事項のままであり、そして本発明の前には、膣内の乳酸供給を付随させる播種ストラテジーの必要性が長い間感じられてきた。

従って、入浴製品中またはシャワー製品中の十分な用量の効果的な乳酸生物の投与は、頻繁な入浴および時折の入浴にさえも関連する膣内のいくつかの問題を改善し、アロマセラピー、海塩、バスパウダー、バスゲル、バスオイルなどは、膣内適用のための乳酸細菌の効果的な播種を含み得る。 【０１５９】 このタイプの投与の機構は、以下のようにして説明され得る。 温浴を実施した後、女性は、およそ１×１０

⁹ 〜２．５×１０

¹⁰の間の栄養細菌細胞（または芽胞、用いられる特定の細胞株に依存する）を含む１〜４オンスの提唱された入浴製品を湯に添加し得た。 その女性は、全部でおよそ２０分間入浴し、その間、脚を動かして膣接種を促進させ得た。 続けて、この処置を、膣環境および微生物叢の安定性の継続を促進するために、３日目に（例えば、急性ｖｕｖｏ腟カンジダ症（ｖｕｖｏ−ｖａｇｉｎａｌ ｃａｎｄｉｄａｉａｓｉｓ）（ＶＶＣ）または細菌性膣炎（ＢＶ）の場合）、または「定期的に」（すなわち、少なくとも月毎に）繰り返し得た。 さらに、この方法は、いくつかの種の乳酸産生細菌が健康な皮膚の促進において有用であるので、通常の皮膚の健康を促進する際に有用であることもまた理解すべきである。 【０１６０】 入浴製品またはシャワー製品において使用され得る細菌の他の株としては、以下が挙げられる：Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌ

ａｔｅｒｏｓｐｏｒｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｕｎｉｆｌａｇｅｌｌａｔｕｓ、

Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｕｍｉｌｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅｒｏｔｈｅｒｍ

ｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｅｎｔｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｙｃ

ｏｉｄｅｓ、Ｓｐｏｒｏｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ． Ｂａｃｉｌｌｕ

ｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓまたは任意の他のＢａｃｉｌｌｕｓ種（病原体を競合して追い出す（ｏｕｔ−ｃｏｍｐｅｔｅ）か、もしくは真菌または細菌病原体を阻害する代謝副産物を生じることが示されている）。 入浴またはシャワー製品の効力に影響するのに寄与する他のものとしては、使用される特定の共生生物の耐気圧性（すなわち、気圧耐性）、ハロ耐性（すなわち、アルカリ耐性）および耐温性（すなわち、熱耐性）が挙げられる。 【０１６１】 本発明の一例の入浴塩処方物（投与量当たり）は以下の通りである： Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ ２５０，０００，０００芽胞（およそ１８ｍｇ） 入浴塩（海水および鉱物塩）１０ｇ フラクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ）１ｇ 微結晶セルロース（ＭＣＣ）５ｇ 芳香剤 微量。 【０１６２】 膣Ｃａｎｄｉｄａ ａｂｂｉｃａｎｓおよび／またはＣａｎｄｉｄａ ｔｒｏ

ｐｉｃａｌｉｓ感染症の処置のための入浴製品（顆粒状または粉末状気泡浴剤（

ｂｕｂｂｌｅ ｂａｔｈ）、入浴結晶、入浴塩、入浴オイル、粉末、エーロゾル微粒子などを含む）は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ栄養細菌または（好ましくは）芽胞を含む種々の処方物で製造され得る。 好ましい実施形態（ここでは、気泡浴剤、入浴結晶、入浴塩、入浴オイルなどが浴湯中に置かれ得る）

では、１ｍｌのオイルベースの処方物（例えば、鉱油、ラウレト−４、クアテルニウム（ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１８、ヘクトライト（ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）

、およびフェニルカルビノール）当たりおよそ１×１０

⁹のＢａｃｉｌｌｕｓ

ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞。 代表的な浴（およそ３０〜１００ガロン総容積）では、全体でおよそ５×１０

⁹のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞が使用される。 オイル１ｍｌ当たりおよそ１×１０

⁹のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕ

ｌａｎｓ芽胞を含む天然のオイルベースの処方物（芳香剤を含むもしくは含まない）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：オリーブ油、ブドウ種子油、甘扁桃油、ゼラニウム油、グレープフルーツ油、マンダリン油、ペパーミント油、種々の精油（例えば、ローズマリー、レモン、ゼラニウム、イランイラン、オレンジ、グレープフルーツ、モミ、ナツメグ、バルサム、ライム、ペパーミント、バニラ、ラベンダー、ユーカリ、アーモンド、バラ、パルマローザ（Ｐａｌｍａｒｏｓａ）、オルバス（Ｏｌｂａｓ）、ククイナッツ（Ｋｕｋｕｉ

Ｎｕｔ）、乳香など）、ならびに芳香療法適用について周知である他のオイル、ハーブ、および材料。 【０１６３】 別の好ましい実施形態では、非石鹸皮膚軟化洗浄剤組成物は、オクトキシノール−２エタンスルホン酸ナトリウム水溶液、ワセリン、オクトキシノール−３、

鉱油またはラノリン油、コカミドＭＥＡ、任意の芳香剤、イミダゾリジニル尿素、安息香酸ナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム、メチルセルロース、ｐＨ６．５

から７．５に調整、１ｇ当たりおよそ１×１０

⁷ 〜１×１０

¹⁰のＢａｃｉｌｌｕ

ｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む。 他の適切な洗浄剤は、周知の水ベース、グリセリンベース、オレイン酸ナトリウムベースの処方物（中性のｐＨ７．０に調整）を含み、そして１ｇ当たりおよそ約１×１０

⁷ 〜１×１０

¹⁰のＢａｃｉｌｌ

ｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含有する。 ハードミル加工石鹸（標準的な方法によって作製）はまた、１ｇ当たり約１×１０

⁷ 〜１×１０

¹⁰のＢａｃｉｌｌｕ

ｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含み得る。 これは、この芽胞が石鹸製造に必要な圧力および熱に耐え得る事実に起因する。 【０１６４】 なお別の好ましい実施形態（粉末ベースの組成物について）では、１ｇのタルク、粉末状オートミール、コーンスターチ、または同様の粉末状物質当たりおよそ約１×１０

⁹のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞が用いられる。 【０１６５】 さらに別の好ましい実施形態では、水、ソルビン酸カリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウムの溶液中に浸漬され、そして１タオル当たりおよそ１×１０

⁶ 〜１×１０

⁹のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む柔らかい布タオルが、外部膣領域を洗浄するために使用され得る。 上述した処方物へのさらなる成分は、Ｄ

ＭＤＭヒダントイン、イソプロピルミリステート、メチルパラベン、ポリソルベート６０、プロピレングリコール、プロピルパラベン、またはソルビタンステアレートを含み得る。 使い捨てタオルは、膣周囲領域をやさしくふき取るために使用され、次いで廃棄される。 【０１６６】 別の好ましい実施形態では、不活性物当たりおよそ１×１０

⁸のＢａｃｉｌｌ

ｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓを含む固形膣座剤または挿入剤が、Ｃａｎｄｉｄａ

ａｂｂｉｃａｎｓおよび／またはＣａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ感染症の粘膜処置のために使用される。 このような処方物は、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム）およびポビドンの組み合わせから作製され得る。 代表的には、１日につき１〜３の固形挿入物が、症状（例えば、膣掻痒および／またはやや白っぽい分泌物）が検出される場合、使用されるべきである。 最適には、１日当たり１つの挿入物が、全体で３〜７日の間、好ましくは就寝時に、使用される。 【０１６７】 なお別の好ましい実施形態（エーロゾルベースの微粒子送達について）では、

エーロゾルスプレーが、イソプロピルミリステート、およそ約６０％（ｗ／ｗ）

のＳＤアルコール４０−Ｂ、およびイソブタン（プロペラントとして）で構成される１ｇのキャリア混合物当たりおよそ１×１０

⁶ 〜１×１０

¹¹のＢａｃｉｌｌ

ｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を合わせることにより、処方され得る。 １ｇの中性水溶液当たりおよそ１×１０５〜１×１０１ｌのＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇ

ｕｌａｎｓ芽胞を含む非エーロゾル手動ポンプスプレーもまた使用され得る。 適切なスプレー処方物は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ共生微生物に加えて、アルコール、グリセリン、精製水、およびメチルパラベンを含む。 【０１６８】 酵母感染症の軽減が、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ治療用組成物の第一の膣ベース利用であるが、これらの組成物はまた、非病原性の非特異的な皮膚炎の処置においても非常に有効であることが示されたことに留意されるべきである。 本発明の治療用入浴組成物における浸漬は、皮膚または粘膜上への共生Ｂ

ａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓの樹立を可能にし、これは、未知の病因の皮膚炎を軽減する傾向にある。 【０１６９】 （７．７ 日和見皮膚感染症の予防および／または処置） Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓおよび／またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種による日和見皮膚感染（すなわち、代表的には、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕ

ｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｕｓ、Ｓｔ

ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓなど）は、通常、皮膚アレルギー（例えば、植物刺激因子（例えば、ツタウルシ）に対するアレルギー性反応）、床ずれ、糖尿病病変または他のタイプの皮膚病変と同時に発生する。 Ｂａｃｉｌｌｕ

ｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞（すなわち、特定の処方および適用に依存して、およそ１×１０

⁵ 〜１×１０

¹⁰ ／ｍｌ）および／またはＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａ

ｇｕｌａｎｓまたはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ株により生成された細胞外バクテリオシンを含む上清または濾液を含む共生処方物は、日和見皮膚病原の予防または処置において非常に有用である。 さらに、共生Ｂａｃｉ

ｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ処方物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲ

ＳＡ）による感染（特に、傷害または侵襲性外科的手順後の）の予防において有用である。 １ｍｌ当たりおよそ１×１０

⁶ 〜１×１０

¹⁰のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃ

ｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含有する油中水または水中油エマルジョン、クリーム、

ローション、粉末、エーロゾル粉末、またはエーロゾルスプレーは、使用される。 種々の適切なキャリアは、本明細書中に以前に記載されており、そして他もまた当該分野において周知である。 【０１７０】 本発明のこの実施形態の実施の際に、皮膚をまず石鹸および水で洗浄し、そして完全に乾燥させる。 次いで、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ含有治療用組成物を、皮膚に適用し、本組成物が、つま先の間、乳部の下、腕の下の領域、または皮膚が湿潤するようになるかまたは摩擦による刺激または擦過傷を示し得る任意の他の領域に適用されることを確実にする。 【０１７１】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ共生生物を含むエマルジョン、クリーム、ローション、粉末、エーロゾル粉末、またはエーロゾルスプレーでの局所的に皮膚を処置することに加えて、皮膚は、共生処方物（例えば、本明細書中に記載の処方物）で洗浄され得る。 【０１７２】 （７．８ 白癬真菌感染症の処置） 白癬（でん風）は、皮膚の外層に群生して、白色、褐色またはピンク色の剥がれ落ちる皮膚のほぼ環状の斑（しばしば痒みがある）を生じる皮膚糸状菌によって、体幹および頸部の皮膚の局在化された感染によって引き起こされる。 一旦白癬が検出されると、患部およびその周囲のおよそ１〜１０ｃｍ

²領域が、１０重量％のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含むクリームまたはローションで１日に２回処置される。 適切なキャリアは、本明細書中に記載されるが、

好ましくは、１ｍｌのキャリア当たりおよそ１×１０

⁵ 〜１×１０

¹⁰のＢａｃｉ

ｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む。 【０１７３】 関連の障害である股部白癬（すなわち、「いんきんたむし」）の処置のために、１ｍｌ当たりおよそ１×１０

⁷ 〜１×１０

⁹のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌ

ａｎｓ芽胞、コロイド状二酸化ケイ素、イソプロピルミリステート、タルクおよび任意の芳香剤を含む粉末が、痒みのある、すりむけた、ひりひりする発疹および過敏の緩和を提供するために鼡径部領域に適用される。 処置は、１日に２回、

一般に入浴後および就寝時であり、症状がもはや検出されなくなるまで行われる。 【０１７４】 衣服（特に、体幹および頸部と接触される下着および寝巻）は、身体部のさらなる領域への感染の広がりを改善するように、適切なキャリア（例えば、本明細書中に記載のようなキャリア）中に約１％〜約２０％のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏ

ａｇｕｌａｎｓ活性剤を含むエアロゾス含有剤でスプレーされる。 【０１７５】 （７．９ 皮膚および角質の細菌および真菌感染の処置） 以前に議論されたように、種々の乳酸産生細菌（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ

ｃｏａｇｕｌａｎｓおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ）が、本質的に抗真菌性である細胞外産物を生成することが示されている。 一方、これらの細菌に由来する産物の全ては、特定の活性アナログ（例えば、タンパク質、炭水化物または有機分子）の精製の結果、新規な抗真菌化合物を形成したものである。 単一の活性剤の使用は、病原性真菌の耐性種に寄与し、そして結果として、抗真菌化合物の新世代が、これらの新規な発展種を制御するために発見されなければならないことが示唆されている。 しかしながら、その粗製状態または半精製状態の細菌上清の使用は、局所的な適用においてより有効であり得、そして実際、単一の化学剤またはアナログよりも克服するのが困難であるより複雑な殺傷機構を提供することにより、抗真菌耐性の割合を減少させ得る。 【０１７６】 本発明の治療用組成物中の「キャリア」としてのエミューオイルの使用は、顕著には、ヒトおよび動物の両方において皮膚および角質の真菌および細菌感染症の予防および／または治療処置において効力を顕著に増強する。 これらの治療用組成物は、ヒトまたは動物の皮膚および／または角質膜への投与に適切な薬学的に受容可能なキャリア（ｃａｔｅｒ）における有効量のエミューオイルと組み合わせて、特定の細菌株の発酵産物、および必要に応じて、市販の抗生物質もしくは抗真菌剤で構成される。 【０１７７】 本発明の種々の実施形態では、治療用組成物の最終形態は、以下を含むがこれらに限定されない：安定化されたゲル、ローション、クリーム、半固形ロールオン式スティック、流体、エーロゾル、スプレー粉末、またはエマルジョン。 【０１７８】 本発明の治療用組成物の全体効力は、処方物において使用されるエミューオイルの濃度に関連する。 詳細には、より高い割合のエミューオイルがより低い割合よりも有効であることが観察されている。 いかなる有効割合にも縛られないが、

本発明の局所治療用組成物において使用されるエミューオイルの範囲は、およそ０．５％〜９９．９％であり、より好ましい範囲は、およそ１０％〜７５％の間であり、そして最も好ましい範囲は、およそ２５％〜６０％の範囲である。 エミューオイル濃度についての０．５％〜９９．９％最終有効範囲は、本発明の治療用組成物において代表的に使用される抗真菌化合物の非常に少ない濃度に起因する。 例えば、皮膚適用において、抗真菌剤である硝酸ミコナゾールは、一般に、

全処方物の２％のみを構成する。 以下は、皮膚および角質の細菌および真菌疾患の緩和において有効であることが実証された治療用組成物の例である。 （治療化合物番号１） 硝酸ミコナゾール、フコナゾール、トルナフテート ２％ ケトコナゾールまたはイントラコナゾール（Ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ） エミューオイルまたはそれらの画分 ９０％ 乳化剤 ５％ 芳香剤 ３％ （治療組成物番号２） ４級塩化アンモニウム、ヨウ化物、 １０％ アルコールまたはフェノール化合物 エミューオイルまたはそれらの画分 ８０％ 乳化剤 ７％ 芳香剤 ３％ （治療組成物番号３） 微生物上清組成物 ５０％ 発酵産物エミューオイルまたはそれらの画分 ４０％ 乳化剤 ７％ 芳香剤 ３％ （治療組成物番号４） 微生物上清組成物 ５０％ 発酵産物エミューオイルまたはそれらの画分 ２５％ ラベンダー油 ２％ ヒドロスパース（ｈｙｄｒｏｓｐｅｒｓｅ）油 ２０％ 乳化剤 ３％ 前に議論するように、本発明のこれらの上述の治療組成物はまた、他の抗真菌剤と組み合わせて使用され得る。 他の真菌剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：フコナゾール、イントラコナゾール（Ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏ

ｌｅ）、ケトコナゾール、トルナフテート、ラミシル（Ｌａｍａｓｉｌ）、四級塩化ナトリウム、フェノール類、ロジファー（ｌｏｄｉｐｈｅｒ）など。 さらに、趾（ｔｏｅ）または指の爪のホワイトニングを増強するための種々のほかの物質（例えば、酸化チタニウム）がまた、使用され得る。 【０１７９】 特定の実施形態では、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ由来の細菌の上清を含む本発明の治療組成物を、ヒト真菌感染（爪真菌症）を緩和するために使用した。 入浴後、１ｍｌの上述の治療組成物を各感染した爪に適用した。 処置は、全ての個々の研究において、１０日以内に爪の緑から黄色への変化を生じた。

さらに、最初の７日以内に、爪の脱落および一枚の爪の厚い部分（ｔｈｉｃｋｎ

ｅｓｓ）の下でのデトリタス（疾患の臨床的徴候の１つ）は、治まりはじめた。

この疾患を寛解するためのに必要とされた平均時間の総量は、各被検体の間で変化したが、必要とされる平均時間は、１ヶ月間（表面的な感染に必要とされる）

〜６ヶ月（より明白な爪真菌症についてに必要とされる）の範囲の範囲であった。 また、爪床の病理から独立している美容的な見かけが、この疾患の局面であることは考慮されなければならない。 【０１８０】 真菌感染を寛解するために、皮膚呼吸およびエミューオイルの治癒の局面と組み合わされた皮膚細菌培養物の上清の同時抗真菌作用が、相乗作用様式で作用することが示された。 エミューオイルが新規細胞の増殖を促進する方法で皮膚細胞を再水和させる能力を有することは一般的に公知である。 同様に、エミューオイルが、ヒト爪および培養組織におけるのと同様の様式で作用することも本当に可能である。 【０１８１】 他の局面では、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ由来の細菌の上清を含む本発明の治療組成物は、細菌または真菌感染と関連したおむつかぶれの場合を処置するために利用された。 即時（すなわち、約１８時間）の皮膚感染および赤熱状態の軽減が達成され、そして感染の全てが、４８時間以内に完全に寛解された。 同様の結果が、股部白癬（股部白癬）、白癬、汗疱状白癬（足部白癬）、頭皮感染症（頭部白癬）、須毛感染（須毛白癬）、真皮、趾、爪および外陰のカンジダ病（Ｃａｎｄｉｄａｉａｓｉｓ）ならびに他の皮膚および表皮下の疾患の処置におけるこれらの治療化合物の使用において観察された。 【０１８２】 種々のウマのひづめの疾患（例えば、白線疾患（Ｗｈｉｔｅ Ｌｉｎｅ ｄｉ

ｓｅａｓｅ）、ひづめの鵞口瘡（Ｈｏｏｆ Ｔｈｒｕｓｈ）、ドロップ足底（Ｄ

ｒｏｐ Ｓｏｌ）、および太鼓ばち足（Ｃｌｕｂｂｅｄ Ｆｏｏｔ）さえも）はまた、ヒトにおける爪真菌症と同じ様式で、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａ

ｎｓ由来の細菌の上清を含む本発明の治療組成物の使用に応答した。 さらに、ヒトにおけるその生理学的活性と同様に、エミューオイルはまた、動物の蹄および他の培養材料内の新しい細胞の増殖を再水和および刺激するように機能し得る。 【０１８３】 （７．１０ 表皮感染の処置） ブロックされた汗または皮脂腺のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種（すなわち、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ

ｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）での表面的な感染は、膿疱、せつ（ｂｏｉｌ

）、腫脹、麦粒腫またはよう（ｃａｒｂｕｎｃｌｅｓ）を引き起こす。 これらの表皮感染はまた、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種により放出される細菌性毒素に起因して、水疱形成発疹（特に乳児における）が付随し得る。 【０１８４】 １ｍｌあたり１×１０

⁶ 〜１×１０

⁹のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ

芽胞を含む、ウォーターインオイル（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ）またはオイルインウォーター（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）のエマルジョン、クリーム剤、ローション、またはゲルが使用され得る。 例示的な局所用ゲルは、等量のポリピレングリコールおよび水、１重量％のヒドロプロピルセルロース（１００，０００

〜１，０００，０００ダルトンのＭＷ）および凍結乾燥されたＢａｃｉｌｌｕｓ

ｃｏａｇｕｌａｎｓ培養物を、組み合わせの約１×１０

⁶ 〜１×１０

⁹のＢａｃ

ｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞／ｍｌの最終濃度に混合し、そしてゲルを形成させるために攪拌した混合物を３〜５日放置することにより調製される。 他の処方物はまた、本明細書中に提示される。 【０１８５】 Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ含有エマルジョン、クリーム剤、ローション、またはゲルは、表皮感染（例えば、化膿、せつ、膿瘍、麦粒腫、またはよう）または発疹を示す皮膚の領域に適用され、そして皮膚に穏やかに擦り込まれ、そして風乾される。 適用は、一日当たり少なくとも１回であり、そして好ましくは、一日当たり２〜３回（例えば、朝および夜）であるか、または頻繁に洗浄されるこれらの領域（例えば、手またはおむつ領域）については、感染した領域の各洗浄の後である。 適用は、皮膚炎症が治まり、そして皮膚が観察者にとって正常であるようにみえるまで継続される。 感染した領域で痂皮形成が生じる場合、一日１回の適用が、その痂皮がもはや存在しなくなるまで継続される。 【０１８６】 （７．１１ 挫瘡処置） 尋常性挫瘡の処置または予防のために、細菌培養物の上清から得られるＢａｃ

ｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ活性成分を含むクレンザーが、過剰のあか（ｄ

ｉｒｔ）および油を取り除くためおよび皮膚の日和見感染を予防するために、皮膚ケア製品として毎日適用される。 適切なクレンザーとしては、ベントナイト、

ココアンフォジプロピネート（ｃｏｃｏａｍｐｈｏｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）

、任意の芳香剤、グリセリン、酸化鉄、ケイ酸マグネシウム、臭化水素ナトリウム、塩化ナトリウム、カカオ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｏｃｏａｔｅ）、

獣脂酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｌｌｏｗａｔｅ）、タルク、ＥＤＴＡ四ナトリウム、酸化チタニウム、ＥＤＴＡ三ナトリウム、水、およびおおよそ１％

〜おおよそ２０％（ｖ／ｖ）の飽和まで増殖されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇ

ｕｌａｎｓ培養物の水性の上清または濾液を含む。 【０１８７】 同様のクレンザー（特に、敏感な皮膚のための）は、約ｐＨ７．０に調整された、水、グリセリン、塩化ジステアリルジモニウム（ｄｉｓｔｅａｒｙｌｄｉｍ

ｏｎｉｕｍ）、ワセリン、イソプロピルパルミテート、セチルアルコール、ジメチコーン（ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、塩化ナトリウムのベースに懸濁されたおおよそ３０％〜５０％のコロイド麦を含み、そしておおよそ５％〜おおよそ５０

％（ｖ／ｖ）の飽和まで増殖されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ培養物の水性の上清または濾液を含む。 【０１８８】 あるいは、皮膚は、任意の周知のクレンザーを使用して清潔にされ得、次いでＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓまたはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎ

ｄｂｅｒｇｉｉの培養物の上清または濾液由来の活性成分を含むクリームが、必要に応じて２日毎に約一回〜毎日約３回、薄膜において皮膚に適用される。 適切なクリーム剤は、約１０％〜１２％のアルコール（ｖ／ｖ）、ベントナイト、任意の芳香剤、酸化鉄、水酸化カリウム、プロピレングリコール、酸化チタニウム、精製水、および約０．５％〜６０％（ｖ／ｖ）の飽和まで増殖されたＢａｃｉ

ｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓまたはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒ

ｇｉｉの培養物の水性の上清または濾液を含む。 【０１８９】 上記の処方物は、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅにより、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｅｓにより引き起こされる挫瘡を処置するのに適切である。 【０１９０】 （７．１２ 単純疱疹ＩおよびＩＩならびに帯状疱疹感染の処置） 単純疱疹（ｃｏｌｄ ｓｏｒｅｓ）（一般に、口の中または周囲に見出される）は、単純疱疹Ｉにより引き起こされる；一方、性器の周囲の同様の病巣は、単純疱疹ＩＩにより引き起こされる。 単純疱疹ウイルス感染はまたは、疼痛性指（

ｐａｉｎｆｕｌ ｆｉｎｇｅｒ）または趾腫脹（すなわち、疱疹性疽）を引き起こし得る。 両方の型の単純疱疹病巣またはえ疽（Ｗｈｉｔｌｏｗ）は、１ｍｌあたり約１×１０

⁷ 〜１×１０

¹⁰のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む、クリーム剤、ローション、ゲルまたは軟膏剤で処置され得る。 【０１９１】 口腔単純疱疹については、鎮痛軟化唇香膏は、アラントイン、ワセリン、化粧品的に（ｃｏｓｍｅｔｉｃａｌｌｙ）受容可能なレベルで酸化チタニウム、ならびに１ｍｌあたりおおよそ１×１０

⁷ 〜１×１０

¹⁰のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａ

ｇｕｌａｎｓ種を含む。 この唇香膏は、遮光剤（例えば、パジメート（ｐａｄｉ

ｍａｔｅ）Ｏ）をさらに含み得る。 代替的な軟化唇香膏は、エマルジョンを形成するために、おおよそ０．５％〜おおよそ２０％（ｖ／ｖ）の飽和まで培養されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ培養物の水性の上清または濾液と混合された同じベース成分を含む。 次いで、この唇香膏は、前駆症状（例えば、刺痛、にじりより（ｉｎｃｈｉｎｇ）、灼熱感（ｂｕｒｎｉｎｇ））が感じられたとき、または病巣が明らかなときに、唇および罹患した領域に適用され、軽膜を形成する。 唇香膏は、必要に応じて（例えば、病巣が現れた場合には毎時間）適用されるべきであり、そして一般には毎日就寝時に一回である。 【０１９２】 口腔単純疱疹については、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞、または上清もしくは培養物中の細胞外薬剤は、２０％〜４０％の白色ワセリン、ワックスパラフィン、鉱油、イソプロピルラノレート（ｌａｎｏｌａｔｅ）、ショウノウ、ラノリン、イソプロピルミリステート、エチルアルコール、カルヌーバ（

ｃａｒｎｕｂａ）ワックスメチルパラベン、プロピレングリコール、酸化チタニウムならびにび必要に応じて芳香剤および着色剤を含む半固体唇香膏へ処方され得る。 【０１９３】 陰部疱疹病巣については、１ｍｌあたりおおよそ１×１０

⁷ 〜１×１０

¹⁰のＢ

ａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞、および／または約０．５％〜２０％

（ｖ／ｖ）の飽和まで培養されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ培養物の水性の上清または濾液を含むクリーム剤または軟膏剤は、本明細書中に記載されるような標準方法を使用して処方される。 クリーム剤または軟膏剤は、必要に応じて毎日少なくとも２回適用される。 【０１９４】 帯状疱疹（すなわち、帯状ヘルペス）により引き起こされる病巣については、

１ｍｌあたりおおよそ１×１０

⁷ 〜１×１０

¹⁰のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕ

ｌａｎｓ芽胞、および／または約０．５％〜２０％（ｖ／ｖ）の飽和まで培養されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓまたはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌ

ｉｎｄｂｅｒｇｉｉの培養物の水性の上清または濾液を含むクリーム剤または軟膏剤は、本明細書中に記載されるような標準方法を使用して処方される。 クリームまたは軟膏剤は、必要に応じて毎日少なくとも２回適用される。 【０１９５】 （７．１３ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を含む、滴耳液剤（

Ｅａｒ Ｄｒｏｐｓ）または耳洗浄剤（Ｅａｒ Ｗａｓｈ）） 外部耳管感染の予防または処置について、１ｍｌあたりおおよそ１×１０

⁵ 〜

１×１０

⁸のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞、および／または約０

． １％〜１５％（ｖ／ｖ）の飽和まで培養されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕ

ｌａｎｓまたはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉの培養物の水性の上清または濾液を含む水性処方物が利用される。 芽胞および／または上清は、

５％〜５０％のグリセリン（ｖ／ｖ）、約０．１％〜５％のプロピレングリコール（ｖ／ｖ）およびスズ酸ナトリウムまたは塩化ナトリウムを含む滅菌水性溶液に添加される。 代替の処方物は、１ｍｌあたり約１×１０

⁵ 〜１×１０

⁸のＢａｃ

ｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞および／または約０．５％〜２５％グリセリン（ｖ／ｖ）の滅菌水性溶液中で飽和まで増殖されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏ

ａｇｕｌａｎｓまたはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ培養物の水性の上清または濾液、約５％〜１０％アルコール（ｖ／ｖ）ならびにポリソルベート２０を含む。 【０１９６】 処方物を適用するために、使用者は、頭部を横に傾け、そして約３〜１０滴の上述の耳処方物が、実際に外部耳管に挿入する適用器を有することなく、標準のドロッパー適用器を使用して、耳に添加される。 数分間、頭部を傾けたまま維持されるか、あるいは、耳は、１５分間まで耳の中に溶液を留めさせるように詰め物（ｗａｄ）または綿で軽く栓をされ得る。 次いで頭部を傾け、そして過剰の溶液を耳から排出させる。 暖かい水を含む耳用シリンジで穏やかに洗浄することはまた、過剰の処方物を除去するために使用され得る。 共生溶液は、全部で約５日間まで時折または毎日適用され得る。 添付の指示書は、耳において、ドレナージ、放出、発疹、重篤な刺激が存在する場合、または患者がめまい感を経験する場合、医師は相談受けるべきであることを示す。 【０１９７】 （７．１４ 汗疱状白癬の予防的処置および治療滴処置） 汗疱状白癬（すなわち、白癬（ｔｉｎｅａｌ）真菌感染）の予防的処置および治療滴処置のために、足は、石鹸および水で洗浄され、徹底的に乾燥され、そして散剤、クリーム剤、ローション、軟膏剤、またはゲル（例えば、上記実施例に記載されるようなもの）が足領域全体に適用される。 好ましくは、この処方物は、１ｍｌあたりおおよそ１×１０

⁵ 〜１×１０

⁸のＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕ

ｌａｎｓ芽胞、および／または約０．５％〜２０％（ｖ／ｖ）の飽和まで培養されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓまたはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌ

ｉｎｄｂｅｒｇｉｉの培養物の水性の上清または濾液を含む。 毎日の処置は、必要に応じて継続される。 【０１９８】 さらに、汗疱状白癬は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ共生物（ｐｒ

ｏｂｉｏｔｉｃ）または抗真菌産物を表面にスプレーされたかまたはそこに浸透された標準の中敷挿入物（例えば、織物（ｆａｂｒｉｃ）、繊維または合成発泡体）を使用することにより、予防または処置され得る。 このような処理をされた中敷は、２〜３ヶ月間まで毎日使用され得、その後、これらは処分され、そして新鮮な処理された中敷と交換される。 【０１９９】 （等価物） 本発明の前述の特定の実施形態の詳細な記載から、細菌、真菌、酵母およびウイルス感染の予防的処置または治療的処置のための独自の改良された方法論が本明細書中に開示されていることが、容易に明らかである。 特定の実施形態は、詳細に本明細書中で開示されているが、これは、例示の目的のためのみの例として行われ、そしてこれは、上記の添付の特許請求の範囲に関して制限することを意図しない。 特に、種々の置換、変更、および改変が、特許請求の範囲により規定されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に対してなされ得ることが、本発明者らにより意図される。 例えば、治療組成物について選択される最終形態（例えば、安定ゲル、クリーム剤、乳化物（ｅｍｕｌｓｉｆｉ

ｃａｔｉｏｎ）など）は、本明細書中に記載される実施形態の知識を考慮して当業者にとって慣用的な事項であると考えられる。 【図面の簡単な説明】 【図１】 図１は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓにおける種々の代謝活性および関連した特徴的な生理的応答および生化学的応答を示す。 【図２】 図２は、種々の病原体（これらの病原体は、本発明の治療組成物の使用によって処置され得る）およびそれらの関連する障害を示す。 【図３】 図３は、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ種（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌ

ｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌ

ａｎｄ）から入手可能）の試験された真菌株、これらそれぞれのＡＴＣＣ登録番号、およびＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓによるインビトロ阻害の結果列挙する。 【図４】 図４は、Ｃａｎｄｉｄａ種（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ

Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）から入手可能）の試験された酵母株の能力、これらそれぞれのＡＴＣＣ登録番号、

およびＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓによるインビトロ阻害の結果列挙する。 【図５】 図５は、水のブランクを用いたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ（パネルＡ）およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ（パネルＢ）上清の波長スキャンを示す。 【図６】 図６は、ＬＢブロスのブランクを用いたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎ

ｓ（パネルＡ）およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉ（パネルＢ）上清の波長スキャンを示す。 【図７】 図７は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒｇｉｉタンパク質の１２％

アクリルアミドＳＤＳ ＰＡＧＥを示す。 左のレーンは、分子量マーカーである。 【図８】 図８は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓタンパク質の１２％アクリルアミドＳＤＳ ＰＡＧＥを示す。 左のレーンは、分子量マーカーである。 【図９】 図９は、アセトリトリル抽出されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｎｄｂｅｒ

ｇｉｉ上清の逆相ＨＰＬＣを示す。 【図１０】 図１０は、アセトリトリル抽出されたＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ

上清の逆相ＨＰＬＣを示す。 【図１１】 図１１は、管状形態での、種々の細菌種、真菌種および酵母種の阻害におけるＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ上清およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌ

ｉｎｄｂｅｒｇｉｉ上清（包括的にＧａｎｅｄｅｎ上清を表す）との抗糸状菌症フルコナゾールの比較を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁷識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｆ 13/472 Ａ６１Ｋ 9/10 13/49 9/107 Ａ６１Ｋ 9/06 9/12 9/10 9/14 9/107 9/70 ４０１ 9/12 47/26 9/14 Ａ６１Ｐ 31/00 9/70 ４０１ 31/04 47/26 31/10 Ａ６１Ｐ 31/00 31/12 31/04 Ａ６１Ｆ 5/44 Ｈ 31/10 13/18 Ｂ 31/12 Ａ４１Ｂ 13/02 Ｎ // Ａ６１Ｆ 5/44 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 3B029 BD22 HB05 4C003 AA23 HA02 4C076 AA06 AA09 AA17 AA22 AA24 AA30 AA72 BB30 BB31 CC31 CC35 DD67 EE52 EE56 4C087 AA01 AA02 BC64 BC65 BC67 MA05 MA13 MA22 MA23 MA27 MA28 MA31 MA32 MA43 MA56 MA63 NA05 ZB31 ZB33 ZB35 4C098 AA09 CC01 DD10 DD14