专利类型 | 发明公开 | 法律事件 | 公开; 实质审查; |
专利有效性 | 实质审查 | 当前状态 | 实质审查 |
申请号 | CN202280060878.7 | 申请日 | 2022-08-16 |
公开(公告)号 | CN117916359A | 公开(公告)日 | 2024-04-19 |
申请人 | 沃泰克斯药物股份有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
发明人 | C·萨诺斯; J·米尔斯; M·沃特森; R·R·拉詹德兰; N·阮; | 第一发明人 | C·萨诺斯 |
权利人 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
当前权利人 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
省份 | 当前专利权人所在省份: | 城市 | 当前专利权人所在城市: |
具体地址 | 当前专利权人所在详细地址:美国 | 邮编 | 当前专利权人邮编: |
主IPC国际分类 | C12N5/00 | 所有IPC国际分类 | C12N5/00 ; A61K9/00 ; A61L15/00 |
专利引用数量 | 0 | 专利被引用数量 | 0 |
专利权利要求数量 | 56 | 专利文献类型 | A |
专利代理机构 | 中国贸促会专利商标事务所有限公司 | 专利代理人 | 顾玉莲; |
摘要 | 描述了巨囊化装置和相关制造方法,其中装置的结合膜可以用于在相关联 框架 与所述结合膜的密封周边之间提供应 力 减轻的布置安装到所述框架。所述密封周边可从所述膜的外周边径向向内布置,使得当所述膜安装到对应周边框架时,所述密封周边与所述框架径向向内间隔开并且所述框架与所述密封周边之间设置有一个或多个膜的未结合部分。 | ||
权利要求 | 1.一种用于容纳细胞群的巨囊化装置,其包括: |
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说明书全文 | 巨囊化装置[0001] 相关申请的交叉引用 [0002] 本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2021年8月16日提交的美国临时申请序列号63/233,667的权益,所述申请以引用方式整体并入本文。 技术领域[0003] 所公开的实施方案涉及巨囊化装置及其制造方法。 背景技术[0004] 递送生物产物的治疗装置可用于治疗代谢障碍,诸如糖尿病。治疗装置可以是可植入的,以长时间提供生物产物,诸如胰岛素。这些装置中的一些包括巨囊化装置,所述巨囊化装置用于将细胞容纳在其内以产生期望生物产物、包含细胞的基质或其他期望治疗剂。发明内容 [0005] 本文描述了巨囊化装置的各种实施方案。所公开的巨囊化装置的各种实施方案可提供与可制造性、抗疲劳性、与自动化的兼容性和/或其他益处相关的改进,如下文进一步详细描述的。 [0006] 在一个实施方案中,一种用于容纳细胞群的巨囊化装置包括第一膜和设置在所述第一膜上的第二膜。所述第一膜和所述第二膜结合在一起以形成密封件,所述密封件围绕设置在所述第一膜与所述第二膜之间的内部体积延伸。所述密封件从所述第一膜和所述第二膜的外周边径向向内设置。所述第一膜和/或所述第二膜是半渗透的。所述巨囊化装置还包括框架,其中所述第一膜和所述第二膜设置在所述框架上,其中所述框架沿着所述第一膜和所述第二膜的所述外周边的至少一部分延伸,并且其中所述密封件从所述框架径向向内设置。 [0007] 在另一实施方案中,一种用于容纳细胞群的巨囊化装置包括第一膜和设置在所述第一膜上的第二膜。所述第一膜和所述第二膜结合在一起以形成密封件,所述密封件围绕设置在所述第一膜与所述第二膜之间的内部体积延伸。所述第一膜和/或所述第二膜是半渗透的。所述巨囊化装置还包括框架,所述框架设置在所述第一膜或所述第二膜上,所述框架沿着所述第一膜和所述第二膜的周边的至少一部分延伸,其中所述框架包括从所述框架的外部部分延伸到所述框架的内部部分的填充端口,并且其中所述填充端口的位于所述框架的所述内部部分上的开口与所述内部体积流体连通并且与所述框架的所述内部部分的相邻部分齐平。 [0008] 在另一实施方将第一膜和第二膜沉积到框架上,其中所述第一膜和所述第二膜结合在一起以形成密封件,所述密封件围绕设置在所述第一膜与所述第二膜之间的内部体积延伸,并且其中所述密封件从所述第一膜和所述第二膜的外周边径向向内设置。所述方法还包括:在从所述密封件径向向外定位的一个或多个位置处沿着所述第一膜和所述第二膜的所述外周边将所述框架连接到所述第二膜和/或所述第一膜。 [0009] 在又另一实施方案中,一种形成巨囊化装置的方法包括:将第一膜和第二膜设置在框架的第一表面上,其中所述框架包括从所述框架的外部部分延伸到所述框架的内部部分的填充端口,并且其中所述框架包括与所述第一表面相反定位的第二表面。所述方法还包括:将所述第一膜的第一翼片设置在所述第一表面的与所述填充端口相邻的一部分上;将所述第二膜的第二翼片设置在所述第二表面的与所述填充端口相邻的一部分上,使得所述填充端口的一部分设置在所述第一翼片与所述第二翼片之间;以及将所述第一翼片和所述第二翼片与所述框架密封,使得所述填充端口与设置在所述第一膜与所述第二膜之间的内部体积流体连通。 [0010] 应当理解,前述构思和下文讨论的另外的构思可以任何合适的组合来布置,因为本公开在此方面不受限制。此外,当结合附图考虑时,通过以下对各种非限制性实施方案的详细描述将明白本公开的其他优点和新颖特征。 [0011] 在本说明书和以引用方式并入的文献包括冲突和/或不一致的公开内容的情况下,以本说明书为准。如果以引用方式并入的两个或多个文献包括冲突和/或不一致的公开内容,则以具有较晚生效日期的文献为准。 附图说明[0012] 附图并不意图是按比例绘制的。在附图中,各个附图中例示出的每个相同或几乎相同的部件可由相同的数字表示。为了清楚起见,并未在每个附图中标记每个部件。在附图中: [0013] 图1A是根据一个实施方案的在安装到框架之前的巨囊化装置的结合膜的正视图; [0014] 图1B是图1A的实施方案的侧视图; [0015] 图2A是根据一个实施方案的巨囊化装置的框架的正面透视图; [0016] 图2B是图2A的实施方案的部段2B的放大图; [0017] 图2C是图2A的实施方案的框架的正视图; [0018] 图2D是图2C的部段2D的正面放大图; [0019] 图2E是图2A的实施方案的框架的侧视图; [0020] 图2F是图2E的部段2F的放大侧视图; [0021] 图3A是根据一个实施方案的巨囊化装置的正视图; [0022] 图3B是图3A的实施方案的部段的放大透视图; [0023] 图3C是图3A的实施方案的巨囊化装置的侧视图; [0024] 图3D是在装载有期望材料之后的图3A的实施方案的巨囊化装置的侧视图; [0025] 图4示出根据一个实施方案的用于将结合膜连接到框架的过程; [0026] 图5A是由于结合膜周边处的应力集中而表现出疲劳失效的巨囊化装置的正视图;并且 [0027] 图5B是由于细长填充端口处的应力集中而表现出疲劳失效的巨囊化装置的正视图。 具体实施方式[0028] 在对递送生物产物以治疗代谢障碍(诸如糖尿病)的不断增长的需求的推动下,已设计出不同类型的可植入治疗装置。然而,发明人已认识到,制作此类装置的典型方法常常麻烦且难以控制。例如,在形成与所述装置相关联的特定结构特征(例如,安装粘合剂应用)时常常缺乏精确度和控制。另外,发明人已认识到,通常难以在接受公差内精确地形成这些装置来防止这些装置在植入后发生机械性失效。 [0029] 例如,在一些实施方案中,在巨囊化装置的制造过程期间,装置的至少一个、并且在一些情况下两个或更多个柔性膜可结合在一起以形成密封周边,所述密封周边围绕设置在膜之间的内部体积延伸。柔性结合膜可安装到对应的半刚性框架,并且两者可结合在一起。发明人已认识到,从半刚性框架到柔性膜的转变可导致膜框架界面处的高应力集中。此外,此界面处粘合剂应用的缺陷可能在装置植入时的反复挠曲期间增加膜上的局部应力。这些应力集中可能因疲劳失效而导致脱层和/或膜破裂。框架的其他结构特征,诸如延伸到设置在膜之间的内部体积中的填充端口,也可能增加施加到膜的局部应力,这可能再次导致在使用期间加速疲劳失效和膜破裂。 [0030] 鉴于上述情况,发明人已认识到与巨囊化装置相关联的益处,在所述巨囊化装置中,装置的膜和框架的相对布置以及将它们结合在一起的粘合剂应用技术可被控制为修改所得巨囊化装置的一个或多个参数。例如,膜和相关联框架的相对大小设定和放置可提供用于生产在框架界面处具有低应力和膜失效风险的巨囊化装置的简单且容易控制的方法。这可包括提供框架与保持在框架中的结合膜的密封周边之间的应力减轻,以允许柔性未结合膜适应更刚性的框架与密封周边之间的相对变形。例如,密封周边可从膜的外周边径向向内布置,使得当膜安装到对应周边框架时,密封周边与框架径向向内间隔开并且框架与密封周边之间设置有一个或多个膜的未结合部分。框架与密封周边之间的空间可形成框架与膜密封周边之间的应力缓冲器(其在本文中也可称为缓冲区),所述应力缓冲器可减少膜的疲劳失效。 [0031] 发明人进一步已认识到,可期望防止用于将装置的一个或多个膜结合到相关联框架的粘合剂向膜的不期望相邻位置中的散布。这可包括限制粘合剂向框架与密封周边之间的缓冲区中的散布,所述密封周边至少部分地围绕装置的内部体积延伸。所述技术可包括围绕框架周边布置的初始结合位置。结合部位可包括框架周边中的储存器,液体粘合剂沉积到所述储存器中并且被允许从其芯吸到膜的周围部分中。粘度、粘合剂量、储存器大小和膜性质可被选择为允许粘合剂固化并将膜结合到框架,同时限制粘合剂向期望位置的散布。膜在每个结合部位处结合到框架之后,可使用第二粘合剂应用在结合部位之间和/或围绕结合部位分段围绕框架周边沉积相同或不同的粘合剂,以形成膜与框架之间的牢固结合。在一些实施方案中,两种粘合剂应用都可留下膜的设置在框架与膜的密封周边之间的未结合部分,以提供上文指出的应力缓冲器。 [0032] 根据特定实施方案,形成在框架中的用于在制造期间接收粘合剂的储存器可具有任何适当大小和/或形状。例如,在一些实施方案中,包括在框架中的储存器的大小可在约50μL与约500μL之间。在一些实施方案中,包括在框架中的储存器的大小具有约250μL的平均体积。在一些实施方案中,包括在框架中的储存器的大小根据设计按体积进行缩放。例如,在一些实施方案中,包括在框架中的储存器的大小为约1.6μL/cm。另外,根据具体实施方案,储存器可以任何期望量覆盖安装表面的其上设置有膜的表面区域,包括例如框架的安装有膜的部分的表面区域的大于或等于10%、25%和/或50%。对应地,储存器可覆盖框架的安装有膜的部分的表面区域的小于或等于80%、75%、50%和/或25%。设想了前述范围的组合,包括例如,储存器可覆盖框架的安装有膜的部分的表面区域的介于10%与80%之间,包括端值。还设想了大于和小于上文指出的那些两种情况的单独的储存器体积和区域覆盖,因为本公开不限于此。 [0033] 除上述之外,发明人已认识到,可期望避免由于包括延伸到装置的设置在一个或多个膜的相对部分之间的内部体积中的结构而向装置的膜施加应力。因此,在一些实施方案中,与内部体积流体连通的填充端口的开口可与框架的相邻内部部分齐平(即,填充端口不延伸到由一个或多个膜形成的内部体积中)。这可减少或消除由于使用延伸到膜中的填充端口而向膜施加的应力集中和潜在应力。发明人已认识并理解了用于围绕齐平开口密封结合膜的技术,所述技术在下文进一步扩展。细胞群已被示出为通过齐平安装的开口以及延伸到膜中的填充端口流入结合膜的密封内部体积中。例如,在测试具有齐平填充端口和填充端口延伸部的装置期间,具有齐平填充端口的装置的所测量的填充效率为填充93.33%,而具有填充端口延伸部的装置为填充90%。在包括齐平填充端口的实施方案中,所测量的填充效率可等于或大于大约85%、90%、91%、92%、93%、94%和/或95%。填充效率还可小于或等于大约99.99%、99%、98%、97%、96%和/或95%。在包括填充端口延伸部的实施方案中,所测量的填充效率可介于大约80%与99.99%之间,包括端值,或更优选地介于90%与99.99%之间,包括端值。然而,也可使用上述范围的其他组合。 [0034] 如上所指出,巨囊化装置可包括多层膜。这些多层膜中的至少一个外部膜可以是半渗透的。然而,还设想了其中每个膜都是半渗透的或者其中装置内的膜中的至少一个膜基本上不渗透的实施方案。此外,装置可包括两个堆叠膜、三个堆叠膜和/或任何其他适当数量的膜,因为本公开在此方式上不受限制。例如,在包括两个膜的一个实施方案中,任一膜可以是半渗透的并且另一个膜是不渗透的,或者这两个膜都可以是半渗透的。因此,应当理解,本公开不限于堆叠结构内的膜的任何特定组合。 [0035] 在一些实施方案中,巨囊化装置可包括设置在装置的内部体积内的至少一个细胞群。例如,细胞群可设置在形成于装置的两个或更多个相对的外部膜之间的内部体积内,其中内部体积的外部边缘可由一个或多个结合部来限定,所述一个或多个结合部围绕膜的至少一部分并且在一些情况下膜的整个周边或膜的其他适当部分延伸。在这种实施方案中,至少装置的外部膜可被配置来阻止一个或多个细胞群通过装置。因此,一个或多个细胞群可保持在装置的内部体积内。虽然指出了使用形成单个内部体积的两个外部膜,但还设想了使用定位在装置的外部膜之间的多个中间膜和/或装置内的多个未连接内部体积。另外,还设想了其中单个膜被翻折并结合到其自身以提供两个相对的膜以形成内部体积的情况。 [0036] 除了将细胞群保持在装置的内部内之外,在一些实施方案中,装置的膜还可被配置来保护设置在装置内部中的一个或多个细胞群免受免疫攻击,同时允许由细胞产生的期望生物产物(诸如胰岛素)以及由细胞使用和产生的废物和营养物通过。在一些实施方案中,膜被配置来在不存在免疫抑制疗法的情况下保护细胞免受免疫攻击。根据特定实施方案,膜的期望交换性质和免疫反应保护性质可基于:大小排除,其中选择膜的孔径分布以基于大小排除免疫细胞;通过使用孔径、曲折度、膜厚度和其他适当参数来平衡较大免疫细胞通过膜的扩散动力学,使得其显著小于期望生物产物、细胞废物和营养物的扩散;前述项的组合;和/或其他适当的排除技术。 [0037] 巨囊化装置的膜可由任何适当的生物相容性材料形成。生物相容性材料可以是对于容纳在巨囊化装置内的细胞和周围组织基本上惰性的。生物相容性材料可包括合成聚合物或天然存在的聚合物。在一些实施方案中,聚合物还可以是线性聚合物、交联聚合物、网络聚合物、加成聚合物、缩聚聚合物、弹性体、纤维聚合物、热塑性聚合物、不可降解聚合物、前述项的组合和/或任何其他适当类型的聚合物,因为本公开在此方式上不受限制。在一个实施方案中,聚合物可包括膨体聚四氟乙烯(ePTFE)。适当类型的聚合物还可包括聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、聚四氟乙烯(PTFE)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚氨酯(PU)、聚酰胺(尼龙)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚醚砜(PES)、聚醚酰亚胺(PEI)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸‑共‑乙醇酸)(PLGA)、聚‑L‑丙交酯(PLLA)、聚丙烯腈(PAN)、电纺PAN/PVC、前述项的任何组合和/或任何其他适当的聚合物材料。在一些实施方案中,与本文公开的实施方案中的任何实施方案一起使用的膜可包括PVDF。在一些实施方案中,与本文公开的实施方案中的任何实施方案一起使用的膜可包括电纺PAN PVC。在一些实施方案中,与本文公开的实施方案中的任何实施方案一起使用的膜可包括PES。在一些实施方案中,与本文公开的实施方案中的任何实施方案一起使用的膜可包括PS。在一些实施方案中,与本文公开的实施方案中的任何实施方案一起使用的膜可包括PAN。在一些实施方案中,与本文公开的实施方案中的任何实施方案一起使用的膜可包括聚碳酸酯。在一些实施方案中,与本文公开的实施方案中的任何实施方案一起使用的膜可包括聚丙烯。用于由上文指出的聚合物材料形成多孔膜中的一个或多个多孔膜的合成方法可包括但不限于膨胀、溶剂浇铸、浸没沉淀和相分离、静电纺丝、产生等网状网络的方法、产生小梁网络的方法、或形成多孔聚合物膜的任何其他适当的方法。 [0038] 膜的烧结可用于更改膜的孔隙率和通量性质。例如,烧结可增加膜的孔隙率,同时维持其孔结构。烧结还可改善膜的机械稳定性和扩散通量。因此,烧结可用于更改膜的孔隙率和/或机械性质,进而可用于调整巨囊化装置的孔隙率和通量性质。因此,在一些实施方案中,可使用烧结膜和/或未烧结膜的任何期望组合。例如,装置的两个外部膜可结合在一起,其中烧结膜和未烧结膜结合在一起,两个烧结膜结合在一起,或两个未烧结膜结合在一起。此外,可使用定位在这些外部膜之间的任何数量的中间膜,其中这些中间膜可以是烧结的或未烧结的。 [0039] 如本文所述的巨囊化装置的膜可由多孔膜材料制成,所述多孔膜材料被配置来允许具有以下分子量的物质(诸如生物产物)运输通过膜:小于约3000kDa、2000kDa、1000kDa、500kDa、400kDa、300kDa、200kDa、100kDa、50kDa、40kDa、30kDa、20kDa、10kDa、6kDa、5kDa、 4kDa、3kDa、2kDa、1kDa和/或任何其他适当范围的分子量,这取决于期望应用。例如,巨囊化装置的一个或多个膜可被配置来允许分子量为约5.8kDa的胰岛素流动通过膜。 [0040] 为了提供期望选择性,与本文公开的巨囊化装置一起使用的多孔膜可具有开口多孔结构,其平均孔径大于或等于约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm和/或任何其他适当的大小范围。对应地,本文所述的各种膜的平均孔径可具有小于或等于2500nm、2000nm、1700nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、 1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、90nm、 80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm和/或任何其他适当大小范围的平均孔径。设想了前述平均孔径的组合,包括例如介于1nm与20nm、1nm与2500nm和/或任何其他适当组合之间,包括端值。虽然上文描述了具体的平均孔径,但应当理解,可针对本文所述的各种膜使用任何适当的平均孔径,包括大于和小于上文指出的那些两种情况的平均孔径。 [0041] 在一些实施方案中,膜中可包括电荷排斥性质。例如,可用外部涂层、等离子体处理或其他表面处理来调节膜的表面电荷,以基于期望辅助剂的等电点来实现中性、正性、负性或两性离子性质。根据期望应用,所述剂可以是蛋白质、复合小分子和/或任何其他适当的剂。 [0042] 为了提供巨囊化装置的足够强度和/或刚度,可由足够硬挺的材料制成各种膜和框架。期望硬度可通过可与装置的期望渗透率相平衡的材料的杨氏模量(也称为弹性模量)、厚度和整体构造的适当组合来提供。本文所述的各种膜和框架的适当杨氏模量可为至5 6 7 8 9 10 少10Pa、10 Pa、10Pa、10 Pa、10Pa和/或10 Pa。可使用针对本文所述的各种膜和框架的其他适当杨氏模量,包括大于和小于这些范围两种情况的模量。设想了前述杨氏模量之间的 6 10 范围,包括例如介于约10 Pa与10 Pa之间(包括端值)的杨氏模量。在一些实施方案中,用于框架的适当材料可包括聚醚醚酮(PEEK)。用于框架的适当材料还可包括但不限于聚碳酸酯、聚氨酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚氯乙烯(PVC)、聚甲醛、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、基于热塑性聚合物的复合材料、聚丙烯、氟化乙烯丙烯(FEP)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、超高密度聚乙烯(UHDPE)、聚己内酯、聚丙交酯、聚乙醇酸、聚丙交酯‑共‑乙交酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺、聚对苯二甲酸丁二醇酯以及前述项的组合。在一些实施方案中,用于框架的适当材料包括聚醚醚酮(PEEK)。在一些实施方案中,用于框架的适当材料包括聚丙烯。在一些实施方案中,用于框架的适当材料包括氟化乙烯丙烯(FEP)。在一些实施方案中,用于框架的适当材料包括超高密度聚乙烯(UHDPE)。在其他实施方案中,用于框架或框架的一部分的适当材料可包括钛、石墨烯、不锈钢或表现出足够刚度以用作巨囊化装置的框架的其他适当的生物相容性材料。 [0043] 在一些实施方案中,可期望包括在巨囊化装置内的膜中的一个或多个膜是亲水的,以促进将细胞装载到巨囊化装置中和/或促进一种或多种流体、生物复合物、治疗剂、细胞营养物、细胞废物和/或其他物质流动通过装置的膜。另外,亲水外膜还可减少当装置定位在体内时纤维化的发生。因此,巨囊化装置的膜可由亲水材料制成和/或用亲水涂层处理。适当的亲水涂层可包括但不限于聚羟基丙烯酸酯、PEG、pHPA、羧甲基纤维素、藻酸盐、琼脂糖和/或溶质浸渍的热塑性涂层。适当的亲水材料还可包括但不限于适当的亲水聚合物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚多巴胺、它们的任何组合和/或能够在膜上形成涂层或可制成膜的任何其他适当的亲水材料。 [0044] 本文所述的巨囊化装置的各种实施方案中所述的膜可使用任何适当的结合方法彼此结合,因为本公开在此方式上不受限制。例如,相邻膜可使用以下方式彼此结合:粘合剂、环氧树脂、焊接件或其他基于熔合的技术(例如,超声结合、激光结合、物理结合、热结合等)、使用框架或夹具的机械夹紧和/或任何其他适当的结合方法。在一个具体实施方案中,相邻膜可使用加热工具来结合,所述加热工具用于以预定压力和/或力将两个或更多个膜抵靠彼此按压或撞击达设定熔合时间。鉴于上述内容,应当理解,本公开不限于使用用于将膜结合在一起的任何特定方法。 [0045] 在一些实施方案中,在膜已彼此结合之后,并且在一些情况下在框架已附接到膜之后,可对结合膜堆叠施加一个或多个热处理。例如,可用沿着膜的周边延伸的结合部将膜结合在一起,和/或可在膜的内部区域内(例如,在结合周边内)形成一个或多个结合部,之后对膜进行热处理。这种结合后热处理可提供膜在结合区处的增强结合。用于改进膜之间的结合的具体热处理温度和持续时间可根据所使用的具体材料而变化。然而,在一些实施方案中,热处理温度可在聚合物膜的玻璃转变温度与熔融温度之间。 [0046] 在某些实施方案中,可期望限制巨囊化装置在垂直于装置的最大横向尺寸所在的平面的方向上的最大厚度。因此,可将第一膜和第二膜的设置在框架内的一个或多个内部部分结合在一起以限制膜可相对于彼此移位的范围。膜的这些结合部分可均匀地分散在膜的位于框架内的内部部分内。这些结合部分可具有任何适当形状,包括例如点、线、曲线或任何其他适当形状。虽然结合内部部分可具有针对期望应用的任何适当大小,但在使用结合点的一个实施方案中,结合点的直径可大于或等于约0.5mm、0.75mm、1mm、1.25mm、1.5mm和/或任何其他适当直径。对应地,点的直径可小于或等于约3mm、2.75mm、2.5mm、2.25mm、2.0mm和/或任何其他适当直径。设想了上文指出的范围的组合,包括例如介于0.5mm与3mm之间(包括端值)的直径。虽然上文提供了具体形状和大小范围,但应当理解,设想了小于和大于上文指出的那些两种情况的其他形状和大小,因为本公开在此方式上不受限制。 [0047] 在一些实施方案中,可期望改进巨囊化装置的血管形成。因此,在某些实施方案中,可在位于膜的从装置的框架径向向内设置的内部部分内的一个或多个结合部分中形成一个或多个贯通孔。除了围绕装置的上表面和下表面生长之外,这些贯通孔还可允许脉管系统生长通过贯通孔。可使用激光烧蚀、机械穿刺、切割或在膜的一个或多个结合部分中形成贯通孔的任何其他适当方法来在膜的结合部分中形成一个或多个贯通孔。如本文进一步详细描述的,在一些实施方案中,一个或多个贯通孔还可相对于未结合应力缓冲区和围绕装置的密封内部体积的周边延伸的密封周边两者径向向内设置。这可有助于避免在与框架相邻的膜内形成应力集中。 [0048] 根据膜的结合部分的特定大小,可使用不同大小的贯通孔。例如,在一些实施方案中,形成在膜的结合部分中的贯通孔可具有大于或等于0.25mm、0.5mm、0.75mm、1.0mm、1.25mm、1.5mm或任何其他适当的最大横向尺寸的最大横向尺寸(诸如直径)。对应地,贯通孔的最大横向尺寸可小于或等于2.0mm、1.5mm、1.25mm、1.0mm、0.75mm、0.5mm和/或任何其他适当的最大横向尺寸。设想了上文指出的范围的组合,包括例如形成在膜的对应结合部分中的贯通孔的最大横向尺寸可介于0.25m与2.0m之间,包括端值,其中贯通孔的最大横向尺寸还小于它们形成在其中的膜的结合部分的对应最大横向尺寸。虽然上文指出了特定尺寸,但应当理解,还设想了大于和小于上文指出的那些两种情况的其他范围,因为本公开不限于此。 [0049] 在一些实施方案中,可形成装置的内部区域内的上文指出的结合部分以及对应的贯通孔,之后将框架安装在装置上,同时将膜定位成处于平坦平面构型。这可简化当处理以期望松弛量安装到框架的柔性膜时的制造过程,所述松弛量可使在安装到框架之后形成其他特征复杂化。 [0050] 如下文所详述,在一些实施方案中,可将相邻膜的一个或多个部分结合在一起,使得将装置内的内部体积细分成多个互连通道,在一些实施方案中,所述多个互连通道可被成形为类管腔,但也可使用通道的任何适当形状或构型。通道可具有大于或等于40μm、50μm、100μm、200μm、300μm和/或400μm的内部最大横向尺寸,诸如内径。对应地,通道可具有小于或等于800μm、700μm、600μm、500μm和/或400m的内部最大横向尺寸。设想了前述内部最大横向尺寸的组合,包括例如介于40μm与800μm之间(包括端值)的多个通道的内部最大横向尺寸。此外,形成装置的各种隔室的互连通道的密度在装置的横向平面内具有的每单位面2 2 2 2 积密度可大于或等于约10个通道/cm 、15个通道/cm 、20个通道/cm 、25个通道/cm、30个通 2 2 2 2 2 2 道/cm 、35个通道/cm、40个通道/cm 、45个通道/cm、50个通道/cm 、60个通道/cm、70个通 2 2 2 2 2 2 道/cm 、80个通道/cm、90个通道/cm 、100个通道/cm、110个通道/cm 、120个通道/cm、130 2 2 2 2 2 个通道/cm 、140个通道/cm、150个通道/cm、175个通道/cm 或200个通道/cm。还设想了在 2 上文指出的通道密度中的任何密度之间延伸的范围,包括例如介于约10个通道/cm 与200 2 个通道/cm 之间(包括端值)的通道密度。但还设想了大于和小于上文指出的范围两种情况的密度。 [0051] 如本文所述的巨囊化装置可具有内部体积、外部尺寸和/或其他适当物理参数的任何适当组合。例如,由巨囊化装置的外膜包纳的内部体积可介于40μL与250μL之间,包括端值。巨囊化装置的宽度或最大横向尺寸还可介于约20mm与80mm之间。另外,为了提供氧向巨囊化装置内部中的期望扩散以支持内部中所容纳的细胞,从装置外部到包括细胞群的装置内部部分的最大氧扩散距离可小于50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm。在一些实施方案中,从装置外部到包括细胞群的装置内部部分的最大氧扩散距离小于或等于150um。在一些实施方案中,从装置外部到包括细胞群的装置内部部分的最大氧扩散距离小于或等于200um。在一些实施方案中,从装置外部到包括细胞群的装置内部部分的最大氧扩散距离小于或等于250um。对应地,整体装置和/或位于装置内的内部体积的最大厚度或垂直于最大横向尺寸的尺寸可小于50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm。在一些实施方案中,整体装置和/或位于装置内的内部体积的最大厚度或垂直于最大横向尺寸的尺寸小于或等于500um。此外,在一些实施方案‑1 ‑1 ‑1 ‑1 ‑1 中,装置的外表面积与体积之比可大于或等于约20cm 、40cm 、60cm 、80cm 、100cm 、‑1 ‑1 120cm 或150cm 。还设想了在各种尺寸和参数的前述值中的任何值之间延伸的范围以及大于和小于上文指出的那些两种情况的范围。 [0052] 虽然上文描述了与巨囊化装置及其制造材料相关的具体尺寸、参数和关系,但应当理解,设想了大于和小于上文指出的那些两种情况的尺寸、参数和关系,因为本公开在此方式上不受限制。因此,根据期望应用,可针对装置使用大小、构造、材料性质和/或相对性能参数的任何适当组合。 [0053] 在一些实施方案中,容纳在巨囊化装置的内部体积内的细胞群是胰岛素分泌细胞群。在一些实施方案中,细胞群包含衍生自干细胞衍生细胞的至少一种细胞。在一些实施方案中,至少一种细胞是基因修饰细胞。在一些情况下,与未经基因工程改造的可比细胞相比,至少一种细胞经基因工程改造以减少植入装置后受试者体内的免疫反应。在一些实施方案中,细胞群是能够进行葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)的干细胞衍生细胞。例如,适当细胞群可包括胰腺祖细胞、内分泌细胞、β细胞、包含前述项中的一种或多种细胞的基质、或它们的任何组合。此外,基质可包含可合成一种或多种生物产物的分离胰岛细胞、来自胰腺的分离细胞、来自组织的分离细胞、干细胞、干细胞衍生细胞、诱导多潜能细胞、分化细胞、转化细胞或表达系统。任选地,在一些实施方案中,基质可包含支持合成一种或多种生物产物的第一类型的细胞的第二类型的细胞。在一些实施方案中,可对细胞进行囊封,之后放置于基质内。在这种实施方案中,细胞可囊封在微囊中或者可经保形包覆。然而,也可使用裸(即,未包覆)细胞。 [0054] 根据特定实施方案,可将治疗有效密度的细胞装载到巨囊化装置的内部体积中。设置在内部体积内的适当细胞密度可大于或等于约1000个细胞/μL、10,000个细胞/μL、50, 000个细胞/μL、100,000个细胞/μL和/或500,000个细胞/μL。设置在隔室内的适当细胞密度也可小于或等于约1,000,000个细胞/μL、500,000个细胞/μL、100,000个细胞/μL、50,000个细胞/μL和/或10,000个细胞/μL。设想了前述细胞密度的组合,包括介于约1000个细胞/μL与1,000,000个细胞/μL之间的细胞密度。在一些实施方案中,细胞密度介于约100,000个细胞/uL与1,000,000个细胞/uL之间。根据期望应用和所使用的细胞类型,也可使用大于或小于上文指出的那些两种情况的细胞密度。 [0055] 根据具体应用和期望使用持续时间,巨囊化装置可被配置来在植入受试者体内时具有任何适当的疲劳寿命。例如,在一些实施方案中,巨囊化装置可被配置用于植入受试者的腹部组织内,在所述腹部组织中,巨囊化装置在使用期间可经受腹部收缩。因此,在一些实施方案中,巨囊化装置的疲劳寿命可大于或等于50,000个循环、60,000个循环、70,000个循环、80,000个循环、90,000个循环、100,000个循环、150,000个循环、200,000个循环、300,000个循环、400,000个循环和/或500,000个循环。疲劳寿命还可小于或等于200,000个循环、100,000个循环和/或80,000个循环。设想了前述范围的组合,包括例如介于50,000个循环与200,000个循环之间(包括端值)的疲劳寿命。在一些实施方案中,疲劳寿命介于1,000与50,000个循环之间。在一些实施方案中,疲劳寿命介于50,000与100,000个循环之间。在一些实施方案中,疲劳寿命介于100,000与500,000个循环之间。还设想了具有大于和小于上文指出的那些两种情况的疲劳寿命的装置,因为本公开在此方式上不受限制。出于本申请的目的,巨囊化装置的疲劳寿命可使用实施例章节中讨论的疲劳循环测试程序使用介于 12N与45N之间的循环负载来确定,所述循环负载类似于装置在体内植入受试者腹部组织内时可经受的力。 [0056] 本文所述的巨囊化装置可在不同部位处植入受试者体内。在一个示例中,可通过腹膜或直肠后植入将装置植入受试者体内。在其他示例中,可通过网膜内植入来放置装置。在另一示例中,可通过皮下植入来放置装置。在另一示例中,可通过肝上植入来放置装置。 在一些情况下,可使用任何适当的固定方法(包括例如施加组织粘合剂)将本文所述的巨囊化装置体内固定在植入部位处。适当的组织粘合剂可包括但不限于纤维蛋白、氰基丙烯酸酯、聚乙二醇、基于白蛋白的粘合剂、基于聚合物的粘合剂和/或任何其他适当粘合剂。在另一示例中,可使用富含血小板的血浆和/或任何其他适当的固定方法来固定装置,因为本公开在此方式上不受限制。 [0057] 在使用期间,巨囊化装置可如上所指出植入受试者身体内的任何期望位置处。当植入时,巨囊化装置可暴露于受试者身体的周围部分内的环境。设置在巨囊化装置内的细胞群可产生一种或多种期望生物化合物,所述一种或多种期望生物化合物可通过装置的一个或多个半渗透膜扩散出巨囊化装置。在一些实施方案中,由细胞产生的一种或多种生物化合物可治疗受试者的一种或多种病状。由细胞群排泄的废物也可通过一个或多个半渗透膜从装置的内部体积扩散出到周围环境。对应地,来自周围环境的氧和营养物可通过一个或多个半渗透膜扩散到装置的内部体积,以在内部体积内维持适当的环境以支持细胞群。在一些实施方案中,装置的一个或多个半渗透膜还可将受试者的免疫细胞从装置的内部体积排除,如本文进一步详述。 [0058] 转向附图,进一步详细地描述具体的非限制性实施方案。应当理解,相对于这些实施方案描述的各种系统、部件、特征和方法可单独地和/或以任何期望组合来使用,因为本公开不限于仅本文所述的具体实施方案。为了清楚起见,关于仅包括彼此结合的第一外膜和第二外膜的方法和装置描述附图。然而,应当理解,关于附图描述的方法和装置可包括设置在这些外膜之间的任何数量的中间膜,因为本公开在此方式上不受限制。 [0059] 图1A至图1B示出在安装到框架之前的巨囊化装置的结合膜的实施方案。如图所示,第一膜102和第二膜104可在结合周边122和位于所述结合周边内的结合部分124处结合在一起。在图1A中,第二膜104的顶表面被示出为具有膜的结合周边122(例如,第一膜和第二膜结合的地方),所述结合周边围绕结合膜的周边延伸。结合周边122可形成设置在第一膜与第二膜之间的内部体积。在一些实施方案中,结合周边122可完全围绕膜的周边延伸;然而,如图1A所示,结合周边可具有未结合部分135。如下文将讨论的,当膜连接到框架时,未结合部分135可围绕框架的填充端口定位并密封,使得填充端口与内部体积流体连通。 [0060] 如图所示,结合周边可从膜的外周边150径向向内设置。结合部分124可采取以六边形阵列跨膜的表面区域分布的结合点的形式。然而,也可使用这些结合区的任何适当的形状、布置和/或构型。由于从膜的结合周边径向向内定位的这些结合区的存在,形成在膜之间的内部体积一旦处于填充构型,就可采取多个互连通道126的形式,所述多个互连通道对应于膜的在这些结合部分之间延伸的未结合区。 [0061] 在一些情况下,由于结合过程,膜102和104的结合部分可具有基本上较低的膜渗透率,使得它们可被认为是膜的非扩散部分。所述结合部分可包括结合周边122以及膜的从结合周边径向向内定位的内部结合部分124。相反,膜的未结合部分,诸如所描绘的实施方案中的通道126,可被认为是膜的扩散部分,其中膜的渗透率可显著高于非扩散部分,并且在一些实施方案中可基本上与母体膜材料相同。除了膜的结合部分被认为是膜的非扩散部分之外,出于本描述的目的,膜的从结合周边122径向向外设置并且将不与形成在膜之间的所得内部体积直接流体连通的部分也可被认为是膜的非扩散部分。 [0062] 在一些实施方案中,在将第一膜102和第二膜104的部分结合在一起之后,可在结合部分122和124中的一者或多者中形成一个或多个贯通孔132。例如,可使用诸如激光器、冲头、切割器或其他适当装置的装置来在第一膜102和第二膜104的结合部分中的一者或多者中形成贯通孔132。在一个具体实施方案中,可通过激光烧蚀来形成贯通孔,其中激光移除第一膜和第二膜的结合部分,同时留下膜的周围结合部分以用作由膜形成的内部体积与装置的外部之间的密封件。 [0063] 如图1A所示,位于结合周边122的指定距离内的一些结合部分124可不包括贯通孔132,使得贯通孔从结合周边径向向内设置。当膜结合到框架时,位于结合周边122附近的贯通孔132可在装置植入体内时引起应力集中,从而导致周边122处的膜撕裂。因此,虽然具体尺寸可基于特定设计而变化,但在一些实施方案中,位于结合周边122的小于或等于大约 2mm、1.75mm、1.5mm、1.45mm或1.25mm内的结合部分可不包括贯通孔132。然而,还设想了其中使用大于和小于上文指出的那些两种情况的不同距离的实施方案。 [0064] 在一些实施方案中,在将膜结合在一起(例如,将第一膜和第二膜的周边和/或内部部分结合)之后,可用亲水材料涂覆第一膜和第二膜和/或对第一膜和第二膜进行与结合过程可能不相容的其他处理。在一些实施方案中,这可包括各种高温处理,其中可对结合膜进行可增强膜的结合的各种热处理。 [0065] 在一些实施方案中,可将预结合的膜堆叠(诸如上述的结合的第一膜和第二膜)安装到框架(参见图2A至图2F)。替代地,在一些实施方案中,可将膜堆叠的周边结合在一起并同时附接到框架。在任一种情况下,可使用用于将膜安装到框架以便一旦安装就在膜中提供期望松弛量的方法。下面关于图4进一步详细描述一个这种实施方案。 [0066] 图2A至图2F例示巨囊化装置的框架220的实施方案。框架可以是将膜悬挂在框架的开口内的周边框架。框架可围绕结合膜的至少一部分并且在一些实施方案中围绕结合膜的整个周边延伸。框架的大小和形状可被选择为相对于安装之前处于平坦构型的膜的较大第一最大横向尺寸(例如,宽度)将膜的最大横向尺寸维持处于安装之后的较小第二最大横向尺寸。最大横向尺寸可在平面框架延伸的平面中测量。例如,所描绘的实施方案中的最大横向尺寸可对应于放置到结合膜上的圆形框架的直径。然而,还设想了其中使用具有不同形状和大小的框架和膜的实施方案。 [0067] 如图所示,框架220的形状可以是圆形的,但应当注意,框架可包括与待附接到其的膜的形状相对应的任何形状。框架220可包括外部部分222和内部部分224。如图2E至图2F所示,外部部分222可具有修圆形状,所述修圆形状朝向内部部分224向内渐缩,从而形成围绕框架220延伸的内周边表面226。 [0068] 内周边表面226或框架的被配置为接收设置在其上的一个或多个膜的其他部分可包括一个或多个储存器228,所述一个或多个储存器对应于被配置为在安装过程期间在其中接收液体粘合剂的贯通孔、空腔或其他结构。例如,储存器可围绕框架的内周边布置以将膜的周边安装到框架,如下文关于图4进一步详细描述。储存器228可围绕内周边表面226相等间隔开,但本公开不限于此,并且储存器可以任何布置围绕内周边表面放置。膜可具有与储存器228对准以在安装程序期间将膜定位在框架上的孔或其他标记。 [0069] 如图2F所示,在一些实施方案中,储存器可以是渐缩孔,所述渐缩孔从框架的第一侧穿过框架延伸到与第一侧相对的第二侧。储存器228可以是渐缩的,使得储存器在第一侧上的直径D1小于储存器在与第一侧相反的第二侧上的直径。在一些实施方案中,储存器228可不完全延伸穿过框架,使得储存器可仅在框架的第一侧或第二侧上具有开口。 [0070] 回到图2A至图2D,框架220可包括从框架的外部部分222延伸到内部部分224的填充端口230。填充端口230可包括开口232。开口232可与框架的相邻周围内部部分224齐平,使得开口不突出到框架的内部部分224中。内周边表面226的厚度可围绕开口增加以容纳从开口延伸穿过填充端口的通道236(参见图3C)。填充端口230还可包括从框架的外部部分向外延伸的突出部234。通道236可从开口232延伸穿过突出部234,使得当膜附接到框架时,期望的材料可穿过填充端口流入膜的内部体积中。 [0071] 图3A至图3D描绘在已将膜安装到对应框架上之后的巨囊化装置的一个实施方案。图3A是装置的正视图,并且图3B是框架‑膜界面的一部分的透视截面图。如图所示,包括第一膜和第二膜(图3A至图3B中仅示出第二膜104的顶表面)的结合膜连接到框架220的内周边表面226。框架200围绕结合膜的整个周边延伸,但本公开不限于此,并且在一些实施方案中,框架可围绕结合膜的一部分延伸。框架的大小和形状可被选择为将膜的最大横向尺寸维持处于安装之后的较小第二最大横向尺寸,其中最大横向尺寸可在平面框架延伸的平面中测量。例如,所描绘的实施方案中的最大横向尺寸可对应于放置到结合膜上的圆形框架的直径。然而,还设想了其中使用具有不同形状和大小的框架和膜的实施方案。不希望受理论的束缚,一旦膜填充有治疗组合物(诸如细胞群),结合膜的安装之前的第一较大最大横向尺寸与第二较小最大横向尺寸的比率就可控制设置在膜之间的内部体积的体积。 [0072] 如上文关于图1A至图1B所述,用于形成巨囊化装置的膜可包括结合周边122,所述结合周边形成围绕设置在第一膜与第二膜之间的内部体积延伸的密封件,所述第一膜和所述第二膜同样可对应于单个翻折膜或两个单独的膜。在所描绘的实施方案中,结合膜设置在框架220上,使得其覆盖框架的内周边表面226,并且结合膜的外周边105定位在内周边表面226的外边缘处或附近,从而仅暴露框架的外部部分222。粘合剂层400将结合膜附接到框架的内周边表面226或其他适当部分。粘合剂层400可围绕框架的整个内周边表面延伸,但还设想了其中使用其他类型的连接(例如,焊接)或者膜和框架仅沿着框架或膜周边的一部分彼此结合的实施方案。所使用的适当粘合剂还可包括UV或热固化的生物相容性粘合剂,包括但不限于聚氨酯、环氧树脂或丙烯酸酯。所使用的适当粘合剂可包括环氧树脂‑丙烯酸酯共聚物,诸如Epotek和/或Cyberlite。替代地,适当的粘合剂可包括但不限于热熔或焊接应用中的熔融热塑性塑料,诸如聚碳酸酯、聚丙烯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、聚醚醚酮、聚氯乙烯(PVC)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚苯乙烯、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚氨酯和/或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。 [0073] 如图所示,膜的结合周边122从结合膜的外周边105径向向内定位。结合膜的未结合部分或缓冲区402将结合周边122与将膜结合到框架的内周边表面226的粘合剂层400分离。在一些实施方案中,框架与膜的结合部分之间的缓冲区402的横向尺寸(例如,宽度)可大于或等于350μm、400μm、500μm、750μm和/或1mm。在一些实施方案中,缓冲区402的横向尺寸(例如,宽度)可小于或等于2mm、1.5mm、1.25mm、1mm、750μm和/或500μm。设想了前述范围的组合,包括例如缓冲区的横向尺寸(例如,宽度)可介于大约350μm与750μm、400μm与750μm、350μm与2mm、或前述项的其他适当组合之间,包括端值。然而,还设想了其中缓冲区在粘合剂层420与结合周边122之间所具有的横向尺寸不同于上文指出的那些的实施方案。用于将膜结合到框架的液体粘合剂可具有与膜的性质(例如,孔隙率、曲折度等)相平衡的某些粘度和芯吸特性,以在将膜结合到框架时防止液体粘合剂进入缓冲区402。在一些实施方案中,粘合剂还可具有大于柔性膜的弹性模量并且小于刚性框架的弹性模量的弹性模量。因此,巨囊化装置的弹性模量可从外框架到粘合剂层再到膜减小,并且装置可从装置的外部部分向装置的中心变得更加柔性。 [0074] 由于上述构造,缓冲区402可减少或基本上消除结合周边122附近的应力集中。这可降低膜的疲劳失效的风险。如上所述,孔132可不在位于结合周边附近的结合部分124中形成,以进一步减少结合周边附近的应力集中。 [0075] 图3C示出在膜已安装到对应框架之后并且在填充有期望材料(诸如细胞群)之前的沿着线3C截取的图3A的巨囊化装置的侧视截面图。如图所示,装置可包括第一膜102、第二膜104和沿着第一膜和第二膜的周边的至少一部分延伸的框架220。装置被例示出为处于未填充的松垮状态,其中第一膜和第二膜相对于膜安装在其内的框架的横向截面积的额外表面积由于在膜中产生的松弛而导致结合膜相对于重力方向悬挂在框架下方。 [0076] 膜102和104在内周边表面226上结合到框架220,如图3C的右侧所示。然而,对于围绕填充端口230的部分,如图3C的左侧所示,第一膜102结合到框架的第一侧,并且第二膜104结合到框架的与第一侧相反的第二侧。如下文更详细描述的,通过在膜中制作切口406(参见图3A)并围绕填充端口230的开口323密封翼片403和404而在第一膜和第二膜中产生翼片403和404。通过围绕开口323密封翼片,填充端口的开口现在与设置在膜之间的内部体积流体连通。 [0077] 由于位于装置内部区内的结合部分124、贯通孔132和已经形成在膜上的其他适当特征,现在可在另外的处理和处置最少的情况下容易地用期望材料(诸如细胞群)填充巨囊化装置。内部体积可使用填充端口230、周边结合部中的开口和/或任何其他适当方法进行填充。在任一种情况下,在用期望材料填充巨囊化装置之后,包含在第一膜102与第二膜104之间的内部体积可扩张,这可占据膜中的松弛,因为膜在填充构型中由于膜之间的内部体积扩张而处于张力下。这可导致第一膜和第二膜变形,使得膜总体上在大致平行于框架220的平面的方向上延伸,参见图3D。对应地,由于现在填充的装置的内部体积的这种增大,第一膜和第二膜现在可从框架的相对表面向外延伸大约相等的距离。在膜的部分124已在从框架径向向内定位的位置处结合在一起的情况下,扩张结构可再次形成多个互连通道126。 [0078] 巨囊化装置可通过填充端口230来填充。例如,可使细胞群或其他期望材料流入巨囊化装置的形成在装置的外膜之间的内部体积中。这可通过填充端口230或使用延伸到内部体积中的可密封或可移除端口来实现。替代地,在巨囊化装置的周边结合部和/或框架中可存在随后可被密封的开口。虽然可使用内部体积的任何适当的入口来使材料流入装置的内部体积中,但可以多种不同的方式来控制此材料的流动以提对供内部体积的期望填充。例如,在一个实施方案中,施加到巨囊化装置的内部体积的压力可对应于在填充构型中存在于装置的膜中的期望张力量。因此,对装置的填充可继续,直到已达到预定的压力和/或膜张力阈值。然而,也可使用用于控制流入内部体积中的材料的量的任何适当方法,因为本公开在此方式上不受限制。这可包括例如基于流入内部体积中的材料的绝对体积、给定流速下的持续时间进行控制和/或任何其他适当控制方法。 [0079] 图4描绘用于将框架安装到结合膜的过程的一个实施方案。如图4所示,框架220设置在支撑件200上。一旦框架固定到支撑件,结合膜102和104就可设置在框架200上。在一些实施方案中,膜可“松弛安装”到框架。例如,支撑件200可包括弯曲表面206,以使第一膜102和第二膜104从安装之前的第一最大横向尺寸(例如,其中膜处于相对平坦的平面构型)变形到安装之后的第二最大横向尺寸(例如,其中膜变形以适形于下面的支撑件200的形状)。在用框架安装期间控制膜中的松弛量的构思可是指在受控松垮张力下安装至少两层或更多层柔性膜(例如,第一膜和第二膜)以形成包括在填充时具有限定体积和/或高度的内部隔室的装置。在一些实施方案中,支撑件的弯曲表面是如图4所例示的球形穹顶。然而,还设想了其中使用具有不同形状的支撑件的实施方案。 [0080] 在一些实施方案中,膜102、104可包括围绕膜的周边设置的孔或其他标记(未示出),所述孔或其他标记与框架的储存器228的位置相对应(另外参见图2A至图2D)以将膜对准在框架上。在一些情况下,可期望维持膜堆叠在安装到框架期间在支撑件上的取向和/或定位。因此,在一些实施方案中,并且如图4所示,可向第一膜和第二膜的一个或多个非扩散部分施加真空,以将第一膜和第二膜维持靠近弯曲支撑件。例如,支撑件200可包括真空腔室210,所述真空腔室连接到未示出的真空源以提供负压。真空腔室可流体连接到设置在支撑件200的表面上的一个或多个真空孔212。虽然真空孔可位于支撑件表面的任何期望部分处,但在一些实施方案中,真空孔可位于支撑件表面的可定位有结合膜的对应非扩散部分的部分上,所述对应非扩散部分包括例如膜的结合周边122、膜的从结合周边径向向外定位的部分、膜的位于结合周边内的结合部分124和/或膜的任何其他适当部分。可使用维持膜相对于下面的支撑件的定位和/或取向的其他方法,包括但不限于机械固定、夹紧、临时粘合剂和/或任何其他适当的临时固定方法。 [0081] 在将框架220以及第一膜102和第二膜104定位在支撑件中之后,框架和膜可经历许多不同的过程,包括在一个或多个位置中进行结合。图4例示第一膜和第二膜与框架的结合过程。在某些实施方案中,可使用粘合剂、热熔、焊接(热、超声等)、机械固定或另一适当方法来在围绕框架圆周的多个位置处结合框架和膜。根据制造过程,此结合可依序进行或同时进行。例如,框架和膜可在框架包括围绕框架的内周边表面226的圆周设置的储存器228(参见图2A至图2D)的位置中的每个位置处结合在一起。在所描绘的实施方案中,可使用结合工具500来在一个或多个期望位置处在框架与第一膜和第二膜的一部分之间产生粘合点。结合工具500可对应于用于分配可固化粘合剂的端口和一旦粘合剂定位在框架和膜上就可用于固化粘合剂的光源的组合。 [0082] 在一个具体实施方案中,结合工具500(例如,针、注射器)可将液体粘合剂递送到框架220的内周边的储存器228。结合工具500可延伸穿过膜102和104(例如,通过刺穿膜或延伸穿过膜中的预先布置的孔)以将液体粘合剂沉积到储存器228中。然后,液体粘合剂可芯吸穿过储存器228上方的第一膜和第二膜的部分。替代地,结合工具500可将液体粘合剂施加在储存器上方的第一膜和/或第二膜的顶表面上,并且液体粘合剂可通过膜朝向储存器228芯吸。在其他实施方案中,第一膜102和第二膜104可设置在支撑件200上,然后框架设置在第二膜的顶部上。结合工具500可延伸穿过储存器228以将液体粘合剂沉积到第二膜的背表面。储存器可在插入方向上渐缩以允许结合工具容易地插入。液体粘合剂可芯吸穿过膜以将膜结合到框架。 [0083] 一旦液体粘合剂被施加并且有时间芯吸穿过膜,就可用光源固化粘合剂。一旦在期望位置中形成结合部,结合工具500就可移动到相邻储存器228(参见图2A至图2D),直到围绕装置的周边形成足够数量的结合部。如图所示,框架可包括围绕框架的周边设置的相等间隔开的储存器,但本公开不限于此,并且可使用非等间隔。如上文所提及,粘合剂的结合持续时间和粘度可被选择为避免粘合剂过度芯吸到膜的不期望部分(例如,扩散部分和/或缓冲区402)中。在一些实施方案中,粘合剂的粘度可大于或等于大约100cP、200cP和/或300cP。粘度也可小于或等于大约1000cP、750cP和/或500cP。设想了前述粘度的组合,包括例如粘度可介于100cP与1000cP之间,包括端值,或更优选地介于100cP与500cP之间。还设想了大于和小于上文指出的那些两种情况的其他粘度。粘合剂的结合持续时间可大于或等于大约5秒、10秒和/或15秒。结合持续时间也可小于或等于大约60秒、30秒和/或20秒。设想了前述持续时间的组合,包括例如介于5秒与60秒之间(包括端值)、或更优选地介于10秒与 30秒之间的结合持续时间。还设想了大于和小于上文指出的那些两种情况的其他持续时间。另外,虽然已描述了特定结合方法,但如上所指出可使用其他适当类型的结合。 [0084] 虽然上文描述了液体粘合剂的使用,但也可使用其他适当类型的结合技术,诸如热熔、超声焊接、激光焊接或任何其他适当的结合技术,因为本公开不限于此。 [0085] 结合位置可以是预定的,使得相关联处理器(未示出)可被配置来将结合工具500控制成使得其在单独的结合程序期间相对于框架的每个储存器228正确地定位以形成围绕装置周边的结合部。在一些实施方案中,结合工具500可包括一个或多个传感器以检测储存器部位,诸如通过视觉跟踪、磁传感或其他适当的机器人系统瞄准方法。因此,结合工具或支撑件可包括围绕夹具106的下部部分的表面分布的一个或多个传感器110,所述一个或多个传感器可将信号传送到处理器以实现对结合过程的反馈控制。 [0086] 在膜与框架的此初始固定之后,然后可对安装的框架和膜进行另外的处理,包括例如在安装的框架和膜之间放置另外的粘合剂以改进它们之间的结合。如果在初始固定步骤中将膜安装在框架的顶部上(如图4所示),则装置可保持固定在支撑件200中。如果将框架安装在膜的顶部上(在结合工具延伸穿过储存器以将第二膜的背表面安装到框架的情况下,如上所),则包括框架和安装的膜的巨囊化装置可从弯曲支撑件移除并以倒置定位(即,膜在框架的顶部上)重新固定在支撑件中。装置可经历另一处理步骤,所述另一处理步骤施加粘合剂层400(参见图3A至图3B)以进一步将膜结合到框架的内周边表面。结合工具可在每个储存器228之间分段施加粘合剂,从而在每个部段中施加并固化粘合剂,之后移动到相邻部段上,直到整个周边被结合。膜上的任何褶皱或折痕也可在结合过程期间平滑化。如上文所提及,粘合剂的结合持续时间和粘度可被选择为避免粘合剂过度芯吸到膜的不期望部分(例如,扩散部分和/或缓冲区402)中,使得结合膜的密封件和缓冲区相对于框架和粘合剂两者或其他形式的连接件径向向内设置,从而将膜结合到框架。 [0087] 在框架结合到膜之后,可将装置从支撑件移除。为了填充装置的内部体积(例如,用细胞),可将第一膜和第二膜的围绕填充端口230的部分定位在框架的相反侧上并且围绕填充端口320的开口323密封。重新参考图3A,从在膜定位在框架顶部上的情况下的框架的第一侧开始,第一膜和第二膜的在填充端口区域之上的部分可被分离。在具有周边结合部122的未熔合部分135的实施方案中,膜可只需要被分离直到缓冲区402;然而,在没有未熔合部分135(即,周边结合部围绕膜的整个周边延伸)的实施方案中,则膜可需要越过周边结合部被分离。在膜充分地分离之后,可在填充端口230的每一侧在第一膜和第二膜中产生切口406。切口406可垂直于粘合剂密封件400并且从膜周边105延伸到周边结合部122。切口 406在第一膜中产生第一翼片403,并且在第二膜104中产生与第一翼片相反的第二翼片 404。然后将第二翼片404折叠回到第二膜104的顶表面上以露出第一翼片403(参见图3A中的切口406之间的虚折叠线)。然后将第一膜的第一翼片403向内推动,从而穿过框架的内部部分224,使得所述第一翼片从与第一侧相反的框架的第二侧突出。然后将第一翼片403拉动到框架的第二侧上的内周边表面226上,从而将翼片平滑化以使翼片齐平地搁置在框架的第一向上取向的表面上。将第二翼片404拉动到框架的第一侧之上并进行平滑化,以使翼片齐平地搁置在框架的与第一表面相反的第二向下取向的表面上。然后将粘合剂施加到翼片并固化以密封围绕填充端口开口的翼片,但也可使用其他结合和密封方法。 [0088] 在上述实施方案中,框架连接到与第二膜104相反的第一膜102的外表面。然而,还设想了其中框架220设置在第一膜102与第二膜104之间的实施方案。在这种实施方案中,可打开第一膜和第二膜的从沿着膜的周边延伸的结合部122径向向外延伸的部分,并且可在从膜的周边结合部径向向外设置的位置处将框架定位在膜之间。然后,可使用如前所述的任何适当结合方法将第一膜和第二膜结合到框架。虽然已在附图中描绘了框架、膜和下面的支撑件的特定角度取向,但应当理解,可使用这些部件的任何适当取向,因为本公开在此方式上不受限制。在任一种情况下,框架一旦从下面的支撑件移除,仍可用于维持膜的期望横向尺寸。 [0089] 实施例:体内疲劳测试 [0090] 使用哥廷根小型猪来研究巨囊化装置的力学。所测试的巨囊化装置的设计包括如上所述的设计以及现有设计。现有设计包括安装到周边框架的结合膜,使得膜的密封周边设置在框架上(即,框架的内周边与密封周边之间不存在间隙)。现有设计的测试结果显示了由于这些区域处的应力集中而导致框架界面处的疲劳失效,激发了在框架界面处具有应力减轻区的巨囊化装置的新设计。 [0091] 与已被调整为仅允许少量柔性的周边框架相比,装置的主要由膜组成的区显著更柔性,从而在框架与膜之间导致通过粘合剂耦合的力学过渡区。对原型装置的计算机和非临床研究将所述区域确定为装置中最有可能发生疲劳失效的点,所述区域在后续版本中通过添加如本文所述的应力减轻区进行了修改以增强界面。为了询问装置在框架‑膜界面处的机械耐久性,开发了疲劳测试以将测试的功能持续时间加快到超过所提议的非临床研究持续时间的时间点。 [0092] 实施例:体外疲劳测试 [0093] 进行体外疲劳测试,以通过开发双相、完全反向加载策略来模拟巨囊化装置的中心网格内的肌成纤维细胞锚定的腹部收缩所施加的力,在所述策略中,夹紧的膜经过位移极值对称地循环。在测试期间,当中心网格夹紧器在轴向方向上致动时,将装置框架固定在两个平行铝板之间,从而向网格施加由相关生理负载或者在设计探索的情况下升高的负载定义的循环张力以实现快速迭代反馈。 [0094] 图5A至图5B描绘疲劳测试之后的巨囊化装置300的现有设计的实施方案。在这种实施方案中,将膜302安装到框架306,使得密封周边304布置在框架界面处。装置300还包括填充端口308,所述填充端口从框架周边延伸到膜中。如图5A所示,由于界面处的应力集中,膜302已在密封周边304处从框架306破裂。对现有设计和新设计的疲劳测试显示,现有设计在大约10000个循环后失效,而新设计在大于30000个循环后失效。图5B示出填充端口界面以及由高应力集中引起的填充端口界面处的撕裂的放大图。在52%的装置中观察到内部填充端口损坏。没有内部填充端口的新设计导致改进的疲劳寿命,如下所详述。 [0095] 实施例:失效模式探究 [0096] 进行测试以探究膜失效的潜在原因。结果显示,装置的失效主要由粘合剂不规则性和缺乏同心性引起。 [0097] A.可制造性:粘合剂应用 [0098] 框架界面处的装置失效的原因之一可能是由于受训者施加粘合剂不良。专家制作的装置可能具有细微不规则性,而受训者制作的装置可能具有严重不规则性。测试结果证实,与具有细微不规则性的装置的大约6000个失效循环相比,具有严重不规则性的装置提早失效,失效循环小于1000。装置的疲劳测试还显示膜的失效与体内测试的装置的失效相匹配。现有设计需要严格的安装公差和精确的粘合剂应用,以降低失效风险,这很难实现自动化并且需要由技能熟练的人员进行制造。如上所述的具有应力减轻区的所更新设计和制造方法为粘合剂应用提供更高的公差,这允许由较低技能水平的受训者或自动化(例如,使用如上所述的围绕框架周边的储存器)来制造。例如,添加围绕框架周边的储存器提供了减少严重侵入数量的可靠方法,所述方法极大地影响了装置上裂纹形成的循环数量。具有严重侵入的装置在大约1000个循环时形成裂纹,而不具有侵入的装置在大于7000个循环时形成裂纹。专门开发了疲劳测试方法,以通过开发双相、完全反向加载策略来模拟中心网格内的肌成纤维细胞锚定的腹部收缩所施加的力,在所述策略中,夹紧的膜经过位移极值对称地循环。在测试期间,将装置框架固定在两个平行铝板之间,并且将膜的中心部分夹紧到加载系统(诸如Instron疲劳测试夹具),以向膜施加相对于框架的轴向移位,从而向膜施加由相关生理负载或者在设计探索的情况下升高的负载定义的循环张力以实现快速迭代反馈。根据所测试的具体夹具和框架,在这些疲劳测试期间施加的循环负载力在30N与45N之间变化。通过提供储存器,新装置中的严重侵入数量为大约5,而现有装置具有几乎20个严重侵入。 [0099] B.粘合剂质量 [0100] 进行测试以确定所用粘合剂的质量是否可影响框架界面。例如,探究了粘合剂降解或改变性质是否影响界面以及使用替代柔性粘合剂(例如,Cyberlite)是否有优势。在测试的第一阶段中,在0、3、6、9和12个月时对常规粘合剂(Epotek OG198‑54)和Cyberlite的狗骨形状进行拉伸测试,以确定断裂拉伸强度。结果显示,Epotek稳定,随着时间推移没有明显脆化。例如,在每个时间间隔进行测试时,粘合剂具有大约20‑25MPa的一致断裂拉伸强度。Epotek还在12个月内表现出大约1000至1250MPa的稳定杨氏模量。另一方面,Cyberlite随着时间的推移显示出弱化,拉伸强度在0个月时为大约10MPa,而在12个月时小于5MPa。Cyberlite的杨氏模量还在12个月内从大约500MPa降低至大约100MPa。 [0101] 测试的第二阶段包括对具有以下不同粘合剂组合的巨囊化装置的新设计(例如,具有应力减轻区)进行疲劳测试:全Epotek、Cyberlute/Epotek组合和全Cyberlite。结果显5 示,具有全Eportek的装置具有超过10个失效循环,具有Cyberlite/Epotek组合的装置具 4 4 有10个失效循环,并且具有全Cyberlite的装置最低,具有小于10个失效循环。 [0102] 结果显示,密封周边的重新定位改善了装置的可制造性和抗疲劳性。例如,新设计通过增加公差来减少对操作员的依赖,改善了同心性和粘合均匀性,并且降低了目视检查的复杂性。基于所呈现的对当前装置的测试,装置的预期疲劳寿命为大约连续喀喀作响(coughing)五年,估计为表示11.6N的装置上的峰值负载,持续87,600个循环。 [0103] 虽然已结合各种实施方案和实施例描述了本发明教示内容,但并不意图将本发明教示内容限于此类实施方案或实施例。相反,如本领域技术人员将理解的,本发明教示内容涵盖各种替代方案、修改和等同物。因此,前述描述和附图仅作为示例。 |