一种药用氢氧化铝的制备方法 |
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| 申请号 | CN202410093489.5 | 申请日 | 2024-01-23 | 公开(公告)号 | CN117945443A | 公开(公告)日 | 2024-04-30 |
| 申请人 | 石家庄五岳制药厂; | 发明人 | 李景卫; 田建民; 张永华; 段文宾; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种药用氢 氧 化 铝 的制备方法，以工业氢氧化铝粉末、工业 硫酸 和 碳 酸氢铵为原料，配制得到硫 酸溶液 和碳酸氢铵溶液，其中工业氢氧化铝干粉和硫酸溶液反应生成硫酸铝，经稀释得到硫酸铝溶液，在与碳酸氢铵溶液经预反应、反应，得到氢氧化铝中和液，经过滤、压滤和漂洗后，得到氢氧化铝湿料，所得到的氢氧化铝湿料经剪切、 喷雾干燥 、分离后，得到氢氧化铝产品；本发明制备工序简单，所得产品也无需 粉碎 和过筛，就能满足常规的药用需求，更重要的是产品含量和制酸 力 高、 质量 非常稳定，在37℃下放置6个月，产品的含量和制酸力仍有远高于药典标准。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种药用氢氧化铝的制备方法，以工业氢氧化铝粉末、工业硫酸和碳酸氢铵为原料，配制得到硫酸溶液和碳酸氢铵溶液，其特征在于：所述的工业氢氧化铝干粉和所述的硫酸溶液反应生成硫酸铝，经稀释得到硫酸铝溶液，所述的硫酸铝溶液和所述的碳酸氢铵溶液经预反应、反应，得到氢氧化铝中和液，经过滤、压滤和漂洗后，得到氢氧化铝湿料，所述的氢氧化铝湿料经剪切、喷雾干燥、分离后，得到氢氧化铝产品。 |
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| 说明书全文 | 一种药用氢氧化铝的制备方法技术领域背景技术[0002] 氢氧化铝作为一种抗酸原料药，可以中和过多的胃酸，但对胃酸的分泌没有直接影响，具有抗酸作用缓慢而持久的效果。此外氢氧化铝还具有吸着、局部止血和保护溃疡面等作用。所以，药用氢氧化铝不仅可以作为主要成分制备氢氧化铝片剂，用于缓解由于慢性胃炎、胃溃疡、反流性食管炎引起的、上腹部反酸烧心、胃疼等多种不适症状，还可以作为辅料用于其他复方药品的制备。 [0003] 与工业用氢氧化铝不同，药用氢氧化铝特指氢氧化铝干凝胶粉末。所以在生产中，一方面需要避免氢氧化铝出现大量结晶，另一方面需要避免氢氧化铝凝胶的包浆现象。如文献号为90105317.1的中国发明专利申请《氢氧化铝凝胶系列产品的二氧化碳法生产工艺》，为了制备氢氧化铝凝胶产品，以铝酸钠溶液为原料，在成胶过程中通入二氧化碳，经过老化、洗涤、固液分离和干燥，得到干凝胶产品，但是所得产品的氧化钠含量高，不符合药用要求，而且老化过程过长，大大降低了生产效率。又如文献号为201610786422.5的中国发明专利申请《一种制备药用氢氧化铝的方法》，以硫酸铝溶液和碳酸钠溶液为原料，雾化喷嘴雾化后在液液反应器中进行撞击流反应，反应温度为40～50℃，并且采用进行两次剪切乳化，得到均质的乳化料液进行喷雾干燥。该工艺反应过程需要喷雾液化才可以完成，还需要经过2次剪切乳化过程，喷雾干燥时间也很长，整个工艺过于繁琐。 [0004] 因此需要进一步开发工艺简单、产品质量好的药用氢氧化铝的制备方法。 发明内容[0005] 本发明的目的为了优化工艺，提高生产效率，本发明对药用氢氧化铝干凝胶制备过程进行研究。 [0006] 本发明采用的技术方案提供了一种药用氢氧化铝的制备方法，以工业氢氧化铝粉末、工业硫酸和碳酸氢铵为原料，配制得到硫酸溶液和碳酸氢铵溶液，关键在于：上述的工业氢氧化铝干粉和上述的硫酸溶液反应生成硫酸铝，经稀释得到硫酸铝溶液，上述的硫酸铝溶液和所述的碳酸氢铵溶液经预反应、反应，得到氢氧化铝中和液，经过滤、压滤和漂洗后，得到氢氧化铝湿料，上述的氢氧化铝湿料经剪切、喷雾干燥、分离后，得到氢氧化铝产品。 [0007] 具体的，上述的硫酸铝溶液的质量浓度为25％～30％，碳酸氢铵溶液的质量浓度为30％～40％。 [0008] 进一步的，上述的预反应指硫酸铝溶液和碳酸氢钠溶液以1:2～3的流速流入至螺旋加料管内，在螺旋加料管内预混并控制螺旋加料管内溶液pH值为7.5～8.5，通过螺旋加料管将反应料液加入至反应罐。 [0009] 进一步的，上述的螺旋加料管的内径为反应罐内径的1/5～1/3，长度为反应罐罐高的1/3～1/2，上述的螺旋加料管的内壁设置有沿料液流动方向螺旋排布的挡板。 [0011] 更具体的，上述的反应为将经过预反应后的料液全部转移至反应罐中，控制反应罐的压力为0.0125Mpa～0.025Mpa，搅拌转速为20rpm～30rpm，反应时间为1h～2h。 [0012] 更关键的，上述的喷雾干燥的具体过程为，控制干燥塔内温度为100℃～130℃并3 且温度分布均匀，一次压缩空气压力为0.25Mpa～0.40Mpa，一次压缩空气流量为0.8m/min 3 3 3 ～1.2m/min，二次压缩空气为0.15Mpa～0.35Mpa，二次压缩空气流量为0.6m/min～1.0m /min，料液流量为0.2kg/min～0.4kg/min。 [0013] 更重要的，在喷雾干燥过程中，使用压缩空气或/和反应罐回收的尾气对干燥塔底3 部及侧壁进行吹扫，吹扫气体的压力为0.20Mpa～0.45Mpa，吹扫气体的流量为1.6m/min～ 3 2.4m/min；吹扫的角度为110°～145°。 [0014] 具体来说，吹扫为持续吹扫或间断吹扫，上述的持续吹扫是指吹扫持续整个干燥过程，不间断；上述的间断吹扫指每次吹扫8s～15s，两次吹扫间隔2s～5s。 [0015] 此外，如对氢氧化铝的粒径有具体要求，或需要生产微粉、超微粉等特殊产品，还可以对分离后得到的氢氧化铝产品进行粉碎和过筛。 [0016] 本发明与现有技术相比，具有以下有益效果： [0017] 本发明以工业氢氧化铝粉末、工业硫酸和碳酸氢铵为原料，先将工业氢氧化铝干粉与硫酸溶液反应生成硫酸铝，再利用硫酸铝和碳酸氢铵制备药用氢氧化铝干凝胶。其中，硫酸铝和碳酸氢铵经预反应、反应，得到氢氧化铝中和液，经过滤、压滤和漂洗后，得到氢氧化铝湿料，所得的氢氧化铝湿料经剪切、喷雾干燥、分离后，就能够得到粒度分布均匀的氢氧化铝产品。本发明制备工序简单，所得产品也无需粉碎和过筛，就能满足常规的药用需求。 [0018] 生产过程中，利用了内置螺旋挡板的管路，进行预混和预反应，并人为控制预反应pH值范围，使反应更加充分，避免了氢氧化铝凝胶可能产生的包浆现象；喷雾干燥过程有效的防止因干燥不彻底所形成的较大的液滴贴附在干燥塔内壁，使干燥塔内的气体与物料混合的更为充分和均匀，提高了干燥效率，可以完全达到几秒钟内的瞬时干燥，进而使得干燥过程成为一个连续的过程，实现边干燥边分离就可以得到产品。 [0019] 本发明所制备干凝胶颗粒分布均匀紧实，颗粒呈规则的大球型；所制备的产品不仅有效成分的含量和制酸力均很高，而且产品质量非常稳定，在37℃下放置6个月，产品的含量和制酸力仍有远高于药典标准。附图说明 [0020] 图1是本发明样品1的红外吸收光谱图； [0021] 图2是本发明样品1的热重分析图； [0022] 图3是本发明样品1的粉末X射线衍射图； [0023] 图4是本发明样品1在500nm下的电镜扫描图； [0024] 图5是本发明样品1在200nm下的电镜扫描图； [0025] 图6是本发明样品1在5μm下的电镜扫描图1； [0026] 图7是本发明样品1在5μm下的电镜扫描图2； [0027] 图8是本发明样品1在1μm下的电镜扫描图； [0028] 图9是参比样品在500nm下的电镜扫描图； [0029] 图10是参比样品在200nm下的电镜扫描图； [0030] 图11是参比样品在5μm下的电镜扫描图； [0031] 图12是参比样品在1μm下的电镜扫描图。 具体实施方式[0032] 下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 [0033] 实施例中未注明具体条件者，可按照常规条件的进行；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。 [0034] 实施例一～实施例五 [0035] 各实施例的制备过程如下，过程中的具体参数参见表1： [0036] S1、溶解：将500kg的碳酸氢铵用纯化水溶解并稀释，制备得到质量浓度为30％～40％的碳酸氢铵溶液，备用。 [0037] S2、硫酸铝溶液的制备： [0038] S2‑1、称量工业氢氧化铝干粉150kg，备用； [0039] S2‑2、将工业浓硫酸稀释至质量浓度为60％±5％，备用； [0040] S2‑3、在反应罐中加入400L～450L稀释后的硫酸溶液，分批投入称量好的工业氢氧化铝干粉，边投料边搅拌，投料完毕后持续搅拌并反应0.5h～1h，待反应完全后，将料液转至溶配罐中，加纯化水将料液稀释至质量浓度为25％～30％，得到硫酸铝溶液，备用。 [0041] S3、预反应：将制备的硫酸铝溶液和碳酸氢铵溶液以1:2～3的流速流入至螺旋加料管内，所用的螺旋加料管的内壁设置有沿料液流动方向螺旋排布的挡板，螺旋加料管的内径为反应罐内径的1/5～1/3，长度为反应罐罐高的1/3～1/2，螺旋挡板可以为连续的，也可以为不连续的； [0042] 料液在螺旋加料管内混合并发生预反应，在螺旋挡板的作用下，增加了分子之间的撞击频率和强度，加快分子之间的相对运动，防止硫酸根离子包裹在所生成的氢氧化铝表面，避免氢氧化铝进一步出现结晶现象； [0043] 预反应过程中，还需要通过螺旋加料管内设置的在线pH计对预反应过程的pH值进行实时监控，通过加入无机酸或者无机碱将管内料液的pH值控制在7.5～8.5的范围内，最终将备用的硫酸铝溶液和碳酸氢铵溶液全部通过螺旋加料管加入至反应罐中，如反应罐容积受限，可以分多批进行反应。 [0044] S4、反应：待料液全部转入反应罐后，搅拌转速为20rpm～30rpm下进行反应1h～2h得到氢氧化铝中和液，反应过程中伴随着尾气的生成，控制反应罐的压力为0.0125Mpa～0.025Mpa，因尾气的主要成份为二氧化碳气体，可将反应过程产生的尾气引入尾气处理设备进行收集和干燥，用于后续生产过程。 [0045] S5、氢氧化铝湿料的制备及剪切： [0046] S5‑1、氢氧化铝湿料的制备：将氢氧化铝中和液经过滤、压滤漂洗后，得到氢氧化铝块状湿料，其中过滤方式为板框过滤或离心过滤，压滤方式为转鼓过滤，在转鼓过滤过程中，一次漂洗或/和二次漂洗均使用纯化水，并控制压滤过程的反吹气体压力及流量，将所得到的氢氧化铝块状湿料的含水量控制在20％～30％； [0047] S5‑2、氢氧化铝湿料的剪切：将经压滤后的氢氧化铝块状湿料经过剪切泵剪切得到均质的氢氧化铝料液，将料液转至储料罐内。 [0048] S6、喷雾干燥： [0049] S6‑1、预热：将干燥塔底部温度设置为100℃～130℃，当以塔底设定值为基准数值，与最大、最小值塔底温度值之差不超过5℃时，说明塔内温度分布均匀； [0050] S6‑2、干燥： [0051] 将储料罐内的料液通过螺杆上料机送入喷雾器内，在一次、二次压缩空气的作用下进行喷雾，控制一次、二次压缩空气压力为0.25Mpa～0.40Mpa，一次压缩空气流量为3 3 3 0.8m /min～1.2m /min，二次压缩空气为0.15Mpa～0.35Mpa，二次压缩空气流量为0.6m / 3 min～1.0m/min，料液流量为0.2kg/min～0.4kg/min； [0052] 同时使用压缩空气或/和在S4步骤中回收的尾气对干燥塔底部及侧壁进行吹扫，3 3 控制吹扫气体的压力为0.15Mpa～0.35Mpa，吹扫气体的流量为1.6m/min～2.4m /min，吹扫的角度为110°～145°，吹扫为持续吹扫或间断吹扫，持续吹扫是指吹扫持续整个干燥过程、不间断，间断吹扫的每次吹扫时间和间隔参见表1； [0053] 喷雾干燥后经干燥塔的分离器分离，即可得到粒度分布均匀的氢氧化铝产品，该产品为氢氧化铝干凝胶，记作样品1～5，对样品1～5进行粒度分布的测定及质量分析。 [0054] 如对氢氧化铝的粒径有具体要求，或需要生产微粉、超微粉等特殊产品，可以进一步的粉碎和过筛。 [0055] 表1：各实施例的具体工艺参数 [0056] [0057] 续表1：各实施例的具体工艺参数 [0058] [0059] 续表1：各实施例的具体工艺参数 [0060] [0061] 对比例一 [0062] 实施方式同实施例一，区别在于不进行“S3、预反应”，将料液直接转入反应罐进行反应，得到对照品1。 [0063] 对比例二 [0064] 实施方式同实施例一，区别在于“S1、溶解”步骤中，不使用碳酸氢铵，而是将670kg的碳酸钠用纯化水溶解并稀释碳酸钠溶液，备用并进行后续制备，得到对照品2。 [0065] 对比例三 [0066] 实施方式对比例二，即不使用碳酸氢铵，而是将670kg的碳酸钠用纯化水溶解并稀释碳酸钠溶液，备用，区别在于不进行“S3、预反应”，将料液直接转入反应罐进行反应，得到对照品3。 [0067] 对比例四 [0068] 实施方式同实施例一，区别在于进行“S6、喷雾干燥”时，不使用压缩空气或/和在S4步骤中回收的尾气对干燥塔底部及侧壁进行吹扫，得到对照品4。 [0069] 分析及测试 [0070] 一、结构确证分析 [0071] 将实施例样品1，进行红外光谱分析、热重分析、粉末X射线衍射和电镜分析，与标准品(即参比样品)进行比较。 [0072] (1)红外光谱分析 [0073] 取供试品适量样品与KBr一定比例混合后压片机压制成片，参照《中国药典》2020年版(四部)通则0402有关规定，进行参数设定，测定红外光谱图，试验结果参见表2和图1。 [0074] 表2：红外吸收光谱测定结果 [0075] [0076] 由表2结果可见，样品1和参比样品官能团的特征吸收一致。 [0077] (2)热重分析 [0078] 取供试品适量，精密称定，置氧化铝坩埚中，压实后放到炉体内，参照《中国药典》2020年版(四部)通则0661有关规定，进行参数设定，记录并比较氢氧化铝和参比样品的TG图谱，样品1测试结果参见图2。 [0079] 由图2可见，样品1热重分析TG曲线上在室温开始失重，到800℃的失重率为‑37.2700％，为样品分解所致，试验现象与参比样品一致。 [0080] (3)粉末X射线衍射 [0081] 取供试品适量于零背景架，用玻璃片压平后放置到仪器内，参照《中国药典》2020年版(四部)通则0451有关规定，进行参数设定，记录并比较氢氧化铝和参比样品的粉末X射线衍射图谱，样品1测试结果参见图3。 [0082] 由图3结果可见，样品1与参比样品同样都没有特定的粉末衍射谱，表明样品和参比样品均为无定型形态固体。此外，样品1与参比样品的衍射峰位置基本一致，说明样品1为氢氧化铝干凝胶。 [0083] (4)电镜分析 [0085] 由图4～图12结果可见，本发明在500nm或200nm标尺下的呈现出的干粉胶体的颗粒排布均匀且密实；在5μm标尺下，能明显看出本发明的胶体颗粒呈非常规整的球形，且颗粒较参比样品更大。 [0086] 二、粒度分布测试 [0087] 分别称取100g待测样品，使用80目、60目、40目和20目的药典筛进行筛分，要求分布在40目～60目的样品质量超过待测样品总质量的60％，80目以下样品质量低于待测样品总质量的10％，且不存在20目以上的颗粒。检验结果参见表3。 [0088] 表3：待测样品的粒度分布表 [0089]待测样品 80目以下 80目‑60目 60目‑40目 40目‑20目 20目以上 样品1 9.0％ 12.3％ 68.0％ 10.7％ 0.0％ 样品2 8.2％ 11.5％ 67.5％ 12.8％ 0.0％ 样品3 8.8％ 9.6％ 66.1％ 15.5％ 0.0％ 样品4 7.1％ 10.3％ 69.8％ 12.8％ 0.0％ 样品5 7.9％ 9.8％ 65.3％ 17.0％ 0.0％ 对照品1 11.8％ 5.5％ 61.2％ 21.5％ 0.0％ 对照品2 7.6％ 9.5％ 57.3％ 25.6％ 0.0％ 对照品3 8.6％ 6.3％ 53.3％ 30.3％ 1.5％ 对照品4 5.4％ 7.6％ 52.9％ 32.6％ 1.5％ [0090] 由表3可见，本发明制备的样品粒度分布多集中于40目～60目，达到65％以上，不存在20目以上的大颗粒，80目以下的细粉含量低于9％，说明本发明制备的氢氧化铝干凝胶颗粒均匀，适用性好。特别是本发明待测样品是将喷雾干燥得到的样品直接进行检测，并没有进一步进行粉碎和筛分，可见本方法可以简化常规的生产流程，如对产品粒径无特殊要求，可以不经过粉碎和筛分就得到分布均匀的干凝胶产品。 [0091] 对照品3和4中检出了少量20目以上的大颗粒，说明选择适合的原料、预反应过程和反应过程的吹扫，综合对产品的粒度分布情况产生影响。其中，吹扫过程可以在干燥塔内壁形成一层气墙，防止喷雾干燥不彻底的较大的液滴贴附在干燥塔内壁，还可以改变干燥塔内的气流运行方向，使干燥塔内的气体与物料混合的更为充分和均匀，提高干燥效率，同时多角度的气流冲击有利于形成更加均匀的颗粒。 [0092] 二、质量分析 [0093] 根据《中国药典》2020年版(二部)第935页记载的氢氧化铝的分析方法，对待测样品的含量、制酸力、碱金属碳酸盐、硫酸盐和重金属进行测定，结果参见表4。 [0094] 表4：待测样品质量分析数据汇总表 [0095] [0096] 如表4所示，本发明制备的样品含量和制酸力均远高于对照品，也远高于药典标准。 [0097] 三、稳定性情况考察 [0098] 将待测样品于37℃下分别放置1个月、3个月和6个月，对含量和制酸力进行测定，与表3中考察初期的数据进行比较和分析。结果参见表5和表6。 [0099] 表5：待测样品的稳定性考察含量数据汇总表 [0100] [0101] 表6：待测样品的稳定性考察制酸力数据汇总表 [0102] [0103] 由表5和表6可见，经过六个月的加速稳定性考察，本发明制备的样品的含量和制酸力仍然符合药典标准，且下降幅度不高，说明本发明制备的样品不仅初期含量和制酸力高，而且产品的质量更加稳定。 |
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