一种水凝胶复合纳米薄膜及其制备方法 |
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| 申请号 | CN202410048850.2 | 申请日 | 2024-01-12 | 公开(公告)号 | CN117866259A | 公开(公告)日 | 2024-04-12 |
| 申请人 | 石家庄珀耳赛医药科技有限公司; | 发明人 | 吕伟; 冯作勋; 李鑫; 李中正; 孟琳; 崔芳; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及一种 水 凝胶复合纳米 薄膜 ，包括粘结在一起的 纳米 纤维 膜层和水凝胶层；所述纳米纤维膜为由直径在10‑900nm范围的纤维构成的柔性薄膜；所述水凝胶层包括水、凝胶基质、 保湿剂 、 增粘剂 和交联剂；所述凝胶基质为海藻酸钠、壳聚糖和琼脂糖中的一种；所述保湿剂为丙三醇、山梨醇和聚乙二醇中的一种；所述增粘剂为羟乙基 纤维素 、 羧甲基纤维素 钠和聚乙烯醇中的一种；所述交联剂为戊二 醛 、 柠檬酸 、氯化 钙 和氯化钡中的一种。本发明的方法包括将纳米纤维膜层和水凝胶层粘结在一起。本发明作为创伤外用 敷料 应用时具有适宜粘附 力 、可以提供湿润的促愈合环境、能 吸附 伤口渗出液、对机械外力具有响应性的缓冲能力，工艺简单便于应用。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种水凝胶复合纳米薄膜，其特征在于，包括粘结在一起的纳米纤维膜层和水凝胶层；所述纳米纤维膜层为由直径在10‑900nm范围的纤维构成的柔性薄膜； |
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| 说明书全文 | 一种水凝胶复合纳米薄膜及其制备方法技术领域背景技术[0002] 传统的敷料如棉绒、纱布已经被广泛使用，来确保伤口清洁，防止细菌感染。尽管常规使用的传统伤口纱布敷料具有一定吸收渗出液和排干伤口的能力，但其主要用于干燥伤口，且需要经常更换以防止浸渍和在伤口表面粘附。这种伤口处理方式虽然便捷，但是敷料很容易在伤口上粘连产生撕扯，给患者带来疼痛。并且此种处理方法不能创造一个适宜的潮湿环境，在后续更换敷料的过程中也容易造成创面的损伤从而造成二次感染。 [0003] 与此相反，以水凝胶作为伤口敷料则具有更好的生物相容性、降解性和保湿性，其功能不仅是对伤口进行简单的覆盖，还可起到促进伤口愈合的进程。水凝胶伤口敷料的高含水量提高了伤口表面的润湿性，其多孔结构利于气体交换以及渗出液吸收，并能增强创面的自溶性清创。用水凝胶敷料进行伤口处理，其所提供的湿润环境能够减少敷料与伤口创面的黏连，并且在密闭湿润的环境下伤口的愈合速度更快、疼痛感更轻、疤痕形成更少，也可以减轻患者的疼痛和换药时的二次损伤。 [0004] 然而水凝胶作为敷料单独应用时，由于机械强度较差，对于外来机械力的缓冲能力有限，难以对已经形成的创口的再次损伤进行有力保护，因此往往需要再施加第二层敷料予以保护。并且由于水凝胶本身的高含水量和多孔性质，在应用于创面后长期暴露于外界环境也难以对细菌等微生物形成有效的物理屏障。 发明内容[0006] 本发明的另一个目的在于提供上述水凝胶复合纳米薄膜的制备方法，该制备方法是采用静电纺丝工艺和水凝胶原位交联工艺制备具有多层结构的薄膜，实现纳米纤维一次成膜、水凝胶层与纳米纤维膜层以交联的形式紧密锚定、融为一体，该方法具有工艺简单、运行稳定的特点。 [0007] 本发明的技术方案： [0008] 一种水凝胶复合纳米薄膜，包括粘结在一起的纳米纤维膜层和水凝胶层； [0009] 所述纳米纤维膜层为由直径在10‑900nm范围的纤维构成的柔性薄膜； [0011] 所述凝胶基质为海藻酸钠、壳聚糖和琼脂糖中的一种； [0012] 所述保湿剂为丙三醇、山梨醇和聚乙二醇中的一种； [0015] 优选的，所述水、凝胶基质、保湿剂、增粘剂和交联剂的质量比为10‑99.9：0.5‑15：3‑20：0.5‑20：0.01‑15。 [0016] 优选的，所述水、凝胶基质、保湿剂、增粘剂和交联剂的质量比为30‑95：1‑10：5‑15：0.5‑10：0.1‑10。 [0017] 优选的，所述水、凝胶基质、保湿剂、增粘剂和交联剂的质量比为50‑95：1‑7：5‑15：0.5‑10：0.1‑7。 [0018] 优选的，构成柔性薄膜层的纤维直径为100‑900nm。 [0019] 优选的，构成柔性薄膜层的纤维直径为100‑800nm。 [0020] 优选的，所述凝胶基质为海藻酸钠； [0021] 所述保湿剂为丙三醇； [0022] 所述增粘剂为羧甲基纤维素钠； [0023] 所述交联剂为氯化钙。 [0024] 优选的，所述水凝胶层还包括活性剂；所述活性剂与水的质量比为0.01‑0.1：10‑99.9； [0025] 所述活性剂为具有抗菌活性的物质、具有抗炎活性的物质或具有促进细胞增殖活性的物质；具有抗菌活性的物质选自抗生素、人工合成抗菌药、天然中草药活性提取物和纳米无机物中一种及其以上； [0026] 具有抗炎活性的物质选自非甾体抗炎药、甾体激素药物和天然中草药活性提取物中一种及其以上； [0027] 具有促进细胞增殖活性的物质选自生长因子、维生素C和维生素B中一种及其以上。 [0028] 一种水凝胶复合纳米薄膜制备方法，包括以下步骤：以静电纺丝工艺制备纳米纤维膜，为基础层A； [0029] 按比例称量水、凝胶基质、保湿剂、增粘剂和交联剂； [0031] 将凝胶液B加于具有正方形凹槽的模具C中，震荡0.5‑200min，使凝胶液B在模具C中自然流平； [0032] 将基础层A加于上述已注入凝胶液B的模具C中，加入交联剂，在‑25℃‑25℃条件下静置交联6‑48h后，将多余的交联剂除去； [0033] 将所得的水凝胶复合纳米薄膜从模具C中取出。 [0034] 进一步的，含有活性剂的一种水凝胶复合纳米薄膜制备方法，包括以下步骤：以静电纺丝工艺制备纳米纤维膜，为基础层A； [0035] 按比例称量水、凝胶基质、保湿剂、增粘剂和交联剂； [0036] 将凝胶基质与增粘剂混合均匀后，加于水中，超声波处理0.5‑3h，溶胀完全后加入保湿剂，搅拌均匀得到凝胶液B； [0037] 将凝胶液B和活性剂混合均匀，得到凝胶液B混合液； [0038] 将凝胶液B混合液加于具有正方形凹槽的模具C中，震荡0.5‑200min，使凝胶液B混合液在模具C中自然流平； [0039] 将基础层A加于上述已注入凝胶液B混合液的模具C中，加入交联剂，在‑25℃‑25℃条件下静置交联6‑48h后，将多余的交联剂除去； [0040] 将所得的水凝胶复合纳米薄膜从模具C中取出。 [0041] 本发明的有益效果： [0042] 本发明以静电纺丝工艺制备的纤维直径和孔径可控的纳米纤维膜作为骨架和基础层，以原位交联工艺在其上直接制备形成水凝胶层，最终制得一种具有多层结构的水凝胶复合纳米薄膜。该复合纳米薄膜，水凝胶层与纳米纤维膜层之间以交联的形式锚定，结合牢固紧密，在应用中不会剥离。且该水凝胶复合纳米薄膜，在作为伤口敷料和一般外用贴剂时，不但保留了水凝胶层的适宜粘附力和润湿性等特点，还被纳米纤维膜层引入了较强的机械强度和对外力的更大缓冲能力。流变学试验证实这种结合而形成的水凝胶复合纳米薄膜，在施加外力作用频率增加时具有频率依赖性模量上升的性质，这表明其对于外力的缓冲能力具有一定响应性，即“施加外力频率越大，薄膜缓冲能力越强”。并且在相关的体外释放试验中，还证实该水凝胶复合纳米薄膜可以作为药物储库具有平稳良好的体外释药性质，这使其作为创伤外用敷料应用的潜力得到进一步加强。 [0044] 图1为本发明实施例1中所得水凝胶复合纳米薄膜的冷冻电镜图(水凝胶层)； [0046] 图3为本发明实施例2中所得含有盐酸小檗碱的水凝胶复合纳米薄膜可牢固贴合于洁净的玻璃烧杯表面图； [0047] 图4为本发明实施例2中所得含有盐酸小檗碱的水凝胶复合纳米薄膜的体外释放曲线图； [0048] 图5为本发明实施例3中所得含有阿司匹林的水凝胶复合纳米薄膜的体外释放曲线图； [0049] 图6为本发明实施例2提供的水凝胶复合纳米薄膜的流变学频率扫描图； [0050] 图7为本发明实施例2提供的水凝胶复合纳米薄膜的两面硬度图； [0051] 图8为本发明实施例2提供的三种不同组成水凝胶复合纳米薄膜的吸水曲线图。 具体实施方式[0053] 实施例1、一种水凝胶复合纳米薄膜的制备方法 [0054] 以TPU为成膜材料，以N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，制备膜材溶液，以静电纺丝工艺制备纳米纤维膜，得到基础层。 [0055] 精密称取海藻酸钠0.35g，分别与羧甲基纤维素钠0.1g混合置于50mL烧杯中，加蒸馏水10mL，搅拌均匀，常温，超声1h溶解，使其完全溶解后，加入0.83g丙三醇，搅拌均匀，超声1h，除去气泡，得到海藻酸钠‑丙三醇溶液。 [0056] 吸取2mL上述海藻酸钠‑丙三醇溶液倒入到具有3*3正方形凹槽的硅胶模具中，使混合液自然流平成厚度均匀的模液，将基础层加入，再向模液中加入质量分数为3％的氯化钙溶液，放置冰箱4℃低温交联过夜后将氯化钙溶液倒出，用滤纸吸干剩余的氯化钙溶液，得到水凝胶复合纳米薄膜。所得水凝胶复合纳米薄膜的冷冻电镜图见图1。 [0057] 实施例2、一种含有盐酸小檗碱的药物组合物的制备方法 [0058] 以盐酸小檗碱为治疗活性剂的药物组合物通过如下方法制备： [0059] 以TPU为成膜材料，以N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，制备膜材溶液，以静电纺丝工艺制备纳米纤维膜，得到基础层。 [0060] 凝胶基质溶液：精密称取海藻酸钠0.35g，分别与羧甲基纤维素钠0.4g，0.8g。 [0061] 1.2g混合置于50mL烧杯中，加蒸馏水8mL，搅拌均匀，常温，超声1h溶解，使其完全溶解后，加入0.83g丙三醇，搅拌均匀，得到三种不同处方的海藻酸钠‑丙三醇溶液。 [0062] 药物溶液：精密称取盐酸小檗碱15mg，置于10mL容量瓶，定容，超声溶解。 [0063] 混合凝胶模液：量取上述药物溶液2mL加入到A液中，缓慢搅拌使其混合均匀，超声1h，除去气泡，得到海藻酸钠‑丙三醇‑盐酸小檗碱混合溶液，即为混合凝胶模液。 [0064] 吸取2mL上述混合凝胶模液倒入到具有3*3正方形凹槽的硅胶模具中，使混合液自然流平成厚度均匀的模液，将基础层加入，再向模液中加入质量分数为3％的氯化钙溶液，放置冰箱4℃低温交联12h后将氯化钙溶液倒出，用滤纸吸干剩余的氯化钙溶液，得到水凝胶复合纳米薄膜。所得含有盐酸小檗碱的水凝胶复合纳米薄膜的三视图及剖面图见图2；所得含有盐酸小檗碱的水凝胶复合纳米薄膜可牢固贴合于洁净的玻璃烧杯表面图见图3。 [0065] 实施例3、一种含有阿司匹林的药物组合物的制备方法 [0066] 以阿司匹林为治疗活性剂的药物组合物通过如下方法制备： [0067] 以TPU为成膜材料，以N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，制备膜材溶液，以静电纺丝工艺制备纳米纤维膜，得到基础层。精密称取阿司匹林50mg，置于25mL容量瓶，定容，超声溶解，即得药物溶液。称取0.5g琼脂糖置于50mL锥形瓶中，加入7ml蒸馏水、0.7g聚乙二醇400，加热煮沸并振摇，使琼脂糖全部熔化。放冷至约60℃后加入阿司匹林药物溶液2mL，缓慢搅拌均匀，即为混合凝胶模液。趁热吸取2mL上述混合凝胶模液，倒入到预先加有基础层的具有3*3正方形凹槽的硅胶模具中，震荡使混合液自然流平成厚度均匀的模液，于室温条件下静置交联24h后得到水凝胶复合纳米薄膜。 [0068] 实施例4、药物组合物的体外释放性质 [0069] 将实施例2中所得3*3cm凝胶复合纳米膜，剪成4份1×1cm的凝胶小块，精密称定置于预先活化的透析袋中扎紧，放置于螺口瓶中，加入pH＝7.4 0.2N的PBS溶液30mL，32℃水浴加热，平行做三份，于15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h，分别精密吸取10mL PBS溶液于离心管，再补加预热的释放介质至初体积，通过紫外分光光度法测定释放液中阿司匹林含量，计算释放度，绘制释放曲线，如图4所示。 [0070] 实施例5、将实施例3中所得3*3cm凝胶复合纳米膜，剪成4份1×1cm的凝胶小块，精密称定后置于预先活化的透析袋中扎紧，放置于螺口瓶中，加入pH＝7.4 0.2N的PBS溶液250mL，32℃水浴加热，平行做三份，于15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h，分别精密吸取10mL PBS溶液于离心管，再补加预热的释放介质至初体积，通过紫外分光光度法测定释放液中阿司匹林含量，计算释放度，绘制释放曲线，如图5所示。 [0071] 为了进一步验证本发明的有益效果，本发明对实施例2进行下一步的验证试验： [0072] 实验一、流变学测试 [0073] 如图6所示，经过研究发现，在流变学测试的频率扫描试验中，在整个扫描范围这类新型水凝胶复合纳米薄膜的储能模量始终高于损耗模量，这证实其始终为对外力具有一定缓冲能力的弹性。并且体储能模量和损耗模量均呈现随频率上升而上升的趋势，即频率依赖性模量上升。储能模量是表征材料变形后回弹能力的指标，其随外力作用的频率增加而上升的趋势证实该水凝胶复合膜作为应用于创口的敷料时，对于外来的机械力具有遇强则强的响应性缓冲作用。这种性质使得其可以对所覆盖的创面受外力影响而产生二次损伤方面有加有效的保护效果。 [0074] 实验二、硬度测试 [0075] 如图7所示，对比复合纳米薄膜反面(纳米薄膜层)与正面(水凝胶层)的硬度发现反面硬度较大，正面较小，两面表现出硬度差异，此差异与性能相关。水凝胶层直接与人体组织接触，质地柔软，肤感适宜；纳米薄膜层则有较大硬度，对于外部机械损伤有一定的阻隔作用。 [0076] 实验三、吸水性测试 [0077] 如图8所示，各组复合纳米薄膜在模拟体液中浸泡24h后可吸水溶胀达25％‑35％，溶胀前后水凝胶的厚度有明显的差异。表明该水凝胶复合纳米薄膜的溶胀性能良好，具有作为敷料吸附伤口渗出液的能力。(附：①处方1：1％羧甲基纤维素钠②处方2：2％羧甲基纤维素钠③处方3：4％羧甲基纤维素钠) [0078] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简介修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。 |
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