递送活性剂的局部用薄膜组合物

发明领域

本发明涉及快速溶解的自承重型薄膜及其制备方法。薄膜包含均匀分布在薄 膜中的局部用试剂。

相关技术背景

皮肤是人体最大的器官。通常，皮肤需要美容护理以维持良好状态，当其显 示疾病症状时则需要药物治疗。局部给予的个人护理产品和药物是众所周知的局 部用试剂。

施用局部用试剂时的一种考虑是这些试剂是否容易涂抹于皮肤。通常，将局 部用试剂从瓶或管分配到手指或手掌上，再用手涂抹于皮肤。这就不恰当地要求 消费者在旅行时随身携带瓶或管。然而，某些皮肤护理产品或药品可能没有适合 旅行的规格供应。而且，这些产品大多以液体、乳膏或软膏形式存在，可能会弄 脏东西。

可采用薄膜作为递送系统来传递活性成分如药物、药品等。然而，传统薄膜 及由其制备药物递送系统的方法遇到了许多使其不能够实现的不利情况。

结合有药物活性成分的薄膜如Fuchs等人的期限届满的美国专利第 4,136,145号(“Fuchs”)所述。这些薄膜可以制成片，经干燥然后切割成各个剂量。 Fuchs公开文献提出了制备均匀薄膜的方法，包括将水溶性聚合物、表面活性剂、 调味剂、甜味剂、增塑剂和药物进行组合。据揭示，可以将这些提到的柔软的薄 膜用于口服、局部用或外用。Fuchs揭示的具体用途的例子包括将薄膜用于身体 的粘膜部，包括口腔、直肠、阴道、鼻和耳部。

然而，对按照Fuchs公开的方法制备的薄膜进行检测，发现这类薄膜会发生 颗粒聚集或团聚，即自团聚，使它们从本质上说是不均匀的。该结果可能是由 Fuchs的方法参数导致的，尽管没有公开，但该方法可能包括采用较长的干燥时 间，从而促使分子内吸引力、对流力、气流等形成这类团聚。

团聚体的形成使薄膜组分以及存在的任何活性剂呈随机分布。当涉及大剂量 时，薄膜尺寸方面的微小改变都会造成每片薄膜内活性剂数量的巨大差异。如果 这类薄膜中包含低剂量活性剂，则薄膜的某些部位有可能基本上没有任何活性 剂。由于通常要将薄膜片切割成单位剂量，因此有些剂量可能会缺乏建议用于治 疗的活性剂或活性剂的量不足。切割薄膜无法获得高度精确的活性剂量对患者是 有害的。出于这个原因，用诸如Fuchs的加工方法形成的剂型将不可能满足政府 或管理机构如美国联邦药物管理局(“FDA”)关于剂型中活性剂量的差异的严格 标准。目前，各个世界性管理机构都要求剂型中存在的活性剂量的差异不能超过 10％。当用于薄膜基剂型时，实际上就是要求活性剂均匀地存在于薄膜中。

Schmidt的美国专利第4,849,246号(“Schmidt”)中提出了导致薄膜不均匀的 自团聚问题。Schmidt明确指出Fuchs公开的方法不能提供均匀薄膜，并意识到 非均匀薄膜的产生妨碍了如上所述在制药领域尤其重要的精确定量。Schmidt放 弃了如Fuchs所述单层薄膜能提供精确剂型的想法，代之以通过形成多层薄膜来 尝试解决该问题。而且，他的方法是增加费用和复杂性的多步骤过程，在商业运 用上没有可行性。

其它美国专利直接寻求解决常规成膜技术固有的颗粒自团聚和非均匀性问 题。在克服非均匀性的尝试中，Horstmann等的美国专利5,629,003和Zerbe等的 美国专利5,948,430加入另外的成分，即分别加入成凝胶剂和多元醇，在干燥前 增加薄膜粘性以努力减少薄膜中组分的聚集。这些方法的缺点是需要另外的组 分，这将转变为额外的费用和制造步骤。而且，这两种方法均利用了常规的费时 的干燥方法，如使用干燥炉、隧道式干燥器(drying tunnel)、真空干燥器或其它类 似干燥设备的高温空气浴。尽管使用了粘性改良剂，但是长时间干燥仍然会促使 活性剂和其它佐剂聚集。这类加工过程还冒着使活性剂(即药物，或维生素C，或 其它组分)长时间接触水分和高温而可能使它失效或甚至有害的风险。

除了担心在长期接触水分期间活性剂会降解以外，常规干燥方法本身并不能 提供均匀薄膜。常规加工期间的热接触时间长度[通常称作“加热历程(heat history)”]和加热方式对所得薄膜产品的形成及其形态有直接影响。当需要非常 适合结合药物活性剂的相对较厚的薄膜时，采用常规干燥方法尤其难以达到均一 性。由于在干燥时，薄膜表面和薄膜内部没有同时经历相同的外部条件，因此更 难获得较厚的均匀薄膜。因此，对由这类常规加工方法制成的较厚的薄膜的观察 显示出由对流和分子内力造成的非均匀结构，为了保持挠性，需要高于10％的水 分。游离水分量会长时间干扰药物，带来潜在问题，从而使最终产品不能始终保 持如一。

常规干燥方法通常包括利用由干燥炉、隧道式干燥器等产生的强制热空气。 获得均匀薄膜的难度与流变性质和成膜组合物中的水蒸发过程直接有关。当聚合 物水溶液表面与高温气流接触时，如成膜组合物通过热风炉时，表层水立刻蒸发， 在表面上形成聚合物薄膜或皮。这样就封闭了表面以下剩余的含水成膜组合物， 形成一道屏障，剩余的水必须自己努力穿透这道薄膜才能蒸发，以获得干燥的薄 膜。随着薄膜外温度的持续升高，薄膜表面以下的水蒸汽压增加，拉伸薄膜表面， 最终撕开薄膜表面，使水蒸汽散逸。一旦水蒸汽散逸之后，所述聚合物薄膜表面 会重新形成，重复该过程，直到薄膜完全干燥。已经观察到，薄膜表面不断破坏 和重新形成的结果是“涟漪效应”，即产生不平坦因而不均匀的薄膜。通常，视 聚合物的情况，表面将紧密封闭，使剩余的水难以排出，使得干燥时间非常长、 温度更高、耗能更多。

其它因素，如混合技术，在制造适于商品化并能得到管理部门批准的药物薄 膜时也起着作用。混合期间或之后的制薄膜期间可能会将空气夹带在组合物中， 这样当在干燥阶段蒸发水分时，可能会在薄膜产品中留出些空间。所述空间附近 的薄膜常常会坍塌，导致薄膜表面不平坦并且由此导致最终薄膜产品不均匀。即 使气泡造成的所述薄膜内空间不损毁，均一性仍然会受影响。由于所述非均匀分 布的空间在另外的情况下是会被薄膜组合物占据的占有区域，所以这种情形也提 供了非均匀薄膜。上述专利无一提到或提出解决由进入薄膜的空气所造成的问题 的方案。

因此，需要一种薄膜产品组合物及其制造方法，采用最少量的材料或成分， 在整个薄膜区域中提供基本上非自团聚的均匀异质性。优选地，这种薄膜产品适 用于递送局部用试剂，从而为消费者在旅行期间使用该产品提供方便。

优选地，这种薄膜是通过选择能够提供所需粘度的聚合物或聚合物的组合来 制备的。还优选地，薄膜是通过薄膜形成过程，例如逆转辊涂布、挤压、铸造以 及受控的理想快速干燥过程来制备的，以维持非自团聚成分的均匀分布。优选地， 制备过程不一定需要加入现有专利的产品和方法中似乎是必需成分的胶凝剂或 多元醇等，例如上述Horstmann和Zerbe专利。优选地，薄膜还包含能够显著减 少或消除薄膜中的空气的组合物及其制造方法，从而提高最终薄膜产品的均一 性。

发明概述

本发明提供了薄膜及其形成方法。薄膜可以分割成具有基本上等量的各种组 成成分的等尺寸单位。该优点尤其有用，因为这允许先形成大面积薄膜，然后切 割成独立单位而不需要考虑每个单位是否在组成上相等。例如，本发明薄膜尤其 适用于局部活性剂的递送系统，因为每个薄膜单元包含适当量的局部活性剂。

本文所用术语“局部用试剂”指涵盖应用于特定表面区域的活性剂。例如， 在一个实施方式中，局部用试剂被应用于皮肤区域。在其它实施方式中，局部用 试剂应用于身体粘膜区域，例如口腔、阴道及肛门区域。在其它实施方式中，局 部用试剂应用于硬质表面，例如需要清洁的特定表面区域。

在本发明的一方面，提供了一种自承重型薄膜。该薄膜包含水溶性聚合物组 合物，包括聚环氧乙烷和糖基聚合物。薄膜还包含局部用试剂。如下更详细所述， 优选当薄膜接触润湿剂如水时基本上溶解。薄膜与润湿剂接触导致局部用试剂从 薄膜溶解或分散。然后将局部用试剂应用于特定表面区域，例如皮肤区域。

本发明还提供了可基本上溶解的自承重型薄膜，其包含(i)水溶性聚合物组合 物，其包含至少一种糖基聚合物；和(ii)洗发香波。

还提供了可基本上溶解的自承重型薄膜，其包含(i)水溶性聚合物组合物，其 包含至少一种糖基聚合物；和(ii)护发素(hair conditioner)。

还提供了可基本上溶解的自承重型薄膜，其包含(i)水溶性聚合物组合物，其 包括至少一种糖基聚合物；和(ii)防晒剂。

而且，本发明还提供了可基本上溶解的自承重型薄膜，其包含(i)水溶性聚合 物组合物，其包含至少一种糖基聚合物；和(ii)抗菌皂。

而且，本发明还提供了可基本上溶解的自承重型薄膜，其包含(i)水溶性聚合 物组合物，其包含至少一种糖基聚合物；和(ii)驱虫剂。

还提供了可基本上溶解的自承重型薄膜，其包含(i)水溶性聚合物组合物，其 包含至少一种糖基聚合物；和(ii)保湿乳膏。

本发明还提供了可基本上溶解的自承重型薄膜，其包含(i)水溶性聚合物组合 物，其包含至少一种糖基聚合物；和(ii)剃须乳膏或凝胶。

而且，本发明还提供了可基本上溶解的自承重型薄膜，其包含(i)水溶性聚合 物组合物，其包含至少一种糖基聚合物；和(ii)抗生素。

而且，还提供了可基本上溶解的自承重型薄膜，其包含(i)水溶性聚合物组合 物，其包含至少一种糖基聚合物；和(ii)厨房洗涤剂(dish detergent)。

所有本发明的薄膜可分割成较小的独立薄膜单元，调整尺寸并包装后形成剂 量单位形式供消费者使用。

在本发明的另一方面，提供了制造自承重型薄膜单元的方法。该方法包括以 下步骤：将极性溶剂、局部用试剂以及包含聚环氧乙烷和至少一种糖基聚合物的 水溶性聚合物组合物进行组合，形成这些组分均匀分布的材料。然后使该材料成 膜并送入具有底面和顶面的基底表面的顶面上。在基底表面的底面上加热以干燥 薄膜。然后将干燥的薄膜分割成独立薄膜单元。

除此以外或可选地，除了干燥薄膜采用的特定方法之外，也可通过选择聚合 物来实现能够维持非自聚集均匀异质性的粘度。可用于形成薄膜的技术还包括逆 转辊涂布、挤压、沉积到模具中等。

还提供了包含本发明独立薄膜单元的分配器。该薄膜单元可任选地堆叠在分 配器或辊中。

本发明的另一方面提供了递送局部用试剂的方法。该方法包括：提供干燥薄 膜，该薄膜润湿时至少部分地溶解，该薄膜包含(i)水溶性聚合物组合物，其包含 聚环氧乙烷和糖基聚合物；和(ii)局部用试剂。该方法还包括使薄膜与润湿剂接触 而使局部用试剂溶解；将溶解的局部用试剂应用于需要局部用试剂的表面区域。

本发明还提供了用于施加局部用试剂的系统。该系统包括局部用试剂，该局 部用试剂包含在含有聚环氧乙烷和糖基聚合物的水溶性聚合物薄膜中。该系统还 包括用于溶解薄膜的溶剂。溶剂与薄膜直接接触而导致局部用试剂从薄膜溶出或 分散，因而局部用试剂可应用于需要的表面区域。任选地，系统还包括用于将局 部用试剂施加到需要的表面区域的施加器。

本发明的其它方面涉及用于递送乳剂组合物的薄膜。例如，本发明提供了一 种组合物，其包含水溶性聚合物固体基质；以及多种分散在基质中的亲脂性液滴， 所述组合物接触水时形成液/液乳剂。

还提供了用于递送液/液乳剂的自承重型薄膜。薄膜包含固体水溶性聚合物 基质，其中分散有多种由乳剂组合物形成的亲脂性液滴。

本发明还提供了制备乳剂组合物的方法。

一种制备乳剂组合物的方法包括：提供水基乳剂；将水基乳剂转化为非水基 干乳，所述干乳是自承重型薄膜的形式。该方法还包括用水性溶剂溶解薄膜，重 新形成水基溶剂。

另一种制备乳剂组合物的方法包括：提供其中分散有许多亲脂性液滴的水溶 性聚合物固体薄膜；加入水以溶解薄膜，从而形成乳剂。

而且，本发明提供了制备用于递送活性剂的薄膜的方法。该方法包括：制备 组合物，该组合物包含至少一种水溶性聚合物、极性溶剂和含有活性剂的乳剂组 合物；以及从制备的组合物形成薄膜。该方法还包括通过一定方法干燥薄膜，从 而使包括活性剂在内的许多亲脂性液滴从薄膜分散。

还提供了制备可在水作用下重构的乳剂组合物的方法。该方法包括制备组合 物，该组合物包含至少一种水溶性聚合物、极性溶剂和乳剂组合物。该方法还包 括将组合物进行干燥，以形成亲脂性液滴分散在水溶性聚合物固体基质中的干 乳。

本发明还提供了递送乳剂组合物的方法。该方法包括提供其中分散有许多亲 脂性液滴的固体水性聚合物基质。该方法还包括使聚合物基质与润湿剂接触以溶 解聚合物介质，从而形成乳剂；将乳剂应用于需要的表面区域。

本发明的另一方面涉及用于施加乳剂的系统。该系统包括干乳，干乳包含亲 脂性液体分散于其中的水溶性聚合物薄膜。该系统还包括用于溶解薄膜的溶剂。 溶剂与干乳直接接触，导致干乳重构，从而将重构的乳剂应用于需要的表面区域。 任选地，系统还可包括用于将重构的乳剂应用于需要的表面区域的施加器。

本发明的另一方面涉及适用于递送低共熔组合物分散体的组合物。例如，本 发明提供了一种组合物，其包含水溶性聚合物固体基质；以及许多分散在所述基 质中的低共熔组合物液滴，所述组合物接触水时形成低共熔组合物分散体。

附图简要说明

图1显示含有本发明的单位剂量薄膜的包装的侧视图。

图2显示含有本发明的独立单位剂量形式的两个邻接包装的顶视图，它们由 可撕裂穿孔分隔。

图3显示具有堆叠构造的图2所示邻接包装的侧视图。

图4显示用于分配所述封装好的单位剂型的分配器的透视图，分配器含有 具有堆叠构造的封装单位剂型。

图5是本发明的一卷连接的单位剂量包装的示意图。

图6是适于预先混合、加入活性剂、然后形成薄膜的制造设备的示意图。

图7是适于干燥本发明薄膜的设备的示意图。

图8是本发明干燥过程的连续视图。

图9是根据本发明连续连接的区域干燥设备的示意图。

图10是根据本发明独立的区域干燥设备的示意图。

发明详述

出于本发明的目的，术语“非自聚集均匀异质性”指本发明薄膜的性能，所 述薄膜由一种或多种组分加上极性溶剂形成，能显著减少(即很少发生或完全不发 生)用常规干燥方法(如采用干燥炉的高温空气浴、隧道式干燥器、真空干燥器或 其它此类干燥设备)形成薄膜时通常会经历的薄膜内组分聚集或团聚的现象。本 发明采用的术语“异质性”，包括结合单一组分如聚合物，以及各组分的组合如 聚合物和活性剂的薄膜。“均匀异质性”包括基本上不发生采用常规混合和热干 燥方法形成薄膜时通常会发生的聚集或团聚。

而且，本发明薄膜的厚度基本上一致，这也是用于干燥水基聚合物系统的常 规干燥方法所不能提供的。无法获得一致的厚度对组分在给定薄膜区域内分布的 均一性产生有害影响。

用经过适当选择的聚合物、极性溶剂和局部用试剂以及本领域中已知的其他 填充剂的组合来生产本发明的薄膜产品。通过采用所选的浇铸或沉积方法和可控 干燥方法，这些薄膜内的组分具有非自聚集均匀异质性。可控干燥方法的例子包 括但不限于：使用Magoon的美国专利第4,631,837号(“Magoon”)(以其全文纳 入本文作参考)中公开的设备，以及热空气冲击流经底层和底部加热盘。另一种用 于获得本发明薄膜的干燥技术是没有不受控气流的可控辐射干燥，如红外线和射 频辐射(即微波)。

所述干燥方法的目的是提供可避免节外生枝(如著名的“涟漪(rippling)效应”) 的薄膜干燥方法，所述节外生枝的问题与常规干燥方法相关，它首先干燥薄膜的 上表面，结果使水分滞留在内部。在常规炉干燥方法中，当滞留在内部的水分在 后面蒸发时，顶面会因被撕开而变样，然后重新形成。

本发明避免了这些复杂的过程，通过先干燥薄膜的底面或者在干燥薄膜深处 之前避免薄膜顶面形成聚合物薄膜(皮)来提供均匀薄膜。这可以通过以下方式实 现：对薄膜底面加热而顶部基本上没有气流；或者采用可控微波来蒸发薄膜内的 水分或其它极性溶剂，同样，顶部基本上没有气流。

或者，可以通过采用平衡流体流，如平衡气流来实现干燥，其中底部和顶部 气流受到控制，由此提供均匀薄膜。在这种情况下，指向薄膜顶部的所述气流应 当不会造成以下问题：由于气流产生的作用力，湿薄膜中存在的颗粒发生移动。

此外，指向薄膜底部的气流优选为可控的，从而使薄膜不会因为气流的作用 力而抬升。薄膜上方或下方的未受控气流能造成最终薄膜产品内部不均匀。还可 以适当调节顶面周围区域的湿度水平来防止聚合物表面过早闭合或结皮。

这种薄膜干燥方法具有多个优点，其中包括更快的干燥时间和更均匀的薄膜 表面，以及在薄膜的任何给定区域内各组分均匀分布。此外，更快的干燥时间能 在薄膜内很快产生粘性，进一步支持各组分均匀分布和降低最终薄膜产品中各组 分的聚集。理想情况下，薄膜的干燥在约10分钟或更短、或者更理想在约5分 钟或更短时间内进行。

如果将关注点放在减少组合物各组分的凝聚，本发明能产生格外均匀的薄膜 产品。若在混合过程中避免引入并及时清除掉过量的空气，选择聚合物和溶剂来 提供可控粘性，以及通过快速从底部向上对薄膜进行干燥，则可以得到这类薄膜。

本发明产品和方法依靠所述薄膜的各生产步骤相互配合来提供薄膜内各组 分的自聚集现象显著减少的薄膜。具体而言，这些步骤包括具体成膜方法、防止 夹带进气泡的组合物混合物制备方法、控制成膜组合物的粘性的方法和薄膜干燥 方法。更具体说，为了防止活性剂沉淀，当所述活性剂不溶于所选择的极性溶剂 时，混合物组分粘性较高则尤其有用。然而，粘性不能太高以至于妨碍或阻碍所 选择的浇铸方法，所述方法优选包括逆转辊涂布，这是因为它能够提供厚度基本 上一致的薄膜。

除了薄膜粘度或成膜组分或基质外，本发明还需要考虑其它因素才能达到所 需的薄膜均一性。例如，获得了能防止固体(如药物颗粒)在非胶体应用中发生沉 淀的稳定悬浮液。本发明提供的一种方法是使颗粒密度(ρp)和液相密度(ρ1)达到 平衡并且增加液相的粘性(μ)。就分离的颗粒而言，关于一定半径(r)的刚性球体 在粘性流体中的最终沉淀速度(Vo)的斯托克斯定律(Stokes law)如下：

Vo＝(2grr)(ρp-ρ1)/9μ。

然而，颗粒浓度高时，局部颗粒浓度将影响局部粘度和密度。悬浮液的粘度 是固体体积分数的强函数(strong function)，颗粒-颗粒和颗粒-液体相互作用将进 一步阻碍沉淀速度。

斯托克斯分析显示，加入第三相，如分散的空气或氮气，能增进悬浮液的稳 定性。此外，增加颗粒数量能产生基于固体体积分数的受阻沉淀作用。在稀颗粒 悬浮液中，沉淀速率v可以表达为：

其中κ是一个常数，是分散物相的体积分数。悬浮于液相中的颗粒越多，速 率越低。由于颗粒尺寸能影响颗粒-颗粒的流动互作用，因此颗粒几何形状也是一 个重要因素。

类似地，悬浮液的粘性取决于分散固体的体积分数。就无互作用的球形颗粒 的稀悬浮液而言，悬浮液的粘度可以表示成：

μ/μo＝1+2.5φ

其中μo是连续相的粘度，φ是固体体积分数。在体积分数较高时，分散体的 粘度可以表示成：

其中C是常数。

液相的粘度很关键，优选通过定制液体组合物将液体改良为具有低屈服应力 值的粘弹性非牛顿流体。这与产生高粘度静止连续相等效。形成粘弹性或高度结 构化的流体相能为颗粒沉淀提供额外阻力。此外，使颗粒-颗粒相互作用降到最低 能控制絮凝或聚集。净效应就是维持均匀分散相。

往悬浮液的水相中加入水胶体能增加粘性，可以产生粘弹性，而且基于不同 水胶体类型、它的浓度和颗粒组合物、几何形状、大小和体积分数，可以赋予稳 定性。需要通过选择高粘度介质中的最小实际粒度即＜500微米，来控制分散相 中的粒度分布。不管表观粘度如何，存在轻微屈服应力或低剪切速率的弹性体也 会带来持久稳定性。可以由屈服应力值计算临界颗粒直径。在球形颗粒彼此分离 的情况下，在给定粘度的介质中沉淀产生的最大剪切应力如下：

τ最大＝3Vμ/2r。

就假塑性流体而言，在该剪切应力状态下的粘度正好是牛顿平台(Newtonian plateau)上的零剪切速率粘度。

对于制备要注入薄膜浇注机中的预混合组合物，以及维持湿薄膜阶段的稳定 性直到充分干燥以锁定颗粒和基质，使其充分形成固体形式从而维持均一性而 言，稳定的悬浮液是一个重要的特性。就粘弹性流体系统而言，能获得长时间如 24小时的稳定悬浮液的流变能力必须与对高速薄膜浇注操作的需求相平衡。理想 的薄膜应该具有剪切稀化或假塑性的特点，由此，粘度会随剪切速率的增加而降 低。时间依赖性剪切效应例如触变性也是有利的。结构性恢复和剪切稀化行为是 重要特性，薄膜在形成时具有自我拉平的能力同样重要。

本发明组合物和薄膜的流变条件很严格。这是因为需要在大剪切速率范围内 均具有可接受粘度值的粘弹性流体基质中产生稳定的颗粒悬浮液，例如30-60重 量％的颗粒悬浮液。混合、抽吸和薄膜浇注期间可能会经历10-105秒-1的剪切速 率，假塑性是优选实施方式。

在薄膜浇注或涂布时，为了能够形成具有所需均一性的薄膜，流变性也是一 个限制因素。剪切粘度、拉伸粘度、粘弹性、结构性恢复力会影响薄膜的质量。 拉平剪切稀化的假塑性流体的说明性例子如下：

α(n-1/n)＝αo (n-1/n)-((n-1)/(2n-1))(τ/K)1/n(2π/λ)(3+n)/nh(2n+1)/nt

其中α是表面波振幅，αo是初振幅，λ是表面粗糙度的波长，“n”和“K” 都是粘度幂定律指数。该例中，拉平性质与粘度有关，随n的减小而增加，随K 的增加而减小。

理想情况下，本发明薄膜或成膜组合物能很快恢复结构，即，当经处理形成 薄膜后，它不会崩解或者在其结构和组分均一性方面变得不连续。这种结构上的 快速恢复能减缓颗粒沉淀和沉积。而且，本发明薄膜或成膜组合物优选为剪切稀 化的假塑性流体。如果适当考虑到各种性质，例如粘度和弹性，这类流体能促进 薄膜的形成和均一性。

因此，组分混合物的均一性取决于许多变量。如本文所述，所述组分的粘度、 混合技术、制得的混合组合物和湿铸薄膜的流变特性都是本发明的重要方面。此 外，还要进一步考虑控制粒度和颗粒形状。理想的微粒粒度为150微米或更小， 例如100微米或更小。而且，这类颗粒可以是球形颗粒、基本呈球形的颗粒或非 球形颗粒，如不规则形状的颗粒或椭圆形颗粒。理想的是椭圆形颗粒或椭球颗粒， 因为它们发生沉淀的倾向比球形颗粒的沉淀倾向低，因而能够维持成膜基质的均 一性。

在混合阶段可以采用许多技术来防止在最终薄膜中夹带气泡。为了提供在最 终产品中基本上没有气泡形成的组合物混合物，可以采用抗泡剂或表面张力降低 剂。此外，最好还能控制混合速度，防止将气体吸进混合物形成气穴现象。最后， 还可以通过在干燥薄膜前将混合物静置足够长的时间，使气泡逸出来，以减少气 泡。理想的本发明方法是首先形成不含活性成分如药物颗粒或挥发性物质如调味 油的成膜组分母料。在一个实施方式中，在即将进行浇注之前，将所述活性剂加 入较小的母料混合物中。因此，所述母料预混合物可以静置较长时间而无需考虑 活性剂或其它成分的不稳定性。

当形成含有成膜聚合物和极性溶剂，此外还有其它添加剂和活性成分的基质 时，可以经许多步骤来完成。例如，可以将全部成分一起加入或者可以制备预混 合物。预混合物的优点是除了活性剂外的所有成分都可以预先组合，在即将成膜 之前才加入活性剂。这对长时间接触水、空气或另一种极性溶剂会降解的活性剂 尤其重要。

图6显示了一种适于制备预混合物、加入活性剂和随后成膜的设备20。将 包括成膜聚合物、极性溶剂和除活性剂外的任何其它添加剂的所述预混合物或母 料22加入母料进料槽24。优选在混合器(未显示)中形成预混合物或母料22的各 组分，然后再加入母料进料槽24中。然后，将预定量的母料经第一计量泵26和 控制阀28有控制地加入第一和/或第二混合器30、30’。然而，本发明并不限于采 用两个混合器30、30’，可以合适地采用任何数量的混合器。而且，本发明并不 限于混合器30、30’的任何特定排序，如图6所示的并联排序，而是可以合适地 对混合器采用其它排序或排列，如串联，或者并联和串联的组合。将所需量的活 性剂或其它成分通过各混合器30、30’的开口32、32’加入所需混合器中。优选使 预混合物或母料22在混合器30、30’中的滞留时间最短。尽管需要使活性剂在预 混合物或母料22中完全分散，但过长的滞留时间会使活性剂浸出或溶解，对可 溶性药物活性剂尤其如此。因此，混合器30、30’通常比用于形成预混合物或母 料22的初级混合器(未显示)小，即能缩短滞留时间。活性剂与母料预混合物混合 足够长的时间，得到均匀基质后，将一定量的均匀基质经第二计量泵34、34’送 到盘36上。所述计量辊38决定了薄膜42的厚度，并将它递送给施料辊。最终 所述薄膜42在基材44上成形，经支承辊46运走。

虽然混合物和稳定颗粒悬浮液的合适粘度均一性以及浇注方法在形成组合 物和薄膜的最初步骤中对促进均一性是很重要的，然而，对湿薄膜进行干燥的方 法也同样重要。尽管这些参数和特性有助于最初的均一性，但是，受控的快速干 燥方法能保证使均一性保持到薄膜干燥时。

然后，优选在如本文所述薄膜的顶面(暴露面)48上没有外部气流或不对其进 行加热的条件下，采用受控底部干燥或受控微波干燥方法干燥湿薄膜。受控底部 干燥或受控微波干燥能有利地使薄膜释放蒸汽而避免现有技术的缺点。常规从顶 部开始的对流空气干燥会使薄膜从最上部开始干燥，从而形成一道阻碍流体如蒸 发的蒸汽和热流如干燥热能的流动的屏障，因而不能采用。这类干燥的上层部分 构成屏障，在干燥底下部分时阻碍蒸汽的进一步释放，从而得到非均一性薄膜。 如上所述，有些顶部气流可以用来帮助干燥本发明薄膜，但它一定不能造成这样 一种状况，即在薄膜中引起颗粒移动和/或涟漪效应，从而导致非均一性。如果采 用顶部空气，它必须与底部空气干燥相平衡，以此避免非均一性和防止薄膜在传 输带上拱起。当底部气流起主要干燥源的作用，而顶部气流起次要干燥源的作用 时，顶部和底部气流可以适当地平衡。有一些顶部气流的优点是可以从薄膜带走 排出的蒸汽，从而有助于整个干燥过程。然而，任何顶部气流或顶部干燥的利用 都需要平衡许多因素，包括但不限于：组合物的流变性和加工处理中的机械因素。 任何顶部流体流(如空气)都不可削弱所述成膜组合物的固有粘度。换句话说，所 述顶部气流不能破坏、扭曲或以其它方式物理干扰所述组合物的表面。而且，气 流速度优选低于薄膜的屈服值，即，低于任何能移动成膜组合物内的液体的作用 力水平。就稀薄的或低粘度的组合物而言，必须采用低气流速度。就稠厚的或高 粘度的组合物而言，可以采用较高的气流速度。而且，气流速度优选较低，从而 避免由组合物制成的薄膜发生任何拱起或其它移动。

而且，本发明薄膜可以含有温度敏感性颗粒，如挥发性成分，或具有低降解 温度的药物。此时，可以降低干燥温度，同时延长干燥时间，以充分干燥本发明 的均匀薄膜。而且，与顶部干燥相比，底部干燥还会使薄膜内的温度较低。与顶 部干燥相比，进行底部干燥时，蒸发的蒸汽能够更容易地将热量带离薄膜，从而 降低薄膜内温度。这类较低的薄膜内温度通常会减少药物的降解，减少某些挥发 性成分如调味剂的损失。

在制备薄膜期间，优选在高温下干燥薄膜。高温干燥产生均匀薄膜，且薄膜 制备效率较高。然而，含敏感性活性成分的薄膜在高温下可能面林降解问题。降 解是指“化合物分解……产生确定的中间产物”[《美国传统英文词典》(The American Heritage Dictionary of the English Language，第4版，2000)]。活性成分 的降解通常是不希望发生的，它会导致活性成分不稳定、失活和/或效力降低。例 如，如果活性成分是药物或生物活性物质，这可能对最终药物产品的安全性或有 效性造成不良影响。此外，采用常规干燥方法时，高度挥发性物质倾向于快速从 薄膜释放。

活性成分的降解可通过多种途径发生，例如水解、氧化和光致降解，具体取 决于特定的活性成分。而且，温度对上述反应的速率具有显著影响。通常温度每 增加10℃，降解速率加倍。因此，一般都认为，活性成分暴露于高温将引发和/ 或加速不希望发生的降解反应。

蛋白质是一类有用的局部用活性剂，它们长时间暴露于高温可能发生降解、 变性或失活。蛋白质在体内具有多种功能，例如酶、结构单元、激素或免疫球蛋 白。蛋白质的例子包括：酶，例如胰酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶、糜蛋白酶、透明 质酸酶、舒替兰酶、链激酶、尿激酶、阿替普酶(altiplase)、木瓜蛋白酶、菠萝蛋 白酶、淀粉酶；结构单元，例如胶原、弹力蛋白或清蛋白；激素，例如促甲状腺 素释放素、促性腺激素释放素、促肾上腺皮质激素、促皮质素、α1-24促肾上腺 皮质激素、人蛋氨生长素、生长激素、促乳素、促甲状腺激素、促生长素抑制素、 加压素、苯赖加压素、赖氨加压素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、五肽胃泌素、 胰泌素、胆囊收缩素-促胰酶素，以及免疫调节剂，其除糖蛋白外还可包括多醣， 包括适用于抑制或防止恶性细胞生长，如肿瘤生长的细胞因子。适合制备有用的 糖蛋白的方法参见Cannon-Carlson等的美国专利6,281,337，其内容以参考方式引 入本说明书中。

肽是另一类有用的局部用活性剂，长时间接触高温可能失活。例如，皮肤护 理产品中可包含肽。

接近100℃的温度通常将导致蛋白质、某些肽以及核酸降解。例如，如果在 70℃的温度下持续放置30分钟，一些糖蛋白将降解。已知来自牛提取物的蛋白 质在该温度下也发生降解。该温度下DNA也开始变性。

然而，申请人发现，本发明薄膜能够在干燥过程中接触高温而不需要考虑薄 膜制备和成形过程中导致的降解、活性丧失或过度蒸发。具体地说，薄膜可暴露 于通常将导致活性成分降解、变性或失活的温度，而不会产生上述问题。根据本 发明，可控制干燥方式以避免有害程度的热到达活性成分。

如本文所述，根据本发明的内容制备均匀的可流动混合物。在可流动物质形 成薄膜和干燥期间必须保持均一性。本发明干燥过程中，一些因素导致薄膜内产 生均一性，同时将活性成分维持在安全的温度下，即低于其降解温度。首先，本 发明薄膜的加热时间极短，通常只有几分钟，从而尽可能缩短总的温度接触时间。 有控制地干燥薄膜，以防止各组分团聚和迁移，并防止内部热量积聚。优选地， 从底部干燥薄膜。如本文所述，受控的底部干燥可防止在薄膜顶面上形成聚合物 薄膜或结皮。当热量从薄膜底部向上传导时，液体载体如水迁移至薄膜表面。由 于不存在表面结皮，液体载体随温度的升高而快速蒸发，同时发生薄膜的蒸发冷 却。由于热接触时短间和受蒸发冷却作用，薄膜成分如药物或挥发性活性剂不受 高温影响。相反，顶面上结皮会截留薄膜内能量升高的液体载体分子，导致薄膜 内温度升高并使活性成分暴露于具有潜在危害的高温。

其次，由于底部加热和不存在表面结皮，薄膜内发生热混合。热混合通过薄 膜内的对流而发生。对薄膜底部加热时，底部附近的液体温度升高，膨胀而密度 降低。这样，较热的液体向上升而较冷的液体取代其位置。向上升时，较热的液 体与较冷的液体混合并与其共享热量，即发生热转移。随着循环的重复，热量分 布到整个薄膜中。

本发明受控干燥过程所实现的强效热混合在整个薄膜内产生了均匀的热扩 散。如果不存在这种热混合，则可能出现“热点”。薄膜内的热袋可导致薄膜内 颗粒聚集体或危险区域的形成，从而导致不均一性。这种聚集体或团聚体的形成 是不利的，因为这可导致活性成分随机分布的非均一性薄膜。这种不均一性分布 可能导致每片薄膜中的活性剂含量存在显著差异，造成安全性和效力方面的问 题。

而且，热混合有助于维持薄膜内较低的总体温度。虽然薄膜表面可能暴露于 超过活性成分降解温度的温度，薄膜内壁可能并没有达到该温度。由于这种温度 差异，活性剂不发生降解。

例如，优选将本发明薄膜干燥10分钟或更少时间。80℃下将薄膜干燥10 分钟，产生的温度差异约为5℃。这就意味着，干燥10分钟后，薄膜内的温度比 外部暴露温度低5℃。然而，在许多情况下，不到10分钟的干燥时间已足够，例 如4-6分钟。干燥4分钟伴随的温度差异约为30℃，干燥6分钟，温度差异约为 25℃。由于这种大的温度差异，薄膜可以在高温下有效干燥而不引起热敏感性活 性剂的降解。

图8是本发明干燥过程的连续视图。机械混合后，将薄膜置于在干燥过程期 间进行连续热混合的传送带上。干燥过程开始时，如A区所示，当薄膜1通过传 送带行进时(未示出)，优选从底部10加热薄膜。热量可通过加热机构提供给薄膜， 例如但不限于图7所示干燥机。随着薄膜温度的升高，液体载体或挥发性物质(“V”) 开始蒸发，如箭头50所示。随着较热液体向上升(箭头30所示)，而较冷液体取 代其位置(箭头40所示)，也就启动了热混合过程。因为薄膜1的顶面20没有形 成结皮，如B区所示，所以挥发性液体继续蒸发50，并且热混合30/40继续让热 量分布到整个表面中。足够量的挥发性液体蒸发后，热混合在整个薄膜1中产生 均匀的热扩散。所得干燥薄膜1是粘弹性固体，如C区所示。各成分理想地锁定 在薄膜中呈均匀分布。虽然形成粘弹性固体后，可能仍然留有少量液体载体(即 水)，但需要时，薄膜可得到进一步干燥而不会发生颗粒的移动。

而且，还可以在将组合物或混合物浇铸形成薄膜后，将颗粒或微粒加入所述 成膜组合物或基质中。例如，可以在干燥薄膜42之前将颗粒加入薄膜42。可以 有控制地将颗粒以计量方式加到薄膜上，通过合适的技术将其置于薄膜上，如通 过利用轻轻触碰或在边缘触碰薄膜表面的刮刀(未显示)装置将颗粒有控制地沉淀 到薄膜表面上。其它合适的但非限制性的技术包括：利用延伸辊将颗粒置于薄膜 表面上，将颗粒喷射到薄膜表面上等。可以将所述颗粒置于薄膜表面的一面或两 面上，即薄膜表面的顶面和/或底面。较佳的是，将颗粒稳固设置于薄膜上，如嵌 入薄膜中。而且，较佳的是，这类颗粒未完全包埋或完全嵌入薄膜内，而是仍然 暴露于薄膜表面，如部分嵌入或部分包埋颗粒的情况。

颗粒可以是任何有用的局部用试剂。有用的局部用试剂包括个人护理产品和 药物。在一些实施方式中，局部用试剂选自：肥皂、身体清洗剂、洗发香波、护 发素、头发定型剂(hair stying agent)、润湿剂、腋下除臭剂和/或止汗药、剃须乳 膏或凝胶、防晒剂和驱虫剂。在一些其它的实施方式中，局部用试剂可选自：抗 菌剂、痤疮药物、激素、预防运动病的药物以及麻醉剂，例如丙胺卡因、利多卡 因以及它们的组合。

尽管本发明方法不限于任何可用于上述较佳干燥的具体仪器，但是一种具体 有用的干燥仪50如图7所示。干燥仪50是将热流体(例如但不限于热空气)导向 位于基材44上的薄膜42底部的喷嘴配置。热空气进入所述干燥仪的进口端52， 如向量54所示垂直向上往空气偏导器56移动。所述空气偏导器56改变空气移 动的方向，使对薄膜42的向上力最小。如图7所示，当空气流经空气偏导器56， 进入并流经所述干燥仪50的腔部58和58’时，空气如向量60和60’所示成切线 方向流动。热气流方向基本上与薄膜42相切，从而使干燥时薄膜拱起的概率减 到最低。尽管图示的空气偏导器56是一个辊，但是还适优选采用其它装置和几 何形状来偏导空气或热流体。而且，所述干燥仪50的出口端62和62’向下张开。 这种向下张开提供了如向量64和64’所示向下的力或向下的速度向量，从而有助 于对薄膜42提供牵拉或拖拽作用，防止薄膜42拱起。薄膜42的拱起不仅会在 薄膜中造成非均匀性，而且当薄膜42和/或基材44从加工设备上拱起时，对薄膜 42的加工将不可受控。

监测和控制薄膜厚度可以提供厚度均匀的薄膜，从而也有助于生产均匀薄 膜。薄膜的厚度可以用量规如β射线测厚仪(Beta Gauge)来监测。量规可以与另一 量规在干燥仪即干燥炉或隧道式干燥器的末端偶联，经反馈回路连通来控制和调 节涂覆器的开口，从而控制薄膜厚度的均一性。

通常通过组合经适当选择的聚合物和极性溶剂，以及所需的任何活性成分或 填充剂来制备所述薄膜产品。较佳的是，组合中的溶剂含量占总组合的至少约30 重量％。优选通过辊涂将该组合形成的基质制成薄膜，然后优选通过快速而受控 的干燥方法进行干燥，以保持薄膜的均一性，更具体说，是非自聚集均匀异质性。 得到的薄膜优选含有约10重量％以下的溶剂，更理想地约8重量％以下的溶剂， 甚至更理想地约6重量％以下的溶剂和最理想地约2重量％以下的溶剂。所述溶 剂可以是水、极性有机溶剂，包括但不限于：乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或 其任何组合。

对上述参数，例如但不限于流变性、粘度、混合方法、浇铸方法和干燥方法 的考虑也会影响本发明不同组分的材料选择。而且，这类对合适材料选择的考虑 使得本发明组合物，包括药物和/或美容剂型或薄膜产品中每单位面积内的药物和 /或美容活性剂的差异不超过10％。换句话说，通过使整个基质内存在的药物和/ 或美容活性剂的差异不超过10重量％来确定本发明的均一性。理想情况下，所述 差异为5重量％以下，2重量％以下，1重量％以下或0.5重量％以下。

成膜聚合物

本发明薄膜单元包含至少一种水溶性聚合物。需要时，薄膜也可包含水可溶 胀聚合物或水不溶性聚合物。

在一些实施方式中，自承重型薄膜包含水溶性糖基聚合物。例如，糖基聚合 物可以是纤维素或纤维素衍生物。有用的水溶性糖基聚合物的具体例子包括但不 限于：聚右旋糖、支链淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HPC)、 羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、 阿拉伯胶、淀粉、明胶以及它们的组合。

在一些优选的实施方式中，糖基聚合物可以是至少一种纤维素聚合物、聚右 旋糖或其组合。薄膜还可包含水溶性或水不溶性非糖基聚合物。水溶性非糖基聚 合物的例子包括：聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯 酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物以及它们的组合。有用的水不溶 性聚合物的具体例子包括但不限于：乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、醋酸纤维 素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及它们的组合。

在另一些优选的实施方式中，聚合物是羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷的组 合。在其它一些优选的实施方式中，聚合物是聚右旋糖和聚环氧乙烷的组合。在 另一些优选的实施方式中，聚合物是聚右旋糖、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷 的组合。

本文所用的短语“水溶性聚合物”及其变体指至少部分溶于水、最好完全或 大部分溶于水或吸收水分的聚合物。在一些实施方式中，本发明薄膜单元暴露于 润湿剂时至少部分溶解。在一些其它的实施方式中，本发明薄膜单元暴露于润湿 剂时充分溶解。

吸收水分的聚合物通常指水可溶胀性聚合物。本发明所用的材料可以在室温 和其它温度如高于室温时，具有水溶性或水可溶胀性。而且，所述材料可以在低 于大气压的压力下具有水溶性或水可溶胀性。较佳的，所述水溶性聚合物是具有 至少20重量％水摄入量的水溶性或吸水溶胀性聚合物。还可采用具有25重量％ 或更高百分比的水摄入量的水可溶胀性聚合物。由这类水溶性聚合物制成的本发 明薄膜或剂型优选具有足够的水溶性，当与体液接触时会溶解。

可用于掺入本发明薄膜的其它聚合物包括可生物降解的聚合物、共聚物、嵌 段聚合物及其组合。满足上述标准的已知有用的聚合物或聚合物种类为：聚(乙醇 酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁烷、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酐、聚乙酸酯、 聚己内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、 聚(烷基氰基丙烯酸酯)及其混合物和共聚物。其它有用的聚合物包括，L-和D-乳 酸的立体聚合物、双(对-羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己 内酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸))的共聚物、 聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α- 苄基谷氨酸和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、聚 羟基-链烷酸酯及其混合物。还考虑了二元和三元系统。

其它具体可用的聚合物包括以商品名Medisorb和Biodel市售的那些聚合物。 所述Medisorb材料可以购自美国特拉华州威尔明顿市的杜邦公司(Dupont Company，Wilmington，Delaware)，通常标为含有“丙酸、含羟基聚合物与羟基 乙酸的2-羟基聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。4种这类聚合物包括丙交酯 /乙交酯100L，据认为是具有338-347°F(170-175℃)的熔点的100％丙交酯；丙交 酯/乙交酯100L，据认为是具有437-455°F(225-235℃)的熔点的100％乙交酯；丙 交酯/乙交酯85/15，据认为是具有338-347°F(170-175℃)的熔点的85％丙交酯和 15％乙交酯；以及丙交酯/乙交酯50/50，据认为是具有338-347°F(170-175℃)的熔 点的50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物。

所述Biodel材料代表各类化学性质不同的聚酐类物质。

尽管可以采用各种不同的聚合物，但是选择的聚合物优选在干燥之前为混合 物提供预期的粘度。例如，如果局部用试剂或其它组分不溶于所选溶剂，则需要 能提供具有更高粘度的聚合物来帮助维持均一性。另一方面，如果所述组分可溶 于溶剂，则优选提供具有较低粘度的聚合物。

所述聚合物在影响薄膜粘度方面起了重要作用。粘度是控制局部用试剂在乳 剂、胶体或悬浮液中的稳定性的一种液体特性。通常基质的粘度在约400-100,000 厘泊内变化，优选约为800-60,000厘泊，最优选约为1,000-40,000厘泊。较佳的 是，成膜基质粘度在开始干燥过程后会快速增加。

可以依据所选局部用组分来调节所述粘度，局部用组分根据基质内的其它组 分来选择。例如，如果所述组分不溶于所选溶剂，则可以选择合适的粘度以防所 述组分沉淀，避免不利地影响所制得薄膜的均一性。可以用不同的方式来调节所 述粘度。为了增加薄膜基质的粘度，可以选择具有更高分子量的聚合物或者可以 加入交联剂，如钙盐、钠盐和钾盐。可以通过调节温度或通过加入增粘组分来调 节粘度。能够增加粘度或稳定乳剂/悬浮液的组分包括具有更高分子量的聚合物、 多糖和胶质，包括但不限于：藻酸盐、角叉聚糖、羟丙基甲基纤维素、刺槐豆胶、 瓜尔胶、黄原胶、右旋糖苷、阿拉伯胶、结冷胶及其组合。

还观察到，通常单独使用时需要增塑剂才能获得柔性薄膜的某些聚合物可以 组合起来，在不需要增塑剂时也能获得柔性薄膜。例如，联用HPMC和HPC时， 能获得具有适当的可塑性和弹性以便于制造和保存的柔韧坚固薄膜。其柔韧性的 获得不需要其它的增塑剂或多元醇。

此外，单独使用或与亲水性纤维素聚合物和/或聚右旋糖联合使用聚环氧乙 烷(PEO)可得到柔韧坚固的薄膜。不再需要添加增塑剂来获得柔性。与PEO联用 的合适的纤维素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上 不存在胶凝温度，而HPMC的胶凝温度为58-64℃(来自陶氏化学品公司的 Methocel EF)。而且，这些薄膜即使基本上不含有机溶剂也具有足够的柔性，可 除去有机溶剂而不损害薄膜性质。因此，如果不存在溶剂，则薄膜中不存在增塑 剂。基于PEO的薄膜还具有优良的抗撕裂性，几乎没有或完全没有卷曲，以及 当聚合物组分包含适当水平的PEO时，具有快速溶解速率。

为实现所需的薄膜性质，聚合物组分中PEO的水平和/或分子量可变化。改 变PEO含量可影响诸如抗撕裂性、溶解速率和粘附倾向性等性质。因此，一种 控制薄膜性质的方法是改变PEO含量。例如，在一些实施方式中，需要快速溶 解薄膜。通过改变聚合物组分的含量，可实现所需的溶解特性。

根据本发明，PEO优选约为聚合物组分的20-100重量％。在一些实施方式 中，PEO含量优选约为1-200毫克。亲水性纤维素聚合物和/或聚右旋糖约为0-80 重量％，或与PEO的比率高达约4∶1，较佳的比率约为1∶1。

在一些实施方式中，优选改变PEO含量以提供某些薄膜性质。为获得具有 高抗撕裂性和快速溶解速率的薄膜，优选PEO在聚合物组分中的水平约为50％ 或更高。为实现防粘性，即防止薄膜粘附于上颚，PEO水平优选约为20％-75％。 然而，在一些实施方式中，可能希望实现上颚粘附性，例如为动物或儿童给药时。 在这种情况下，可使用较高水平的PEO。更具体地说，可控制薄膜的结构完整性 和溶出度，使薄膜粘附粘膜且容易除去，或者更牢固地粘附而难以除去，具体取 决于特定的应用。

PEO的分子量可变化。可能需要高分子量PEO，例如约4,000,000，来提高 薄膜的粘膜粘附性。更优选地，分子量约为100,000-900,000，更优选约 100,000-600,000，最优选约100,000-300,000。在一些实施方式中，聚合物组分中 可能优选结合高分子量(600,000-900,000)PEO与低分子量(100,000-300,000)PEO。

例如，某些薄膜性质，例如快速溶解速率和高抗撕裂性可通过将少量高分子 量PEO与较大量的低分子量EPO进行组合来实现。优选地，这种组合物的PEO 掺混聚合物组分中包含约60％或更高含量的低分子量PEO。

为平衡防粘性、快速溶解速率和优良的抗撕裂性，优选的薄膜组合物可包含 约50％-75％的低分子量PEO，任选地与少量高分子量PEO进行组合，聚合物组 分的其余部分包含亲水性纤维素聚合物(HPC或HPMC)和/或聚右旋糖。

控释薄膜

术语“控释”指局部用试剂以预先选定或预期的速率进行释放。例如，在局 部用试剂为药物的一些实施方式中，优选控制其从薄膜释放的过程。该速率会根 据用途而变化。优选的速率包括快速或中速释放曲线以及延迟、持续或相继释放。 还考虑了释放模式的组合，如开始时强化释放，接着以较低水平持续释放局部用 试剂。还考虑了局部用试剂的脉冲式释放。

被选择用于本发明薄膜的聚合物还可以使局部用试剂受控崩解。这可以通过 提供含有局部用试剂的基本上不溶于水的薄膜来实现，所述局部用试剂以一定速 度从薄膜内释放。这可以通过掺入各种不同的可溶性或不溶性聚合物来实现，组 合中还可以含有可生物降解的聚合物。或者，可以将经涂布的控释局部用试剂颗 粒掺入易溶薄膜基质中，从而实现局部用试剂的控释属性。

药物领域早就认识到，给予能以控制的方式长时间释放活性成分的单剂量药 物比以规律间隔给予多次单剂量更为便利；还认识到其对患者和临床医生来说， 具有能使血液中的药物水平长时间持续保持稳定的优点。

本发明采用的局部用试剂可以掺入控释形式的本发明薄膜组合物中。例如， 药物颗粒可以用聚合物(如分别以商品名如Aquacoat ECD和Eudragit E-100市售 的乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯)涂布。药物溶液也可以吸附到聚合物材料上和掺 入本发明薄膜组合物中。这种控释组合物中也可使用其它组分。

局部用试剂

当将局部用试剂导入薄膜时，由于薄膜是均匀分布的，因此可以确定每单位 面积中所述局部用试剂的量。例如，当薄膜被切割成独立单位时，可以非常精确 地知道所述剂量单位中的局部用试剂的量。这是因为特定面积内局部用试剂的量 基本上与另一部分薄膜中同样大小面积内局部用试剂的量相同。当所述局部用试 剂是药剂即药物时，精确的剂量尤其有利。

可以掺入本发明薄膜的活性组分包括但不限于：药物、美容品、美容药品 (cosmeceutical)和营养药品(nutraceutical)活性剂。如本文所用，美容药品是指包含 对使用者具有效果的生物活性成分的美容产品。营养药品是指通常以与食品无关 的药品形式销售并具有生理学效果或具有对抗疾病的保护作用的从食品分离或 纯化的产品。营养药品的例子包括β-胡萝卜素和番茄红素。

如本文所用，局部用试剂是指应用于特定表面区域的试剂，例如但不限于某 些皮肤区域或粘膜组织区域。薄膜可用作递送系统，将局部用试剂运载至需要的 特定表面区域。

在一些实施方式中，聚合物薄膜优选包含至少一种或多种水溶性聚合物。在 一些其它的实施方式中，薄膜包含水溶性和水不溶性聚合物的组合。润湿时，干 燥薄膜产品至少部分地溶解。使本发明薄膜产品与润湿剂接触允许局部用试剂从 薄膜溶解或分散。润湿剂可以是极性溶剂，例如水。溶解或分散的局部用试剂可 容易地应用于特定表面区域，例如皮肤区域。

可将润湿剂置于基底表面，包括皮肤和伤口，然后将薄膜置于润湿表面上。 或者，将薄膜置于基底表面，包括皮肤和伤口，然后进行水合。

润湿剂可从容器中分散，容器可独立或附属于薄膜。例如，容器可以是包含 润湿剂的泵送瓶或密封管。

或者，容器可以是包含润湿剂的密封可破裂袋。袋可独立或附属于薄膜。当 袋破裂时，润湿剂与薄膜直接接触，导致局部用试剂从薄膜溶出或分散，从而将 局部用试剂应用于基底表面。

薄膜可位于包含溶剂的容器和基底表面(包括皮肤和伤口)之间。或者，薄膜 可位于包含溶剂的容器和施加器之间。

例如，在一些实施方式中，一种用于施加局部用试剂的系统包括：含局部用 试剂的水溶性聚合物薄膜，可能存在于容器中的溶剂，以及用于将局部用试剂施 加到基底表面的施加器。在一些实施方式中，施加器是海绵施加器。薄膜可沉积 在润湿的海绵施加器顶部。或者，薄膜可沉积在干燥海绵施加器顶部，然后再润 湿。

如下文进一步所述，在一些实施方式中，一种制备本发明薄膜的方法包括： 将水溶性糖基聚合物、极性溶剂和局部用试剂进行组合，形成具有非自聚集均匀 异质性的润湿材料或基质。在一些实施方式中，使用水溶性聚合物的混合物，例 如至少一种糖基聚合物和聚环氧乙烷。然后，润湿材料或基质形成薄膜并以受控 方式干燥。在一些实施方式中，与聚合物和极性溶剂组合的局部用试剂是液体、 固体或凝胶的形式。

当局部用试剂在溶剂中与水溶性聚合物组合时，形成的材料的类型取决于局 部用试剂和聚合物的溶解度。如果试剂和/或聚合物可溶于选定的溶剂中，则形成 溶液。但是，如果各组分不溶解，则形成的材料归为乳剂、胶体或混悬剂。

在一些实施方式中，局部用试剂是个人护理试剂。局部用试剂也可以是药剂。

本发明薄膜中可包含的合适的局部用试剂的例子包括但不限于：肥皂、身体 清洗剂、洗发香波、护发素、头发定型剂、润湿剂、腋下除臭剂和/或止汗药、剃 须乳膏或凝胶、防晒剂和驱虫剂。

局部用试剂也可以是蛋白质和/或肽。例如，在一些实施方式中，局部用试 剂是胶原、弹性蛋白或其组合。

局部应用的一些优选药剂包括但不限于：痤疮药物、抗菌剂(如抗生素)、激 素、预防运动病的药物以及麻醉剂。

在一些实施方式中，药剂可以是纳米微粒大小，例如小于约500nm，与水溶 性聚合物组分混合形成本发明自承重型薄膜。在一些其它的实施方式中，将纳米 微粒大小，例如优选小于约200nm的药剂与水溶性聚合物组分混合，形成本发明 自承重型薄膜。

本发明剂型中可以含有各种药剂、具有生物活性的活性物质和药物组合物。 有用药物的例子包括：ACE-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗 胆甾醇药、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制品、解 毒药、抗组胺剂、抗高血压药、消炎药、抗类脂药、抗狂躁药、抗恶心药、抗中 风药、抗甲状腺制品、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制品、镇 咳药、抗痛风药(anti-uricemic drug)、抗病毒药、促合成代谢制品、全身和非全身 性抗感染药、抗恶性肿瘤药、抗帕金森症药、抗风湿药、食欲刺激剂、生物反应 调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯 酶抑制剂、避孕药、解充血药、食品添加剂、多巴胺受体激动剂、子宫内薄膜异 位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育因子、胃肠药、顺势疗法剂、激素、 高血钙和低血钙症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛药、运动病治疗剂、 肌肉松弛剂、肥胖症控制剂、骨质疏松剂、催产药、副交感神经阻滞药、拟副交 感神经药、前列腺素、心理治疗剂、呼吸剂、止痛药、戒烟药、交感神经阻滞药、 震颤药、泌尿道药、血管扩张药、轻泻药、解酸剂、离子交换树脂、解热剂、食 欲抑制药、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎药、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、 外周血管扩张药、拟神经药物、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩药、偏头痛治疗 剂、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血药、抗血栓药、安眠药、 止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、升血糖和降血糖药、甲状腺和抗甲 状腺药、利尿剂、镇痉剂、子宫驰缓剂、抗肥胖药、促红细胞生成药、抗哮喘药、 镇咳剂、粘液溶解药、DNA和基因修饰药物及其组合。

经考虑可用于本发明的药物活性成分的例子包括解酸剂、H2-拮抗剂和镇痛 药。例如，可以单用碳酸钙成分或与氢氧化镁和/或氢氧化铝联用来制备解酸制剂。 而且，解酸剂可以与H2-拮抗剂联用。

镇痛药包括鸦片制剂和鸦片衍生物，如羟考酮(以市售)、布洛芬、 阿斯匹林、对乙酰氨基酚及其任选地含有咖啡因的组合。用于本发明的药物的其 他例子有鸦片激动剂和拮抗剂，如bupermorphine和那洛酮。

作为其它优选活性成分可用于本发明的其它优选药物包括抗腹泻药如易蒙 停AD、抗组胺剂、镇咳药、解充血药、维生素和呼吸清新剂。本发明的薄膜组 合物中可以含有常单用或联用来治疗感冒、疼痛、发烧、咳嗽、淤血、流鼻涕或 过敏症的药物，如对乙酰氨基酚、布洛芬、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、氢溴酸 右美沙芬、盐酸去氧肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、苯海拉明以及它们的组合，例如 氢溴酸右美沙芬或盐酸去甲肾上腺素(以市售)。

本文还考虑使用抗焦虑药如阿普唑仑(以市售)；抗精神病药如克罗 唑平(clozopin，以市售)和氟哌啶醇(以市售)；非甾体消炎药 (NSAID)如二环三氯苯乙酸(以市售)和依托度酸(以市售)；抗 组胺剂如盐酸苯海拉明(以销售)，例如氯雷他定(以销售)、阿 司咪唑(以HismanalTM销售)、萘丁美酮(以消售)、盐酸苯海拉明(以 销售)和氯马斯汀(以销售)；止吐药如盐酸格拉司琼(以 市售)和大麻隆(以CesametTM市售)；支气管扩张药如硫酸沙丁胺醇(以 市售)；抗抑郁药如盐酸氟西汀(以市售)、盐酸舍曲林(以 市售)和盐酸帕罗西汀(以市售)；抗咳嗽药，如愈创甘油醚；抗偏头痛药如 ACE-抑制剂如依那普利拉(以市售)、卡托普利(以 市售)和赖诺普利(以市售)；抗阿尔茨海默氏病药如尼麦角林；以及CaH- 拮抗剂如硝苯地平(以和市售)和盐酸维拉帕米(以市 售)，镇静药/安眠药如扎来普隆(以销售)和埃佐克隆(eszopiclone，以 销售)。

勃起功能障碍治疗剂包括但不限于：能促进血液流到阴茎和影响自主神经活 动，如能增加副交感神经(胆碱能的)和减少交感神经(肾上腺素能的)活动的药物。 有用的非限制性药物包括昔多芬如它达里非(tadalafils)如伐 地那非、阿扑吗啡如盐酸育亨宾如和前列地尔如

考虑用于本发明的常用H2-拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、 尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、匹沙替丁和罗沙替丁。

活性解酸剂成分包括但不限于以下：氢氧化铝、氨基乙酸二羟化铝、氨基乙 酸、磷酸铝、碳酸二羟铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没 食子酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸根离子(酸或盐)、 氨基乙酸、水合硫酸镁铝、镁加铝、硅酸镁铝、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、 氧化镁、三硅酸镁、乳固体(milk solid)、一碱式或二碱式磷酸钙铝、磷酸三钙、 碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、硅酸镁铝、酒石酸和盐。

本发明采用的药物活性剂可以包括过敏原或抗原，例如但不限于：草、树或 豚草的植物花粉；动物皮屑，即从猫和其它毛皮动物的皮肤和毛发脱落的小鳞屑； 昆虫，如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂；以及药物，如青霉素。

还可以将抗氧化剂加入薄膜，以防止活性剂尤其是光敏性活性剂降解。

着色剂也可以用于制备薄膜。这类着色剂包括食品、药品和美容品着色剂 (FD&C)、药品和美容品着色剂(D&C)，或外用药品和美容品着色剂(Ext.D&C)。 这些着色剂是染料，它们相应的色淀，以及某些天然和衍生的着色剂。色淀是吸 收于氢氧化铝上的染料。

着色剂的其它例子包括已知的偶氮染料，有机或无机颜料，或天然来源的着 色剂。优选无机颜料，如铁或钛的氧化物，以所有组分的总重量计，加入的这些 氧化物的浓度约为0.001-10％，优选约0.5-3％。

而且，薄膜中还可加入芳香剂。它们可包括来源于植物、叶、花、果实及其 组合的提取物。

其它局部用试剂

除了个人护理试剂和药剂之外，术语“局部用试剂”还可以是应用于特定表 面区域的任何试剂。例如，局部用试剂可以是应用于需要清洁的基底的清洁剂。 在一个实施方式中，局部用试剂是厨房洗涤剂，可结合到薄膜中并干燥。一旦润 湿，厨房洗涤剂从薄膜中分散出来，可用于清洁器皿或其它表面。

用于递送乳剂组合物的薄膜

一些上述的局部用试剂可归为乳剂组合物。乳剂通常是由两种一般不混溶的 液相的异质混合物构成的流体，其中一个液相在另一液相中形成悬浮的液滴。乳 剂组合物包括但不限于：皮肤护理乳膏，防晒剂，驱虫剂，护发素，头发定型剂 (如，头发增稠剂)，某些香波和药物软膏。这些产品传统上以液体或半固体(如， 软膏)形式销售。

已发现，液/液乳剂被俘获在可流动的薄膜基质中，干燥时将液/液乳剂转化 为液/固乳剂。薄膜干燥期间被俘获的乳剂中至少有一部分水分被蒸发。所得干燥 薄膜产品可以是其中分散有多个离散亲脂液滴的固体薄膜基质，所示液滴由液/ 液乳剂沉积而成。然而，薄膜与水接触后，干燥的薄膜容易再水合，以溶解水溶 性基质并重新形成乳剂。本文所用术语“亲脂性”是指对脂质具有亲和力或吸引 力。

在一些实施方式中，薄膜干燥期间被俘获在薄膜内的亲脂性液滴可包括药 物。当用水再次水合干燥薄膜时，形成药物乳剂，适用于局部应用。

在一些实施方式中，根据本发明制备乳剂组合物的方法包括：提供水基乳剂； 将水基乳剂转化为非水干乳剂，所示干乳剂是自承重型薄膜的形式。该方法还包 括：用水性溶剂溶解薄膜，重新形成水基乳剂。

乳剂通常需要大量动能以“乳化”各成分，如剧烈混合或剪切，在水性介质 中形成油滴，但本发明提供的产品可通过非常低的能量输入，与水接触后很容易 地形成乳剂。由于易于在水溶性基质中形成和悬浮亲脂性液滴，一旦基质与水接 触后溶解，液滴易于悬浮在周围的水中。

亲脂性液滴优选是对脂质具有亲和力的微观离散的独立液滴。例如，亲脂性 液滴可以是脂肪滴、油滴、蜡滴、甾醇滴、甘油酯油滴以及它们的组合。

本发明薄膜可通过制备包含以下成分的组合物来形成，所述组合物包含至少 一种水溶性聚合物、极性溶剂(如水)和乳剂组合物。然后，从制备的组合物形成 薄膜，所述薄膜经干燥而使许多亲脂性液滴分散在薄膜中。适用于形成薄膜的水 溶性聚合物如上所述。用于制备薄膜的乳剂组合物包括活性剂，因而在干燥期间， 许多包含活性剂的亲脂性液滴分散在薄膜中。乳剂在干燥期间能有效地保持稳定 和完整，加水使薄膜溶解后，可重构形成乳剂。然后可局部施用重构而成的乳剂。

本发明薄膜尤其适用于递送小型药物颗粒，例如纳米颗粒。纳米颗粒通常应 理解为平均尺寸小于1微米的颗粒。这通常是指平均直径。在一些实施方式中， 本发明乳剂包含药物颗粒，例如纳米颗粒，它们被俘获在亲脂性液滴中，而亲脂 性液滴本身又被俘获在薄膜内，并且用合适的溶剂如水性介质重构后可释放。然 而，活性剂不仅仅存在于亲脂性液滴中，而且存在于薄膜介质内。此外，一种或 多种不同的活性剂可存在于亲脂性液滴中，并同时存在于薄膜基质中。

在本发明的另一方面，可采用液晶结构来递送和/或控制药物的释放，例如 美国专利5,891,845所述，该专利的内容以参考方式引入本说明书中。这些液晶 结构可包含在薄膜内。液晶结构包括药物与薄膜的固体溶液。

虽然不希望受任何一种理论的束缚，相信在本发明中，干燥期间薄膜流变性 质变化如此之快，使得在加热和水分蒸发时通常将破裂的乳剂事实上仍然保持完 整。即使薄膜干燥过程中所有水分被蒸发，乳剂的特性也基本上会保留下来。在 薄膜中再加入水时，乳剂重新形成，可用于局部递送或口服。

在一些实施方式中，干燥过程包括在超出乳剂组合物相转变温度的温度下加 热薄膜。乳剂的相转变温度是指乳剂从油包水乳剂转化为水包油乳剂的温度，反 之亦然。通常，如果试图通过干燥从水基乳剂除去水相，则乳剂将转变为一个相 (即油相)。但是，根据本发明的方法加热薄膜，油滴发生聚结之前，油滴即被俘 获在薄膜内，从而使该系统在比乳剂转化为没有水的一相时要高的能量状态下保 持稳定。例如，在一些实施方式中，将薄膜加热至超过乳剂相转变温度的温度， 以使许多油滴被俘获在薄膜中。在一些其它的实施方式中，干燥进行约10-15分 钟。

本发明中，乳剂通过以下方法制备：提供许多亲脂性油滴分散于其中的水溶 性聚合物固体薄膜；加水溶解薄膜，从而形成乳剂。乳剂可应用于需要的表面， 例如身体表面。

本发明的另一方面涉及制备水可重构的乳剂组合物的方法。该方法包括制备 组合物，其包含至少一种水溶性聚合物；极性溶剂；以及乳剂组合物。该方法还 包括干燥所述组合物，以形成包含亲脂性液滴的干乳，所述所述液滴分散在水溶 性聚合物固体基质中。如上所述，干燥过程可包括在超出乳剂临界转变温度的温 度下加热。在一些实施方式中，干燥约10-15分钟后形成干乳。

在一些实施方式中，用于施加乳剂的系统包括：干乳，该干乳包括分散在水 溶性聚合物薄膜中的亲脂性液体；以及用于溶解所述聚合物薄膜的溶剂。提供溶 剂，使该溶剂与干乳直接接触以重构形成干乳，从而将重构的干乳应用于基底表 面，包括皮肤和伤口。溶剂可存在于独立或附属于薄膜的容器中。合适的容器包 括但不限于：泵送瓶、密封管以及密封的可破裂袋。

该系统可任选地包括施加器，用于将重构的乳剂应用于基底表面。例如，施 加器可以是海绵。在一些实施方式中，薄膜沉积在润湿的海绵施加器顶部。在一 些其它的实施方式中，薄膜沉积在干燥海绵施加器的顶部，然后再用溶剂润湿， 从而施加重构的乳剂。

薄膜可位于含溶剂的容器与皮肤区域之间。或者，薄膜可位于含溶剂的容器 与施加器如海绵施加器之间。

在一些实施方式中，本发明薄膜适用于递送药物、美容品、美容药品或营养 药品活性剂。例如，从液/液乳剂沉积的亲脂性液滴可包含上述任何活性剂，例如 药物、维生素、矿物质、药品、草药、植物药、动物提取物或产物、美容成分、 美容药品或营养药品。在一些实施方式中，活性剂溶解亲脂性液滴中。在一些其 它的实施方式中，活性剂悬浮在亲脂性液滴中。

用于低共熔组合物的薄膜

本发明还提供了适用于递送低共熔组合物分散体的薄膜组合物。薄膜组合物 包含：水溶性固体聚合物基质；以及许多分散在基质中的低共熔组合物液滴。薄 膜组合物接触水时形成低共熔组合物的分散体。如本文所述，低共熔组合物是熔 点比其各自成分低的两种或多种组分的混合物。

在一些实施方式中，低共熔组合物是丙胺卡因和利多卡因的混合物。已发现， 可由利多卡因和丙胺卡因的盐酸盐原位形成低共熔组合物，如以下实施例所示。 具体地，可用氢氧化钠原位中和丙胺卡因盐酸盐，以获得与利多卡因形成低共熔 组合物所需的丙胺卡因基质。在水的存在下，将丙胺卡因/利多卡因低共熔混合物 与聚合物掺混物合并，形成可在显微镜下观察到的包含低共熔油分散体的薄膜。 一旦润湿，薄膜溶解，变得不透明，表明低共熔油以乳剂型小液滴形式释放。

剂量

本发明的薄膜产品能容纳的局部用试剂的数量范围很广。无论所需剂量是高 还是极低，薄膜都能提供精确剂量(由薄膜的大小和活性剂在聚合物/水组合中的 初浓度所决定)。因此，根据掺入薄膜的局部用试剂或药物组合物的类型，所述局 部用试剂的剂量可以高达约300毫克，优选高达约150毫克或低至微克范围，或 它们之间的任何量。

本发明的薄膜产品和方法非常适于高效能、低剂量的药物。这是通过所述薄 膜的高度均一性实现的。因此，优选采用低剂量药物，尤其是更具效能的活性剂 的外消旋混合物。

消泡组合物

本发明薄膜中还可以使用消泡组分。这些组分有助于将空气，如残存空气， 排出所述成膜组合物。如上所述，这种残存空气可能会导致形成非均匀薄膜。一 种尤其有用的消泡剂是二甲硅油。然而，本发明并不限于此，还可以使用其它消 泡剂。

二甲硅油通常用于医疗领域治疗婴儿的胃肠胀气或腹痛。二甲硅油是完全甲 基化的直链硅氧烷聚合物与二氧化硅的混合物，所述聚合物含有经三甲基硅氧烷 末端封闭单元稳定的聚二甲基硅氧烷重复单元。它通常含有90.5-99％的聚甲基硅 氧烷和4-7％的二氧化硅。所述混合物是不溶于水的灰色、半透明状黏稠液体。

当在水中分散时，二甲硅油会在水面散开，形成低表面张力薄膜。这样，二 甲硅油能减少溶液中泡沫气体(如泡沫泡)的表面张力，使它们破裂。二甲硅油的 作用类似于水中油和醇的双重作用。例如，因为油性液体的密度比水溶液的密度 小，因此油性溶液中的任何残留气泡都会浮到表面并且更快和更容易地消散。另 一方面，已知醇/水混合物既能减小水密度又能降低水的表面张力。因此，任何残 留在混合溶液中的气泡也都可以很容易地消散。二甲硅油溶液兼具上述两方面的 优点。它能降低残留在水溶液内的任何气泡的表面能，也能降低水溶液的表面张 力。由于具有该项独特的功能，二甲硅油具有极好的消泡性，可用于生理学方法 (抗胃胀气)以及需要除去产品内气泡的任何外部方法中。

为了防止在本发明薄膜内形成气泡，可以在真空条件下进行混合步骤。然而， 一旦所述混合步骤完成，并且薄膜溶液回到正常大气压条件下时，重新导入气体 或使之与混合物接触。许多情况下，小气泡会再次残留于该聚合物粘性溶液内。 将二甲硅油掺入成膜组合物可以基本上缓解或消除气泡的形成。

二甲硅油可以约0.01-5.0重量％，更理想约为0.05-2.5重量％和最理想约为 0.1-1.0重量％的含量加入到成膜混合物中，作为消泡剂。

任选组分

还可以将各种其它组分和填充物加入本发明薄膜中。这些可以包括但不限 于：表面活性剂；有助于使混合物内各组分相容的增塑剂；多元醇；消泡剂，如 含硅酮的化合物，其通过使薄膜释放氧而形成更平滑的薄膜表面；以及热凝固胶， 如果胶质、鹿角菜胶和明胶，有助于维持各组分分散性。

可以掺入本发明组合物的各种添加剂可以提供各种不同的功能。各类添加剂 的例子包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填充剂、 膨胀剂、香料、释放调节剂、佐剂、增塑剂、增流剂、脱模剂、多元醇、成粒剂、 稀释剂、粘合剂、缓冲液、吸收剂、助流剂、粘合剂、抗粘附剂、酸化剂、软化 剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、高弹体及其混合物。这些添加 剂可以与活性成分一起添加。

有用的添加剂包括，例如明胶；植物蛋白，如向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽 蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血蛋白、卵蛋白、 丙烯酸酯化的蛋白质；水溶性多糖，如藻酸盐、角叉聚糖、瓜尔胶、琼脂-琼脂、 黄原胶、结冷胶(gellan gum)、阿拉伯胶和有关的胶(印度胶、刺梧桐树胶、黄芪 胶)、果胶；水溶性衍生纤维素衍生物：烷基纤维素、羟基烷基纤维素和羟基烷基 烷基纤维素，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟 乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基丁基甲基纤维素，纤维素酯和羟基烷 基纤维素酯如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧基烷 基纤维素、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯如羧甲基纤维素和它们的碱 金属盐；水溶性合成聚合物如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙 烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯基 吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；同样适合的还有邻苯二甲 酸酯化的明胶、明胶琥珀酸酯、交联明胶、紫胶、淀粉的水溶性化学衍生物，阳 离子修饰的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，其具有例如叔胺基或季铵基，如二乙氨基 乙基，需要时可以铵化；以及其它类似聚合物。

这类增量剂的任选加入量可以是任何量，优选范围为高达约80重量％，优 选约为3-50重量％和更优选为3-20重量％(基于所有组分的重量)。

其它添加剂可以是无机填充剂，如镁、铝、硅、钛等的氧化物，其优选浓度 约为0.02-3重量％，优选约为0.02-1重量％(所有组分的重量)。

其它添加剂的例子是增塑剂，包括以约占聚合物重量0.5-30％，优选约为 0.5-20％的浓度范围加入聚亚烷基氧化物，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯丙二 醇；低分子量有机增塑剂，如甘油、甘油单乙酸盐、二乙酸盐或三乙酸盐；醋精、 聚山梨酯、鲸蜡醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺化琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、 柠檬酸三丁酯等。

还可以加入其它化合物来改善淀粉材料的流动性，如优选氢化形式的、尤其 在室温下为固体的动物或植物脂肪。这些脂肪的理想熔点是50℃或更高。优选 C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的甘油三酯。可以不加入增量剂或增塑 剂而单独加入脂肪，并且可以有利地单独或与甘油单酯和/或双酯或磷脂尤其是卵 磷脂一起加入。理想的甘油单酯和双酯衍生自上述C12-、C14-、C16-、C18-、C20- 和C22-脂肪酸的各类脂肪。

脂肪、甘油单酯、甘油双酯和/或卵磷脂的总用量最多占总组合物重量的约 5％，优选约为0.5-2％。

还适于加入浓度约占总组合物重量的0.02-1％的二氧化硅、硅酸钙或二氧化 钛。这些化合物起到增稠剂的作用。

这些添加剂的用量足以实现各自的预期目的。通常，这些添加剂中某些的组 合可以改变活性成分的整体释放曲线，可用来调节即阻碍或加速释放。

卵磷脂是一种可用于本发明的表面活性剂。卵磷脂的给料量可以约为 0.25-2.00重量％。其它表面活性物质，即表面活性剂，包括但不限于：鲸蜡醇、 月桂基硫酸钠、ICI美国公司(ICI Americas，Inc)出售的SpansTM和吐温TM。还可 以采用乙氧基化的油，包括乙氧基化的蓖麻油，如BASF公司出售的 EL。CarbowaxTM是对本发明非常有用的另一种调节剂。可以采用吐温TM或表面活 性物质的组合来实现所需的亲水-亲脂性平衡(“HLB”)。然而，本发明可以不需 要采用表面活性剂，本发明的薄膜或成薄膜组合物可以基本上不含表面活性剂却 仍然能提供本发明所需的均匀特性。

如果发现其它调节剂能改善本发明工序和产品，申请人要求将所有这类其它 调节剂包括在本发明的权利要求范围内。

其它成分包括使薄膜易于成形和通常对薄膜的质量有益的粘合剂。粘合剂的 非限制性例子包括淀粉、预明胶化淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮和聚乙烯醇。

其它潜在的添加剂包括：增溶剂，例如与活性成分形成包合化合物的物质。 这些试剂有助于改善不溶性和/或不稳定活性剂的性质。一般地，这些物质是环形 分子，具有疏水内腔和亲水外部。不溶性和/或不稳定的活性剂可嵌入疏水内腔， 从而形成包合络合物，包合物可溶于水。因此，包合络合物的形成允许不溶性和 和/或不稳定的活性剂溶解到水中。这种试剂尤其理想的例子包括环糊精，由淀粉 衍生的环状烃。然而，其它类似的物质也包括在本发明的范围内。

形成薄膜

本发明薄膜在干燥前必须成片。当混合所需组分形成包括聚合物、水和活性 剂或其它所需组分的多组分基质后，通过本领域任何已知方法如挤压、涂布、铺 展、浇铸或拉制所述多组分基质，将所述组合制成片或薄膜。如果需要多层薄膜， 可以通过共挤压各组分的一种以上的组合来实现，所述组合含相同或不同成分。 还可以通过将某种组合涂布、铺展或浇铸到已经成形的薄膜层上来制得多层薄 膜。

尽管可以采用各种不同的成薄膜技术，但较佳的是选择一种能制备柔性薄膜 的方法，如逆转辊涂布方法。薄膜的柔韧性使薄膜片可以在保存或切割成各种剂 型之前卷拢和运输。较佳的是，薄膜还可以自承重，或者换句话说，在没有独立 支持物时，薄膜能够保持其完整性和结构。而且，本发明薄膜可以选自可食用或 可消化的材料。

浇铸薄膜组合物

本发明采用各组分基本上均匀分布的自承重型薄膜的制备方法。该自承重型 薄膜尤其适用于递送本文所示的活性剂。制备薄膜的方法被设计成能够维持整个 薄膜中分布的各组分的组成均一性，当薄膜中结合有诸如药物的活性剂时，尤其 需要这种均一性。对于药物来说，薄膜必须组成均匀，以便能够分成独立的薄膜 剂量单位，在给药时，每个剂量单位具有适当量的活性剂，从而确保得到管理部 门批准。

一种薄膜制备方法参见美国专利申请第10/074,272号，其完整的内容以参考 方式结合在本说明书中。在该方法中，薄膜制备过程包括：对薄膜施加热空气流 以防止流动迁移和分子间力导致聚集体或团聚体的形成，从而维持薄膜中各组分 的组成均匀分布，快速形成粘弹性薄膜；还包括干燥粘弹性薄膜以形成自承重型 薄膜。

优选地，对薄膜的底面施加热空气流，而顶面基本上没有气流。这就使得在 薄膜顶面形成聚合物结皮之前，薄膜已深度干燥，否则，结皮将破坏薄膜表面， 导致非均一性。干燥的自承重型薄膜在组分分布、重量以及厚度方面是均匀的。

首先将薄膜送入表面顶侧，然后施加热空气流。优选在其中包含的活性剂发 生降解之前的时段间内由脱气基质形成润湿薄膜。然后将热空气流施加于表面底 侧，而顶侧基本上无气流。该方法还包括将干燥的薄膜分割成相同尺寸和组成的 独立剂量单位。干燥期间，薄膜底面施加的热空气流比薄膜顶面施加的热空气流 的速率高。为干燥薄膜顶面而施加的热空气流要少于可能导致表面形成波纹或结 皮的程度。这就使得薄膜在粘度上变得足够稠厚，以锁定容积均一性同时允许水 分通过非结皮表面蒸发。

该方法还包括以下预备步骤：形成可食用的水溶性聚合物与水的母料预混 物；通过混合使预混物脱气；将预定量的脱气预混物送入至少一个混合机；将活 性组分加入到混合机中；以及混合各组分以实现均匀分布。然后，形成润湿薄膜 并干燥。

为了形成本发明薄膜，涂布或浇铸方法尤其有用，尤其是在需要多层薄膜时。 具体的例子包括逆转辊涂布、凹版涂布、沉浸或浸渍涂布、计量杆或迈耶(Meyer) 棒涂、狭槽模或挤压涂布、缝隙或辊衬刮刀涂布(gap or knife over roll coating)、气 刀涂布、幕式淋涂或其组合。

当根据本发明成膜时，采用辊式涂布或更具体为逆转辊涂布是特别优选的。 该方法能极好地进行控制并且使得到的薄膜具有本发明所希望的均一性。该方法 中，通过精确设置在上计量辊和其下施料辊之间的缝隙，将所述涂布材料定量地 放到施料辊上。当将所述涂布材料传送到施料辊附近的支持辊时，它会从施料辊 转移到基材。三辊和四辊方法都很常用。

凹版涂布方法依靠在涂布液中运动的压纹辊进行，辊上的刻纹点或线被涂布 材料所填充。辊上的过量涂布材料用医用刀片刮掉，然后当涂布材料通过压纹辊 和压实辊之间时会沉淀到基材上。

照相凹版印刷很常见，其中涂布材料在转移到基材之前先沉淀于中间辊上。

在沉浸或浸渍涂布的简单过程中，将基材浸入正常情况下具有低粘度的涂布 液中，以便所述基材露出液面时涂布材料能流回浸渍池中。

在计量辊涂布方法中，当基材通过浸渍池中的辊时，会有过量的涂布材料沉 淀到基材上。所述线绕计量辊，有时称为迈耶棒(Meyer Bar)，能在基材上留下所 需量的涂布材料。所述量由棒上所用线的直径所决定。

在狭槽模方法中，通过重力或在压力下将涂布材料挤出狭槽，到达基材上。 如果涂布材料是100％固体，该方法就称为“挤压法”，在这种情况下，通常线 速度会比挤压速度高得多。这样能保证涂布层比狭槽宽度薄很多。

缝隙或辊衬刮刀方法中，将涂布材料施加于基材上，然后通过“刮刀”和支 持辊之间的“缝隙”。涂布材料和基材通过后，多余材料被刮下。

气刀涂布是将涂布材料施用于基材，经气刀的有力喷射将多余材料“吹落”。 该方法可用于水性涂布材料。

在幕式涂布方法中，底部带有狭缝的液池产生的连续涂布材料幕布落于两条 传送带间的缝隙内。待涂布对象沿着传送带以受控速度经过，其上表面从而能接 到涂布材料。

挤压薄膜组合物

在可选的实施方式中，通过挤压而不是浇铸方法来形成本发明的薄膜产品。 挤压尤其适用于包含聚环氧乙烷基聚合物组分的薄膜组合物，如下所述。例如， 根据本发明可采用单螺钉挤压方法。根据这种挤压方法，在聚合物熔体中形成压 力，使熔体通过模具挤压或被注入模具中。

尤其优选的是采用挤压方法来形成包含PEO聚合物组分的薄膜组合物。这 些组合物的聚合物组分中包含PEO或PEO掺混物，基本上无需加入增塑剂和/ 或表面活性剂以及多元醇。

在小于约90℃的操作温度下，组合物以片材形式被挤压。通过挤压薄膜组 合物，使其通过辊或模具来进行挤压操作，以获得均匀基质。然后通过本领域普 通技术人员已知的任何机构来冷却经挤压的薄膜组合物。例如，可采用冷却辊、 空气冷却床或水冷却床。冷却步骤对于包含PEO聚合物组分的薄膜组合物是尤 其需要的，因为PEO易于保留热量。需要时，由上述方法形成片材可形成各种 形状。

干燥薄膜

干燥步骤也是维持所述薄膜组合物均一性的关键因素。当没有增粘组合物或 通过(例如)选择聚合物控制粘性的组合物时，薄膜内的组分更易于聚集或聚结， 此时选用受控的干燥方法尤其重要。无需受控干燥步骤的以精确剂量成薄膜的可 选方法是在预定凹槽上浇铸薄膜。采用这种方式时，因为每个凹槽本身都限定了 剂量单位，因此尽管组分会聚集，却不会使活性剂移动到邻近剂型。

当需要受控或快速干燥方法时，可以通过各种方法来实现。可以采用的各种 方法包括需要加热的那些方法。以一定方式除去薄膜内的液体运载体，以维持湿 薄膜具有的均一性，或者更具体说是非自聚集均匀异质性。

较佳的是，从薄膜底部到薄膜顶部进行干燥。较佳的是，在形成固体粘弹性 结构的初步固化期间，薄膜顶部基本上没有气流通过。这可以发生在头几秒内， 如干燥工艺的大约头0.5-4.0分钟。用这种方式控制干燥能防止常规干燥方法常导 致的薄膜顶面破坏和重新形成的现象。可以通过形成薄膜并将它置于具有顶侧和 底侧的表面的顶侧来实现。然后，先对薄膜底面加热，以提供蒸发或除去液体运 载体所必需的能量。用这种方式进行干燥的薄膜能更快地干燥，甚至与空气干燥 薄膜或用常规干燥手段进行的干燥相比也如此。与空气干燥薄膜首先干燥顶侧和 边缘不同，通过加热底部进行干燥的薄膜的中央和边缘同时得到干燥。这样做还 能防止用常规手段干燥的薄膜常发生的成分沉淀现象。

薄膜干燥温度约为100℃或更低，优选约为90℃或更低，最优选约为80℃ 或更低。

在一些实施方式中，干燥前极性溶剂的重量至少约为薄膜重量的30％。在 其他一些实施方式中，对薄膜进行干燥可将极性溶剂的重量百分数降低到约10 ％或以下。较佳的是，干燥在约10分钟或更短的时间内发生。

可以单独使用或与上述其它控制方法联用的另一种控制干燥工艺的方法包 括控制和调节用于干燥薄膜的干燥设备的内部湿度。用这种方式，可以避免薄膜 顶面过早干燥。

此外，还发现可以适当控制干燥时间的长度，即与某些组分尤其是调味油和 药物的热敏性和挥发性相平衡。可以使能量、温度以及传送带的长度和速度相互 协调来适应这种活性剂，并且将最终薄膜的损失、降解或无效性降到最低。

合适干燥方法的具体例子由Magoon所公开。Magoon设计了一种专用于干 燥果浆的方法。然而，本发明人将该工艺用于制备薄膜。

Magoon的方法和设备都是基于水的有趣的特性。尽管水可以通过在其内部 和与外界之间的传导和对流进行能量传递，但水只能在水中和向水传播能量。因 此，Magoon的设备包括用于放置果浆的、可透过红外线辐射的表面。所述表面 的下面与温控水池接触。所述水池的温度优选控制在略低于水沸腾温度的温度 下。当将湿果浆置于该设备表面上时，产生“折射窗”。这意味着红外线能量透 过表面只能传到由果浆所占据的表面区域，并且只能在此处提供能量直到果浆干 燥。Magoon的设备能在有效干燥时间内提供本发明的薄膜，减少了薄膜组分的 聚集现象。

控制干燥过程的另一种方法涉及区域干燥方法。区域干燥设备可包括其中具 有一个或多个干燥区域的传动带干燥管道。每个干燥区域的条件可变化，例如可 选择性地指定温度和湿度。优选对各区域依次排序，以提供加速干燥效果。

区域干燥输送机的速度优选是连续的。或者，在干燥过程的特定阶段，速度 可改变，以增加或减少薄膜在所需区域的条件下暴露的时间。无论连续还是经改 进，区域干燥能够干燥薄膜而不发生表面结皮。

根据区域干燥设备100的一个实施方式，如图9所示，将薄膜110送入连续 传送带120，传送带120运载薄膜通过各个干燥区域。薄膜通过的第一干燥区域 101是温暖潮湿区域。第二区域102更热更干燥，第三区域103也是热且干燥。 这些不同的区域可以是连续的，或者它们是独立的，如图10所示区域干燥设备 200中那样，图中显示了第一干燥区域201、第二干燥区域202和第三干燥区域 203。根据本发明，区域干燥设备并不限于三个干燥区域。需要时，薄膜可通过 更多或更少的具有不同温度和湿度水平的干燥区域，形成本发明受控的干燥效 果。

为了进一步控制温度和湿度，干燥区域还可包括气氛条件，例如惰性气体。 区域干燥设备可进一步被配置成在区域干燥过程期间包括其它过程，例如喷雾和 层压过程，只要根据本发明能够维持受控干燥。

薄膜的初始厚度约为500-1,500微米，或约20密耳-60密耳，干燥后的厚度 约为3-250微米，或约0.1-10密耳。在一些实施方式中，薄膜产品的厚度大于 0.1密耳。在一些其它的实施方式中，薄膜产品的厚度约为10密耳或更小。在又 一些实施方式中，薄膜产品的厚度约为0.5-5密耳。优选地，干燥薄膜的厚度约 为2-8密耳，更优选约3-6密耳。

薄膜均一性的测试

优选在薄膜制造过程中测试本发明薄膜的化学和物理均一性。具体地说，取 出薄膜样品并测试各样品间薄膜组分的均一性。也可检查薄膜厚度和总体外观以 测试均一性。出于安全和效力的原因，薄膜宜为均匀的，尤其是包含药物活性成 分的薄膜。

根据本发明测试均一性的一种方法包括：在制造过程中传送薄膜。该过程可 包括使薄膜经历干燥过程，将薄膜分割成独立的剂量单位，和/或包装该剂量单位 等。当在制造过程中用例如传送带设备传送薄膜时，它被横向切割成至少一个部 分。所述至少一个部分具有独立于任何其它薄膜部分的相对端。例如，如果薄膜 是卷，它被切割成独立的小卷。切割薄膜可通过许多方法来实现，例如刀、剃刀、 激光或用于切割薄膜的任何其它合适的装置。

然后分别从各部分的相对端取一些小片作为切割薄膜的样品，但不破坏各部 分的中间区域。保持中间区域完整允许绝大部分的薄膜通过制造过程而不中断薄 膜一致性并在薄膜中形成引入样品的间隙。因此，当薄膜经进一步加工如包装时， 可减轻对丢失剂量的顾虑。而且，在整个过程中维持切割部分或小卷的完整性将 有助于降低由于危险控制问题而中断进一步对薄膜进行加工或包装的可能性，所 述危险控制问题如因发现小片样品丢失而发警报停止工作。

从薄膜部分取出末端小片或取样片段之后，测定样品间各组分含量的均一 性。可采用检查或测试薄膜片的任何常规方法，例如，肉眼观察、使用分析设备 以及本领域技术人员已知的任何其它合适的方法。如果测试结果表明，薄膜样品 间存在非均一性，则改变制造过程。这可节省时间和花费，因为可在完成整个制 造周期之前改变该过程。例如，可改变干燥条件、混合条件、组合物成分和/或薄 膜粘性。改变干燥条件包括改变温度、干燥时间、湿度水平和干燥器定位等。

而且，在整个制造过程中可能需要重复取样和测试步骤。在多个时间间隔进 行测试可确保连续产生均一的薄膜剂量。对制造过程的改变可在任何阶段实施， 以尽可能减少样品间的非均一性。

薄膜的应用

本发明薄膜对许多应用都很适合。薄膜组分的高度均一性使它们尤其适合结 合药剂。而且，可以对用于构建薄膜的聚合物进行选择，使薄膜崩解时间有一个 范围。薄膜崩解时间的变化或延长可以用来实现对活性剂释放速率的控制，从而 获得持续释放的递送系统。此外，可以用薄膜将活性剂施用到皮肤或其它身体表 面，包括粘膜表面。

薄膜可用于局部给予活性剂。可以通过制备上述薄膜，并将它们引入哺乳动 物皮肤表面，然后润湿表面来完成。需要时，可以制备薄膜，并将其粘附到第二 或支持层上，在使用(即应用于皮肤)之前将所述薄膜从第二或支持层上剥离。可 以用粘合剂将薄膜粘到本领域已知的优选不溶于水的那些支持或背衬材料中的 任何一种上。如果使用粘合剂，优选使用可不会改变活性剂性质的粘合剂。粘膜 粘合剂组合物也是有用的。所述薄膜组合物在许多情况下本身就是粘膜粘合剂。

本发明薄膜利用了薄膜一旦润湿就会快速溶解的倾向。可以通过根据本发明 制备薄膜，将它引入液体中使其溶解，而将活性剂引入液体。这可以用来制备活 性剂的液体剂型，然后局部应用。

优选特定的薄膜形状或尺寸。因此，薄膜可切割成任何所需的形状或尺寸。

较佳的是，将本发明薄膜包装于密封的隔绝空气和水分的包装中，以保护活 性剂不会氧化、水解、挥发和与环境发生相互作用。图1所示为包装好的药物剂 量单位10，如局部用药剂。剂量单位10包括各自包装于袋内或箔间和/或塑料层 合片14间的薄膜12。如图2所示，袋10、10’可以经可撕开接缝或多孔接缝16 相互连接。袋10、10’可以包装成如图5所示的卷或如图3所示进行堆叠，并且 以如图4所示分配器形式进行销售。所述分配器可以含有通常针对欲进行的治疗 开出的整套药物，但是较薄的薄膜和包装使该分配器比常规用于放置药片、胶囊 和药液的小瓶更小和更便利。

本发明薄膜遇到润湿剂如水，或者与粘膜区域接触后立即溶解。润湿剂使薄 膜内包含的局部活性剂从薄膜溶出或分散。然后，可将局部用试剂容易地应用于 皮肤或其它特定表面区域。

一系列这样的单元剂量优选根据具体疗法所建议的方案或治疗方法(如供应 10-90天)包装到一起。各薄膜可以包装于背衬上，使用时撕去。

通过以下说明性实施例更全面地体现本发明的特征和优点，而不能认为是对 本发明的任何方式的限制。

实施例

实施例1

皮肤护理乳膏结合到薄膜基质中

本发明涉及将皮肤护理乳膏结合到聚环氧乙烷/羟丙基甲基纤维素(70/30)薄 膜基质中。本实施例中采用的皮肤护理乳膏是乳剂组合物。已经发现，所得薄膜 适合用作可溶解的皮肤乳液薄膜(固体含量22.38重量％)。组成如表A所示。

表A

  组分   重量(g)   聚环氧乙烷WSR-N80   4.73   羟丙基甲基纤维素E15   2.03   皮肤护理乳膏1   3.35   去水山梨糖醇单油酸酯NF(司盘80)2   0.04

1购自Stockhausen公司，包含2.15g三种成分和1.2g水。

2购自Farma International公司(Coral Gables，佛罗里达)。

将表A的皮肤护理乳膏和去水山梨糖醇单油酸酯与29.85克蒸馏水组合，加 入到德固赛(Degussa)1100碗碟中。然后将聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素(表A) 的混合加入到碗碟中。采用德固赛牙科多功能压缩机(Degussa Dental Multivac Compact)混合各组分的混合物。具体地说，溶液的制备过程包括：在逐渐增加的 真空下，以125rpm的速率和预定的时间间隔混合各组分，如表B所示。

表B

  时间(分钟)   混合速度(rpm)   真空度(Hg)   20   125   17   20   125   24   12   125   26.5   8   125   28

采用带有设定为450微米的微量可调节楔形轧件的K-控制涂布机(Griff， Fallsington，PA)，将溶液浇铸到6330的HDP面、6330的涂布面和55#PS/1/5“IN” 隔离纸上，浇铸成膜。在80℃烘箱中将薄膜干燥15分钟，至湿度约为3.50％(HR 73湿度分析仪)。薄膜易于从全部基材剥离。

所得薄膜厚度为2.8密耳，具有优良的抗撕裂性，撕拉时具有足够的强度， 不粘着，并且能够通过湿度分析仪的180°弯曲测试。

一小片薄膜在手中用水润湿后，易于溶解，形成在皮肤上容易铺展的皮肤护 理乳膏。薄膜与水接触后重新形成乳剂。

本实施例证明了制备可溶解的皮肤乳液薄膜的可行性。将薄膜切割成11/2英 寸×21/2英寸的小片，每片重148毫克，具有薄膜组合物的均一性。

实施例2

防晒剂结合到薄膜基质中

本发明涉及将防晒剂结合到聚环氧乙烷/羟丙基甲基纤维素(70/30)薄膜基质 中。本实施例中采用的防晒剂是乳剂组合物。已经发现，所得薄膜适合用作可溶 解的防晒剂乳液薄膜(固体含量22重量％)。薄膜组成如表C所示

表C

  组分   重量(g)   聚环氧乙烷WSR-N80   4.90   羟丙基甲基纤维素   2.10   防晒剂3   1.92   去水山梨糖醇单油酸酯NF(司盘80)   0.044

3蓝蜥蜴(Blue Lizard)护防晒剂，含有：1.76克(20％)活性剂和其它成分； 以及0.16克水。

将表C中的防晒剂和去水山梨糖醇单油酸酯与31.04克蒸馏水混合并加入到 德固赛1100碗碟中。然后将聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素的混合物加入到该 碗碟中。采用德固赛牙科多功能压缩机(Degussa Dental Multivac Compact)在实施 例1的表B所述相同的条件下混合各组分的混合物。

采用带有设定为450微米的微量可调节楔形轧件的K-控制涂布机，将溶液 浇铸到6330的HDP面上，浇铸成膜。在80℃烘箱中将薄膜干燥15分钟。薄膜 湿度为2.94％(HR73湿度分析仪)。

所得薄膜厚度为3密耳，表面具有一些斑点，卷曲，具有优良的抗撕裂性， 且对6330的HDP面的薄膜粘附率为5。撕拉时具有足够的强度，不粘着，并能 通过湿度分析仪的180°弯曲测试。将薄膜切割成11/2英寸×21/2英寸的小片，每片 重152毫克。

一小片薄膜在手中润湿后，易于溶解，形成在皮肤上容易铺展的防晒剂。具 体地说，用水溶解薄膜时重新形成防晒剂乳剂。

实施例3

抗菌皂结合到薄膜基质中

本发明涉及将抗菌皂(Equate牌)结合到聚环氧乙烷/羟丙基甲基纤维素(70/30) 薄膜基质中，用作可溶解的皂膜(固体含量22重量％)。薄膜组成如表D所示。

表D

  组分  重量(g)

  聚环氧乙烷WSR-N80   5.21   羟丙基甲基纤维素E15   2.23   液体抗菌皂4   9.62   去水山梨糖醇单油酸酯NF(司盘80)   0.044

4Equate牌，包含：1.32克(15％)活性剂和其它成分；以及8.3克水。

在德固赛1100碗碟中将抗菌皂和去水山梨糖醇单油酸酯与22.9克蒸馏水进 行混合。然后将聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素的混合物加入到碗碟中。在表E 所示条件下，采用德固赛牙科多功能压缩机混合各组分的混合物。

表E

  时间(分钟)  混合速度(rpm)   真空度(Hg)   20  100   17   20  100   19.75   12  100   22   8  100   25

采用带有设定为450微米的微量可调节楔形轧件的K-控制涂布机，将溶液 浇铸到6330的HDP面、6330的涂布面和55#PS/1/5“IN”隔离纸上(Griff)，浇铸 成膜。在80℃烘箱中将薄膜干燥15分钟，至湿度约为1.60％(HR 73湿度分析仪)。

所得薄膜厚度约为4.5密耳，对6330的HDP面的薄膜粘附率为6，而在所 有基材上松脱。还具有适度的抗撕裂性，撕拉时具有足够的强度，不粘着，并能 通过湿度分析仪的180°弯曲测试。11/2英寸×21/2英寸的薄膜片重150毫克。

一小片薄膜在手中润湿后，溶解相当好，并使肥皂在皮肤上产生泡沫。

实施例4

香波结合到薄膜基质中

本实施例涉及将香波结合到聚环氧乙烷/羟丙基甲基纤维素(70/30)薄膜基质 中。本实施例中所用香波是乳剂组合物。已经发现，所得薄膜适合用作可溶解的 香波薄膜片(固体含量22重量％)。薄膜组成如表F所示。

表F

  组分  重量(g)  聚环氧乙烷WSR-N80  9.87  羟丙基甲基纤维素E15  2.08  香波5  7.70  薄荷醇  0.09

5巴黎欧莱雅活性营养保湿香波包含1.76克(固体含量20％)活性剂和其它成 分；以及5.94克水。

将薄荷醇组分和25.26克蒸馏水置于德固赛1100碗碟中。然后，将聚环氧 乙烷和羟丙基甲基纤维素的混合物加入到该碗碟中。采用德固赛牙科多功能压缩 器如表G所示制备溶液。

表G

  时间(分钟)  混合速度(rpm)   真空度(Hg)   20  125   17   20  100   24   12  100   26.5   4  100   28

在表G中所示4分钟混合区间之后，将香波加入到溶液中，在真空(28Hg) 下以100rpm的速度继续混合4分钟。采用带有设定在450微米的微量可调节楔 形轧件的K-控制涂布机将所得溶液浇铸到6330的HDP面上，浇铸成膜。将薄膜 在80℃烘箱中干燥15分钟。薄膜中水分含量为2.82％(HR73＝湿度分析仪)。

薄膜厚度为3.4密耳，对6330的HDP面的薄膜粘附率为5。它还具有适度 的抗撕裂性，具有优良撕拉强度，不粘着，并能通过湿度分析仪的180°弯曲测试。 11/2英寸×21/2英寸的薄膜片重162毫克。一旦在手中润湿，薄膜片的溶解相当好， 香波产生泡沫。具体地说，薄膜用水溶解后重新形成乳剂。

实施例5A

液体厨房洗涤剂结合到薄膜基质中(固体含量25％)

在本实施例中，将液体厨房洗涤剂结合到聚环氧乙烷/聚右旋糖(80/20)薄膜 基质中。可溶解的洗涤剂薄膜片包含25重量％固体。薄膜组成如表H所示。

表H

 组分  重量(g)  聚环氧乙烷WSR-N80  6.4  聚右旋糖6  1.6  液体厨房洗涤剂7  2.92

6Stay-Lite III牌，得自Tate Lyle公司。

7Dawn超浓缩厨房液体洗涤剂，包含：2克活性剂和其它成分； 以及0.92克水。

将聚环氧乙烷和聚右旋糖的混合物以及29.08克蒸馏水加入到德固赛1100 碗碟中。采用德固赛牙科多功能压缩器，如表I所述制备溶液。

表I

  时间(分钟)  混合速度(rpm)   真空度(Hg)   20  125   17   20  125   24   12  125   26.5   4  125   28

在表I中所示的4分钟混合时间段之后，将液体厨房洗涤剂组分加入到碗碟 中，在真空(28Hg)下以125rpm的速度继续混合4分钟。

采用带有设定在450微米的微量可调节楔形轧件的K-控制涂布机，将所得 溶液浇铸到6330的HDP面和涂布面上。将薄膜在80℃烘箱中干燥15分钟。薄 膜的水分含量为3.85％(HR 73湿度分析仪)。

薄膜厚度为3密耳，对6330的HDP面的薄膜粘附率为4并具有优良的抗撕 裂性。它还具有足够的撕拉强度，不粘着，并能通过湿度分析仪的180°弯曲测试。 11/2英寸×21/2英寸薄膜片重168毫克。薄膜片易溶于水，形成肥皂水。然而，肥皂 浓度不够。因此，需要更高浓度的肥皂水。如实施例5B所示，将较高浓度的肥 皂加入相同的薄膜基质中，发现其适合用作可溶解的厨房洗涤剂薄膜。

实施例5B

浓缩的液体厨房洗涤剂结合到薄膜基质中(固体含量35％)

本实施例涉及将浓缩的液体厨房洗涤剂结合到聚环氧乙烷/聚右旋糖(80/20) 薄膜基质中。已经发现，所得薄膜适合用作可溶解的厨房洗涤剂薄膜(固体含量 35重量％)。薄膜组成如表J所示。

表J

 组分  重量(g)  聚环氧乙烷WSR-N80  7  聚右旋糖6  1.75  液体厨房洗涤剂7  14.50

6Stay-Lite III牌，得自Tate Lyle公司。

7Dawn超浓缩厨房液体洗涤剂，包含：8.75克活性剂和其它成分；

以及5.75克水。

将蒸馏水(26.75克)置于德固赛1100碗碟中。然后将聚环氧乙烷和聚右旋糖 的混合物加入到碗碟中。采用德固赛牙科多功能压缩器，如表K所示制备溶液。

表K

  时间(分钟)  混合速度(rpm)   真空度(Hg)   12  125   17   12  100   24   8  100   26.5   4  100   28

在表K中所示的4分钟混合时间段之后，将液体厨房洗涤剂加入到碗碟中， 在真空24Hg下以100rpm的速度继续混合2分钟。

采用带有设定在500微米的微量可调节楔形轧件的K-控制涂布机，将所得 溶液浇铸到6330的HDP面上，浇铸成膜。将薄膜在80℃烘箱中干燥15分钟。 薄膜中的水分含量为4.78％(HR 73湿度分析仪)。

薄膜对6330的HDP面的薄膜粘附率为9，具有优良抗撕裂性，具有足够的 撕拉强度，不粘着，并能通过湿度分析仪的180°弯曲测试。4英寸×2.75英寸薄 膜片重5.79毫克。薄膜片遇水易溶解，形成足够的厨房洗涤肥皂水。

实施例6

其它抗菌皂结合到薄膜基质中

本实施例涉及将抗菌皂结合到聚环氧乙烷/羟丙基甲基纤维素(70/30)薄膜 基质中。薄膜适合用作可溶解的洗手皂膜(固体含量22重量％)。薄膜组成如表L 所示。

表L

 组分  重量(g)  聚环氧乙烷WSR-N80  4.87  羟丙基甲基纤维素E15  2.08  抗菌皂8  2.86  薄荷醇  .09

7Ultra Dawn抗菌洗手皂，包含：1.76克(20％)活性剂和其它成分；以及1.1 克水。

将薄荷醇和30.1克蒸馏水置于德固赛1100碗碟中。然后将聚环氧乙烷和羟 丙基甲基纤维素的混合物加入到该碗碟中。

采用德固赛牙科多功能压缩器，如表M所述制备溶液。

表M

  时间(分钟)  混合速度(rpm)   真空度(Hg)   20  125   17   20  100   24   12  100   26.5   4  100   28

在表M中的4分钟混合时间段之后，加入抗菌洗手皂，在真空28Hg下以 100rpm的速度继续混合4分钟。

采用带有设定在450微米的微量可调节楔形轧件的K-控制涂布机，将所得 溶液浇铸到6330的HDP面和6330的涂布面上，浇铸成膜。将薄膜在80℃烘箱 中干燥15分钟。薄膜中百分湿度为2.6％(HR73湿度分析仪)。

薄膜厚度为3密耳，从两种基材上均松脱，对6330的HDP面的薄膜粘附率 为5，并具有适度抗撕裂性。它还具有优良的撕拉强度，不粘着，并能通过湿度 分析仪的180°弯曲试验。11/2英寸×21/2英寸薄膜片重153毫克。

用手润湿后，薄膜结块，表明洗手皂需要不同的薄膜基质。

实施例7

麻醉剂结合到薄膜基质中

本实施例涉及将丙胺卡因/利多卡因(50/50)低共熔体以每110毫克薄膜片含 50毫克的剂量水平结合到PEO/羟丙基甲基纤维素/聚右旋糖(70/10/20)薄膜基质 中。在薄膜干燥期间，低共熔油滴被俘获在薄膜基质中。薄膜基质一旦润湿，适 合用作丙胺卡因/利多卡因低共熔分散体。丙胺卡因/利多卡因低共熔体在室温下 是油，因而比对应盐形式具有更好的皮肤渗透性。

薄膜组成如表N所示：

表N

 组分  重量(g)  聚环氧乙烷WSR-N80   5.82

  羟丙基甲基纤维素E15   0.83   聚右旋糖   1.66   利多卡因/丙胺卡因(50/50)低共熔混合物   7.95   氯化钠   1.056   薄荷醇   0.17

为了获得与利多卡因形成低共熔体所需的丙胺卡因基质，根据以下反应用 NaOH中和丙胺卡因的盐酸盐，该反应原位进行，如下进一步所述。

丙胺卡因HCl+NaOH→丙胺卡因+NaCl+H2O

现在将描述制备薄膜产品的方法。首先将蒸馏水(29.29克)加入到德固赛1100 碗碟中。然后将4.636克盐酸丙胺卡因、3.61克20％NaOH溶液(含0.722克NaOH 和2.88克水)和3.977克利多卡因以所述顺序加入到碗碟中。接着，将0.17克薄 荷醇以及聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素和聚右旋糖的掺混物加入到碗碟中。采 用德固赛牙科多功能压缩器在表O所述条件下混合各组分的混合物。

表O

  时间(分钟)  混合速度(rpm)   真空度(Hg)   20  125   17   20  125   24   12  125   26.5   8  125   28

采用带有设定在550微米的微量可调节楔形轧件的K-控制涂布机将所得溶 液浇铸到6330的HDP面上，浇铸成膜。将薄膜在80℃的烘箱中干燥17分钟至 湿度约为2.83％。将薄膜切割成11/4×1英寸的薄膜片，重107毫克。

在显微镜下观察，所得薄膜是含有低共熔油分散体的干燥薄膜。薄膜加水后 进行上述观察，如下进一步所述。

干燥薄膜具有优异的抗撕裂性，仅稍有粘着性并具有足够的撕拉强度。它对 6330的HDP面的薄膜粘附率为6，用模具切割成令人满意的大小。

皮肤润湿后，将薄膜置于润湿皮肤上，薄膜开始熔解并变得不透明，表明低 共熔油以乳剂型小液滴的形式释放。释放的油随时间的推移被吸收到皮肤中，这 可通过薄膜不透明性的降低来指示。

相关申请的交叉引用

本申请要求2005年12月6日提交的美国临时专利申请第60/742,776号的优 先权，该申请是2002年2月14日提交的美国专利申请第10/074,272号的部分继 续，该申请又要求2001年10月12日提交的美国临时专利申请第60/328,868号 及2002年6月7日提交的美国临时专利申请第60/386,937号的优先权。