一种甘羟铝精制纯化方法
| 专利类型 | 发明公开 | 法律事件 | 公开; 实质审查; 授权; |
| 专利有效性 | 有效专利 | 当前状态 | 授权 |
| 申请号 | CN202211595155.5 | 申请日 | 2022-12-12 |
| 公开(公告)号 | CN116003458A | 公开(公告)日 | 2023-04-25 |
| 申请人 | 仁和堂药业有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | 聂昌胜; 毛颖; 郭增光; 咸永胜; 孙夫蓉; | 第一发明人 | 聂昌胜 |
| 权利人 | 仁和堂药业有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 仁和堂药业有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份：山东省 | 城市 | 当前专利权人所在城市：山东省临沂市 |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：山东省临沂市莒南县经济开发区淮海路西首路南 | 邮编 | 当前专利权人邮编：276000 |
| 主IPC国际分类 | C07F5/06 | 所有IPC国际分类 | C07F5/06 ; C07C227/18 ; C07C227/40 ; C07C227/42 ; C07C229/08 |
| 专利引用数量 | 0 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 6 | 专利文献类型 | A |
| 专利代理机构 | 济南泉城专利商标事务所 | 专利代理人 | 李海霞; |
| 摘要 | 本 发明 公开一种甘羟 铝 精制纯化方法，属于化合物提纯技术领域。本发明通过将甘羟铝制备为溶于 水 的盐类化合物，再通过精准调节pH、控制析出方式和时间，使甘羟铝析出，达到控制粒径、提纯甘羟铝的目的。具体为将甘羟铝成品通过 碱 溶酸沉工艺或者酸溶碱沉工艺进行粗品甘羟铝的精制和纯化。本发明工艺操作简单，产物纯度高，晶型均一性好，分子量稳定，堆 密度 显著提升；本发明实现了在不破坏甘羟铝活性的条件下对甘羟铝的二次精制，终产品的各项理化指标及产品性能接近国外先进技术，性能得到大幅提升。 | ||
| 权利要求 | 1.一种甘羟铝精制纯化方法，其特征在于，甘羟铝成品通过碱溶酸沉工艺或者酸溶碱沉工艺进行粗品甘羟铝的精制和纯化。 |
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| 说明书全文 | 一种甘羟铝精制纯化方法技术领域[0001] 本发明属于化合物提纯技术领域，具体涉及一种甘羟铝精制纯化方法。 背景技术[0002] 凝胶贴膏(原凝胶膏剂或巴布膏剂)系指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。凝胶贴剂由背衬层、膏体层和保护层组成，其中膏体层是凝胶贴剂的关键，决定着凝胶贴剂质量的优劣。膏体层的基质可分为非交联型和交联型基质。常用的亲水性凝胶骨架包括合成及半合成和天然高分子聚合物。常用的交联剂主要是一些高价的金属离子，以铝盐较为常用，包括有甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝等。 [0003] 国内贴剂市场大部分中药橡胶膏贴剂，目前国内仅原研上市无仿制药上市。甘羟铝作为常用水凝胶基质交联剂，由于生产技术的原因，国产甘羟铝均不符合凝胶贴膏用交联剂的标准，因此未在我国大规模使用，仅在吴茱萸巴布剂、复方止痛巴布剂、降血压巴布剂作为交联剂使用。目前日本的凝胶贴膏剂处于国际领先地位，国内市场也正在抬头，成逐年上升趋势。 [0004] 作为凝胶贴膏剂中重要的交联剂，我国在甘羟铝的研究与应用上稍显滞后。目前，日本在甘羟铝和凝胶贴膏的研究与应用中处于国际领先地位。日本协和化学工业株式会社生产的甘羟铝分子量更稳定，铝离子活性更强，因此凝胶的粘性也更好，故其所生产的甘羟铝被广泛用于水凝性贴膏剂。因此，为了推进国内凝胶贴膏市场的健康、可持续发展，让国产甘羟铝各项指标能够达到或超过国际同类产品，实现甘羟铝作为凝胶贴膏用交联剂的国产化替代，降低成本，对甘羟铝的关键技术与产业化研究成为最迫切的问题。 [0005] 目前现有技术中，合成甘羟铝的方法是使用的是氢氧化钠溶于水后加入氯化铝做成活性氢氧化铝悬浊液滴加至甘氨酸水溶液中的工艺，该工艺中氯化铝遇水反应剧烈，放热明显，容易快速成团析出固体，导致析出物粒径不稳定，波动范围大。另外该反应是固液反应，两个反应底物接触不均匀也会导致产物晶型不稳定，终产物存在多晶、混晶。 [0006] 因此在实际生产中，我公司优化更改了工艺路线，将异丙醇铝溶解在甲苯中，后滴加至甘氨酸的水溶液中，通过控制反应温度来控制反应时间，该反应是液相反应，反应温和基本不放热，反应底物接触面积较大反应较快且产物纯度高，纯度几乎可以符合口服片剂的要求。 [0007] 但是目前优化的工艺仍然存在以下问题： [0008] 1、使用优化工艺，我公司所生产的甘羟铝与日本的类似，但是均一性差； [0010] 3、日本协和生产得甘羟铝分子量更稳定，铝离子活性更强，做出的凝胶粘性也更好，国内其他厂商和本公司常规方法生产的甘羟铝产品都存在一定的差距； [0012] 因此如何纯化精制甘羟铝，在降低成本的同时，得到堆密度更大、分子量稳定、活性强的甘羟铝交联剂产品是目前亟待解决的技术问题。 发明内容[0013] 本发明针对现有技术中存在的问题，通过将甘羟铝做成溶于水的盐类化合物，再通过精准调节pH、控制析出方式和时间，使甘羟铝析出，达到控制粒径、提纯甘羟铝的目的。以凝胶贴膏剂成型后质量评价为基础，开展甘羟铝的质量标准控制技术研究，使得产品全面符合凝胶贴膏剂的交联剂要求。 [0014] 为实现上述技术目的，本发明所采用的技术方案为： [0015] 一种甘羟铝精制纯化方法，甘羟铝通过碱溶酸沉工艺或者酸溶碱沉工艺进行粗品甘羟铝的精制和纯化。 [0016] 优选的，采用液相反应制备甘羟铝，再通过碱溶酸沉工艺或者酸溶碱沉工艺进行粗品甘羟铝的精制和纯化。 [0017] 所述液相反应制备甘羟铝的方法为：将异丙醇铝溶解在甲苯中，后滴加至甘氨酸的水溶液中，反应完成后经过离心分离、水洗、干燥、粉碎、混合等后处理工艺的到甘羟铝。反应原理如下： [0018] [0019] 优选的，所述碱溶酸沉工艺包括以下步骤：甘羟铝成品中加入3～5倍质量的水制成悬浊液，在50～60℃，100～200r/min搅拌条件下，滴加质量浓度为10％的强碱溶液至甘羟铝完全溶解，降温至20～30℃，100～200r/min搅拌条件下，滴加2mol/L的强酸溶液至pH6.5～7.5，继续搅拌1～2h，析晶完成，再于1500～3000r/min离心，加入混合液3～5倍体积的水，洗涤3次，真空干燥，300～500r/min下球磨30～60min后，得到精制甘羟铝。 [0020] 优选的，所述酸溶碱沉工艺包括以下步骤：甘羟铝成品中加入3～5倍质量的水制成悬浊液，在50～60℃，100～200r/min搅拌条件下，滴加2mol/L的强酸溶液至甘羟铝完全溶解，降温至20～30℃，100～200r/min搅拌条件下，滴加质量浓度为10％的强碱溶液至pH6.5～7.5，继续搅拌1～2h，析晶完成，再于1500～3000r/min离心，加入混合液3～5倍体积水，洗涤3次，真空干燥，300～500r/min下球磨30～60min后，得到精制甘羟铝。 [0021] 更优选的，真空干燥的方法为：温度50‑60℃，真空度‑0.08～‑0.09M pa，干燥时间6h。 [0023] 更优选的，所述强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。 [0024] 更优选的，球磨采用行星式球磨仪。 [0025] 有益效果 [0026] 1.本发明工艺操作简单，通过简单地酸碱滴定反应工艺就可达到技术目的，成本低，效率高； [0027] 2.本发明通过在确定的工艺条件下进行操作，可以实现对反映的精确控制，产物纯度高，晶型均一性好； [0028] 3.本发明通过真空干燥及球磨仪粉碎，严格的控制了产品的结晶水含量，产品分子量更加稳定，堆密度有了显著提升； [0030] 图1为实施例1、对比例1以及对比例3甘羟铝晶型图。 具体实施方式[0031] 下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但不限于此。 [0032] 实施例1 [0033] 称取100g甘羟铝成品加入2000ml三口烧瓶中，加入300ml水搅拌制成悬浊液，放置于50℃恒温水浴锅，100r/min搅拌条件下，缓慢滴加10％的NaOH溶液至甘羟铝完全溶解，流速5ml/min，降温至20～30℃，100r/min搅拌条件下，缓慢滴加2mol/L的盐酸溶液至pH6.5～7.5，流速5ml/min，继续搅拌1h析晶，3000r/min离心，加入混合液体积3～5倍的纯净水，洗涤3次，温度55±5℃，真空度‑0.08～‑0.09Mpa干燥时间6h，微型行星式球磨仪球磨，转速 300r/min，球磨时间60min，得到成品。 [0034] 实施例2 [0035] 称取100g甘羟铝成品加入2000ml三口烧瓶中，加入500ml水搅拌制成悬浊液，放置于60℃恒温水浴锅，200r/min搅拌条件下，缓慢滴加10％的KOH溶液至甘羟铝完全溶解，流速10ml/min，降温至20～30℃，200r/min搅拌条件下，缓慢滴加2mol/L的硫酸溶液至pH6.5～7.5，流速10ml/min，继续搅拌2h析晶，1500r/min离心，加入混合液体积3～5倍的纯净水，洗涤3次，温度55±5℃，真空度‑0.08～‑0.09Mpa干燥时间6h，微型行星式球磨仪球磨，转速500r/min，球磨30min，得到成品。 [0036] 实施例3 [0037] 称取100g甘羟铝成品加入2000ml三口烧瓶中，加入400ml水搅拌制成悬浊液，放置于50℃恒温水浴锅，150r/min搅拌条件下，缓慢滴加10％的NaOH溶液至甘羟铝完全溶解，流速10ml/min，降温至20～30℃，150r/min搅拌条件下，缓慢滴加2mol/L的硝酸溶液至pH6.5～7.5，流速10ml/min，继续搅拌2h析晶，2000r/min离心，加入混合液体积3～5倍的纯净水，洗涤3次，温度55±5℃，真空度‑0.08～‑0.09Mpa干燥时间6h，微型行星式球磨仪球磨，转速300r/min，球磨时间30min，得到成品。 [0038] 实施例4 [0039] 称取100g甘羟铝成品加入2000ml三口烧瓶中，加入300ml水搅拌制成悬浊液，放置于50℃恒温水浴锅，100～200r/min搅拌条件下，缓慢滴加2mol/L的高氯酸溶液至甘羟铝完全溶解，流速5ml/min，降温至20～30℃，100r/min搅拌条件下，缓慢滴加10％的NaOH溶液至pH6.5～7.5，流速5ml/min，继续搅拌1h析晶，2500r/min离心，加入混合液体积3～5倍的纯净水，洗涤3次，温度55±5℃，真空度‑0.08～‑0.09Mpa干燥时间6h，微型行星式球磨仪球磨，转速400r/min，球磨时间50min，得到成品。 [0040] 实施例5 [0041] 称取100g甘羟铝成品加入2000ml三口烧瓶中，加入300ml水搅拌制成悬浊液，放置于60℃恒温水浴锅，100r/min搅拌条件下，缓慢滴加2mol/L的盐酸溶液至甘羟铝完全溶解，流速5ml/min，降温至20～30℃，100r/min搅拌条件下，缓慢滴加10％的NaOH溶液至pH6.5～7.5，流速5ml/min，继续搅拌1h析晶，3000r/min离心，加入混合液体积3～5倍的纯净水，洗涤3次，温度55±5℃，真空度‑0.08～‑0.09Mpa干燥时间6h，微型行星式球磨仪球磨，转速 500r/min，球磨时间30min，得到成品。 [0042] 实施例6 [0043] 称取100g甘羟铝成品加入2000ml三口烧瓶中，加入500ml水搅拌制成悬浊液，放置于50℃恒温水浴锅，200r/min搅拌条件下，缓慢滴加2mol/L的盐酸溶液至甘羟铝完全溶解，流速10ml/min，降温至20～30℃，200r/min搅拌条件下，缓慢滴加10％的NaOH溶液至pH6.5～7.5，流速10ml/min，继续搅拌1h析晶，3000r/min离心，加入混合液体积3～5倍的纯净水，洗涤3次，温度55±5℃，真空度‑0.08～‑0.09Mpa干燥时间6h，微型行星式球磨仪球磨，转速300r/min，球磨时间40min，得到成品。 [0044] 对比例1 [0045] 市售甘羟铝产品，药用级甘羟铝，购自西安天正药用辅料有限公司。 [0046] 对比例2 [0047] 本公司市售甘羟铝产品，药用级甘羟铝，仁和堂药业有限公司生产。 [0048] 对比例3 [0049] 日本协和化学工业株式会社所生产的甘羟铝 [0050] 性能测试 [0051] 检测方法： [0052] pH值、氮含量、C2H6AlNO4含量、干燥失重等指标，引用标准:部颁标准WS1‑(X‑013)‑92Z及ChP2020年版四部。 [0053] pH值：取本品1.0g，加水25ml，搅拌均匀，悬浮液pH值应为6.5～7.5。 [0054] 氮含量：取本品约0.25g，精密称定，照氮测定法(通则0704第一法)测定，按干燥品计算，含氮量应为9.90～10.60％。 [0055] C2H6AlNO4含量(干燥品计％)：取样品约2.5g，精密称定，加盐酸溶液(1→2)30ml，微热使溶解，移至500ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取20ml，加乙二胺四醋酸二钠液(0.05mol/L)25.0ml与醋酸‑醋酸铵缓冲液(pH4.5)20ml，摇匀，煮沸5分钟，冷却，加乙醇50ml与二苯基硫卡巴腙指示液2ml，用锌液(0.05mol/L)滴定至溶液由紫绿色变为玫瑰红色，并将滴定的结果用空白试验校正，即得。每1ml的乙二胺四醋酸二钠液(0.05mol/L)相当于6.753mg的C2H6AlNO4。 [0056] 计算： [0057] [0058] 式中： [0059] V——供试品消耗锌液(0.05mol/L)的体积，ml T——滴定度，6.753mg/ml[0060] V空——空白消耗锌液(0.05mol/L)的体积，ml F——校正系数，即F＝M实/M理[0061] M实——锌液(0.05mol/L)的实际浓度，mol/L N——稀释倍数为25 [0062] M理——锌液(0.05mol/L)的理论浓度，mol/L W——精密称取供试品重，g[0063] 注：二苯基硫卡巴腙指示液配制：取0.1g二苯基硫卡巴腙，加100ml乙醇振摇溶解，即得。 [0064] 干燥失重：取样品，在130℃干燥至恒重，减失重量不得过14.5％。 [0065] 堆密度：称取10g的甘羟铝样品，放入已知质量的玻璃量筒中，然后举起，从2.5cm高处垂直落在橡胶垫上，如此重复50次，测量样品粉末的最后体积。 [0066] 粒径：激光粒度仪干法测定，取甘羟铝粉末1.0g，均匀铺于干法激光粒度仪进样器中，设置分散压2bar，进样速度1，依法测量，重复6次，计算平均值及RSD。 [0067] 贴膏制备： [0068] 准确称取处方量甘油70g、1，2‑丙二醇20g、氮酮2g、聚丙烯酸钠NP700 20g、甘羟铝0.4g，搅拌均匀至无肉眼可见颗粒，作为A相；称取处方量纯化水、酒石酸0.4g、山梨酸钾 0.2g，待酒石酸、山梨酸钾完全溶解后，再加入卡波姆981 2.5g，静置，待卡波姆981完全溶胀后作为B相。将A相加入B相中，用搅拌机低速搅拌30min，待混合完全后取出一部分膏体，室温下放置24h，用于流变学测试；其余膏体样品移至涂布机上涂布成贴膏，并进行裁剪，制备成具有一定规格的贴膏样品，以铝塑袋密封，室温下放置7d，用于后续的质量评价。 [0069] 初黏力：采用《中华人民共和国药典(2020年版)》四部通则中测定初黏力的方法，取出铝塑袋中密封好的凝胶贴膏1片，揭开防黏层，将贴膏剂平铺在倾斜角为30°、距离钢球2cm的位置，用夹子将贴膏固定好，将不同规格的钢球放置钢球室内使其在贴膏表面自由滑落，记录下贴膏可以黏住的最大钢球号。以最大球号为10分，每相差1个球号减1分。 [0070] 触变性评价标准：放置7d后，贴膏完整，无“冷流”现象，计分10分；放置7d后，贴膏边缘发生“冷流”现象，根据边缘“冷流”的程度，计分6～9分；放置7d后，贴膏发生“冷流”现象较严重，计分0～5分。 [0071] 表1甘羟铝性能测定结果 [0072] [0073] 按照部颁标准WS1‑(X‑013)‑92Z及ChP2020年版四部的要求，实施例1～6及对比例1～3产品均合格。 [0074] 表2贴膏性能测定结果 [0075] 样品 堆密度(g/ml) 粒径(μm) 初黏力 触变性实施例1 0.57 6.73 10 10 实施例2 0.56 7.05 10 10 实施例3 0.50 7.01 9 10 实施例4 0.60 6.52 10 10 实施例5 0.54 6.78 9 10 实施例6 0.50 6.86 9 10 对比例1 0.24 138.05 6 5 对比例2 0.33 22.40 8 8 对比例3 0.63 5.69 10 10 [0076] 本方法实施例所获得的产品较国产市售产品和本公司常规工艺产品在粒径、堆密度、初黏力、触变性等方面取得较大提高，从本发明实施例、对比例的晶型图(图1)也可以看出，经过本发明方法纯化精制的甘羟铝，晶型均一分明，综合性能超越国际先进水平。 [0077] 需要说明的是，上述实施例仅仅是实现本发明的优选方式的部分实施例，而非全部实施例。显然，基于本发明的上述实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其他所有实施例，都应当属于本发明保护的范围。 |
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