一种卡前列素氨丁三醇注射液的制备方法 |
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| 申请号 | CN202311428657.3 | 申请日 | 2023-10-31 | 公开(公告)号 | CN117695213A | 公开(公告)日 | 2024-03-15 |
| 申请人 | 南京新百药业有限公司; | 发明人 | 段艳冰; 张魁; 刘亚军; 潘爱梅; 李向东; 郭倩; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供一种卡前列素 氨 丁三醇注射液的制备方法，该注射液含有卡前列素氨丁三醇、渗透压调节剂、 抗菌剂 和 盐酸 ；所述卡前列素氨丁三醇注射液采用无菌生产的方式制备，所述无菌生产包括称量、配液、调酸、补液、过滤和灌装步骤；在制备过程中，过滤步骤的 过滤器 的 滤芯 或滤膜的材质为聚醚砜或聚偏二氟乙烯中的一种或两种，配液和灌装步骤的主要生产系统组件与药液 接触 的材质为玻璃、聚四氟乙烯、 硅 胶或316L不锈 钢 。与 现有技术 相比，本发明显著提高了卡前列素氨丁三醇制备纯度，能显著降低杂质和有关物质的生成，提高了产品 质量 ，减少了毒 副作用 ，且制备方法简单，成本低，适合于工业化大生产。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种卡前列素氨丁三醇注射液的制备方法，其特征在于，该注射液含有卡前列素氨丁三醇、渗透压调节剂、抗菌剂和盐酸； |
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| 说明书全文 | 一种卡前列素氨丁三醇注射液的制备方法技术领域[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设计一种卡前列素氨丁三醇注射液的制备方法。 背景技术[0002] 卡前列素氨丁三醇注射液(Carboprost Tromethamine Injection)，1984年在美国上市，分子式为C25H47NO8，分子量为489.643，用作药品，是前列腺F2α(prostaglandin F2α)的15甲基类似物。能有效促进子宫规律性收缩，显著减少产后出血量。 [0003] 产后出血是妇产科中风险极高的一种情况,指产妇在产后24h内发生的出血量超过500mL，产后出血会对产妇的身体健康造成不良影响，很容易导致产妇产后死亡，因此给予产后出血患者优质有效的治疗对于保证其生命安全具有重要的意义。宫缩乏力性产后出血是最常见的产后出血之一，宫缩乏力占据产后出血因素的70％，多由于产妇过度紧张、产程过长、产程过快等因素导致，为宫缩乏力性产后出血患者提供可靠的治疗是保证其健康的重要内容。现阶段应用药物治疗加强产妇宫缩，是比较有效的治疗措施，卡前列素氨丁三醇注射液是一种在增加产妇宫缩方面具有良好效用的药物，能够帮助促进子宫协调有利收缩，具有较高的临床应用价值。 [0004] 目前上市的卡前列素氨丁三醇剂型主要为注射液，普通工艺所制备的卡前列素氨丁三醇注射液化学性质较差，需要低温储存，长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质，由于每支卡前列素氨丁三醇注射液中活性成分含量较低，在生产过程中料液会接触多种不同材质，活性物质易吸附在生产组件表面，造成活性物质损失，不仅会提高生产成本，还会对患者的用药准确性造成影响，带来毒副作用，给临床使用留下了隐患。而且在公开的各种现有技术方案中，关于卡前列素氨丁三醇注射液处方和制备工艺的较少，因此有必要开发一种新的卡前列素氨丁三醇注射液的制备方法及制备工艺，使制得的产品拥有更优异的质量稳定性，以满足市场的需要。 [0005] 适应症：卡前列素氨丁三醇注射液，适用于妊娠期为13周至20周的流产，此妊娠期从正常末次月经的第1天算起，亦适用于下述与中期流产有关的情况(1)其他方法不能将胎儿排出；(2)采用宫内方法时，由于胎膜早破导致药物流失，子宫收缩乏力；(3)需要进行子宫内药物重复滴注的流产；(4)尚无生存活力的胎儿出现意外的或自发性胎膜早破，但无力将胎儿排出。 [0006] 本药适用于常规处理方法无效的子宫收缩弛缓引起的产后出血现象。常规处理方法应包括静注催产素、子宫按摩、以及肌肉注射非禁忌使用的麦角类制剂。研究显示在这些病例中，本药的使用可满意地控制出血。但此效果是否与先前使用催宫素的后继作用有关尚不明确。在大多数病例中，以此种方式给药可终止致命性的出血，且可避免进行紧急手术。 发明内容[0007] 本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种质量稳定性显著提高的卡前列素氨丁三醇注射液及其制备方法，用以解决现有的卡前列素氨丁三醇注射液制备过程中因活性物质黏壁带来的物料损失的问题，以避免有关物质的增加，提高用药的安全性与准确性。 [0008] 本发明的技术方案如下： [0009] 一种卡前列素氨丁三醇注射液的制备方法，该注射液含有卡前列素氨丁三醇、渗透压调节剂、抗菌剂和盐酸；卡前列素氨丁三醇注射液采用无菌生产的方式制备，所述无菌生产包括称量、配液、调酸、补液、过滤和灌装步骤； [0011] 本发明中的聚醚砜也称为PES，聚偏二氟乙烯也称为PVDF。 [0012] 本发明中的渗透压调节剂为氯化钠，抗菌剂为苯甲醇。 [0013] 本发明的配液步骤的主要生产系统组件，包括配液输料管和配液容器；灌装步骤的主要生产系统组件包括灌装分配器管线和/或灌装前后的缓冲罐。 [0014] 在一种优选方案中，过滤过程中使用的过滤器中的滤芯和滤膜材质为聚偏二氟乙烯。 [0015] 在一种优选方案中，配液过程中使用的配液输料管材质为硅胶或聚四氟乙烯中的一种或两种，优选为聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也称为PTFE。 [0017] 在一种优选方案中，在灌装过程中使用的洗烘灌联动线上的灌装分配器管线材质为聚四氟乙烯；灌装前后的灌装缓冲罐采用不锈钢材质。 [0018] 在一种优选方案中，过滤器具有一个或多个微孔滤膜，所述微孔滤膜口径为0.15～0.55μm，进一步优选为0.2～0.45μm。 [0019] 在一种优选方案中，一种卡前列素氨丁三醇注射液的方法，包括以下步骤： [0020] (1)称量：按照配方量称取各原辅料备用； [0021] (2)配液：取注射用水于配液容器中，然后加入渗透压调节剂和抗菌剂搅拌至溶解，向配液容器中通入氮气，再将氨丁三醇和卡前列素分别置于配液容器中，搅拌至溶解； [0022] (3)调酸：用盐酸调节配液容器中药液的pH值； [0023] (4)补液：向配液容器中补加注射用水； [0024] (5)过滤：配液容器中补液完成后，将所得料液使用过滤器进行过滤，等待灌装； [0025] (6)灌装：将过滤后料液送至洗烘灌联动线，进行灌封； [0026] (7)核检包装：灌封结束后对注射液进行检漏，灯检，包装。 [0027] 步骤(2)中，优选的，在配液容器中注射用水的使用量为配方量的60％～90％，进一步优选为70％～80％；冷却至35℃以下；分别将渗透压调节剂和抗菌剂加入配液容器中搅拌至溶解；然后通入氮气，充氮时间≥5min，进一步优选为大于等于10min；接着分别将氨丁三醇、卡前列素置于配液容器中搅拌至溶解，温度控制＜30℃，进一步优选为＜25℃。 [0028] 在一种优选方案中，初期在配液容器中注射用水的使用量为配方量的70％～85％，优选为80％～85％；冷却至30℃以下，进一步优选为25℃以下；然后通入氮气，充氮时间≥8min，进一步优选为≥10min。 [0029] 步骤(3)中，优选的，使用0.1M盐酸调节pH至6.0～9.0，进一步优选为7.0～8.0。 [0030] 步骤(4)中，优选的，补加冷却后的注射用水至全量，搅拌10～25min并充氮10～30min，进一步优选为，搅拌15min并充氮20min。 [0031] 步骤(5)中，优选的，通过氮气，将料液通过316L不锈钢管、聚四氟乙烯管送入过滤器中，采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜进行过滤，过滤后的料液通过316L不锈钢管送入316L不锈钢缓冲罐，等待灌装。 [0032] 步骤(6)中，优选的，通过高位缓冲罐，经316L不锈钢管、聚四氟乙烯管，将料液送至洗烘灌联动线，按照1.10ml/支装量进行灌封。 [0033] 本发明的卡前列素氨丁三醇注射液中，各原辅料的配方为 [0034] [0035] [0036] 采用本发明的技术方案，优势如下: [0037] ①选用特定材质的滤芯对药液含量、氨丁三醇含量、苯甲醇含量无明显影响； [0038] ②PES材质滤芯对药液有关物质有显著影响，相容性差；而PVDF材质滤芯对药液有关物质无明显变化，相容性良好； [0039] ③316L不锈钢材质对料液含量、苯甲醇含量、pH值均无影响； [0040] ④硅胶软管会吸附苯甲醇，导致料液中苯甲醇含量显著下降、有关物质增加，具有明显吸附作用和相容性问题，而PTFE管处理的药液含量、苯甲醇含量、有关物质和氨丁三醇含量均符合要求。 具体实施方式[0042] 实施例1 [0043] 配方 样品1mg/瓶卡前列素 250μg 氨丁三醇 83μg 氯化钠 9mg 苯甲醇 9.45mg 盐酸 适量 纯化水 加至1ml 批量 200瓶 [0044] 制备方法： [0045] 称量：称取配方量原辅料，备用。 [0046] 配液：①取配方量约80％纯化水于洁净的250ml烧杯中，加入磁石后置于磁力搅拌器上； [0047] ②将配方量氯化钠加入烧杯中，搅拌至溶解； [0048] ③将配方量苯甲醇加入烧杯中，搅拌至溶解； [0049] ④在液面下充氮，将配方量氨丁三醇加入烧杯中，搅拌至溶解，检测药液pH为9.20； [0050] ⑤将配方量API(即卡前列素，下同)加入烧杯中，搅拌至溶解，检测药液pH为8.08； [0051] ⑥使用pH调节剂盐酸，调节药液pH值至7.9； [0052] ⑦将药液定重，测定药液pH为7.86。 [0053] 过滤：将上述药液用0.2μm材质为PES或PVDF的滤膜过滤，检测过滤前、过滤开始、过滤15ml时和过滤30ml时药液含量、氨丁三醇含量和苯甲醇含量。不同滤膜吸附试验的结果(不同过滤量)见表1。 [0054] 表1不同材质滤芯对药液的影响 [0055]批号 含量(％) 氨丁三醇含量μg/ml 苯甲醇含量mg/ml 样品1(滤前) 97.9 168.20 9.53 样品1过滤‑0ml(PES) 98.0 165.63 9.53 样品1过滤‑15ml(PES) 97.8 169.22 9.52 样品1过滤‑30ml(PES) 98.3 165.98 9.54 样品1过滤‑0ml(PVDF) 98.5 166.15 9.51 样品1过滤‑15ml(PVDF) 98.0 170.42 9.50 样品1过滤‑30ml(PVDF) 97.8 167.86 9.52 [0056] 由上表可知，在滤膜吸附试验中，过滤前后药液含量、氨丁三醇含量和苯甲醇含量无显著变化，说明2种滤材对药液无明显吸附作用。 [0057] 实施例2 [0058] 将实施例1中配液后的药液置于烧杯中或与不同材质滤膜在25℃条件下放置，得到样品2，放置时间24小时。测试不同放置环境和时间下，药液中有关物质的含量。 [0059] 表2中间体药液和滤材相容性结果(不同放置时间) [0060] [0061] 由上表数据可知，不同材质滤膜与药液在25℃条件下放置24小时后，PES滤膜有关物质放置6h后显著增加，PVDF滤膜放置24h后有关物质无明显变化，不溶性微粒放置24h后，均符合要求，故认为本品药液与PVDF滤膜相容性良好。 [0062] 综上所述，本品的过滤器材质确定为PVDF材质。 [0063] 实施例3 [0064] [0065] 制备方法： [0066] 称量：称取配方量原辅料，备用。 [0067] 配液： [0068] ①取配方量约80％纯化水于洁净的500ml烧杯中，加入磁石后置于磁力搅拌器上； [0069] ②在搅拌条件下加入配方量氯化钠，搅拌溶解后测量药液pH值，并记录溶解时间； [0070] ③继续加入配方量氨丁三醇，搅拌溶解后测定药液pH值，并记录溶解时间； [0071] ④继续加入配方量苯甲醇，搅拌后测量药液pH值，并记录溶解时间； [0072] ⑤加入配方量API，搅拌溶解后测量药液pH值，记录溶解时间； [0073] ⑥加入盐酸调节药液pH至7.5，记录药液的实际pH值； [0074] ⑦将药液转移至洁净的500ml烧杯中，用纯化水定重至目标值，最后测定药液pH值； [0075] 过滤：将上述药液用0.2μm材质为PES的滤膜过滤。 [0076] 灌装：将上述过滤后药液取对应的量放置在不同接触器材里，分别放置6h，24h，并在对应时间点取样，结果见表3。 [0077] 表3不同材质的生产组件对药液的影响 [0078] [0079] [0080] 药液在316L不锈钢管和烧杯中放置24h，药液的有关物质、pH、含量、苯甲醇含量和不溶性微粒均无明显变化；药液与硅胶软管接触1h，苯甲醇含量显著下降；药液与硅胶软管放置24h后，与烧杯相比较，有关物质增加。 [0081] 实施例4 [0082] 取实施例3过滤后的药液作为样品4，在灌装过程中使用聚四氟乙烯管作为接触器材，考察与药液接触不同时间(0/24h)相容性情况。结果见下表。 [0083] 表4药液与聚四氟乙烯管在不同时间点的检测结果汇总 [0084] [0085] 由上表可知，药液在材质为聚四氟乙烯管中放置24h，药液有关物质、含量、苯甲醇含量、氨丁三醇含量和不溶性微粒均符合要求。 [0086] 综上所示，药液与主要接触的生产系统组件，玻璃烧杯、聚四氟乙烯管和316L不锈钢容器的相容性良好。 [0087] 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。 |
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