| 专利类型 | 发明公开 | 法律事件 | 公开; 实质审查; |
| 专利有效性 | 实质审查 | 当前状态 | 实质审查 |
| 申请号 | CN202510019358.7 | 申请日 | 2025-01-07 |
| 公开(公告)号 | CN119823581A | 公开(公告)日 | 2025-04-15 |
| 申请人 | 中山大学·深圳; 中山大学; | 申请人类型 | 学校 |
| 发明人 | 岳军; 边疆; 谢东霖; | 第一发明人 | 岳军 |
| 权利人 | 中山大学·深圳,中山大学 | 权利人类型 | 学校 |
| 当前权利人 | 中山大学·深圳,中山大学 | 当前权利人类型 | 学校 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份：广东省 | 城市 | 当前专利权人所在城市：广东省深圳市 |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：广东省深圳市光明新区公常路66号 | 邮编 | 当前专利权人邮编：518107 |
| 主IPC国际分类 | C08L89/00 | 所有IPC国际分类 | C08L89/00 ; C08K5/31 ; C08L77/04 ; C08J3/075 ; B33Y70/00 ; B33Y70/10 ; A61L27/22 ; A61L27/54 ; A61L27/52 ; A61L24/10 ; A61L24/00 ; A61L17/10 ; A61L17/00 ; A61K9/06 ; A61K47/42 |
| 专利引用数量 | 0 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 10 | 专利文献类型 | A |
| 专利代理机构 | 广州嘉权专利商标事务所有限公司 | 专利代理人 | 林德强; |
| 摘要 | 本 发明 涉及明胶生产技术领域，公开了一种改善明胶基 水 凝胶室温易 凝固 特性的方法。一种明胶基水凝胶，包括以下制备原料：明胶、氢键竞争性材料和水；所述氢键竞争性材料选自二甲双胍、L‑精 氨 酸、酰胺小分子交联剂、聚精氨酸、聚脲化合物中的至少一种。本发明提供的明胶基水凝胶，凝胶化 温度 小于25℃，在室温(20‑25℃)下不易凝固，与普通明胶溶液相比，胶室温易凝固特性得到改善；本发明提供的明胶基水凝胶的制备方法，通过简单的物理共混，向明胶水溶液中引入具有竞争性氢键的材料即可改善明胶水溶液的室温易凝固性，与传统共价修饰法相比，本方法操作简单，适用性强，且未对明胶原有结构造成破坏，重复性好。 | ||
| 权利要求 | 1.一种明胶基水凝胶，其特征在于，包括以下制备原料：明胶、氢键竞争性材料和水； |
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| 说明书全文 | 一种改善明胶基水凝胶室温易凝固特性的方法技术领域[0001] 本发明涉及明胶生产技术领域，特别涉及一种改善明胶基水凝胶室温易凝固特性的方法。 背景技术[0002] 明胶是一种广泛应用于食品工业、医药和生物材料等领域的胶体物质，主要来源于动物的结缔组织，由动物胶原蛋白部分水解而来。在生物医学领域，明胶作为一种天然的高分子材料，由于其良好的生物相容性、可降解性以及可修饰功能性，应用广泛。例如在组织工程领域，明胶作为支架材料，可促进细胞生长和新组织形成；在药物载体方面，明胶微球和纳米粒子实现药物缓释和靶向输送，减少副作用；明胶还可用于手术缝合线，具有生物降解性，可减少二次手术需求；此外，明胶基粘合剂在微创手术中用于组织粘合，可提高手术效率。 [0003] 但以上应用场景中的明胶大多为明胶水溶液形式，在低温甚至室温(20‑25℃)条件下，明胶水溶液易发生“溶胶‑凝胶”转变，给使用带来极大的不便，如在需要注射使用的场合，容易堵塞管道。此外，明胶水溶液在制备和储存过程中，为了保持其流动性，需要特定的温度控制，增加了操作的复杂性和成本。 [0004] 现有技术主要通过改变明胶分子结构来克服其室温易凝固性，常用的手段包括生物改性和化学改性，生物改性是利用酶或微生物来改变明胶的分子结构，方法相对温和，但成本较高，且对酶或微生物的依赖可能限制其在大规模生产中的应用；化学改性方法则通过引入新的化学基团或交联剂来改变明胶分子的化学性质，如在明胶的侧链修饰上特殊基团(如儿茶酚)，从而将明胶水溶液的“溶胶‑凝胶”转变温度降低至室温以下，进而改善其可注射性。然而，共价化学修饰法往往操作复杂，且因基团修饰过程难以精确控制，会导致不同批次间修饰的明胶化学结构均一性差、且易导致毒性物质的残留。 发明内容[0005] 本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明的目的之一在于提供一种明胶基水凝胶；本发明的目的之二在于提供这种明胶基水凝胶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种明胶基水凝胶的应用；本发明的目的之四在于提供一种明胶基生物墨水。 [0006] 为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是： [0007] 本发明的第一方面提供了一种明胶基水凝胶，包括以下制备原料：明胶、氢键竞争性材料和水； [0008] 所述氢键竞争性材料选自二甲双胍、L‑精氨酸、酰胺小分子交联剂、聚精氨酸、聚脲化合物中的至少一种。 [0009] 本发明的基本原理说明如下： [0010] 明胶水溶液在室温下易凝固的性质与其二级结构紧密相关，明胶分子是由氨基酸组成的长链，这些长链在一定温度下(25‑35℃)能够通过强有力的氢键相互作用形成三维网络结构，从而形成凝胶。氢键是分子间的一种特殊作用力，比普通的范德华力要强，但又比共价键和离子键弱，通常发生在带有较高电负性的原子(如氧、氮)和氢原子之间。本发明在明胶水凝胶网络中引入具有竞争性氢键相互作用的材料，这些材料的引入能够与明胶分子中的氢键供体或受体形成新的氢键，从而取代明胶水凝胶网络中原有的分子间氢键相互作用，达到降低明胶的“溶胶‑凝胶”转变温度的目的，从而使明胶水溶液的室温易凝固特性得到改善。 [0011] 在本发明的一些实施方式中，所述明胶与水的质量比为1:(3‑20)。 [0012] 在本发明的一些具体实施例中，所述明胶与水的质量比为1:(10‑20)。 [0013] 在本发明的一些实施方式中，所述氢键竞争性材料与明胶的质量比为1:(0.25‑6)。 [0014] 在本发明的一些具体实施例中，所述氢键竞争性材料与明胶的质量比为1:(0.5‑5)。 [0015] 在本发明的一些实施方式中，所述酰胺小分子交联剂选自小分子双胺溶液、羧酸衍生物、多氨基化合物中的至少一种。 [0016] 在本发明的一些实施方式中，所述多氨基化合物选自1,4‑双(3‑氨基丙基)哌嗪、N,N‑双(3‑氨丙基)甲胺、三(2‑氨基乙基)胺、三(3‑氨基丙基)胺、N,N,N’,N’‑四(3‑氨基丙基)‑1,4‑丁二胺的至少一种。 [0017] 在本发明的一些实施方式中，所述聚精氨酸的重均分子量为3000‑5000Da。 [0018] 在本发明的一些实施方式中，所述聚脲化合物的重均分子量为1000‑5000Da。 [0019] 在本发明的一些实施方式中，所述明胶基水凝胶的凝胶化温度小于25℃。 [0020] 在本发明的一些具体实施例中，所述明胶基水凝胶的凝胶化温度小于25℃，且大于等于15℃。 [0021] 本发明的第二方面提供了本发明第一方面所述的明胶基水凝胶的制备方法，包括以下步骤： [0022] 将明胶溶于水形成明胶水溶液，再加入氢键竞争性材料，混合均匀，得到所述的明胶基水凝胶。 [0023] 在本发明的一些实施方式中，通过搅拌使所述氢键竞争性材料与明胶水溶液均匀混合。 [0024] 在本发明的一些实施方式中，所述搅拌的转速为1000‑3000rpm。 [0026] 本发明中，在明胶水溶液中引入氢键竞争性材料后，对明胶水溶液的流变学粘度、热稳定性、宏观凝固性进行测试，以验证引入氢键竞争性材料后明胶溶液的性能变化，确保明胶水溶液在室温下保持液态的时间得到延长，从而提高其在各种应用中的使用灵活性和便利性。 [0027] 本发明的第三方面提供了本发明第一方面所述的明胶基水凝胶在制备明胶基生物墨水和/或可注射明胶基水凝胶微球和/或可注射明胶基缓释系统和/或明胶基生物复配材料中的应用。 [0028] 本发明提供的明胶基水凝胶的凝胶化温度小于25℃，与普通明胶水溶液相比，凝胶化温度更低，用于制备明胶基生物墨水、可注射明胶基水凝胶微球、可注射明胶基缓释系统或明胶基生物复配材料时，可保障产品在室温下处于稳定状态，不易转变为凝胶。 [0029] 本发明的第四方面提供了一种明胶基生物墨水，包括本发明第一方面所述的明胶基水凝胶。 [0030] 在本发明的一些实施方式中，所述明胶基生物墨水应用于生物3D打印。 [0031] 在本发明的一些实施方式中，所述明胶基生物墨水的生物3D打印温度小于等于20℃。 [0032] 与现有技术相比，本发明的有益效果是： [0033] 1)本发明提供的明胶基水凝胶，凝胶化温度小于25℃，在室温(20‑25℃)下不易凝固，与普通明胶溶液相比，室温易凝固特性得到改善； [0034] 2)本发明提供的明胶基水凝胶的制备方法，通过简单的物理共混，向明胶水溶液中引入具有竞争性氢键的材料即可改善明胶水溶液的室温易凝固性，使明胶基水凝胶的凝胶化温度降低至25℃以下，使其可以在室温条件下正常使用；与传统共价修饰法相比，本方法操作简单，适用性强，且未对明胶原有结构造成破坏，重复性好，适于推广； [0035] 3)本发明提供的明胶基水凝胶室温下不易凝固，可应用于制备明胶基生物墨水、可注射明胶基水凝胶微球、可注射明胶基缓释系统或明胶基生物复配材料，可保障产品在室温下处于稳定状态，不易转变为凝胶； [0037] 图1为实施例3中明胶基水凝胶的流变粘度测试结果； [0038] 图2为实施例7中明胶基水凝胶的流变粘度测试结果； [0039] 图3为实施例11中明胶基水凝胶的流变粘度测试结果； [0040] 图4为实施例1‑4中明胶基水凝胶与对比例1中明胶水溶液25℃静置30min后倒置的流动性对比； [0041] 图5为实施例5‑8中明胶基水凝胶与对比例1中明胶水溶液25℃静置30min后倒置的流动性对比； [0042] 图6为实施例9‑12中明胶基水凝胶与对比例1中明胶水溶液25℃静置30min后倒置的流动性对比； [0043] 图7为应用例1中的生物3D打印实景照片。 具体实施方式[0044] 以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例和对比例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有技术方法得到。除非特别说明，试验或测试方法均为本领域的常规方法。 [0045] 实施例1 [0046] 本实施例以二甲双胍为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0047] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入5g二甲双胍，以2000rpm转速充分搅拌，使二甲双胍与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0048] 实施例2 [0049] 本实施例以二甲双胍为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0050] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入10g二甲双胍，以2000rpm转速充分搅拌，使二甲双胍与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0051] 实施例3 [0052] 本实施例以二甲双胍为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0053] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入15g二甲双胍，以2000rpm转速充分搅拌，使二甲双胍与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0054] 实施例4 [0055] 本实施例以二甲双胍为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0056] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入20g二甲双胍，以2000rpm转速充分搅拌，使二甲双胍与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0057] 实施例5 [0058] 本实施例以L‑精氨酸为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0059] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入5gL‑精氨酸，以2000rpm转速充分搅拌，使L‑精氨酸与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0060] 实施例6 [0061] 本实施例以L‑精氨酸为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0062] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入10gL‑精氨酸，以2000rpm转速充分搅拌，使L‑精氨酸与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0063] 实施例7 [0064] 本实施例以L‑精氨酸为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0065] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入15gL‑精氨酸，以2000rpm转速充分搅拌，使L‑精氨酸与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0066] 实施例8 [0067] 本实施例以L‑精氨酸为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0068] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入20gL‑精氨酸，以2000rpm转速充分搅拌，使L‑精氨酸与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0069] 实施例9 [0070] 本实施例以聚精氨酸(重均分子量为4000)为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0071] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入5g聚精氨酸，以2000rpm转速充分搅拌，使聚精氨酸与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0072] 实施例10 [0073] 本实施例以聚精氨酸(重均分子量为4000)为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0074] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入10g聚精氨酸，以2000rpm转速充分搅拌，使聚精氨酸与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0075] 实施例11 [0076] 本实施例以聚精氨酸(重均分子量为4000)为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0077] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入15g聚精氨酸，以2000rpm转速充分搅拌，使聚精氨酸与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0078] 实施例12 [0079] 本实施例以聚精氨酸(重均分子量为4000)为氢键竞争性材料制备明胶基水凝胶，步骤如下： [0080] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，再于明胶水溶解液中加入20g聚精氨酸，以2000rpm转速充分搅拌，使聚精氨酸与明胶水溶液混合均匀，得到明胶基水凝胶。将明胶基水凝胶于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0081] 对比例1 [0082] 将15g明胶粉末溶解于100mL水中，配制得浓度15wt％的明胶水溶液，将明胶水溶液于室温下静置，观察其在室温条件下的凝固情况。 [0083] 性能测试 [0084] 1、测试实施例3、实施例7与实施例11中明胶基水凝胶的流变粘度： [0085] 使用Anton Paar MCR302e流变仪，配备25mm直径的锥形板在25℃下测量实施例3、实施例7与实施例11中明胶基水凝胶的流变性能，测量水凝胶的表观粘度在恒定的剪切速‑1率0.1s 下随着时间的变化： [0086] 图1为实施例3中明胶基水凝胶的流变粘度测试结果，图2为实施例7中明胶基水凝胶的流变粘度测试结果，图3为实施例11中明胶基水凝胶的流变粘度测试结果。由图1‑图3可知，实施例3、实施例7与实施例11中分别在明胶水溶液中引入二甲双胍、L‑精氨酸和聚精氨酸后，随着时间的变化，实施例3中明胶基水凝胶的流变粘度变化最小，其次是实施例11，最后是实施例7，表明相同用量下，二甲双胍对明胶基水凝胶的室温易凝固特性的改善作用最好。 [0087] 2、将实施例1‑12中的明胶基水凝胶与对比例1中的明胶水溶液置于恒温混匀仪中，等到达设定的温度后放置30min(25℃，500rpm)，恒温程序结束后，取出倒置，观察凝胶情况，表征该温度下明胶的宏观凝固性： [0088] 图4为实施例1‑4中明胶基水凝胶与对比例1中明胶水溶液25℃静置30min后倒置的流动性对比，图5为实施例5‑8中明胶基水凝胶与对比例1中明胶水溶液25℃静置30min后倒置的流动性对比，图6为实施例9‑12中明胶基水凝胶与对比例1中明胶水溶液25℃静置30min后倒置的流动性对比。由图4‑图6可知，对比例1中的明胶水溶液25℃静置30min后，已变为凝胶，倒置不流动，而实施例1‑4中引入二甲双胍的明胶基水凝胶中，二甲双胍添加量为5wt％‑20wt％时，明胶基水凝胶于25℃静置30min后，均具有较好的流动性；实施例5‑8中引入L‑精氨酸的明胶基水凝胶中，L‑精氨酸的浓度为5wt％‑10wt％时，未能改善明胶水溶液的室温易凝固特性，当L‑精氨酸的浓度大于15wt％时，可改善明胶水溶液的室温易凝固特性；实施例9‑12中引入聚精氨酸的明胶基水凝胶中，聚精氨酸添加量为5wt％‑20wt％时，明胶基水凝胶于25℃静置30min后，均具有较好的流动性。表明本发明提供的明胶基水凝胶，在明胶水溶液中引入二甲双胍、L‑精氨酸、聚精氨酸等氢键竞争性材料后，均可以减少原明胶水溶液中的氢键作用，使其凝胶化温度降低至25℃以下，其中，二甲双胍和聚精氨酸在较少的添加量下，即可实现好的改善效果。 [0089] 应用例 [0090] 将实施例2中的明胶基水凝胶与对比例1中的明胶水溶液分别在室温下制备为明胶基生物墨水，并在20℃用于生物3D打印，为便于观察，于明胶基生物墨水中添加1％的罗丹明B染料。 [0091] 图7为应用例1中的生物3D打印实景照片，其中，图7(a)为由对比例1中明胶水溶液制备的明胶基生物墨水的打印过程照片，由图7(a)可知，由对比例1中明胶水溶液制备的明胶基生物墨水20℃下已变为凝胶状，无法挤出；图7(b)为由实施例2中明胶基水凝胶制备的明胶基生物墨水的打印过程照片，图7(c)为由实施例2中明胶基水凝胶制备的明胶基生物墨水打印的实物照片，由图7(b)和图7(c)可知，实施例2中的明胶水溶液中加入10wt％二甲双胍作为氢键竞争性材料改善了明胶基水凝胶的室温易凝固特性，使得明胶基水凝胶的凝胶化温度降低至25℃以下，其制备的明胶基生物墨水在20℃时依旧具有较好的流动性，可以挤出形成均匀线条，并打印得到高保真度的“SYSU”图案。 |
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