一种带调控层凝胶骨架型伊维菌素缓释片
阅读：867发布：2023-01-12
专利汇可以提供一种带调控层凝胶骨架型伊维菌素缓释片专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种新型凝胶骨架型伊维菌素缓释驱虫片及其制备方法。主要用于畜禽寄生虫病的 治疗 。凝胶骨架型伊维菌素缓释片由调控层、亲 水 凝胶骨架层、药物及苦味遮蔽层组成，其中调控层18‑40％、伊维菌素0.4‑1.25％、亲水凝胶骨架40‑60％、苦味遮蔽1‑5％及其他填充剂组成。本发明通过开发带调控层的亲水凝胶骨架型伊维菌素的新剂型，缓释效果好，抑制突释对肌体的毒性，可持续 给药 20天以上，长时间维持稳定的血药浓度，大部分苦味被遮蔽，对 口腔 与胃部刺激性小，解决了伊维菌素味苦、突释、引起肌体刺激中毒等问题。，下面是一种带调控层凝胶骨架型伊维菌素缓释片专利的具体信息内容。
1.一种带调控层凝胶骨架型伊维菌素缓释片，其特征在于，包含伊维菌素、亲水凝胶骨架材料、调控层，所述伊维菌素占总重的0.4-1.25％，所述亲水凝胶骨架材料占总重的40-
60％，所述调控层占总重的5-40％。
2.根据权利要求1所述的一种带调控层凝胶骨架型伊维菌缓释素片，其特征在于，所述亲水凝胶骨架材料为黄原胶、海藻酸钠、卡波姆974p、HPMCE15LV、HPMCK40M、HPMCK15M、羟丙基甲基纤维素100M和羟甲基纤维素钠的一种或者两种以上的混合。
3.根据权利要求1所述的一种带调控层凝胶骨架型伊维菌缓释素片，其特征在于，所述调控层为羟丙基甲基纤维素100M、乙基纤维素中的一种或者两种混合物。
4.根据权利要求1所述的一种带调控层凝胶骨架型伊维菌缓释素片，其特征在于，还包括苦味遮蔽剂、填充剂、致孔剂、润滑剂、聚乙二醇、润湿剂中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的一种带调控层凝胶骨架型伊维菌缓释素片，其特征在于，所述填充剂为糊精、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种混合物。
6.根据权利要求4所述的一种带调控层凝胶骨架型伊维菌缓释素片，其特征在于，所述致孔剂为乳糖和PVP(聚乙烯吡咯烷酮)中的一种或者两者的混合物。
7.根据权利要求4所述的一种带调控层凝胶骨架型伊维菌缓释素片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或者两种的混合。
8.根据权利要求4所述的一种带调控层凝胶骨架型伊维菌缓释素片，其特征在于，所述苦味遮蔽剂为低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚果糖、EC(乙基纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)中的一种或几种混合物。
9.根据权利要求4所述的一种带调控层凝胶骨架型伊维菌缓释素片，其特征在于，所述润湿剂为PVPK30的水溶液。
10.如权利要求1-9任一所述的一种带调控层凝胶骨架型伊维菌缓释素片，其特征在于，所述缓释片的制备方法，包括如下步骤：
(1)含药凝胶骨架苦味遮蔽层制备：称取伊维菌素，亲水凝胶骨架材料，苦味遮蔽剂辅料，分别反复过30目筛，然后与填充层和致孔剂、聚乙二醇充分摇荡混合，加入适量PVPK30的水溶液，制成软材，反复过100目筛，50-70℃恒温干燥2-4小时，密封冷却后加入润滑剂，充分混合均匀，过20目筛，密封待用；
(2)调控层的制备：将调控层辅料过80目筛，然后加入适量润湿剂制软材，然后过100目筛两遍使其均匀，恒温干燥后，待用；
(3)带调控层缓释片的制备：将含药凝胶骨架苦味遮蔽层颗粒加入1#料斗，调控层颗粒加入2#料斗。首选将1#料斗中含药骨架苦味遮蔽层颗粒置于冲模中，设定片重和强度后预压片，接着将2#料斗调控层颗粒置于冲模中含药层上方，再次压片，即得带调控层的伊维菌素凝胶骨架型缓释片。
一种带调控层凝胶骨架型伊维菌素缓释片
技术领域
[0001] 本发明属于兽用药物制剂领域，具体涉及一种带调控层凝胶骨架型伊维菌素缓释片及其制备方法。
背景技术
[0002] 我国畜禽寄生虫病的防治技术与发达国家相比仍然落后，尤其是在经济条件差的边远地区，家畜的“秋肥、冬瘦、春死亡”仍然存在，一些呈地方性流行的人畜共患寄生虫病仍然严重，甚至危害或威胁着当地老百姓的身体健康乃至生命安全。因此，加强畜禽寄生虫病的防控，对提高畜禽生产力，推动畜牧产业的持续、健康发展，对全面提升畜禽产品的卫生安全质量，具有重要意义。鉴于现有驱虫药物剂型的不足，有必要开发一种高效、低毒、长效的驱虫制剂。
[0003] 伊维菌素是新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。大环内酯类抗寄生虫药对线虫及节肢动物的驱杀作用，在于增加虫体的抑制性递质γ-氨基丁酸〔GABA)的释放，以及打开谷氨酸控制的Cl离子通道，增强神经膜对Cl的通透性，从而阻断神经信号的传递，最终神经麻痹，使肌肉细胞失去收缩能力，从而导致虫体死亡。
[0004] 伊维菌素，对牛羊猪犬兔禽等动物体内外寄生虫均有良好的驱杀作，常用剂型为粉剂和针剂，但是都存在弊端：粉剂生物利用度低，药物作用时间短；针剂药效维持时间较短，多次给药耗费人力和物力，用药成本较高。
[0005] 目前市场上也能出现了伊维菌素驱虫片产品，但是这些产品主要由伊维菌素和填充剂等压片而成，进入体内后，不耐胃酸，溶解较为迅速，伊维菌素快速释放后，会引起动物肌体刺激和中毒，生物利用度低。
[0006] 专利CN 103083345 A(公布日2013.05.08)介绍了一种宠物用广谱抗寄生虫病的复方伊维菌素片剂的制备方法：构成组分及其重量质量分数分别为：伊维菌素0.5％-1％，吡喹酮1％-3％，乳糖40％-70％，甘露醇10％-20％，碳酸钙15％-30％，糊精40010％-20％，微晶纤维素1％-5％，主药经过混合、过滤、压片后制成。该发明为复方片剂，减少首过效应，提高释放速度和血药浓度，为速效型药物。
[0007] 专利CN100488514(公告日2009.05.20)介绍了伊维菌素微球缓释固体剂的制备方法：采用植物源性醇溶蛋白作为缓释材料，制备成缓释微球，具有生物相容性，可持续释放18-21 天，通过药剂的崩解释放出来。但是该专利产品崩解过程会带来一定的突释，蛋白微球制备相对复杂，药量控制不容易精确。
发明内容
[0008] 本发明的目的在于提供一种新型带调控层的凝胶骨架型伊维菌素缓释片。
[0009] 本发明带调控层的凝胶骨架型伊维菌素缓释片包含伊维菌素、亲水凝胶骨架材料、调控层，所述伊维菌素占总重的0.4-1.25％，所述亲水凝胶骨架材料占总重的40-60％，所述调控层占总重的5-40％。
[0010] 所述亲水凝胶骨架材料为黄原胶、海藻酸钠、卡波姆974p、HPMCE15LV、HPMCK40M、 HPMCK15M、HPMCK100M(羟丙基甲基纤维素100M)和CMC-Na(羟甲基纤维素钠) 的一种或者两种以上的混合。
[0011] 所述调控层为HPMCK100M(羟丙基甲基纤维素100M)、EC(乙基纤维素)中的一种或者两种混合物。
[0012] 所述凝胶骨架型伊维菌素缓释片还包括苦味遮蔽剂、填充剂、致孔剂、润滑剂、聚乙二醇、润湿剂的一种中或几种。
[0013] 所述填充剂为糊精、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种中或几种混合。
[0014] 所述致孔剂为乳糖和PVP(聚乙烯吡咯烷酮)中的一种或者两者的混合物。
[0015] 所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或者两种的混合。
[0016] 所述苦味遮蔽剂为低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚果糖、EC(乙基纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)中的一种或几种混合物。
[0017] 所述润湿剂为PVPK30的水溶液。
[0018] 所述缓释片的制备方法，包括如下步骤：
[0019] (1)含药凝胶骨架苦味遮蔽层制备：称取伊维菌素，亲水凝胶骨架材料，苦味遮蔽剂辅料，分别反复过30目筛，然后与填充层和致孔剂、聚乙二醇充分摇荡混合，加入适量 PVPK30的水溶液，制成软材，反复过100目筛，50-70℃恒温干燥2-4小时，密封冷却后加入润滑剂，充分混合均匀，过20目筛，密封待用。
[0020] (2)调控层的制备：将调控层辅料过80目筛，然后加入适量润湿剂制软材，然后过 100目筛两遍使其均匀，恒温干燥后，待用；
[0021] (3)带调控层缓释片的制备：将含药凝胶骨架苦味遮蔽层颗粒加入1#料斗，调控层颗粒加入2#料斗。首选将1#料斗中含药骨架苦味遮蔽层颗粒置于冲模中，设定片重和强度后预压片。接着将2#料斗调控层颗粒置于冲模中含药层上方，再次压片，即得带调控层的伊维菌素凝胶骨架型缓释片。
[0022] 在一种实施方式中，所述亲水凝胶骨架材料进一步优化为HPMCK100M和CMC-Na的混合物，两者的比例为0.4-4:1。这些骨架材料都有吸水膨胀效果，可在片剂表面形成有效的阻水层，减缓伊维菌素的释放。
[0023] 在一种实施方式中，填充剂进一步优化为微晶纤维素和糊精混合，两者的比例为1-5:1。
[0024] 在一种实施方式中，致孔剂进一步优选为乳糖。
[0025] 在一种实施方式中，调控层进一步优化为，EC和HPMCK100M中的混合物，两者的比例为1-19:1。
[0026] 在一种实施方式中，苦味遮蔽剂进一步优选聚乙二醇和低聚果糖的混合物，两者的比例为1-5：1。
[0027] 在一种实施方式中，所述制备缓释片，压片时的压力范围为45-55N。
[0028] 本发明的特征之一是选择亲水凝胶骨架材料。本品为片剂经口服进入胃中，才胃酸环境下缓慢释放。为了减缓释放速度，选择亲水凝胶骨架材料，该材料在水溶液环境中，吸水膨胀，形成一层有效的阻水层，从而起到缓慢释放的效果。
[0029] 本发明特征之二是引入了调控层。普通的缓释片剂通过片剂中缓释材料的选择将药物释放速度放缓，但是在胃酸中仍然会有较快速度的释放，对机体的刺激仍然较明显。为此，本发明通过在缓释材料的基础上，增加一层调控层，从而使伊维菌素的释放面积在原来的基础上，再减少约50％，从而进一步降低了释放速度，动物实验表明该片的刺激性明显降低。不仅如此，调控层的配置使药物持续释放时间显著延长，从而起到长效作用，间接减少了药物添加量，减少残留量，大大提高生物利用度。
[0030] 本发明选用经过大通量试验筛选的骨架凝胶材料和致孔剂。通过实验确定最合适的骨架材料种类及其用量。不同的骨架材料其膨胀系数和吸水率差别较大。本发明选择骨架材料依据既要保证缓释的速度，又要保证吸水膨胀速度，保证片剂的完整性。致孔剂主要起到为伊维菌素释放提供传输通道的作用。如果没有致孔剂，伊维菌素无法有效的释放，达不到药效浓度。如果释放通道过宽或者弯道分支过少都会加速伊维菌素释放速度，因此需要筛选溶解速度合适，粒度合适的致孔剂保证缓释效果。
[0031] 本发明的有益效果为：
[0032] 该制备方法简单易行、符合工业化生产的要求，在亲水凝胶骨架缓释的基础上，通过调控层又显著降低有效释药面积大约1/2，显著增强产品的长效性，缓释效果好，抑制突释对肌体的毒性，药效持续有效释放达20天以上，长时间维持稳定的血药浓度，一次用药，即可达到驱虫效果。大部分苦味被遮蔽，对口腔与胃部刺激性小，解决了伊维菌素味苦，突释，引起肌体刺激中毒等问题。附图说明
[0033] 图1市售不同公司伊维菌素片剂体外释放对比图。
[0034] 图2不同骨架材料对缓释片释放度的影响。
[0035] 图3不同用量的CMC-Na对缓释片释放度的影响。
[0036] 图4调控层对缓释片释放度的影响。
具体实施方式
[0037] 仪器：安捷伦液相色谱，ZRS-8G智能溶出试验仪、ZP-35D双色片旋转式压片机。
[0038] 实施例1
[0039] (1)含药凝胶骨架苦味遮蔽层制备：按照下列要求称取伊维菌素，亲水凝胶骨架材料，苦味遮蔽剂辅料，分别反复过30目筛，然后与填充层和致孔剂、聚乙二醇充分摇荡混合，加入适量PVPK30的水溶液，制成软材，反复过100目筛，50-70℃恒温干燥2-4小时，密封冷却后加入润滑剂，充分混合均匀，过20目筛，密封待用。
[0040]
[0041] (2)调控层的制备：按照下了要求称取调控层材料：将调控层辅料过80目筛后充分混合均匀，加入适量润湿剂制软材；然后过100目筛两遍使其均匀，恒温干燥后，待用。
[0042] 乙基纤维素 9g
[0043] 羟丙基甲基纤维素100M 9g
[0044] (3)带调控层缓释片的制备：将含药凝胶骨架苦味遮蔽层颗粒加入1#料斗，调控层颗粒加入2#料斗。首选将1#料斗中含药骨架苦味遮蔽层颗粒置于冲模中，设定片重和强度后预压片。接着将2#料斗调控层颗粒置于冲模中含药层上方，再次压片，即得带调控层的伊维菌素凝胶骨架型缓释片200片。
[0045] 实施例2
[0046] (1)含药凝胶骨架苦味遮蔽层制备：按照下列要求称取伊维菌素，亲水凝胶骨架材料，苦味遮蔽剂辅料，分别反复过30目筛，然后与填充层和致孔剂、聚乙二醇充分摇荡混合，加入适量PVPK30的水溶液，制成软材，反复过100目筛，50-70℃恒温干燥2-4小时，密封冷却后加入润滑剂，充分混合均匀，过20目筛，密封待用。
[0047]
[0048] (2)调控层的制备：调控层的制备：按照下了要求称取调控层材料：将调控层辅料过 80目筛后充分混合均匀，加入适量润湿剂制软材；然后过100目筛两遍使其均匀，恒温干燥后，待用。
[0049] 乙基纤维素 27g
[0050] 羟丙基甲基纤维素100M 3g
[0051] (3)带调控层缓释片的制备：将含药凝胶骨架苦味遮蔽层颗粒加入1#料斗，调控层颗粒加入2#料斗。首选将1#料斗中含药骨架苦味遮蔽层颗粒置于冲模中，设定片重和强度后预压片。接着将2#料斗调控层颗粒置于冲模中含药层上方，再次压片，即得带调控层的伊维菌素凝胶骨架型缓释片200片。
[0052] 实施例3
[0053] (1)含药凝胶骨架苦味遮蔽层制备：按照下列要求称取伊维菌素，亲水凝胶骨架材料，苦味遮蔽剂辅料，分别反复过30目筛，然后与填充层和致孔剂、聚乙二醇充分摇荡混合，加入适量PVPK30的水溶液，制成软材，反复过100目筛，50-70℃恒温干燥2-4小时，密封冷却后加入润滑剂，充分混合均匀，过20目筛，密封待用。
[0054]
[0055] (2)调控层的制备：按照下了要求称取调控层材料：将调控层辅料过80目筛后充分混合均匀，加入适量润湿剂制软材。然后过100目筛两遍使其均匀，恒温干燥后，待用。
[0056] 乙基纤维素 36g
[0057] 羟丙基甲基纤维素100M 4g
[0058] (3)带调控层缓释片的制备：将含药凝胶骨架苦味遮蔽层颗粒加入1#料斗，调控层颗粒加入2#料斗。首选将1#料斗中含药骨架苦味遮蔽层颗粒置于冲模中，设定片重和强度后预压片。接着将2#料斗调控层颗粒置于冲模中含药层上方，再次压片，即得带调控层的伊维菌素凝胶骨架型缓释片200片。
[0059] 实施例4
[0060] (1)含药凝胶骨架苦味遮蔽层制备：按照下列要求称取伊维菌素，亲水凝胶骨架材料，苦味遮蔽剂辅料，分别反复过30目筛，然后与填充层和致孔剂、聚乙二醇充分摇荡混合，加入适量PVPK30的水溶液，制成软材，反复过100目筛，50-70℃恒温干燥2-4小时，密封冷却后加入润滑剂，充分混合均匀，过20目筛，密封待用。
[0061]
[0062]
[0063] (2)调控层的制备：按照下了要求称取调控层材料：将调控层辅料过80目筛后充分混合均匀，加入适量润湿剂制软材。然后过100目筛两遍使其均匀，恒温干燥后，待用。
[0064] 乙基纤维素 14g
[0065] 羟丙基甲基纤维素100M 13g
[0066] (3)带调控层缓释片的制备：将含药凝胶骨架苦味遮蔽层颗粒加入1#料斗，调控层颗粒加入2#料斗。首选将1#料斗中含药骨架苦味遮蔽层颗粒置于冲模中，设定片重和强度后预压片。接着将2#料斗调控层颗粒置于冲模中含药层上方，再次压片，即得带调控层的伊维菌素凝胶骨架型缓释片200片。
[0067] 实施例5
[0068] (1)含药凝胶骨架苦味遮蔽层制备：按照下列要求称取伊维菌素，亲水凝胶骨架材料，苦味遮蔽剂辅料，分别反复过30目筛，然后与填充层和致孔剂、聚乙二醇充分摇荡混合，加入适量PVPK30的水溶液，制成软材，反复过100目筛，50-70℃恒温干燥2-4小时，密封冷却后加入润滑剂，充分混合均匀，过20目筛，密封待用。
[0069]
[0070] (2)调控层的制备：按照下了要求称取调控层材料：将调控层辅料过80目筛后充分混合均匀，加入适量润湿剂制软材。然后过100目筛两遍使其均匀，恒温干燥后，待用。
[0071] 乙基纤维素 36g
[0072] 羟丙基甲基纤维素100M 4g
[0073] (3)带调控层缓释片的制备：将含药凝胶骨架苦味遮蔽层颗粒加入1#料斗，调控层颗粒加入2#料斗。首选将1#料斗中含药骨架苦味遮蔽层颗粒置于冲模中，设定片重和强度后预压片。接着将2#料斗调控层颗粒置于冲模中含药层上方，再次压片，即得带调控层的伊维菌素凝胶骨架型缓释片200片。
[0074] 实施例6
[0075] (1)含药凝胶骨架苦味遮蔽层制备：按照下列要求称取伊维菌素，亲水凝胶骨架材料，苦味遮蔽剂辅料，分别反复过30目筛，然后与填充层和致孔剂、聚乙二醇充分摇荡混合，加入适量PVPK30的水溶液，制成软材，反复过100目筛，50-70℃恒温干燥2-4小时，密封冷却后加入润滑剂，充分混合均匀，过20目筛，密封待用。
[0076]
[0077] (2)调控层的制备：按照下了要求称取调控层材料：将调控层辅料过80目筛后充分混合均匀，加入适量润湿剂制软材。然后过100目筛两遍使其均匀，恒温干燥后，待用。
[0078] 乙基纤维素 27g
[0079] 羟丙基甲基纤维素100M 3g
[0080] (3)带调控层缓释片的制备：将含药凝胶骨架苦味遮蔽层颗粒加入1#料斗，调控层颗粒加入2#料斗。首选将1#料斗中含药骨架苦味遮蔽层颗粒置于冲模中，设定片重和强度后预压片。接着将2#料斗调控层颗粒置于冲模中含药层上方，再次压片，即得带调控层的伊维菌素凝胶骨架型缓释片200片。
[0081] 实施例7 对比试验
[0082] 检测方法：
[0083] 释放度测定方法
[0084] 参照《中华人民共和国兽药典》2015年版第一部附录0931第二法(浆法)装置，将自制缓释片装入溶出杯中以500mL水为释放介质，转速50r/min，温度37±0.5℃，定时取样 1mL微孔滤膜滤过，同时补加等温释放介质1mL。精密吸取续滤液适量，加入液相色谱进样瓶。按照伊维菌素液相色谱分析条件，计算出每片在不同时间的释放量。累计释放时间 48小时。时间点设置为0.5，1，2，4，8，12，18，24，36，48h。
[0086] 1.市售不同公司产品体外释放对比。
[0087] 采购市面不同公司产品的片剂，最终按照相同的伊维菌素量进行体外释放对比，结果如附图1所示。
[0088] 2.不同骨架材料对缓释片释放度的影响
[0089] 测定实施例2、3、5在不同时间内的释放度。以时间(h)为横坐标，释放度(％)为纵坐标，绘制缓释片的释药曲线，见附图2。测定实施例1-6在10小时的释放度，详细结果见表1。
[0090] 表1 含药骨架层组方筛选结果
[0091]
[0092] 随着HPMC黏度和用量的增加，药物的释放速率逐渐降低，这可能是由于水溶性药物从亲水凝胶骨架片中的释放主要以扩散为主，增大HPMC的规格及用量，使单位面积上 HPMC的含量增多，形成凝胶层的水化速度加快黏度增大强度增高，减缓了水溶性药物通过凝胶层的扩散速率和骨架溶蚀速率，从而延迟药物释放，可见HPMCK40M、HPMCK15M、 HPMCK100M缓释骨架材料制备的缓释片在2h内均无突释现象出现。从释药曲线上看， HPMCK100M释药平稳并且缓释效果较优，故本发明选择HPMCK100M作缓释骨架材料。
[0093] 3.不同用量的CMC-Na骨架组方对缓释片溶出的影响
[0094] 在骨架材料占比恒定的情况下，将药物粉末直接加不同量的CMC-Na，制粒，压片，测定释放度。以时间(h)为横坐标，释放度(％)为纵坐标，绘制缓释片的释药曲线，见附图3。
[0096] 4.调控层对缓释片溶出度的影响
[0097] 按照组方：分别制备不带调控层缓释片、普通片剂、实施例4组方的缓释片，测定释放度。以时间(h)为横坐标，释放度(％)为纵坐标，绘制缓释片的释药曲线，见附图4。
[0098] 与不带调控层的缓释片和普通片剂相比，带调控层的缓释伊维菌素片释放速度显著降低。
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