发明背景

消化涉及食物原料分解成可传递至身体的各个细胞和被身体的 各个细胞利用的分子。这些分子可用作能量来源；它们可提供必需的 化学元素，例如，钙、氮或铁；或者，它们可为细胞需要但本身不能 合成的完整的分子，例如，某些氨基酸、脂肪酸和维生素。结合食物 原料分解和同化及不能消化的废料的排除的过程的消化，发生在从嘴 延伸至肛门的长旋绕管中，该管称为胃肠(GI)道。GI道开始于口腔， 嘴，并延伸到包括咽、食道、胃、小肠、大肠和肛门。GI道，从开始 到最后，具有四种组织层：(1)粘膜，它是由柱形上皮细胞组成的最 内层，它直接接触被消化的原料并促进流体和电解质输送，消化和吸 收营养，下面的基膜由结缔组织和平滑肌薄层组成；(2)粘膜下层， 它是由包含小簇神经细胞和神经纤维和血管和淋巴管组成的次内层； (3)外肌层，它是由朝向相反方向的平滑肌组织的两个分离层组成的 第三内层，并含有夹在这些层之间的大量神经细胞簇网络和神经纤 维；和(4)浆膜，它是由与腹部的腹膜腔的环境接触的结缔组织的包 被组成的最外层。

沿着大部分GI道，外肌层由平滑肌的两个相反层组成，细胞方 向垂直于内脏长轴的内层和细胞方向平行于内脏长轴的外层。这些肌 肉层的协调收缩产生混合食物的环状收缩及波浪状运动，称为蠕动， 使食物沿GI道运动。在几个位置上，肌肉的圆形层增厚成称为括约 肌的厚带，形成阀状收缩，通过松驰和收缩，它起到调节食物从GI 道的一个区域通到另一个区域的作用。

主要通过胃和小肠的高度协调的活动实现食物原料中的营养的 分解和同化。胃受到神经和内分泌系统的影响。口中的食物预期和食 物存在刺激胃的搅动并产生胃液。当食物到达胃时，它的出现使激素 胃泌素从胃内分泌细胞释放到血流中。胃泌素作用于胃细胞，使其胃 液分泌增加。

由于胃液，包括胃蛋白酶、盐酸和搅动，胃中的食物被转化为半 液体块。然后食物被排入小肠，其中完成食物的分解。所生成的营养 分子再被吸收进循环系统，由此它们被传递到各个细胞。小肠含有大 量消化分泌物，一些经肠细胞产生，一些经胰腺和肝产生。粘膜的其 它上皮细胞，杯状细胞分泌粘液。激素协调和调节小肠的消化活动。 除激素影响外，自主和肠神经系统也调节肠道，这涉及消化酶的分泌 的调节和收缩活动和上皮分泌的协调。因此，刺激和控制和平衡的复 杂的相互影响用来激活消化酶，调节化学环境和调节被摄取的原料在 肠中的运动。

大肠涉及水、钠和其它电解质的吸收。它的部分上皮细胞分泌润 滑未消化的食物残余物的粘液。来自体液的大量的水经渗透进入胃和 小肠或作为衬在消化道的分泌物。当吸收过程被干扰和/或来自粘膜腺 的分泌增强，如腹泻时那样，可能出现严重脱水。

功能性肠紊乱(Functional bowel disorders)涉及GI道器官内动力和 分泌异常，其特征为腹部不适/疼痛。肠胃病学家在′Rome II criteria′(参 见，例如，Douglas A.Drossman，M.D.主编.功能性胃肠紊乱的Rome II诊断标准，第2版，Management Services，McLean，VA(2000))中概 括了这些病症的诊断标准。根据这些标准，这些病症均为常见病症， 它们包括但不限于功能性消化不良、肠易激惹综合征(IBS)、胃食管反 流症(GERD)、非霉烂性反流症(NERD)，以及慢性便秘(包括结肠无力、 自发性假梗阻)。GERD极为普遍，它通常与非心脏性胸痛有关，可用 抗酸药(acid-suppressing)和促动力药治疗。IBS的特征在于存在便秘和 /或腹泻复发，它们可能与气胀/肿胀和腹部不适/疼痛有关(Thompson， W.G.and Heaton，K.W.Gastroenterology 1980，79，283-288)。IBS疼痛 发作与大便的频次和/或形式改变有关，可通过排便缓解。IBS是极为 流行的病症，有10-15％群体不同程度地患有该病(Saito，Y.A.； Schoenfeld，P.；和Locke，G.R.Am.J.Gastroenterol.2002，97， 1910-1915)。该疼痛可用平滑肌松驰剂和抗抑郁药治疗(Jackson，J.L.； O′Malley，P.G.；Tomkins，G.；Balden，E.；Santoro，J.；和Kroenke，K.； Am.J.Med.2000，108，65-72；Jailwala，J.；Imperiale，T.F.；和Kroenke， K.；Ann.Intern.Med.2000，133：136-147；Akehurst，R.和Kaltenthaler，E. Gut 2001，48，272-282；Poynard，T.；Regimbeau，C；和Benhamou，Y.； Aliment Pharmacol.Ther.2001，15，355-361)。可用阿洛司群治疗严重 腹泻为主的IBS，用替加色罗治疗便秘为主的IBS。功能性消化不良 是膳食使症状加重的上GI道病症，它与过早饱食感、恶心和呕吐有 关。尽管其病因尚未明确，但促动力药可缓解IBS症状。在某些患者 中，GERD/NERD、功能性消化不良和IBS之间的症状存在部分交叉。 治疗功能性肠紊乱例如IBS的效果差，并且涉及副作用。例如，FDA 批准阿洛司群用于风险管理项目，因为它与缺血性结肠炎增加有关。 尚无有效缓解功能性肠紊乱的疼痛的治疗方法。

除功能性紊乱外，炎性肠道疾病(IBD)是常见疾病，它们包括溃疡 性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)。尽管CD可能与遗传因素有关，但 CD和UC的病因均未知。UC是特征为发炎和溃疡的弥散性结肠粘膜 病，它与腹泻和腹部绞痛有关。粘膜炎症可从直肠区域最终发展到整 个大肠。CD是最常涉及末端小肠和结肠的透壁炎症。该炎症可造成 各种复杂的溃疡，在严重的病例中，可造成透壁瘢痕形成和慢性炎症。 感染和免疫功能失调均可引起疾病发作。IBD的疗法包括皮质类固醇、 免疫抑制剂(硫唑嘌呤、巯基嘌呤和甲氨蝶呤)和对氨基水杨酸盐 (5-ASA)。这些疗法通过模拟皮质激素或未知机理的作用参于抑制免 疫系统。口服用皮质类固醇与严重副作用相关，而免疫抑制剂和对氨 基水杨酸盐仅适度有效。Infliximab(嵌合单克隆抗肿瘤坏死因子抗体) 可有效治疗CD，但是，其用途与抗体存在有关，抗体降低其效能。 目前尚无定向治疗与炎性肠道疾病有关的动力和分泌异常或痛觉的 方法。

已鉴定出称为激肽原(prokineticin)1(PK1)和激肽原2(PK2)的富 含半胱氨酸的蛋白质，以及具有PK活性的变体、片断和分子。证实 PK1和PK2收缩胃肠平滑肌(Li，M.；Bullock，CM.；Knauer，D.J.；Ehlert， F.J.；和Zhou，Q.Y.，Mol.Pharmacol.2001，59，692-698)和抑制进食 (Negri，L.；Lattanzi，R.；Giannini，E.；De Felice，M.；Colucci，A.和 Melchiorri，P.Brit.J.Pharmacol.2004，142，181-191)。PK1和PK2同时 作用于PK1和PK2受体，并允许这些有关PK的富含C末端半胱氨 酸区域中的结构有限改变。例如嵌合PK(其中PK1和PK2的富含半 胱氨酸域在二者之间交换)和含插入其C末端域的21残基的PK2的剪 接变体保留活性(Bullock，CM；Li J.D.；Zhou，Q.Y.；Mol.Pharmacol. 2004，65(3)，582-8)。PK变体与初级感觉神经元受体结合，导致外周伤 害性感受器(nociceptors)对热和机械性刺激强烈致敏(Mollay，C； Weschelberger，C；Mignogna，G.；Negri，L；Melchiorri，P.；Barra，D.； Kreil，G.；Eur.J.Pharmacol.1999，374，189-196；Negri，L；Lattanzi，R.； Giannini，E.；Metere，A.；Colucci，M.；Barra，D.；Kreil，G.；Melchiorri，P.； Brit.J.Pharmacol.2002，137(8)，1147-54)。

PK1(也称为EG-VEGF)诱发来自内分泌腺的毛细管内皮细胞增 殖、迁移和穿孔。已经观察到PK mRNA表达于类固醇生成 (steroidogenic)腺体、卵巢、睾丸、肾上腺和胎盘(LeCouter，J.；Kowalski， J.；Foster，J.；Hass，P.，Zhang，Z.；Dillard-Telm，L，Frantz，G.，Rangell，L； DeGuzman，L；Keller，G.A.；Peale，F.；Gurney，A.；Hillan，KJ.；Ferrara，N. Nature 2001，412(6850)，877-84)。在2002年，PK1受体的鉴定为调节 内分泌腺中血管发生提供了新的分子基础(Masuda，Y.；Takatsu，Y.； Terao，Y.；Kumano，S.；Ishibashi，Y.；Suenaga，M.；Abe，M.；Fukusumi，S.； Watanabe，T.；Shintani，Y.；Yamada，T.；Hinuma，S.；Inatomi，N.；Ohtaki， T.；Onda，H.；Fujino，M.；Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，293(1)， 396-402；LeCouter，J.；Lin，R.；Ferrara，N.；Cold Spring Harb Symp Quant Biol.2002，67，217-21)。例如，用腺病毒将PK1递送至小鼠睾丸，导 致有效血管发生反应(LeCouter，J.；Lin，R.；Tejada，M.；Frantz，G.；Peale， F.；Hillan，K.J.；Ferrara，N.Proc.Natl.Acad.Sci USA.2003，100， 2685-90)。近来，证实PK1mRNA在结肠直肠的正常粘膜中非正常表 达，而在结肠直肠癌细胞中检测出(Goi，T.；Fujioka，M.；Satoh，Y.； Tabata，S.；Koneri，K.；Nagano，H.；Hirono，Y.；Katayama，K.；Hirose，K. and Yamaguchi.，Cancer Res.2004，64，1906-1910)。

因此，PK1受体调节剂，尤其是PK1受体拮抗剂，可用于治疗和 预防各种哺乳动物的疾病状态，例如与IBS和IBD有关的内脏疼痛。 另外，PK1受体调节剂，尤其是PK 1受体拮抗剂可用于治疗GERD 或其它形式的分泌性腹泻。另外，PK1受体调节剂，尤其是PK1受体 拮抗剂可用于治疗大肠和生殖器官中的特异性癌(cancer-specific)血管 发生因子。

WO200236625公开PK1和PK2多核苷酸和多肽及其用途。

美国20040156842和相关的美国专利号6,485,938公开采用PK1 和PK2的肽拮抗剂治疗肠中炎症。该文献公开，拮抗剂包括专门与 PK1和PK2结合的抗体和结合到其中所公开的氨基酸序列的受体。

WO2004087054公开通过给予激肽原受体拮抗剂，改变一个或多 个胃酸分泌指征，调节胃酸或胃蛋白酶原分泌的方法。该文献公开激 肽原受体拮抗剂是来自任何种类的激肽原的经修饰的版本，该种类含 有的氨基酸序列至少80％相同于其中所公开的氨基酸序列。

本发明的目的是提供为激肽原1受体拮抗剂的化合物。本发明的 另一个目的是提供治疗或缓解激肽原1受体介导的病症的方法。本发 明的再一个目的是提供含用作激肽原1受体拮抗剂的本发明化合物的 有效药用组合物。

本发明还涉及制备本化合物及其药用组合物和药物的方法。

本发明还涉及治疗或缓解由激肽原1介导的病症的方法。本发明 方法尤其涉及治疗或缓解激肽原介导的病症，例如，但不限于，与IBS 和IBD相关的内脏疼痛、GERD和其它形式的分泌性腹泻以及大肠和 生殖器官中的癌特异性(cancer-specific)血管发生因子所致癌症。

发明概述

本发明涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异构体、 溶剂合物和药学上可接受的盐：

式(I)

其中：

A1是CF3、C1-4烷氧基、芳基、芳氧基、苯并稠合的杂环基或杂 芳基；其中芳基、芳氧基和杂芳基任选被吡唑-1-基或[1，2，3]噻二唑-4- 基取代；或者，芳基、芳氧基、苯并稠合的杂环基的苯并部分和杂芳 基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷 基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、 氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、 C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、甲酰基、C1-6 烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基 和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；前提是A1不是3，5-二叔丁基-苯基；

L1是-(CH2)r-、-CH2C2-4链烯基-或-CH2CH2X(CH2)S-，其中L1任选 被独立选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和卤素的1-2个取代基取 代；和，r是1-5的整数；这样当A1是C1-4烷氧基时，r大于或等于4；

s是1-3的整数；

X是O或S；

D是-P-A2；

其中当A2是苯基、苯并稠合的杂环基、杂芳基或C3-8环烷基时，P 是-(CH2)1-2-或-CH2CH＝CH-；作为选择，当A2是氢、C1-4烷氧基或C1-4 烷氧基羰基时，P是-(CH2)3-6-；和其中P任选被独立选自C1-6烷基、 C2-6链烯基、C2-6炔基和卤素的1-2个取代基取代；

A2是氢、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苯基、苯并稠合的杂环 基、杂芳基、四氢-吡喃基、哌啶基或C3-8环烷基；其中苯基、杂芳基、 苯并稠合的杂环基的苯并部分和C3-8环烷基任选被独立选自下列的 1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤 代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、N-异吲哚-1，3-二酮、C1-6烷 硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6 烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨 基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨 基和非稠合的C3-6环烷基氧基；以致A2上的不多于2个取代基是芳基 (C1-6)烷氧基、苯基、N-异吲哚-1，3-二酮或非稠合的C3-6环烷基氧基；

前提是A2不是3，5-二叔丁基-苯基；

W是N或C(Rw)；其中Rw是H或C1-2烷基；

Q选自(a)-(g)，其中

(a)是-NH(CH2)2-Ar1，其中Ar1是任选被1-3个C1-4烷基取代基或 选自C1-4烷氧基和氨基的取代基取代的吡啶基；

前提是当Ar1是未取代的吡啶-3-基或未取代的吡啶-4-基和A2是 4-甲氧基-苯基时，A1不是未取代的苯基或3，4-二氯-苯基；

(b)-NHCH(Rz)-Ar2，其中Rz是H或C1-3烷基；Ar2是吡啶基、嘧 啶基、吡嗪基、

、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或 喹啉基；以致对1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基的连接点在6或7位和 对喹啉基的连接点在2、3或4位；和其中Ar2任选被独立选自下列的 1-3个取代基取代：C1-4烷基、三氟甲基、羟基-C1-4烷基、氨基(C1-4) 烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、C1-4 烷氧基、C3-8环烷基氨基、氨基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基； 或者，Ar2任选被一个氨基和独立选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的3个取 代基取代；

其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任选被氨基、 (C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4 烷硫基、羟基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基取代；其中5-6元杂环基 的氮原子任选被C1-4烷基取代基取代；

和，其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任选进一步被N-吡咯烷基、N-哌 嗪基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、-CH2-O-CH2-PH和苯基 取代；其中吡啶-2-基和吡啶-3-基的苯基取代基任选被独立选自C1-4 烷基、C1-4烷氧基和卤素的1-3个取代基取代；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是吡啶-4-基、4-C1-6 烷基-苯基、3，4-二氯-苯基或4-甲磺酰基-苯基时，A2不是4-甲氧基- 苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-或-(CH2)5- 和A1是甲氧基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑-1-基 时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)3-和A1是 吡咯-1-基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1是 4-硝基-苯基或乙氧基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-氟-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-三氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A1是4-甲氧基-苯基 时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A1是未取代的苯基或3，4-二 氯-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1 是吡唑-1-基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基- 苯基、3-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-硝基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是喹啉-8-基、 苯并三唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基- 苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、 2-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、 2-氯-4-氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基时，A2 不是4-二氟甲氧基-苯基；

和，前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是3-硝基 -4-甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或3，4-二氯-苯基时，A2不是 4-甲氧基-苯基；

(c)是-CH2NHCH2-Ar3，其中W是N或CH和Ar3是吡啶基、嘧啶 基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以 致对1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的 连接点在2、3或4位；其中Ar3任选被独立选自C1-4烷基、氨基(C1-4) 烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、C1-4 烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基和二(G1-6烷基)氨基的1-3个取代基取 代；

和，其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任选被氨 基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基氨基、C1-4烷氧基 或羟基取代；

(d)是-(CH2)2-Ar4，其中Ar4是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氢-[1，8] 二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致对1，2，3，4-四氢-[1，8] 二氮杂萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的连接点在2、3或4位； 其中Ar4任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、氨基(C1-4) 烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、C1-4 烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤素和氨基羰基；

和，其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任选被氨 基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基氨基、C1-4烷氧基 或羟基取代；

(e)是-CH＝CH-Ar5；其中Ar5是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氢-[1，8] 二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致对1，2，3，4-四氢-[1，8] 二氮杂萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的连接点在2、3或4位； 其中Ar5任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、氨基(C1-4) 烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、C1-4 烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤素和氨基羰基；

和其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任选被氨基、 (C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基氨基、C1-4烷氧基或羟 基取代；

(f)是-O-CH(R1)-Ar6(当W是CH时)；或者，(f)是-S-CH(R1)-Ar6 和W是N或CH；其中R1是氢或C1-4烷基和Ar6是吡啶基、嘧啶基、 1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基，以致对 1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的连接点 在2、3或4位；

其中Ar6任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、氨 基(C1-4)烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、 C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤素和氨基羰 基；

和其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任选被氨基、 (C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基氨基、C1-4烷氧基或羟 基取代；

前提是当Q是-O-CH(R1)-Ar6，A1和A2是4-甲氧基-苯基和R1是 氢时，Ar6不是未取代的吡啶-2-基或2-氨基-吡啶-4-基；

和

(g)是-X1-(CH(RX))2-Ar7，当W是CH时；其中X1是O或S，Rx 是H或C1-4烷基，和Ar7是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂 萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基，以致对1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂 萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的连接点在2、3或4位；

其中Ar7任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、氨 基(C1-4)烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、 C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤素和氨基羰 基；

和其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任选被氨基、 (C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基氨基、C1-4烷氧基或羟 基取代；

前提是当Q是-O(CH2)2-Ar7和A1和A2是4-甲氧基-苯基时，Ar7 不是未取代的吡啶-2-基或未取代的吡啶-3-基；

其中Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7的氮原子任选被氧代取 代。

图的简述

图1表示激肽原-1配体制剂混合物的MALDI-TOF分析。混合物 包括4个C末端残基剪截产物(MW＝9172)和全长激肽原-1配体(MW＝ 9668)。

图2表示累积浓度-反应曲线，由对固定在Ussing型离子通量室 中暴露于PK1的大鼠回肠组织中的PK1肽产生反应的短路电流(Isc) 生成。

图3为图形表述，它表示本发明化合物3抑制PK1引起的大鼠回 肠的内脏分泌刺激，而不抑制无关的促分泌素的刺激作用。

图4为图形表述，它表示本发明化合物3抑制霍乱毒素引起的大 鼠回肠的内脏分泌刺激，而不抑制无关的促分泌素的刺激作用。

图5表示本发明化合物3抑制霍乱弧菌毒素介导的剥开肌肉的大 鼠回肠粘膜的基线Isc的增加。

发明详述

本文中使用的以下术语应具有以下含意：

与取代基有关的术语“独立”表示当可能存在一个以上的这种取代 基时，此类取代基彼此可相同或不同。因此，标明数目的碳原子(例如 C1-8)应独立表示烷基或环烷基部分中的碳原子数目，或表示较大取代 基的烷基部分，其中烷基作为其前缀词根出现。

除另有说明外，在本文中无论单独或作为取代基的一部分使用的 “烷基”是指具有1-8个或该范围内任何数目碳原子的直链和支链碳 链。术语“烷氧基”是指-O烷基取代基，其中烷基定义同上。同样，术 语“链烯基”和“炔基”是指具有2-8个或该范围内任何数目碳原子的直 链和支链碳链，其中链烯基链具有至少一个双键，炔基链具有至少一 个三键。烷基和烷氧基链可在碳原子上被例如羟基和烷氧基的基团取 代。在具有多个烷基例如(C1-6烷基)2氨基-的取代基中，二烷基氨基的 C1-6烷基可相同或不同。

“卤代烷基”是指通过除去母体烷基上的1个氢原子衍生的饱和支 链或直链烷基；母体烷基链含有1-8个碳原子，其中的1或多个氢原 子被卤素原子取代，包括所有氢原子被卤素取代。优选的卤代烷基包 括三氟甲基取代的烷基和全氟烷基；更优选的氟代烷基包括三氟甲 基。

“卤代烷氧基”是指由卤代烷基衍生的与氧原子连接的基团，该氧 原子具有一个与母体结构连接的开放的价键。

术语“环烷基”是指具有3-20个碳原子成员(优选3-14个碳原子成 员)的饱和或部分不饱和的单环或多环烃。此类环的实例包括但不限于 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。术语环烷基 包括与苯环稠合的环烷基(苯并稠合的环烷基)、与5元或6元杂芳环 (含一个O、S或N，和任选另一个氮)稠合形成的杂芳基稠合的环烷基。

术语“杂环基”是指其中1-4个成员是氮的5元-10元非芳环，或其 中0、1或2个成员是氮且高达2个成员是氧或硫的5元-10元非芳环， 其中任选该环含0、1或2个不饱和键。术语杂环基包括与苯环稠合 的杂环基(苯并稠合的杂环基)，例如，

和与5元或6元杂芳环(含一个 O、S或N，和任选另一个氮)、5元-7元环烷基或环烯基、5元-7元 杂环基(定义同上，但不能选择另一个稠合环)稠合的杂环基，或与连 接环烷基、环烯基或杂环基环的碳稠合形成螺环部分的杂环基。对于 其中杂环稠合于如上所述的部分的此类化合物，连接点通过所述化合 物的杂环基环部分。对于本发明化合物，形成杂环基的环碳原子被完 全饱和。本发明其它化合物可具有部分饱和的杂环基环。另外，杂环 基还包括形成双环的杂桥环。优选的部分饱和的杂环基可具有1-2个 双键。不认为此类化合物是完全的芳族化合物，它们不称为杂芳基化 合物。杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉 基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、 吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。

术语“芳基”是指具有6个环碳原子的不饱和的芳族单环，或具有 10-14个环碳原子的芳族多环。此类芳环的实例包括但不限于苯基、 萘基或蒽基。优选的实施本发明的芳基是苯基和萘基。

术语“杂芳基”是指5元或6元芳环，其中该环含有碳原子，并具 有至少一个环杂原子。适宜的杂原子包括氮、氧或硫。在5元环的情 况下，杂芳环含有一个氮、氧或硫原子，另外，还可含至多3个另外 的氮。在6元环的情况下，杂芳环可含有1-3个氮原子。对于其中具 有3个氮的6元环的情况，至多2个氮原子相邻。术语杂芳基包括与 苯环稠合的杂芳环(苯并稠合的杂芳基)，例如

和与5元或6元杂芳环(含一个 O、S或N，和任选另一个氮)、5元-7元环烷基或5元-7元杂环(定义 同上，但不能选择另一个稠合环)稠合的杂芳环。对于这类化合物，其 中的杂芳环与上述部分稠合，连接点经过化合物的杂芳环部分。杂芳 基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑 基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂芳基包括吲哚基、 异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪 唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯 并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。

术语“芳基烷基”表示被芳基(例如苄基、苯乙基)取代的烷基。同 样，术语“芳基烷氧基”表示被芳基(例如苄氧基)取代的烷氧基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。被多个卤素取代的取代基按提 供稳定化合物的方式被取代。

无论单独或作为取代基一部分使用的术语“氧代”是指与碳或硫原 子连接的O＝。例如，苯邻二甲酰亚胺和邻磺酰苯甲酰亚胺是具有氧 代取代基的化合物的实例。

当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根出现在取代基名称(例 如芳基烷基、烷基氨基)中时，应理解为它包括以上列出的对“烷基” 和“芳基”的那些限制。标明数目的碳原子(例如C1-C6)应独立表示烷基 部分中的碳原子数目，或是指较大取代基的烷基部分，其中烷基作为 其前缀词根出现。对于烷基和烷氧基取代基，标明数目的碳原子包括 所有包括在个别明确范围内的独立成员和在该明确范围内的所有组 合。例如，C1-6烷基应包括个别的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和 己基及其亚组合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、 C2-5等)。

本文中使用的术语“受治者”是指已成为治疗、观察或实验对象的 动物，优选哺乳动物，最优选人。

本文中使用的术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、医师或其 它临床人员正在寻找的在组织系统、动物或人中引起生物学或医学反 应的活性化合物或药物的量，它包括缓解所治疗疾病或病症的症状。

本文中使用的术语“组合物”应包括含特定量的特定成分的产物， 和由特定量的特定成分组合直接或间接形成的任何产物。

本文中使用的术语“酰基”是指烷基羰基取代基。

本文中使用的四氢[1，8]二氮杂萘基取代基上的位置应采用下列编 号系统标出：

然而，本领域普通技术人员应认识到，本文所述化合物中的四氢[1，8] 二氮杂萘基环系统的编号，例如，在特定实例中表示的那些，可能与 上面表示的不同。

在本发明公开全文中，先描述指定侧链的末端部分，然后朝着连 接点的方向，描述相邻官能团。因此，例如“苯基(C1-6)烷基氨基羰基 (C1-6)烷基”取代基指下式基团

本发明实施方案包括式(I)化合物，其中：

(i)A1是芳基、杂芳基或选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxalyl) 和2，3-二氢-苯并呋喃基的苯并稠合的杂环基；其中芳基和杂芳基任选 被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、 氟代基、氯代基、碘代基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C1-4烷 硫基；前提是A1不是3，5-二叔丁基-苯基；

(ii)A1是芳基、杂芳基或选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基和2，3- 二氢-苯并呋喃基的苯并稠合的杂环基；其中芳基和杂芳基任选被独立 选自下列的1-3个取代基取代：C1-3烷基、甲氧基、氟代基、氯代基、 三氟甲基、三氟甲氧基和甲硫基；

(iii)A1是取代的苯基、杂芳基或选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基 和2，3-二氢-苯并呋喃基的苯并稠合的杂环基；其中取代的苯基和杂芳 基任选被独立选自C1-3烷基、甲氧基、氟代基和甲硫基的1-3个取代 基取代；

(iv)A1是取代的苯基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并[1，3]间二 氧杂环戊烯基或2，3-二氢-苯并呋喃基；其中苯基被以及苯并三唑基和 苯并呋喃基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4 烷氧基、硝基、氟代基、氯代基、碘代基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4 烷氧基和C1-4烷硫基；前提是A1不是3，5-二叔丁基-苯基；

(v)A1是取代的苯基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并[1，3]间二 氧杂环戊烯基或2，3-二氢-苯并呋喃基；其中苯基在4位被甲氧基、氟 代基或甲硫基取代；和其中不是取代的苯基的A1任选被独立选自甲 基、甲氧基、氟代基和甲硫基的1-2个取代基取代：；

(vi)L1是-(CH2)r-，其中L1任选被独立选自C1-4烷基和C2-4链烯基 的1-2个取代基取代：和r是1或2；

(vii)L1是-CH2-；

(viii)当A2是苯基、苯并稠合的杂环基、杂芳基或C3-8环烷基时， P是-(CH2)1-2-；作为选择，当A2是氢、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基 时，P是-(CH2)4-6-；

(ix)当A2是苯基、苯并稠合的杂环基、杂芳基或C3-8环烷基时， P是-CH2-；作为选择，当A2是氢、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基时， P是-(CH2)4-6-；

(x)A2是氢、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苯基、苯并稠合的杂 环基、不是吡啶-4-基的杂芳基或C3-8环烷基；其中苯基、杂芳基和 C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-6烷基、C1-6 烷氧基、氟代基、氯代基、卤代C1-6烷氧基、苯基、N-异吲哚-1，3-二 酮、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、羟基和 C1-6烷基羰基氨基；以致A2上不多于一个取代基是苯基或N-异吲哚 -1，3-二酮；和前提是A2不是3，5-二叔丁基-苯基；

(xi)A2是C1-4烷氧基、苯基、苯并稠合的杂环基或不是吡啶-4-基 的杂芳基；其中苯基和杂芳基任选被独立选自下列的1-2个取代基取 代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代基、氯代基、卤代C1-4烷氧基、N- 异吲哚-1，3-二酮、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、硝 基、羟基和C1-4烷基羰基氨基；以致A2上不多于一个取代基是N-异 吲哚-1，3-二酮；和前提是A2不是3，5-二叔丁基-苯基；

(xii)A2是C1-4烷氧基、苯基、苯并稠合的杂环基或不是吡啶-4- 基的杂芳基；其中苯基和杂芳基任选被独立选自下列的1-2个取代基 取代：C1-4烷氧基、氟代基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、C1-4 烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、硝基和羟基；

(xiii)A2是C1-4烷氧基、苯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、吲哚基、苯 并呋喃基、吡啶-3-基或苯并噻吩基；其中不是C1-4烷氧基的A2任选 被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-4烷氧基、氟代基、氟代C1-4 烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、硝基和羟基；

(xiv)W是N或CH；

(XV)W是N；

(xvi)Q选自(a)-(g)，其中：

(a)是-NH(CH2)2-Ar1，其中Ar1是被1-3个C1-4烷基取代基或选自 C1-4烷氧基和氨基的取代基取代的吡啶基；

(b)是-NHCH2-Ar2，其中Ar2是吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氢-[1，8] 二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致对1，2，3，4-四氢-[1，8] 二氮杂萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的连接点在2、3或4位； 和其中Ar2任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、三氟 甲基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基；

其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任选被(C1-4烷 基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、5-6元 杂芳基或5-6元杂环基取代；其中5-6元杂环基的氮原子任选被C1-4 烷基取代基取代；

和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任选进一步被N-吡咯烷基、N-哌嗪 基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基和苯基取代；其中吡啶-2- 基和吡啶-3-基的苯基取代基任选被独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和 卤素的1-3个取代基取代；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是吡啶-4-基、4-C1-6 烷基-苯基、3，4-二氯-苯基或4-甲磺酰基-苯基时，A2不是4-甲氧基- 苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-或-(CH2)5- 和A1是甲氧基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑-1-基 时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)3-和A1是 吡咯-1-基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1是 4-硝基-苯基或乙氧基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-氟-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-三氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A1是4-甲氧基-苯基 时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A1是未取代的苯基或3，4-二 氯-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1 是吡唑-1-基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基- 苯基、3-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-硝基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是喹啉-8-基、 苯并三唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基- 苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、 2-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、 2-氯-4-氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基时，A2 不是4-二氟甲氧基-苯基；

和，前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是3-硝基 -4-甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或3，4-二氯-苯基时，A2不是 4-甲氧基-苯基；

(c)是-CH2NHCH2-Ar3，其中W是N或CH和Ar3是任选被氨基取 代的吡啶基；

(d)是-(CH2)2-Ar4，其中Ar4是吡啶基或嘧啶基；其中Ar4任选被独 立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基) 氨基的1-2个取代基取代：；

(e)是-CH＝CH-吡啶基；

(f)是-O-CH(R1)-Ar6(当W是CH时)；或者，(f)是-S-CH(R1)-Ar6 和W是N或CH；其中R1是氢或C1-4烷基和Ar6是吡啶基或嘧啶基； 其中Ar6任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷 氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤素和氨基羰基；

和其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任选被氨基、 (C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基氨基、C1-4烷氧基或羟 基取代；

前提是当Q是-O-CH(R1)-Ar6，A1和A2是4-甲氧基-苯基和R1是 氢时，Ar6不是未取代的吡啶-2-基或2-氨基-吡啶-4-基；和

(g)是-X1-(CH(RX))2-Ar7和W是CH；其中X1是O，Rx是H和Ar7 是吡啶基或嘧啶基；其中Ar7任选被独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、 氨基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的1-2个取代基取代；

前提是当Q是-O(CH2)2-Ar7以及A1和A2是4-甲氧基-苯基时，Ar7 不是未取代的吡啶-2-基或未取代的吡啶-3-基；

其中Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar6和Ar7的氮原子任选被氧代取代；

(xvii)Q选自(b)和(d)，其中：

(b)是-NHCH2-Ar2，其中Ar2是吡啶基、嘧啶基或喹啉基；以致对 喹啉基的连接点在2、3或4位；和其中Ar2任选被独立选自下列的 1-3个取代基取代：C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-4烷 基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；

其中(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基的C1-4烷基任选被(C1-4烷 基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、5-6元 杂芳基或5-6元杂环基取代；

和其中吡啶-2-基和吡啶-3-甚任选被N-吗啉基进一步取代；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是吡啶-4-基、4-C1-6 烷基-苯基、3，4-二氯-苯基或4-甲磺酰基-苯基时，A2不是4-甲氧基- 苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是(CH2)2-或-(CH2)5- 和A1是甲氧基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑-1-基、 A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)3-和A1是 吡咯-1-基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1是 4-硝基-苯基或乙氧基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-氟-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A1是4-氟-苯基，A2 不是4-三氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A1是4-甲氧基-苯基 时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A1是未取代的苯基或3，4-二 氯-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1 是吡唑-1-基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基- 苯基、3-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-硝基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是喹啉-8-基、 苯并三唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基- 苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、 2-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、 2-氯-4-氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基时，A2 不是4-二氟甲氧基-苯基；

和，前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是3-硝基 -4-甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或3，4-二氯-苯基时，A2不是 4-甲氧基-苯基；

(d)是-(CH2)2-Ar4和W是CH；其中Ar4是任选被独立选自C1-4烷 基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的1-2个取 代基取代的吡啶基；

其中Ar2和Ar4的氮原子任选被氧代取代；

(xviii)Q选自(b)和(d)，其中：

(b)是-NHCH2-Ar2，其中Ar2是吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶基； 其中Ar2任选被独立选自C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、氨基和(C1-4 烷基)氨基的1-3个取代基取代；

其中(C1-4烷基)氨基的C1-4烷基任选被二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧 基或羟基取代；

和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任选被N-吗啉基进一步取代；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是吡啶-4-基、4-C1-6 烷基-苯基、3，4-二氯-苯基或4-甲磺酰基-苯基时，A2不是4-甲氧基- 苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-或-(CH2)5- 和A1是甲氧基时，A2是4-二氟甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑-1-基 时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)3-和A1是 吡咯-1-基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1是 4-硝基-苯基或乙氧基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-氟-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-三氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A1是4-甲氧基-苯基 时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A1是未取代的苯基或3，4-二 氯-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1 是吡唑-1-基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基- 苯基、3-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-硝基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是喹啉-8-基、 苯并三唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基- 苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、 2-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、 2-氯-4-氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基时，A2 不是4-二氟甲氧基-苯基；

和，前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是3-硝基 -4-甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或3，4-二氯-苯基时，A2不是 4-甲氧基-苯基；

(d)是-(CH2)2-Ar4和W是CH；其中Ar4是任选被氨基取代的吡啶 基；

其中Ar2和Ar4的氮原子任选被氧代取代；

(xviv)Q是-NHCH2-Ar2，其中Ar2是未取代的吡啶-2-基、4，6-二甲 基-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-3-基或2-((C1-4烷基)氨基)-吡啶-3-基；

其中(C1-4烷基)氨基的C1-4烷基任选被二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧 基或羟基取代；

和其中2-氨基-吡啶-3-基任选进一步被4，6-二甲基或4-甲氧基取 代；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是吡啶-4-基、4- 叔丁基-苯基、3，4-二氯-苯基或4-甲磺酰基-苯基时，A2不是4-甲氧基- 苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-或-(CH2)5- 和A1是甲氧基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑-1-基 时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)3-和A1是 吡咯-1-基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1是 4-硝基-苯基或乙氧基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-氟-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-三氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A1是4-甲氧基-苯基 时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A1是未取代的苯基或3，4-二 氯-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1 是吡唑-1-基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基- 苯基、3-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-硝基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是喹啉-8-基、 苯并三唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基- 苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、 2-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、 2-氯-4-氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基、A2不 是4-二氟甲氧基-苯基；

和，前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是3-硝基 -4-甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或3，4-二氯-苯基时，A2不是 4-甲氧基-苯基；

其中Ar2和Ar4的氮原子任选被氧代取代；

和上述(i)至(xviv)的组合。

本发明一方面涉及包含式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变 异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐的组合物

式(I)

其中：

A1是CF3、芳基、杂芳基或选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基和2，3- 二氢-苯并呋喃基的苯并稠合的杂环基；其中芳基和杂芳基任选被独立 选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氟代基、 氯代基、碘代基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C1-4烷硫基；前 提是A1不是3，5-二叔丁基-苯基；

L1是-(CH2)r-，其中L1任选被独立选自C1-4烷基和C2-4链烯基的 1-2个取代基取代和r是1或2；

D是-P-A2；

其中当A2是苯基、苯并稠合的杂环基、杂芳基或C3-8环烷基时， P是-(CH2)1-2-；作为选择，当A2是氢、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基 时，P是-(CH2)4-6-；

A2是氢、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苯基、苯并稠合的杂环 基、不是吡啶-4-基的杂芳基、四氢-吡喃基、哌啶基或C3-8环烷基；其 中苯基、杂芳基和C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取 代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代基、氯代基、卤代C1-6烷氧基、苯基、 N-异吲哚-1，3-二酮、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、 硝基、羟基和C1-6烷基羰基氨基；前提是A2上的不多于一个取代基是 苯基或N-异吲哚-1，3-二酮；和前提是A2不是3，5-二叔丁基-苯基；

W是CH或N；

Q选自(a)-(g)，其中：

(a)-NH(CH2)2-Ar1，其中Ar1是被1-3个C1-4烷基取代基或选自 C1-4烷氧基和氨基的取代基取代的吡啶基；

(b)是-NHCH(Rz)-Ar2，其中Rz是H或C1-3烷基；Ar2是吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、

1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或喹啉基；以致对 1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘基的连接点在6或7位和对喹啉基的连接 点在2、3或4位；和其中Ar2任选被独立选自下列的1-3个取代基取 代：C1-4烷基、三氟甲基、羟基-C1-4烷基、氨基(C1-4)烷基、(C1-4烷基) 氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷 基氨基、氨基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基；或者，Ar2任选被 一个氨基和独立选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的3个取代基取代；

其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任选被(C1-4烷 基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、5-6元 杂芳基或5-6元杂环基取代；其中5-6元杂环基的氮原子任选被C1-4 烷基取代基取代；

和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任选进一步被N-吡咯烷基、N-哌嗪 基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、-CH2-O-CH2-PH和苯基取 代；其中吡啶-2-基和吡啶-3-基的苯基取代基任选被独立选自C1-4烷 基、C1-4烷氧基和卤素的1-3个取代基取代；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是吡啶-4-基、4-C1-4 烷基-苯基或3，4-二氯-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑-1-基 时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1是 4-硝基-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-氟-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-三氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A1是4-甲氧基-苯基 时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A1是未取代的苯基或3，4-二 氯-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)，L1是-(CH2)2-和A1 是吡唑-1-基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基和3-硝基 -苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是喹啉-8-基、 苯并三唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-硝基- 苯基、2-三氟甲基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、 2-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、 2-氯-4-氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基时，A2 不是4-二氟甲氧基-苯基；

和，前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是3-硝基 -4-甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基苯基或3，4-二氯-苯基时，A2不是 4-甲氧基-苯基；

(c)是-CH2NHCH2-Ar3，其中W是N或CH和Ar3是任选被氨基取 代的吡啶基；

(d)是-(CH2)2-Ar4，其中Ar4是吡啶基或嘧啶基；其中Ar4任选被 独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基) 氨基的1-2个取代基取代；

(e)是-CH＝CH-吡啶基；

(f)是-O-CH(R1)-Ar6(当W是CH时)；或者，(f)是-S-CH(R1)-Ar6 和W是N或CH；其中R1是氢或C1-4烷基和Ar6是吡啶基或嘧啶基； 其中Ar6任选被独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨 基、二(C1-6烷基)氨基、卤素和氨基羰基的1-3个取代基取代；

和其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的C1-6烷基任选被氨基、 (C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基氨基、C1-4烷氧基或羟 基取代；

前提是当Q是-O-CH(R1)-Ar6，A1和A2是4-甲氧基-苯基和R1是 氢时，Ar6不是未取代的吡啶-2-基或2-氨基-吡啶-4-基；

和

(g)是-X1-(CH(Rx))2-Ar7和W是CH；其中X1是O，Rx是H和Ar7 是吡啶基或嘧啶基；其中Ar7任选被独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、 氨基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的1-2个取代基取代；

前提是当Q是-O(CH2)2-Ar7以及A1和A2是4-甲氧基-苯基时，Ar7 不是未取代的吡啶-2-基或未取代的吡啶-3-基；

其中Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar6和Ar7的氮原子任选被氧代取代。

本发明的另一方面涉及包含式(I)化合物及其对映体、非对映体、 互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐的组合物

式(I)

其中：

A1是芳基、杂芳基或选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基和2，3-二氢- 苯并呋喃基的苯并稠合的杂环基；其中芳基和杂芳基任选被独立选自 下列的1-3个取代基取代：C1-3烷基、甲氧基、氟代基、氯代基、三 氟甲基、三氟甲氧基和甲硫基；

L1是-CH2-；

D是-P-A2；

其中当A2是苯基、苯并稠合的杂环基或杂芳基时，P是-CH2-； 作为选择，当A2是C1-4烷氧基时，P是-(CH2)4-6-；

A2是C1-4烷氧基、苯基、苯并稠合的杂环基或不是吡啶-4-基的杂 芳基；其中苯基和杂芳基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代： C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代基、氯代基、卤代C1-4烷氧基、N-异吲哚 -1，3-二酮、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、硝基、羟 基和C1-4烷基羰基氨基；前提是A2上不多于一个取代基是N-异吲哚 -1，3-二酮；和前提是A2不是3，5-二叔丁基-苯基；

W是N或CH；

Q选自(b)和(d)，其中：

(b)是-NHCH2-Ar2其中Ar2是吡啶基、嘧啶基或喹啉基；以致对 喹啉基的连接点在2、3或4位；和其中Ar2任选被独立选自下列的 1-3个取代基取代：C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-4烷 基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；

其中(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基的C1-4烷基任选被(C1-4烷 基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、5-6元 杂芳基或5-6元杂环基取代；

和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任选被N-吗啉基进一步取代；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是吡啶-4-基、4-C1-3 烷基-苯基或3，4-二氯-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑-1-基 时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-氟-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-三氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)，A1是4-甲氧基-苯基时， A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A1是未取代的苯基或3，4-二 氯-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，A2不是2-乙基-苯基、4-乙基-苯基、3-甲氧基-苯基和3-硝基 -苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是喹啉-8-基、 苯并三唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-三氟甲 基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二 氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或4-三氟甲氧基- 苯基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

和，前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是3-硝基 -4-甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基或3，4-二氯-苯基时，A2不是 4-甲氧基-苯基；

(d)是-(CH2)2-Ar4和W是CH；其中Ar4是任选被独立选自C1-4烷 基、C1-4烷氧基、氨基、(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基的1-2个取 代基取代的吡啶基；

其中Ar2和Ar4的氮原子任选被氧代取代。

本发明的又一方面涉及包含式(I)化合物及其对映体、非对映体、 互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐的组合物，其中：

A1是取代的苯基、杂芳基或选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基和 2，3-二氢-苯并呋喃基的苯并稠合的杂环基；其中取代的苯基被，以及 杂芳基任选被独立选自C1-3烷基、甲氧基、氟代基和甲硫基的1-3个 取代基取代；

L1是-CH2-；

D是-P-A2；其中当A2是苯基、苯并稠合的杂环基或杂芳基时，P 是-CH2-；作为选择，当A2是C1-4烷氧基时，P是-(CH2)4-6-；

A2是C1-4烷氧基、苯基、苯并稠合的杂环基或不是吡啶-4-基的杂 芳基；其中苯基和杂芳基任选被独立选自C1-4烷氧基、氟代基、卤代 C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、硝基和 羟基的1-2个取代基取代；

W是N或CH；

Q选自(b)和(d)，其中：

(b)是-NHCH2-Ar2，其中Ar2是吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶基； 其中Ar2任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、三氟甲 基、C1-4烷氧基、氨基和(C1-4烷基)氨基；

其中(C1-4烷基)氨基的C1-4烷基任选被二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧 基或羟基取代；

和其中吡啶-2-基和吡啶-3-基任选被N-吗啉基进一步取代；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是吡啶-4-基、4-C1-3 烷基-苯基或3，4-二氯-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑-1-基 时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-氟-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-三氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A1是4-甲氧基-苯基 时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(吡啶-4-基)和A1是3，4-二氯-苯基时，A2 不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基；前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是喹啉-8-基、 苯并三唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2，4-二氟- 苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基或2，6-二氟-4- 甲氧基-苯基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

和，前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是2，6-二 氟-4-甲氧基-苯基或3，4-二氯-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

(d)是-(CH2)2-Ar4和W是CH；其中Ar4是任选被氨基取代的吡啶 基；

其中Ar2和Ar4的氮原子任选被氧代取代。

本发明的实施方案甚至进一步涉及包含式(I)化合物及其对映体、 非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐的组合物，其 中：

A1是取代的苯基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂 环戊烯基或2，3-二氢-苯并呋喃基；其中苯基在4位被甲氧基、氟代基 或甲硫基取代；和其中不是取代的苯基的A1任选被独立选自甲基、甲 氧基、氟代基和甲硫基的1-2个取代基取代；

L1是-CH2-；

D是-P-A2；

其中当A2是苯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、吲哚基、苯并呋喃基、 吡啶-3-基或苯并噻吩基时，P是-CH2-；作为选择，当A2是C1-4烷氧 基时，P是-(CH2)4-6-；

A2是C1-4烷氧基、苯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、吲哚基、苯并呋 喃基、吡啶-3-基或苯并噻吩基；其中不是C1-4烷氧基的A2任选被独 立选自C1-4烷氧基、氟代基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基 磺酰基、C1-4烷氧基羰基、硝基和羟基的1-2个取代基取代；

W是N或CH；

Q是-NHCH2-Ar2，其中Ar2是未取代的吡啶-2-基、4，6-二甲基-吡 啶-3-基、2-氨基-吡啶-3-基或2-((C1-4烷基)氨基)-吡啶-3-基；

其中(C1-4烷基)氨基的C1-4烷基任选被二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧 基或羟基取代；

和其中2-氨基-吡啶-3-基任选进一步被4，6-二甲基或4-甲氧基取 代；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是吡啶-4-基或4- 甲基-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑-1-基 时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-氟-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-三氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A1是4-甲氧基-苯基 时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，A2不是3-甲氧基-苯基或3-硝基-苯基；

和前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑 -1-基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

其中Ar2和Ar4的氮原子任选被氧代取代。

本发明的实施方案甚至进一步涉及包含式(I)化合物及其对映体、 非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐的组合物，其 中：

A1是取代的苯基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂 环戊烯基或2，3-二氢-苯并呋喃基；其中苯基在4位被甲氧基、氟代基 或甲硫基取代；和其中不是取代的苯基的A1任选被独立选自甲基、甲 氧基、氟代基和甲硫基的1-2个取代基取代；

L1是-CH2-；

D是-P-A2；

其中当A2是苯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、吲哚基、苯并呋喃基、 吡啶-3-基或苯并噻吩基时，P是-CH2-；作为选择，当A2是C1-4烷氧 基时，P是-(CH2)4-6-；

A2是C1-4烷氧基、苯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、吲哚基、苯并呋 喃基、吡啶-3-基或苯并噻吩基；其中不是C1-4烷氧基的A2任选被独 立选自C1-4烷氧基、氟代基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基 磺酰基、C1-4烷氧基羰基、硝基和羟基的1-2个取代基取代；

W是N；

Q是-NHCH2-Ar2，其中Ar2是未取代的吡啶-2-基、4，6-二甲基-吡 啶-3-基、2-氨基-吡啶-3-基或2-((C1-4烷基)氨基)-吡啶-3-基；

其中(C1-4烷基)氨基的C1-4烷基任选被二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧 基或羟基取代；

和其中2-氨基-吡啶-3-基任选进一步被4，6-二甲基或4-甲氧基取 代；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是吡啶-4-基或4- 甲基-苯基时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑-1-基 时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(2-氨基-吡啶-3-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-氟-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-氨基-吡啶-2-基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-三氟甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(6-甲基-吡啶-2-基)和A1是4-甲氧基-苯基 时，A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(咪唑并[1，2-a]吡啶基)和A1是4-氟-苯基时， A2不是4-甲氧基-苯基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，-P-A2不是-(CH2)5-甲氧基；

前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是4-甲氧基- 苯基时，A2不是3-甲氧基-苯基或3-硝基-苯基；

和前提是当Q是-NHCH2(4，6-二甲基-吡啶-3-基)和A1是苯并三唑 -1-基时，A2不是4-二氟甲氧基-苯基；

其中Ar2和Ar4的氮原子任选被氧代取代。

本发明的又一实施方案涉及包含式(I)化合物的药用组合物

式(I)

所述化合物选自：

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是

式(I)化合物，其中A1是4-氯-苯基，L1是CH2，D是-(CH2)5OCH3， W是N和Q是

式(I)化合物，其中A1是3，4-二氯-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-(吡啶-2-基)乙基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是3，4-二氯-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氯-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是5-氨基-吡啶-2-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氯-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是6-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4-氨基-嘧啶-5-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基甲基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-喹啉-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-N-吡咯烷基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-N-哌嗪基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-N-哌啶基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-甲氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-正丙基氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-正丁基氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q.是2-N-吗啉代-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-N-硫代吗啉代-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-乙氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-N-吗啉代-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘-7-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并呋喃-2-基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲硫基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-(2-二甲氨基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-(2-羟基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-(2-氨基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-环己基氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是N-氧代-2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-羟基 -苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-正丙基氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-二氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基羰基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲基 羰基氨基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-三氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是吡啶-2-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是吡啶-4-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是3-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲 基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氰基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基 -苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-三氟甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4- 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-乙氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-硝基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基 -苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH(烯丙基)，D是 4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-三氟甲基-苯基，L1是CH2，D是4-甲 氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨 基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-二甲氨基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基- 氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-氨基 羰基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是N-氧代-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-羟基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基 -苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是3-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基羰基-苯基，L1是CH2，D是4- 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-5-苯基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是6-甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4-甲基-吡啶-2-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-乙基 -苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是3-甲基-吡啶-2-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-甲硫基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨 基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-(3-甲基-丁基氨基)-吡啶-3-基甲基-氨 基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基)-吡啶-3- 基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-(呋喃-2-基甲基-氨基)-吡啶-3-基甲基- 氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-(N-乙基-吡咯烷-2-基甲基-氨基)-吡啶 -3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯基，L1是CH2CH2，D是4-甲氧基-苯 基甲基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯氧基、L1是CH2CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基， L1是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙 氨基)-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-硝基-苯基，L1是CH2CH2，D是4-甲 氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶-3-基甲基- 氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲硫 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是吡啶-4- 基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是苯并呋 喃-2-基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是5-甲氧 基-正戊基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是正己基， W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3-氰基 -苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3-硝基 -苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-二氟甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4- 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-二氟甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4- 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-二氟甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4- 二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2-乙基 -苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2-三氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2-氰基 -苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-碘-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-吡唑-1-基-苯基，L1是CH2，D是4- 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-三氟甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3-甲氧 基羰基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2-(4- 甲氧基-苯基)-乙基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是6-甲氧 基-吡啶-3-基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-二氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3-三氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3-三氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲硫 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是吡啶-4- 基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是苯并呋 喃-2-基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是正己基， W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是6-甲氧 基-吡啶-3-基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2-三氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-乙氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-硝基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基 -苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH(烯丙基)，D是 4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-三氟甲基-苯基，L1是CH2，D是4-甲 氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是3-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是3-氟-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是吡-4-基甲基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基羰基-苯基，L1是CH2，D是4- 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是6-氨基-吡啶-2-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-氟- 苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-氯- 苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是N-氧代-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是吲哚-3-基，L1是CH2CH2，D是4-甲氧基 -苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基， L1是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3- 基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是吡啶-3-基甲氧基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基，L1是CH2，D 是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨 基；

式(I)化合物，其中A1是3-硝基-4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是 4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2，3-二 氢-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是苯并呋 喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是吲哚-5- 基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2，3-二 氢-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨 基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是苯并呋 喃-5-基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是吲哚-5- 基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲磺 酰基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲磺 酰基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并呋喃-5-基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并呋喃-5-基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-叔丁 氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3-硝基 -4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3-硝基 -4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是吲哚-4- 基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是吲哚-4- 基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是苯并噻 吩-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯氧基，L1是CH2CH2，D是4-甲 氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是苯并噻 吩-5-基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是2-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是2-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并噻吩-5-基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并噻吩-5-基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是6-正丙基氨基-吡啶-2-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是6-氨基-吡啶-2-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-环己基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-环己基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3，4-二 氯-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-(异吲 哚-1，3-二酮-2-基)-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲 基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3-甲氧 基羰基-正丙基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-吡啶-2-基-乙氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是吲哚-4- 基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-二氟甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是6-氨基-吡啶-2-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2，3-二 氢-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基 甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-吡唑-1-基-苯基，L1是CH2，D是4- 二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨 基；

式(I)化合物，其中A1是4-碘-苯基，L1是CH2，D是4-二氟甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯基，L1是CH2，D是4-二氟甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲基-苯基，L1是CH2，D是4-二氟甲 氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-三氟甲基-苯基，L1是CH2，D是4-二 氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-二氟甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4- 二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨 基；

式(I)化合物，其中A1是4-氰基-苯基，L1是CH2，D是4-二氟甲 氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基羰基-苯基，L1是CH2，D是4- 二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨 基；

式(I)化合物，其中A1是苯氧基，L1是CH2CH2，D是4-二氟甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氟-苯氧基、L1是CH2CH2，D是4-二 氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基，L1是CH2， D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲 基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是2-吡啶-3-基-乙基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是吲哚-6- 基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是吲哚-7- 基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是吲哚-7- 基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲硫基-苯基、L1是CH2，D是4-二氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基- 氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并噻吩-5-基，L1是CH2，D是4-二氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基- 氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并呋喃-5-基，L1是CH2，D是4-二氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基- 氨基；

式(I)化合物，其中A1是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基，L1是CH2，D 是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3- 基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲硫基-苯基，L1是CH2，D是4-二氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并呋喃-5-基，L1是CH2，D是4-二氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基，L1是CH2，D 是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基 -氨基；

式(I)化合物，其中A1是2-氰基-苯基，L1是CH2，D是4-二氟甲 氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-羟基-苯基，L1是CH2，D是4-二氟甲 氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲基羰基氧基-苯基，L1是CH2，D是 4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基- 氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基，W是CH和Q是2-吡啶-4-基-乙基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基，W是CH和Q是顺式-2-吡啶-4-基-乙烯基；

式(I)化合物，其中A1是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基，L1是CH2，D 是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基- 吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并呋喃-5-基，L1是CH2，D是2，3-二 氢-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基 甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是2-吡啶-2-基-乙基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是2-(2-氨基羰基-吡啶-3-基)-乙基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲氧基；

式(I)化合物，其中A1是4-羟基甲基-苯基，L1是CH2，D是4-二 氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，L1是CH2， D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲 基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是2-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-二氟 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氨基羰基-苯基，L1是CH2，D是4-二 氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是2，6-二氟-4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D 是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基 -氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并[1，2，3]噻二唑-5-基，L1是CH2，D是 4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基- 氨基；

式(I)化合物，其中A1是甲氧基，L1是(CH2)5，D是4-甲氧基-苯 基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是甲氧基，L1是(CH2)5，D是4-二氟甲氧基 -苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是2-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2，4-二 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4-甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲氧基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3-氟-4- 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是3-氟-4- 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2-氟-4- 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2-氟-4- 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并(1，3)二氧杂环戊-5-基，L1是CH2，D 是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨 基；

式(I)化合物，其中A1是苯并(1，3)二氧杂环戊-5-基，L1是CH2，D 是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基 -氨基；

式(I)化合物，其中A1是2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基， L1是CH2，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶 -3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基， L1是CH2，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基- 吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是吡啶-3-基甲硫基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是2-甲基 -2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶 -3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-(N-哌啶基)-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基 -氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是2-(4-氨基-吡啶-3-基)-乙基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-(吡啶-4-基)-乙氨基；

式(I)化合物，其中A1是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，L1是CH2，D 是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨 基；

式(I)化合物，其中A1是苯并[1，2，3]噻二唑-5-基，L1是CH2，D是 4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是3-氟-4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4- 甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并(1，3)二氧杂环戊-5-基，L1是CH2，D 是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3- 基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是苯并(1，3)二氧杂环戊-5-基，L1是CH2，D 是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基 甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，L1是CH2，D 是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3- 基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，L1是CH2，D 是4-甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基 甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是2-(6-氨基-吡啶-2-基)乙基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是5-甲氧 基-正戊基，W是N和Q是2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是1-(2-氨基-吡啶-4-基)-乙氧基；

式(I)化合物，其中A1是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基，L1是CH2，D 是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基，W是N和Q是N-氧代-2-氨基-4，6- 二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是吲哚-5-基，L1是CH2，D是4-二氟甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是吲哚-5-基，L1是CH2，D是4-二氟甲氧 基-苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是吲哚-5-基，L1是CH2，D是4-甲氧基-苯 基甲基，W是N和Q是4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是吲哚-5-基，L1是CH2，D是4-甲氧基-苯 基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-氯-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧基- 苯基甲基，W是N和Q是2-氨基-吡啶-3-基甲基-氨基；

式(I)化合物，其中A1是4-甲氧基-苯基，L1是CH2，D是4-甲氧 基-苯基甲基，W是CH和Q是2-氨基-嘧啶-4-基甲氧基；

式(I)化合物，其中A1是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基，L1是CH2，D 是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N和Q是N-氧代-2-氨基-4，6-二甲基 -吡啶-3-基甲基-氨基；

及其组合。

本发明的其它实施方案包括其中取代基选自一种或多种本文所 述的变体(即，A1、L1、s、X、P、A2、W和Q)的那些化合物，这些 取代基被独立选择成为任何单个取代基或选自本文所述的完整列表 的取代基的任何子集。

本发明化合物也可以药学上可接受的盐形式存在。对于药用，本 发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”(参见International J. Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci，1997(1月)，66，1，1)。但是， 本领域技术人员熟知的其它盐也可用于制备本发明化合物或其药学 上可接受的盐。代表性的有机或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、 氢碘酸、过氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、 琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃 酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯 磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、己糖酸或三氟乙酸。代表性的有机 或无机碱，包括但不限于碱性或阳离子盐例如苯乍生、氯普鲁卡因、 胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、 钠和锌。

本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，此类前 药应是这些化合物的功能衍生物，这些衍生物在体内易于转化为需要 的化合物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”应包括用具体公 开的化合物或用未具体公开但给予患者后在体内转化为特定化合物 的化合物治疗所述各种病症。选择和制备适宜的前药衍生物的常规方 法在例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985中有 阐述。

当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们因此可作为对映 体存在。当这些化合物具有两个或多个手性中心时，它们还可作为非 对映体存在。可以理解所有此类异构体及其混合物均包括在本发明范 围内。另外，这些化合物的某些晶型可存在多晶型，它们同样也应包 括在本发明中。另外，某些化合物还可与常用有机溶剂或水形成溶剂 合物(即水合物)，此类溶剂合物也应包括在本发明范围内。

当制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，可通过 常规技术例如制备性层析分离这些异构体。可将这些化合物制备成外 消旋形式，或可通过对映有择(enantiospecific)合成或通过拆分，制备 各对映体。例如可通过标准技术例如用旋光酸例如(-)-二-对甲苯酰-d- 酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-1-酒石酸形成盐的非对映体对，然后分级 结晶，再生游离碱，可将化合物拆分为它们的各组分对映体。也可通 过形成非对映的酯或酰胺，然后通过层析分离，除去手性辅剂，拆分 化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分化合物。

在制备本发明化合物的任何过程中，可能必须和/或需要保护任何 有关分子上的敏感或活性基团。这可通过常规保护基团方式例如在 Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts；Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述那些完成。可用本领 域中已知方法，在便利的后续阶段除去保护基团。

即使可单独给予本发明化合物(包括它们的药学上可接受的盐和 药学上可接受的溶剂合物)，但通常给予它们和药物载体、赋形剂或稀 释剂的混合物，这些药用辅料按照计划给药的途径和标准药剂或兽医 惯例选择。因此，本发明涉及含式(I)化合物和一种或多种药学上可接 受的载体、赋形剂或稀释剂的药用和兽药组合物。

作为本发明药用和兽药组合物的实例，本发明化合物可与任何适 宜的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂混合。

可酌情，一次性或分两次或多次给予所述化合物的片剂或胶囊 剂。也可以给予化合物的缓释制剂。

或者，可通过吸入或以栓剂或阴道栓剂的形式给予通式(I)化合 物，或可按洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂或扑粉的形式局部使用它们。 透皮给药的备选方式是使用皮肤贴剂。例如，可将它们掺入由聚乙二 醇或液体石蜡乳液组成的软膏中。也可将它们以1-10％重量的浓度掺 入白蜡或白软石蜡基质与此类稳定剂和防腐剂(可能是需要的)一起组 成的软膏中。

对于某些应用，优选按含赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂的形式， 或单独的或与赋形剂混合的胶囊剂或卵形剂(ovules)，或按含矫味剂或 着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式给予组合物。

也可通过肠胃外例如阴茎海绵体(intracavernosally)、静脉内、肌 内或皮下注射组合物(和单独的化合物)。在这种情况下，组合物应含 有适宜的载体或稀释剂。

对于肠胃外给药，最好按可含有其它物质例如使溶液与血液等渗 的足量的盐或单糖的无菌水溶液形式使用组合物。

对于含服或舌下给药，可按片剂或锭剂形式给予组合物，此类片 剂或锭剂可按常规方式配制。

作为又一个实例，可按照常规药剂混合技术，使所述化合物与药 物载体紧密混合，制备含有一种或多种本文中所述本发明化合物为活 性成分的药用和兽药组合物。可根据需要的给药途径(例如口服、肠胃 外)，采用多种形式的载体。因此，对于口服液体制剂例如混悬剂、酏 剂和溶液剂，适宜的载体和添加剂包括水、多元醇、油、醇、矫味剂、 防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂和 片剂，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、 粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可用物质例如糖包衣或包肠溶衣， 以便调整主要的吸收部位。对于肠胃外给药，载体通常由无菌水组成， 可加入其它成分，以增加溶解性或防腐。也可用水载体和适宜的添加 剂制备注射用混悬剂或溶液剂。

最好，可按单一日剂量给予本发明化合物，或按每日2、3或4 次分剂量给予总日剂量。另外，可通过局部使用适宜的鼻内溶媒，以 鼻内形式或通过该领域技术人员熟知的透皮贴剂给予本发明化合物。 为按透皮递药系统的形式给药，在整个给药方案中，给药剂量自然应 是连续的而非间歇的。

本药用组合物的一般会含有约0.001-约50mg/kg的每剂量单位 (例如，片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、茶匙剂等)。在一个实施方案 中，本药用组合物含有约0.01-约20mg/kg，并优选约0.05-约10mg/kg 的化合物的每剂量单位。确定本药用组合物的治疗有效剂量的方法为 本领域所知。例如，可从动物研究结果推算确定给予人的药用组合物 的治疗有效剂量。

对于平均体重(70kg)的人，以每日约1-4次的方案，使用本化合 物或其药用组合物的治疗有效量包括约0.1mg-约3000mg，尤其约1 mg-约1000mg，或者，更尤其约10mg-约500mg的剂量范围的活性 成分；尽管，本发明活性化合物的治疗有效量会随要治疗的病症而变 化，这对本领域的技术人员而言是显而易见的。

对于口服给药，药用组合物优选用含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、 2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克 活性成分的用于调节所治疗患者症状剂量的片剂形式提供。

应根据需要的作用确定治疗有效剂量的本发明活性化合物或其 药用组合物，这对本领域技术人员而言也是显而易见的。因此，容易 确定最佳给药剂量，它应根据具体使用的化合物、给药模式、制剂剂 量和疾病情况的发展而定。另外，与具体所治疗的患者有关的因素包 括患者的年龄、体重、饮食和给药次数，这些因素致使必须将剂量调 至适当的治疗水平。因此，以上剂量是一般情况的代表。自然可存在 其中应得到更高或更低剂量范围的个别情况，且此类剂量范围也在本 发明范围内。

当有需要的受治者需要用作激肽原受体拮抗剂的本发明化合物 时，可用任何前述组合物和剂量方案或通过本领域公认的那些组合物 和剂量方案给予本发明化合物。

本发明还提供含充满一种或多种本发明药用和兽药组合物成分 的一个或多个容器的药用或兽用药物包装或药剂盒。

作为激肽原1受体拮抗剂，式(I)化合物可用于治疗或预防哺乳动 物疾病或病症的方法，该疾病或病症受一种或多种激肽原1受体的拮 抗活性的影响。此类方法包括给予需要此种治疗或预防的哺乳动物治 疗有效量的式(I)化合物、盐或溶剂合物。式(I)化合物可用于预防或治 疗胃肠道(GI)疾病、GI道和生殖器官的癌症，和疼痛的方法。本发明 范围中的GI病的实例包括但不限于：肠易激惹综合征(IBS，包括主要 为腹泻的和IBS的交替性腹泻/便秘形式)、炎性肠道疾病(IBD，包括 溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)和由病原体引起的GERD和分泌性肠疾 病。本发明范围内的癌症的实例包括但不限于睾丸癌、卵巢癌、莱迪 希氏细胞癌和小肠或大肠癌。包括在本发明范围内的疼痛的实例是但 不限于通常与IBS和IBD有关的内脏痛觉过敏。

虽然本发明包括含一种或多种式(I)化合物的组合物，但本发明也 包括含用于制备式(I)化合物的中间体的组合物。

用Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario， Canada提供的ACD/LABS SOFTWARETM Index Name Pro Version 4.5 命名软件程序得到本发明化合物的代表性IUPAC命名。

用于本说明书，尤其流程和实施例中的缩写如下：

AIBN＝2，2’-偶氮二异丁腈

Boc＝叔丁氧基羰基

BuLi＝正丁基锂

Cpd或Cmpd＝化合物

d＝日

DCM＝二氯甲烷

DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯

DIPEA或DIEA＝二异丙基乙胺

DMEM＝Dulbecco′s Modified Eagle培养基

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EtOAc＝乙酸乙基

EtOH＝乙醇

h＝小时

HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷

      酸盐

LDA＝二异丙基氨基化锂

M＝摩尔

MeCN＝乙腈

MeOH＝甲醇

min＝分钟

NaOMe＝甲醇钠

NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺

PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷

       酸盐

rt/RT＝室温

TBAF＝氟化四正丁铵

TEBA＝氯化苄基三乙铵

THF＝四氢呋喃

TFA＝三氟乙酸

UHP＝脲-过氧化氢加成复合物

μW＝微波

通用流程

可按照下述通用合成方法合成本发明代表性化合物，并在随后的 流程中加以说明。用于随后流程中的原料和试剂可理解为或者可市售 获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。因为流程是说明 性的，所以本发明不应视为受阐述化学反应和条件的限制。

流程A描述某些本发明化合物的制备，其中式(I)的Q是(a)或(b) 和W是N。更特别地，Q是-NH(CH2)2Ar1或-NHCH(Rz)-Ar2。流程A 中，n是1或2和Arm是Ar1或Ar2，以便当n是2时，Arm是Ar1和 当n是1和Rz是H或C1-3烷基时，Arm是Ar2。

流程A

式A1化合物或市售获得或可经科学文献中所述的已知方法制 备。可用甲基化试剂，例如极性溶剂如甲醇中的碘代甲烷，使式A1 化合物甲基化，得到式A2化合物。在过量叔胺例如二异丙基乙胺的 存在下，可使式A2化合物与适当取代的异氰酸酯例如N-氯代羰基异 氰酸酯缩合，得到式A3的三嗪。可采用本领域技术人员已知的常规 化学，用式A4化合物使式A3化合物烷基化，式A4化合物可市售获 得或可经科学文献中所述的已知方法制备，其中LG1是离去基团。例 如，当LG1是羟基时，在偶合剂例如非醇型极性溶剂例如THF或二氯 甲烷中的DIAD的存在下，可使化合物A4与式A3化合物偶合。作为 选择，LG1可为卤化物、甲苯磺酸酯等，以使LG1被A3化合物的氨 基部分置换，得到式A5化合物。可通过用式A6或A6′化合物处理式 A5化合物，连接式(I)-A化合物的Q-部分，分别得到式(I)-A或(I)-A′ 化合物。

流程A-1描述式A6中间体合成。

流程A-1

式A-1a化合物或市售获得或可经科学文献中所述的已知方法制 备。可在各种反应条件下，例如，阮内镍与肼或在加压氢气下，在有 机金属催化剂例如，Pd/C的存在下，还原式A-1a化合物，得到式A6 化合物。

流程B说明本发明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(d)或(e) 和W是N。更特别地，Q是-(CH2)2Ar4或-CH＝CH-Ar5。在流程B中， Arv是Ar4或Ar5。

流程B

式B1化合物(或市售获得或经科学文献中所述的已知方法制备) 可经碱处理，随后用式A4化合物烷基化，得到式B2化合物。用含水 碱例如氢氧化物处理式B2化合物，得到式B3化合物，用氨水或其等 价物处理它，得到式B4化合物。式B4化合物可再与式B5化合物缩 合，形成式B6的三嗪化合物。

采用本领域普通技术人员已知的常规试剂和方法，可使式B6化 合物的羧基还原为它的相应的醇，随后氧化为式B7的醛。可采用偶 合化学或标准烷基化化学，用式B8化合物将三嗪基环的第二个氨基 烷基化，得到式B9化合物。所述化合物的醛部分可参与用式B10化 合物的Wittig烯化，得到式(I)-B1化合物。可在标准氢化条件下还原 式(I)-B1化合物，得到式(I)-B2化合物。

流程C说明本发明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(d)或(e) 和W是C(Rw)-。

流程C

可边加热，边使式C1化合物(或市售获得或经科学文献中所述的 已知方法制备)与式C2化合物缩合，其中LG2是C1-4烷氧基、氯代基 等，形成式C3化合物。加热下，化合物C3可与三溴氧化磷反应，得 到式C4的溴尿嘧啶。式C4化合物可被式B8化合物烷基化，得到式 C5化合物。可在有机金属试剂例如，四(三苯膦)-钯的存在下，使式 C5化合物与式C6化合物偶合，生成式C7化合物。氢化式C7化合 物，得到式(I)-C1化合物，它可经延长地暴露于氢化条件，进一步还 原，生成式(I)-C2化合物。作为选择，可采用常规氧化试剂和方法， 使式C7化合物直接转化为式(I)-C2化合物。本领域普通技术人员会 认识到，使化合物持续地暴露于氢化条件是一种控制炔烃还原成烯烃 或烷烃的程度的方法。

流程D说明本发明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(a)或(b) 和W是C(Rw)。流程D还说明本发明化合物的通用合成，其中式(I) 的Q是(g)和W是C(Rw)。

流程D

Conversion to a chloro-or bromo-uracil：转化为氯或溴尿嘧啶

可边加热，边用三氯氧化磷、PCl5等处理式C3化合物，得到式 D1化合物；作为选择，溴代类似物(式C4)可用于该合成顺序。可经 本文所述的常规烷基化程序，用式B8化合物连接(install)-P-A2。可经 氯化物(或溴化物)的亲核置换，用式A6胺(其中Arm定义为Ar1或Ar2) 处理式D2化合物，得到式(I)-D3化合物。可经氯化物(或溴化物)的亲 核置换，在碱性条件下，用醇D4处理式D2化合物，得到式(I)-D2化 合物(当X1＝O时)。也可经氯化物(或溴化物)的亲核置换，在碱性条 件下，用式D3化合物处理式D2化合物，得到式(I)-D1化合物(当X1＝ S时)。

流程E描述本发明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(f)的 -S-CH(R1)Ar6或Q是(g)的-S(CH(RX))2-Ar7和W是N。

流程E

Q1＝-CH(R1)Ar6或-(CH(Rx))2Ar7

可在碱性条件下，用式E2(其中Q1是-CH(R1)Ar6或-(CH(Rx))2Ar7) 化合物使式E1化合物(或市售获得或经科学文献中所述的已知方法制 备)烷基化，得到式E3化合物。在过量叔胺例如二异丙基乙胺的存在 下，式E3化合物可与经适当取代的异氰酸酯例如，N-氯代羰基异氰 酸酯缩合，得到式E4的三嗪。可用式A4化合物使式E4化合物烷基 化，得到式(I)-E化合物。

流程F说明本发明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(c)和W 是CH。

流程F

式F1化合物(或市售获得或经科学文献中所述的已知方法制备) 可与经O-烷基化的异脲缩合，得到式F2环状化合物。式F2化合物 的氨基官能团可被碱，例如氢化锂选择性地去质子化，随后经式A4 化合物处理。式F2的烷基化化合物经O-去甲基化，得到式F3化合 物。采用常规氧化化学，可将式F3化合物的甲基取代基转化为其对 应的醛，得到式F4化合物。可采用用式B8化合物的偶合化学或标准 的烷基化，用式(I)的-P-A2取代第二个氨基，得到式F5化合物。用式 F6化合物还原性氨基化可得到式(I)-F化合物。

流程G说明本发明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(c)和W 是N。

流程G

用式B9化合物使式F6化合物还原性氨基化，可得到式(I)-G化 合物。

流程H说明本发明化合物的通用合成，其中式(I)的Q是(a)或(b) 和W是C(Rw)。其中Rw是C1-2烷基和其中Arm是如前所述的Ar1或 Ar2。

流程H

化合物D2可与铵盐或铵等价物反应，得到式H1化合物。可用 适当的氨基保护基保护式H1化合物的氨基官能团，得到式H2化合 物。用式H3化合物(其中Rww可为H或甲基)使式H2化合物酰基化， 可得到式H4化合物。采用标准程序还原式H4化合物的羰基可得到 式H5化合物。除去氨基保护基(PG)，随后用式H6化合物使氨基烷 基化，得到式(I)-H化合物。

在其中A2是哌啶基的式(I)化合物的制备中，标准保护基例如， N-boc可用来保护上述合成步骤中的哌啶环中的-NH-。可在每个流程 的最后步骤之后，采用标准脱保护步骤，得到其中A2是哌啶基的式(I) 化合物。

典型实施例

按照下列实施例和反应程序，制备代表本发明的特定化合物；通 过说明提供描述反应程序的实施例和图表，帮助理解本发明，而不应 视为对其后权利要求中阐述的本发明的任何限制。本发明化合物还可 在后续实施例中用作制备本发明其它化合物的中间体。未试图对任何 反应获得的得率进行优化。本领域技术人员应知晓如何通过对反应时 间、温度、溶剂和/或试剂进行例行改变以提高此类得率。

试剂购自商业来源。在特定溶剂中，用(TMS)作内标，在Bruker- Biospin Inc.DRX 500(500MHz)或DPX 300(300MHz)分光计上测量 氢原子的核磁共振波谱(NMR)。数值以距离TMS的低场百万分数表 示。在Micromass Platform LC分光计、Agilent LC分光计或Micromass LCT分光计上使用电喷雾技术，测定质谱(MS)。除另有所指外，用 CEM Discover微波仪进行微波加速反应，反应物置于密闭的压力容器 中。可用X射线晶体学和本领域技术人员已知的其它方法表征立体异 构化合物的外消旋混合物或其各非对映体和对映体。除另有所指外， 用于实施例的物质易于从商业供应商购得，或通过化学合成领域技术 人员已知的标准方法合成。除另有所指外，在实施例之间发生改变的 取代基是氢。

实施例1

2-氨基-3-甲氨基吡啶(Cpd 1a)

2-氨基-3-甲氨基吡啶(Cpd 1a).氩气下，使2-氨基-3-氰基吡啶(3.0 g，25.2mmol)溶解于甲醇(50mL)中的2N NH3，将该溶液加至含10％ 披钯碳(500mg)的Parr反应容器中。在55psi的Parr氢化装置上进行 反应，直到停止吸收氢(约12小时)。一旦完成，就经硅藻土垫过滤除 去催化剂。用甲醇(3×50mL)漂洗垫和真空浓缩滤液，得到呈黄色固 体的化合物1a。粗混合物无需进一步纯化而用于进一步合成。

实施例2

3-氨基甲基-4，6-二甲基吡啶(Cpd 2a)

使4，6-二甲基烟腈(1.0g，7.6mmol)溶解于乙醇(35mL)和用阮内 镍(5mL，水中浆状物)和肼水合物(3.8mL，75.6mmol)处理该混合物。 室温下彻夜搅拌溶液。经硅藻土垫过滤反应混合物得到化合物2a，用 甲醇(3×50mL)漂洗。滤液经干燥Na2SO4，过滤和在减压下浓缩，得 到化合物2a。该化合物无需进一步纯化而使用。M+(ES+)＝137.11H NMR(DMSO，d6)δ2.35(s，3H)，2.42(s，3H)，4.01(s，2H)，7.13(s，1H)， 8.42(S，1H).

实施例3

3-氨基甲基-4，6-二甲基吡啶(Cpd 2a)

本文描述制备化合物2a的供选择的途径。氩气下，使2-氯-4，6- 二甲基烟腈(5.0g，30mmol)溶解于甲醇(50mL)和将溶液小心加至含 10％披钯碳(500mg)的Parr反应容器中。在55psi的Parr氢化装置上 进行反应，直到停止吸收氢(约12h)。一旦完成，就经硅藻土垫过滤 除去催化剂。用甲醇(3×50mL)漂洗垫和真空浓缩滤液，得到化合物 2a。粗混合物无需进一步纯化而用于进一步合成。MS m/z(ES)＝ 137.1(M+H)；1H NMR(DMSO，d6)δ2.35(s，3H)，2.42(s，3H)，4.01(s， 2H)，7.13(s，1H)，8.42(s，1H).

实施例4

2-氨基-3-氨基甲基-4，6-二甲基吡啶(Cpd 4a)

2-氨基-3-氨基甲基-4，6-二甲基吡啶(Cpd 4a).使2-氨基-3-氰基 -4，6-二甲基吡啶(1.0g，6.8mmol)溶解于乙醇(35mL)和用阮内镍(3mL， 水中的浆状物)和肼水合物(3.4mL，67.9mmol)处理该混合物。室温下 彻夜搅拌溶液。经硅藻土垫过滤反应混合物得到化合物4a，用甲醇(3 ×50mL)漂洗。滤液经Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩，得到化合 物4a。该化合物无需进一步纯化而使用。

实施例5

6-[(4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)- 1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 22)

A.((4-甲氧基苄基)氨基)羰基)硫代甲亚氨酸(carbamimidothioic acid)甲酯(Cpd 5b).使S-甲基异硫脲鎓(isothiouronium)硫酸盐(15.35g， 55.2mmol)溶解于8∶2∶1MeOH/H2O/THF(150mL)和用3N NaOH(18.4 mL，55.2mmol)处理该混合物。再将溶液冷却至0℃，经30min逐滴 加入异氰酸4-甲氧基苄基酯(Cpd 5a，9.0g，55.2mmol)。彻夜搅拌反应 物，逐渐加热到室温。再用饱和NH4Cl(100mL)溶液洗涤混合物，经 二氯甲烷(3×75mL)萃取。经合并有机相经Na2SO4干燥，过滤和在减 压下浓缩。所生成的残余物经正相柱层析(硅胶，庚烷中20％EtOAc -100％EtOAc)纯化，得到化合物5b。

C.5-(甲硫基)-3，7-二氧代-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-4，6，8-三氮杂 壬-4-烯-9-酸甲酯(Cpd 5c).用三乙胺(5.22mL，37.4mmol)处理化合物 5b(7.9g，31.2mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液，冷却混合物至-10℃。 经15min逐滴加入氯代甲酸甲酯(4.79mL，62.4mmol)，搅拌反应物4 h，同时逐渐加热至室温。再用饱和NH4Cl(100mL)溶液洗涤该溶液 并经二氯甲烷(3×75mL)萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机相，过滤 并浓缩。所生成的残余物经正相柱层析(硅胶，5％MeOH/95％CH2Cl2) 纯化，得到化合物5c。

D.3-(4-甲氧基苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 5d).使化合物5c(8.1g，26.0mmol)溶解于MeOH(150mL)，用MeOH (4.6M，10.1mL，31.2mmol)中的NaOMe处理溶液，室温下搅拌反应1 h。一加入NaOMe，就形成白色沉淀。用1N HCl(50mL)稀释反应混 合物，经真空过滤收集所生成的沉淀。在160℃，减压下用二甲苯干 燥固体，得到作为其盐酸盐的化合物5d。

E.3-(4-甲氧基苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三 嗪-2，4二酮(Cpd 5e).使化合物5d(4.0g，12.7mmol)溶解于THF，并 用4-甲氧基苄基醇(1.75g，12.7mmol)、三苯膦(6.7g，25.4mmol)和偶 氮二羧酸二异丙酯(2.57g，12.7mmol)处理。室温下彻夜搅拌反应物。 将溶液分配在水(100mL)和乙酸乙酯(3×75mL)之间。合并的有机层 经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。经正相柱层析纯化粗混合 物(硅胶，20％乙酸乙酯-100％乙酸乙酯在庚烷中)，得到化合物5e。

F.6-[(4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄 基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 22).使化合物5e(100mg，0.25mmol) 和化合物2a(140mg，1.0mmol)悬浮于EtOH(2mL)，160℃下，在微 波装置中辐射该反应物总共60min。氮气下，浓缩反应混合物，纯化 残余物，经反相HPLC分离，得到化合物61。MSm/z(ES)＝488.3 (M+H)；1H NMR(DMSO，d6)δ2.39(s，3H)，2.62(s，3H)，3.71(s，3H)， 3.74(s，3H)，4.53(m，2H)，4.82(s，2H)，5.08(s，2H)，6.88(m，4H)，7.22 (m，4H)，7.67(s，1H)，8.47(s，1H).

本领域那些技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其 它本发明化合物。采用实施例5的通用程序，制备下列化合物：

实施例5化合物其它1H NMR数据

6-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-3-(4-甲氧基-苄基)-1-(5-甲氧基- 戊基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 78).

                                                    1H NMR(DMSO，d6) δ1.30(m，2H)，1.53(m，4H)，3.20(s，3H)，3.28(t，2H，J＝6.25Hz)，3.71(s， 3H)，3.79(m，2H)，4.38(d，2H，J＝3.88Hz)，4.80(s，2H)，6.86(m，3H)，7.23(d， 2H，J＝8.68Hz)，7.92(d，1H，J＝5.31Hz)，8.18(m，1H).

6-[(2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-(1H-吲哚-4-基甲 基)-3-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 155).

                                                                    1H NMR(DMSO，d6)δ2.33(s，3H)，2.35(s，3H)，3.71(s，3H)，4.35(m，2H)，4.84 (s，2H)，5.32(s，2H)，6.43(s，1H)，6.60(m，2H)，6.83(d，2H，J＝8.67Hz)，7.01 (t，1H，J＝8.15Hz)，7.24(d，2H，J＝8.66Hz)，7.34(m，2H)，7.98(s，1H)，11.25 (s，1H).

6-[(2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-3-(4-甲氧基-苄 基)-1-(5-甲氧基-戊基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 224).

                                                                1HNMR (DMSO，d6)δ1.25(m，2H)，1.47(m，4H)，2.37(s，3H)，2.49(s，3H)，3.19(s，3H)， 3.25(t，2H，J＝6.31Hz)，3.72(s，3H)，3.79(t，2H，J＝6.97Hz)，4.37(d，2H，J＝ 4.30Hz)，4.80(s，2H)，6.69(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.73Hz)，7.23(d，2H，J＝ 8.68Hz)，7.60(s，1H)，7.80(m，1H).

实施例6

实施例6描述制备3-(4-甲氧基苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基硫 烷基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4二酮，Cpd 5e的供选择的途径。使化合物5d (2.0g，7.2mmol)溶解于乙腈(100mL)，用二异丙基乙胺(2.5mL，14.3 mmol)和4-甲氧基苄基氯(1.35g，8.6mmol)处理反应混合物。再加热反 应混合物至90℃并彻夜搅拌。一旦冷却，就将混合物分配于饱和 NH4Cl溶液(100mL)和乙酸乙酯(3×75mL)之间。合并的有机萃取物 经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经正相柱层析(硅胶，20％乙酸乙酯-100％ 乙酸乙酯庚烷中)纯化，得到呈白色固体的化合物5e。

实施例7

6-[(2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄 基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 97)

使化合物5e(100mg，0.25mmol)和化合物4a(76mg，0.50mmol) 悬浮于EtOH(2mL)中，160℃下，在微波装置中辐射该反应物总共 60min。再于氮气下浓缩该反应混合物，纯化所生成的残余物，经反 相HPLC分离，得到化合物97。

                                                      MS m/z(ES) ＝503.19(M+H)；1H NMR(DMSO，d6)δ2.35(s，3H)，2.36(s，3H)，3.72(s，3H)， 3.73(s，3H)，4.36(d，2H，J＝3.33Hz)，4.83(s，2H)，4.99(s，2H)，6.65(s，1H)， 6.87(m，4H)，7.15(d，2H，J＝8.63Hz)，7.23(d，2H，J＝8.61Hz)，7.62(s，2H)， 7.97(m，1H).

本领域技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其它的 本发明化合物。采用实施例7的通用程序，制备下列化合物：

  化合物   MS实测值   MS计算值   157   515.2   515.6   212   529.3   529.6   213   571.4   571.7

实施例8

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-6-[(4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨 基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 123)

A.1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 6b).向MeOH(40mL)中的(4-甲氧基-苄基)硫脲(Cpd 8a，2.00g，10.1 mmol)中加入碘代甲烷(0.64mL，10.1mmol)。室温下搅拌反应24h。浓 缩反应混合物生成粗化合物8b，无需进一步纯化用于下一步骤。

B.1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 6c).向二氯甲烷(40mL)中的化合物8b(3.6g，17.1mmol)这加入过量 二异丙基乙胺(6.61g，51.3mmol)。将反应混合物冷却至0℃。逐滴加 入部分异氰酸N-氯羰基酯(1.78g，17.1mmol)。缓慢加热反应混合物至 室温。24h后，加水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。分离各相，有机 层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将甲醇加至粗产物，真空过滤收集固 体，得到化合物8c。1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(3H，s)，3.73(3H，s)，4.98 (2H，s)，6.89-6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，11.58 (1H，s).

C.3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷 基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 8d).向四氢呋喃中的Cpd 8c(0.3g， 1.07mmol)中加入2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲醇(0.16g，1.07mmol)、 三苯膦(0.57g，2.15mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.22g，1.29mmol)。室 温下搅拌反应24h。反应混合物被吸收于乙酸乙酯中，用水洗涤并分 离各相。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经采用ISCO自动化系 统的正相层析纯化所生成的原料，得到Cpd 8d。

D.3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-6-[(4，6-二甲基基-吡啶-3-基甲 基)-氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 8e).

使化合物8d(100mg，0.24mmol)和化合物3a(33mg，0.25mmol) 悬浮于EtOH(2mL)中，160℃下，将反应物在微波装置中辐照60分 钟。再于氮气下浓缩该反应混合物，纯化产物，并经反相HPLC分离， 得到化合物123。

                                MS m/z(ES)＝500.0(M+H)；1H NMR(DMSO，d6)δ 2.49(3H，s)，2.60(3H，s)，3.08-3.19(2H，t，J＝8.64Hz)，3.73(3H，s)，4.45-4.53 (4H，m)，4.80(2H，s)，5.05(2H，s)，6.65-6.68(1H，d，J＝8.18Hz)，6.87-6.91(1H，d， J＝8.7Hz)，7.03-7.06(1H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.66(1H，s)，8.30-8.35(1H，br s)，8.45(1H，s).

本领域技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其它的 本发明化合物。采用实施例8的通用程序，制备下列化合物：

  Cpd   MS obs   MS calc   Cpd   MS obs   MS calc   45   529.1   529.5   111   488.0   488.6   46   489.3   489.5   112   475.9   476.5   47   490.2   490.5   113   458.9   459.5   48   515.2   515.6   114   515.8   516.6   49   513.2   513.5   124   519.9   520.5   55   463.2   463.5   133   497.9   498.6   56   503.3   503.5   134   484.9   485.5

  Cpd   MS obs   MS calc   Cpd   MS obs   MS calc   107   501.9   502.6   143   474.9   475.5   108   503.0   503.5   144   487.9   488.6   109   527.8   528.6   145   500.9   501.6   110   525.9   526.5   146   513.9   514.6

实施例9

6-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-3-(4-羟基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄 基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 54)

A.6-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基 氧基)-苄基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 9a)(150 mg，0.26mmol)根据实施例8中所述方法，用步骤C的[4-(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基)-苯基]-甲醇代替2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲醇制备。

B.6-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-3-(4-羟基-苄基)-1-(4-甲氧基- 苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 54).使化合物7a悬浮于THF(3 mL)中，用氟化叔丁基铵一水合物(82mg，0.31mmol)处理反应混合物。 室温下彻夜搅拌溶液。氮气下浓缩混合物，经反相HPLC纯化残余物， 得到标题化合物54。MS m/z(ES)＝461.1(M+H).

本领域技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其它本 发明化合物。采用实施例9的通用程序，制备下列化合物：

  化合物   MS实测值   MS计算值   181   510.2   510.5

实施例10

6-[(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H- [1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 115)

A.2，2-二甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(Cpd 10b).向二氯甲 烷(50mL)中的2-氨基-6-甲基吡啶10a(500mg，4.6mmol)和三乙胺 (778μL，5.98mmol)混合物中加入新戊酰氯(628μL，5.1mmol)。室温下 搅拌混合物3小时。先后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤混合物。有机萃 取物经硫酸镁干燥，浓缩，得到作为粗油的化合物10b(876mg)，放 置固化。

B.N-(6-溴代甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(Cpd 10c).用2.5 小时加热四氯化碳(100mL)中的化合物10b(776mg，4.03mmole)、N- 溴代琥珀酰亚胺(NBS)(431mg，2.4mmol)和2，2′-偶氮二异丁腈(66mg， 0.4mmol)的混合物至90℃。LC分析表明为需要的产物、不相要的二 溴代物质和原料的混合物。冷却混合物至室温，用饱和碳酸氢钠和盐 水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，浓缩，生成油。该油经正相层析 纯化，用庚烷中的10-30％乙酸乙酯洗脱，生成化合物10c。MSm/z(ES) ＝193.2(M+H).

C.N-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二 甲基-丙酰胺(Cpd 10d).在油浴中经4小时加热DMF(3mL)中的化合 物10c(335mg，1.24mmol)和邻苯二酰胺钾(230mg，1.24mmol)混合物 至160℃。冷却混合物至室温并彻夜搅拌。用水(100mL)稀释混合物， 并用乙酸乙酯萃取2次。用水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥， 浓缩成黄色固体油。该物质经正相层析纯化，用庚烷中30-50％乙酸乙 酯洗脱，得到化合物10d。MS m/z(ES)＝338.1(M+H).

D.N-(6-氨基甲基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(Cpd 10e).经6 小时，加热乙醇(10mL)中的化合物10d(200mg，0.59mmol)和肼一水 合物(29μL，0.59mmol)的混合物至90℃，再冷却至室温，并彻夜搅拌。 LC分析表示反应未完成，因此再加入5μL肼一水合物，并用22h加 热混合物至90℃。浓缩混合物，所生成的残余物溶于乙酸乙酯，得 到白色沉淀。过滤除去沉淀，浓缩滤液，再经反相液相层析纯化，得 到化合物10e。

           MS m/z(ES)＝208.1(M+H).1H NMR(MeOD，d4).δ1.25(s， 9H)，4.12(s，3H)，7.18(d，1H，J＝7.7Hz)，7.84(t，1H，J＝8.0，7.8Hz)，8.01-8.04 (d，1H，J＝8.0Hz).

E.6-氨基甲基-吡啶-2-基胺(Cpd 10f).向化合物10e(100mg，0.48 mmol)的水(10mL)溶液加入浓HCl(500μL，12M)。回流加热混合物30 分钟。冷却至室温后，彻夜搅拌溶液。将氮气鼓泡通过溶液1小时。 再冻干溶液，得到化合物10f。MS m/z(ES)＝124.1(M+H).

F.6-[(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H- [1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 115).140℃下，在微波装置中辐照化合物 5e(168mg，0.42mmol)、化合物10f(95mg，0.42mmol)、二异丙基乙 胺(187μL，1.7mmol)和乙醇(3mL)的混合物20分钟。随后在160℃ 下，在微波装置中辐照混合物20分钟。所生成的混合物经反相HPLC 纯化，得到作为其TFA盐的化合物115。

                                               MS m/z(ES)＝474.9(M+H). 1H NMR(DMSO，d6).δ3.65(s，3H)，3.74(s，3H)，4.44(s，2H)，4.64(s，2H)，5.01 (s，2H)，6.32(d，1H，J＝7.3Hz)，6.71(d，1H，J＝8.7Hz)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz)， 6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，7.14-7.18(dd，4H，J＝5.2，5.2Hz)，7.72(t，1H，J＝7.6. 8.4Hz)，7.71-7.75(bs，2H)，8.33(s，1H).

实施例11

1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-6-[(6-丙基氨基-吡啶-2-基甲基)-氨 基]-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮，(Cpd 147)

A.1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-6-[(6-丙基氨基-吡啶-2-基甲基)-氨 基]-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 147).室温下，搅拌二氯乙烷(5mL) 中的化合物115(30mg，0.13mmol)、丙醛(5.8μL，0.086mmol)、三乙酸 基硼氢化钠(18mg，0.086mmol)和乙酸(12μL，0.215mmol)的混合物。4 天后，加入另外10μL丙醛。再搅拌1天后，加入另外10μL丙醛。 用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤反应物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓 缩滤液。浓缩物经反相层析纯化，得到作为其TFA盐的化合物147。 MS m/z(ES)＝516.9(M+H).

实施例12

6-[(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4- 二酮(Cpd 148)

A.6-氯-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(Cpd 10b).室 温下，彻夜搅拌6-氯尿嘧啶12a(500mg，3.4mmol)、4-甲氧基苄醇(990 mg，7.2mmol)、三苯膦(2.9g，11.2mmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(1.6mL， 8.2mmol)的THF(100mL)溶液。浓缩该溶液。使浓缩物溶于乙酸乙酯， 用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液。 浓缩物经反相层析纯化，得到化合物12b。

                                             MS m/z(ES)＝386.9 (M+H).1H NMR(MeOD，d4).δ3.75(s，3H)，3.76(s，3H)，5.01(s，2H)，5.21(s， 2H)，5.99(s，1H)，6.82-6.88(dd，4H，J＝8.9，8.9Hz)，7.22(d，2H，8.5Hz)，7.32 (d，2H，J＝8.9Hz).

B.6-[(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H- 嘧啶-2，4-二酮(Cpd 12c).140℃下，在微波装置中辐照化合物10f(50 mg，0.13mmol)、化合物12b(25mg，0.13mmol)、二异丙基乙胺(57μL， 0.52mmol)的乙醇(3mL)悬液20分钟。浓缩混合物，残余物经反相层 析纯化，得到作为其TFA盐的化合物148。

                                                            MS m/z  (ES)＝473.9(M+H).1H NMR(DMSO，d6).δ3.72(s，6H)，4.23(bs，2H)，4.77(s， 2H)，5.12(s，2H)，6.78(d，1H，J＝9.4Hz)，6.88(m，1H)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)， 6.91(d，2H，J＝9.0Hz)，7.22(dd，4H，J＝8.9，8.9Hz)，7.40(t，1H，J＝5.4，5.4 Hz)，7.72(t，1H，J＝8.4，7.9Hz).

本领域技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其它本 发明化合物。采用实施例12的通用程序，制备下列化合物：

  化合物   MS实测值   MS计算值   26   474.3   474.5   61   487.2   487.6

实施例13

3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-[(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基 甲基)-氨基]-1H-1，3，5-三嗪-24-二酮(Cpd 21)

A.2-二甲氧基甲基-[1，8]二氮杂萘(Cpd 13b).室温下，彻夜搅拌 2-氨基-3-吡啶甲醛(13a，50mg，4.1mmol)、丙酮醛缩二甲醇(641μL，5.3 mmol)、3N氢氧化钠(1.8mL，5.3mmol)、乙醇(50mL)和水(5mL)的溶 液。浓缩混合物，将残余物分配至乙酸乙酯和盐水之间。有机层经硫 酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，得到13b。

B.7-二甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘(Cpd 13c).大气压 下，将在乙醇(100mL)中的13b(0.8g，3.9mmol)和氧化铂(27mg，0.12 mmol)混合物置于氢气氛围中22小时。混合物经硅藻土垫过滤，浓缩 滤液，得到呈白色固体的产物13c(0.73g)。

C.5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-甲醛(Cpd 13d).使化合物13c (0.73g)溶解于三氟乙酸(5mL)。室温，氩气下，搅拌所生成的混合物 1.5小时。浓缩混合物。使残余物溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤2次。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，得到化合物 13d。

D.5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-甲醛肟(Cpd 13e).加热羟胺盐酸 盐(0.46g，6.6mmol)和乙酸钠三水合物(0.90g，6.6mmol)的水(50mL) 溶液至60℃。向该混合物逐滴加入13d(0.54g，3.3mmol)的甲醇(50 mL)溶液。搅拌2小时后，将混合物浓缩至约50mL。用饱和硫酸钠 稀释残余物，用乙醚萃取2次。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤经合并的有 机萃取物，经硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物13e。

E.C-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基)-甲胺(Cpd 13f).向13e (0.46g，2.6mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液加入锌粉(0.95g，15mmol)。 剧烈搅拌混合物20分钟。将所生成溶液倾入在冰浴中冷却的3N氢氧 化钠(43mL，130mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物。加热到室温后， 混合物经硅藻土垫过滤，另用二氯甲烷和水漂洗。分离滤液各相。有 机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物13f。

                                                         MS m/z (ES)＝164.1(M+H).1H NMR(CDCl3).δ1.56-1.82(bs，2H)，1.91(q，2H，J＝6.6， 5.9，5.5，6.6Hz)，2.70(t，2H，J ＝6.2，6.2Hz)，3.40(m，2H)，3.71(s，2H)，4.84(bs， 1H)，6.44(d，1H，J＝7.2Hz)，7.10(d，1H，J＝7.2Hz).

F.3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三嗪 -2，4-二酮(Cpd 13g).采用实施例8步骤C中所述的程序，用4-氟代苄 基醇代替2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲醇，得到化合物13g。

G.3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-[(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂 萘-2-基甲基)-氨基]-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 21).140℃下，在微 波装置中辐照乙醇(2mL)中的13g(50mg，0.13mmol)和化合物13f(42 mg，0.26mmol)的混合物两个20分钟周期。浓缩所生成的混合物，经 反相层析纯化，得到所希望的化合物21。

                                                 MS m/z(ES)＝503.3 (M+H).1H NMR(DMSO-d6).δ1.81(bs，2H)，2.72(bs，2H)，3.40(bs，2H)，4.49 (bs，2H)，4.88(s，2H)，5.08(s，2H)，6.31-6.34(d，2H，J＝7.3Hz)，6.94(d，2H，J＝ 8.7Hz)，7.10-7.23(m，4H)，7.31-7.36(m，2H)，7.52(d，1H，J＝7.3Hz)，7.99(bs， 1H)，8.40(bs，1H).

实施例14

1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-嘧啶-2，4-二酮 (Cpd 121)

将12b(50mg，0.13mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液加至1N氢氧化 钠溶液(2.6mL)中的吡啶3-甲醇(25μL，0.26mmol)、氯化苄基三乙铵(3 mg，0.13mmol)的混合物中。室温下搅拌24小时后，另加入100μL吡 啶3-甲醇。再搅拌24小时后，分离反应混合物，有机层经硫酸镁干 燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经反相层析纯化，得到化合物121。

                                                    MS m/z(ES)＝ 459.9(M+H).1H NMR(DMSO-d6).δ3.71(s，6H)，4.92(d，4H，J＝7.8Hz)，5.29 (s，2H)，5.45(s，1H)，6.84(t，4H，J＝8.73，8.91)，7.09(d，2H，J＝8.74Hz)，7.23 (d，2H，J＝8.61Hz)，7.55(q，1H，J＝5.04，2.77，5.07Hz)，7.86(d，1H，J＝7.99 Hz)，8.63(s，2H).

本领域技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其它本 发明化合物。采用实施例14的通用程序，制备下列化合物：

  化合物   MS实测值   MS计算值   190   474.9   475.5   202   503.3   503.6   225   488.9   489.5   232   476.2   475.5

实施例15

(3-氨基甲基-吡啶-2-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺(Cpd 15c)

A.2-(2-甲氧基-乙氨基)-烟腈(Cpd 15b).向3-氰基-2-氟代吡啶 (15a)(100mg，0.82mmol)的四氢呋喃(1.6mL)溶液加入碳酸铯(267mg， 0.82mmol)和2-甲氧基乙基胺(68mg，0.9mmol)。室温下搅拌该混合物 18h，再浓缩。将残余物溶于二氯甲烷/水，吸收于硅藻土中，并用二 氯甲烷洗脱。浓缩洗脱液，得到化合物15b。

B.(3-氨基甲基-吡啶-2-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺(Cpd 15c)

向经冷却(0℃)的氢化铝锂(0.82mL，四氢呋喃中1M溶液，0.82 mmol)溶液加入四氢呋喃(1mL)中的化合物15b。0℃下，搅拌反应混 合物15min，再于室温下搅拌1h。在连续用水(0.15mL)、氢氧化钠(0.15 mL，2N水溶液)和水(0.15mL)猝灭后，过滤混合物，并浓缩，得到化 合物15c。

实施例16

3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-{[2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡啶-3-基甲 基]-氨基}-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 28)

向含乙醇(0.75mL)中的化合物13g(40mg，0.1mmol)的反应容器 加入化合物15c(36mg，0.2mmol)。180℃下，在微波装置中辐照混合 物两个30min时间间隔，再浓缩。使残余物溶解于二甲亚砜并经反相 层析纯化，得到作为其三氟乙酸盐的标题化合物28。

               1H NMR(甲醇-d4)：δ7.78(d，1H，J＝4.9Hz)，7.68(d， 1H，J＝5.8Hz)，7.46(m，2H)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(t，2H，J＝8.8Hz)， 6.85-6.80(m，3H)，5.10(s，2H)，5.03(s，2H)，4.57(s，2H)，3.75(s，3H)，3.59(m， 4H)，9.19(s，3H)；HRMS m/z(M+H)+

对C27H30FN6O4的计算值521.2313，实测值521.2302。

本领域技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其它本 发明化合物。采用实施例16的通用程序，制备下列化合物：

  Cpd   MS obs   MS calc   Cpd   MS obs   MS calc   11   517.1   517.6   51   546.2   546.6   15   505.2   505.6   66   549.2   549.7   17   533.2   533.6   67   545.3   545.7   18   549.2   549.6   68   559.1   559.6   19   491.2   491.5   69   555.1   555.6   27   534.2   534.6   70   586.2   586.7

  Cpd   MS obs   MS calc   Cpd   MS obs   MS calc   29   507.2   507.5   71   517.2   517.6   30   506.1   506.6   72   533.0   533.6   31   545.1   545.6   73   561.2   561.6   34   517.3   517.6   74   562.2   562.6   50   533.2   533.6

实施例17

6-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-3-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-1-(4-甲氧 基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 141)

A.3-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基 -1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 17a).向含乙腈(0.5mL)中的化合物8c (28mg，0.1mmol)的反应容器中加入碳酸铯(32mg，0.1mmol)和1-(2- 溴-乙氧基)-4-氟-苯(17.1mg，0.1mmol)。室温下，搅拌混合物16h，再 浓缩。残余物被溶于二氯甲烷/水中，被吸收至硅藻土中并用二氯甲烷 洗脱。浓缩洗脱液，得到化合物17a。

B.6-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-3-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-1- (4-甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 141).向乙醇(0.5mL)中 的化合物17a加入化合物1a(18mg，0.15mmol)。180℃下，在微波 装置中辐照该混合物两个30min时间间隔，再浓缩。使残余物溶解于 二甲亚砜并经反相层析纯化，得到作为其三氟乙酸盐的标题化合物 141。

1H NMR(甲醇-d4)：δ7.80(d，1H，J＝4.8Hz)，7.61 (d，1H，J＝5.8Hz)，7.17(s，1H)，7.14(s，1H)，6.98-6.79(m，8H)，5.12(s，2H)， 4.50(s，2H)，4.28(m，2H)，4.22(m，2H)，3.77(s，3H)；HRMS m/z(M+H)+

对C25H26FN6O4的计算值493.2000，实测值493.1999。

本领域技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其它本 发明化合物。采用实施例17的通用程序，制备下列化合物：

  Cpd   MS obs   MS calc   Cpd   MS obs   MS calc   23   485.1   485.5   120   503.0   503.5   24   491.1   491.6   156   499.2   499.5   42   475.2   475.5   197   468.2   468.6   43   445.2   445.5   207   502.2   502.6   44   470.1   470.5   209   516.3   516.6   60   476.2   476.5   216   513.2   513.6   83   524.0   524.5   217   516.1   516.6   84   510.9   511.5   218   506.2   506.6

  Cpd   MS obs   MS calc   Cpd   MS obs   MS calc   89   571.1   571.4   220   517.1   517.6   90   511.1   511.6   222   528.2   528.6   119   498.2   498.6   229   497.2   497.6   230   484.2   484.5

实施例17化合物的其它1H NMR数据

6-[(2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-(4-甲氧基-苄 基)-3-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基甲基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 222).

              1HNMR(甲醇-d4)：δ7.97(s，1H)，7.70(m，2H)，7.32(d， 1H，J＝8.7Hz)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)，6.84(m，2H)，6.61(s，1H)，5.23(s， 2H)，5.14(s，2H)，4.51(s，2H)，4.32(s，3H)，3.75(s，3H)，2.40(s，3H)，2.26(s， 3H)；HRMS m/z(M+H)+

对C27H30N9O3的计算值528.2472，实测值517.2468.

实施例18

1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-[(4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-3-(4-氟- 苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 160)

A.(4-二氟甲氧基-苄基)-硫脲(18b).-78℃下，向化合物18a(2.0g， 11.6mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液加入醚盐酸盐(24mL，1.0M乙醚 溶液，24mmol)。室温下加热混合物，再浓缩。向所生成的1，4-二氧杂 环己烷(32mL)中的残余物加入异硫代氰酸钾(1.7g，17.3mmol)。回流 搅拌混合物16h，再浓缩。使残余物溶于四氢呋喃(25mL)，倾入水(50 mL)中，分离各层。用乙酸乙酯(3X)萃取含水层，用1N HCl和盐水 洗涤合并的有机层。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，得到化 合物18b。

B.(4-二氟甲氧基-苄基)-硫脲氢碘酸盐(Cpd 18c).室温下，搅拌化 合物18b(2.44g，10.5mmol)、碘代甲烷(1.8g，12.6mmol)和甲醇(13mL) 的混合物18h，再浓缩成残余物，得到化合物18c，无需进一步纯化 而用于后续反应。

C.1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮 (Cpd 18d).向四氢呋喃(35mL)中的化合物18c加入碳酸铯(17.1g， 52.5mmol)。冷却混合物至0℃后，加入异氰酸N-氯-羰基酯(4.4g，42 mmol)，剧烈搅拌反应混合物18h，再浓缩。所生成的残余物被溶于 二氯甲烷和水，分离该层。用二氯甲烷萃取含水层，浓缩经合并的有 机层。所生成的残余物经快速层析(0-30％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到 化合物18d。

D.1-(4-二氟甲氧基-苄基)-3-(4-氟-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5] 三嗪-2，4-二酮(Cpd 18e).向含乙腈(0.5mL)中的化合物18d(31mg，0.1 mmol)的反应容器加入碳酸铯(32mg，0.1mmol)和4-氟代苄基溴(18.9 mg，0.1mmol)。室温下搅拌混合物18h，再浓缩。使残余物溶于二氯 甲烷/水，被吸收于硅藻土中，并用二氯甲烷洗脱。浓缩洗脱液，得到 化合物18e。

E.1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-[(4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨 基]-3-(4-氟-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 160)向乙醇(0.5mL) 中的化合物18e加入化合物2a(16mg，0.12mmol)。180℃下，在微波 装置中辐照混合物两个30min时间间隔，再浓缩。使残余物溶解于二 甲亚砜并经反相层析纯化，得到作为其三氟乙酸盐的标题化合物160。

                     1H NMR(甲醇-d4)：δ8.49(s，1H)，7.64(s，1H)，7.41 (m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.7Hz)，7.12(d，2H，J＝8.6Hz)，7.00(t，2H，J＝8.8Hz)， 6.82(t，1H，2JHF＝73.8Hz)，5.19(s，2H)，4.99(s，2H)，4.61(s，2H)，2.67(s，3H)， 2.38(s，3H)；HRMS m/z(M+H)+

对C26H25F3N5O3的计算值512.1909，实测值512.1911.

本领域技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其它本 发明化合物。采用实施例18的通用程序，制备下列化合物：

  Cpd   MS obs   MS calc   Cpd   MS obs   MS calc   85   545.8   546.5   185   527.2   527.6   158   560.3   560.6   186   525.1   525.6   159   620.2   620.4   191   524.2   524.5   161   508.2   508.5   192   549.2   549.6   162   562.1   562.5   193   524.3   524.5   163   560.1   560.5   194   537.4   537.5   164   519.2   519.5   195   560.3   560.5   165   552.2   552.6   196   552.2   552.6   166   524.5   524.5   198   504.4   504.6   167   542.5   542.5   208   538.1   538.5   168   578.2   578.6   210   552.2   552.6   173   555.2   555.6   219   553.1   553.5   174   565.2   565.6   221   564.2   564.6   175   549.2   549.6   227   533.2   533.6   176   551.2   551.6   228   520.0   520.5   177   540.2   540.6   242   515.1   514.57   178   534.2   534.5   243   528.13   527.61   179   536.3   536.6   244   512.36   511.55   180   519.2   519.5   245   525.23   524.58   182   552.2   552.6   268   512.22   511.49

实施例18化合物的其它1H NMR数据

6-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-3-(4-甲 氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 35).

                                                        1H NMR(DMSO， d6)δ3.65(s，3H)，4.27(d，2H，J＝5.03Hz)，4.76(s，2H)，5.04(s，2H)，6.80(m， 4H)，7.16(m，4H)，7.27(d，2H，J＝8.72Hz)，7.83(d，1H，J＝6.07Hz)，8.18(m， 1H).

6-[(2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1，3-二-(2，3-二氢-苯 并呋喃-5-基甲基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 185).

                                                              1H NMR(DMSO，d6)δ2.36(s，3H)，2.37(s，3H)，3.10(td，4H，J＝5.72，3.59Hz)， 4.36(m，2H)，4.49(td，4H，J＝5.05，3.55Hz)，4.81(s，2H)，5.00(s，2H)，6.65(s， 1H)，6.68(d，2H，J＝8.19Hz)，7.01(m，4H)，7.50(s，1H)，8.01(s，1H).

实施例19

C-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基-甲基胺(Cpd 17c)

A.咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈(Cpd 19b).向2-氨基-3-氰基吡啶(Cpd 19a)(1.0g，8.4mmol)的乙醇(20mL)溶液加入氯乙醛(1.57g，50％重量 水溶液，10.0mmol)。120℃下，在微波装置中辐照混合物30min。用 饱和碳酸钠水溶液猝灭后，浓缩混合物。使残余物溶于二氯甲烷/水， 分离各层。含水层经二氯甲烷萃取(2X)，用盐水洗涤经合并的有机层， 经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到化合物19b。

B.C-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基-甲基胺(Cpd 19c).在室温及55psi 压力下，氢化化合物19b(413mg，2.88mmol)、钯(100mg，10％重量载 体活性碳)和氨(40mL，2M甲醇溶液)的混合物18h。经硅藻土垫过滤 反应混合物，并用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到化合物19c，无需纯化 用于后续反应。

实施例20

6-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲基)-氨基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄 基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 188)

180℃下，在微波装置中辐照化合物5e(60mg，0.15mmol)和化合 物19c(26mg，0.18mmol)的乙醇(0.5mL)溶液两个30min时间间隔， 再浓缩。使残余物溶解于二甲亚砜并经反相层析纯化，得到作为其三 氟乙酸盐的标题化合物188。

                                                       1H NMR(甲醇-d4)： δ8.66(d，1H，J＝6.8Hz)，8.20(d，1H，J＝2.2Hz)，8.01(d，1H，J＝2.2Hz)，7.46 (d，1H，J＝7.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.6Hz)，7.28(t，1H，J＝7.0Hz)，7.15(d，2H，J ＝8.6Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，5.15(s，2H)，4.96(s， 2H)，4.88(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)；HRMS m/z(M+H)+

对C27H27N6O4的计算值499.2094，实测值499.2052.

实施例21

3-乙炔基-2-硝基-吡啶(Cpd 21c)

A.2-硝基-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(Cpd 21b).氮气下，使化 合物21a(500mg，2.5mmol)和TMS-乙炔(500μL)溶解于无水THF/三 乙胺(10mL/2mL)混合物中。一次性加入Pd(PPh3)4(70mg)，再加入 碘化铜(I)(50mg)。RT下彻夜放置经搅拌的溶液，蒸发。残余物经正 相柱层析(硅胶，庚烷/EtOAc 2∶1)，得到化合物21b。

                          1H NMR(CDCl3)δ0.27(s，9H)，7.57(dd，1H，J ＝7.83和4.69Hz)，8.06(dd，1H，J＝7.86和1.70Hz)，8.48(dd，1H，J＝4.66 和1.69Hz).

B.3-乙炔基-2-硝基吡啶(Cpd 21c).RT下，使化合物21b溶解于无 水THF(10mL)，经10min逐滴加入THF(1mL)中的1M TBAF。RT 下放置反应混合物1h，蒸发，溶解于EtOAc/庚烷(1/1混合物)，经硅 胶垫过滤。蒸发后，得到化合物21c，无需进一步纯化用于下一步骤。

实施例22

6-[2-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二 酮(Cpd 199)

A.6-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(Cpd 22a).使化合物12a(5g，34mmol) 和碘化钠(20g)溶解于无水DMF(50mL)并回流加热1.5h(Ar气氛 下)。蒸发DMF，使固体残余物溶解于H2O(200mL)。RT下搅拌溶液 4h，经真空过滤收集固体物质，用H2O洗涤固体并干燥。用EtOAc 结晶固体，得到化合物22a。1H NMR(DMSO-d6)δ6.03(s，1H)，11.2(s， 1H)，11.6(s，1H).

B.6-碘-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(Cpd 22b).N2气 氛下，使化合物22a(1.00g，4.2mmol)、4-甲氧基苄基醇(1.7g，3当量)、 PPh3(4.00g)溶解于无水THF(25mL)。以约1mL/min逐滴加入DIAD 直到保持黄色(总共约4当量)。RT下搅拌反应混合物4h，蒸发。残 余物经正相柱层析(硅胶，梯度混合物庚烷-乙酸乙酯)，得到化合物 22b。

              1H NMR(CDCl3)δ3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，5.04(s，2H)，5.27 (s，2H)，6.54(s，1H)，6.82(d，J＝7.3Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝ 7.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H).MS m/z (ES)479.1(M+H).

C.1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-6-(2-硝基-吡啶-3-基乙炔基)-1H-嘧啶 -2，4-二酮(Cpd 22c).使化合物22b(240mg，0.5mmol)和化合物21c (150mg，1mmol)溶解于无水THF(10mL)和Et3N(2mL)混合物中。一 次性同时加入Pd(PPh3)4(40mg)和碘化铜(I)(20mg)。RT，N2氛围下 彻夜搅拌反应混合物，蒸发。残余物经正相柱层析(硅胶柱，EtOAc)， 得到化合物22c：

1H NMR(CDCl3)δ3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，5.06(s，2H)，5.23(s，2H)， 6.17(s，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz)，7.27(d，J＝6.4Hz，2H)，7.44(dd，J＝6.7和 2.02Hz，2H)，7.68(dd，J＝7.8和4.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.8和1.7Hz，1H)， 8.63(dd.J＝4.7和1.7Hz.1H).

D.6-[2-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶 -2，4-二酮(Cpd 199).使化合物22c(100mg，0，2mmol)溶解于EtOH(1 O m L)，并用10％披钯碳(40mg)悬浮。RT，大气压下氢化反应混合 物24h，经Celite垫过滤，蒸发。残余物经反相HPLC层析(水/乙腈 梯度)，然后冻干，得到化合物199。

                                        1H NMR(DMSO-d6)δ2.8(m，4H)，3.43 (s，6H)，4.96(s，2H)，5.11(s，2H)，5.82(s，1H)，6.88(m，4H)，7.15(m，2H)，7.24 (m，2H)，7.77(m，1H)，7.86(m，1H)，7.92(m，1H).MS m/z(ES)473.2(M+H).

采用实施例22中所述的方法的修改方法，用3-乙炔基吡啶代替 实施例22，步骤C的化合物21c，由化合物22i制备化合物169。

Cpd 22i：1H NMR(DMSO-d6)δ3.71(s，3H)，3.72(s，3H)，4.95(s，2H)， 5.19(s，2H)，6.27(s，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89(d，J＝7.7Hz，2H)，7.28(m， 4H)，7.52(m，1H)，8.1(m，1H)，8.8(m，2H).

Cpd 169：1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(m，2H)，2.95(m，2H)，3.72(s，6H)， 4.94(s，2H)，5.11(s，2H)，5.72(s，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝7.6Hz， 2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝7.8Hz，2H)，7.79(m，1H)，8.20(m，1H)， 8.71(m，2H).

采用实施例22中所述的方法的修改方法，用2-乙炔基吡啶代替 实施例22，步骤C的化合物21c，由化合物22k制备化合物187。

Cpd 22k：1H NMR(DMSO-d6)δ3.71(s，3H)，3.72(s，3H)，4.95(s，2H)， 5.17(s，2H)，6.29(s，1H)，6.89(m，4H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝8.6 Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(m，1H)，8.7(m，1H).

Cpd 187：1H NMR(DMSO-d6)δ2.92(m，2H)，3.10-(m，2H)，3.72(s，6H)， 4.93(s，2H)，5.10(s，2H)，5.66(s，1H)，6.88(m，4H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22 (d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(m，2H)，8.01(m，1H)，8.61(d，J＝4.49Hz，1H).

本领域技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其它本 发明化合物。采用实施例22的通用程序，制备下列化合物：

  Cpd   MS obs   MS calc   Cpd   MS obs   MS calc   169   458.0   458.5   189   500.9   501.6   183   457.9   458.5   199   473.2   473.5   187   458.1   458.5   214   472.8   473.5

实施例23

6-[(2-氨基-4，6-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-(4-二氟甲氧基- 苄基)-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1H-[1，3，5]三嗪 -2，4-二酮(Cpd 233)

A.采用实施例5中描述的方法，用2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲醇 替代在步骤E的4-甲氧基苄基醇，并用2-氨基-3-氨基甲基-4，6-二甲基 吡啶代替步骤F中的化合物2a，由化合物18d制备化合物176(50mg， 0.09mmol)。

B.6-[(2-氨基-4，6-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-(4-二氟 甲氧基-苄基)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮 (Cpd 233).合并化合物176和脲-过氧化氢加成复合物(200mg)，加热 混合物至85℃。4小时后，使混合物溶解于甲醇(3mL)，将温度降到 70℃。彻夜搅拌后，冷却混合物，用H2O(15mL)浇注。用水稀释反 应物，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的萃取物经Na2SO4干燥，过 滤和浓缩。经反相HPLC纯化，得到Cpd 233。

                                 MS m/z(ES)＝566.8(M+H)；1H NMR (DMSO，d6)δ2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，3.11(t，2H，J＝8.49Hz)，4.40(m， 2H)，4.48(t，2H，J＝8.72Hz)，4.80(s，2H)，5.04(s，2H)，6.68(d，2H，J＝4.64 Hz)，7.15(m，4H)，7.20(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.57Hz).

实施例24

6-[(2-氨基-4，6-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1，3-二-(2，3-二氢- 苯并呋喃-5-基甲基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 226)

A.用实施例18，步骤A-C中所述的方法，用2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲胺代替步骤A中的4-二氟甲氧基苄基胺，制备化合物24a。

B.采用实施例5中所述的方法，用2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲醇代 替步骤E中的4-甲氧基苄基醇；并用2-氨基-3-氨基甲基-4，6-二甲基吡 啶代替步骤F中的化合物2a，由化合物24a制备化合物185(40mg， 0.08mmol)。

C.6-[(2-氨基-4，6-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1，3-二 -(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 226).室 温下，用m-CPBA(72％，30mg，0.15mmol)处理化合物185的二氯甲 烷(4mL)溶液，并彻夜搅拌混合物。再用10％Na2SO4浇注反应物，用 CH2Cl2(3×10mL)萃取有机相。再用饱和NaHCO3(3×10mL)洗涤合 并的有机层并用二氯甲烷再萃取(3×5mL)。然后合并有机萃取物，经 Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经反相HPLC纯化，得到作为其TFA盐 的Cpd 226。所生成的TFA盐被溶于二氯甲烷(5mL)，用饱和NaHCO3 (3×5mL)洗涤。经合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤和浓缩， 得到作为其游离碱的化合物226。M+(ES+)＝543.34.

本领域技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其它本 发明化合物。采用实施例24的通用程序，制备下列化合物：

  Cpd   MS obs   MS calc   32   491.2   491.5   53   476.2   476.5   118   504.2   504.6   269   488.19   487.52

实施例25

6-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二 酮(Cpd 223)

A.6-溴-2-三氟乙酰氨基-吡啶(Cpd 25a).使2-氨基-6-溴代吡啶 (800mg)溶解于DCM(30mL)和TEA(2mL)的混合物中，在冰浴中冷 却溶液。按多份100μL加入三氟乙酸酐(2mL)。加热反应混合物至室 温，然后连续用水和10％碳酸氢钠溶液洗涤。干燥混合物，过滤，蒸 发滤液。残余物经正相主层析(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)，得到化合物 25a。

1H NMR(CDCl3)δ8.65(宽峰s，1H)，8.15(d.J＝8.2Hz，1H)，7.67(t，J＝7.9 Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H).

B.2，2，2-三氟-N-(6-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺(Cpd 25b).采用实施例21，步骤A中所述的方法制备化合物25b。

1H NMR(CDCl3)δ8.57(宽峰s，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz， 1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，0.09(s，9H).

C.N-(6-乙炔基-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(Cpd 25c).

采用实施例21，步骤B中所述的方法，用化合物25b替换化合 物21b，制备化合物25c。经正相柱层析(硅胶，庚烷/乙酸乙酯2∶1) 进行纯化。

                                                                 1H NMR(CDCl3)δ8.62(宽峰s，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz， 1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，3.21(s，1H).

D.N-{6-[1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4- 基乙炔基]-吡啶-2-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺(Cpd 25d).

采用实施例22，步骤C中所述的方法，以化合物25c替换化合物 21c，制备化合物25d。经反相HPLC进行纯化。MS m/z 565.2(M+H).

E.6-(6-氨基-吡啶-2-基乙炔基)-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶 -2，4-二酮(Cpd 25e).使化合物25d(550mg)溶解于EtOH(5mL)，加入 饱和NaHCO3溶液(5mL)。室温下，搅拌1h后，减压浓缩反应混合物， 所生成的残余物进行反相HPLC，随后冻干，得到化合物25e。

F.6-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶 -2，4-二酮(Cpd 223).采用实施例22，步骤D中所述的方法，以化合物 25e替换化合物22c，制备化合物223。经反相HPLC进行纯化，随后 冻干。MS m/z(ES)470.9(M+H).

实施例26

1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(Cpd 184)

采用实施例22，步骤C中所述的方法，以4-乙炔基吡啶替换化 合物21c，制备化合物26a。用载于BaSO4上的Pd(5％，40mg)使化合 物26a(100mg，TFA盐)悬浮于EtOH(20mL)中。RT和大气压下，氢 化反应混合物3h，经硅藻土垫过滤，减压浓缩。残余物经HPLC纯 化，随后冻干，得到化合物184。MS m/z(ES)455.9(M+H).

实施例27

6-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-(4-羟基-苄基)-3-(4-甲氧基-苄 基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 33)

A.根据实施例2中所述的方法，在步骤D中，以[4-(叔丁基-二 甲基-硅烷基氧基)-苯基]-甲醇替换4-甲氧基苄基醇，制备化合物27a (80mg，0.14mmol)。

B.6-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-(4-羟基-苄基)-3-(4-甲氧基- 苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 33).使化合物27a悬浮于THF(3 mL)中并用氟化四丁铵一水合物(36mg，0.14mmol)处理反应混合物。 室温下，彻夜搅拌溶液。氮气下浓缩混合物，经反相HPLC纯化残余 物，得到标题化合物33。

MS m/z(ES)＝461.2(M+H)；1H NMR(DMSO，d6)δ3.72 (s，3H)，4.33(m，2H)，4.83(s，2H)，5.01(s，2H)，6.75(m，3H)，6.84(d，2H，J＝ 8.71Hz)，7.08(d，2H，J＝8.56Hz)，7.24(d，2H，J＝8.63Hz)，7.46(d，1H，J＝ 8.06Hz)，7.89(d，1H，J＝4.88Hz).

实施例28

6-{[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H- 嘧啶-2，4-二酮(Cpd 7)

A.6-氯甲基-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(Cpd 28a). 使6-氯甲基尿嘧啶(500mg，3.1mmol)溶解于THF(50mL)，用4-甲氧 基苄基醇(860mg，6.2mmol)、三苯膦(2.45g，9.3mmol)和偶氮二羧酸 二异丙酯(1.26g，6.2mmol)处理该溶液。室温下，彻夜搅拌反应物。 再经水(75mL)浇注反应物，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有 机萃取物经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。分离化合物28a，经正相柱层 析(硅胶，20％EtOAc/庚烷-100％EtOAc/庚烷)纯化。M+(ES+)＝401.1.

B.6-{[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-1，3-二-(4-甲氧基-苄 基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(Cpd 7).使Cpd 28a(100mg，0.25mmol)溶解于 乙腈(5mL)，用二异丙基乙胺(0.087mL，0.50mmol)和2-氨基-3-甲氨基 吡啶(Cpd 1a)(31mg，0.25mmol)处理反应混合物。加热溶液至80℃， 搅拌4小时。再冷却混合物至室温，经饱和NH4Cl(15mL)浇注。用 乙酸乙酯(3×10mL)萃取所需产物，合并的有机萃取物经Na2SO4干 燥，过滤和浓缩。经反相HPLC纯化和分离，得到化合物7。

                                                MS m/z(ES)＝488.1 (M+H)；1H NMR(DMSO，d6)δ2.83(s，2H)，3.02(s，2H)，4.07(s，6H)，4.26(s， 2H)，4.34(s，2H)，5.24(s，1H)，6.05(m，5H)，6.20(d，2H，J＝6.99Hz)，6.54(d， 2H，J＝7.05Hz)，6.92(t，2H，J＝7.71Hz).

实施例29

6-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-1H- [1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 3)

使Cpd 5e(850mg，2.1mmol)和Cpd 1a(524mg，4.3mmol)悬浮于 乙醇(10mL)中，160℃下在微波装置中辐照反应混合物100分钟。真 空浓缩溶液，经反相HPLC纯化，得到标题化合物3。

                                                        MS m/z (ES)＝475.2(M+H)，1H NMR(DMSO，d6)δ3.71(s，3H)，3.74(s，3H)，4.36(d， 2H，J＝4.59Hz)，4.83(s，2H)，5.09(s，2H)，6.90(m，4H)，7.24(d，4H，J＝8.64 Hz)，7.57(d，1H，J＝7.08Hz)，7.91(d，1H，J＝6.39Hz)，8.08(s，2H)，8.45(m， 1H).

实施例30

吡啶-3-基-甲硫醇(Cpd 30a)

吡啶-3-基-甲硫醇(Cpd 30a)。向在氯化钠/冰浴(-5℃)中冷却的 THF(20mL)中的3-(溴代甲基)吡啶氢溴酸盐(500mg，2.0mmol)和二 异丙基乙胺(0.220mL，2.0mmol)的混合物中加入三甲基硅硫醚 (hexamethyldisilathiane)(0.500mL，2.4mmol)和氟化四丁铵(575mg， 2.2mmol)。加热所生成的混合物至室温并彻夜搅拌。再浓缩混合物， 将残余物分配于乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液之间。分离该有机层，经 MgSO4干燥，浓缩。浓缩物经正相层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到 化合物30a。

1H NMR(MeOD，d4)δ3.77(s，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.84- 7.86(d，1H，J＝7.96)，8.38-8.40(m，1H)，8.50(s，1H).

实施例31

1，3-二-(4-甲氧基-苄基)-6-(吡啶-3-基甲基硫烷基)-1H-嘧啶- 2，4-二酮(Cpd 211)

室温下，彻夜剧烈搅拌化合物12b(97mg，0.25mmol)、化合物30a (61mg，0.49mmol)、NaOH(3M，1.67mL，5mmol)和TEBA(6mg，0.025 mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液。24小时后，另加入化合物12b(50 mg)，搅拌该混合物至第二夜。再分离混合物，有机层经MgSO4干燥， 过滤，浓缩滤液。浓缩物经反相层析纯化，得到化合物211。

                                MS m/z(ES)＝475.8(M+H).1H NMR(DMSO，d6).δ3.72-3.73(d，6H，J＝3.8Hz)，4.47(s，2H)，4.91(s，2H)， 5.07(s，2H)，5.85(s，1H)，6.84-6.89(m，4H)，7.12-7.15(d，2H，J＝9.4Hz)， 7.21-7.23(d，2H，J＝8.7Hz)，7.57-7.61(m，1H)，8.03-8.06(m，1H)，8.61-863 (d，1H，J＝4.3Hz)，8.73(s，1H).

实施例32

6-[(2-氨基-4-苄氧基甲基-6-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-(4-二氟 甲氧基-苄基)-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二 酮(Cpd 270)

向100mL THF中的化合物18d(2.8g，8.9mmol)中加入DIAD(2.1 mL，10.7mmol)、三苯膦(17.8mmol)和化合物Xxa。RT，氩气下，搅 拌混合物。浓缩混合物，用EtOAc稀释，用水洗涤。分配有机相，经 MgSO4，干燥，过滤，浓缩滤液成黄色油。油经反相层析纯化，得到化 合物XXb。

通过改变实施例5，步骤F中所述的方法，以化合物XXb替换化 合物5e，以化合物XXc替换化合物2a，制备化合物270。

本领域技术人员可通过改变所用原料、试剂和条件，制备其它本 发明化合物。采用实施例32的通用程序，制备下列化合物：

  化合物   MS实测值   MS计算值   261   523.2   522.51   262   631.2   630.63

实施例33

6-[(2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-3-(5- 甲氧基-戊基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 252)

通过实施例8中所述的方法的修改方法，用5-甲氧基-戊-1-醇替 换步骤C中的2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲醇，由化合物8c制备化合 物252。

实施例34

6-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-[1，2，3]噻二唑 -5-基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 240)

A.向0.5mL CH3CN中的化合物8c(0.028g，0.1mmol)中加入碳 酸铯(0.032g，0.1mmol)，随后加入化合物34a(0.0255g，0.1mmol)， 25℃下搅拌该混合物16h。此时，浓缩混合物。所生成的残余物被分 配在二氯甲烷和水之间，干燥有机相，浓缩，得到化合物34b。

B.使化合物34b溶解于乙醇(0.5mL)，加入化合物1a(0.018mg， 0.15mmol)。180℃下，在微波装置中辐照该混合物两个30min周期。 浓缩反应物，使所生成的残余物溶解于DMSO，纯化产物，经反相 HPLC分离，得到化合物240。MS m/z(ES)＝529.17(M+H)，计算值 528.59.

采用流程和具体实施例中所述的方法及其修饰，制备表1的化合 物1-272。

表1

  Cpd   No.   A1   L1   D   W   Q   1   3，4-二氯-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(吡啶-2-基)乙基-氨基   2   3，4-二氯-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   吡啶-3-基甲基-氨基   3   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   4   4-氯-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   5-氨基-吡啶-2-基甲基-   氨基   5   4-氯-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   6-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   6   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4-氨基-吡啶-5-基甲基-   氨基   7   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基甲基   8   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   9   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-喹啉-3-基甲基-   氨基   10   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙   氨基   11   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-N-吡咯烷基-吡啶-3-基   甲基-氨基   12   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-N-哌嗪基-吡啶-3-基甲   基-氨基   13   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   N   2-N-哌啶基-吡啶-3-基甲

  基   基-氨基   14   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-甲基氨基-吡啶-3-基甲   基-氨基   15   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-正丙基氨基-吡啶-3-基   甲基-氨基   16   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-正丁基氨基-吡啶-3-基   甲基-氨基   17   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-N-吗啉代-吡啶-3-基甲   基-氨基   18   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-N-硫代吗啉代-吡啶-3-   基甲基-氨基   19   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-乙氨基-吡啶-3基甲基-   氨基   20   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-N-吗啉代-吡啶-3-基甲   基-氨基   21   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   1，2，3，4-四氢-[1，8]-二氮   杂萘-7-基甲基-氨基   22   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   23   苯并呋喃-2-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   24   4-甲硫基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   25   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基   甲基-氨基   26   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   27   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(2-二甲基氨基-乙氨   基)-吡啶-3-基甲基-氨基   28   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡   啶-3-基甲基-氨基   29   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   N   2-(2-羟基-乙氨基)-吡啶

  基   -3-基甲基-氨基   30   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-(2-氨基-乙氨基)-吡啶   -3-基甲基-氨基   31   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-环己基氨基-吡啶-3-基   甲基-氨基   32   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   N-氧代-2-氨基-吡啶-3-   基甲基-氨基   33   4-甲氧基-苯基   CH2   4-羟基-苯基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   34   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-正丙基氨基-吡啶-3-基   甲基-氨基   35   4-甲氧基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   36   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基羰基-苯   基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   37   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲基羰基氨基-   苯基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   38   4-甲氧基-苯基   CH2   4-三氟甲氧基-苯   基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   39   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   吡啶-2-基甲基-氨基   40   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   吡啶-3-基甲基-氨基   41   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   吡啶-4-基甲基-氨基   42   3-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   43   苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   44   4-氰基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   45   4-三氟甲氧基-   CH2   4-甲氧基-苯基甲  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-

  苯基   基   氨基   46   4-乙氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   47   4-硝基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   48   4-甲氧基-苯基   CH(   烯丙   基)   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   49   4-三氟甲基-苯   基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   50   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡   啶-3-基甲基-氨基   51   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-(2-二甲基氨基-乙氨   基)-吡啶-3-基甲基-氨基   52   4-甲氧基-苯基   CH2   4-氨基羰基-苯基   甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   53   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   N-氧代-吡啶-3-基甲基-   氨基   54   4-羟基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   55   3-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   56   4-甲氧基羰基-   苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   57   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-5-苯基-吡啶-3-基   甲基-氨基   58   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-4-甲氧基-吡啶-3-   基甲基-氨基   59   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   6-甲基-吡啶-3-基甲基-   氨基   60   4-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基

  61   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   62   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4-甲基-吡啶-2-基甲基-   氨基   63   4-甲氧基-苯基   CH2   4-乙基-苯基甲基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   64   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   6-三氟甲基-吡啶-2-基甲   基-氨基   65   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   3-甲基-吡啶-2-基甲基-   氨基   66   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(2-甲硫基-乙氨基)-吡   啶-3-基甲基-氨基   67   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(3-甲基-丁氨基)-吡啶   -3-基甲基-氨基   68   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(四氢呋喃-2-基甲基-   氨基)-吡啶-3-基甲基-氨   基   69   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(呋喃-2-基甲基-氨基)-   吡啶-3-基甲基-氨基   70   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(N-乙基-吡咯烷-2-基   甲基-氨基)-吡啶-3-基甲   基-氨基   71   苯基   CH2C   H2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡   啶-3-基甲基-氨基   72   苯氧基   CH2C   H2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡   啶-3-基甲基-氨基   73   2，3-二氢-苯并   [1，4]二氧杂环   己烯-2-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡   啶-3-基甲基-氨基   74   4-硝基-苯基   CH2C   H2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(2-甲氧基-乙氨基)-吡   啶-3-基甲基-氨基   75   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲硫基-苯基甲   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-

  基   氨基   76   4-甲氧基-苯基   CH2   吡啶-4-基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   77   4-甲氧基-苯基   CH2   苯并呋喃-2-基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   78   4-甲氧基-苯基   CH2   5-甲氧基-正戊基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   79   4-甲氧基-苯基   CH2   正己基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   80   4-甲氧基-苯基   CH2   3-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   81   4-甲氧基-苯基   CH2   3-氰基-苯基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   82   4-甲氧基-苯基   CH2   3-硝基-苯基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   83   4-二氟甲氧基-   苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   84   4-二氟甲氧基-   苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   85   4-二氟甲氧基-   苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   86   4-甲氧基-苯基   CH2   2-乙基-苯基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   87   4-甲氧基-苯基   CH2   4-三氟甲氧基-苯   基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   88   4-甲氧基-苯基   CH2   2-氰基-苯基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   89   4-碘-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   90   4-吡唑-1-基-苯   基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   91   4-氟-苯基   CH2   4-三氟甲氧基-苯  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-

  基甲基   氨基   92   4-甲氧基-苯基   CH2   2-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   93   4-甲氧基-苯基   CH2   3-甲氧基羰基-苯   基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   94   4-甲氧基-苯基   CH2   2-(4-甲氧基苯   基)-乙基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   95   4-甲氧基-苯基   CH2   6-甲氧基-吡啶-3-   基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   96   4-甲氧基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   97   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   98   4-甲氧基-苯基   CH2   3-三氟甲氧基苯   基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   99   4-甲氧基-苯基   CH2   3-三氟甲氧基苯   基甲基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   100   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲硫基-苯基甲   基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   101   4-甲氧基-苯基   CH2   吡啶-4-基甲基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   102   4-甲氧基-苯基   CH2   苯并呋喃-2-基甲   基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   103   4-甲氧基-苯基   CH2   正己基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   104   4-甲氧基-苯基   CH2   6-甲氧基-吡啶-3-   基甲基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   105   4-甲氧基-苯基   CH2   2-三氟甲氧基-苯   基甲基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   106   4-甲氧基-苯基   CH2   2-甲氧基-苯基甲   基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   107   4-乙氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲

  基   基-氨基   108   4-硝基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   109   4-甲氧基-苯基   CH(   烯丙   基)   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   110   4-三氟甲基-苯   基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   111   3-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   112   3-氟-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   113   吡啶-4-基甲基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   114   4-甲氧基羰基-   苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   115   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   6-氨基-吡啶-2-基甲基-   氨基   116   4-甲氧基-苯基   CH2   4-氟-苯基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   117   4-甲氧基-苯基   CH2   4-氯-苯基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   118   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   N-氧代-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   119   吲哚-3-基   CH2C   H2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   120   2，3-二氢-苯并   [1，4]二氧杂环   己烯-2-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   121   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   吡啶-3-基甲氧基   122   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   N   6-三氟甲基-吡啶-3-基甲

  基   基-氨基   123   2，3-二氢-苯并   呋喃-5-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   124   3-硝基-4-甲氧   基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   125   4-甲氧基-苯基   CH2   2，3-二氢-苯并呋   喃-5-基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   126   4-甲氧基-苯基   CH2   苯并呋喃-5-基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   127   4-甲氧基-苯基   CH2   吲哚-5-基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   128   4-甲氧基-苯基   CH2   2，3-二氢-苯并呋   喃-5-基甲基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   129   4-甲氧基-苯基   CH2   苯并呋喃-5-基甲   基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   130   4-甲氧基-苯基   CH2   吲哚-5-基甲基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   131   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲磺酰基-苯基   甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   132   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲磺酰基-苯基   甲基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   133   苯并呋喃-5-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   134   苯并呋喃-5-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   135   4-甲氧基-苯基   CH2   4-叔丁氧基-苯基   甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   136   4-甲氧基-苯基   CH2   3-硝基-4-甲氧基-   苯基甲基  N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   137   4-甲氧基-苯基   CH2   3-硝基-4-甲氧基-   苯基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   138   4-甲氧基-苯基   CH2   吲哚-4-基甲基  N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-

  氨基   139   4-甲氧基-苯基   CH2   吲哚-4-基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   140   4-甲氧基-苯基   CH2   苯并噻吩-5-基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   141   4-氟-苯氧基   CH2C   H2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   142   4-甲氧基-苯基   CH2   苯并噻吩-5-基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   143   2-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   144   2-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   145   苯并噻吩-5-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   146   苯并噻吩-5-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   147   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   6-正丙氨基-吡啶-2-基甲   基-氨基   148   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   6-氨基-吡啶-2-基甲基-   氨基   149   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-环己基   甲基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   150   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-环己基   甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   151   4-甲氧基-苯基   CH2   3，4-二氯-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   152   4-甲氧基-苯基   CH2   4-(异吲哚-1，3-二   酮-2-基)-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   153   4-甲氧基-苯基   CH2   3-甲氧基羰基-正   丙基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基

  154   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(吡啶-2-基)-乙氨基   155   4-甲氧基-苯基   CH2   吲哚-4-基甲基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   156   4-氟-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   6-氨基-吡啶-2-基甲基-   氨基   157   4-甲氧基-苯基   CH2   2，3-二氢-苯并呋   喃-5-基甲基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   158   4-吡唑-1-基-苯   基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   159   4-碘-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   160   4-氟-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   161   4-甲基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   162   4-三氟甲基-苯   基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   163   4-二氟甲氧基-   苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   164   4-氰基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   165   4-甲氧基羰基-   苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   166   苯氧基   CH2C   H2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   167   4-氟-苯氧基   CH2C   H2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   168   4-[1，2，3]噻二唑   -4-基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   169   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   2-(吡啶-3-基)-乙基

  170   4-甲氧基-苯基   CH2   吲哚-6-基甲基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   171   4-甲氧基-苯基   CH2   吲哚-7-基甲基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   172   4-甲氧基-苯基   CH2   吲哚-7-基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   173   4-甲硫基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   174   苯并噻吩-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   175   苯并呋喃-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   176   2，3-二氢-苯并   呋喃-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   177   4-甲硫基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   178   苯并呋喃-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   179   2，3-二氢-苯并   呋喃-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   180   2-氰基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   181   4-羟基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   182   4-甲基羰基氧   基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   183   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   2-(吡啶-4-基)-乙基   184   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   顺式-2-吡啶-4-基-乙烯   基   185   2，3-二氢-苯并   呋喃-5-基   CH2   2，3-二氢-苯并呋   喃-5-基甲基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基

  186   苯并呋喃-5-基   CH2   2，3-二氢-苯并呋   喃-5-基甲基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   187   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   2-吡啶-2-基-乙基   188   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基   甲基-氨基   189   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   2-(2-氨基羰基-吡啶-3-   基)-乙基   190   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   2-氨基-吡啶-3-基-甲氧   基   191   4-羟基甲基-苯   基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   192   1-甲基-1H-苯   并三唑-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   193   2-甲氧基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   194   4-氨基羰基-苯   基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   195   2，6-二氟-4-甲   氧基-苯基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   196   苯并[1，2，3]-噻   二唑-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   197   甲氧基   (CH2)   5   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   198   甲氧基   (CH2)    5   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   199   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   2-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙   基   200   4-甲氧基-苯基   CH2   2，4-二甲氧基-苯   基甲基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   201   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4-甲基-吡啶-3-基甲基-   氨基

  202   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲氧基   203   4-甲氧基-苯基   CH2   3-氟-4-甲氧基-苯   基甲基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   204   4-甲氧基-苯基   CH2   3-氟-4-甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   205   4-甲氧基-苯基   CH2   2-氟-4-甲氧基-苯   基甲基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   206   4-甲氧基-苯基   CH2   2-氟-4-甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   207   苯并(1，3)二氧   杂环戊-5-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   208   苯并(1，3)二氧   杂环戊-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   209   2，3-二氢-苯并   [1，4]二氧杂环   己烯-6-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   210   2，3-二氢-苯并   [1，4]二氧杂环   己烯-6-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   211   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   吡啶-3-基甲硫基   212   4-甲氧基-苯基   CH2   2-甲基-2，3-二氢-   苯并呋喃-5-基甲   基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   213   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(N-哌啶基)-4，6-二甲   基-吡啶-3-基甲基-氨基   214   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   2-(4-氨基-吡啶-3-基)-乙   基   215   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-(吡啶-4-基)-乙氨基   216   1-甲基-1H-苯   CH2   4-甲氧基-苯基甲   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲

  并三唑-5-基   基   基-氨基   217   苯并[1，2，3]噻   二唑-5-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   218   3-氟-4-甲氧基-   苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   219   苯并(1，3)二氧   杂环戊-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   220   苯并(1，3)二氧   杂环戊-5-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   221   1-甲基-1H-苯   并三唑-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   222   1-甲基-1H-苯   并三唑-5-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   223   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   2-(6-氨基-吡啶-2-基)乙   基   224   4-甲氧基-苯基   CH2   5-甲氧基-正戊基   N   2-氨基-4，6-二甲基-吡啶   -3-基甲基-氨基   225   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   C   H   1-(2-氨基-吡啶-4-基)乙   氧基   226   2，3-二氢-苯并   呋喃-5-基   CH2   2，3-二氢-苯并呋   喃-5-基甲基   N   N-氧代-2-氨基-4，6-二甲   基-吡啶-3-基甲基-氨基   227   吲哚-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   228   吲哚-5-基   CH2   4-二氟甲氧基-苯   基甲基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   229   吲哚-5-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   4，6-二甲基-吡啶-3-基甲   基-氨基   230   吲哚-5-基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   231   4-氯-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   基   N   2-氨基-吡啶-3-基甲基-   氨基   232   4-甲氧基-苯基   CH2   4-甲氧基-苯基甲   C   H   2-氨基-嘧啶-4-基甲氧基

生物学实施例

生物学实施例1

表达、分离和纯化激肽原-1

在稳定转染的HEK 293细胞中，表达重组N端基标记FLAG人 激肽原-1(序列

-MRGATRVSIMLLLVTVSDCDYKDDDDKAVITGACERDVQCGAG TCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPC LPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF)。

使HEK 293细胞在含10％FBS、20mM HEPES、丙酮酸钠、青霉 素和链霉素(各50μg/ml)和G418(400mg/L)的DMEM选择性高葡萄 糖培养基(Invitrogen，Carlsbad，California)中生长至100％汇合。每两天， 用新鲜培养基补充用于培养HEK 293细胞的DMEM培养基，持续两 周。收集含PK-1肽的培养基，在500mL 0.2μm孔径的滤器(Corning Incorporated，Corning，NY)中过滤。在4℃下，将滤液贮存在滤液瓶中。 在4℃下，在重力作用下，使含PK-1肽的培养基通过M2琼脂糖柱 (Sigma Chemical，St.Louis，MO)纯化。培养基通过后，用无菌1×PBS (pH 7.4)洗涤琼脂糖柱直至OD 280nm检测不到蛋白为止。然后用0.1 M甘氨酸-HCl溶液(pH 2.8)洗脱柱。通过收集到含1M Tris(pH 8)的试 管中，立即将洗脱物中和。通过OD 280nm鉴定峰馏分并合并。在室 温下，按4单位/ml，用Flag表位的肠激酶将合并的馏分裂解过夜。 除去肠激酶，在-80℃下贮存样品试样。

以上纯化的激肽原1配体的质谱分析结果

用Maldi TOF-MS和LC-电喷雾-质谱分析样品。

需要的蛋白序列：

AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECH PGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF

理论平均分子量＝9667.4。

MALDI-TOF分析

样品制备

按照反相ZipTip，2002Millipore Corporaion用户指南(User Guide for Reversed-Phase ZipTip，2002Millipore Corporation)，用C4Zip Tip 将蛋白样品溶液(10μL)脱盐。

质谱

用Micromass TOF Spec E质谱分光计测定分子量。用MassLynx 软件3.4进行系统控制和数据采集。在0-80,000Da质量范围内，得到 MALDI正离子质谱。用Masslynx软件将原始MS数据扣除基础值， 并使成平滑曲线，然后与由参比标准得到的质量进行对比。

用Agilent重叠合法(deconvolution)软件计算洗脱组分的质量。

结果

质谱数据表明，根据质谱的响应值(response)，存在需要的蛋白(分 子量＝9667)和测得分子量为9172的约相同丰度的另一个有关成分。 在测量误差范围内，该质量与失去下述最后4个C末端残基的合适的 截短产物一致。

推荐的另一个蛋白成分的序列

AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECH PGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLK

理论平均分子量＝9178.8。未检出其它有关的protenaceous成分。 在所有的测量中，质量精度为约0.1％。

生物学实施例2

功能测定

在荧光显像板读出器(FLIPR)上筛选PK1拮抗剂的方法

在进行测定24h前，在细胞培养基(含高葡萄糖和L-谷氨酰胺、 10％FBS、1％青霉素/链霉素、1％丙酮酸钠、20mM HEPES、Zeocin 200mg/L的DMEM)中，将表达细胞的100μL 1.3*106/ml HEK 293 GPR73(激肽原1受体)接种在96孔聚-d-赖氨酸涂布的板(Costar)中， 在37℃下，在5％CO2中温育。在进行测定当天，除去培养基，向该 96孔板中的各孔中加入已再悬浮于200mL测定缓冲液[HBSS w/Ca2+ 和Mg2+w/o酚红、20mM HEPES、0.1％BSA、10mL丙磺舒(710mg 丙磺舒溶于5mL 1N NaOH，然后向其中加入5mL含20mM HEPES 的HBSS)]的200μl 5×Calcium Plus Dye(Molecular Devices)。在暗处， 在37℃下，将板在5％CO2中温育30min。取出板，在暗处，让温 度达到室温，保持15min。然后在FLIPR上进行测定。简而言之：对 基线读数1min，加入化合物(25μL)，温育4分15秒，加入先前已测 定EC50的终浓度的PK1配体制剂(25μL)，对荧光计数1分45秒。以 将缓冲液单独加入细胞时读出的相对荧光量表示基线。所有孔均扣除 基线值。对照％计算如下：

(扣除基线的孔值/扣除基线的最大值)*100。抑制％为100-对照值 ％。

IC50定义为抑制最大信号50％需要的给定化合物的量，最大信号 由用于本测定的PK1制剂浓度产生。用GraphPadPrism计算IC50值。

表2包括由实施例2中所述PK1功能测定得到的数据。

表2

    Cpd   Ca2+迁移   IC50(μM)   Ca2+迁移％Inh   @10μM   1   ＞10   37   2   ＞10   47

    Cpd   Ca2+迁移   IC50(μM)   Ca2+迁移％Inh   @10.μM     3   0.034，0.061.   0.082＊     83，94，100＊   4   0.357   94   5   1.12   81   6   0.176   90   7   6.2   60   8   0.535，0.669   89，86   9   0.295   95   10   1.25   82   11   6.79   54   12   1.29   74   13   0.544   72   14   0.793   90   15   0.327   95   16   0.348   89   17   2.43   73   18   5.48   58   19   0.885   83   20   0.177   95   21   0.656   85     22   0.009，0.070，   0.105＊     88，96，97＊   23   0.231   97   24   0.115   60   25   2.74   89   26   0.045   84   27   0.088   102

    Cpd   Ca2+迁移   IC50(μM)   Ca2+迁移％Inh   @10.μM     28   0.046，0.339，   0.847＊     85，90，91＊   29   0.11   111   30   1.24   68   31   0.939   91   32   1.22   78   33   0.049，0.077   95，102   34   0.081   98   35   0.034   85   36   0.27   84   37   0.25   86   38   0.391   91   39   0.063，0.082   92，95   40   0.557   83   41   1.06   72   42   ＞10   49   43   0.801   78   44   2.02   66   45   ＞10   40   46   0.522   80   47   0.826   80   48   0.956   75   49   3.17   64   50   0.024，0.072   91，100   51   0.207   93   52   0.973   94   53   ＞10   45   54   3.47，＞10   42，64

    Cpd   Ca2+迁移   IC50(μM)   Ca2+迁移％Inh   @10.μM   55   ＞10   44   56   ＞10   47   57   4.77   59   58   0.089   95   59   0.178   94   60   0.35   88   61   0.036，0.697   87，101   62   2.03   52   63   0.271   83   64   5.26，8.51   50，51   65   ＞10   8，32   66   0.401   92   67   4.82   55   68   0.217   95   69   0.337   93   70   0.560   94   71   ＞10   38   72   1.17   81   73   5.93   58   74   7.46   54   75   0.131   99   76   1.46   67   77   0.449   91   78   0.036，0.113   94，95   79   0.679   85   80   2.03   70   81   ＞10   36

    Cpd   Ca2+迁移   IC50(μM)   Ca2+迁移％Inh   @10.μM   82   ＞10   38   83   0.668   82   84   1.22   70   85   4.5   62   86   ＞10   31   87   ＞10   53   88   ＞10   41   89   0.817   82   90   2.33   71   91   3.98   59   92   5.16   58   93   0.116   96   94   0.373   91   95   0.084   92   96   0.273   92     97   0.006，0.007，   0.019＊     90，96，98＊   98   0.736   77   99   0.1   91   100   0.533   62   101   3.3   60   102   0.11   99   103   ＞10   41   104   0.193   96   105   0.437   85   106   0.025，0.074   99，101   107   0.868   89   108   ＞10   42

    Cpd   Ca2+迁移   IC50(μM)   Ca2+迁移％Inh   @10.μM   109   0.681   89   110   9.07   48   111   7.88   57   112   2.55   74   113   ＞10   42   114   6.31   48   115   0.244   98   116   0.391   95   117   0.218   97   118   1.37   80   119   ＞10   40   120   ＞10   40   121   6.33   58   122   0.194   76   123   0.684   83   124   0.815   61   125   0.054，0.014   97，99   126   0.232   89   127   0.607   81   128   0.126，0.214   93，98   129   0.120   88   130   0.245   92   131   0.122   100   132   0.247   79   133   0.582   88   134   0.225   86   135   0.186   94

    Cpd   Ca2+迁移   IC50(μM)   Ca2+迁移％Inh   @10.μM   136   0.015，0.034   92，102   137   1.04   68   138   1.512，2.7   61，73     139   0.011，0.021，   0.260＊     92，97，100＊   140   0.192   91   141   1.13   82   142   0.387   76   143   ＞10   31   144   ＞10   36   145   0.317   90   146   2.14   80   147   0.110   99   148   0.503   86   149   0.788   86   150   0.595   78   151   2.40   60   152   0.240   91   153   0.703   81   154   0.657，0.952   79，80   155   0.002，0.007   98，100   156   3.22   70   157   0.004，0.011   92，96   158   3.84   62   159   ＞10   31   160   0.628   71   161   4.78   53   162   ＞10   31

    Cpd   Ca2+迁移   IC50(μM)   Ca2+迁移％Inh   @10.μM   163   ＞10   38   164   2.01   64   165   6.15   52   166   1.70   73   167   2.62   65   168   1.52   68   169   0.226，0.973   78，86   170   0.032   96   171   ＞10   46   172   0.515   88   173   0.207   97   174   0.290   87   175   0.057，0.093   96，99     176   0.023，0.048，   0.130＊     96，98   177   0.640   79   178   8.65   46   179   4.53   61   180   ＞10   37   181   3.73   61   182   8.51   55   183   2.46   68   184   2.69   65     185   0.015，0.080，0.118   ＊     92，94，98＊   186   0.074，0.097   99，100   187   ＞10   41   188   0.579   66

    Cpd   Ca2+迁移   IC50(μM)   Ca2+迁移％Inh   @10.μM   189   ＞10   38   190   0.502   79   191   8.37   50   192   0.146，1.06   80，82   193   ＞10   39   194   6.22   49   195   0.374，＞10   23，89   196   0.451   84   197   2.84   54   198   1.04   64   199   0.169，0.691   92，95   200   0.304   87   201   0.327   95   202   0.830   70   203   0.060   103   204   0.068   102   205   0.106   102   206   0.046   102   207   0.461，0.471   92，93   208   1.27   73   209   7.73   51   210   ＞10   39   211   4.58   52   212   0.021，0.050   103，99   213   ＞10   45   214   7.16   53   215   0.5，2.78   104，68

    Cpd   Ca2+迁移   IC50(μM)   Ca2+迁移％Inh   @10.μM   216   1.065   80   217   1.01   81   218   0.104   94   219   0.136，0.158   94，97   220   0.043   98   221   0.045，0.072   98，96   222   0.06   98   223   5.68   53   224   0.007，0.011   97   225   3.78   68   226   0.922   85   227   ＞10   44   228   3.40   63   229   ＞10   41   230   2.75   66   231   0.245   89   232   ＞10   33   233   0.069，0.130   96，97   234   2.59   66   235   0.085   98   236   1.27   64   237   1.68   69   242   0.251   95   243   0.914   75   244   0.121   94   245   ＞10   45   246   8.32   48

    Cpd   Ca2+迁移   IC50(μM)   Ca2+迁移％Inh   @10.μM   247   0.027，0.030   100，97   248   0.034   103   249   0.194   90   250   8.63   48   251   0.225   93   252   1.35   71   253   0.009   97   254   0.098   96   255   0.078   99   256   0.118   99   257   1.52   76   261   0.772   87   262   ＞10   0.89   263   0.094   99   264   0.074   95   265   0.441   95   266   ＞10   36   267   ＞10   10   268   ＞10   24   269   ＞10   22   270   ＞10   12   271   0.357   89   272   ＞10   45

*其中列出单个化合物的多个数值。这些数值是经多次测试测得的 有代表性的数值。

生物学实施例3

PK1对哺乳动物分泌和肠粘膜离子转运的作用

方法学：将新近切除的从近端2cm点至回盲肠接点并延伸至近 端10cm处的回肠节置于Krebs-Ringer碳酸氢盐(KRB)溶液中，用塑 料棒轻柔地插入完整的节段，将其内容物排空。延着整个肠系膜边缘， 用解剖刀刃的背刃在回肠节上划痕，用平头镊子小心除去包括肠肌层 丛在内的完整肌肉层。由剩余的剥去肌肉的粘膜-粘膜下组织制备3片 长约1.5cm的矩形组织片，小心切割，避免触及派伊尔氏淋巴集结。 在改良的Ussing型通量室(Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA) 的组织浴贮库之间插入丙烯酸封固盒，将每片含完整粘膜下神经节的 组织钉在丙烯酸封固盒一半之间的矩形门(暴露的粘膜总横截面积＝ 0.50cm2)上。

将各组织的顶端(即粘膜)和基底(即浆膜)表面浸泡在6mL充氧的 KRB液中，浴温保持在36℃。一旦固定，让组织平衡0.5-1h，然后 用电场刺激，再加入促分泌素或药物。KRB液含(单位mM)120NaCl， 6KCl、1.2MgCl2、1.2NaH2PO4、14.4NaHCO3、2.5CaCl2和11.5葡 萄糖或11.5甘露醇。向KRB液中不断充入95％O2∶5％CO2，并保持 pH 7.3。在各室中安装用于测量组织间跨壁电位差(PD)的饱和KCl-琼 脂桥对，和与自动电压-电平固定装置(VCC MC6型号或VCC MC8型 号，Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)连接的Ag-AgCl琼脂 电极对，用于补偿PD-传感桥之间的溶液阻抗和检测到的固定在0mV 的组织间跨壁电位差(PD)偏差。通过用由脉冲发生器产生的双极脉冲 测定通过1mV改变PD必需的电流，计算组织电导率(G)(按mS计)。 连续测量用作有效(net)主动离子转运指数的短路电流(Isc按μA计)。 由Isc改变和各组织的跨上皮电位差，计算用作被动离子流屏障功能 指数的组织电导率(Gt按mS计)。

采集短路电流(Isc)和各组织的G的基线记录，并在实验方案开始 前再记录15min。测量刺激产生的Isc变化，用计算机数据采集系统 (PowerLab 8SP，ADInstruments，Inc.，Colorado Springs，CO)连续记录。 通过使用由电子刺激器(S-48，Grass-Telefactor，Astro-Med，Inc.，West Warwick，RI)输出产生的电场刺激(80V，0.5ms，10Hz，5s)，得到神经 系统引起的Isc变化，该电子刺激器通过铝箔电极与各组织的异性极 连接，铝箔电极与粘膜表面直接接触。按惯例，将药物和分泌素加入 基底外侧贮库。加入基底后，持续记录激动剂或分泌素对Isc的作用。 在对之前低浓度产生反应的Isc峰或附近加入激动剂或分泌素，由累 积的逐步加入预定增加量的激动剂或分泌素建立浓度-反应曲线。经过 10-20分钟暴露期，然后用某种激动剂或分泌素激发后，评价分泌拮 抗剂或抑制剂的作用。

统计分析以平均值±SE报道所有数值。

将用Ussing通量型室得到的电生理数据归一化为组织表面积，以 每cm2表示。离子转运中的刺激变化测定为刺激前的基础值和由给定 的刺激物或分泌素引起的最大反应(ΔIsc)之间的绝对差。用PRISM中 的计算机计算的曲线拟合函数(GraphPad Software，Inc.)，由7点累积 浓度-反应试验曲线确定PK1对上皮分泌的刺激作用的EC50估值。用 非配对双侧Student’s t-检验判断任何两组例如对照和实验组织间的统 计学意义。用ANOVA结合后hoc Neuman-Keuls多因素比较检验，或 非参数Kruskal-Wallis ANOVA结合后hoc Dunn′s多因素比较检验测定 多个处理组之间的统计意义差异。认为P＜0.05具有统计学意义。

结果总结.Isc基础值为35.2±2.4μA/cm2，组织电导率(G)为 33.7±0.9mS/cm2(n＝79份组织，取自34只大鼠)。向浸泡基底组织表 面的Krebs液中一次性加入PK1后，Isc在2-4min内逐渐增至峰值， 然后在10-15min内，下降回归基线。PK1引起的Isc增加为浓度依赖 型，由累积浓度-反应研究测得EC50为约8.2nM(参见图1)。PK1引 起的反应的最大反应值出现在100nM；100nM PK1引起Isc从基线增 加28.7±2.9μA/cm2(n＝42份组织，取自29大鼠)，而10nM PK1引 起13.5±2.μA/cm2的增加(n＝33份组织，取自22只大鼠)。在所有后 续研究中均使用10nM和100nM浓度。在任何本发明研究中，PK1 对G无显著影响。在神经传导毒素存在下，PK1的促分泌作用未受阻 滞。河豚毒素(TTX)或通过抗胆碱能药物阿托品阻断粘膜肠细胞上存 在的毒蕈碱受体表明，其作用不依赖于组织中的内在性神经活性。PK1 引起的Isc增加需要内源性PK1受体的存在，因为与野生型同窝出生 的幼仔相比，加入剔除小鼠的PK1受体的回肠粘膜组织中的外源性 PK1肽未引起Isc的显著改变。

生物学实施例4

小分子PK1受体拮抗剂有效抑制大鼠回肠的PK1和霍乱菌毒素刺激 的肠分泌

方法学。用于这些研究的Ussing型离子通量室的基本方法与以 上详细描述的方法相同，但对实验方案做了以下改进。30-45分钟平 衡期后，使基线稳定的组织与电场刺激车(train)(EFS；80V，0.5ms，10 Hz，5s)接触，该电场刺激车用于将组织异性极上的箔电极的接点连接 至电子正方形脉冲刺激器的极化隔离输出端(outputs)。用对两个序贯 EFS产生的反应，测量组织生存力和每只大鼠及大鼠间的组织个体反 应的可比性。当通过使用由脉冲发生器产生的1mV振幅双极脉冲引 起的短暂短路电流振幅改变时，用欧姆定律，在固定时间间隔测量组 织电导率。研究每只大鼠的3-4份组织。将给定动物的组织编组，按 如下分配：一个对照组织组，该组只给予溶媒，然后给予两次序贯剂 量的PK-1配体，将该配体按累积方式加至组织的基底表面；同一动 物的剩余2-3份组织分配到暴露于给定的PK-1受体拮抗剂中(例如1 只大鼠的3-4份组织：对照、拮抗剂1、拮抗剂2和/或拮抗剂3)。按终 浓度1μM，将试验化合物加入基底组织外侧贮库，温育15分钟，然 后用PK1肽激发。15min暴露期结束后，按累积方式，将10和100nM PK1配体加入各组织，以表征试验化合物的抑制作用。实验结束时， 再用EFS测量组织生存力和反应稳定性。

针对霍乱毒素研究，成对的粘膜组织得自每只大鼠，并固定于 Ussing型室中。在组织平衡后，将基线稳定和电导率稳定的组织暴露 于1μg/ml霍乱毒素(即，每对的一个组织)，毒素与DMSO溶媒或本 发明化合物3(即，每对的一个组织)同时加入粘膜中，使浆膜最终浓 度为10μM，开始实验。从此点始，监测并纪录至多4小时的基线Isc 和组织导电率的周期性评价。

结果总结。单独用PK1拮抗剂预处理的组织对基线Isc和组织电 导率(G)无可测量的作用。结果表明，在本发明化合物3的存在下，成 功实现在离体大鼠回肠粘膜中抑制PK1引起的Isc增加，它被用基于 筛选测定(即细胞内Ca2+迁移)的功能细胞鉴定为PK1受体的公认的拮 抗剂。在用该化合物进行的实验中，出现由两种下降的PK1累积浓度 引起的Isc反应抑制表明，显示出显著的可克服的拮抗作用的特性(参 见图3)。这些数据强烈提示，通过调节肠上皮上的PK1的促分泌作用 的小分子抑制剂，在PK1受体的选择性功能阻断方面可得到良好效 果。对无关的胆碱能促分泌剂卡巴胆碱的测试该化合物确认化合物3 对PK1受体的功能性阻断的选择性。在以上升的累积方式，将两种不 同浓度的卡巴胆碱加入到Ussing型通量室中的每一组织的浆膜侧后， 化合物3不能抑制卡巴胆碱的促分泌作用(参见图4)。

为研究选择性小分子PK1受体拮抗剂的潜在抗分泌功效，我们在 Ussing型通量室中建立因粘膜暴露于霍乱毒素引起的分泌性腹泻的体 外模型。霍乱毒素的粘膜施加模拟动物和人引起该疾病的物质的暴露 途径。经分离的大鼠回肠粘膜用化合物3(10μM加至浆膜中)预处理 确实显著抑制由加到约50-60％粘膜的1μg/ml霍乱毒素介导的随时间 推移的基线Isc的持续增加(参见图5)。这些数据表现出在肠疾病情况 中来自这类化学物的PK1受体拮抗剂的有效用途的可能性，这些疾病 具有显著的分泌性腹泻成分。

虽然通过提供的用于说明的实施例，前述说明书讲授了本发明原 理，但应理解，本发明的实施包括所有的通常的改变、改进和/或修饰， 这些均在下文的权利要求及其等同物的范围内。

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下述本发明的研究和开发未受联邦政府资助。