本发明涉及作为新颖和有用工业产品的一类新颖二芳香化合物， 它们活化过氧化物酶体增殖活化受体类亚型γ(PPAR γ)受体。本发 明还涉及制备它们的方法，和它们在用于人类或者兽医学药物应用的 药物组合物或者另外在化妆品组合物中的应用。

已经对PPAR类受体的活性进行了大量研究。可以提及的供参考 的记载是标题为“Differential Expression of Peroxisome Proliferator- Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes”的出版物，Michel Rivier等人，J.Invest.Dermatol.， 111，1998，pp1116-1121，其中列举出了许多涉及PPAR类受体的参考 文献。还可以提及的供参考的记载为标题为“The PPARs：From Orphan Receptors to Drug Discovery”的文件，Timothy M.Willson，Peter J. Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000， Vol.43，pp 527-550。

PPAR受体通过与DNA序列元素(熟知为过氧化物酶体增殖敏感 元素(PPRE))以与类视黄醇X受体(熟知为RXRs)形成杂二聚体 的形式活化转录作用。

已经有三种人类PPARs亚型得到了鉴定和公开：PPARα、PPAR γ和PPARδ(或者NUC1)。

PPARα主要表达在肝脏中，但是PPARδ是普遍存在的。

PPARγ是三种亚型中得到最广泛研究的亚型。所有参考文献都提 出了PPARγ在调整脂肪细胞异化中具有至关重要的作用，在此该亚型 得到了强烈表达。它还在系统脂肪体内平衡中起着关键作用。

特别是在专利申请WO96/33724中已经公开了对PPARγ具有选 择性的化合物，比如前列腺素-J2或者-D2，它们是治疗肥胖病和糖尿 病的潜在活性成分。

此外，本申请人在专利申请WO02/12210和WO03/055867中已经 公开了活化PPARγ类受体的二芳香化合物在制备药物组合物中的应 用，所述组合物设计用于治疗与表皮细胞异化中畸形相关的皮肤病。

尽管如此，依然需要寻找具有良好活性和有利的药物性能的新颖 化合物。

现在，本申请人已经确定了一种新颖的衍生物家族，对于PPAR γ受体，其表现出比在先专利申请WO02/12210和WO03/055867高 10～100倍活性的优点。此外，除了具有更好的活性之外，一些根据本 发明的化合物以固态形式获得。它们的合成和它们的纯化更为简单。

最后，应用固体形式的化合物可以避免在药物开发领域中的油状 物由于可能含有剩余溶剂而表现出的缺点。

由此，本发明涉及与以下通式(I)相对应的化合物：

其中：

-R1表示羟基、-OR6基团或者羟胺基团；

R6定义如下，

-R2和R3，可以相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、1～12 个碳原子的烷基、羟基、烷氧基、聚醚基团、芳烷基、芳基、可以被 一个或者两个相同或者不同的选自1～12个碳原子的烷基和芳烷基的 基团取代的氨基；

-R4表示氢原子或者含有1～4个碳原子的低级烷基；

-R5表示含有1～12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或者 杂环基；

-R6表示烷基、芳基或者芳烷基；

-R7和R8，可以相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、1～12 个碳原子的烷基、羟基、烷氧基、聚醚基团、芳烷基、芳基、可以被 一个或者两个相同或者不同的选自1～12个碳原子的烷基或者芳烷基 的基团取代的氨基；

-Y表示氧原子或者硫原子；

-V-W表示碳-碳单键或者碳-碳双键，即排列CH2-CH2或者CH＝CH 和式(I)化合物的盐。

特别是，当根据本发明的化合物为盐形式时，它们为碱金属盐(特 别是钠盐或者钾盐)或者碱土金属盐或者有机胺盐，更特别而言为氨 基酸(比如精氨酸或者赖氨酸)盐。

当根据本发明的化合物含有胺官能并且为该胺的盐形式时，它们 为无机酸(例如盐酸、硫酸或者氢溴酸)盐或者有机酸(例如乙酸、 三氟甲磺酸、酒石酸、草酸、柠檬酸或者硝酸)盐。

根据本发明，术语“1～12个碳原子的烷基”直链、支链或者环状 饱和或者不饱和碳基链，它可以被杂原子中断并且可以被一个或者多 个选自卤素原子、羟基、烷氧基和杂环基的基团取代，并且优选所述 烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异戊基、戊基、 己基、庚基、辛基、癸基、环己基、甲基环己基、甲基环丁基、甲基 环戊基或者甲基环己基。

术语“1～4个碳原子的低级烷基”将优选为甲基、乙基、丙基、 甲基环丙基、异丙基、叔丁基或者正丁基。

术语“芳基”是指可以被以下基团取代的苯基、联苯基、肉桂基 或者萘基：卤素原子、CF3基团、1～12个碳原子的烷基、烷氧基、硝 基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选用乙 酰基或者苯甲酰基保护的羟基、或者任选用乙酰基或苯甲酰基保护或 者任选被至少一个含有1～12个碳原子的烷基、芳烷氧基、苯氧基或 者酰胺基H2NCO取代的氨基。

术语“芳烷基”是指被芳基或者杂芳基取代的1～12个碳原子的 烷基。

术语“羟胺基团”是指排列-NHOH。

术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或者碘原子。

根据本发明，术语“羟基”是指-OH基团。

术语“烷氧基”是指被1～12个碳原子的烷基取代的氧原子，并 且优选所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧 基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙甲氧基、环丁甲氧基、环 戊甲氧基或者环己甲氧基。

术语“芳烷氧基”是指被芳烷基取代的氧原子。

术语“聚醚基团”是指被至少一个氧原子中断的含有1～7个碳原 子的基团，优选所述基团比如为甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基或者甲 氧基乙氧基乙氧基。

术语“杂芳基”是指被一个或者多个杂原子中断的芳基，比如吡 啶基、呋喃基、噻吩基、异唑基、二唑基、唑基、异噻唑基、喹 唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或者苯并呋喃基，并且 其任选被至少一个卤素、具有1～12个碳原子的烷基、烷氧基、芳基、 硝基官能团、聚醚基团、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选 被乙酰基或者苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰基保 护或者任选被至少一个具有1～12个碳原子的烷基取代的氨基所取 代。

术语“杂环基”优选是指吗啉代、吡咯烷代、哌啶子基、哌嗪子 基、2-氧代哌啶-1-基和2-氧代吡咯烷-1-基，它们任选被至少一个具有 1～12个碳原子的烷基、烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、杂芳 基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或者苯甲酰基保护的 羟基、或者任选被乙酰基或者苯甲酰基保护或者任选被至少一个含有 1～12个碳原子的烷基取代的氨基所取代。

术语“烷基酯基”是指被含有1～6个碳原子的烷基取代的羧酸酯 官能团。

在上述本发明范围内的式(I)化合物中，特别可以提及的是以下 化合物(单独或者为混合物)：

1.(E)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

2.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

3.3-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

4.3-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}联苯基-4-基)丙酸

5.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

6.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]-N-羟基丙酰胺

7.3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基]丙酸

8.3-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基]丙酸

9.(E)-3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

10.3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

11.3-[3′-(3-己基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

12.3-[3′-(3-辛基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

13.3-{3′-[3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸

14.3-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸

15.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-4-基]丙 酸

16.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)联苯基-4-基]丙酸

17.3-[2-(3-氯丙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

18.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基联苯基-4-基]丙酸

19.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基联苯基-4-基]丙酸

20.3-[3′-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]联苯基-4-基]丙酸

21.(E)-3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基联苯基-4-基]丙烯酸

22.3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基联苯基-4-基]丙酸

23.(E)-3-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

24.(E)-3-[2-苄氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

25.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基联苯基-4-基]丙酸

26.3-[2-丁氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

27.(E)-3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

28.(E)-3-[3′-(3-庚基-1-丙基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

29.(E)-3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

30.3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙酸

31.3-[3′-(3-庚基-1-丙基脲基)联苯基-4-基]丙酸

32.3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

33.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸

34.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]联苯基-4-基}丙酸

35.3-[2-环丙基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

36.3-[2-乙氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

37.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)联苯基-4-基] 丙酸

38.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)联苯基-4-基] 丙酸

39.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羟基丙氧基)联苯基-4-基]丙酸

40.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羟基丁氧基)联苯基-4-基]丙酸

41.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

42.3-[2-苄氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

43.3-[2-(3-氟苄氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

44.3-[2-(4-氟苄氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

45.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基联苯基-4-基]丙酸

46.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基联苯基-4-基]丙酸

47.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙 酸

48.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-苯基脲基)联苯基-4-基]丙酸

49.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙 酸

50.3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4- 基]丙酸盐酸化物

51.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)联苯基-4-基] 丙酸

52.3-[2-氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

53.3-[2-丁基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

54.3-[2-苄基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

55.3-[2-二乙基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐 酸化物

56.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

57.3-[2-(4-氟苄基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸 盐酸化物

58.3-[2-丁基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

59.3-[2-苄基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

60.3-[2-二乙基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐 酸化物

61.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

62.3-[2-(4-氟苄基氨基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸 盐酸化物

63.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

64.3-[3′-(3-戊基-1-丙基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

65.3-[4′-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

66.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸乙基酯

67.3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

68.3-{3′-[3-(4-氟苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙烯酸

69.3-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}联苯基-4-基)丙烯酸

70.3-[3′-(3-苄基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

71.3-[3′-(3-环丙基甲基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

72.3-[3′-(3-环己基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

73.3-[3′-(3-环己基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

74.3-[3′-(3-环丙基甲基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

75.4-{3-[4′-(2-羧基乙基)联苯基-3-基]-3-甲基脲基}哌啶-1-甲酸 乙酯

76.3-[3′-(1-甲基-3-吡啶-3-基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

77.3-[3′-(1-甲基-3-吡啶-3-基脲基)联苯基-4-基]丙酸

78.3-{3′-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙烯 酸

79.3-[3′-(1-甲基-3-丙基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

80.3-[3′-(3-己基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基]丙酸

81.3-[3′-(3-己基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

82.3-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

83.3-[2-甲基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

84.3-[3-羟基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

85.3-[3-甲氧基甲氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

86.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-三氟甲基联苯基-4-基]丙酸

87.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-3-甲氧基联苯基-4-基]丙酸

88.3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]联苯基-4-基}丙酸

89.3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]联苯基-4-基}丙烯酸

90.3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]联苯基-4-基}丙烯酸苯酯

91.3-{3′-[1-甲基-3-(4-丙基苯基)脲基]联苯基-4-基}丙烯酸苄酯

92.3-[3′-(3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

93.N-羟基-3-{3′-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]联苯基-4-基}丙酰 胺

94.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙酸

95.3-[2-环己基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

96.3-[2-环戊基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

97.3-[2-环丁基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]-N-羟 基丙酰胺

98.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-三氟甲基苄氧基)联苯基-4-基] 丙酸

99.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-三氟甲基苄氧基)联苯基-4-基] 丙酸

100.3-[2-(3-氨基甲酰基苄氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基- 4-基]丙酸

101.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)联苯基-4- 基]丙酸

102.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯基- 4-基]丙酸

103.3-(2-(3-甲氧基苄氧基)-3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基 脲基}联苯基-4-基)丙酸

104.3-(2-(4-叔丁基苄氧基)-3′-{1-甲基-3-[2-(3-苯氧基苯基)乙基]- 脲基}联苯基-4-基)丙酸

105.3-{2-(3，5-二甲氧基苄氧基)-3′-[1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)脲基] 联苯基-4-基}丙酸

106.3-[3′-[1-甲基-3-(4-苯氧基苯基)脲基]-2-(3-三氟甲基苄氧基) 联苯基-4-基]丙酸

107.3-(2-(3-异丙氧基苄氧基)-3′-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲 基脲基}联苯基-4-基)丙酸

108.3-(2′-(3-甲氧基苄氧基)-5′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基 脲基}联苯基-4-基)丙酸

109.3-[2′-环己基甲氧基-5′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙 酸

110.3-[4′-乙氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙氧基联苯基-4-基] 丙酸

111.3-[3，5-二甲氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

112.3-(3，5-二乙氧基-3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基} 联苯基-4-基)丙酸

113.3-(3′-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3-丙氧基联苯 基-4-基)丙酸

114.3-[3-环丙基甲氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

115.3-[3-乙氧基-4′-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

116.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-3-(4，4，4-三氟丁氧基)联苯基-4-基] 丙酸

117.3-[3-苄氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

118.3-[3′-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3-(3-三氟甲基 苄氧基)联苯基-4-基]丙酸

119.3-(3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3，5-二丙基联 苯基-4-基)丙酸

120.3-[3-(2，2-二甲基丙基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基] 丙酸

121.3-[3，5-二甲基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

122.3-[4″-甲氧基-3-(1-甲基-3-戊基脲基)[1，1′；3′，1″]三联苯-4′-基] 丙酸

123.3-[3″-甲氧基-3-(1-甲基-3-戊基脲基)[1，1′；2′，1″]三联苯-4′-基] 丙酸

124.3-(3-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-3″-三氟甲基 [1，1′；2′，1″]三联苯-4′-基)丙酸

125.3-{3′-(3-丁基-1-甲基脲基)-2-[2-(3-异丙氧基苯基)乙基]联苯 基-4-基}丙酸

126.3-{3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]联苯基- 4-基}丙酸

127.3-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4- 基]丙酸

128.3-[3，5-二乙基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

129.3-[3′-[1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)脲基]-2-(3-三氟甲基苄氧基) 联苯基-4-基]丙酸甲酯

130.3-[3′-[3-(2-联苯基-4-基乙基)-1-甲基脲基]-2-(3-甲氧基苄氧 基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

131.3-[3′-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}-2-(4，4，4-三氟 丁氧基)联苯基-4-基]丙酸乙酯.

根据本发明，更特别优选的式(I)化合物是那些具有至少一种以 下特征的化合物：

-R1表示羟基或者羟胺基团；

-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基团；

-R3和R8表示氢原子；

-R4表示1～4个碳原子的低级烷基；

-R5表示3～8个碳原子的烷基；

-Y为氧原子；

-V-W键为C-C单键或者双键。

特别是，优选那些具有以下全部特征的通式(I)化合物：

-R1表示羟基或者羟胺基团；

-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基团；

-R3和R8表示氢原子；

-R4表示1～4个碳原子的低级烷基；

-R5表示3～8个碳原子的烷基；

-Y为氧原子；

-V-W键为C-C单键或者双键。

本发明的目的还是制备式(I)化合物的方法，特别是根据图1、2 和3中所给出的反应方案制备。

图1：

硼酸2可以由化合物1利用标准条件获得，例如通过与叔丁基锂 反应，随后与硼酸三甲酯加成得到。

使硼酸2与化合物3(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟 甲磺酸酯)之间发生Suzuki类型钯偶合反应，可以获得具有芳基-芳基 序列的化合物4。

使硼酸2与化合物8(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟 甲磺酸酯)之间发生Suzuki类型钯偶合反应，可以获得具有芳基-芳基 序列的化合物10。

可以在标准条件下使化合物4与异氰酸酯或者异硫氰酸酯偶联， 从而得到化合物5。

可以在标准条件下使化合物10与异氰酸酯或者异硫氰酸酯偶联， 从而得到化合物9。

当期望获得具有R1为羟基的化合物(化合物12)时，酸官能团可 以由化合物5通过以下方式得到：

如果R6为烷基链，通过与比如氢氧化钠的碱发生皂化反应；或者

如果R6为苄基，通过发生氢解反应；或者

如果R6为烯丙基链，通过用钯进行脱保护反应。

在标准条件下，还可以使化合物1与异氰酸酯或者异硫氰酸酯直 接偶联，从而得到化合物6。

硼酸酯7可以通过用频哪醇乙硼烷处理化合物6获得，例如在钯 基催化剂(例如二苯基膦二茂铁二氯化钯)存在下进行反应。

使硼酸酯7与化合物8(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三 氟甲磺酸酯)之间发生Suzuki类型钯偶合反应，可以获得具有芳基- 芳基序列的化合物9。

使硼酸酯7与化合物3(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三 氟甲磺酸酯)之间发生Suzuki类型钯偶合反应，可以获得具有芳基- 芳基序列的化合物5。

化合物5可以通过在标准氢化条件下氢化化合物9获得，例如， 用钯-活性炭进行氢催化反应。

当R2为苄氧基时，化合物20可以在标准氢化条件下由化合物9 获得，例如，用钯-活性炭进行氢催化反应。

化合物21可以由化合物20通过苯酚的烷基化反应获得，例如在 烷基卤化物存在下使用比如碳酸钾的碱进行。

如果R6为烷基链，化合物12的酸官能团可以由化合物21通过与 例如氢氧化钠的碱发生皂化反应得到。

当R2为硝基时，化合物9可以通过氢化反应转化为胺19，例如在 钯-活性炭和氢气存在下进行。

然后，化合物19可以在硼氢化钠存在下与醛反应，从而形成烷基 氨基或者二烷基氨基化合物，然后，该化合物可以通过进行皂化形成 其相应的酸12，例如使用氢氧化钠进行皂化。

化合物4可以通过在标准氢化条件下氢化化合物10获得，例如， 用钯-活性炭进行氢催化反应。

化合物11的酸官能团可以由化合物9获得：如果R6为烷基链， 通过与比如氢氧化钠的碱发生皂化反应获得；或者如果R6为烯丙基 链，通过用钯进行脱保护反应获得。

化合物12可以通过在标准氢化条件下氢化化合物11获得，例如， 用钯-活性炭进行氢催化反应。

化合物17可以由酸12通过用草酰氯处理获得，例如，随后用羟 胺处理。

化合物18可以由酸11通过用草酰氯处理获得，例如，随后用羟胺 处理。

化合物17可以由化合物5通过用羟胺处理获得。

化合物18可以由化合物9通过用羟胺处理获得。

图2：

使4-甲酰基苯基硼酸与化合物1(选自芳基溴化物、碘化物、氯化 物或者三氟甲磺酸酯)之间发生Suzuki类型钯偶合反应，可以获得具 有芳基-芳基序列的化合物13。

使4-甲酰基苯基硼酸与化合物6(选自芳基溴化物、碘化物、氯化 物或者三氟甲磺酸酯)之间发生Suzuki类型钯偶合反应，可以获得具 有芳基-芳基序列的化合物14。

化合物9可以由化合物14经Wittig反应获得，例如，通过与甲基 三苯基亚正膦基(methyltriphenylphosphoranylidene)乙酸酯反应获 得。

化合物10可以由化合物13经Wittig反应获得，例如，通过与甲 基三苯基亚正膦基乙酸酯反应获得。

其余合成路线如图1所述。

图3：

硼酸酯15可以通过用频哪醇乙硼烷处理化合物8获得，例如在钯 基催化剂(例如二苯基膦二茂铁二氯化钯)存在下进行反应。

硼酸酯16可以通过用频哪醇乙硼烷处理化合物3获得，例如在钯 基催化剂(例如二苯基膦二茂铁二氯化钯)存在下进行反应。

使化合物15与化合物6(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者 三氟甲磺酸酯)之间发生Suzuki类型钯偶合反应，可以获得具有芳基- 芳基序列的化合物9。

使化合物15与化合物1(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者 三氟甲磺酸酯)之间发生Suzuki类型钯偶合反应，可以获得具有芳基- 芳基序列的化合物10。

使化合物16与化合物1(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者 三氟甲磺酸酯)之间发生Suzuki类型钯偶合反应，可以获得具有芳基- 芳基序列的化合物4。

使化合物16与化合物6(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或者 三氟甲磺酸酯)之间发生Suzuki类型钯偶合反应，可以获得具有芳基- 芳基序列的化合物5。

其余合成路线如图1所述。

根据本发明的化合物对于PPAR类型的受体具有调节性能。其对 PPARα、δ和γ受体的活性在转活化试验中进行测定并且由离解常数 Kdapp(表观)进行定量，如实施例63所述。

优选本发明化合物具有小于或者等于5000nM的离解常数，并且 有利地小于或者等于1000nM。

优选所述化合物为PPARγ类型特异性受体调节剂，即对于PPAR α或者PPARδ受体的Kdapp与对于PPARγ受体的Kdapp的比例大 于或者等于10。优选PPARα/PPARγ或者PPARδ/PPARγ的比例大 于或者等于50，并且更为有利地大于或者等于100。

本发明的目的还是作为药物的如上所述的式(I)化合物。

由此，根据本发明如上所述的化合物可以用于制造用于调节和/或 恢复皮肤脂类代谢的组合物。

根据本发明的化合物尤其非常适用于以下治疗领域：

1)用于治疗与涉及细胞分化和增殖的角质化病症相联系的皮肤学 症状，特别是用于治疗播散性痤疮、粉刺、多形粉刺、红斑痤疮、结 节囊肿性痤疮、聚合性痤疮、老年粉刺和二级粉刺，所述二级粉刺比 如日照粉刺、与药物相关的粉刺或者职业性痤疮；

2)用于治疗其它类型的角质化病症(特别是鳞癣、鱼鳞癣状症状、 Darier’s病、掌跖角皮症、白斑病和粘膜白斑样)和皮肤苔藓病或者 粘膜(口腔)苔藓病；

3)用于治疗其它具有炎性免疫过敏、具有或者不具有细胞增殖病 症的皮肤学症症状，特别是所有形式的牛皮癣，不论是皮肤、粘膜或 者爪牛皮癣，并且甚至是牛皮癣风湿病或者其它皮肤先天性过敏症， 比如湿疹、呼吸性先天性过敏症或者其它齿龈机能性肥大；

4)用于治疗所有的皮肤或者表皮增殖，不论它们是良性或者恶 性，也不论它们是否源于病毒，比如普通疣、扁平疣和疣状表皮发育 不良、茂盛性或者口腔乳头状瘤病、T淋巴瘤和可以通过紫外线诱发 的增殖，特别是在基细胞和棘细胞上皮癌的情形中，以及所有的癌症 前期皮肤损害，比如角化棘皮瘤；

5)用于治疗其它皮肤学病症，比如免疫皮肤病，比如为红斑狼疮、 免疫大疱病和胶原病，比如硬皮症；

6)用于治疗带有免疫学成分的皮肤学或者通常症状，

7)用于治疗由于暴露于紫外辐射而产生的皮肤病和用于修复或者 防止皮肤老化，不论是光致或者由于年龄增长所导致，或者用于缓解 光化性色素沉着和角化病，或者任何与年龄增长或者光化辐射老化相 关的病理学，比如干燥病；

8)用于抗衡油脂功能病症，比如粉刺超皮脂溢性皮炎或者简单皮 脂溢性皮炎；

9)用于预防或者治疗结痂病症或者用于预防或者修复萎缩纹；

10)用于色素沉着病症的治疗中，比如色素沉着过度、黑斑病、 着色不足或者白癫风；

11)用于脂肪代谢症状的治疗中，比如肥胖病、高血脂症或者非 胰岛素依赖型糖尿病；

12)用于炎性症状的治疗中，比如关节炎；

13)用于癌症或者癌症前期症状的治疗或者预防中；

14)用于多种根源的脱发预防或者治疗中，特别是由于化学疗法 或者辐射导致的脱发；

15)用于免疫系统病症的治疗中，比如哮喘、I型糖尿病、多发性 脑硬化或者免疫系统的其它选择性功能障碍；和

16)心血管系统症状的治疗中，比如动脉硬化或者高血压。

本发明的目标还是药物组合物或者化妆品组合物，其在生理学可 接受的介质中包含至少一种如上所定义的式(I)化合物。

本发明的目标还是式(I)化合物用于制造治疗上述病症的组合物 的用途，特别是用于调节和/或恢复皮肤脂类代谢。

根据本发明的组合物可以口服给药、肠内给药、胃肠外给药、局 部给药或者眼部给药。优选将所述药物组合物包装成适宜于局部应用 的形式。

在口服途径中，所述组合物，更特别是药物组合物可以为以下形 式：片剂、凝胶胶囊、糖锭、糖浆剂、混悬剂、液剂、粉剂、粒剂、 乳剂、类脂或者可以控制释放的复合微球体或者纳米球或者水泡。在 经胃肠外途径时，所述组合物可以为用于输液或者注射的液剂或者混 悬剂的形式。

根据本发明的化合物通常以大约0.001mg/kg～100mg/kg体重的 日剂量给药，分为1～3次摄取。

相对于组合物的重量，所述化合物通常以按重量计0.001％～10％ 的浓度系统使用，优选按重量计0.01％～1％。

经局部途径时，根据本发明的药物组合物更特别而言适用于治疗 皮肤和粘膜，并且可以为膏剂、乳膏剂、乳剂、润发油、粉剂、浸渗 衬垫、液剂、凝胶剂、喷雾剂、洗剂或者混悬剂的形式。它还可以为 允许控制释放的类脂或复合微球体、纳米球或水泡的形式或者为复合 贴片和水凝胶的形式。该局部应用组合物可以为无水形式、含水形式 或者为乳剂形式。

相对于组合物的重量，所述化合物通常以按重量计0.001％～10％ 的浓度局部使用，优选按重量计0.01％～1％。

根据本发明的式(I)化合物还在化妆品应用中具有用途，特别是 用于身体和毛发卫生中，并且更特别而言用于调节和/或恢复皮肤脂类 代谢。

由此，本发明的目标还是组合物的化妆品应用，所述组合物在生 理学可接受的载体中包含至少一种用于身体或者毛发卫生的式(I)化 合物。

在化妆学上可接受的载体中含有至少一种式(I)化合物或者其光 学异构体或几何异构体或者其盐的根据本发明的化妆品组合物，特别 可以为乳膏剂、乳剂、洗剂、凝胶、脂肪或者复合微球体、纳米球或 者水泡、肥皂或者洗发香波的形式。

式(I)化合物在所述化妆品组合物中的浓度，相对于组合物的总 重量，为按重量计0.001％～3％。

如上所述的组合物显然还可以含有惰性或者甚至是药物动力学活 性添加剂或者这些添加剂的组合，并且特别是：润湿剂；脱色剂，比 如对苯二酚、壬二酸、咖啡酸或者曲酸；润肤剂；补湿器，例如甘油、 PEG-400、硫代吗啉酮及其衍生物或者脲；抗皮脂溢或者抗粉刺剂，比 如S-羧基甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它们的盐或者它们的衍生物、 或者过氧化苯甲酰；抗真菌药，比如酮康唑或者4，5-聚亚甲基-3-异噻 唑啉酮；抗菌剂，类胡萝卜素并且特别是β-叶红素；抗牛皮癣剂，比 如蒽三醇及其衍生物；eicosa-5，8，11，14-tetraynoic和eicosa-5，8，11- triynoic酸、其酯和酰胺；和，最后，类视黄醇。式(I)化合物还可 以与维生素D或者它们的衍生物、皮质类固醇激素、抗自由基试剂、 α-羟基或者α-酮酸或者其衍生物、或者另外与离子通道阻断剂联用。

这些组合物还可以含有增香剂、防腐剂(比如对羟基苯甲酸酯)、 稳定剂、水份调节剂、pH值调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、UV-A 和UV-B遮蔽剂以及抗氧化剂(比如α-生育酚、丁基羟基苯甲醚或者 丁基羟基甲苯)。

当然，本领域技术人员应当注意，应当对欲加入到这些组合物中 的任何化合物进行选择，从而使得与本发明相关的有利性能不受或者 基本上不受预计加入物质的不利影响。

根据本发明式(I)活性化合物的数个制备实施例以及所述化合物 的生物学活性结果和基于这些化合物的多种具体制剂，现在将通过例 证说明和无限定性的方式给出。

实施例1：(E)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

a.(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，向94g(549mmol)3-溴苯胺的1升二氯甲烷混合物中 分批加入120g(549mmol)二碳酸二叔丁酯。搅拌18小时之后，将 上述反应介质倾倒入冰冻水中，然后用二氯甲烷对其进行提取。在各 相稳定之后，将有机相分离、用硫酸镁干燥并且对其进行蒸发。以98％ 的产率得到138g(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯。

b.(3-溴苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向114g(447mmol)(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯的800ml DMF溶 液中分批加入19g(475mmol)氢化钠(在油中为60％)，并且对上述 反应介质进行搅拌，直至气体停止放出为止。将29.3ml(470mmol) 碘代甲烷滴加加入其中，并且继续将其搅拌18小时。将上述反应介质 倾倒入冰冻水中并且用乙酸乙酯对其进行提取。在各相稳定之后，将 有机相分离、用硫酸镁干燥并且对其进行蒸发。以95％的产率得到115 g(3-溴苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。

c.(3-溴苯基)甲胺

将5mL三氟甲磺酸加入到3.6g(12.7mmol)(3-叔丁基溴苯基)- N-甲基氨基甲酸酯的15mL二氯甲烷溶液中。在室温下将上述反应介 质搅拌1小时。通过加入50mL饱和碳酸氢钠溶液终止反应，并且然 后用乙酸乙酯对其进行提取。将溶剂蒸出，然后在硅胶上对所得残余 物进行色谱分离。洗脱液(1/1庚烷/乙酸乙酯)。得到2.14g油。产率 90％。

d.1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲脲

在2ml三乙胺存在下，将3.2mL(20mmol，1.5eq)异氰酸庚酯 加入到2.5g(13mmol，1eq)(3-溴苯基)甲胺的10ml四氢呋喃溶液中。 在室温下将上述混合物搅拌12小时。通过加入2mL水终止反应，并 且然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进 行干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30 庚烷/乙酸乙酯)。获得3.4g为固体形式的1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲脲。 产率＝77％。

e.3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)苯基]脲

在溶于15ml二甲基甲酰胺的380mg(0.5mmol，5mol％)二苯 基膦二茂铁二氯化钯(PdCl2dppf)存在下，将4.0g(15.5mmol，1.5eq) 频哪醇乙硼烷加入到3.4g(10mmol，1eq)1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲 脲和3.0g(31mmol，3eq)乙酸钾的混合物中。在90℃下将上述混合 物搅拌3小时。通过加入50mL水终止反应，并且然后用乙酸乙酯对 其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发， 然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得 到2.5g为油形式的3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊 硼烷-2-基)苯基]脲。产率＝64％。

f.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸乙酯

将308mg(0.26mmol，5mol％)四(三苯基膦)钯加入到2g(5.34 mmol，1.0eq)3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷 -2-基)苯基]脲和1.6g(6.4mmol，1.2eq)4-溴肉桂酸乙酯的20mL二 甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液的8/2混合物的溶液中。在90℃下将上述 混合物搅拌3小时。通过加入50mL水终止反应，并且然后用乙酸乙 酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂 蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙 酯)。得到1.69g为油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙 烯酸乙酯。产率＝75％。

g.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

将1.6g(40mmol，10eq)氢氧化钠加入到1.69g(4.0mmol，1eq) 3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸乙酯的30ml 9/1四氢呋 喃/甲醇溶液中。在室温下将上述反应混合物搅拌一小时。通过加入20 mL水和5mL乙酸终止反应，并且然后用乙酸乙酯对其进行提取。将 有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上 对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。在庚烷/乙酸乙酯 中对所得的油进行结晶。得到1.29g为白色晶体形式的3-[3’-(3-庚基- 1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸。(m.p.＝125-126℃)产率＝82％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；1.24(m，8H)； 1.44(m，2H)；3.20(dt，J＝6.0，6.8Hz，2H)；3.35(s，3H)；4.42(t，J＝5.6Hz， 1H)；6.54(d，J＝15.9Hz，1H)；7.29(d，J＝6.4Hz，1H)；7.55(m，3H)；7.65(m， 4H)；7.84(d，J＝16Hz，1H)。

实施例2：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

在氢气气氛下，在100mg 10％Pd/C存在下，将900mg(2.28 mmol)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸(如1g中制备) 的20ml甲醇溶液在室温下搅拌4小时。将钯滤出并且将溶剂蒸出。在 二氯甲烷/庚烷混合物中对上述所得残余物进行结晶。

得到620mg为白色固体形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基- 4-基]丙酸(m.p.＝101℃)。产率＝68％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；1.24(m，8H)； 1.42(m，2H)；2.76(m 2H)；3.04(m 2H)；3.19(m 2H)；3.33(s，3H)；4.42(m， 1H)；7.22-7.35(m，3H)；7.48-7.54(m，5H)。

实施例3：3-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸甲酯

将2.17g(6.5mmol，1.2eq)甲基三苯基亚膦基乙酸酯加入到1.1 g(5.4mmol，1.0eq)4-溴-2-氟苯甲醛的10ml甲苯溶液中。在80℃下 将上述反应混合物搅拌1小时。通过加入20mL水终止反应，然后用 乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。 将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(80/20庚烷/ 乙酸乙酯)。得到1.1g为白色固体形式的3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸甲 酯。

产率＝78％。

b.3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

将44mg(5mol％)四(三苯基膦)钯加入到200mg(0.77mmol， 1.0eq)3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸甲酯和430mg(1.15mmol，1.5eq)3- 庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]脲(如 1e中制备)的二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液的混合物(8/2)溶液中。 在90℃下将上述反应混合物搅拌2小时。通过加入10mL水终止反应， 然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行 干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30 庚烷/乙酸乙酯)。得到138mg 3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4- 基]丙烯酸甲酯。

产率＝42％。

c.3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

在氢气气氛下，在10mg 10％Pd/C存在下，将138mg(0.32mmol) 3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯的3ml甲醇溶 液在室温下搅拌4小时。将钯滤出并且将溶剂蒸出。在硅胶上对所得 残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到130mg 3-[3-氟-3’- (3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产率＝94％。

d.3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

将100mg(2.5mmol，8eq)氢氧化钠加入到130mg(0.3mmol， 1eq)3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯的3ml 9/1 四氢呋喃/甲醇溶液中。在室温下将上述反应混合物搅拌3小时。通过 加入10mL水和1mL乙酸终止反应，然后用乙酸乙酯对其进行提取。 将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶 上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。在庚烷/二氯甲 烷中对所得的油进行结晶。得到55mg为白色固体形式的3-[3-氟-3’-(3- 庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝92-93℃)。产率＝43％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.86(t，J＝7.0Hz，3H)；1.24(m，8H)； 1.43(m，2H)；2.75(t，J＝7.6Hz，2H)；3.06(t，J＝7.6Hz，2H)；3.20(dt，J＝5.6， 7.2Hz，2H)；3.32(s，3H)；4.40(t，J＝5.6Hz，1H)；7.24-7.34(m，4H)；7.46- 7.51(m，3H)。

实施例4：3-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}联苯基-4-基)丙酸

a.N-甲基-3-氨基苯基硼酸

将37.6g(202mmol，1eq)(3-溴苯基)甲胺(如1c中获得)溶于 300ml四氢呋喃中。将上述反应混合物冷却至-70℃，然后将166mL (242mmol，1.2eq)1.5M甲基锂缓缓加入其中，同时保持温度为-70 ℃.在-70℃下将上述反应混合物搅拌1小时。将306mL(444mmol， 2.2eq)1.46M叔丁基锂加入其中，同时保持温度为-70℃。在-70℃下 将上述反应混合物搅拌45分钟。在-65℃下将103.5mL(808mmol，4 eq)硼酸三甲酯加入其中，然后将所得反应混合物升温至室温。通过 加入1L 1N盐酸终止上述反应。将其pH值调节至5，然后用正丁醇对 反应介质进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶 剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙 酯)。得到11.3g N-甲基-3-氨基苯基硼酸。产率＝40％。

b.3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯

将15g(0.09mol，1eq)3-(4-羟基苯基)丙酸溶于50ml甲醇中， 并且将4滴硫酸加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌16小时。 通过加入50mL饱和碳酸氢钠溶液终止反应，并且然后用乙酸乙酯对 其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发， 然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得 到14.9g3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯。

产率＝92％。

c.3-(3′-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸甲基酯

在1ml三乙胺存在下，将1.0g(5.5mmol，1.0eq)3-(4-羟基苯基) 丙酸甲酯溶于8mL二氯甲烷中。在0℃下将1.12mL(6.6mmol，1.2eq) 三氟甲磺酸酐加入其中。在0℃下将上述反应混合物搅拌1小时。通过 加入50mL饱和碳酸氢钠溶液终止反应，并且然后用乙酸乙酯对其进 行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出，然 后在硅胶上对所得残余物进行过滤(1/1庚烷/乙酸乙酯)。在将溶剂蒸 出之后，将所得的油溶于6mL二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液的8/2 混合物中。将1.0g(6.6mmol，1.2eq)N-甲基-3-氨基苯基硼酸以及 317mg四(三苯基-膦)化钯加入其中。在90℃下将上述反应混合物搅拌 3小时。通过加入50mL水终止反应，并且然后用乙酸乙酯对其进行提 取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后在 硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到0.92g 3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸甲酯。产率＝61％。

d.3-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}联苯基-4-基)丙酸甲酯

将340μL(1.84mmol，2eq)4-氟苯基乙基异氰酸酯加入到250 mg(0.92mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸甲酯的8mL 4/1 四氢呋喃/三乙胺混合物的溶液中。在室温下将上述反应混合物搅拌24 小时。通过加入10mL饱和氯化铵溶液终止反应，然后用乙酸乙酯对 其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发， 然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得 到221mg 3-(3’-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}联苯基-4-基)丙酸甲 酯。产率＝55％。

e.3-(3′-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}联苯基-4-基)丙酸

将200mg(5mmol，10eq)氢氧化钠加入到221mg(0.51mmol， 1eq)3-(3’-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}联苯基-4-基)丙酸甲酯的 6ml 8/2四氢呋喃/甲醇混合物溶液中。在室温下将上述反应混合物搅拌 3小时。通过加入10mL水和2mL乙酸终止反应，然后用乙酸乙酯对 其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发， 然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得 到180mg 3-(3’-{3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基脲基}联苯基-4-基)丙酸。 (m.p.＝146℃).产率＝84％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.73(t，J＝6.7Hz，2H)；2.76(t，J＝7.8Hz， 2H)；3.05(t，J＝7.6Hz，2H)；3.31(s，3H)；3.43(dt，J＝6.6，6.1Hz，2H)； 4.39(t，J＝5.7Hz，1H)；6.83(m，2H)；7.03(m，2H)；7.11(m，1H)；7.35(m， 3H)；7.45(m，4H)。

实施例5：3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

将236μL(1.84mmol，2eq)异氰酸戊酯加入到250mg(0.92 mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸甲酯(如4c中获得)的5 mL 9/1四氢呋喃/三乙胺混合物溶液中。在室温下将上述反应混合物搅 拌12小时。通过加入10mL水终止反应，然后用乙酸乙酯对其进行提 取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后在 硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到245mg 3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产率＝70％。

b.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

将130mg(3.2mmol，5eq)氢氧化钠加入到245mg(0.64mmol， 1eq)3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯的6ml 9/1四氢 呋喃/甲醇混合物的溶液中。在室温下将上述反应混合物搅拌2小时。 通过加入10mL水和2mL乙酸终止反应，然后用乙酸乙酯对其进行提 取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后在 硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。在戊烷中 对所得的油进行结晶。得到63mg固体(m.p.＝100-102℃)。产率＝27％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；1.25(m，4H)； 1.42(m，2H)；2.75(t，J＝7.7Hz，2H)；3.04(t，J＝7.7Hz，2H)；3.18(dt，J＝4.3， 5.9Hz，2H)；3.32(s，3H)；4.42(t，J＝5.5Hz，1H)；7.22(m，1H)；7.33(d，J＝8.1 Hz，2H)；7.47-7.54(m，5H)。

实施例6：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]-N-羟基丙酰胺

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

将1.2mL(7.43mmol，2eq)异氰酸庚酯加入到1.0g(3.7mmol， 1eq)3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸甲酯(如4c中获得)的15mL 4/1 四氢呋喃/三乙胺混合物溶液中。在40℃下将上述反应混合物搅拌12 小时。通过加入10mL水终止反应，然后用乙酸乙酯对其进行提取。 将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶 上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到1.15g 3- [3’-(1-甲基-3-庚基-脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产率＝76％。

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]-N-羟基丙酰胺

将溶于1.7ml甲醇中的320mg(5.7mmol，11.4eq)氢氧化钾加 入到251mg(3.6mmol，7.2eq)盐酸羟胺的2.5ml甲醇溶液中。在室 温下将上述反应混合物搅拌一小时(形成白色沉淀)。

提取上清夜并且将其滴加加入到206mg 3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基) 联苯基-4-基]丙酸甲酯的2ml甲醇溶液中。在室温下将上述反应混合物 搅拌24小时。将反应介质蒸干、吸收在水中、用1N乙酸溶液将其中 和至pH6-7并且用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用水洗涤 并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出，并且在硅胶(10g CombiFlash柱)上对所得残余物(242mg)进行色谱分离，用95/5二 氯甲烷/甲醇进行洗脱。将由此获得的155mg粉红色粉末与在相同条件 下进行的先前合成期间获得的产品一起在乙酸乙酯中进行结晶。

得到142mg为白色晶体形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基- 4-基]-N-羟基丙酰胺(m.p.＝100-101℃)。产率＝69％。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：0.85(t，3H)；1.24(m，8H)；1.39(m， 2H)；2.29(t，2H)；2.85(t，2H)；3.02(q，2H)；3.20(s，3H)；6.06(t，1H)；7.02(d， 1H)；7.29(d，2H)；7.46(m，3H)；7.57(d，2H)；8.72(s，1H)；10.4(s，1H)。

实施例7：3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基]丙酸  

a.甲基[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]胺

在316.4g(3.225mol，3eq)乙酸钾存在下，将35g(4mol％) 二苯基膦二茂铁二氯化钯加入到200g(1.075mol，1eq)(3-溴苯基) 甲胺和286.7g(1.129mol，1.05eq)频哪醇乙硼烷的2L二甲基甲酰 胺溶液中。在100℃下将上述反应介质加热3小时，然后在室温下将其 搅拌15小时。将上述反应介质滤过硅藻土，然后将2L乙酸乙酯加入 到所得滤液中。用水对所得有机介质进行洗涤，然后通过静置将其分 离出去。将溶剂蒸出，并且在硅胶上对获得的黑色油进行色谱分离， 用庚烷/乙酸乙酯(90/10)进行洗脱。得到183g为橙黄色油形式的甲 基-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]胺。产率＝73％。

b.(E)-3-(3′-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸乙酯

按照与实施例(1f)相似的方式，通过使2.2g(8.6mmol，1eq) 4-溴肉桂酸乙酯、2.0g(8.6mmol，1eq)甲基[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2] 二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]胺和500mg四(三苯基膦)化钯在20mL二甲 基甲酰胺和2M磷酸钾溶液的混合物(5/1)中反应，得到1.7g油形式 的(E)-3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸乙酯。产率＝71％。

c.3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸乙酯

在氢气气氛中，在300mg(按质量计18％)10％钯-活性炭存在下， 将1.7g(6.0mmol)(E)-3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸乙酯的25ml 甲醇溶液在室温下搅拌12小时。将钯滤出并且将溶剂蒸出。得到1.52 g 3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸乙酯。产率＝90％。

d.3-[3’-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基]丙酸乙酯

将250mg(1.43mmol，1.3eq)异氰酸萘酯加入到310mg(1.1 mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸乙酯的3mL二氯甲烷溶 液中。在45～50℃下将上述反应混合物加热20小时。将反应介质蒸干， 然后在乙醚中对所得残余物进行结晶、对其进行过滤和干燥。得到452 mg为白色粉末形式的3-[3’-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基]丙酸乙 酯。产率＝91％。

e.3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基]丙酸

将392mg(9.8mmol，10eq)氢氧化钠加入到444mg(0.98mmol， 1eq)3-[3’-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基]丙酸乙酯的10mL乙醇 溶液中。在55℃下将上述反应混合物加热过夜。将反应介质蒸干、吸 收在水中、用1N盐酸溶液对其进行酸化并且用乙酸乙酯对其进行提 取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸 出、在乙酸乙酯中对所得残余物进行重结晶、对其进行过滤和干燥。

得到308mg为灰白色粉末形式的3-[3’-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联 苯基-4-基]丙酸(m.p.＝170-171C)。产率＝87％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.61(t，2H)；2.97(t，2H)；3.39(s，3H)； 6.55(s，1H)；7.29(m，5H)；7.31(s，1H)；7.51(m，5H)；7.67(t，3H)；7.91(s， 1H)。

实施例8：3-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基]丙酸乙酯

将525μl(3.04mmol，3eq)异硫氰酸庚酯加入到288mg(1.02 mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸乙酯(实施例7c中制备) 中。通过微波将上述反应混合物在100℃下加热3小时30分钟。在硅 胶(15g FlashSmart Pack柱)上对所得残余物进行色谱分离，用90/10 庚烷/乙酸乙酯对其进行洗脱。

得到361mg为浅黄色油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基硫脲基)联苯基 -4-基]丙酸乙酯。产率＝80％

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基]丙酸

将422mg(10.5mmol，10eq)氢氧化钠加入到465mg(1.05mmol， 1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基]丙酸乙酯的10ml乙醇 溶液中。在50℃下将上述反应混合物加热2小时。将反应介质蒸干、 吸收在水中、用2N盐酸溶液对其进行酸化并且用乙酸乙酯对其进行提 取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸 出，并且在乙醚中对所得浆料进行结晶、过滤和干燥。

得到398mg为灰白色晶体形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基硫脲基)联苯 基-4-基]-丙酸(m.p.＝95-96℃)。产率＝92％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.85(t，3H)；1.24(m，8H)；1.48(m，2H)； 2.75(t，2H)；3.04(t，2H)；3.57(q，2H)；3.72(s，3H)；5.42(t，1H)；7.20(d，1H)； 7.34(d，2H)；7.46(s，1H)；7.56(m，3H)；7.62(d，1H)。 

实施例9：(E)-3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

a.(E)-3-(3-氟-4-羟基苯基)丙烯酸甲酯

将13.1g(0.039mol，2.2eq)甲基三苯基亚正磷基乙酸酯加入到 2.5g(0.0178mol，1eq)3-氟-4-羟基苯甲醛的30ml甲苯溶液中。在 80℃下将上述反应混合物加热2小时。在水中对上述反应介质进行水 解并且用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫 酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出并且在硅胶上对所得油进行色谱分离 (70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到2.7g为固体形式的(E)-3-(3-氟-4--羟基苯 基)丙烯酸甲酯。产率＝78％

b.(E)-3-(3-氟-4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙烯酸甲酯

将1.40mL(8.3mmol，1.1eq)三氟甲磺酸酐加入到1.47g(7.5 mmol，1eq)(E)-3-(3-氟-4-羟基苯基)丙烯酸甲酯和1.57mL(9.0mmol， 1.2eq)二异丙基乙胺的10mL二氯甲烷溶液中。在室温下将上述反应 混合物搅拌过夜。将反应介质在水中水解、用1N盐酸溶液对其进行酸 化并且用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫 酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出，得到2.51g为棕色油形式的(E)-3-(3- 氟-4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙烯酸甲酯。产率＝100％

c.(E)-3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

将85mg(0.38mmol，0.05eq)乙酸钯加入到2.50g(7.6mmol， 1eq)(E)-3-(3-氟-4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙烯酸甲酯、3.71g(9.9 mmol，1.3eq)3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷 -2-基)苯基]脲(如实施例1e制备)、272mg(0.78mmol，0.1eq)2-(二 环己基膦)联苯和5.5mL 2M磷酸钾溶液的28ml二甲基甲酰胺溶液 中。在90-95℃下将上述反应混合物加热过夜。在饱和氯化铵溶液中对 上述反应介质进行水解并且用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合 并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出，并且在硅胶 (120g CombiFlash柱)上对所得褐色浆料(4.16g)进行色谱分离， 用80/20庚烷/乙酸乙酯进行洗脱。得到706mg(22％)顺式/反式混合 物。在乙醚/庚烷混合物中对此固体进行洗涤、过滤和干燥。得到238mg 为白色固体形式的(E)-3-[2-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯 酸甲酯。产率＝7％

d.(E)-3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

将220mg(5.5mmol，10eq)氢氧化钠加入到234mg(0.55mmol， 1eq)3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯的6ml乙 醇+2ml四氢呋喃的溶液中。在50℃下将上述反应混合物加热过夜。 将反应介质蒸干、吸收在水中、用1N盐酸溶液对其进行酸化并且用盐 酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进 行干燥。将溶剂蒸出，在硅胶(15g FlashSmart Pack柱)上对获得的 浅黄色浆料(240mg)进行色谱分离，用96/4二氯甲烷/甲醇进行洗脱， 然后将所得固体吸收在庚烷中，然后将其吸收到乙醚中、过滤和对其 进行干燥。

得到105mg为白色晶体形式的(E)-3-[2-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基) 联苯基-4-基]丙烯酸(m.p.＝130-131℃)。产率＝79％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.85(t，3H)；1.21(m，8H)；1.42(m，2H)； 3.19(q，2H)；3.32(s，3H)；4.45(t，1H)；6.52(d，J＝16Hz，1H)；7.29(d，1H)； 7.38(d，1H)；7.50(m，4H)；7.76(d，J＝16Hz，1H)。

实施例10：3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸乙酯

将37mg(按重量计10％)10％钯-活性炭加入到365mg(0.85 mmol，1eq)(E)-3-[2-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲 酯(制备于实施例9c中)的7ml甲醇溶液中。在7bar氢气压力下， 将上述反应混合物在40℃下加热过夜。将上述反应介质滤过硅藻土， 然后将其蒸干。在硅胶(15g FlashSmart Pack柱)上对获得的油(328 mg)进行色谱分离，用70/30庚烷/乙酸乙酯对其进行洗脱。

得到246mg为黄色油形式的3-[2-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯 基-4-基]丙酸乙酯。产率＝68％

b.3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

将227mg(5.7mmol，10eq)氢氧化钠加入到243mg(0.56mmol， 1eq)3-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸乙酯的6ml甲醇 溶液中。在50℃下将上述反应混合物加热4小时30分钟。将反应介质 蒸干、吸收在水中、用2N盐酸溶液对其进行酸化并且用盐酸乙酯对其 进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将 溶剂蒸出，并且在乙醚中对所得浆料(258mg)进行结晶、过滤和干 燥。

得到150mg为白色粉末形式的3-[2-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联 苯基-4-基]丙酸(m.p.＝80-82℃)。产率＝64％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.87(t，3H)；1.27(m，8H)；1.43(m，2H)； 2.75(t，2H)；3.03(t，2H)；3.19(q，2H)；3.32(s，3H)；4.47(t，1H)；7.06(d，1H)； 7.11(d，2H)；7.25(d，1H)；7.37(t，1H)；7.47(m，3H)。

实施例11：3-[3′-(3-己基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[3′-(3-己基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸乙酯

将380μl(2.55mmol，1.5eq)异氰酸己酯加入到482mg(1.7 mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸乙酯(实施例7c)中。 通过微波将上述反应混合物在100℃下加热30分钟。在硅胶(50g FlashSmart Pack柱)上对所得残余物进行色谱分离，用70/30庚烷/乙 酸乙酯对其进行洗脱。

得到470mg为黄色油形式的3-[3’-(3-己基-1-甲基脲基)联苯基-4- 基]丙酸乙酯。产率＝67％

b.3-[3′-(3-己基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

将452mg(11.3mmol，10eq)氢氧化钠加入到464mg(1.13mmol， 1eq)3-[3’-(3-己基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸乙酯的10mL乙醇溶 液中。在50℃下将上述反应混合物加热6小时。将反应介质蒸干、吸 收在水中、用1N盐酸溶液对其进行酸化并且用盐酸乙酯对其进行提 取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸 出，并且将结晶的橙色油吸收在乙醚中、过滤和干燥。

得到357mg为乳白色粉末形式的3-[3’-(3-己基-1-甲基脲基)联苯基 -4-基]丙酸(m.p.＝119-120℃)。产率＝83％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.85(t，3H)；1.24(m，6H)；1.42(m，2H)； 2.75(t，2H)；3.04(t，2H)；3.18(q，2H)；3.32(s，3H)；4.43(t，1H)；7.22(d，1H)； 7.33(d，2H)；7.50(m，5H)。

实施例12：3-[3′-(3-辛基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[3′-(3-辛基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸乙酯

将464μl(2.55mmol，1.5eq)异氰酸辛酯加入到482mg(1.7 mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸乙酯(制备于实施例7c 中)中。通过微波将上述反应混合物在100℃下加热30分钟。在硅胶 (50g FlashSmart Pack柱)上对所得残余物进行色谱分离，用70/30 庚烷/乙酸乙酯对其进行洗脱。得到755mg为浅黄色油形式的3-[3’-(3- 辛基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸乙酯。产率＝100％

b.3-[3′-(3-辛基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

将684mg(17.1mmol，10eq)氢氧化钠加入到750mg(1.71mmol， 1eq)3-[3’-(3-辛基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸乙酯的15mL乙醇溶 液中。在50℃下将上述反应混合物加热6小时。将反应介质蒸干、吸 收在水中、用1N盐酸溶液对其进行酸化并且用盐酸乙酯对其进行提 取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸 出，在硅胶(30g FlashSmart Pack柱)上对所得的橙色油进行色谱分 离，用30/70庚烷/乙酸乙酯洗脱，然后在乙醚中对其进行结晶、过滤 和对其进行干燥。得到500mg为白色粉末形式的3-[3’-(3-辛基-1-甲基 脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝86-88℃)。产率＝71％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.87(t，3H)；1.24(m，10H)；1.42(m，2H)； 2.75(t，2H)；3.04(t，2H)；3.18(q，2H)；3.32(s，3H)；4.43(t，1H)；7.22(d，1H)； 7.33(d，2H)；7.47-7.54(m，5H)。

实施例13：3-{3′-[3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸

a.3-{3′-[3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯

将345mg(1.5mmol，1.5eq)1-苄氧基-4-异氰酸根合苯加入到283 mg(1.0mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸乙酯(制备于实 施例7c中)中。通过微波将上述反应混合物在100℃下加热30分钟。 将所得残余物吸收在庚烷/乙醚混合物中、对其进行过滤和干燥。

得到522mg为乳白色粉末形式的3-{3’-[3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基 脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯。产率＝100％

b.3-{3′-[3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸

将400mg(10mmol，10eq)氢氧化钠加入到515mg(1.0mmol， 1eq)3-{3’-[3-(4-苄氧基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基]丙酸乙酯的20 mL乙醇溶液中。在50℃下将上述反应混合物加热5小时。将反应介质 蒸干、吸收在水中、用1N盐酸溶液对其进行酸化并且用盐酸乙酯对其 进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将 溶剂蒸出，并且将获得的固体吸收在乙醚中然后将其吸收在乙酸乙酯 中、对其进行过滤和干燥。

得到441mg为浅米黄色粉末形式的3-{3’-[3-(4-苄氧基苯基)-1-甲 基脲基]联苯基-4-基}丙酸。产率＝92％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.64(t，2H)；3.00(t，2H)；3.37(s，3H)； 5.00(s，2H)；6.29(s，1H)；6.85(d，2H)；7.20(d，2H)；7.30-7.40(m，8H)； 7.50-7.56(m，5H)。

实施例14：3-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸

a.3-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯

将345mg(1.5mmol，1.5eq)1-丁基-4-异氰酸根合苯加入到283mg (1.0mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸乙酯(制备于实施 例7c中)中。通过微波将上述反应混合物在100℃下加热30分钟。在 硅胶(15g FlashSmart Pack柱)上对上述混合物进行色谱分离，用80/20 庚烷/乙酸乙酯对其进行洗脱。得到442mg为黄色油形式的3-{3’-[3-(4- 丁基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯，该油会进行结晶。产率 ＝96％

b.3-{3′-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸

将380mg(10mmol，10eq)氢氧化钠加入到436mg(1.0mmol， 1eq)3-{3’-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯的20mL 乙醇溶液中。在50℃下将上述反应混合物加热3小时。将反应介质蒸 干、吸收在水中、用1N盐酸溶液对其进行酸化并且用盐酸乙酯对其进 行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶 剂蒸出，获得352mg为白色晶体形式的3-{3’-[3-(4-丁基苯基)-1-甲基 脲基]联苯基-4-基}丙酸(m.p.＝157-158℃)。产率＝86％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.88(t，3H)；1.30(m，2H)；1.52(m，2H)； 2.52(t，2H)；2.72(t，2H)；3.01(t，2H)；3.38(s，3H)；6.26(s，1H)；7.04(d，2H)； 7.18(d，2H)；7.30(m，3H)；7.54(m，5H)。

实施例15：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-4-基] 丙酸

a.3-苄氧基-4-碘苯甲酸甲酯

在5.0g(36.18mmol，2eq)碳酸钾存在下，将2.35mL(19.78mmol， 1.1eq)苄基溴加入到5.0g(17.98mmol，1eq)3-羟基-4-碘苯甲酸甲 酯的30ml甲基乙基酮溶液中。在60℃下将上述反应混合物加热5小 时，然后在水中对其进行水解并且用乙酸乙酯对其进行提取。得到6.9 g为油形式的3-苄氧基-4-碘苯甲酸甲酯，其不需要进一步纯化即可用 于以下反应中。

b.(3-苄氧基-4-碘苯基)甲醇

将1.18g(54mmol，3eq)硼氢化锂加入到6.9g(17.98mmol，1 eq)粗3-苄氧基-4-碘苯甲酸甲酯的30ml THF溶液中。在60℃下将上 述反应混合物加热12小时，然后在饱和氯化铵NH4Cl溶液中对其进行 水解并且用乙酸乙酯对其进行提取。得到6.5g为油形式的(3-苄氧基- 4-碘苯基)甲醇，其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

c.3-苄氧基-4-碘苯甲醛

将7.8g(90mmol，5eq)氧化锰加入到6.5g(17.98mmol，1eq) (3-苄氧基-4-碘苯基)甲醇的50mL二氯甲烷溶液中。在室温下将上述反 应介质搅拌12小时，然后将固体滤出并且将溶剂蒸出。在硅胶上对所 得残余油进行色谱分离(8/2庚烷/乙酸乙酯)。在戊烷中对所得的油进 行结晶。得到3.25g 3-苄氧基-4-碘苯甲醛。c、d和e三步反应的产率 ＝54％。

d.(E)-3-(3-苄氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯

将5.0g(14.95mmol，1.5eq)甲基三苯基亚正磷基乙酸酯加入到 3.25g(9.6mmol，1eq)3-苄氧基-4-碘苯甲醛的15ml甲苯溶液中。 在90℃下将上述反应混合物加热1小时。将溶剂蒸出并且在硅胶上对 所得油进行色谱分离(8/2庚烷/乙酸乙酯)。在二氯甲烷/庚烷中对其进 行重结晶之后，得到2.59g(E)-3-(3-苄氧基-4--碘苯基)丙烯酸甲酯。产 率＝68％

e.(E)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

在128mg(5mol％)乙酸钯和408mg(10mol％)2-(二环己基膦) 联苯存在下，将4.6g(11.67mmol，1eq)(E)-3-(3-苄氧基-4-碘苯基) 丙烯酸甲酯、4.8g(12.83mmol，1.1eq)3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5- 四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]脲(如实施例1e制备)的18ml 二甲基甲酰胺+3mL 2M磷酸钾溶液的溶液在80℃下搅拌5小时。在 水中对上述反应介质进行水解，然后用乙酸乙酯对其进行提取。所得 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠进行干燥。将溶剂蒸出并 且在硅胶上对所得油进行色谱分离(7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到5.89为 油形式的(E)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙烯酸甲 酯。产率＝98％

f.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙酸甲基酯

在氢气气氛中，在室温下，在3mL乙酸和1.0g(按重量计17％) 10％钯-活性炭存在下，将5.89g(13.87mmol，1eq)(E)-3-[3’-(3-庚基 -1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙烯酸甲酯的10ml甲醇和10mL乙 酸乙酯溶液搅拌12小时。通过硅藻土将钯滤出并且将溶剂蒸出。在硅 胶上对所得残余物进行色谱分离(7/3庚烷/乙酸乙酯)，并且在戊烷中 对其进行结晶。得到3.0g为固体形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2- 羟基联苯基-4-基]丙酸甲酯。产率＝60％

g.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

在28mg(0.188mmol，0.4eq)碘化钠存在下，将200mg(0.47 mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙酸甲酯、 200mg(1.36mmol，3eq)2-溴乙基甲基醚和390mg(2.82mmol，6 eq) 碳酸钾的8ml甲基乙基酮溶液回流15小时。将不溶物质滤出并且将溶 剂蒸出。在硅胶(10g FlashSmart Pack柱)上对获得的油进行色谱分 离，用40/60庚烷/乙酸乙酯对其进行洗脱。得到223mg为浅黄色油形 式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-4-基]丙酸甲 酯。产率＝98％

h.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-4-基]丙酸

将278mg(6.95mmol，10eq)氢氧化钠加入到337mg(0.695 mmol，1eq)3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-4- 基]丙酸甲酯的10ml甲醇溶液中。在50℃下将上述反应混合物加热2 小时。将反应介质蒸干、吸收在水中、用2N盐酸溶液对其进行酸化并 且用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸镁 对其进行干燥。将溶剂蒸出，并且在硅胶(10g FlashSmart柱)上对 获得的油进行色谱分离，用乙酸乙酯进行洗脱。得到274mg为苍白色 油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-4-基]丙 酸。产率＝84％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.22-1.26(m，8H)；1.40(m， 2H)；2.72(t，2H)；2.99(t，2H)；3.16(q，2H)；3.29(s，3H)；3.33(s，3H)； 3.66(m，2H)；4.13(m，2H)；4.5(t，1H)；6.86(s，1H)；6.90(d，1H)；7.17(d， 1H)；7.26(d，1H)；7.43(t，3H)；7.50(d，1H)；7.52(s，1H)。

实施例16：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)联苯基-4- 基]丙酸

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

在42mg(0.281mmol，0.4eq)碘化钠存在下，将300mg(0.703 mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙酸甲酯(制 备于实施例15f中)、319mg(2.11mmol，3eq)1-溴-3-甲基丁烷和583 mg(4.22mmol，6eq)碳酸钾的10ml甲基乙基酮溶液回流21小时。 将不溶物质滤出并且将溶剂蒸出。得到400mg为浅黄色油形式的3- [3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。定量 产率。

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)联苯基-4-基]丙酸

将281mg(7.03mmol，10eq)氢氧化钠加入到400mg(0.703 mmol，1eq)3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)联苯基-4-基] 丙酸甲酯的10ml甲醇溶液中。在55℃下将上述反应混合物加热1小 时。将反应介质蒸干、吸收在水中、用2N盐酸溶液对其进行酸化并且 用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸镁对 其进行干燥。将溶剂蒸出，并且在硅胶(10g FlashSmart柱)上对获 得的油进行色谱分离，用30/70庚烷/乙酸乙酯进行洗脱。在庚烷中对 上述所得产品进行结晶，得到284mg为白色晶体形式的3-[3’-(3-庚基 -1-甲基脲基)-2-(3-甲基丁氧基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝60-62℃)。

产率＝84％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；0.86(s，3H)；0.89(s，3H)； 1.21-1.27(m，8H)；1.39(m，2H)；1.60(q，2H)；1.70-1.75(m，1H)；2.73(t，2H)； 3.00(t，2H)；3.16(q，2H)；3.29(s，3H)；3.99(t，2H)；4.41(t，1H)；6.85(s， 1H)；6.89(d，1H)；7.17(d，1H)；7.24(d，1H)；7.40-7.45(m，3H)。

实施例17：3-[2-(3-氯丙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[2-(3-氯丙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

将300mg(0.703mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联 苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例15f中)、319mg(2.11mmol，3eq) 1-氯-3-碘丙烷和583mg(4.22mmol，6eq)碳酸钾的10ml甲基乙基 酮溶液回流7小时。将不溶物质滤出、将溶剂蒸出并且在硅胶(35g FlashSmart柱)上对获得的油进行色谱分离，用60/40庚烷/乙酸乙酯 进行洗脱。得到394mg为浅黄色油形式的3-[2-(3-氯丙氧基)-3’-(3-庚基 -1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。定量的产率。

b.3-[2-(3-氯丙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

将31mg(0.773mmol，1eq)氢氧化钠加入到389mg(0.773mmol， 1eq)3-[2-(3-氯丙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯的 10ml甲醇溶液中。在室温下将上述反应混合物搅拌18小时。将反应 介质蒸干、吸收在水中、用2N盐酸溶液对其进行酸化并且用乙酸乙酯 对其进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸镁对其进行干燥。 将溶剂蒸出，并且在硅胶(10g FlashSmart柱)上对获得的油进行色 谱分离，用98/2二氯甲烷/甲醇进行洗脱。在庚烷中对上述所得产品进 行结晶、将滤液蒸发，得到21mg为苍白色油形式的3-[2-(3-氯丙氧 基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸。

产率＝6％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.22-1.27(m，8H)；1.40(m， 2H)；1.98(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q，2H)；3.29(s，3H)； 3.45(t，2H)；4.07(t，2H)；4.43(t，1H)；6.87(s，1H)；6.89(d，1H)；7.17(d，1H)； 7.24(d，1 H)；7.40-7.46(m，3H)。

实施例18：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基联苯基-4-基]丙酸

a.3-(甲基氨基)苯基硼酸

将166mL(0.242mol，1.2eq)1.6M的甲基锂乙醚溶液加入到冷 却至-70℃的37.6g(0.202mol，1eq)3-溴-N-甲基苯胺(制备于实施 例7c中)的300ml四氢呋喃溶液中。在-70℃下将上述反应介质搅拌 一小时，然后将306mL(0.444mol，2.2eq)1.5M的叔丁基锂乙醚溶 液加入其中。在-70℃下将上述反应介质搅拌45分钟，然后将103.5mL (0.808mol，4eq)硼酸三甲酯加入其中。在室温下将上述反应介质搅 拌一小时，然后通过加入冰使其水解、用1L 2N盐酸对其进行酸化和 用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸镁对 其进行干燥。将溶剂蒸出，得到4.2g(14％)3-(甲基氨基)苯基硼酸。 对所得水相进行碱化并用乙酸乙酯进行提取。将有机相合并、用水洗 涤并且用硫酸镁对其进行干燥。将溶剂蒸出并且在硅胶上对所得残余 物进行色谱分离(8/2庚烷/乙酸乙酯)。得到3.4g(11％)3-(甲基氨基) 苯基硼酸。

b.(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯

将6.5g(19.5mmol，3eq)甲基三苯基亚膦基乙酸酯加入到1.0g (6.5mmol，1eq)香草醛的15ml甲苯溶液中。在90℃下将上述反应 混合物搅拌1小时。将溶剂蒸出，然后在硅胶上对所得残余油进行色 谱分离(8/2庚烷/乙酸乙酯)。得到1.12g为油形式的(E)-3-(4-羟基-3- 甲氧基苯基)丙烯酸甲酯。产率＝83％

c.(E)-3-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)丙烯酸甲酯

在1ml三乙胺存在下，将0.472mL(2.88mmol，1.2eq)三氟甲 磺酸酐加入到0℃的500mg(2.40mmol，1eq)(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基 苯基)丙烯酸甲酯的10mL二氯甲烷溶液中。在0℃下将上述反应混合 物搅拌1小时。在碳酸氢钠溶液中对上述反应介质进行水解，然后用 乙酸乙酯对其进行提取。所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫 酸钠进行干燥。将溶剂蒸出，得到为油形式的(E)-3-(3-甲氧基-4-三氟甲 氧基苯基)丙烯酸甲酯，该产品不需进一步纯化即可用于下一步骤中。

d.(E)-3-(2-甲氧基-3′-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸甲酯

将27mg(5mol％)乙酸钯和84mg(10mol％)二环己基联苯基 膦加入到先前步骤中获得的(E)-3-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)丙烯酸 甲酯(2.40mmol，1eq)、435mg(2.88mmol，1.2eq)3-(甲基氨基) 苯基硼酸(制备于步骤18a中)的4ml二甲基甲酰胺+1ml 2M磷酸钾 溶液的溶液中。在90℃下将上述混合物加热3小时。在水中对上述反 应介质进行水解，然后用乙酸乙酯对其进行提取。所得有机相用饱和 氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠进行干燥。将溶剂蒸出，然后在硅胶上 对所得残余油进行色谱分离(7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到560mg为油形 式的(E)-3-(2-甲氧基-3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸甲酯。产率＝78％

e.3-(2-甲氧基-3′-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸甲酯

将100mg(按重量计18％)10％钯-活性炭加入到560mg(1.88 mmol，1eq)(E)-3-(2-甲氧基-3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸甲酯的10 ml甲醇溶液中。在氢气气氛下，将上述反应混合物在室温下搅拌4小 时。将上述反应介质滤过硅藻土，然后将其蒸干。得到495mg为油形 式的3-(2-甲氧基-3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸甲酯。产率＝88％

f.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基联苯基-4-基]丙酸甲酯

将540μL(3.3mmol，2eq)异氰酸庚酯加入到495mg(1.65 mmol，1eq)3-(2-甲氧基-3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸甲酯的10mL 8/2四氢呋喃/三乙胺混合物溶液中。在室温下将上述反应混合物搅拌 12小时。在水中对上述反应介质进行水解，然后用乙酸乙酯对其进行 提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后 在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到525 mg为油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基联苯基-4-基]丙酸甲 酯。产率＝72％

g.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基联苯基-4-基]丙酸

将200mg(5.0mmol，4.2eq)氢氧化钠加入到525mg(1.19mmol， 1eq)3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲氧基联苯基-4-基]丙酸甲酯的6ml 四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)溶液中。将上述反应混合物在室温下搅拌 3小时。用水对上述反应介质进行水解、用乙酸溶液对其进行酸化并且 用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用氯化钠溶液洗涤并且用 硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出，然后在二氧化硅上对所得残余油 进行色谱分离(7/3～1/1庚烷/乙酸乙酯)。在戊烷中对上述所得产品进 行结晶，得到216mg为白色粉末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2- 甲氧基联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝100-101℃)。

产率＝42％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.87(t，3H)；1.25(m，8H)；1.44(m，2H)； 2.76(t，2H)；3.04(t，2H)；3.18(q，2H)；3.32(s，3H)；3.84(s，3H)；4.53(t，1H)； 6.88(s，1H)；6.92(d，1H)；7.19(m，1H)；7.25(d，1H)；7.43-7.46(m，3H)。

实施例19：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基联苯基-4-基]丙酸

a.(4-溴-3-甲基苯基)甲醇

将284mg(12.9mmol，3eq)硼氢化锂加入到1.0g(4.3mmol，1 eq)3-甲基-4-溴苯甲酸甲酯的10ml四氢呋喃溶液中。在60℃下将上 述反应混合物搅拌12小时。用饱和氯化铵溶液对上述反应介质进行水 解并且用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用氯化钠溶液洗涤 并且用硫酸钠对其进行干燥。得到900mg为油形式的(4-溴-3-甲基苯基) 甲醇，其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

b.4-溴-3-甲基苯甲醛

将3.7g(43mmol，10eq)二氧化锰加入到900mg(4.3mmol，1 eq)(4-溴-3-甲基苯基)甲醇的8mL二氯甲烷溶液中。在室温下将上述 反应混合物搅拌12小时。将固体滤出并且将溶剂蒸出。得到900mg 为油形式的4-溴-3-甲基苯甲醛，其不需要进一步纯化即可用于以下反 应中。

c.(E)-3-(4-溴-3-甲基苯基)丙烯酸甲酯

将2.1g(6.45mmol，1.5eq)甲基三苯基亚膦基乙酸酯加入到900 mg 4-溴-3-甲基苯甲醛的5ml甲苯溶液中。在90℃下将上述反应混合 物加热1小时。将溶剂蒸出，并且在硅胶上对所得残余油进行色谱分 离(8/2庚烷/乙酸乙酯)。得到610mg为油形式的(E)-3-(4-溴-3-甲基苯 基)丙烯酸甲酯。

a、b和c步骤的产率＝55％。

d.(E)-3-(2-甲基-3′-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸甲酯

按照类似于实施例(18d)的方式，通过使44mg(10mol％)乙 酸钯、136mg(20mol％)二环己基联苯基膦、500mg(1.96mmol，1 eq)(E)-3-(4-溴-3-甲基苯基)丙烯酸甲酯和355mg(2.35mmol，1.2eq) 3-(甲基氨基)苯基硼酸(制备于实施例18a中)在4ml二甲基甲酰胺+1 ml 2M磷酸钾溶液中反应，得到390mg为油形式的(E)-3-(2-甲基-3’- 甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸甲酯。产率＝70％。

e.3-(2-甲基-3′-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸甲酯

按照类似于实施例(18e)的方式，通过使100mg(按重量计25％) 10％钯-活性炭和390mg(1.39mmol，1eq)(E)-3-(2-甲基-3’-甲基氨基 联苯基-4-基)丙烯酸甲酯在10ml甲醇中反应，得到360mg为油形式的 3-(2-甲基-3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸甲酯。产率＝92％

f.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(18f)的方式，通过使410μL(2.54mmol， 2eq)异氰酸庚酯和360mg(1.27mmol，1eq)3-(2-甲基-3’-甲基氨基 联苯基-4-基)丙酸甲酯在8mL 8/2四氢呋喃/三乙胺混合物中反应，得 到360mg为油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基联苯基-4-基]丙 酸甲酯。产率＝66％。

g.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基联苯基-4-基]丙酸

将200mg(5.0mmol，4.2eq)氢氧化钠加入到360mg(0.85mmol， 1eq)3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基联苯基-4-基]丙酸甲酯的6ml四 氢呋喃/甲醇混合物(8/2)溶液中。将上述反应混合物在室温下搅拌3 小时。用水对上述反应介质进行水解、用乙酸溶液对其进行酸化并且 用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用氯化钠溶液洗涤并且用 硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出，然后在二氧化硅上对所得残余油 进行色谱分离(7/3～1/1庚烷/乙酸乙酯)。得到185mg为油形式的3- [3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基联苯基-4-基]丙酸。产率＝53％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.87(t，3H)；1.25(m，8H)；1.42(m，2H)； 2.28(s，3 H)；2.75(t，2H)；3.00(t，2H)；3.19(q，2H)；3.31(s，3H)；4.42(t，1H)； 7.12-7.18(m，3H)；7.24(m，3H)；7.47(t，1H)。

实施例20：3-[3′-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]联苯基-4-基]丙酸

a.3-{3′-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯

将188μL(1.2mmol，1.5eq)3-苯基丙基异氰酸酯加入到230mg (0.81mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸乙酯(制备于实施 例7c中)的10mL 8/2二氯甲烷/三乙胺混合物溶液中。在40℃下将上 述反应介质搅拌12小时，然后用水对其进行水解和用乙酸乙酯对其进 行提取。将有机相合并、用氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠对其进行干 燥。将溶剂蒸出并且在硅胶上对所得残余油进行色谱分离(7/3庚烷/ 乙酸乙酯)。得到348mg为固体形式的3-{3’-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲 基]联苯基-4-基}丙酸乙酯。产率＝96％

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基联苯基-4-基]丙酸

将100mg(2.5mmol，3.2eq)氢氧化钠加入到348mg(0.78mmol， 1eq)3-{3’-[1-甲基-3-(3-苯基丙基)脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯的6ml 四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)溶液中。在室温下将上述反应混合物搅拌 12小时。用水对上述反应介质进行水解、用乙酸溶液对其进行酸化并 且用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用氯化钠溶液洗涤并且 用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出，然后在二氧化硅上对所得残余 油进行色谱分离(7/3～1/1庚烷/乙酸乙酯)。得到180mg为发粘固体 形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-甲基联苯基-4-基]丙酸。产率 ＝55％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.76-1.82(m，2H)；2.59(t，2H)；2.75(t， 2H)；3.04(t，2H)；3.24(q，2H)；3.32(s，3H)；4.44(t，1H)；7.10-7.24(m，6H)； 7.33(d，2H)；7.47-7.53(m，5H)。

实施例21：(E)-3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基联苯基-4-基]丙烯酸

a.(3-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯

将57.62g(0.3mol，1eq)3-溴-4-甲基苯胺加入到75.8g(0.344mol， 1.15eq)二碳酸二叔丁酯的580mL 2N氢氧化钠溶液的溶液中。将上 述反应介质回流一小时并且在室温下将其搅拌4小时。对反应介质进 行过滤并且用水对所得固体进行洗涤，直至滤液为中性为止，然后对 其进行干燥。得到90.33g为固体形式的(3-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸叔 丁酯。

粗产率＞100％

b.(3-溴-4-甲基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯

将1.6g(0.042mol，1.2eq)60％氢化钠加入到10.0g(0.035mol， 1eq)(3-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯的150ml二甲基甲酰胺溶液 中。在室温下将上述反应介质搅拌2小时，然后将6.2mL(0.099mol， 3eq)碘代甲烷加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌20小时， 然后在水中对其进行水解并且用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合 并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出，得到10.4g(3- 溴-4-甲基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。产率＝100％

c.(3-溴-4-甲基苯基)甲胺

在13.5mL(0.173mol，5eq)三氟乙酸存在下，将10.4g(0.035mol， 1eq)(3-溴-4-甲基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯的25mL二氯甲烷溶液在 室温下搅拌30小时。在水中对上述反应介质进行水解、用1N氢氧化 钠溶液将其碱化至pH8～9并且用二氯甲烷对其进行提取。将有机相 合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出，得到6.39g(3-溴-4-甲 基苯基)甲胺。产率＝91％。

d.甲基[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]胺

按照类似于实施例(7a)的方式，在650mg(5mol％)二苯基膦 二茂铁二氯化钯存在下，通过使3.2g(0.016mol，1eq)(3-溴-4-甲基 苯基)甲胺、4.06g(0.016mol，1eq)频哪醇乙硼烷和4.7g(0.048mol， 3eq)乙酸钾在20ml二甲基甲酰胺中在90℃下反应8小时，得到3.28 g甲基[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]胺。产 率＝83％

e.(E)-3-(2’-甲基-5’-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸乙酯

按照类似于实施例(18d)的方式，通过使45mg(5mol％)乙酸 钯、140mg(10mol％)二环己基联苯基膦、1.1g(4.4mmol，1.1eq) 4-溴肉桂酸乙酯和1.0g(4.0mmol，1eq)甲基[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲 基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]胺在18ml二甲基甲酰胺+3ml 2M磷 酸钾溶液中反应，得到805mg为油形式的(E)-3-(2’-甲基-5’-甲基氨基 联苯基-4-基)丙烯酸乙酯。产率＝68％

f.(E)-3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基联苯基-4-基]丙烯酸乙酯

将660μL(4.0mmol，1.5eq)异氰酸庚酯加入到805mg(2.72 mmol，1eq)(E)-3-(2′-甲基-5’-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸乙酯的8mL 7/1二氯甲烷/三乙胺混合物溶液中。在50℃下将上述反应介质搅拌12 小时，然后用水对其进行水解和用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相 合并、用氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出并 且在硅胶上对所得残余油进行色谱分离(7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到920 mg为油形式的(E)-3-[5’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2’-甲基联苯基-4-基]丙烯 酸乙甲酯。产率＝77％。

g.(E)-3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基联苯基-4-基]丙烯酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使200mg(5.0mmol，4.7 eq)氢氧化钠和460mg(1.05mmol，1eq)(E)-3-[5’-(3-庚基-1-甲基脲 基)-2’-甲基联苯基-4-基]丙烯酸乙酯在6ml四氢呋喃/甲醇混合物 (8/2)中反应，和在二氯甲烷/戊烷混合物中对其进行结晶之后，得到 160mg为白色粉末形式的(E)-3-[5’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2’-甲基联苯基 -4-基]丙烯酸。(m.p.＝159℃).产率＝37％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.87(t，3H)；1.25(m，8H)；1.43(m，2H)； 2.32(s，3H)；3.19(q，2H)；3.30(s，3H)；4.43(t，1H)；6.52-6.56(d，1H)；7.15- 7.20(m，2H)；7.33-7.39(m，3H)；7.64(d，2H)；7.83-7.87(d，1H)。

实施例22：3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基联苯基-4-基]丙酸

a.3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′甲基联苯基-4-基]丙酸乙酯

在氢气气氛中，在100mg(按重量计22％)10％钯-活性炭存在下， 将460mg(E)-3-[5’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2’-甲基联苯基-4-基]丙烯酸乙 酯(制备于步骤21f中)的10ml甲醇溶液在室温下搅拌12小时。将 钯滤出并且将溶剂蒸出。所得油可以直接用于以下步骤中。

b.3-[5′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2′-甲基联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使200mg(5.0mmol，4.7 eq)氢氧化钠、以上获得的油(3-[5’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2’-甲基联苯 基-4-基]丙酸乙酯)在6ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反应，和在 戊烷中进行结晶之后，得到170mg为白色粉末形式的3-[5’-(3-庚基-1- 甲基脲基)-2’-甲基联苯基-4-基]丙酸。(m.p.＝104℃)。步骤a和b的产率 ＝39％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.87(t，3H)；1.28(m，8H)；1.42(m，2H)； 2.30(s，3H)；2.76(t，2H)；3.05(t，2H)；3.18(q，2H)；3.28(s，3H)；4.44(t，1H)； 7.12-7.15(m，2H)；7.24-7.32(m，5H)。

实施例23：(E)-3-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使200mg(5.0mmol，4.7 eq)氢氧化钠、210mg(0.51mmol，1eq)(E)-3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲 基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯(制备于实施例3b中)在6ml四氢呋 喃/甲醇混合物(8/2)中反应，和在戊烷中对其进行结晶之后，得到165 mg为白色粉末形式的(E)-3-[3-氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基] 丙烯酸。(m.p.＝148-149℃).产率＝81％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.87(t，3H)；1.25(m，8H)；1.44(m，2H)； 3.21(q，2H)；3.35(s，3H)；4.40(t，1H)；6.61-6.66(d，1H)；7.30-7.33(m，3H)； 7.36-7.38(m，3H)；7.52-7.55(t，1H)；7.94-7.98(d，1H)。

实施例24：(E)-3-[2-苄氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

a.3-苄氧基-4-碘苯甲酸甲酯

在5.0g碳酸钾存在下，将2.35mL(19.78mmol，1.1eq)苄基溴 加入到5.0g(17.98mmol，1eq)3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯的30ml甲基 乙基酮溶液中。在60℃下将上述反应介质加热5小时，然后用水对其 进行水解和用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且将溶剂蒸 出。得到6.9g为油形式的3-苄氧基-4-碘苯甲酸甲酯，其不需要进一步 纯化即可用于以下反应中。

b.(3-苄氧基-4-碘苯基)甲醇

将1.18g(54mmol，3eq)硼氢化锂加入到6.9g 3-苄氧基-4-碘苯 甲酸甲酯的30ml四氢呋喃溶液中。在60℃下将上述反应介质加热12 小时，然后用氯化铵溶液对其进行水解和用乙酸乙酯对其进行提取。 将有机相合并并且将溶剂蒸出。得到6.5g为油形式的(3-苄氧基-4-碘苯 基)甲醇，其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

c.3-苄氧基-4-碘苯甲醛

将7.8g(90mmol，5eq)二氧化锰加入到6.5g(3-苄氧基-4-碘苯 基)甲醇的50mL二氯甲烷溶液中。在室温下将上述反应介质搅拌12 小时。

将固体滤出并且将溶剂蒸出。在硅胶上对所得油残余油进行色谱 分离(8/2庚烷/乙酸乙酯)，然后在戊烷中对其进行结晶。得到3.25g 为固体形式的3-苄氧基-4-碘苯甲醛。a、b和c三步骤的产率＝54％。

d.(E)-3-(3-苄氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯

将5.0g(14.95mmol，1.8eq)甲基三苯基亚膦基乙酸酯加入到3.25 g(8.2mmol，1eq)3-苄氧基-4-碘苯甲醛的15ml甲苯溶液中。在90 ℃下将上述反应混合物搅拌1小时。将溶剂蒸出，然后在硅胶上对所 得残余油进行色谱分离(8/2庚烷/乙酸乙酯)并且在二氯甲烷/庚烷中 对其进行重结晶。得到2.59g为固体形式的(E)-3-(3-苄氧基-4-碘苯基) 丙烯酸甲酯。产率＝68％

e.(E)-3-[2-苄氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

按照类似于实施例(18d)的方式，通过使50mg(10mol％)乙 酸钯、180mg(20mol％)二环己基联苯基膦、1.0g(2.53mmol，1eq) (E)-3-(3-苄氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯和1.0g(2.79mmol，1.1eq)3- 庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]脲(制 备于实施例1e中)在8ml二甲基甲酰胺+2ml 2M磷酸钾溶液中反应， 得到980mg为油形式的(E)-3-[2-苄氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基 -4-基]丙烯酸甲酯。

产率＝75％

f.(E)-3-[2-苄氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使200mg(5.0mmol，12.8 eq)氢氧化钠和200mg(0.39mmol，1eq)(E)-3-[2-苄氧基-3’-(3-庚基 -1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯在6ml四氢呋喃/甲醇混合物 (8/2)中反应，和在戊烷中对其进行结晶之后，得到125mg为白色粉 末形式的(E)-3-[2-苄氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸 (m.p.＝115～116℃)。产率＝64％

1HNMR(CDCl3，400MHz)：0.86(t，3H)；1.26(m，8H)；1.38(m，2H)； 3.12(q，2H)；3.24(s，3H)；4.41(t，1H)；5.16(s，2H)；6.48-6.52(d，1H)；7.23- 7.53(m，12H)；7.79-7.83(d，1H)。

实施例25：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基联苯基-4-基]丙酸

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基联苯基-4-基]丙酸甲酯

在200mg(1.45mmol，2.2eq)碳酸钾存在下，将100μL(1.0 mmol，1.5eq)1-碘丙烷加入到285mg(0.67mmol，1eq)3-[3’-(3-庚 基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例15f中) 的6 ml甲基乙基酮溶液中。在60℃下将上述反应介质加热16小时。 将固体滤出并且将溶剂蒸出。得到油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲 基)-2-丙氧基联苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要进一步纯化即可用于以 下反应中。

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使200mg(5.0mmol，～ 8eq)氢氧化钠和制备于先前步骤中的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙 氧基联苯基-4-基]丙酸甲酯在6ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反 应，和在戊烷中对其进行结晶之后，得到180mg为白色粉末形式的 3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙氧基联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝79～80 ℃)。步骤b和c的产率＝59％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.87(t，3H)；0.98(t，3H)；1.23-1.29(m， 8H)；1.41(m，2H)；1.72-1.79(m，2H)；2.75(t，2H)；3.02(t，2H)；3.17(q，2H)； 3.30(s，3H)；3.96(t，2H)；4.43(t，1H)；6.86(s，1H)；6.90(d，1H)；7.19(d，1H)； 7.26(d，1H)；7.42-7.49(m，3H)。

实施例26：3-[2-丁氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[2-丁氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在200mg碳酸钾存在下，通 过使114μL(1.0mmol，1.5eq)1-碘丁烷和285mg(0.67mmol，1eq) 3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例 15f中)在6ml甲基乙基酮中反应，得到为油形式的3-[2-丁氧基-3’-(3- 庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要进一步纯化即可用 于以下反应中。

b.3-[2-丁氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使200mg(5.0mmol，～ 8eq)氢氧化钠和制备于先前步骤中的3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲 基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在6ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反应， 和在戊烷中对其进行结晶之后，得到200mg为白色粉末形式的3-[2- 丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝77～78℃)。步 骤a和b的产率＝64％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.87(t，3H)；0.93(t，3H)；1.24(m，8H)； 1.38-1.46(m，4H)；1.69-1.76(m，2H)；2.75(t，2H)；3.02(t，2H)；3.17(q，2H)； 3.31(s，3H)；3.99(t，2H)；4.43(t，1H)；6.87(s，1H)；6.90(d，1H)；7.19(d，1H)； 7.26(d，1H)；7.44-7.49(m，3H)。

实施例27：(E)-3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

a.N-(3-溴苯基)乙酰胺

在1.07L(7.67mol，1.1eq)三乙胺和25.6g(0.209mol，0.03eq) 4-(二甲基氨基)吡啶存在下，将691mL乙酸酐加入到冷却至10℃的 1200g(6.976mol，1eq)3-溴苯胺的6L二氯甲烷溶液中。在室温下 将上述反应介质搅拌4小时，然后用850mL 1N盐酸溶液对其进行水 解，通过放置使各相分离。所得有机相用0.5N盐酸溶液洗涤，然后用 水洗涤，并且将溶剂蒸发。在二异丙醚/庚烷中对其进行重结晶之后， 得到1506.1g为固体形式的N-(3-溴苯基)乙酰胺。产率＝100％

b.N-(3-溴苯基)-N-乙基乙酰胺

在1.5ml二甲基甲酰胺存在下，将820mg(20.5mmol，1.1eq) 60％氢化钠加入到4.0g(18.7mmol，1eq)N-(3-溴苯基)乙酰胺和1.80 mL(22.4mmol，1.2eq)乙基碘的15ml四氢呋喃溶液中。在室温下 将上述反应介质搅拌12小时，然后用水对其进行水解和用乙酸乙酯对 其进行提取。将有机相合并、用氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠对其进 行干燥。将溶剂蒸出，得到为油形式的N-(3-溴苯基)-N-乙基乙酰胺， 其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

c.(3-溴苯基)乙胺

将10ml 2.5M氢氧化钾溶液加入到N-(3-溴苯基)-N-乙基乙酰胺 (得自于先前步骤)的10ml乙醇溶液中。将上述反应介质回流12小 时，然后用水对其进行水解和用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合 并、用氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出并且 在硅胶上对所得残余油进行色谱分离(7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到2.3g 为油形式的(3-溴苯基)乙胺。两步的产率＝62％。

d.1-(3-溴苯基)-1-乙基-3-庚基脲

按照类似于实施例(11ac)的方式，通过使1.6mL(10mmol，2eq) 异氰酸庚酯和1.0g(5.0mmol，1eq)(3-溴苯基)乙胺反应，得到1.6g 1-(3-溴苯基)-1-乙基-3-庚基脲。产率＝94％。

e.1-乙基-1-(4’-甲酰基联苯基-3-基)-3-庚基脲

将135mg(5mol％)四(三苯基膦)化钯加入到800mg(2.34mmol， 1eq)1-(3-溴苯基)-1-乙基-3-庚基脲和460mg(3.0mmol，1.3eq)4- 甲酰基苯基硼酸的10mL二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液混合物(8/2) 溶液中。在90℃下将上述反应混合物搅拌3小时。通过加入50mL水 终止反应，并且然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用 硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行 色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到740mg为油形式的1-乙基-1-(4’- 甲酰基联苯基-3-基)-3-庚基脲。产率＝86％

f.(E)-3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

将1.0g(3mmol，1.5eq)甲基三苯基亚膦基乙酸酯加入到740mg (2.02mmol，1eq)1-乙基-1-(4’-甲酰基联苯基-3-基)-3-庚基脲的8ml 甲苯溶液中。在90℃下将上述反应混合物加热1小时。将溶剂蒸出， 然后在硅胶上对所得残余油进行色谱分离(8/2庚烷/乙酸乙酯)。得到 775mg为灰白色固体形式的(E)-3-[3’-(3-乙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基] 丙烯酸甲酯。产率＝91％。

g.(E)-3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10mmol，5.5 eq)氢氧化钠和775mg(1.83mmol，1eq)(E)-3-[3’-(1-乙基-3-庚基脲 基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯在15ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反 应，和在二氯甲烷/庚烷中对其进行结晶之后，得到580mg为白色粉末 形式的(E)-3-[3’-(1-乙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸(m.p.＝116 ℃)。产率＝77％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.87(t，3H)；1.16(t，3H)；1.24(m，8H)； 1.42(m，2H)；3.19(m，2H)；3.82(m，2H)；4.21(m，1H)；6.52-6.56(d，1H)； 7.26(m，2H)；7.50-7.66(m，6H)；7.83-7.87(d，1H)。

实施例28：(E)-3-[3′-(3-庚基-1-丙基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

a.N-(3-溴苯基)-N-丙基乙酰胺

按照类似于实施例(27b)的方式，在1.5ml二甲基甲酰胺存在下， 通过使820mg(20.5mmol，1.1eq)60％氢化钠、4.0g(18.7mmol，1 eq)N-(3-溴苯基)乙酰胺(制备于实施例27a中)和2.20mL(22.4mmol， 1.2eq)1-碘丙烷在15ml四氢呋喃中反应，得到为油形式的N-(3-溴苯 基)-N-丙基乙酰胺，其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

b.(3-溴苯基)丙胺

按照类似于实施例(27c)的方式，通过使10mL 2.5M氢氧化钾 溶液和N-(3-溴苯基)-N-丙基乙酰胺(得自于先前步骤)在10mL乙醇 中反应，得到2.0g为油形式的(3-溴苯基)丙胺。步骤a和b的产率 ＝50％。

c.1-(3-溴苯基)-3-丙基-3-庚基脲

按照类似于实施例(11a)的方式，通过使1.6mL(10mmol，2.1eq) 异氰酸庚酯和1.0g(4.7mmol，1eq)(3-溴苯基)丙胺反应，得到1.45g 1-(3-溴苯基)-1-丙基-3-庚基脲。产率＝90％。

d.1-丙基-1-(4’-甲酰基联苯基-3-基)-3-庚基脲

将135mg(5mol％)四(三苯膦)化钯加入到830mg(2.34mmol， 1eq)1-(3-溴苯基)-1-丙基-3-庚基脲和460mg(3.0mmol，1.3eq)4- 甲酰基苯基硼酸的10mL二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液的混合物 (8/2)溶液中。在90℃下将上述反应混合物搅拌3小时。通过加入50 mL水终止反应，并且然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并 且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物 进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到735mg为油形式的1-丙基 -1-(4’-甲酰基联苯基-3-基)-3-庚基脲。产率＝82％。

e.(E)-3-[3′-(1-丙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

按照类似于实施例(27f)的方式，通过使1.0g(3mmol，1.5eq) 甲基三苯基亚膦基乙酸酯和735mg(1.93mmol，1eq)1-丙基-1-(4’- 甲酰基联苯基-3-基)-3-庚基脲在8ml甲苯中反应，得到680mg为灰白 色固体形式的(E)-3-[3’-(1-丙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯。 产率＝81％。

f.(E)-3-[3’-(1-丙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10mmol，6.4 eq)氢氧化钠和680mg(1.55mmol，1eq)(E)-3-[3’-(1-丙基-3-庚基脲 基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯在15ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反 应，和在二氯甲烷/庚烷中对其进行结晶之后，得到560mg为白色粉末 形式的(E)-3-[3’-(1-丙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸(m.p.＝126 ℃)。产率＝85％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.87(t，3H)；0.92(t，3H)；1.24(m，8H)； 1.40-1.45(m，2H)；1.53-1.63(m，2H)；3.19(m，2H)；3.71(m，2H)；4.22(m， 1H)；6.52-6.56(d，1H)；7.26(m，2H)；7.50-7.69(m，6H)；7.83-7.87(d，1H)。

实施例29：(E)-3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

a.4-溴-2，6-二氟苯甲醛

将0.7g(7.7mmol，10eq)二氧化锰加入到1.0g(0.77mmol，1eq) 2，6-二氟-4-溴苯甲醇的15ml二氯甲烷溶液中。在室温下将上述反应介 质搅拌48小时。

将固体滤出并且将溶剂蒸出。在硅胶上对所得残余油进行色谱分 离(8/2庚烷/乙酸乙酯)，得到760mg 4-溴-2，6-二氟苯甲醛。产率＝76％。

b.3-(4-溴-2，6-二氟苯基)丙烯酸甲酯

按照类似于实施例(3a)的方式，通过使1.7g(5.15mmol，1.5eq) 甲基三苯基亚膦基乙酸酯和760mg(3.44mmol，1eq)4-溴-2，6-二氟 苯甲醛在15ml甲苯中反应，得到550mg为固体形式的3-(4-溴-2，6-二 氟苯基)丙烯酸甲酯。产率＝57％。

c.(E)-3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

按照类似于实施例(1f)的方式，通过使550mg(1.98mmol，1eq) 3-(4-溴-2，6-二氟苯基)丙烯酸甲酯、965mg(2.58mmol，1.3eq)3-庚基 -1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]脲(制备于 实施例1e中)和100mg(5mol％)四(三苯基膦)化钯在10mL二甲基 甲酰胺和2M磷酸钾溶液的6/1混合物的溶液中反应，得到630mg为 油形式的(E)-3-[3，5-二氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲 酯。产率＝72％

d.(E)-3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10mmol，7.0 eq)氢氧化钠和630mg(1.41mmol，1eq)(E)-3-[3，5-二氟-3’-(3-庚基 -1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯在15ml四氢呋喃/甲醇混合物 (8/2)中反应，和在二氯甲烷/庚烷中对其进行结晶之后，得到450mg 为白色粉末形式的(E)-3-[3，5-二氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基] 丙烯酸(m.p.＝136℃)。产率＝74％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.86(m，3H)；1.25(m，8H)；1.44(m，2H)； 3.21(m，2H)；3.34(s，3H)；4.37(m，1H)；6.80-6.86(d，1H)；7.20-7.23(d，2H)； 7.34(d，1H)；7.50-7.57(m，3H)；7.88-7.94(d，1H)。

实施例30：3-[3′-(1-乙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙酸

在氢气气氛中，在200mg(按重量计50％)10％钯-活性炭存在下， 在室温下将400mg(0.98mmol，1eq)(E)-3-[3’-(1-乙基-3-庚基脲基) 联苯基-4-基]丙烯酸(制备于实施例27g中)在10ml乙酸乙酯中，在 0.2ml甲醇存在下搅拌4小时。将上述反应介质滤过硅藻土，然后将其 蒸干。在乙醚/戊烷中对其进行结晶之后，得到265mg为白色粉末形式 的3-[3’-(1-乙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝70℃)。产率 ＝66％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.86(t，3H)；1.15(t，3H)；1.23(m，8H)； 1.42(m，2H)；2.75(t，2H)；3.05(t，2H)；3.17(m，2H)；3.79(q，2H)；4.22(t， 1H)；7.19(d，1H)；7.34(d，2H)；7.45-7.57(m，5H)。

实施例31：3-[3′-(3-庚基-1-丙基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(18e)的方式，在0.2ml甲醇存在下，通过使 400mg(0.95mmol，1eq)(E)-3-[3’-(1-丙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基] 丙烯酸(制备于实施例28f中)和200mg(按重量计50％)10％钯-活 性炭在10ml乙酸乙酯中反应，得到250mg为白色粉末形式的3-[3’-(1- 丙基-3-庚基脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝79℃)。产率＝63％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.86(t，3H)；0.90(t，3H)；1.23(m，8H)； 1.41(m，2H)；1.51-1.61(m，2H)；2.75(t，2H)；3.05(t，2H)；3.17(m，2H)； 3.99(m，2H)；4.23(m，1H)；7.19(d，1H)；7.34(d，2H)；7.44-7.55(m，5H)。

实施例32：3-[3，5-二氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(18e)的方式，在0.2ml甲醇存在下，通过使 300mg(0.69mmol，1eq)(E)-3-[3，5-二氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯 基-4-基]丙烯酸(制备于实施例29d中)和200mg(按重量计67％)10％ 钯-活性炭在10ml乙酸乙酯中反应，得到130mg为白色粉末形式的 3-[3，5-二氟-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝86℃)。产 率＝44％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.86(t，3H)；1.24(m，8H)；1.43(m，2H)； 2.72(t，2H)；3.08(t，2H)；3.19(q，2H)；3.33(s，3H)；4.38(t，1H)；7.11(d，2H)； 7.30(s，1H)；7.45(s，1H)；7.47-7.54(m，2H)。

实施例33：3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸

a.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯

按照类似于实施例(5a)的方式，通过微波使574μl(3.17mmol， 3eq)4-丁氧基苯基异氰酸酯和300mg(1.06mmol，1eq)3-(3’-甲基氨 基联苯基-4-基)丙酸乙酯在100℃下反应15分钟，得到490mg为白色 固体形式的3-{3’-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸乙 酯。产率＝97％。

b.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使200mg(5.0mmol，4.8 eq)氢氧化钠和490mg(1.03mmol，1eq)3-{3’-[3-(4-丁氧基苯基)-1- 甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯在6ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中 反应，和在乙酸乙酯/庚烷中对其进行重结晶之后，得到330mg为白色 晶体形式的3-{3’-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基}丙酸。 (m.p.＝165℃)。产率＝71％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.95(t，3H)；1.43-1.48(m，2H)；1.68- 1.75(m，2H)；2.73(t，2H)；3.01(t，2H)；3.37(s，3H)；3.89(t，2H)；6.18(s，1H)； 6.77(d，2H)；7.16(d，2H)；7.29-7.32(m，3H)；7.51-7.56(m，5H)。

实施例34：3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]联苯基-4-基}丙酸

a.(E)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯

按照类似于实施例(1e)的方式，在980mg(5mol％)二苯基膦 二茂铁二氯化钯存在下，使7.0g(27mmol，1eq)4-溴肉桂酸乙酯、 8.0g(81mmol，3eq)乙酸钾和8.3g(33mmol，1.2eq)频哪醇乙硼 烷在50ml二甲基甲酰胺中反应，得到8.0g为油形式的(E)-3-[4-(4，4，5，5- 四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯。产率＝98％

b.3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]丙酸乙酯

按照类似于实施例(18e)的方式，通过使400mg(按重量计5％) 10％钯-活性炭和8.0g(1.39mmol，1eq)(E)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2] 二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯在30ml甲醇中反应，得到7.8g 为无色油形式的3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]丙 酸乙酯。产率＝96％

c.3-(3’-乙基氨基联苯基-4-基)丙酸乙酯

按照类似于实施例(1f)的方式，通过使1.5g(4.93mmol，1eq) 3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]丙酸乙酯、1.28g (6.41mmol，1.3eq)(3-溴苯基)乙胺(制备于实施例27c中)和280mg (5mol％)四(三苯基膦)-钯在15mL二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液 6/1混合物中反应，和在戊烷中对其进行结晶之后，得到700mg为白 色固体形式的(3-(3’-乙基氨基联苯基-4-基)丙酸乙酯。产率＝48％。

d.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯

按照类似于实施例(11a)的方式，使543μl(3.0mmol，3eq) 4-丁氧基苯基异氰酸酯和300mg(1.0mmol，1eq)3-(3’-甲基氨基联 苯基-4-基)丙酸乙酯反应，得到460mg为无色油形式的3-{3’-[3-(4-丁 氧基苯基)-1-乙基脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯。产率＝94％。

e.3-{3′-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]联苯基-4-基}丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使200mg(5.0mmol，4.8 eq)氢氧化钠和460mg(0.94mmol，1eq)3-{3’-[3-(4-丁氧基苯基)-1- 乙基脲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯在6ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中 反应，和在戊烷中对其进行重结晶之后，得到118mg为白色粉末形式 的3-{3’-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]联苯基-4-基}丙酸(m.p.＝102～ 103℃)。产率＝27％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.94(t，3H)；1.19(t，3H)；1.40-1.50(m，2H)； 1.68-1.75(m，2H)；2.72(t，2H)；3.02(t，2H)；3.82(m，2H)；3.89(t，2H)；6.02(s， 1H)；6.77(d，2H)；7.16(d，2H)；7.27-7.32(m，3H)；7.51-7.58(m，5H)。

实施例35：3-[2-环丙基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[2-环丙基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3eq) 碳酸钾存在下，通过使170μL(1.75mmol，1.5eq)甲基环丙基溴化 物和500mg(1.17mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯 基-4-基]丙酸酯甲酯(制备于实施例15f中)在10ml甲基乙基酮中反 应，得到为油形式的3-[2-环丙基甲氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基 -4-基]丙酸甲酯，其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

b.3-[2-环丙基甲氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10.0mmol， 4.8eq)氢氧化钠和在先前步骤中获得的3-[2-环丙基甲氧基-3’-(3-庚基 -1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇混合物 (8/2)中反应，和在戊烷中对其进行结晶之后，得到426mg为白色粉 末形式的3-[2-环丙基甲氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸 (m.p.＝64℃)。两步的产率＝78％。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：0.29(m，2H)；0.51(m，2H)；0.85(t， 3H)；1.17-1.21(m，8H)；1.37(m，2H)；2.57(t，2H)；2.84(t，2H)；2.99(m，2H)； 3.18(s，3H)；3.86(d，2H)；5.92(t，1H)；6.88(d，1H)；6.97(s，1H)；7.17(d，1H)； 7.24(d，1H)；7.38-7.43(m，3H)。

实施例36：3-[2-乙氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[2-乙氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，4.4eq) 碳酸钾存在下，通过使200μL(2.46mmol，3eq)1-碘乙烷和350mg (0.82mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙酸 甲酯(制备于实施例15f中)在6ml甲基乙基酮中在80℃下反应5小 时，得到油形式的3-[2-乙氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸 甲酯，其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

b.3-[2-乙氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10.0mmol， 4.8eq)氢氧化钠和在先前步骤中获得的3-[2-乙氧基-3’-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反 应，和在戊烷/异丙醚中对其进行结晶之后，得到246mg为白色粉末形 式的3-[2-乙氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝64 ℃)。两步的产率＝78％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.22-1.27(m，8H)；1.35(t， 3H)；1.40(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.16(q，2H)；3.29(s，3H)； 4.05(q，2H)；4.44(t，1H)；6.84(s，1H)；6.88(d，1H)；7.17(d，1H)；7.24(d， 1H)；7.40-7.47(m，3H)。

实施例37：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)联苯基-4-基] 丙酸

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)联苯基-4-基]丙酸甲 酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3eq) 碳酸钾存在下，通过使1.0mL(8.52mmol，7.3eq)1-碘-3，3，3-三氟丙 烷和500mg(1.17mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯 基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在80 ℃下反应7天，得到50mg为油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2- (3，3，3-三氟丙氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产率＝8％。

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使50mg(1.25mmol，13 eq)氢氧化钠和50mg(0.096mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)- 2-(3，3，3-三氟丙氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在3ml四氢呋喃/甲醇混合 物(8/2)中在室温下反应2小时，和在戊烷/异丙醚中对其进行结晶之 后，得到14mg为白色粉末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3，3，3- 三氟丙氧基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝90℃)。产率＝29％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.21-1.32(m，8H)；1.40(m， 2H)；2.53(m，2H)；2.68(t，2H)；2.99(t，2H)；3.15(q，2H)；3.28(s，3H)； 4.19(t，2H)；4.36(t，1H)；6.82(s，1H)；6.92(d，1H)；7.17(m，1H)；7.25(m， 1H)；7.26-7.42(m，3H)。

实施例38：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)联苯基-4-基] 丙酸

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)联苯基-4-基]丙酸甲 酯

按照实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，5.5eq)碳酸 钾存在下，通过使500μL(3.78mmol，5.8eq)1-碘-4，4，4-三氟丁烷 和280mg(0.65mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基 -4-基]丙酸甲酯(制备于实施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在80℃ 下反应12小时，得到油状3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧 基)联苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10.0mmol， 4.8eq)氢氧化钠和在先前步骤中获得的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2- (4，4，4-三氟丁氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇混合物 (8/2)中反应，和在戊烷中对其进行结晶之后，得到252mg为白色粉 末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)联苯基-4-基] 丙酸(m.p.＝78℃)。两步的产率＝74％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.21-1.27(m，8H)；1.39(m， 2H)；1.95-2.0(m，2H)；2.12-2.17(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q， 2H)；3.29(s，3H)；4.02(t，2H)；4.39(t，1H)；6.83(s，1H)；6.93(d，1H)； 7.18(m，1H)；7.24(d，1H)；7.38(s，1H)；7.43(d，2H)。

实施例39：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羟基丙氧基)联苯基-4-基]丙 酸

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羟基丙氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，5.1eq) 碳酸钾存在下，通过使500μL(5.2mmol，7.4eq)3-碘-1-丙醇和300 mg(0.7mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙 酸甲酯(制备于实施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在80℃下反应 15小时，得到270mg为油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羟基 丙氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产率＝79％

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羟基丙氧基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10.0mmol， 18eq)氢氧化钠和270mg(0.55mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲 基)-2-(3-羟基丙氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在3ml四氢呋喃/甲醇混合 物(8/2)中反应，和在乙酸乙酯/庚烷中对其进行结晶之后，得到135mg 为白色粉末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(3-羟基丙氧基)联苯基- 4-基]丙酸(m.p.＝107℃)。产率＝51％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.22-1.27(m，8H)；1.40(m， 2H)；1.92-1.98(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q，2H)；3.26(s，3H)； 3.67(t，2H)；4.15(t，2H)；4.76(t，1H)；6.87(s，1H)；6.92(d，1H)；7.18-7.22(m， 2H)；7.35(d，2H)；7.43(t，1H)。

实施例40：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羟基丁氧基)联苯基-4-基]丙 酸

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羟基丁氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，5.1eq) 碳酸钾存在下，通过使500μL(3.45mmol，4.9eq)乙酸4-溴丁酯和 300mg(0.7mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4- 基]丙酸甲酯(制备于实施例15f中)在6ml甲基乙基酮中在80℃下反 应15小时，得到305mg为油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羟 基丁氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产率＝80％

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4-羟基丁氧基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使300mg(7.5mmol，13 eq)氢氧化钠和305mg(0.56mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4- 羟基丁氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在3ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2) 中反应，得到156mg为苍白色油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(4- 羟基丁氧基)联苯基-4-基]丙酸。产率＝57％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.21-1.27(m，8H)；1.38- 1.41(m，2H)；1.63-1.68(m，2H)；1.78-1.83(m，2H)；2.71(t，2H)；2.99(t，2H)； 3.14(q，2H)；3.28(s，3H)；3.57(t，2H)；4.03(t，2H)；4.63(t，1H)；6.86(s，1H)； 6.88(d，1H)；7.17(m，1H)；7.24(d，1H)；7.42-7.46(m，3H).

实施例41：3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.(E)-3-(2-苄氧基-3′-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸甲酯

按照类似于实施例(15e)的方式，通过使130mg(5mol％)乙酸 钯、406mg(10mol％)二环己基联苯基膦、4.6g(11.7mmol，1.0eq) (E)-3-(3-苄氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(制备于实施例15d中)和3.26g (14.0mmol，1.2eq)[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基] 胺(制备于实施例7a中)在20mL二甲基甲酰胺/2M磷酸钾溶液混合 物(6/1)中反应，得到4.3g为油形式的(E)-3-[2-苄氧基-3’-甲基氨基联 苯基-4-基]丙烯酸甲酯。产率＝98％

b.(E)-3-[2-苄氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

按照类似于实施例(1d)的方式，通过使600μL(4.6mmol，3.5 eq)异氰酸戊酯和500mg(1.33mmol，1eq)(E)-3-(2-苄氧基-3’-甲基 氨基联苯基-4-基)丙烯酸甲酯反应，得到544mg为油形式的(E)-3-[2- 苄氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯。产率＝84％

c.3-[2-羟基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(18e)的方式，通过使100mg(按重量计18％) 10％钯-活性炭和544mg(1.11mmol，1eq)(E)-3-[2-苄氧基-3’-(1-甲基 -3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯在10ml甲醇中反应，得到530mg 为油形式的3-[2-羟基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产 率＝97％。

d.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，2.7eq) 碳酸钾存在下，通过使500μL(4.4mmol，3.3eq)1-碘丁烷和530mg (1.33mmol，1eq)3-[2-羟基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸 甲酯在10ml甲基乙基酮中在80℃下反应16小时，得到油形式的3-[2- 丁氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要进一步 纯化即可使用于下述反应。

e.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(25a)的方式，通过使400mg(10mmol，7.5 eq)氢氧化钠和在先前步骤中获得的3-[2-丁氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲 基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在6ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反应， 和在戊烷中对其进行结晶之后，得到220mg为白色粉末形式的3-[2- 丁氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝78℃)。两步的 产率＝46％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；0.91(t，3H)；1.18-1.27(m， 4H)；1.36-1.44(m，4H)；1.68-1.72(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q， 2H)；3.29(s，3H)；3.97(t，2H)；4.41(t，1H)；6.84(s，1H)；6.87(d，1H)；7.17(d， 1H)；7.25(d，1H)；7.42-7.46(m，3H)。

实施例42：3-[2-苄氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[2-苄氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3.9eq) 碳酸钾存在下，通过使300μL(2.5mmol，2.7eq)苄基溴和400mg (0.93mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙酸 甲酯(制备于实施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在90℃下反应3 小时，得到油形式的3-[2-苄氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基] 丙酸甲酯，其不需要进一步纯化即可使用于下述反应。

b.3-[2-苄氧基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10mmol，10eq) 氢氧化钠和在先前步骤中获得的3-[2-苄氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联 苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反应，和在 戊烷中对其进行结晶之后，得到305mg为白色粉末形式的3-[2-苄氧基 -3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝76℃)。两步的产率 ＝65％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.83(t，3H)；1.19-1.26(m，8H)；1.30- 1.35(m，2H)；2.72(t，2H)；3.00(t，2H)；3.05-3.10(q，2H)；3.20(s，3H)；4.39(t， 1H)；5.07(s，2H)；6.92(d，2H)；7.17(d，1H)；7.28-7.33(m，6H)；7.42-7.47(m， 3H)。

实施例43：3-[2-(3-氟苄氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[2-(3-氟苄氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3.9eq) 碳酸钾存在下，通过使300μL(2.4mmol，2.6eq)3-氟苄基溴和400 mg(0.93mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基] 丙酸甲酯(制备于实施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在90℃下反应 3小时，得到油形式的3-[2-(3-氟苄氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基 -4-基]丙酸甲酯，其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

b.3-[2-(3-氟苄氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10mmol，10eq) 氢氧化钠和在先前步骤中获得的3-[2-(3-氟苄氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反 应，和在戊烷中对其进行结晶之后，得到305mg为白色粉末形式的 3-[2-(3-氟苄氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝73 ℃)。两步的产率＝68％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.83(t，3H)；1.19-1.26(m，8H)；1.31- 1.36(m，2H)；2.72(t，2H)；3.00(t，2H)；3.07-3.12(q，2H)；3.23(s，3H)；4.40(t， 1H)；5.06(s，2H)；6.90(s，1H)；6.93-7.00(m，3H)；7.08(d，1H)；7.18(d，1H)； 7.28(m，2H)；7.44-7.46(m，3H)。

实施例44：3-[2-(4-氟苄氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-[2-(4-氟苄氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3.9eq) 碳酸钾存在下，通过使300μL(2.4mmol，2.6eq)3-氟苄基溴和400 mg(0.93mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基] 丙酸甲酯(制备于实施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在90℃下反应 3小时，得到油形式的3-[2-(4-氟苄氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基 -4-基]丙酸甲酯，其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

b.3-[2-(4-氟苄氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10mmol，10eq) 氢氧化钠和在先前步骤中获得的3-[2-(4-氟苄氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基 脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反 应，和在戊烷中对其进行结晶之后，得到310mg为白色粉末形式的 3-[2-(4-氟苄氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝79 ℃)。两步的产率＝64％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.83(t，3H)；1.19-1.26(m，8H)；1.32- 1.36(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.07-3.12(q，2H)；3.21(s，3H)；4.38(t， 1H)；5.03(s，2H)；6.92(d，2H)；6.99-7.03(m，2H)；7.17(d，1H)；7.27-7.29(m， 3H)；7.42-7.45(m，3H)。

实施例45：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基联苯基-4-基]丙酸

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，5.1eq) 碳酸钾存在下，通过使500μL(3.8mmol，5.4eq)1-碘代戊烷和300 mg(0.7mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙 酸甲酯(制备于实施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在80℃下反应 12小时，得到油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基联苯基-4- 基]丙酸甲酯，其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10mmol，14eq) 氢氧化钠和在先前步骤中获得的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-戊氧基联 苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反应，和在 戊烷中对其进行结晶之后，得到260mg为白色粉末形式的3-[3’-(3-庚 基-1-甲基脲基)-2-戊氧基联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝69℃)。两步的产率 ＝77％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；0.88(t，3H)；1.21-1.25(m， 8H)；1.32-1.40(m，6H)；1.72(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q，2H)； 3.29(s，3H)；3.96(t，2H)；4.42(t，1H)；6.84(s，1H)；6.87(d，1H)；7.17(d，1H)； 7.24(d，1H)；7.40-7.46(m，3H)。

实施例46：3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基联苯基-4-基]丙酸

a.1-(3-溴苯基)-1-甲基-3-戊基脲

在20mL(0.143mol，0.3eq)三乙胺存在下，将50.0g(0.442mol， 1eq)异氰酸戊酯的50mL二氯甲烷溶液加入到82.2g(0.442mol，1eq) 和(3-溴苯基)甲胺的250mL二氯甲烷混合物中。将上述反应介质回流3 天，然后在200mL 1N盐酸溶液中对其进行水解和用乙酸乙酯对其进 行提取。将有机相合并、用水和氯化钠洗涤并且对其进行蒸发。得到 123g 1-(3-溴苯基)-1-甲基-3-戊基脲。

产率＝93％。

b.3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基硼酸

按照类似于实施例(18a)的方式，通过使123g(0.411mol，1eq) 1-(3-溴苯基)-1-甲基-3-戊基脲的1.23L四氢呋喃溶液、150mL(0.452 mol，1.1eq)甲基锂、530mL(0.904mol，2.2eq)1.7 M的叔丁基锂 戊烷溶液和115mL(0.904mol，2.2eq)硼酸三甲酯反应，和在硅胶上 进行色谱纯化(50/50庚烷/乙酸乙酯)和在乙酸乙酯/庚烷中进行结晶 之后，得到42.0g为淡红色粉末形式的3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基硼 酸。

产率＝39％。

c.(E)-3-[2-苄氧基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

按照类似于实施例(18d)的方式，通过使17mg(2mol％)乙酸 钯、53mg(4mol％)二环己基联苯基膦、1.5g(3.8mmol，1.0eq)(E)-3-(3- 苄氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(制备于实施例24d中)和1.3g(4.94 mmol，1.3eq)3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基硼酸在20mL二甲基甲酰胺 /2M磷酸钾溶液混合物(6/1)中反应，得到1.54g为油形式的(E)-3-[2- 苄氧基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯。产率＝83％

d.3-[2-羟基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(18e)的方式，通过使400mg(按重量计26％) 10％钯-活性炭、1.54g(3.16mmol，1eq)(E)-3-[2-苄氧基-3’-(1-甲基- 3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙烯酸甲酯在20ml甲醇和5mL乙酸乙酯中 反应，和在戊烷中对其进行结晶之后，得到1.1g为固体形式的3-[2- 羟基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产率＝87％。

e.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，3.6eq) 碳酸钾存在下，通过使500μL(3.8mmol，3.8eq)1-碘戊烷和400mg (1.0mmol，1eq)3-[2-羟基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸 甲酯在10ml甲基乙基酮中在80℃下反应12小时，得到油形式的3- [3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基联苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要进一 步纯化即可用于以下反应中。

f.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10mmol，10eq) 氢氧化钠和在先前步骤中获得的3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-戊氧基联 苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2)中反应，和在 戊烷中对其进行结晶之后，得到312mg为白色粉末形式的3-[3’-(1-甲 基-3-戊基脲基)-2-戊氧基联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝83℃)。两步的产率 ＝74％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.83(t，3H)；0.88(t，3H)；1.19-1.40(m， 10H)；1.72(m，2H)；2.73(t，2H)；3.00(t，2H)；3.15(q，2H)；3.29(s，3H)； 3.96(t，2H)；4.43(t，1H)；6.84(s，1H)；6.88(d，1H)；7.16(d，1H)；7.24(d，1H)； 7.42-7.47(m，3H)。

实施例47：3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基] 丙酸

a.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在500mg(3.61mmol，4.4eq) 碳酸钾存在下，通过使500μL(4.43mmol，5.4eq)2-溴乙基乙醚和 350mg(0.82mmol，1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4- 基]丙酸甲酯(制备于实施例15f中)在10ml甲基乙基酮中在90℃下 反应12小时，得到油形式的3-[2-(2-乙氧基乙氧基-3’-(3-庚基-1-甲基脲 基)联苯基-4-基]丙酸甲酯，其不需要进一步纯化即可用于以下反应中。

b.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使400mg(10mmol，14eq) 氢氧化钠和在先前步骤中获得的3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3’-(3-庚基-1- 甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇混合物(8/2) 中反应，和在戊烷和异丙醚中对其进行结晶之后，得到245mg为白色 粉末形式的3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基] 丙酸(m.p.＝63℃)。两步的产率＝62％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.85(t，3H)；1.17(t，3H)；1.21-1.27(m， 8H)；1.40(m，2H)；2.73(t，2H)；3.01(t，2H)；3.16(q，2H)；3.29(s，3H)；3.46- 3.51(q，2H)；3.70(m，2H)；4.13(m，2H)；4.47(t，1H)；6.87(s，1H)；6.90(d， 1H)；7.17(d，1H)；7.24(s，1H)；7.41(t，1H)；7.51(d，2H)。

实施例48：3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-苯基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.3-羟基-4-碘苯甲酸

将21.0g(0.52mol，1.05eq)氢氧化钠加入到69.1g(0.5mol，1 eq)3-羟基苯甲酸的700ml甲醇溶液中，然后将78.7g(0.52mol，1.05 eq)碘化钠加入其中。将上述反应混合物冷却至0℃，然后将次氯酸钾 溶液(0.52mol，1.05eq)滴加加入其中。在0～5℃下将上述反应介质 搅拌2小时，然后在室温下将其搅拌过夜。将甲醇蒸出，然后用浓盐 酸溶液对其进行酸化。将所得沉淀产品滤出、用水洗涤并进行干燥。 得到121g为灰白色固体形式的3-羟基-4-碘苯甲酸。产率＝92％。

b.3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯

将59ml(1.10mol，2.4eq)硫酸加入到121g(0.458mol，1eq) 3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯的700ml甲醇溶液中。将此反应混合物回流6 天。将甲醇蒸出，然后将上述反应介质倾倒入水中并且用乙酸乙酯对 其进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。 将溶剂浓缩，将所得固体滤出并且对其进行干燥。得到88.56g为白色 晶体形式的3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯。产率＝70％。

c.3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在52.24g(0.378mol，3eq) 碳酸钾存在下，通过使21.5mL(0.189mol，1.5eq)1-碘丁烷和35.03 g(0.126mol，1eq)3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯在350ml甲基乙基酮中在 85℃下反应2小时30分钟，和用庚烷对其进行洗涤之后，得到41.78g 为白色晶体形式的3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯。产率＝99％。

d.(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇

将8.17g(0.375mol，3eq)硼氢化锂加入到41.78g(0.125mol， 1eq)3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯的210ml四氢呋喃溶液中。在60℃下 将上述反应介质加热2小时，然后在冰冷的饱和氯化铵溶液中小心地 对其进行水解。用浓盐酸对上述反应介质进行中和，然后用乙酸乙酯 对其进行提取。所得有机相用水洗涤并且用硫酸镁进行干燥。将溶剂 蒸出，得到38.31g为苍白色油形式的(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇。产率 ＝100％

e.3-丁氧基-4-碘苯甲醛

将89.5g(0.875mol，7eq)二氧化锰加入到38.30g(0.125mol， 1eq)(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇的250mL二氯甲烷溶液中。在室温下 将上述反应介质搅拌18小时，然后将其滤过硅胶。将溶剂蒸出，得到 29.61g为橙色油形式的3-丁氧基-4-碘苯甲醛。产率＝78％

f.(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯

将65.08g(0.195mol，2eq)甲基三苯基亚膦基乙酸酯加入到29.60 g(0.097mol，1eq)甲基-3-丁氧基-4-碘苯甲醛的360ml甲苯溶液中。 将此反应混合物回流2小时。将溶剂蒸出并且在硅胶上对所得油进行 色谱分离(50/50庚烷/二氯甲烷)。得到30.47g为浅黄色晶体形式的 (E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯。产率＝87％。

g.(E)-3-(2-丁氧基-3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸甲酯

按照类似于实施例(18d)的方式，通过使28mg(1mol％)乙酸 钯、88mg(2mol％)二环己基联苯基膦、4.5g(12.5mmol，1.0eq) (E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯和3.79g(16.2mmol，1.3eq)甲 基[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]胺(制备于实施例 7a中)在72mL二甲基甲酰胺/2M磷酸钾溶液混合物(5/1)中在90 ℃下反应2小时，得到3.67g为晶体形式的(E)-3-(2-丁氧基-3’-甲基氨 基联苯基-4-基)丙烯酸甲酯。产率＝86％。

h.3-(2-丁氧基-3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙酸甲酯

在氢气气氛下，在363mg(按重量计10％)10％钯-活性炭存在下， 将3.63g(10.7mmol)(E)-3-(2-丁氧基-3’-甲基氨基联苯基-4-基)丙烯酸 甲酯的70ml甲醇溶液在室温下搅拌4小时。将钯滤出并且将溶剂蒸 出。得到3.39g为浅黄色油形式的3-(2-丁氧基-3’-甲基氨基联苯基-4- 基)丙酸甲酯。产率＝93％。

i.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-苯基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(1d)的方式，通过使165μL(1.5mmol，1.5 eq)异氰酸苯酯和342mg(1.0mmol，1eq)3-(2-丁氧基-3’-甲基氨基 联苯基-4-基)丙酸甲酯反应，得到437mg为黄色浆料形式的3-[2-丁氧 基-3’-(1-甲基-3-苯基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。

产率＝95％。

j.3-[2-丁氧基-3′-(1-甲基-3-苯基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使187mg(4.7mmol，5eq) 氢氧化钠和437mg(0.93mmol，1eq)3-[2-丁氧基-3’-(1-甲基-3-苯基 脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在5ml甲醇中反应，得到305mg为白色晶 体形式的3-[2-丁氧基-3’-(1-甲基-3-苯基脲基)联苯基-4-基]丙酸 (m.p.＝134～136℃)。产率＝73％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.33-1.39(m，2H)；1.62- 1.67(m，2H)；2.73(t，2H)；2.99(t，2H)；3.37(s，3H)；3.95(t，2H)；6.34(s，1H)； 6.84(s，1H)；6.85(d，1H)；6.98(t，1H)；7.2-7.3(m，5H)；7.50(m，2H)；7.57(s， 1H)。

实施例49：3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基] 丙酸

a.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(25a)的方式，在415mg(3.0mmol，3eq) 碳酸钾和60mg(0.4mmol，0.4eq)碘化钠存在下，通过使230mg(1 mmol，1.5eq)2-溴乙基乙醚和400mg(1.0mmol，1eq)3-[2-羟基-3’-(1- 甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯(如实施例46d中制备)在10ml 甲基乙基酮中在90℃下反应48小时，得到450mg为黄色油形式的3- [2-(2-乙氧基乙氧基)-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产 率＝96％

b.3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

按照类似于实施例(19g)的方式，通过使181mg(4.5mmol，5eq) 氢氧化钠和427mg(0.90mmol，1eq)3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3’-(1-甲 基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯在5ml甲醇中反应，得到304mg 为白色粉末形式的3-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯 基-4-基]丙酸(m.p.＝61～62℃)。产率＝73％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.15(t，3H)；1.20-1.27(m， 4H)；1.37-1.42(m，2H)；2.72(t，2H)；2.99(t，2H)；3.46-3.51(q，2H)；3.70(t， 2H)；4.13(t，2H)；4.49(t，1H)；6.87(s，1H)；6.90(d，1H)；7.15(d，1H)；7.17(s， 1H)；7.41(t，3H)；7.50(s，1H)；7.51(d，1H)。

实施例50：3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4- 基]丙酸盐酸化物

a.3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸 甲酯

在室温下，在150mg(1.29mmol，1.1eq)2-二乙基氨基乙醇、460 mg(1.76mmol，1.5eq)三苯基膦和280μL(1.76mmol，1.5eq)偶 氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在下，将500mg(1.17mmol，1eq)3-[3’-(3- 庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例15f中) 的5ml四氢呋喃溶液搅拌24小时。对上述反应介质进行浓缩，然后在 硅胶上对所得残余物进行色谱分离(40/60庚烷/乙酸乙酯)。得到490mg 3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲 酯。

产率＝80％

b.3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸 盐酸化物

将220mg(9.3mmol，10eq)氢氧化锂加入到490mg(0.93mmol) 3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲 酯的7ml 5/1/1四氢呋喃/甲醇/水溶液中。在室温下将上述反应混合物 搅拌4小时。用水对上述反应介质进行水解并且用乙酸乙酯对其进行 提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂 蒸出，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(90/10二氯甲烷/甲 醇)、在制备薄层二氧化硅板上对其进行纯化和然后将其制成盐酸盐形 式。得到14mg为无色油形式的3-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)-3’-(3-庚基 -1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸化物。产率＝3％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.77(t，3H)；0.93(t，3H)；1.16(m，8H)； 1.32(m，2H)；2.48(t，2H)；2.63-2.68(q，4H)；2.87(m，4H)；3.04-3.08(q，2H)； 3.19(s，3H)；4.11(m，2H)；4.36(t，1H)；6.77(d，1H)；6.82(s，1H)；7.07(d， 2H)；7.30(d，3H)。

实施例51：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)联苯基-4-基] 丙酸

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)联苯基-4-基]丙酸甲 酯

按照类似于实施例(50a)的方式，通过使500mg(1.17mmol，1 eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-羟基联苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实 施例15f中)的5ml四氢呋喃溶液、170mg(1.29mmol，1.1eq)N-(2- 羟基乙基)吗啉、460mg(1.76mmol，1.5eq)三苯基膦和280μL(1.76 mmol，1.5eq)偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)反应，得到420mg 3-[3’- (3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。

产率＝68％

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)联苯基-4-基]丙酸

将630mg(1.56mmol，2eq)氢氧化钠加入到420mg(0.78mmol， 1eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)联苯基-4-基]丙 酸甲酯的8ml 8/1/1四氢呋喃/甲醇/水溶液中。在室温下将上述反应混 合物搅拌4小时。用水和乙酸对上述反应介质进行水解并且用乙酸乙 酯对其进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠对其进行干 燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(40/60庚 烷/乙酸乙酯)，随后在制备HPLC上对其进行色谱分离。得到10mg 为油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)联苯基-4- 基]丙酸。产率＝2％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.79(t，3H)；1.18(m，8H)；1.37(m，2H)； 2.57(t，2H)；2.94(t，2H)；3.02-3.14(q，2H)；3.22(s，3H)；3.31(m，2H)； 3.73(m，4H)；4.38(t，2H)；4.43(t，1H)；6.85(s，1H)；6.87(d，1H)；7.10- 7.17(m，2H)；7.24(d，1H)；7.33-7.37(m，3H)。

实施例52：3-[2-氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

a.(E)-3-(4-氯3-硝基苯基)丙烯酸甲酯

在18.0g(0.054mol，2eq)三苯基亚膦存在下，将5.0g(0.027mol， 1eq)4-氯-3-硝基苯甲醛的150ml甲苯溶液回流1小时30分钟。通过 加入100mL水对冷却的上述反应介质进行水解，然后通过放置将各相 分离。所得有机相用硫酸钠进行干燥并且进行蒸发。在硅胶上对所得 残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)，得到6.3g为浅黄色固体 形式的(E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯。产率＝97％

b.(E)-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-硝基联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

按照类似于实施例(18d)的方式，通过使38mg(2mol％)乙酸 钯、118mg(4mol％)二环己基联苯基膦、2.0g(8.28mmol，1.0eq) (E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯和2.6g(9.9mmol，1.2eq)3-(1- 甲基-3-戊基脲基)苯基硼酸在25mL二甲基甲酰胺/2M磷酸钾溶液混合 物(4/1)中反应，得到2.90g为黄色油形式的(E)-3-[3’-(1-甲基-3-戊基 脲基)-2-硝基联苯基-4-基]丙烯酸甲酯。产率＝82％

c.3-[2-氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(18e)的方式，通过使300mg(按重量计10％) 10％钯-活性炭和2.90g(6.8mmol，1eq)(E)-3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲 基)-2-硝基联苯基-4-基]丙烯酸甲酯在50ml甲醇中反应，和在硅胶上通 过色谱法(50/50庚烷/乙酸乙酯)对其进行纯化之后，得到2.57g为黄 色油形式的3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产 率＝95％

d.3-[2-氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸

在550μL(0.623mmol，2eq)1N氢氧化锂溶液存在下，在室温下 将123.9mg(0.311mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯 基-4-基]丙酸甲酯的3ml四氢呋喃溶液搅拌4小时。对上述反应介质进 行浓缩、用水进行水解、用乙酸进行酸化并且用乙酸乙酯对其进行提 取。所得有机相用硫酸钠进行干燥并且进行蒸发。将所得残余物吸收 在庚烷中，然后在乙腈中对其进行重结晶。得到302.8mg为白色粉末 形式的3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸(m.p.＝84.9 ℃)产率＝75％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.85(t，3H)；1.19-1.31(m，4H)；1.31- 1.46(m，2H)；2.70(t，2H)；2.92(t，2H)；3.15-3.20(q，2H)；3.29(s，3H)；4.45(t， 1H)；6.65(s，1H)；6.69(d，1H)；7.03(d，1H)；7.22(d，1H)；7.34(s，1H)； 7.39(d，1H)；7.47(t，1H)。

实施例53：3-[2-丁基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

a.3-[2-丁基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

在170μL(10.5mmol，2.1eq)二异丙基乙胺存在下，在80℃下 将200mg(0.5mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基- 4-基]丙酸甲酯(制备于实施例52c中)和60μL(0.55mmol，1.1eq) 1-碘丁烷在2ml二甲基甲酰胺中加热16小时。用水对上述反应介质进 行水解，然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用饱和氯化 钠溶液洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出并且在硅胶上对 所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到114.8mg为黄 色油形式的3-[2-丁基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲 酯。产率＝51％

b.3-[2-丁基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸化物

按照类似于实施例(52d)的方式，通过使114.8mg(0.25mmol， 1eq)3-[2-丁基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯和 500μL(0.50mmol，2eq)1N氢氧化锂溶液在2ml四氢呋喃中反应， 获得产品，通过向其中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，使产品以盐酸盐 形式沉淀。在乙腈中对获得的固体进行重结晶，得到44mg为白色粉 末形式的3-[2-丁基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物(m.p.＝163.9℃)。产率＝37％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.79(t，3H)；0.82(t，3H)；1.18-1.28(m， 6H)；1.41-1.49(m，2H)；1.63-1.69(m，2H)；2.70(t，2H)；3.02(t，2H)；3.08- 3.16(m，4H)；3.29(s，3H)；5.35(m，1H)；7.24-7.36(m，5H)；7.50(t，1H)； 7.72(s，1H)。

实施例54：3-[2-苄基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

a.3-[2-苄基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

在63mg(1.0mmol，2eq)氰基硼氢钠存在下，在室温下将200mg (0.5mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸 甲酯(制备于实施例52c中)和72μL(0.70mmol，1.4eq)苯甲 醛在4ml甲醇中的溶液搅拌16小时。用氯化铵溶液对上述反应介质进 行水解，然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用饱和氯化 钠溶液洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸出并且在硅胶上对 所得残余物进行色谱分离(70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到144mg为无色 油形式的3-[2-苄基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲 酯。产率＝59％

b.3-[2-苄基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸化物

按照类似于实施例(52d)的方式，通过使144mg(0.30mmol，1 eq)3-[2-苄基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯和590 μL(0.60mmol，2eq)1N氢氧化锂溶液在2ml四氢呋喃中反应，得 到42mg为白色粉末形式的3-[2-苄基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯 基-4-基]丙酸盐酸化物(m.p.＝105℃)。产率＝28％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.20-1.30(m，8H)；1.41- 1.49(m，2H)；2.65(t，2H)；2.95(t，2H)；3.17(m，2H)；3.22(s，3H)；4.32(s， 2H)；4.95(m，1H)；6.98(m，2H)；7.07(d，2H)；7.20-7.28(m，7H)；7.39(t， 1H)。

实施例55：3-[2-二乙基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐 酸化物

a.3-[2-二乙基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(54a)的方式，在95mg(1.5mmol，2eq)氰 基硼氢钠存在下，通过使300mg(0.75mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1- 甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例52c中)和100 μL(1.70mmol，2.4eq)乙醛在6ml甲醇中反应，得到279.3mg为 无色油形式的3-[2-二乙基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙 酸甲酯。产率＝82％

b.3-[2-二乙基氨基-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸化物

按照类似于实施例(52d)的方式，通过使279mg(0.62mmol，1 eq)3-[2-二乙基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯和 1.23mL(1.24mmol，2eq)1N氢氧化锂溶液在3ml四氢呋喃中反应， 得到214mg为白色粉末形式的3-[2-二乙基氨基-3’-(1-甲基-3-戊基脲基) 联苯基-4-基]丙酸盐酸化物(m.p.＝183.2℃)产率＝73％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.15(t，6H)；1.22-1.31(m， 4H)；1.49-1.54(m，2H)；2.70(t，2H)；3.07(t，2H)；3.14(m，2H)；3.25(s，3H)； 3.77(m，2H)；6.65(m，1H)；7.03(s，1H)；7.07(d，1H)；7.30(d，2H)；7.38(d， 2H)；7.52(t，1H)；11.2(m，1H)。

实施例56：3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

a.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(54a)的方式，在95mg(1.5mmol，2eq)氰 基硼氢化钠存在下，通过使300mg(0.75mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1- 甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例52c中)和77μ L(1.70mmol，1.4eq)丙醛在6ml甲醇中反应，得到207.3mg为无 色油形式的3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸甲 酯。产率＝62％

b.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸盐酸化物

按照类似于实施例(52d)的方式，通过使207mg(0.47mmol，1 eq)3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸甲酯和0.94 mL(0.94mmol，2eq)1N氢氧化锂溶液在4ml四氢呋喃中反应，得 到178.4mg为白色粉末形式的3-[3’-(1-甲基-3-戊基脲基)-2-丙基氨基联 苯基-4-基]丙酸盐酸化物(m.p.＝172.8℃)。产率＝82％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.79-0.84(2t，6H)；1.18-1.28(m，8H)； 1.41-1.47(m，2H)；1.67-1.73(m，2H)；2.69(t，2H)；3.02(t，2H)；3.06(m，2H)； 3.14(t，2H)；3.29(s，3H)；5.45(m，1H)；7.24-7.34(m，5H)；7.50(t，1H)； 7.68(s，1H)。

实施例57：3-[2-(4-氟苄基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙 酸盐酸化物

a.3-[2-(4-氟苄基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(54a)的方式，在63mg(1.0mmol，2eq)氰 基硼氢化钠存在下，通过使200mg(0.5mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(1- 甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例52c中)和76μ L(0.70mmol，1.4eq)4-氟苯甲醛在4ml甲醇中反应，得到220.3mg 为无色油形式的3-[2-(4-氟苄基氨基)-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4- 基]丙酸甲酯。产率＝87％

b.3-[2-(4-氟苄基氨基)-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸化 物

按照类似于实施例(52d)的方式，通过使220mg(0.47mmol，1 eq)3-[2-(4-氟苄基氨基)-3’-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯 和0.87mL(0.87mmol，2eq)1N氢氧化锂溶液在4ml四氢呋喃中反 应，得到98mg为白色粉末形式的3-[2-(4-氟苄基氨基)-3’-(1-甲基-3-戊 基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸化物(m.p.＝169.6℃)。产率＝43％

1H NMR(CD3OD，400MHz)：0.88(t，3H)；1.29-1.33(m，4H)；1.49- 1.54(m，2H)；2.68(m，2H)；3.01(m，2H)；3.18(m，2H)；3.25(s，3H)；4.49(s， 2H)；6.84(s，1H)；7.01-7.07(m，3H)；7.15(m，2H)；7.16(d，1H)；7.33- 7.37(m，3H)；7.50(m，1H)。

实施例58：3-[2-丁基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

a.1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲脲

按照类似于实施例(46a)的方式，在20mL(0.143mol，0.4eq) 三乙胺存在下，通过使50.0g(0.354mol，1eq)异氰酸庚酯和65.9g (0.354mol，1eq)(3-溴苯基)甲胺(制备于实施例7c中)在300mL 二氯甲烷中反应，得到113g 1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲基脲。产率＝97％

b.3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基硼酸

按照类似于实施例(18a)的方式，通过使113g(0.345mol，1eq) 1-(3-溴苯基)-3-庚基-1-甲脲的1.13L四氢呋喃溶液、127mL(0.38mol， 1.1eq)甲基锂、530mL(0.76mol，2.2eq)1.7M叔丁基锂的戊烷溶 液和97mL(0.904mol，2.2eq)硼酸三甲酯反应，和在硅胶上进行色 谱分离(50/50庚烷/乙酸乙酯)和在乙酸乙酯/庚烷中进行结晶之后， 得到36.0g为淡红色粉末形式的3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基硼酸。产率 ＝36％

c.(E)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-硝基联苯基-4-基]丙烯酸甲酯

按照类似于实施例(18d)的方式，通过使56mg(2mol％)乙酸 钯、174mg(4mol％)二环己基联苯基膦、3.0g(12.0mmol，1.0eq) (E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(制备于实施例52a中)和4.4g(15.0 mmol，1.2eq)3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基硼酸在48mL二甲基甲酰胺 /2M磷酸钾溶液混合物(5/1)中反应，得到4.06g为浅黄色粉末形式 的(E)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-硝基联苯基-4-基]丙烯酸甲酯。产率 ＝72％

d.3-[2-氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(18e)的方式，通过使400mg(按重量计10％) 10％钯-活性炭和4.0g(8.8mmol，1eq)(E)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2- 硝基联苯基-4-基]丙烯酸甲酯在80ml甲醇中反应，和在硅胶上通过色 谱法(80/80庚烷/乙酸乙酯)对其进行纯化之后，得到3.81g为无色油 形式的3-[2-氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产率 ＝100％

e.3-[2-丁基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(54a)的方式，在120mg(1.9mmol，2eq) 氰基硼氢化钠存在下，通过使400mg(0.94mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(3- 庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯和120μL(1.30mmol，1.4eq) 丁醛在8ml甲醇中反应，得到335.5mg为无色油形式的3-[2-丁基氨基 -3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯。产率＝74％。

f.3-[2-丁基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸化物

按照类似于实施例(52d)的方式，通过使155mg(0.32mmol，1 eq)3-[2-丁基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯和0.64 mL(0.64mmol，2eq)1N氢氧化锂溶液在2ml四氢呋喃中反应，得 到67mg为白色粉末形式的3-[2-丁基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯 基-4-基]丙酸盐酸化物(m.p.＝132.4℃)产率＝42％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.79(t，3H)；0.83(t，3H)；1.16-1.28(m， 10H)；1.45(m，2H)；1.63-1.70(m，2H)；2.70(t，2H)；3.02-3.10(m，4H)； 3.10(t，2H)；3.30(s，3H)；5.25(m，1H)；7.23-7.34(m，4H)；7.38(d，1H)； 7.51(t，1H)；7.75(s，1H)。

实施例59：3-[2-苄基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

a.3-[2-苄基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(54a)的方式，在59mg(0.94mmol，2eq) 氰基硼氢化钠存在下，通过使200mg(0.5mmol，1eq)3-[2-氨基-3’- (3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例58d中)和 67μL(0.66mmol，1.4eq)苯甲醛在4ml甲醇中反应，得到126.8mg 为无色油形式的3-[2-苄基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙 酸甲酯。产率＝52％

b.3-[2-苄基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸化物

按照类似于实施例(52d)的方式，通过使126mg(0.25mmol，1 eq)3-[2-苄基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯和0.98 mL(0.98mmol，2eq)1N氢氧化锂溶液在2ml四氢呋喃中反应，得 到57mg为白色粉末形式的3-[2-苄基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯 基-4-基]丙酸盐酸化物(m.p.＝145.3℃)。产率＝43％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.24-1.27(m，8H)；1.49(m， 2H)；2.63(t，2H)；2.97(t，2H)；3.18(m，2H)；3.20(s，3H)；4.32(s，2H)；5.5(m， 1H)；6.70(s，1H)；6.80(d，1H)；7.09-7.36(m，9H)；7.42(s，1H)。

实施例60：3-[2-二乙基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐 酸化物

a.3-[2-二乙基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(54a)的方式，在89mg(1.4mmol，2eq)氰 基硼氢化钠存在下，通过使300mg(0.7mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(3- 庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例58d中)和60μ L(1.06mmol，1.5eq)乙醛在6ml甲醇中反应，得到210mg为无色 油形式的3-[2-二乙基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲 酯。产率＝62％

b.3-[2-二乙基氨基-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸化物

按照类似于实施例(52d)的方式，通过使210mg(0.44mmol，1 eq)3-[2-二乙基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯和 0.87mL(0.87mmol，2eq)1N氢氧化锂溶液在4ml四氢呋喃中反应， 得到132mg为白色粉末形式的3-[2-二乙基氨基-3’-(3-庚基-1-甲基脲基) 联苯基-4-基]丙酸盐酸化物(m.p.＝178.6℃)。产率＝60％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.84(t，3H)；1.13(t，3H)；1.23-1.28(m， 8H)；1.50(m，2H)；2.74(t，2H)；3.08(t，2H)；3.23(s，3H)；3.27(m，2H)； 3.75(m，2H)；6.7(m，1H)；7.00(s，1H)；7.08(d，1H)；7.28(d，2H)；7.37(d， 2H)；7.51(t，1H)。

实施例61：3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸盐酸 化物

a.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(54a)的方式，在89mg(1.4mmol，2eq)氰 基硼氢化钠存在下，通过使300mg(0.7mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(3- 庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例58d中)和72μ L(0.99mmol，1.4eq)丙醛在6ml甲醇中反应，得到131.6mg为无 色油形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸甲 酯。产率＝40％

b.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸盐酸化物

按照类似于实施例(52d)的方式，通过使131mg(0.44mmol，1 eq)3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基联苯基-4-基]丙酸甲酯和0.56 mL(0.56mmol，2eq)1N氢氧化锂溶液在2ml四氢呋喃中反应，得 到102mg为白色粉末形式的3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)-2-丙基氨基联 苯基-4-基]丙酸盐酸化物(m.p.＝140.8℃)。产率＝74％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.79-0.86(2t，6H)；1.25(m，8H)；1.45(m， 2H)；1.67-1.72(m，2H)；2.70(t，2H)；3.02(t，2H)；3.05(m，2H)；3.15(m，2H)； 3.29(s，3H)；5.35(m，1H)；7.23-7.34(m，5H)；7.50(t，1H)；7.67(s，1H)。

实施例62：3-[2-(4-氟苄基氨基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙 酸盐酸化物

a.3-[2-(4-氟苄基氨基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

按照类似于实施例(54a)的方式，在59mg(1.4mmol，2eq)氰 基硼氢化钠存在下，通过使200mg(0.47mmol，1eq)3-[2-氨基-3’-(3- 庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯(制备于实施例58d中)和71μ L(0.99mmol，1.4eq)4-氟苯甲醛在4ml甲醇中反应，得到207.1mg 为无色油形式的3-[2-(4-氟苄基氨基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4- 基]丙酸甲酯。产率＝83％

b.3-[2-(4-氟苄基氨基)-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸化 物

按照类似于实施例(52d)的方式，通过使207mg(0.38mmol，1 eq)3-[2-(4-氟苄基氨基)-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸甲酯 和0.78mL(0.78mmol，2eq)1N氢氧化锂溶液在4ml四氢呋喃中反 应，得到154mg为白色粉末形式的3-[2-(4-氟苄基氨基)-3’-(3-庚基-1- 甲基脲基)联苯基-4-基]丙酸盐酸化物。粗产率＝73％

1H NMR(CD3OD，400MHz)：0.80(t，3H)；1.14-1.20(m，8H)；1.39(m， 2H)；2.59(m，2H)；3.02(m，2H)；3.06(m，2H)；3.20(s，3H)；4.24(s，2H)； 6.91(m，1H)；7.18-7.29(m，8H)；7.41(t，1H)；7.46(m，1H)。

实施例63：交叉曲线PPAR反激活试验

在HeLN细胞中通过激动剂(活化剂)引起的PPAR受体活化导 致了指示基因—荧光素酶的表达，其在基质存在下发光。在参比激动 剂存在下，通过对细胞培养之后产生的荧光进行定量对PPAR受体调 节进行测定。配体将激动剂从其位置上取代。通过对产生的光线进行 定量对活性进行测定。该测定可以通过确定表示分子对PPAR受体亲 合性的常数，确定根据本发明化合物的调节活性。因为该数值可以取 决于基础活性和受体表达而上下波动，因此将其称为表观Kd (KdApp，单位为nM)。

为了确定该常数，使用96孔板绘制试验产物对比参比激动剂的“交 叉曲线”：将10种浓度加上浓度为0的试验产品排成一行，并且将7 种浓度加上浓度为0的激动剂排成一列。这表示1种产品和1种受体 具有88个测量点。剩余的8个孔用于再现性对照。

在各个孔中，使细胞与一种浓度的试验产品和一种浓度的参比激 动剂接触，对于PPARα使用2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙 基}苯基硫烷基)-2-甲基丙酸，对于PPARδ使用{2-甲基-4-[4-甲基-2- (4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基甲基硫烷基]苯氧基}乙酸和对于PPARγ 5-{4-[2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮。此外，使 用相同产品测定全部激动剂对照。

使用的HeLN细胞系是含有质粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(指示 基因)和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR的稳定转染子。将这些细 胞以10000细胞/孔的比率接种在含有100μl无苯酚红和补充有10％ 脱脂牛血清的DMEM介质的96孔板中。在37℃下和7％CO2中，将 该板培养16小时。

以5μl/孔的比例加入多种试验产品和参比配体的稀释物。随后在 37℃下和7％CO2中，将该板培养18小时。通过翻转将培养介质除去， 并且将100μl 1∶1 PBS/萤光素混合物加入到各个孔中。5分钟之后， 通过荧光检测器对这些板进行读数。

这些交叉曲线可以确定参比配体在多种浓度试验产品中的AC50 值(观察到活化50％时的浓度)。通过对应于Schild方程作直线图，这 些AC50值用于计算Schild回归(“Quantitation in Receptor Pharmacology”，Terry P.Kenakin，Receptors and Channels，2001， 7， 371-385)，这样就可以获得Kdapp值(单位nM)。

反激活结果：

  化合物   PPARαKd    app(nM)   PPARsδKd  app(单位为nM)  PPARγKd app   (单位为nM)    参比1：2-(4-{2-[3-(2，4-   二氟苯基)-1-庚基脲基]-乙   基}苯基硫烷基)-2-甲基-   丙酸     200       n.a.      n.a    参比2：{2-甲基-4-[4-甲基   -2-(4-三氟甲基-苯基噻唑   -5-基甲基硫烷基]-苯氧基}   乙酸     n.a.       10      n.a    参比3：5-{4-[2-(甲基-吡   啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}   -噻唑烷-2，4-二酮     n.a       n.a      30   实施例2     n.a.       500      2   实施例3     2000       2000      4   实施例13     9999       2000      2   实施例14     500       500      2   实施例15     2000       2000      2   实施例16     1000       n.a.      1   实施例17     500       n.a.      1   实施例18     2000       250      4   实施例24     500       2000      4   实施例25     500       120      0.25   实施例26     250       1000      0.25   实施例33     n.a.       1000      4   实施例34     500       8      2

 实施例35  nd  1000  1  实施例37  250  2000  2  实施例38  250  n.a.  1  实施例40  8000  n.a.  1  实施例41  60  2000  0.5  实施例42  4000  n.a.  1  实施例43  2000  n.a.  2  实施例44  1000  n.a.  1  实施例45  120  8000  0.25  实施例46  30  8000  0.25  实施例47  1000  n.a.  2  实施例48  2000  8000  2  实施例49  2000  n.a.  2

n.a是指没有活性；nd是指未确定

这些结果表明了本发明化合物对PPAR受体的亲合性，并且更特 别而言，说明与对PPARα亚型或者PPARδ亚型的亲合性相比，本发 明化合物对PPARγ亚型具有特异亲合性。

实施例64-大鼠SEBOCYTE培养试验

从大鼠包皮腺获得的培养皮脂腺细胞构成了测定油脂功能调节化 合物的相关模型，如Rosenfield等人所述(Mechanisms of androgen induction of sebocyte differentiation.，Dermatology.1998；196(1)：43- 6)。该模型特别可以用于表征在皮肤病学中具有治疗可能性的PPAR 化合物(Rat preputial sebocyte differentiation involves peroxisome proliferator-activated receptors.Rosenfield R.L.，Kentsis A.，Deplewdki D.，Ciletti N.，J.Invest.Dermatol.1999 Feb；112(2)：226-32)。这些皮 脂腺细胞具有接近人类皮肤皮脂腺细胞的类似功能(响应雄激素和抗 雄激素，累积特定的皮脂脂肪，表达皮脂腺的具体标记物)。认为由该 试验得到的数据表示对人类皮脂腺具有相关的潜在活性。

培养从大鼠包皮腺获得的皮脂腺细胞的方案：

包皮腺得自于10周大的雄性大鼠。在对所述动物实施安乐死之 前，在异氟烷麻醉下对它们进行抽取。然后，用胰蛋白酶(0.25％胰蛋 白酶+胶原酶H 1.5mg/ml/腺)对所述腺进行酶消化。在24-孔板中，在 补充有多种因子(特别是胎牛血清(10％)，谷氨酰胺(1％)，抗生素 和抗霉菌剂和胰岛素(5μg/ml)的鸡尾酒)的DMEM培养介质中， 将上述细胞培养24小时(37℃，5％CO2)。然后将细胞置入补充有多 种因子(Mediatech)的Cellgro介质中，然后将测试化合物以响应剂 量加入其中(双重进行)。培养5天之后，将10μl放射性同位素(14C) 标记的乙酸酯加入到培养介质中(0.2μCi/μl，Amersham)。将细胞 培养24小时，然后在用胰蛋白酶消化之后，对其进行洗涤和回收。然 后，使用甲醇/二氯甲烷混合物(1/2)对放射性同位素标记的脂肪进行 提取，并且使用负载自动机械将其置于二氧化硅TLC板(Merck) 上。然后，将脂肪分离，和在揭示之后使用Phosphorimager对其进行 定量(通过图像分析软件进行分析)。对于各种化合物，对其AC50(化 合物实现50％作用时获得的浓度)进行确定。将结果表示为以下具体 皮脂腺脂肪的纳摩尔浓度：甘油三酸酯和/或胆甾醇酯。

皮脂腺细胞结果：

化合物 甘油三酸酯 AC50(nM) 实施例26   0.005 实施例38   0.006 实施例44   0.008 实施例41   0.008 实施例16   0.008

实施例65-组合物

在该实施例中，对基于根据本发明化合物的多种具体制剂进行举 例说明。

A-口服途径

(a)0.2g片剂

-实施例1化合物                    0.001g

-淀粉                             0.114g

-磷酸氢二钙                       0.020g

-二氧化硅                         0.020g

-乳糖                             0.030g

-滑石                             0.010g

-硬脂酸镁                         0.005g

(b)在5ml安瓿中的可饮用混悬剂

-实施例5化合物                    0.001g

-甘油                             0.500g

-70％山梨醇                       0.500g

-糖精钠                           0.010g

-对羟基苯甲酸甲酯                 0.040g

-食用香料                         适量

-纯净水                           适量至5ml

(c)0.2g片剂

-实施例2化合物                    0.050g

-乳糖一水合物                     0.132g

-交联聚乙烯吡咯烷酮               0.007g

-聚乙烯吡咯烷酮                   0.005g

-Aerosil 200                      0.004g

-硬脂酸镁                         0.002g

(d)在10ml安瓿中的可饮用混悬剂

-实施例4化合物                    0.200g

-甘油                             1.000g

-70％山梨醇                       1.000g

-糖精钠                           0.010g

-对羟基苯甲酸甲酯                 0.080g

-食用香料                       适量

-纯净水                         适量至10ml

B-局部途径

(a)膏剂

-实施例6化合物                  0.020g

-十四烷酸异丙酯                 81.700g

-流体凡士林油                   9.100g

-二氧化硅(Degussa出售的“Aerosil 200”)  9.180g

(b)膏剂

-实施例2化合物                  0.300g

-白凡士林药典适量至             100g

(c)非离子油包水乳膏剂

-实施例1化合物                  0.100g

-乳状羊毛脂醇、石蜡和油的混合物(“Anhydrous eucerin”，BDF

出售)                           39.900g

-对羟基苯甲酸甲酯               0.075g

-对羟基苯甲酸丙酯               0.075g

-无菌软化水                     适量至100g

(d)洗剂

-实施例3化合物                  0.100g

-聚乙二醇(PEG400)               69.900g

-95％乙醇                       30.000g

(e)疏水膏剂

-实施例5化合物                  0.300g

-十四烷酸异丙酯                 36.400g

-硅氧烷油(Rhone-Poulenc出售的“Rhodorsil 47 V 300”)

                                  36.400g

-蜂蜡                             13.600g

-硅酮油(Goldschmidt出售的“Abil 300.000 cSt”)

                                  适量至100g

(f)非离子水包油乳膏剂

-实施例2化合物                    1.000g

-鲸蜡醇                           4.000g

-单硬脂酸甘油酯                   2.500g

-PEG 50硬脂酸酯                   2.500g

-牛油果油(Shea butter)            9.200g

-丙二醇                           2.000g

-对羟基苯甲酸甲酯                 0.075g

-对羟基苯甲酸丙酯                 0.075g

-无菌软化水                       适量至100g