本发明涉及作为新颖和有用工业产品的一类新颖二芳香化合物， 它们是过氧化物酶体增殖活化受体亚型γ(PPARγ)受体的活化剂。 本发明还涉及它们的制备方法，并且涉及它们在设计用于人类或者兽 医学药物应用的药物组合物或者另外在化妆品组合物中的应用。

PPAR类受体的活性一直是多项研究的主题。可以提及的实例是 标题为“Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes”的出版物，Michel Rivier等人，J.Invest.Dermatol.， 111，1998，pp 1116-1121，其中列举出了许多涉及PPAR类受体的参 考文献。还可以提及的实例为标题为“The PPARs：From Orphan Receptors to Drug Discovery”的报道，Timothy M.Willson，Peter J. Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000， Vol.43，PP 527-550。

PPAR受体通过与DNA序列元素(熟知为过氧化物酶体增殖敏 感元素(PPRE))结合以与类视黄醇X受体(熟知为RXRs)形成杂 二聚体的形式活化转录作用。

已经有三种人类PPARs亚型得到了鉴定和公开：PPARα、PPARγ 和PPARδ(或者NUC1)。

PPARα主要表达在肝脏中，同时PPARδ是普遍存在的。

PPARγ是三种亚型中得到最广泛研究的亚型。所有参考文献都提 出了PPARγ在调整脂肪细胞异化中的至关重要的作用，其中该亚型在 其中得到了强烈表达。它还在系统脂肪体内平衡中起着关键作用。

已经公开，特别是在专利申请WO 96/33724中已经公开了对 PPARγ具有选择性的化合物，比如前列腺素J2或者D2，它们是治疗 肥胖病和糖尿病的潜在活性成分。

此外，本申请人公司在专利申请WO 02/12210和WO 03/055867 中已经公开了为PPARγ类受体活化剂的二芳香化合物在制备药物组合 物中的应用，所述组合物设计用于治疗与表皮细胞异化中异常相关的 皮肤病。

由此，仍然需要寻找表现良好活性和有利的药物性能的新颖化合 物。

现在，本申请人公司已经确定了一种新颖的衍生物家族，关于 PPARγ受体，其表现出比在先专利申请WO 02/12210和WO 03/055867 高10～100倍活性的优点。而且，除了具有更好的活性之外，一些根 据本发明的化合物以固态形式获得。由此，其合成及其纯化更为简便 易行。

最后，固体化合物的应用可以避免在药物开发领域中油类由于可 能存在于其中的剩余溶剂而表现出的缺点。

由此，本发明涉及与以下通式(I)相对应的化合物：

其中：

-R1表示羟基、-OR6基团或者羟胺基团；R6定义如下，

-R2和R3相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、含有1～12 个碳原子的烷基、羟基、烷氧基、聚醚基团、芳烷基、芳基或者可以 被一个或两个相同或不同的选自含有1～12个碳原子的烷基或芳烷基 的基团取代的氨基；

-R4表示氢原子或者具有1～4个碳原子的低级烷基；

-R5表示具有1～12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、 杂环基或者9-芴基甲基；

-R6表示烷基、芳基或者芳烷基；

-R7和R8相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、含有1～12 个碳原子的烷基、羟基、烷氧基、聚醚基团、芳烷基、芳基或者可以 被一个或两个相同或不同的选自含有1～12个碳原子的烷基或芳烷基 的基团取代的氨基；

-Y表示氧或者硫原子；

-V-W表示碳-碳单键或者双键，即CH2-CH2或者CH＝CH链，

和式(I)化合物的盐。

特别是，当根据本发明的化合物以盐的形式进行提供时，它们是 碱金属盐，特别是钠盐或者钾盐，或者碱土金属盐或有机胺盐，更特 别是氨基酸盐，比如精氨酸或者赖氨酸盐。

当根据本发明的化合物具有胺官能团并且以此胺的盐形式提供 时，它们是无机酸(比如，例如为盐酸、硫酸或者氢溴酸)盐或者有 机酸(比如，例如为乙酸、三氟甲磺酸、酒石酸、草酸、柠檬酸或者 硝酸)盐。

根据本发明，术语“羟基”应当理解为-OH基团。

根据本发明，术语“含有1～12个碳原子的烷基”应当理解为是 指直链、支链或者环状并且饱和或者不饱和的碳链，该碳链可以被杂 原子中断并且可以被一个或者多个选自卤素原子、羟基、烷氧基或者 杂环基的基团取代，和优选所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、环己基、 甲基环己基、甲基环丁基、甲基环戊基或者甲基环己基。

优选术语“含有1～4个碳原子的低级烷基”是指甲基、乙基、 丙基、甲基环丙基、异丙基、叔丁基或者正丁基。

术语“芳基”应当理解为是指可以被以下基团取代的苯基、联苯 基、肉桂基或者萘基：卤素原子、CF3、烷基、烷氧基、硝基官能团、 聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选通过乙酰基或者 苯甲酰基保护的羟基、或者任选通过乙酰基或苯甲酰基保护或者任选 被至少一个具有1～12个碳原子的烷基、芳烷氧基、苯氧基或者酰胺 基H2NCO取代的氨基。

术语“芳烷基”应当理解为是指被芳基或者杂芳基取代的含有1～ 12个碳原子的烷基。

术语“卤素原子”应当理解为是指氟、氯、溴或者碘原子。

术语“烷氧基”应当理解为是指被含有1～12个碳原子的烷基取 代的氧原子，并且优选所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正 丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙甲氧基、 环丁甲氧基、环戊甲氧基或者环己甲氧基。

术语“芳烷氧基”应当理解为是指被芳烷基取代的氧原子。

术语“聚醚基团”应当理解为是指被至少一个氧原子中断的具有 1～7个碳原子的基团，优选所述基团为甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基 或者甲氧基乙氧基乙氧基。

术语“杂芳基”应当理解为是指被一个或者多个杂原子中断的芳 基，比如吡啶基、呋喃基、噻吩基、异唑基、二唑基、唑基、 异噻唑基、quinozalinyl、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或者苯 并呋喃基，并且其任选被至少一个卤素、一个具有1～12个碳原子的 烷基、一个烷氧基、一个芳基、一个硝基官能团、一个聚醚基团、一 个杂芳基、一个苯甲酰基、一个烷基酯基、一个羧酸、一个任选被乙 酰基或者苯甲酰基保护的羟基、或者一个任选被乙酰基或苯甲酰基保 护或者任选被至少一个具有1～12个碳原子的烷基取代的氨基所取 代。

术语“杂环基”应当理解为优选是指吗啉代、吡咯烷代、哌啶子 基、哌嗪子基、2-氧代哌啶-1-基和2-氧代吡咯烷-1-基，它们任选被至 少一个具有1～12个碳原子的烷基、一个烷氧基、一个芳基、一个硝 基官能团、一个聚醚基团、一个杂芳基、一个苯甲酰基、一个烷基酯 基、一个羧酸、一个任选被乙酰基或者苯甲酰基保护的羟基、或者一 个任选被乙酰基或者苯甲酰基保护或者任选被至少一个具有1～12个 碳原子的烷基取代的氨基所取代。

术语“羟胺基”应当理解为是指-NHOH链。

术语“烷基酯基”应当理解为是指被具有1～6个碳原子的烷基 取代的羧酸酯官能团。

特别可以提及的上述本发明范围内的式(I)化合物为以下化合物 (单独或者为混合物)：

1  3-{3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸

2  3-{3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

3  3-{3-氟-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸

4  3-{3-氟-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

5  3-[3′-((辛酰基氨基)甲基)联苯基-4-基]丙烯酸

6  3-[3′-((辛酰基氨基)甲基)联苯基-4-基]丙酸

7  3-{3-羟基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

8  3-{2-丁氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

9  3-{2-丁氧基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

10 3-{2-丁氧基-3′-[((甲基)(戊酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

11 3-{2-丁氧基-3′-[((庚酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

12 3-(2-丁氧基-3′-{[(4-乙氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]-甲基}联苯 基-4-基)丙酸

13 3-(2-丁氧基-3′-{[(4-丁氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]-甲基}联苯 基-4-基)丙酸

14 3-{3′-[((苯甲酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基-联苯基-4-基}丙 酸

15 3-(2-丁氧基-3′-{[(4-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]-甲基}联苯 基-4-基)丙酸

16 3-(2-丁氧基-3′-{[(3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]-甲基}联苯 基-4-基)丙酸

17 (E)-3-{2-氟-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯 酸

18 3-{2-氟-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

19 3-{2-(2-甲氧基乙氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基- 4-基}丙酸

20 3-{2-(3-甲基丁氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4- 基}丙酸

21 3-{2-(3-氯丙氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙酸

22 3-{2-甲氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

23 3-{2-甲基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

24 3-(3′-{[甲基(4-苯基丁酰基)氨基]甲基}-联苯基-4-基)丙酸

25 (E)-3-{2′-甲基-5′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙 烯酸

26 3-{2′-甲基-5′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

27 (E)-3-{2-苄氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙烯酸

28  3-{2-苄氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

29  3-{3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-丙氧基-联苯基-4-基}丙酸

30  (E)-3-{3，5-二氟-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙 烯酸

31  3-{3，5-二氟-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

32  3-(3′-{[(4-丁氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}-联苯基-4-基)丙 酸

33  3-(3′-{[(4-丁氧基苯甲酰基)(乙基)氨基]甲基}-联苯基-4-基)丙 酸

34  3-{2-环丙基甲氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4- 基}丙酸

35  3-{2-乙氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

36  3-[3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(3，3，3-三氟丙氧基)联苯基 -4-基]丙酸

37  3-[3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(4，4，4-三氟丁氧基)联苯基 -4-基]丙酸

38  3-{2-(3-羟基丙氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4- 基}丙酸

39  3-{2-(4-羟基丁氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4- 基}丙酸

40  3-{2-(3-氟苄氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙酸

41  3-{2-(4-氟苄氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙酸

42  3-{3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(戊氧基)联苯基-4-基}丙 酸

43  3-{3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-(戊氧基)联苯基-4-基}丙 酸

44  3-{2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基- 4-基}丙酸

45  3-{2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基] 联苯基-4-基}丙酸

46  3-[3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)联 苯基-4-基]丙酸

47  3-{2-氨基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

48  3-{2-丁基氨基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙 酸

49  3-{2-苄基氨基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙 酸

50  3-{2-二乙基氨基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙酸

51  3-{3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-(丙基氨基)联苯基-4-基} 丙酸

52  3-{2-(4-氟苄基氨基)-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4- 基}丙酸

53  3-{2-丁基氨基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙 酸

54  3-{2-苄基氨基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙 酸

55  3-{2-二乙基氨基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙酸

56  3-{3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(丙基氨基)联苯基-4-基} 丙酸

57  3-{2-(4-氟苄基氨基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4- 基}丙酸

58  3-{2-环己基甲氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4- 基}丙酸

59  3-{2-环戊基甲氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4- 基}丙酸

60  N-[2′-(2-环丁基乙氧基)-4′-(2-(羟基氨基甲酰基)乙基)联苯基- 3-基甲基](甲基)辛酰胺

61  3-[3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(3-(三氟甲基)苄氧基)联 苯基-4-基]丙酸

62  3-[3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-(4-(三氟甲基)苄氧基)联 苯基-4-基]丙酸

63  3-{2-(3-氨基甲酰基苄氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联 苯基-4-基}丙酸

64  3-[3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)联 苯基-4-基]丙酸

65  3-[3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基) 联苯基-4-基]丙酸

66  3-[2-(3-甲氧基苄氧基)-3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙酰基](甲基) 氨基}甲基)联苯基-4-基]丙酸

67  3-[2-(4-(叔丁基)苄氧基)-3′-({甲基[3-(3-苯氧基苯基)丙酰基] 氨基}甲基)联苯基-4-基]丙酸

68  3-(2-(3，5-二甲氧基苄氧基)-3′-{[甲基(3-苯氧基苯甲酰基)氨基] 甲基}联苯基-4-基)丙酸

69  3-[3′-{[甲基(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-(3-(三氟甲基)苄 氧基)联苯基-4-基]丙酸

70  3-[2-(3-异丙氧基苄氧基)-3′-({[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基](甲基) 氨基}甲基)联苯基-4-基]丙酸

71  3-[2′-(3-甲氧基苄氧基)-5′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙酰基](甲基) 氨基}甲基)联苯基-4-基]丙酸

72  3-{2′-环己基甲氧基-5′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4- 基}丙酸

73  3-{4′-乙氧基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-丙氧基联苯基- 4-基}丙酸

74  3-{3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-3，5-二甲氧基联苯基-4-基} 丙酸

75  3-[3，5-二乙氧基-3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲 基)联苯基-4-基]丙酸

76  3-[3′-({[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)-3-丙氧基 联苯基-4-基]丙酸

77  3-{3-环丙基甲氧基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4- 基}丙酸

78  3-{3-乙氧基-4′-氟-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙酸

79  3-[3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-3-(4，4，4-三氟丁氧基)联苯基 -4-基]丙酸

80  3-{3-苄氧基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

81  3-[3′-({[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)-3-(3-(三氟 甲基)苄氧基)联苯基-4-基]丙酸

82  3-[3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)-3，5-二丙 基联苯基-4-基]丙酸

83  3-{3-(2，2-二甲基丙基)-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基- 4-基}丙酸

84  3-{3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-3，5-二甲基联苯基-4-基}丙 酸

85  3-{3-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-4″-甲氧基-1，1′；3′，1″-三联 苯基-4′-基}丙酸

86  3-{3-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-3″-甲氧基-1，1′；2′，1″-三联 苯基-4′-基}丙酸

87  3-[3-({[3-(3-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)-3″-三氟甲 基-1，1′；2′，1″-三联苯基-4′-基]丙酸

88  3-{3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-[2-(3-异丙氧基苯基)乙基] 联苯基-4-基}丙酸

89  3-{3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]联 苯基-4-基}丙酸

90  3-[3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)联苯 基-4-基]丙酸

91  3-{3，5-二乙基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙 酸甲酯

92  3-[3′-{[甲基(3-苯氧基苯甲酰基)氨基]-甲基}-2-(3-(三氟甲基) 苄氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

93  3-[3′-{[(3-(联苯基-4-基)丙酰基)(甲基)氨基]甲基}-2-(3-甲氧基 苄氧基)联苯基-4-基]丙酸甲酯

94  3-[3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)-2-(4，4，4- 三氟丁氧基)联苯基-4-基]丙酸乙酯

95  N-[4′-(2-(羟基氨基甲酰基)乙基)-4″-甲氧基-1，1′；3′，1″-三联 苯基-3-基甲基](甲基)己酰胺.

根据本发明，更特别优选的式(I)化合物为那些表现出至少一种 以下特征的化合物：

-R1表示羟基；

-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基团；

-R3和R8表示氢原子；

-R4表示含有1～4个碳原子的低级烷基；

-R5表示含有3～8个碳原子的烷基或者芳基；

-Y为氧原子；

-V-W键为C-C单键或者双键。

特别是，优选表现出以下全部特征的通式(I)化合物：

-R1表示羟基；

-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基团；

-R3和R8表示氢原子；

-R4表示含有1～4个碳原子的低级烷基；

-R5表示含有3～8个碳原子的烷基或者芳基；

-Y为氧原子；

-V-W键为C-C单键或者双键。

本发明的另一主题内容是制备式(I)化合物的方法，特别是根据 图1中所给出的反应方案制备。

路线1-2-3-4-5-6-7-8-9

酰胺3可以通过用具有期望链的酰卤1处理相应的胺2而得到制 备。例如，辛酰氯可以与甲胺反应，从而得到相应的酰胺。

在碱(比如为NaH)存在下，上述酰胺3可以与苄基卤化物4反 应，例如，从而得到化合物5。

通过用双戊酰(pinacolato)二硼处理化合物5，例如在钯基催化 剂(比如[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II))存在下进行处理， 硼酸酯6可以得到制备。与其相对应的硼酸(R＝H)可以通过应用常 规条件获得，比如，例如使用叔丁基锂，随后加入硼酸三甲酯。

芳基卤化物或者三氟甲磺酸酯11可以市场购买到或者另外可以 通过Wittig反应进行合成，例如，用(三苯亚膦烷基 (phosphoranylidene))乙酸甲酯处理适当取代的醛10。

使硼酸酯6与适当的反应物11(芳基溴化物、碘化物、氯化物或 者三氟甲磺酸酯)发生Suzuki类型偶合，可以获得具有芳基-芳基序 列的化合物7。

化合物8的酸官能团可以由化合物7得到，如果R6是烷基链， 通过与碱(比如氢氧化钠)发生皂化反应得到，如果R6是苄基，通 过氢解得到。

如果化合物8具有V-W＝CH＝CH，那么化合物9可以通过在常规 氢化条件下进行氢化反应得到，比如，例如通过钯-活性炭进行氢化催 化。

化合物17可以由酸9，例如通过用草酰氯处理，随后与羟胺反应 得到制备。

化合物17可以由酯18通过用羟胺处理得到制备。

如果R5＝O-(t-Bu)，那么可以对化合物7进行脱保护/保护程序。 在这种情况下，例如，用三氟乙酸对其进行处理，随后使之与酰氯反 应，可以产生其中R5＝烷基的化合物。

在其中R2＝OBn的情形中，例如在钯活性炭存在下和在氢气气氛 下，可以对化合物7进行氢化反应，从而得到其中R2＝OH的化合物 18。

化合物19可以通过在常规条件下对苯酚进行烷基化得到制备， 比如，例如在烷基卤化物和碳酸钾存在下进行反应。

化合物9的酸官能团可以由化合物18或者19通过皂化反应得到， 如果R6是烷基链，与碱(比如氢氧化钠)发生反应得到。

路线10-11-12-16-14-7-8-9

通过与(三苯亚膦烷基)(phosphoranylidene)乙酸甲酯发生Wittig 反应，化合物11可以由相应的醛10得到。

通过用双戊酰(pinacolato)二硼处理化合物11，例如在钯基催 化剂(比如[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II))存在下进行处 理，硼酸酯12可以得到制备。

使硼酸酯12与适当的反应物13(溴化物、碘化物、氯化物)发 生Suzuki类型的钯偶合，可以获得具有芳基-芳基序列的化合物14。

为了得到其中R4＝H的化合物7，可以使化合物14与酰基卤化物 发生常规的酰基化反应。

使硼酸酯12与适当的反应物5(溴化物、碘化物、氯化物)发生 Suzuki类型的钯偶合，可以获得具有芳基-芳基序列的化合物7。

路线6-10-15-7-8-9

使硼酸酯6(或者其相应的硼酸)与适当的反应物10(芳基溴化 物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)发生Suzuki类型的钯偶合， 可以获得具有芳基-芳基序列的化合物15。

化合物7可以通过Wittig反应获得，例如通过用三苯亚膦烷基 (triphenylphosphoranylidene)乙酸甲酯处理相应的化合物15得到。

路线5-16-15-7-8-9

使硼酸16与适当的化合物5(芳基溴化物、碘化物、氯化物或者 三氟甲磺酸酯)发生Suzuki类型的钯偶合，可以获得具有芳基-芳基 序列的化合物15。

根据本发明的化合物关于PPAR类型的受体表现出了调节性能。 其对PPARα、δ和γ受体的活性在转活化试验中进行测定并且由离解常 数Kdapp(表观)进行定量，如实施例17所述。

本发明优选化合物表现出了小于或者等于5000 nM的离解常数， 并且有利的小于或者等于1000 nM。

优选所述化合物为PPARγ类型具体受体调节剂，即对于PPARα 或者PPARδ受体的Kdapp与对于PPARγ受体的Kdapp的比例大于 或者等于10。优选PPARα/PPARγ或者PPARδ/PPARγ的比例大于或 者等于50，并且更为有利的大于或者等于100。

本发明的另一主题内容是如上所述的式(I)化合物作为药物。

根据本发明的化合物尤其非常适用于以下治疗领域：

1)用于治疗与涉及异化和增殖的角质化疾病相关的皮肤学症状， 特别是用于治疗播散性痤疮、黑头或者多形粉刺、红斑痤疮、结节囊 肿性痤疮、聚合性痤疮、老年粉刺或者二级粉刺(比如日照粉刺)、 药物或者职业性痤疮。

2)用于治疗其它类型的角质化病症(特别是鱼鳞病、鱼鳞癣状 症状、Darier’s病、掌跖角皮症、白斑病和粘膜白斑样(leucoplakiform) 症状)或者皮肤苔藓病或者粘膜(口腔)苔藓病，

3)用于治疗其它具有炎性免疫过敏、具有或者不具有细胞增殖 病症的皮肤学症状，特别是所有形式的牛皮癣，不论是皮肤、粘膜或 者爪牛皮癣，并且甚至是牛皮癣风湿病或者其它皮肤先天性过敏症， 比如湿疹、呼吸性先天性过敏症或者其它齿龈机能性肥大，

4)用于治疗所有的皮肤或者表皮增殖，不论它们是良性或者恶 性，也不论它们是否源于病毒，比如普通疣、扁平疣和疣状表皮发育 不良、茂盛性或者口腔乳头状瘤病、T淋巴瘤和可以通过紫外线诱发 的增殖，特别是在基细胞和棘细胞上皮癌的情形中，以及所有的癌症 前期皮肤损害，比如角化棘皮瘤，

5)用于治疗其它皮肤学病症，比如免疫皮肤病，比如为红斑狼 疮、免疫大疱病和胶原病，比如硬皮症，

6)用于治疗带有免疫学成分的皮肤学或者通常症状，

7)用于治疗由于暴露于紫外辐射而产生的皮肤病和用于修复或 者防止皮肤老化，不论是光致或者由于年龄增长所导致，或者用于缓 解光化性角化病和色素沉着，或者任何与年龄增长或者光化辐射老化 相关的病理学，比如干燥病，

8)用于抗衡油脂功能病症，比如粉刺超皮脂溢性皮炎或者简单 皮脂溢性皮炎，

9)用于预防或者治疗结痂病症或者用于预防或者修复萎缩纹，

10)用于色素沉着病症的治疗中，比如色素沉着过度、黑斑病、 着色不足或者白癫风，

11)用于脂肪代谢症状的治疗中，比如肥胖病、高血脂症或者非 胰岛素依赖型糖尿病，

12)用于炎性症状的治疗中，比如关节炎，

13)用于癌症或者癌症前期症状的治疗或者预防中，

14)用于多种根源的脱发预防或者治疗中，特别是由于化学疗法 或者辐射导致的脱发，

15)用于免疫系统病症的治疗中，比如哮喘、I型糖尿病、多发 性脑硬化或者免疫系统的其它选择性功能障碍，

16)心血管系统症状的治疗中，比如动脉硬化或者高血压。

本发明的另一主题内容为药物组合物或者化妆品组合物，其在生 理学上可接受的介质中含有至少一种如上所定义的式(I)化合物。

本发明的另一主题内容为式(I)化合物在制造用于治疗上述症状 (特别是用于调节和/或恢复皮肤脂肪代谢)的组合物中的用途。

根据本发明的组合物可以口服给药、肠内给药、胃肠外给药、局 部给药或者眼部给药。优选将所述药物组合物包装成适宜于局部应用 的形式。

可以以片剂的形式提供口服给药的组合物，更特别是药物组合 物，所述片剂包括糖衣片剂、硬胶囊、糖浆剂、混悬剂、液剂、粉剂、 粒剂、乳剂、或者可以控制释放的类脂或复合微球体或者纳米球或者 水泡。为了输液或者注射，可以以液剂或者混悬剂的形式提供胃肠外 给药的组合物。

根据本发明的化合物通常以大约0.001mg/kg～100mg/kg体重的 日剂量给药，分1～3次服用。

相对于组合物的重量，所述化合物通常以按重量计0.001％～10％ 的浓度系统使用，优选按重量计0.01％～1％。

对于局部给药，根据本发明的药物组合物更特别而言适用于治疗 皮肤和粘膜，并且可以以微油膏剂、乳膏剂、乳剂、膏剂、粉剂、浸 渗衬垫、液剂、凝胶剂、喷雾剂、洗剂或者混悬剂的形式提供。它还 可以以可以产生控制释放的类脂或复合微球体或纳米球或水泡的形式 或者为复合贴片和水凝胶的形式提供。所述局部应用组合物可以以无 水形式、含水形式或者乳剂形式提供。

相对于组合物的总重量，所述化合物通常以按重量计0.001％～ 10％的浓度局部使用，优选按重量计0.01％～1％。

根据本发明的式(I)化合物还可以用于化妆品领域中，特别是用 于身体和毛发卫生中，并且更特别而言用于调节和/或恢复皮肤脂肪代 谢。同先前已知的产品相比，这些式(I)化合物还具有其它有利的 性能，特别是抗炎或者镇定性能，这使得它们极少导致刺激，并且由 此可以是更好的耐受化合物。

由此，本发明的另一主题内容是组合物的化妆品应用，所述组合 物在生理学上可接受的载体中包括至少一种用于身体或者毛发卫生的 式(I)化合物。

根据本发明，在化妆学上可接受的载体中包括至少一种式(I)化 合物或者其一种光学异构体或几何异构体或者其一种盐的化妆品组合 物特别可以以乳膏剂、乳剂、洗剂、凝胶、脂肪或者聚合物微球体或 者纳米球或者水泡、肥皂或者洗发香波的形式提供。

式(I)化合物在所述化妆品组合物中的浓度，相对于组合物的总 重量，为按重量计0.001％～3％。

如上所述的组合物当然还可以包括惰性或者甚至是药理动力学活 性的添加剂或者这些添加剂的组合，并且特别是：润湿剂；脱色剂， 比如对苯二酚、壬二酸、咖啡酸或者曲酸；润肤剂；加湿剂，比如甘 油、聚乙二醇(PEG)400、硫杂吗啉酮及其衍生物或者脲；抗皮脂 溢或者抗粉刺剂，比如S-羧基甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它们的 盐或者它们的衍生物、或者过氧化苯甲酰；抗真菌剂，比如酮康唑或 者4，5-聚亚甲基-3-异噻唑烷酮；抗菌药物；类胡萝卜素，并且特别是 β-叶红素；抗牛皮癣剂，比如蒽三醇及其衍生物；二十碳-5，8，11，14- 四烯酸和二十碳-5，8，11-三烯酸、它们的酯和酰胺；和最后，类视黄醇。 式(I)化合物还可以与维生素D或者它们的衍生物、皮质类固醇激 素、抗自由基试剂、α-羟基或者α-酮酸或者它们的衍生物、或者离子 通道阻断剂联用。

这些组合物还可以包括增香剂、防腐剂(比如对羟基苯甲酸酯)、 稳定剂、水份调节剂、pH调节剂、改变渗透压的试剂、乳化剂、UV- A和UV-B遮蔽剂或者抗氧化剂(比如生育酚、丁基羟基苯甲醚或者 丁基化羟基甲苯)。

当然，本领域技术人员应当注意，应当对意欲加入到这些组合物 中的任何化合物进行选择，从而使得与本发明相关的有利性能不受或 者基本上不受预定加入物质的不利影响。

根据本发明式(I)活性化合物的数个制备实施例以及所述化合物 的生物学活性结果和基于这些化合物的多种生产配方现在将通过例证 说明和不限制其本性的方式给出。

实施例1：3-{3’[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基)丙烯酸

a.N-甲基辛酰胺

将115ml三乙胺加入到25g盐酸甲胺(0.37mol，1当量)的125 ml二氯甲烷溶液中。在0℃下，将70ml辛酰氯(0.41mol，1.1当 量)缓缓加入其中。在环境温度下，将上述反应混合物搅拌3小时并 且对其进行过滤，并且将100ml水加入到滤液中。通过沉淀将有机相 分离、用硫酸钠对其进行干燥并且对其进行蒸发。以定量产率得到61g N-甲基辛酰胺。

b.N-甲基-N-(3-溴苄基)辛酰胺

在0℃下，将5g N-甲基辛酰胺(31.8mmol，1当量)加入到1.4 g氢化钠(在油中为60％)(35mmol，1.1当量)的60ml四氢呋喃 悬浮液中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将8.9g 3-溴苄基溴(35mmol，1.1当量)的15ml四氢呋喃溶液加入其中。 在环境温度下将上述混合物搅拌16小时。通过加入100ml水中止反 应，然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其 进行干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(庚 烷/乙酸乙酯75/25)。从而得到7.4g N-甲基-N-(3-溴苄基)辛酰胺。产 率＝71％。

c.甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)苄基]辛酰胺

在111 mg[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2dppf) (0.15mmol，5mol％)存在下，将1.0g双戊酰二硼[bis(pinacolato) diboron]加入到1.0 g N-甲基-N-(3-溴苄基)辛酰胺(3.06mmol，1当 量)和900mg乙酸钾(9.18mmol，3当量)的10ml二甲基甲酰胺 混合物中。在80℃下将上述混合物搅拌2小时。通过加入20ml水 中止反应，然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸 钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱 分离(庚烷/乙酸乙酯80/20)。由此得到1.0g为油形式的甲基[3-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]辛酰胺。产率＝88％

d.3-(3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸乙酯

将30mg四(三苯基膦)化钯(0.02mmol，5mol％)加入到200mg 甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]辛酰胺(0.53 mmol，1.0当量)和204mg 4-溴肉桂酸乙酯(0.80mmol，1.5当量) 的3ml二甲基甲酰胺与2M磷酸钾溶液(6/1)混合物的溶液中。在80℃ 下将上述混合物搅拌2小时。通过加入5ml水中止反应，然后用乙酸 乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶 剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯 80/20)。由此得到145mg为油形式的3-{3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲 基]联苯基-4-基}丙烯酸乙酯。产率＝63％

e.3-{3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基)丙烯酸

将300mg氢氧化钠(7.5mmol，22当量)加入到145mg 3-{3’-[((甲 基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸乙酯(0.34mmol，1当量) 的3ml四氢呋喃/甲醇(9/1)溶液中。在环境温度下将上述反应混合 物搅拌2小时。通过加入20ml水和3ml乙酸中止反应，然后用乙酸 乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶 剂蒸发，然后在戊烷/二氯甲烷中对所得残余物进行结晶。由此得到110 mg为白色粉末形式的3-{3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙烯酸。

(M.p.＝124-125℃)产率＝78％

1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.88(m，3H)，1.30(m，8H)，1.71(m， 2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99&3.03(2s(旋转异构体)，3H)，4.65 & 4.70(2s(旋转异构体)，2H)，6.51(2d(旋转异构体)，J＝15.9Hz，1H)， 7.22(2d(旋转异构体)，J＝6.6Hz，1H)，7.41-7.66(m，7H)，7.82(2d(旋 转异构体)，J＝15.9 Hz，1H)。

实施例2：3-{3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

a.3-{3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯

在氢气气氛下，在50mg 10％钯-活性炭存在下，将169mg 3- {3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸乙酯(0.40mmol， 1当量)(如1d所述进行制备)的2ml甲醇溶液在环境温度下搅拌2 小时。将钯滤出，然后将溶剂蒸发。在硅胶上对所得残余物进行色谱 分离(庚烷/乙酸乙酯80/20)。由此得到136mg为油形式的3-{3’-[((甲 基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯。产率＝80％

b.3-{3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

将300mg氢氧化钠(7.5mmol，23当量)加入到136mg 3-{3’-[((甲 基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸乙酯(0.32mmol，1当量) 的3ml四氢呋喃/甲醇(9/1)溶液中。在环境温度下将上述反应混合 物搅拌2小时。通过加入20ml水和3ml乙酸中止反应，然后用乙酸 乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶 剂蒸发，然后在戊烷/二氯甲烷中对所得残余物进行结晶。由此得到85 mg为白色粉末形式的3-{3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙酸。(M.p.＝91℃)产率＝65％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.88(m，3H)，1.30(m，8H)，1.70(m， 2H)，2.41(t，J＝7.5 Hz，2H)，2.74(m，2H)，2.97&3.00(2s(旋转 异构体)，3H)，3.01(m，2H)，4.61 & 4.68(2s(旋转异构体)，2H)，6.51 (2d e，J＝15.9 Hz，1H)，7.14&7.22(2d(旋转异构体)，J＝7.4 Hz，1H)， 7.28-7.54(m，7H)。

实施例3：3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯 酸

a.3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸甲酯

将2.17g(三苯亚膦烷基)乙酸甲酯(6.5mmol，1.2当量)加入到 1.1g 4-溴-2-氟苯甲醛(5.4mmol，1.0当量)的10ml甲苯溶液中。 在80℃下将上述混合物搅拌1小时。通过加入20ml水中止反应， 然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行 干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(庚烷/ 乙酸乙酯80/20)。得到1.1g为白色固体形式的3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯 酸甲酯。

产率＝78％

b.3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸甲酯

将500mg 3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸甲酯(1.93mmol，1.0当量) 和721mg甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]辛 酰胺(1.93mmol，1.0当量)(如1c中所述进行制备)溶于12ml二 甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液的混合物(5/1)中。将111mg四(三苯 基膦)化钯(0.09mmol，5mol％)加入其中，然后在80℃下将所得 反应混合物搅拌2小时。通过加入30ml水中止反应，然后用乙酸乙 酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂 蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯 80/20)。由此得到615mg3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯 基-4-基}丙烯酸甲酯。产率＝75％

c.3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸

将500mg氢氧化钠(12.5mmol，9当量)加入到615mg 3-{3- 氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸甲酯(1.44 mmol，1当量)的5ml四氢呋喃/甲醇(9/1)溶液中。在环境温度下 将上述反应混合物搅拌2小时。通过加入20ml水和3ml乙酸中止反 应，然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其 进行干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(二 氯甲烷/甲醇90/10)。在戊烷中对所得的油进行结晶。由此得到510mg 为白色粉末的3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙 烯酸。(M.p.＝91℃)

产率＝86％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.88(m，3H)，1.30(m，8H)，1.72 (m，2H)，2.45(m，2H)，3.00&3.03(2s(旋转异构体)，3H)，4.65&4.69 (2s(旋转异构体)，2H)，6.59&6.61(2d旋转异构体，J＝16.1Hz，1H)， 7.28-7.63(m，7H)，7.91&7.93(2d旋转异构体，J＝16.1Hz，1H)。

实施例4：3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基)丙酸

在氢气气氛下，在50mg 10％钯-活性炭存在下，将200mg 3-{3- 氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸(0.48mmol，1 当量)(如3c所述进行制备)的3ml甲醇溶液在环境温度下搅拌2小 时。将钯滤出，然后将溶剂蒸发。在硅胶上对所得残余物进行色谱分 离(二氯甲烷/甲醇90/10)。由此得到154mg 3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛 酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸。产率＝78％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.88(m，3H)，1.30(m，8H)，1.70 (m，2H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，2.74(m，2H)，2.97&3.00(2s(旋 转异构体)，3H)，3.05(m，2H)，4.62&4.67(2s e，2H)，7.18&7.49(m， 7H)。

实施例5：3-[3’-((辛酰基氨基)甲基)联苯基-4-基]丙烯酸

a.3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]丙烯酸乙 酯

在142mg[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2dppf) 的10ml二甲基甲酰胺溶液存在下，将1.1g双戊酰二硼(4.3mmol， 1.1当量)加入到1.0g 4-溴肉桂酸乙酯(3.9mmol，1当量)和1.1g 乙酸钾(11.7mmol，3当量)的混合物中。在70℃下将上述混合物 搅拌2小时。通过加入20ml水中止反应，然后用乙酸乙酯对其进行 提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后 在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯90/10)。由此得 到1.15g为油形式的3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 苯基]丙烯酸乙酯。产率＝98％

b.3-[3’-((辛酰基氨基)甲基)联苯基-4-基]丙烯酸乙酯

将124mg四(三苯基膦)化钯(0.10mmol，5mol％)加入到500 mg3-碘苄基胺(2.14mmol，1.0当量)和712mg 3-[4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯(2.36mmol，1.1当量) 的6ml二甲基甲酰胺与2M磷酸钾溶液混合物(5/1)溶液中。在80℃ 下将上述反应混合物搅拌1小时。通过加入15ml水中止反应，然后 用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干 燥。将溶剂蒸发，然后将所得残余物溶于25ml四氢呋喃中。将2ml 三乙胺与0.5ml辛酰氯(2.9mmol，1.4当量)一起加入其中。在环 境温度下将上述反应混合物搅拌1小时。通过加入20ml水中止反应， 然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行 干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(庚烷/ 乙酸乙酯70/30下降至50/50)。由此得到430mg 3-[3’-((辛酰基氨基) 甲基)联苯基-4-基]丙烯酸乙酯。产率＝49％

c.3-[3’-((辛酰基氨基)甲基)联苯基-4-基]丙烯酸

将400mg氢氧化钠(10mmol，9当量)加入到430mg 3-[3’-((辛 酰基氨基)甲基)联苯基-4-基]丙烯酸乙酯(1.04mmol，1当量)的8ml 四氢呋喃/甲醇(9/1)溶液中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌2 小时。通过加入20ml水和3ml乙酸中止反应，然后用乙酸乙酯对其 进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶剂蒸发， 然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇80/20)。在 庚烷/二氯甲烷中对所得的油进行结晶。由此得到230mg为白色粉末 形式的3-[3’-((辛酰基氨基)甲基)联苯基-4-基]丙烯酸。(M.p.＝176℃)产 率＝58％

1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)：0.83(m，3H)，1.24(m，8H)，1.53 (m，2H)，2.15(t，J＝7.6Hz，2H)，4.33(d，J＝5.4Hz，2H)，6.58(d， J＝15.9Hz，1H)，7.26(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)， 7.58(m，3H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78(d，J＝7.7Hz，2H)，8.35 (s，1H)。

实施例6：3-[3’-((辛酰基氨基)甲基)联苯基-4-基]丙酸

在氢气气氛下，在50mg 10％钯-活性炭存在下，将100mg 3-[3’- ((辛酰基氨基)甲基)联苯基-4-基]丙烯酸(0.26mmol，1当量)(如5c 中所述进行制备)的4ml甲醇溶液在环境温度下搅拌6小时。将钯滤 出并且将溶剂蒸发。在二氯甲烷/庚烷中对所得残余物进行结晶，由此 得到65mg为白色粉末形式的3-[3’-((辛酰基氨基)甲基)联苯基-4-基] 丙酸。

(M.p.＝124-125℃)产率＝65％

1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)：0.84(m，3H)，1.24(m，8H)， 1.53(m，2H)，2.14(t，J＝6.7Hz，2H)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H)，2.86 (t，J＝6.7Hz，2H)，4.33(d，J＝5Hz，2H)，7.21(d，J＝6.9Hz，1H)， 7.32(d，J＝7.4Hz，2H)，7.39(m，1H)，7.53(m，4H)，8.33(s，1H)， 12.11(s，1H)。

实施例7：3-{3-羟基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙 酸

a.3-(2-苄氧基-4碘苯基)丙烯酸甲酯

将1.18g(三苯亚膦烷基)乙酸甲酯(3.55mmol，1.2当量)加入 到1.0g2-苄氧基-4-碘苯甲醛(2.95mmol，1.0当量)的20ml甲苯溶 液中。在80℃下将上述反应混合物搅拌2小时。通过加入20ml水 中止反应，然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸 钠对其进行干燥。将溶剂蒸发，然后使所得残余物过滤通过硅胶(庚 烷/乙酸乙酯50/50)。在戊烷中对所得的油进行结晶，由此得到830mg 为白色固体的3-(2-苄氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯。产率＝71％。

b.3-{3-苄氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯 酸甲酯

将500mg 3-(2-苄氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(1.26mmol，1.0当 量)和474mg甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄 基]辛酰胺(1.26mmol，1.0当量)(如1c中所述进行制备)溶于6ml 二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液的混合物(5/1)中。将72mg四(三 苯基膦)化钯(0.06mmol，5mol％)加入其中，然后在80℃下将所 得反应混合物搅拌2小时。通过加入30ml水中止反应，然后用乙酸 乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其进行干燥。将溶 剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯 80/20下降至50/50)。由此得到530mg 3-{3-苄氧基-3’-[((甲基)(辛酰 基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸甲酯。产率＝82％

c.3-{3-苄氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸

将400mg氢氧化钠(10mmol，10当量)加入到530mg 3-{3-苄 氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸甲酯(1.03 mmol，1当量)的2ml四氢呋喃/甲醇(9/1)溶液中。在环境温度下 将上述反应混合物搅拌2小时。通过加入20ml水和3ml乙酸中止反 应，然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并并且用硫酸钠对其 进行干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(二 氯甲烷/甲醇90/10)。由此得到405mg 3-{3-苄氧基-3’-[((甲基)(辛酰基) 氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸。产率＝79％

d.3-{3-羟基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

在氢气气氛下，在50mg 10％钯-活性炭和20μl乙酸存在下，将 405mg 3-{3-苄氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯 酸(0.81mmol，1当量)的3ml甲醇溶液在环境温度下搅拌3小时。 将钯滤出，然后将溶剂蒸发。在硅胶上对所得残余物进行色谱分离(二 氯甲烷/甲醇95/5)。由此得到135mg3-{3-羟基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨 基)甲基]联苯基-4-基}丙酸。产率＝40％。

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.86(m，3H)，1.28(m，8H)，1.69 (m，2H)，2.41(t，J＝7.7Hz，2H)，2.81(m，2H)，2.95&2.99(2s(旋 转异构体)，3H)，2.99(m，2H)，4.59&4.64(2se，2H)，7.02-7.46(m， 7H)。

实施例8：3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙酸

a.3-羟基-4-碘苯甲酸

将21.0g氢氧化钠(0.52mol，1.05当量)加入到69.1g 3-羟基 苯甲酸(0.5mol，1当量)的700ml甲醇溶液中，然后将78.7 g碘化 钠(0.52mol，1.05当量)加入其中。将上述反应混合物冷却至0℃， 然后将次氯酸钠水溶液(0.52mol，1.05当量)滴加加入其中。在0-5℃ 下将上述反应介质搅拌2小时，然后在环境温度下将其搅拌过夜。将 甲醇蒸发，然后用浓盐酸溶液对所得反应介质进行酸化。将所得沉淀 产品滤出、用水洗涤并进行干燥。由此得到121g为灰白色固体形式 的3-羟基-4-碘苯甲酸。产率＝92％

b.3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯

将59ml硫酸(1.10mol，2.4当量)加入到121g3-羟基-4-碘苯 甲酸(0.458mol，1当量)的700ml甲醇溶液中。将上述反应混合物 回流加热6天。将甲醇蒸发，然后将反应介质倾倒入水中并且用乙酸 乙酯对其进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸钠进行干燥。 将溶剂浓缩，将所得固体滤出和对其进行干燥。由此得到88.56g为 白色晶体形式的3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯。产率＝70％。

c.3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯

按照与实施例26b类似的方式，通过使21.5ml 1-碘丁烷(0.189 mol，1.5当量)和35.03g 3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(0.126mol，1当 量)在350ml甲基乙基酮中，在52.24 g碳酸钾(0.378mol，3当量) 存在下，在85℃下反应2.5小时，在用庚烷洗涤后，得到41.78g为 白色晶体形式的3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯。产率＝99％。

d.(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇

将8.17g硼氢化锂(0.375mol，3当量)加入到41.78g3-丁氧基 -4-碘苯甲酸甲酯(0.125mol，1当量)的210ml四氢呋喃溶液中。 在60℃下将反应介质加热2小时，然后在冰冷和饱和的氯化铵溶液 中使其进行温和地水解。用浓盐酸对上述反应介质进行中和，然后用 乙酸乙酯对其进行提取。所得有机相用水洗涤并且用硫酸镁进行干 燥。将溶剂蒸发，由此得到38.31g为发白的油形式的(3-丁氧基-4-碘 苯基)甲醇。产率＝100％。

e.3-丁氧基-4-碘苯甲醛

将89.5g二氧化锰(0.875mol，7当量)加入到38.30g(3-丁氧 基-4-碘苯基)甲醇(0.125mol，1当量)的250ml二氯甲烷溶液中。 在环境温度下将上述反应介质搅拌18小时，然后将其滤过硅胶。将 溶剂蒸发，由此得到29.61g为橙色油形式的3-丁氧基-4-碘苯甲醛。 产率＝78％

f.(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯

将65.08g(三苯亚膦烷基)乙酸甲酯(0.195mol，2当量)加入到 29.60g 3-丁氧基-4-碘苯甲醛(0.097mol，1当量)的360ml甲苯溶 液中。将上述反应混合物加热回流2小时。将溶剂蒸发，然后在硅胶 上对所得的油进行色谱分离(庚烷/二氯甲烷50/50)。由此得到30.47g 为浅黄色晶体形式的(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯。产率＝ 87％

g.(E)-3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙 烯酸甲酯

将4.5mg乙酸钯(1mol％)和14mg联苯基二环己基膦(2mol％) 加入到720mg(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(2.0mmol，1 当量)(在步骤f中制备)和971mg甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂环戊硼烷-2-基)苄基]辛酰胺(2.6mmol，1.3当量)(在实施例1c中 制备)的12ml二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液的混合物(5/1)溶液 中。在90℃下将上述混合物加热2小时。在氯化铵溶液中对上述反 应介质进行水解，然后用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用 水洗涤并且用硫酸镁进行干燥。将溶剂蒸发，然后在硅胶上对所得残 油进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯75/25)。由此得到946mg为橙色-淡 红色油形式的(E)-3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基- 4-基}丙烯酸甲酯。产率＝98％

h.3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸 甲酯

在氢气气氛下，在92mg 10％钯-活性炭(按重量计10％)存在 下，将916mg(E)-3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基- 4-基}丙烯酸甲酯(1.91mmol，1当量)的10ml甲醇溶液在环境温度 下搅拌3.5小时。通过硅藻土将钯滤出，然后将溶剂蒸发。由此得到 902mg为浅黄色油的3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯 基-4-基}丙酸甲酯。产率＝98％

i.3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

将740mg氢氧化钠(18.5mmol，10当量)加入到891mg 3-{2- 丁氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸甲酯(1.85 mmol，1当量)的20ml甲醇溶液中。在环境温度下将上述反应混合 物搅拌24小时。将反应介质蒸干、将所得残余物吸收在水中、用2N 盐酸溶液对其进行酸化并且用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合 并、用水洗涤并且用硫酸镁对其进行干燥。将溶剂蒸发，在硅胶 (FlashSmart柱35g)上对所得的油进行色谱分离，用二氯甲烷/甲 醇(98/2)进行洗脱。由此得到725mg为带白色的油形式的3-{2-丁 氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸。产率＝84％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.86(t，3H)，0.91(t，3H)，1.24- 1.40(m，10H)，1.67-1.70(m，4H)，2.39(m，2H)，2.72(t，2H)，2.93 (d，3H)，2.96-3.0(m，2H)，3.92-3.96(m，2H)，4.56-4.63(d，2H)， 6.82-6.87(m，2H)，7.10-7.20(d，1H)，7.23(t，1H)，7.33-7.46(m， 3H)。

实施例9：3-{2-丁氧基-3’-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙酸

a.(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯

在15.6ml三乙胺(0.11mol，1当量)存在下，将25.0g 3-溴苄 基胺盐酸化物(0.11mol，1eq.)和24.52g二碳酸二(叔丁基)酯(0.11 mol，1当量)的250ml二氯甲烷溶液在环境温度下搅拌16小时。用 水对反应介质进行洗涤，通过沉淀将其分离，并且用硫酸钠对所得有 机相进行干燥。将溶剂蒸发，由此得到32.41g为晶体形式的(3-溴苄 基)氨基甲酸叔丁酯。产率＝100％

b.(3-溴苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将5.4g 60％氢化钠(0.134mol，1.2当量)加入到32.0g(3-溴苄 基)氨基甲酸叔丁酯(0.111mol，1当量)的450ml二甲基甲酰胺溶 液中。在环境温度下将上述反应介质搅拌30分钟，然后将20.9ml碘 代甲烷(0.335mol，3当量)加入其中。在环境温度下将上述反应介 质搅拌20小时，然后在水中对其进行水解并且用乙酸乙酯对其进行 提取。将有机相合并、用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠对其进行 干燥。将溶剂蒸发，由此得到36.23g为橙色油形式的(3-溴苄基)(甲 基)氨基甲酸叔丁酯。产率＝100％

c.甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]氨基 甲酸叔丁基酯

按照与实施例1c相似的方式，通过在3.6 g[1，1’-二(二苯膦基) 二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2dppf)(4mol％)存在下，使33.0g(3- 溴苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.11mol，1当量)、29.3 g双戊酰二 硼(0.115mol，1.05当量)和32.3g乙酸钾(0.33mol，3当量)在500 ml二甲基甲酰胺中反应，在硅胶上进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯 90/10)之后，得到31.56g为绿色油形式的甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]氨基甲酸叔丁基酯。产率＝83％

d.(E)-3-{2-丁氧基-3’-[((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙烯酸甲酯

按照与实施例8g相似的方式，通过在22mg乙酸钯(1mol％) 和14mg联苯基二环己基膦(2mol％)存在下，使3.6g(E)-3-(3-丁 氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(10.0mmol，1当量)(制备于实施例8f) 和4.51g甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]氨基 甲酸叔丁基酯(13mmol，1.3当量)在60ml二甲基甲酰胺和2M磷 酸钾溶液的混合物(5/1)中进行反应，得到3.87g为浅黄色油形式的 (E)-3-{2-丁氧基-3’-[((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯 酸甲酯。产率＝85％

e.3-{2-丁氧基-3’-[((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙 酸甲酯

按照与实施例8h相似的方式，通过在386mg 10％钯-活性炭(按 重量计10％)存在下，使3.86g(E)-3-{2-丁氧基-3’-[((叔丁氧羰基)(甲 基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙烯酸甲酯(8.51mmol，1当量)在10ml 甲醇中反应，由此得到3.32为无色油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((叔丁氧 羰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸甲酯。产率＝86％

f.3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)联苯基-4-基)丙酸甲酯

在5.4ml三氟乙酸(72.7mmol，10当量)存在下，将3.31g 3-{2- 丁氧基-3’-[((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸甲酯(7.27 mmol，1当量)的40ml二氯甲烷溶液在环境温度下搅拌2小时。将 溶剂蒸发，在硅胶(FlashSmart柱120g)上对所得的油进行色谱分 离，用二氯甲烷/甲醇(97/3)进行洗脱。由此得到3.32g为发白的油 形式的3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)联苯基-4-基)丙酸甲酯。产率＝ 100％

g.3-{2-丁氧基-3’-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸 甲酯

在560μl三乙胺(4.05mmol，3当量)和16mg 4-二甲基氨基吡 啶存在下，将480mg 3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)联苯基-4-基)丙酸 甲酯(1.35mmol，1当量)和377μl己酰氯(2.70mmol，2当量) 的15ml二氯甲烷溶液在环境温度下搅拌16小时。用2N盐酸溶液对 上述反应介质进行水解，并且通过沉淀对其进行分离。所得有机相用 水洗涤并且用硫酸镁进行干燥。将溶剂蒸发，在硅胶(FlashSmart柱 35g)上对所得的油进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯(70/30)进行洗 脱。由此得到400mg为油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((己酰基)(甲基)氨 基)甲基]联苯基-4-基}丙酸甲酯。产率＝65％

h.3-{2-丁氧基-3’-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

在环境温度下，将390mg 3-{2-丁氧基-3’-[((己酰基)(甲基)氨基) 甲基]联苯基-4-基}丙酸甲酯(0.86mmol，1当量)和4.3ml 1N氢氧 化锂溶液(4.3mmol，5当量)的10ml四氢呋喃溶液搅拌20小时。 对上述反应介质进行浓缩、用2N盐酸溶液对其进行酸化并且随后用 乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、用水洗涤并且用硫酸镁对其 进行干燥。将溶剂蒸发，在硅胶(FlashSmart柱20g)上对所得的油 进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(98/2)进行洗脱。由此得到378mg 为浅黄色油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基- 4-基}丙酸。

产率＝100％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.86-0.91(m，6H)，1.28-1.41(m， 6H)，1.65-1.70(m，4H)，2.38(m，2H)，2.72(t，2H)，2.93(d，3H)， 2.96-3.0(m，2H)，3.92-3.96(m，2H)，4.56-4.63(d，2H)，6.82-6.87(m， 2H)，7.05-7.15(d，1H)，7.22(t，1H)，7.33-7.46(m，3H)。

实施例10：3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(戊酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙酸

a.3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(戊酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸甲 酯

按照与实施例9g相似的方式，通过在560μl三乙胺(4.05mmol， 3当量)和16mg 4-二甲基氨基吡啶(10mol％)存在下，使480mg 3-(2- 丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)联苯基-4-基)丙酸甲酯(1.35mmol，1当量) (制备于实施例9f)和327μl戊酰氯(2.70mmol，2当量)在15ml 二氯甲烷中反应，得到390mg为油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(戊 酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸甲酯。产率＝66％

b.3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(戊酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

按照与实施例9h相似的方式，通过使380mg 3-{2-丁氧基-3’-[((甲 基)(戊酰基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸甲酯(0.864mmol，1当量) 和4.3ml 1N氢氧化锂溶液(4.3mmol，5当量)在10ml四氢呋喃中 反应，得到361mg为浅黄色油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(戊酰基) 氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸。产率＝98％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.87-0.96(m，6H)，1.35-1.42(m， 4H)，1.65-1.70(m，4H)，2.38(m，2H)，2.73(t，2H)，2.94(d，3H)， 2.98-3.1(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，4.56-4.63(d，2H)，6.82-6.87(m， 2H)，7.05-7.15(d，1H)，7.22(t，1H)，7.33-7.44(m，3H)。

实施例11：3-{2-丁氧基-3’-[((庚酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基} 丙酸

a.3-{2-丁氧基-3’-[((庚酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸甲 酯

按照与实施例9g相似的方式，通过在560μl三乙胺(4.05mmol， 3当量)和16mg4-二甲基氨基吡啶(10mol％)存在下，使480mg 3-(2- 丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)联苯基-4-基)丙酸甲酯(1.35mmol，1当量) (制备于实施例9f)和418μl庚酰氯(2.70mmol，2当量)在15ml 二氯甲烷中反应，得到410mg为油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((庚酰基) (甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸甲酯。产率＝65％

b.3-{2-丁氧基-3’-[((庚酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸

按照与实施例9h相似的方式，通过使400mg 3-{2-丁氧基-3’-[((庚 酰基)(甲基)氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸甲酯(0.855mol，1当量) 和4.3ml 1N氢氧化锂溶液(4.3mmol，5当量)在10ml四氢呋喃中 反应，得到378mg为浅黄色油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((庚酰基)(甲基) 氨基)甲基]联苯基-4-基}丙酸。产率＝97.5％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.85-0.93(m，6H)，1.26-1.41(m， 8H)，1.67-1.70(m，4H)，2.39(m，2H)，2.73(m，2H)，2.94(d，3H)， 2.98-3.01(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，4.56-4.63(d，2H)，6.82-6.87(m， 2H)，7.05-7.15(d，1H)，7.22(t，1H)，7.33-7.44(m，3H)。

实施例12：3-(2-丁氧基-3’-{[(4-乙氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基} 联苯基-4-基)丙酸

a.3-(2-丁氧基-3’-{[4-乙氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基- 4-基)丙酸甲酯

按照与实施例9g相似的方式，通过在500μl三乙胺(3.58mmol， 3.2当量)存在下，在环境温度下，使400mg 3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨 基甲基)联苯基-4-基)丙酸甲酯(1.12mmol，1当量)(制备于实施例9f) 和220μl 4-乙氧基苯甲酰氯(1.40mmol，1.2当量)在10ml二氯甲 烷中反应12小时，得到为油形式的3-(2-丁氧基-3’{[(4-乙氧基苯甲酰 基)(甲基)氨基]甲基}联苯基-4-基)丙酸甲酯，它可以以获得的形式用 于下一反应中。

b.3-(2-丁氧基-3’-{[(4-乙氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基- 4-基)丙酸

按照与实施例1e相似的方式，通过使400mg氢氧化钠(10mmol) 和先前步骤中制备的3-(2-丁氧基-3’-{[(4-乙氧基苯甲酰基)(甲基)氨基] 甲基}联苯基-4-基)丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇(8/2)中反应，在 硅胶上进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯70/30)之后，得到360mg为 胶形式的3-(2-丁氧基-3’-{[(4-乙氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯 基-4-基)丙酸。两步骤产率＝66％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.88(t，3H)，1.35-1.43(m&t， 5H)，1.64-1.69(m，2H)，2.68(t，2H)，2.98(t&m，5H)，3.94(t， 2H)，4.01-4.06(m，2H)，4.60&4.75(2m(旋转异构体)，2H)，6.81(s， 1H)，6.82-6.87(m，3H)，7.10-7.24(m，2H)，7.38(t，1H)，7.43-7.46 (m，4H)。

实施例13：3-(2-丁氧基-3’-{[4-丁氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基} 联苯基-4-基)丙酸

a.3-(2-丁氧基-3’-{[4-丁氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基-4- 基)丙酸甲酯

按照与实施例9g相似的方式，通过在500μl三乙胺(3.58mmol， 3.2当量)存在下，在环境温度下，使400mg 3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨 基甲基)联苯基-4-基)丙酸甲酯(1.12mmol，1当量)(制备于实施例9f) 和250μl 4-丁氧基苯甲酰氯(1.40mmol，1.2当量)在10ml二氯甲 烷中反应12小时，得到为油形式的3-(2-丁氧基-{[(4-丁氧基苯甲酰基) (甲基)氨基]甲基}联苯基-4-基)丙酸甲酯，它可以以获得的形式用于下 一反应中。

b.3-(2-丁氧基-3’-{[(4-丁氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基- 4-基)丙酸

按照与实施例1e相似的方式，通过使400mg氢氧化钠(10mmol) 和先前步骤中制备的3-(2-丁氧基-3’-{[(4-丁氧基苯甲酰基)(甲基)氨基] 甲基}联苯基-4-基)丙酸甲酯在10ml四氢呋喃/甲醇(8/2)中反应，在 硅胶上进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯70/30)之后，得到345mg为 胶形式的3-(2-丁氧基-3’-{[(4-丁氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯 基-4-基)丙酸。两步骤产率＝60％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.88(t，3H)，0.97(t，3H)，1.35-1.40 (m，2H)，1.45-1.51(m，2H)，1.64-1.69(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)， 2.68(t，2H)，2.98(t&m，5H)，3.93-3.98(m，4H)，4.60&4.75(2m e，2H)，6.82(s，1H)，6.84-6.88(m，3H)，7.10-7.25(m，2H)，7.38(t， 1H)，7.42-7.46(m，4H)。

实施例14：3-{3’-[((苯甲酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基联苯基-4- 基}丙酸

a.3-{3’-[((苯甲酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基联苯基-4-基}丙酸 甲酯

按照与实施例9g相似的方式，通过在600μl三乙胺(4.3mmol， 3当量)和17mg 4-二甲基氨基吡啶(10mol％)存在下，使500mg 3-(2- 丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)联苯基-4-基)丙酸甲酯(1.4mmol，1当量) (制备于实施例9f)和325μl苯甲酰氯(2.80mmol，2当量)在10ml 二氯甲烷中反应，得到573mg为黄色油形式的3-{3’-[((苯甲酰基)(甲 基)氨基)甲基]-2-丁氧基联苯基-4-基}丙酸甲酯。产率＝89％

b.3-{3’-[((苯甲酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基联苯基-4-基}丙酸

将493mg氢氧化钠(12.3mmol，10当量)加入到566mg 3-{3’- [((苯甲酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基联苯基-4-基}丙酸甲酯(1.23 mmol，1当量)的10ml甲醇溶液中。在50℃下将上述反应混合物 加热2小时。将反应介质蒸干、将所得残余物吸收在水中、用1N盐 酸溶液对其进行酸化并且用乙酸乙酯对其进行提取。将有机相合并、 用水洗涤并且用硫酸镁对其进行干燥。将溶剂蒸发，并且在乙醚/庚烷 混合物中对所得产品进行结晶。由此得到450mg为白色粉末形式的 3-{3’-[((苯甲酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基联苯基-4-基}丙酸。 (M.p.＝103-105℃)产率＝82％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.87(t，3H)，1.38(m，2H)，1.64- 1.70(m，2H)，2.73(t，2H)，2.88&3.06(2se，3H)，2.99(t，2H)， 3.95(t，2H)，4.54&4.80(2s(旋转异构体)，2H)，6.83(s，1H)，6.87(d， 1H)，7.09-7.51(m，10H)。

实施例15：3-(2-丁氧基-3’-{[4-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基} 联苯基-4-基)丙酸

a.3-(2-丁氧基-3’-{[(4-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基- 4-基)丙酸甲酯

按照与实施例9g相似的方式，通过在600μl三乙胺(4.3mmol， 3当量)和17mg(10mol％)4-二甲基氨基吡啶存在下，使500mg 3-(2- 丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)联苯基-4-基)丙酸甲酯(1.4mmol，1当量) (制备于实施例9f)和386μl 4-甲氧基苯甲酰氯(2.80mmol，2当量) 在10ml二氯甲烷中反应，得到623mg为黄色油形式的3-(2-丁氧基- 3’-{[(4-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基-4-基)丙酸甲酯。产 率＝91％

b.3-(2-丁氧基-3’-{[4-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基- 4-基)丙酸

按照与实施例14b相似的方式，通过使503mg氢氧化钠(12.6 mmol，10当量)和在先前步骤中制备的616mg 3-(2-丁氧基-3’-{[(4- 甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基-4-基)丙酸甲酯(1.26 mmol，1当量)在10ml甲醇中反应，得到470mg为无定形固体形 式的3-(2-丁氧基-3’-{[(4-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基-4- 基)丙酸。(M.p.＝39-41℃)产率＝79％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.87(t，3H)，1.33-1.42(m，2H)， 1.64-1.71(m，2H)，2.73(t，2H)，2.99(t&m，5H)，3.81(s，3H)， 3.95(t，2H)，4.60&4.75(2me，2H)，6.83-6.89(m，4H)，7.23-7.46(m， 7H)。

实施例16：3-(2-丁氧基-3’-{[(3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基} 联苯基-4-基)丙酸

a.3-(2-丁氧基-3’-{[(3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯-4- 基)丙酸甲酯

按照与实施例9g相似的方式，通过在600μl三乙胺(4.3mmol， 3当量)和17mg 4-二甲基氨基吡啶(10mol％)存在下，使500mg 3-(2- 丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)联苯基-4-基)丙酸甲酯(1.4mmol，1当量) (制备于实施例9f)和393μl 3-甲氧基苯甲酰氯(2.80mmol，2当量) 在10ml二氯甲烷中反应，得到583mg为黄色油形式的3-(2-丁氧基- 3’-{[(3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基-3-基)丙酸甲酯。产 率＝85％

b.3-(2-丁氧基-3’-{[(3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基- 4-基)丙酸

按照与实施例14b相似的方式，通过使471mg氢氧化钠(11.8 mmol，10当量)和在先前步骤中制备的576mg 3-(2-丁氧基-3’-{[(3- 甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基-4-基)丙酸甲酯在10ml甲 醇中反应，得到384mg为白色粉末形式的3-(2-丁氧基-3’-{[(3-甲氧 基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}联苯基-4-基)丙酸。(M.p.＝80-82℃)产 率＝67％

1H NMR(CDCl3，400 MHz)：0.88(t，3H)，1.37(m，2H)，1.67(m， 2H)，2.73(t，2H)，2.88&3.07(2se，3H)，2.99(t，2H)，3.69&3.82 (2s(旋转异构体，3H)，3.94(t，2H)，4.53&4.79(2s(旋转异构体)， 2H)，6.83(s，1H)，6.86(d，1H)，6.93-7.22(m，4H)，7.30-7.50(m， 5H)。

实施例17：交叉曲线PPAR反激活试验

在HeLN细胞中通过激动剂(活化剂)引起的PPAR受体活化导 致了指示基因-荧光素酶的表达，其在基质存在下发光。在参比激动 剂存在下，通过对细胞培养之后形成的荧光进行定量对PPAR受体调 节进行测定。配体将激动剂从其位置上取代。通过对产生的光线进行 定量对活性进行测定。该测定可以通过确定表示分子对PPAR受体亲 合性的常数，确定根据本发明化合物的调节活性。因为该数值可以取 决于基础活性合受体表达而上下波动，因此将其称为表观Kd(Kdapp， 单位为nM)。

为了确定该常数，使用96孔板绘制试验产物对比参比激动剂的 “交叉曲线”：将10种浓度加上浓度为0的试验产品排成一行，并且 将7种浓度加上浓度为0的激动剂排成一列。这表示1种产品和1种 受体具有88个测量点。剩余的8个孔用于再现性对照。

在各个孔中，使细胞与一种浓度的试验产品和一种浓度的参比激 动剂接触，2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯基 sulphanyl)-2-甲基丙酸(对于PPARα)、{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-(三氟 甲基)苯基)噻唑-5-基甲基sulphanyl]苯氧基}乙酸(对于PPARδ)和 5-{4-[2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮(对于 PPARγ)。此外，使用相同产品测定全部激动剂对照。

使用的HeLN细胞系是含有质粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(指示 基因)和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR的稳定转染子。将这些细胞 以10 000细胞/孔的比率接种在含有100μl无苯酚红和补充有10％脱 脂牛血清的DMEM介质的96孔板中。在37℃下和7％CO2中，将 该板培养16小时。

以5μl/孔的比例加入多种试验产品和参比配体的稀释物。随后在 37℃下和7％CO2中，将该板培养18小时。通过翻转将培养介质除 去，并且将100μl 1∶1 PBS/萤光素混合物加入到各个孔中。5分钟之 后，使用荧光检测器对这些板进行读数。

这些交叉曲线可以确定参比配体在多种浓度试验产品中的AC50 值(观察到活化50％时的浓度)。通过对应于Schild方程作直线图， 这些AC50值用于计算Schild回归(“Quantitation in Receptor Pharmacology”，Terry P.Kenakin，Receptors and Channels，2001， 7，371-385)，这样就可以获得Kdapp值(单位nM)。

反激活结果：

化合物 PPARa Kdapp (单位nM)  PPARd  Kdapp  (单位nM) PPARγ Kdapp (单位nM) 参比1：2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯 基)-1-庚基脲基]乙基}苯基- sulphanyl)-2-甲基丙酸 200  n.a. n.a. 参比2：{2-甲基-4-[4-甲基-2- (4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基 甲基sulphanyl]苯氧基}乙酸 n.a.  10 n.a. 参比3：5-{4-[2-(甲基(吡啶-2- 基)氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷- 2，4-二酮 n.a.  n.a. 30 实施例1 n.a.  n.a. 500 实施例2 n.a.  n.a. 120 实施例3 n.a.  n.a. 60 实施例4 n.a.  n.a. 250 实施例6 n.a.  n.a. 4000 实施例7 n.a.  n.a. 4000 实施例8 -  - 1 实施例9 4000  4000 4 实施例10 8000  4000 4 实施例11 500  4000 1 实施例12 8000  8000 0.25 实施例13 8000  8000 1 实施例14 n.a.  8000 8 实施例15 n.a.  4000 0.5 实施例16 n.a.  4000 4

n.a.是指没有活性

这些结果表明了本发明化合物对PPAR受体的亲合性，并且更特 别而言，说明与对PPARα亚型或者PPARδ亚型的亲合性相比，本发 明化合物对PPARγ亚型具有特异亲合性。

实施例18：组合物

以根据本发明化合物为基础的多种生产配方举例说明于该实施例 中。

A- 口服途径

(a)0.2g片剂

-实施例1化合物             0.001g

-淀粉                      0.114g

-磷酸氢二钙                0.020g

-二氧化硅                  0.020g

-乳糖                      0.030g

-滑                        0.010g

-硬脂酸镁                  0.005g

(b)在5ml管形瓶中的用于口服的混悬剂

-实施例5化合物                0.001g

-甘油                         0.500g

-70％山梨醇                   0.500g

-糖精钠                       0.010g

-对-羟基苯甲酸甲酯            0.040g

-食用香料                     适量

-纯净水                       适量至5ml

(c)0.2g片剂

-实施例2化合物                0.050g

-乳糖一水合物                 0.132g

-交聚维酮                     0.007g

-聚乙烯吡咯烷酮               0.005g

-Aerosil 200                  0.004g

-硬脂酸镁                     0.002g

(d)在10ml管形瓶中的用于口服的混悬剂

-实施例4化合物                            0.200g

-甘油                                     1.000g

-70％山梨醇                               1.000g

-糖精钠                                   0.010g

-对-羟基苯甲酸甲酯                        0.080g

-食用香料                                 适量

-纯净水                                   适量至10ml

B- 局部应用途径

(a)油膏剂

-实施例6化合物                             0.020g

-十四烷酸异丙酯                            81.700g

-液体石蜡                                  9.100g

-二氧化硅(“Aerosil 200”，Degussa出售)    9.180g

(b)油膏剂

-实施例2化合物                             0.300g

-白矿脂，药用级别                          适量至100g

(c)非离子油包水乳膏剂

-实施例1化合物                             0.100g

-乳状羊毛脂醇、石蜡和油                    39.900g

(“无水eucerin”，BDF出售)的混合物

-对-羟基苯甲酸甲酯                         0.075g

-对-羟基苯甲酸丙酯                         0.075g

-无菌软化水                                适量至100g

(d)洗剂

-实施例3化合物                             0.100g

-聚乙二醇(PEG)400                          9.900g

-95％乙醇                                  30.000g

(e)疏水油膏剂

-实施例5化合物                                          0.300g

-十四烷酸异丙酯                                         36.400g

-硅氧烷油(“Rhodorsil 47 V 300”，Rhone-Poulenc出售)    36.400g

-蜂蜡                                                   13.600g

-硅氧烷油(“Abil 300,000 cSt”，Goldschmidt出售)适量至  100g

(f)非离子水包油乳膏剂

-实施例2化合物                                           1.000g

-鲸蜡醇                                                  4.000g

-单硬脂酸甘油酯                                          2.500g

-PEG 50硬脂酸酯                                          2.500g

-牛油树脂                                                9.200g

-丙二醇                                                  2.000g

-对-羟基苯甲酸甲酯                                       0.075g

-对-羟基苯甲酸丙酯                                       0.075g

-无菌软化水                                              适量至100g