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提高有机小分子生物利用度的方法及由其制造的沉积膜

阅读:161发布:2022-08-09

专利汇可以提供提高有机小分子生物利用度的方法及由其制造的沉积膜专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且提供了固体膜和具有表面的制品,所述表面具有以沉积的低分子量有机化合物(例如药物活性物质和新化学实体) 图案化 的离散区域。所述有机化合物可以以≥约99 质量 %存在于一个或更多个离散区域中并且可以是结晶的或无定形的。沉积的有机化合物可被沉积为具有高表面积的膜。作为非限制性实例,沉积的有机化合物表现出提高的 溶解度 和 生物 利用度。还提供了惰性气体流中此类低分子量有机化合物的有机蒸气喷射印刷沉积法的方法。,下面是提高有机小分子生物利用度的方法及由其制造的沉积膜专利的具体信息内容。

1.固体膜,其包含大于或等于约99质量%的分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的低分子量有机活性成分化合物,其中所述低分子量有机活性成分化合物为药物活性物质或新化学实体。
2.权利要求1所述的固体膜,其中所述固体膜的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1,000m2/g。
3.权利要求1所述的固体膜,其中所述固体膜中的所述沉积的低分子量有机活性成分化合物是无定形的。
4.权利要求3所述的固体膜,其中所述固体膜还限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒。
5.权利要求3所述的固体膜,其中所述固体膜中的所述沉积的低分子量有机活性成分化合物稳定大于或等于约1个月。
6.权利要求1所述的固体膜,其中所述固体膜中的所述沉积的低分子量有机活性成分化合物是结晶的或多晶的。
7.权利要求6所述的固体膜,其中平均晶体尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约
200nm。
8.权利要求1所述的固体膜,其中所述沉积的低分子量有机活性成分化合物选自:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合。
9.权利要求1所述的固体膜,其中所述沉积的低分子量有机活性成分化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合。
10.权利要求1所述的固体膜,其中所述沉积的低分子量有机化合物的分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol。
11.权利要求1所述的固体膜,其中所述膜的平均厚度小于或等于约300nm并且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm。
12.权利要求1所述的固体膜,其中所述膜的平均厚度大于或等于约300nm,并且所述膜限定包含多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。
13.权利要求12所述的固体膜,其中所述多个纳米结构具有选自以下的形状:针、管、棒、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合。
14.权利要求13所述的固体膜,其包含以下中的一种:
a.所述沉积的低分子量有机化合物包含咖啡因,并且所述多个纳米结构具有针形状或管形状,其中所述多个纳米结构的平均直径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
b.所述沉积的低分子量有机化合物包含(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈,并且所述多个纳米结构具有小片形状,其中所述多个纳米结构的平均高度为大于或等于约10nm至小于或等于约10μm,所述多个纳米结构的平均宽度为大于或等于约5nm至小于或等于约
10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
c.所述沉积的低分子量有机化合物包含荧光素,并且所述多个纳米结构具有圆形形状,其中所述多个纳米结构的平均半径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm;或者d.所述沉积的低分子量有机化合物包含对乙酰氨基酚,并且所述多个纳米结构具有选自以下的形状:微滴、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合,其中所述多个纳米结构的平均主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约20μm。
15.权利要求1所述的固体膜,其中与比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机活性成分相比,所述沉积的低分子量有机化合物具有提高的溶解速率,其中所述固体膜中的所述沉积的低分子量有机活性成分化合物在溶液中的溶解速率比所述比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机活性成分的比较性溶解速率大至少十倍。
16.权利要求1所述的固体膜,其中与比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机活性成分相比,所述沉积的低分子量有机化合物具有提高的生物利用度,其中所述固体膜中所述沉积的低分子量有机活性成分化合物的生物利用度比所述比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机活性成分的比较性生物利用度大至少约10%。
17.权利要求1所述的固体膜,其基本上不含任何黏合剂或杂质。
18.权利要求1所述的固体膜,其包含大于或等于约99.5质量%的所述沉积的低分子量有机活性成分化合物。
19.制品,其包含:
固体基底的表面,所述固体基底的表面具有以分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的低分子量有机化合物图案化的一个或更多个离散区域,其中所述沉积的低分子量有机化合物以大于或等于约99质量%存在于所述一个或更多个离散区域中。
20.权利要求19所述的制品,其中所述一个或更多个离散区域中所述沉积的低分子量有机化合物的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1,000m2/g。
21.权利要求19所述的制品,其中所述沉积的低分子量有机化合物是无定形的。
22.权利要求21所述的制品,其中所述沉积的低分子量有机化合物还限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒。
23.权利要求21所述的制品,其中所述沉积的低分子量有机化合物稳定大于或等于约1个月。
24.权利要求19所述的制品,其中所述沉积的低分子量有机化合物是结晶的或多晶的。
25.权利要求24所述的制品,其中平均晶体尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约
200nm。
26.权利要求19所述的制品,其中所述沉积的低分子量有机化合物为选自以下的药物活性成分或新化学实体:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合。
27.权利要求19所述的制品,其中所述沉积的低分子量有机化合物选自:咖啡因、(E)-
3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合。
28.权利要求19所述的制品,其中所述沉积的低分子量有机化合物的分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol。
29.权利要求19所述的制品,其中所述一个或更多个离散区域中所述沉积的低分子量有机化合物的平均厚度小于或等于约300nm,并且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约
100nm。
30.权利要求19所述的制品,其中所述一个或更多个离散区域中所述沉积的低分子量有机化合物的平均厚度大于或等于约300nm,并且所述沉积的低分子量有机化合物限定包含多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。
31.权利要求30所述的制品,其中所述多个纳米结构具有选自以下的形状:针、管、棒、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合。
32.权利要求31所述的制品,其包含以下中的一种:
a.所述沉积的低分子量有机化合物包含咖啡因,并且所述多个纳米结构具有针形状或管形状,其中所述多个纳米结构的平均直径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
b.所述沉积的低分子量有机化合物包含(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈,并且所述多个纳米结构具有小片形状,其中所述多个纳米结构的平均高度为大于或等于约10nm至小于或等于约10μm,所述多个纳米结构的平均宽度为大于或等于约5nm至小于或等于约
10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
c.所述沉积的低分子量有机化合物包含荧光素,并且所述多个纳米结构具有圆形形状,其中所述多个纳米结构的平均半径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm;或者d.所述沉积的低分子量有机化合物包含对乙酰氨基酚,并且所述多个纳米结构具有选自以下的形状:微滴、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合,其中所述多个纳米结构的平均主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约20μm。
33.权利要求19所述的制品,其中所述一个或更多个离散区域中所述沉积的低分子量有机化合物的纯度水平大于或等于约99.5质量%。
34.权利要求19所述的制品,其中所述低分子量有机化合物为药物活性成分或新化学实体。
35.权利要求19所述的制品,其中所述表面的所述一个或更多个离散区域是连续的,并且所述沉积的低分子量有机化合物在所述基底的所述表面上形成固体膜。
36.权利要求19所述的制品,其中与比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机化合物相比,所述沉积的低分子量有机化合物具有提高的溶解度,其中所述沉积的低分子量有机化合物在水溶液中的溶解速率比所述比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机化合物的比较性溶解速率大至少十倍。
37.权利要求19所述的制品,其中与比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机化合物相比,所述沉积的低分子量有机化合物具有提高的生物利用度,其中所述沉积的低分子量有机化合物的生物利用度比所述比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机化合物的比较性生物利用度大至少约10%。
38.制品,其包含:
限定表面的可药用基底;以及
分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的固体低分子量药物活性成分,其中所述沉积的固体低分子量药物活性成分以大于或等于约99质量%存在于所述可药用基底的所述表面上的一个或更多个离散区域中。
39.权利要求38所述的制品,其中所述表面的所述一个或更多个离散区域是连续的,并且所述沉积的固体低分子量药物活性成分在所述可药用基底的所述表面上形成固体膜。
40.权利要求38所述的制品,其中所述可药用基底是可生物降解的。
41.权利要求38所述的制品,其中所述可药用基底包含选自以下的可药用材料:玻璃、金属、氧烷、聚合物、水凝胶、有机凝胶、有机材料、天然纤维、合成纤维、陶瓷、生物组织、及其组合。
42.权利要求38所述的制品,其中所述可药用基底选自:微针、医疗设备、植入物、膜、凝胶、贴剂、敷料、织物、绷带、海绵、支架接触镜、视网膜下植入性假体、假牙、支具、可穿戴装置、手镯、及其组合。
43.权利要求38所述的制品,其中所述一个或更多个离散区域中所述沉积的固体低分子量药物活性成分的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1,000m2/g。
44.权利要求38所述的制品,其中所述沉积的固体低分子量药物活性成分是无定形的。
45.权利要求43所述的制品,其中所述沉积的固体低分子量药物活性成分还限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒。
46.权利要求43所述的制品,其中所述沉积的固体低分子量药物活性成分稳定大于或等于约1个月。
47.权利要求38所述的制品,其中所述沉积的固体低分子量药物活性成分是结晶的或多晶的。
48.权利要求47所述的制品,其中平均晶体尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约
200nm。
49.权利要求38所述的制品,其中所述沉积的固体低分子量药物活性成分选自:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;
激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合。
50.权利要求38所述的制品,其中所述沉积的固体低分子量药物活性成分选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合。
51.权利要求38所述的制品,其中所述沉积的固体低分子量药物活性成分的分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol。
52.权利要求38所述的制品,其中所述一个或更多个离散区域中所述沉积的固体低分子量药物活性成分的平均厚度小于或等于约300nm,并且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm。
53.权利要求38所述的制品,其中所述一个或更多个离散区域中所述沉积的固体低分子量药物活性成分的平均厚度大于或等于约300nm,并且所述沉积的固体低分子量药物活性成分限定包含多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。
54.权利要求53所述的制品,其中所述多个纳米结构具有选自以下的形状:针、管、棒、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合。
55.权利要求54所述的制品,其包含以下中的一种:
a.所述沉积的低分子量有机化合物包含咖啡因,并且所述多个纳米结构具有针形状或管形状,其中所述多个纳米结构的平均直径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
b.所述沉积的低分子量有机化合物包含(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈,并且所述多个纳米结构具有小片形状,其中所述多个纳米结构的平均高度为大于或等于约10nm至小于或等于约10μm,所述多个纳米结构的平均宽度为大于或等于约5nm至小于或等于约
10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
c.所述沉积的低分子量有机化合物包含荧光素,并且所述多个纳米结构具有圆形形状,其中所述多个纳米结构的平均半径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm;或者d.所述沉积的低分子量有机化合物包含对乙酰氨基酚,并且所述多个纳米结构具有选自以下的形状:微滴、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合,其中所述多个纳米结构的平均主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约20μm。
56.权利要求38所述的制品,其中所述一个或更多个离散区域中所述沉积的固体低分子量药物活性成分的纯度水平大于或等于约99.5质量%。
57.权利要求38所述的制品,其中与比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量药物活性成分相比,所述沉积的低分子量药物活性成分具有提高的溶解速率,其中所述沉积的低分子量药物活性成分在水溶液中的溶解速率比所述比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量药物活性成分的比较性溶解速率大至少十倍。
58.权利要求38所述的制品,其中与比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量药物活性成分相比,所述沉积的低分子量药物活性成分具有提高的生物利用度,其中所述沉积的低分子量药物活性成分的生物利用度比所述比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量药物活性成分的比较性生物利用度大至少约10%。
59.制品,其包含含有药物组合物的固体沉积膜,所述药物组合物包含至少一种分子量小于或等于约1,000g/mol的低分子量有机化合物。
60.权利要求59所述的制品,其中所述药物组合物还包含至少一种与所述低分子量有机化合物不同的另外的沉积的化合物。
61.权利要求59所述的制品,其中所述药物组合物包含至少两种低分子量有机化合物。
62.权利要求59所述的制品,其中所述药物组合物具有在所述固体沉积膜中以大于或等于约99质量%存在的至少一种低分子量有机化合物。
63.权利要求59所述的制品,其中所述制品为多层堆叠体,并且包含所述药物组合物的所述固体沉积膜为第一层且所述多层堆叠体包含具有不同化学组成的第二层。
64.权利要求63所述的制品,其中所述第二层包含与所述第一层中药物组合物不同的第二药物组合物。
65.权利要求63所述的制品,其中所述第二层包含使所述第一层中所述药物组合物的溶解速率最小化的材料。
66.权利要求63所述的制品,其中所述第二层包含具有受触发物之存在控制的溶解度的材料,所述触发物选自:光、辐射磁性无线电波、周围介质的pH、及其组合。
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67.权利要求59所述的制品,其中所述固体沉积膜的比表面积为大于或等于约0.001m /g至小于或等于约1,000m2/g。
68.权利要求59所述的制品,其中所述固体沉积膜稳定大于或等于约1个月。
69.权利要求59所述的制品,其中所述低分子量有机化合物为选自以下的药物活性成分或新化学实体:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;
核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合。
70.权利要求59所述的制品,其中所述低分子量有机化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合。
71.权利要求59所述的制品,其中与比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机化合物相比,所述药物组合物中的低分子量有机化合物具有提高的溶解度,其中所述低分子量有机化合物在水溶液中的溶解速率比所述比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机化合物的溶解速率大至少十倍。
72.权利要求59所述的制品,其中与比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机化合物相比,所述药物组合物中的所述至少一种低分子量有机化合物具有提高的生物利用度,其中所述药物组合物中所述至少一种低分子量有机化合物的生物利用度比所述比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机化合物的比较性生物利用度大至少约10%。
73.无溶剂蒸气沉积方法,其包括:
以选自以下的基本上不含溶剂的方法在基底的一个或更多个离散区域上沉积分子量小于或等于约1,000g/mol的低分子量有机化合物:真空蒸发(VTE)、有机蒸气喷射印刷(OVJP)、有机蒸气相沉积(OVPD)、有机分子束沉积(OMBD)、分子喷射印刷(MoJet)、有机蒸气喷射印刷(OVJP)和有机蒸气相沉积(OVPD),其中沉积的低分子量有机化合物以大于或等于约99质量%存在于所述一个或更多个离散区域中。
74.权利要求73所述的无溶剂气相沉积方法,其还包括在所述沉积之前将所述低分子量有机化合物夹带在基本上不含任何溶剂的惰性气体流或真空中。
75.权利要求74所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中在所述夹带之前,所述低分子量有机化合物为选自以下的形式:粉末、压制颗粒、多孔材料和液体。
76.权利要求74所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中在所述夹带之前,所述低分子量有机化合物分散在多孔材料中。
77.权利要求74所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中在所述夹带之前,所述低分子量有机化合物分散在所述惰性气体流通过的液体起泡器中。
78.权利要求74所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述低分子量有机化合物在所述惰性气体流或真空中的夹带通过将固体低分子量有机化合物源加热以使所述低分子量有机化合物升华或蒸发来进行。
79.权利要求74所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述低分子量有机化合物以大于或等于约1×10-4g/cm2至小于或等于约1g/cm2的负载密度沉积到所述一个或更多个离散区域上。
80.权利要求74所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中调整参数以影响所述沉积的低分子量有机化合物的形态、结晶度、或者形态和结晶度二者,其中所述参数选自:系统压力、所述惰性气体流的流量、惰性气体的组成、所述低分子量有机化合物源的温度、所述基底的组成、所述基底的表面纹理、所述基底的温度、及其组合。
81.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述沉积的低分子量有机化合物的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1,000m2/g。
82.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述沉积的低分子量有机化合物是无定形的。
83.权利要求82所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述沉积的低分子量有机化合物还限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒。
84.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述沉积的低分子量有机化合物是结晶的或多晶的。
85.权利要求84所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中平均晶体尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm。
86.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述沉积的低分子量有机化合物为选自以下的药物活性成分或新化学实体:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;
激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合。
87.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述低分子量有机化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合。
88.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述沉积的低分子量有机活性成分化合物的分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol。
89.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述一个或更多个离散区域中所述沉积的低分子量有机化合物的平均厚度小于或等于约300nm,并且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm。
90.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述一个或更多个离散区域中所述沉积的低分子量有机化合物的平均厚度大于或等于约300nm,并且所述沉积的低分子量有机化合物限定具有多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。
91.权利要求90所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述多个纳米结构具有选自以下的形状:针、管、棒、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合。
92.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述一个或更多个离散区域中所述沉积的低分子量有机化合物的纯度水平大于或等于约99.5质量%。
93.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述低分子量有机化合物为药物活性成分或新化学实体。
94.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中所述一个或更多个离散区域是连续的,并且所述沉积的低分子量有机化合物在所述基底的表面上形成固体膜。
95.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中与比较性粉末或颗粒形式的所述沉积的低分子量有机化合物相比,所述沉积的低分子量有机化合物具有提高的溶解速率,其中所述沉积的低分子量有机化合物在水溶液中的溶解速率比所述比较性粉末或颗粒形式的所述沉积的低分子量有机化合物的溶解速率大至少十倍。
96.权利要求73所述的无溶剂蒸气沉积方法,其中与比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机化合物相比,所述沉积的低分子量有机化合物具有提高的生物利用度,其中所述沉积的低分子量有机化合物的生物利用度比所述比较性粉末或颗粒形式的所述低分子量有机化合物的比较性生物利用度大至少约10%。
97.有机蒸气喷射印刷沉积方法,其包括:
通过将固体低分子量有机化合物源加热以使低分子量有机化合物升华并使惰性气体流越过、经过或穿过所述源来将所述低分子量有机化合物夹带在所述惰性气体流中;
引导在所述惰性气体流中的所述低分子量有机化合物通过喷嘴朝向冷却靶;以及
使所述低分子量有机化合物在其接触所述冷却靶时冷凝。
98.权利要求97所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述冷却靶为基底的表面,并且经冷凝的低分子量有机化合物沉积在所述表面的一个或更多个离散区域上。
99.权利要求98所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述经冷凝的低分子量有机化合物以大于或等于约1×10-4g/cm2至小于或等于约1g/cm2的负载密度沉积到所述表面的所述一个或更多个离散区域上。
100.权利要求98所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述一个或更多个离散区域中所述经冷凝的低分子量有机化合物的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1000m2/g。
101.权利要求98所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述一个或更多个离散区域中所述经冷凝的低分子量有机化合物的平均厚度小于或等于约300nm,并且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm。
102.权利要求98所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述一个或更多个离散区域中所述经冷凝的低分子量有机化合物的平均厚度大于或等于约300nm,并且所述经冷凝的低分子量有机化合物限定具有多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。
103.权利要求102所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述多个纳米结构具有选自以下的形状:针、管、棒、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合。
104.权利要求98所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述表面中的所述一个或更多个离散区域是连续的,并且所述经冷凝的低分子量有机化合物在所述基底的所述表面上形成固体膜。
105.权利要求97所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中经冷凝的低分子量有机化合物的纯度水平大于或等于约99.5质量%。
106.权利要求97所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述冷却靶为包含一种或更多种溶剂的液体。
107.权利要求97所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述夹带和引导在大气压条件下进行。
108.权利要求97所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述夹带和引导在大于或等于约0.1托至小于或等于约500托的减压条件下进行。
109.权利要求97所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中调整参数以影响经冷凝的低分子量有机化合物的形态、结晶度、或者形态和结晶度二者,其中所述参数选自:系统压力、所述惰性气体流的流量、惰性气体组成、所述源的温度、靶基底的组成、所述靶基底的表面纹理、所述靶基底的温度、及其组合。
110.权利要求97所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中经冷凝的低分子量有机化合物是无定形的。
111.权利要求97所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中经冷凝的低分子量有机化合物是结晶的或多晶的。
112.权利要求97所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述低分子量有机化合物为选自以下的药物活性物质或新化学实体:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;
激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合。
113.权利要求97所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述低分子量有机化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合。
114.权利要求97所述的有机蒸气喷射印刷沉积方法,其中所述低分子量有机化合物为药物活性物质或新化学实体,并且分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于至约
900g/mol。
115.用于迅速溶解低分子量有机化合物的方法,所述方法包括:
使包含惰性气体的气体流通过所述低分子量有机化合物的加热的源,其中所述低分子量有机化合物挥发并夹带在所述气体流中;以及
通过使所述气体流通过喷嘴朝向包含一种或更多种溶剂的液体来使所述低分子量有机化合物沉积到所述液体中,使得沉积的低分子量有机化合物溶解在所述液体中。
116.权利要求115所述的方法,其中所述加热的源包含接收从加热器传递的热的含有所述低分子量有机化合物的多孔陶瓷容纳器。
117.权利要求115所述的方法,其中所述加热的源的温度大于或等于约250℃,并且所述液体处于环境温度下。
118.权利要求115所述的方法,其中所述喷嘴距离所述液体的表面大于或等于约15mm至小于或等于约25mm。
119.权利要求115所述的方法,其中所述惰性气体包含氮气。
120.权利要求119所述的方法,其中所述液体为包含水的水性液体。
121.权利要求115所述的方法,其中所述低分子量有机化合物的浓度为大于或等于约1×10-11mol/L至小于或等于约20mol/L。
122.权利要求115所述的方法,其中沉积的低分子量有机化合物的量小于或等于约100μg。
123.权利要求115所述的方法,其中所述液体的体积小于或等于约100ml。
124.权利要求115所述的方法,其中所述沉积进行大于或等于约1分钟至小于或等于约
120分钟。
125.权利要求115所述的方法,其中所述低分子量有机化合物为选自以下的药物活性物质或新化学实体:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合。
126.权利要求115所述的方法,其中所述低分子量有机化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合。
127.权利要求115所述的方法,其中所述低分子量有机化合物为分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约1,000g/mol的药物活性成分或新化学实体。

说明书全文

提高有机小分子生物利用度的方法及由其制造的沉积膜

[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2015年6月5日提交的美国临时申请No.62/171,702的权益。上述申请的全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

[0003] 本公开内容涉及低分子量有机化合物(例如,药物活性成分或新化学实体)的纯沉积膜,其中这样的沉积的低分子量有机化合物具有提高的生物利用度和溶解度。还提供了通过沉积方法沉积低分子量有机化合物的方法和设备,例如有机蒸气喷射印刷沉积(organic vapor jet printing deposition)方法和设备。

背景技术

[0004] 本部分提供了与本公开内容有关的背景信息,其不一定是现有技术
[0005] 小分子有机化合物的溶液广泛用于许多工业中:作为非限制性实例,食品、化妆品/香、制药、有机电子器件(organic electronics)、印刷和油漆(paint)。水溶性是控制活性药物成分(active pharmaceutical ingredient,APl)生物利用度的尤其重要的因素。因此,制药工业面临许多挑战。例如,新发现的药物/新化学实体(new chemical entity,NCE)中的多于40%具有低的溶解度和溶解速率(dissolution rate),使它们成为较不有利的进一步研究的候选者。这种问题对于具有低溶解度和高渗透性的物质(根据生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System)的II类类型)是尤其重要的。现有的提高溶解度的方法通常包括物理改性:减小颗粒尺寸、改变晶体习性、药物混悬液、固体分散体、固体溶液和低温技术;化学改性:改变pH、使用缓冲液、成盐、络合及其他方法(例如使用表面活性剂、潜溶(cosolvency)、水溶助长性(hydrotrophy)和新赋形剂)。
[0006] 减小颗粒尺寸的方法利用了药物的溶解度本质上取决于药物颗粒尺寸的事实:随着颗粒尺寸减小,表面积与体积之比提高,增强了与溶剂的相互作用,并导致改善的溶剂化。减小颗粒尺寸的常用方法(例如喷雾干燥粉碎、微粉化和纳米化)在药物颗粒上引入物理应,并潜在地使敏感性NCE分子降解和/或引起颗粒聚集。此外,这些技术通常需要更复杂的加工技术,包括额外的加工阶段,例如筛选和分成特定剂量。此外,减小颗粒尺寸对于需要亚微克剂量的高效价药物或对于尚不能大量(千克)获得的新开发的药物和药物候选物不一定可行。
[0007] 例如,纳米化是提高API粉末生物利用度的公知方法。如上所述,因为溶解过程由溶质的表面积与体积之比控制,所以降低颗粒尺寸导致更大的表面积和更高的溶解速率。然而,纳米化具有许多缺点。第一,机械方法(例如粉磨研磨和高压均质化(high pressure homogenization,HPH)是耗能且耗时的。第二,所得纳米颗粒可缺乏储存稳定性控释。第三,用纳米颗粒配制是具有挑战性的,因为由于颗粒团聚和结晶性的变化,均匀性和稳定性难以实现。
[0008] 在初始发现阶段,通常将这些NCE化合物添加至在有机溶剂(例如,二甲基亚砜-DMSO)溶液中的细胞培养物中。初始药物测试涉及药物在有机溶剂(例如DMSO)中的溶解,这可提供药物效力和生物利用度的不准确评估。更具体地,例如DMSO的溶剂增大药物分子的溶解度,影响细胞膜通透性并且潜在地导致选择“无成药性(undruggable)”NCE。此外,缺乏与有限药物量组合的快速相筛选方法通常导致“原样”使用的粉末,导致药物发现中较高的损耗率。甚至在体外建立效力之后,药物开发的后期阶段仍涉及化学或物理改性来改善溶解度限度和溶解动力学。
[0009] 因此,在常规方法中,为了达到原始粉末形式的有机溶质的给定浓度,将所需量的粉末直接浸没在溶剂中并溶解直到所有粉末颗粒分离成溶剂化的分子。该过程对于溶解速率非常慢的低溶解度物质是尤其具有挑战性的。因此,可减小粉末颗粒尺寸(通过研磨或其他方法),并通常将溶液加热以提高溶解速率。这种方法可以是既耗时又耗能的并且潜在地对化合物/溶剂造成损害。
[0010] 将粉末溶质直接浸没在溶剂中的另一个缺点是当化合物的实际所需浓度或溶液体积非常低时。例如,如果所需浓度为微摩级,并且所需体积为10ml,则200g/摩尔材料的所需重量为微克级。要准确测量前体粉末的该重量是不可行的;因此制备更高浓度的溶液,随后用另外量的溶剂稀释。从经济和安全度二者来看,这种方法不是期望的(当用有机溶剂处理时)。
[0011] 用于提高溶解度和生物利用度的新的简化方法以及在不使用有机溶剂下筛选化合物的溶解度和效力的提高的能力是将是高度期望的,并且显著加快药物开发周期并改善药物组合物。
[0012] 发明概述
[0013] 本部分提供了对本公开内容的总体概述,而不是其全部范围或其所有特征的全面公开内容。
[0014] 在某些变化形式中,本公开内容提供了固体膜,其包含大于或等于约99质量%的分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的低分子量有机活性成分化合物。低分子量有机活性成分化合物可以是药物活性物质(pharmaceutical active)或新化学实体。与粉末非沉积形式的低分子量有机化合物相比,沉积的低分子量有机化合物具有提高的溶解度。
[0015] 在另一些变化形式中,本公开内容提供了制品,其包含固体基底的表面,所述表面具有以分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的低分子量有机化合物图案化(patterned)的一个或更多个离散区域。在某些方面中,沉积的低分子量有机化合物以大于或等于约99质量%存在于一个或更多个离散区域中。
[0016] 在另一些变化形式中,本公开内容提供了制品,其包含限定表面的可药用基底。所述制品还包含分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的固体低分子量药物活性成分。沉积的固体低分子量药物活性成分以大于或等于约99质量%存在于可药用基底的表面上的一个或更多个离散区域中。
[0017] 在另一些特定变化形式中,本公开内容提供了制品,其包含含有药物组合物的固体沉积膜。药物组合物包含至少一种分子量小于或等于约1,000g/mol的低分子量有机化合物。
[0018] 在另一些变化形式中,本公开内容提供了无溶剂蒸气沉积方法,其包括以基本上不含溶剂的方法在基底的一个或更多个离散区域上沉积例如分子量小于或等于约1,000g/mol的低分子量有机化合物。该方法可选自:真空蒸发(vacuum thermal evaporation,VTE)、有机蒸气喷射印刷(organic vapor jet printing,OVJP)、有机蒸气相沉积(organic vapor phase deposition,OVPD)、有机分子束沉积(organic molecular beam deposition,OMBD)、分子喷射印刷(molecular jet printing,MoJet)、有机蒸气喷射印刷(organic vapor jet printing,OVJP)和有机蒸气相沉积(organic vapor phase 
deposition,OVPD)。沉积的低分子量有机化合物以大于或等于约99质量%存在于一个或更多个离散区域中。
[0019] 在另一些变化形式中,本公开内容提供了有机蒸气喷射印刷沉积方法,其包括通过将固体低分子量有机化合物源加热以使低分子量有机化合物升华来将低分子量有机化合物夹带在惰性气体流中。使惰性气体流越过(pass over)、经过(pass by)或穿过(pass through)源。引导低分子量有机化合物通过喷嘴朝向冷却靶(cooled target)。然后,使低分子量有机化合物在其接触冷却靶时冷凝。
[0020] 在另一些特定变化形式中,本公开内容提供了用于迅速溶解低分子量有机化合物的方法。所述方法包括使包含惰性气体的气体流通过低分子量有机化合物的加热的源。低分子量有机化合物挥发并夹带在气体流中。然后,通过使气体流通过喷嘴朝向包含一种或更多种溶剂的液体来使低分子量有机化合物沉积到所述液体中。以这种方式,沉积的低分子量有机化合物溶解在液体中。
[0021] 通过本文中提供的描述,进一步的应用领域将变得明显。本发明概述中的描述和具体实例旨在仅用于举例说明性目的,而不旨在限制本公开内容的范围。附图说明
[0022] 本文中描述的附图仅用于所选择实施方案而不是所有可行实施的举例说明性目的,并且不旨在限制本公开内容的范围。
[0023] 图1(a)至图1(d)示出了根据本公开内容的某些方面的有机蒸气喷射印刷沉积技术和设备的示意图。图1(a)示出了用于小分子药物沉积系统的有机蒸气喷射沉积(OVJP)系统。图1(b)示出了混合层OVJP沉积方式——所述系统包含随后在主喷射流中混合的多个待蒸发材料源。图1(c)示出了用于在基底的表面上的一个或更多个离散区域中形成不同材料的OVJP沉积的多层方式,其中不同材料可彼此重叠。图1(d)示出了沉积不同材料的OVJP沉积的选择图案化方式(select patterning mode)。
[0024] 图2(a)至图2(b)示出了根据本公开内容的某些方面的用于OVJP沉积技术的源或有机材料的专用设计的示意图。图2(a)示出了蒸发源包含外壳(“船壳(boat case)”)和陶瓷泡沫塞(ceramic foam plug),其能够以高度可重现的方式使蒸发的分子升华并运载通过多孔泡沫。图2(b)示出了蒸发源实施的一个实例。船壳是由石英制成的,且陶瓷泡沫是来自Ultramet的孔隙率为80孔/英寸(pore per inch,ppi)的。待蒸发的粉末放置在多孔泡沫盘之间或在泡沫盘与石英(quartz wool)的一部分之间。在用适当的溶剂洗掉有机粉末之后,源可以重复使用。
[0025] 图3示出了根据本公开内容的某些方面的通过有机蒸气喷射印刷沉积技术沉积的印刷的药物有机化合物的多个实例。
[0026] 图4(a)至图4(b)示出了具有沉积的有机化合物(BAY 11-7082)的印刷药物膜的一个实例,根据本公开内容的某些方面的沉积膜与比较性DMSO制备物比较的比较测试用于评估生物效力。
[0027] 图5(a)至图5(c)示出了根据本公开内容的某些替代方面的有机蒸气喷射印刷沉积技术和设备的示意图。图5(a)示出了根据本公开内容的某些方面的用于低分子量有机化合物的迅速溶解系统的示意图。图5(b)至图5(c)示出了将荧光素分子喷射到2ml的磷酸缓冲盐水溶液中的一个实例。喷射条件:载气:氮气。载气流量:200sccm。源温度:300℃;基底温度:20℃;喷嘴尖端内径:0.5mm;喷嘴尖端-液体表面间隔距离:20mm。在图5(c)中,浓度随着喷射持续时间改变。浓度通过用溶解的荧光素粉末校准的荧光光谱测量。
[0028] 图6(a)至图6(r)示出了咖啡因、他莫昔芬、BAY 11-7082、对乙酰基酚、布洛芬和荧光素的固体印刷膜的表面形态。图6(a)至图6(f)示出了所测试的化合物的化学结构。图6(g)至图6(l)示出了根据本教导的某些方面的喷射后的沉积膜形态。图6(m)至图6(r)示出了化合物粉末的原始显微结构。
[0029] 图7(a)至图7(h)示出了与相同药物的粉末相比,根据本公开内容的某些方面制备的药物膜以及结构表征。图7(a)示出了咖啡因粉末和根据本教导的某些方面的咖啡因沉积膜的超高效液相色谱结果(UPLC)。图7(b)示出了他莫昔芬粉末和沉积膜的UPLC。图7(c)示出了BAY 11-7082粉末和沉积膜的UPLC。图7(d)示出了对乙酰氨基酚粉末和沉积膜的UPLC。图7(e)示出了咖啡因粉末和沉积膜的X-射线衍射(X-Ray Diffraction,XRD),具有相应的平均晶体尺寸。图7(f)示出了他莫昔芬粉末和沉积膜的XRD,具有相应的平均晶体尺寸。图7(g)示出了BAY 11-7082粉末和沉积膜的XRD。图7(h)示出了对乙酰氨基酚粉末和沉积膜的XRD,具有相应的平均晶体尺寸。
[0030] 图8(a)至图8(d)示出了根据本公开内容的某些方面的荧光素在不同基底上的不同涂层形式的一些实例。图8(a)示出了在丙烯酸聚合物伤口护理贴剂上的荧光素固体沉积膜,图8(b)图8(a)示出了在基于短梗霉多糖的膜(pullulan-based film)上的荧光素固体沉积膜,图8(a)示出了在不锈微针上的荧光素固体沉积膜,并且图8(a)示出了在硅酸盐玻璃载玻片上的荧光素固体沉积膜。
[0031] 图9(a)至图9(b)示出了根据本公开内容的某些方面制备的印刷荧光素膜的控释。图9(a)示出了具有不同厚度和恒定面积的印刷荧光素膜的溶解曲线。图9(a)中的插图示出了(1-exp(-kt))与膜厚度的相关性。图9(b)示出了具有不同直径和恒定厚度的印刷荧光素膜的溶解曲线。虚线是实验的。实线是预测的理论值。图9(b)中的插图示出了相对于膜面积的膜溶解速率。
[0032] 图10(a)至图10(c)示出了膜和粉末的比较性溶解曲线。图10(a)示出了荧光素膜和原始粉末在去离子水中的溶解曲线。虚线是实验值。实线是膜和粉末的理论预测。图10(b)示出了布洛芬膜和原始粉末在HCl缓冲pH1.2水溶液中的溶解曲线。虚线显示实验值。实线显示膜和粉末的理论预测。图10(c)示出了他莫昔芬膜和原始粉末在醋酸盐缓冲pH 4.9溶液中的溶解曲线。虚线显示实验值。实线显示膜和粉末的理论预测。
[0033] 图11示出了癌细胞生长研究的药物施加的示意图。
[0034] 图12(a)至图12(d)示出了与常规制剂相比,根据本公开内容的某些方面制备的沉积膜的生物效力的提高。图12(a)示出了使用他莫昔芬的MCF7细胞处理曲线(实线——眼睛引导(eye guide))。图12(b)示出了使用他莫昔芬的OVCAR3细胞处理曲线(实线——眼睛引导)。图12(c)示出了使用BAY 11-7082的MCF7细胞处理曲线(实线——眼睛引导)。图12(d)示出了使用BAY 11-7082的OVCAR3细胞处理曲线(实线——眼睛引导)。
[0035] 图13示出了不同印刷膜重量的膜比表面积作为沉积膜面积的函数的图表。
[0036] 遍及附图的多个视图中对应的参考标记表示对应的部件。
[0037] 发明详述
[0038] 提供了一些示例性实施方案,使得本公开内容透彻并将范围完全地传达给本领域技术人员。阐述了大量具体细节(例如具体组成、组分、装置和方法的实例)以提供对本公开内容的实施方案的透彻理解。对本领域技术人员明显的是不必使用具体细节,示例性实施方案可以以许多不同形式体现并且二者都不应被理解为限制本公开内容的范围。在一些示例性实施方案中,没有详细描述公知的方法、公知的装置结构和公知的技术。
[0039] 本文中使用的术语仅是为了描述特定示例性实施方案的目的,而不旨在是限制性的。如本文中所用的,除非上下文另有清楚地说明,否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。术语“包含”、“含有”、“包括”和“具有”是包含性的,并因此确定所述特征、要素、组成、步骤、整数、操作和/或组分的存在,但不排除一个或更多个其他特征、整数、步骤、操作、要素、组分和/或其组的存在或添加。尽管开放式术语“包含/包括”应被理解为用于描述和要求保护本文中所阐述的多个实施方案的非限制性术语,但是在某些方面中,该术语可作为替代地被理解为是更限制的术语,例如“由......组成”或“基本上由......组成”。因此,对于记载了组成、材料、组分、要素、特征、整数、操作和/或加工步骤的任何给定实施方案,本公开内容还具体地包括由这样记载的组成、材料、组分、要素、特征、整数、操作和/或加工步骤组成或基本上由其组成的实施方案。在“由......组成”的情况下,替代性实施方案排除任何另外的组成、材料、组分、要素、特征、整数、操作和/或加工步骤,而在“基本上由......组成”的情况下,实质上影响基本特征和新特征的任何另外的组成、材料、组分、要素、特征、整数、操作和/或加工步骤被排除在该实施方案之外,但是实质上不影响基本特征和新特征的任何组成、材料、组分、要素、特征、整数、操作和/或加工步骤可被包括在实施方案中。
[0040] 除非特别地确定成进行的顺序,否则本文中所述的任何方法步骤、过程和操作不应被理解为必须要求其以所讨论或举例说明的特定顺序进行。还应理解的是,除非另有说明,否则可采用作为替代或补充的步骤。
[0041] 当组分、要素或层被称为在另一要素或层“上”,与另一要素或层“接合”、“连接”或“耦合”时,其可直接在另一组分、要素或层上,与其接合、连接或耦合,或者可存在中间要素或层。相反,当要素被称为直接在另一要素或层“上”,与另一要素或层“直接接合”,“直接连接”或“直接耦合”时,可不存在中间要素或层。用于描述要素之间关系的其他词语应以相同方式解释(例如,“在......之间”相对于“直接在......之间”、“相邻”相对于“直接相邻”,等)。如本文中所用的,术语“和/或”包括一个或更多个相关列举项目的任何和所有组合。
[0042] 除非另有说明,否则虽然在本文中术语第一、第二、第三等可用于描述不同步骤、要素、组分、区域、层和/或部分,但是这些步骤、要素、组分、区域、层和/或部分应不受这些术语限制。这些术语可仅用于区分一个步骤、要素、组分、区域、层和/或部分与另一步骤、要素、组分、区域、层和/或部分。除非上下文明确说明,否则在本文中使用时术语(例如“第一”、“第二”和其他数字术语)不意指顺序或次序。因此,在不脱离示例性实施方案的教导下,下文所讨论的第一步骤、要素、组分、区域、层或部分可被称为第二步骤、要素、组分、区域、层或部分。
[0043] 在本文中为了便于描述,可使用空间或时间相关术语(例如“之前”,“之后”,“内部”,“外部”,“下面”,“下方”,“下部”,“上方”,“上部”等)来描述如附图中所示的一个要素或特征相对于其他要素或特征的关系。空间或时间相关术语可旨在包括除了附图中描绘的取向之外的装置或系统在使用或操作中的不同取向。
[0044] 贯穿本公开内容,数值表示范围的近似测量或限制以包括与给定值的较小偏差和具有约所提及的值的实施方案以及具有确切所提及的值的实施方案。除了在发明详述的最后提供的工作实施例中,在本说明书(包括所附权利要求书)中参数(例如,量或条件)的所有数值在所有情况下都应被理解为被术语“约”修饰,无论在数值之前是否实际出现“约”。“约”表示所述数值允许一些轻微的不精确性(用一些方法达到该值精确;近似或合理地接近该值;差不多)。如果由“约”提供的不精确性在本领域中没有以这种普通含义理解,则本文中所用的“约”至少表示可由测量和使用这些参数的普通方法引起的变化。
[0045] 此外,范围的公开包括整个范围内的所有值和进一步划分的范围的公开,包括范围所给出的端点和子范围。
[0046] 现在将参照附图更全面地描述一些示例性实施方案。
[0047] 本公开内容提供了用于提高有机化合物(尤其是那些用于药物开发或药物化合物的新化学实体(NCE))的溶解度和生物利用度的新的简化方法。在多个方面中,本教导的组合物、制品和方法提供了在不使用有机溶剂的情况下筛选化合物的溶解度和效力的提高的能力,其可显著加快药物开发周期并改善药物组合物。
[0048] 在某些方面中,本公开内容提供了用于活性成分的连续制造和个性化给药方法的材料和方法。在多个方面中,本公开内容提供了包含低分子量有机化合物的固体膜。在某些方面中,低分子量化合物的分子量可小于或等于约1,000g/mol,任选地小于或等于约900g/mol,任选地小于或等于约800g/mol,任选地小于或等于约700g/mol,任选地小于或等于约600g/mol,任选地小于或等于约500g/mol,任选地小于或等于约400g/mol,任选地小于或等于约300g/mol,并且在某些变化形式中任选地小于或等于约200g/mol。在某些变化形式中,低分子量化合物的分子量可以是大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol。固体膜可包含多种低分子量有机化合物。在某些变化形式中,低分子量有机化合物为活性化合物,例如药物活性化合物或新化学实体(正在研究潜在药理学或生物活性的化合物),如下文将进一步描述的。然而,在一些替代变化形式中,作为非限制性实例,低分子量有机化合物可以是营养或食品化合物、保健品化合物、化妆品或个人护理化合物、芳香化合物、着色剂或染料、墨(ink)、油漆等。
[0049] 因此,本公开内容提供了固体膜,例如在基底的表面上图案化的沉积的低分子量有机化合物(例如药物活性剂或新化学实体)。在某些变化形式中,表面具有连续的有机化合物表面涂层或膜,而在另一些变化形式中,可将有机化合物施加于表面的选择离散区域。低分子有机化合物的具有高纯度水平的高品质膜或涂层通过根据本公开内容的某些方面的方法形成。例如,在某些变化形式中,沉积低分子量化合物的一个或更多个区域中的纯度水平可大于或等于约90质量%的低分子量化合物,任选地大于或等于约95质量%,任选地大于或等于约97质量%,任选地大于或等于约98质量%,并且在一些优选方面中,任选地大于或等于约99质量%,任选地大于或等于约99.5质量%,任选地大于或等于约99.7质量%,并且在某些变化形式中,大于或等于约99.99质量%纯度浓度。在某些变化形式中,存在一起或累积地具有相同纯度水平的多种低分子量化合物。沉积固体膜可具有从分子平坦至具有微米或纳米范围的特征尺寸的高表面积(例如,纳米结构化表面)的表面特征形态。在初始研究阶段和在生产水平下二者中,这样的以有机化合物图案化的表面都提高了医学有机化合物和物质的溶解度。
[0050] 在某些方面中,提供了获得具有高水平的纯度和溶解度的固体膜的方法。例如,在某些变化形式中,提供了无溶剂蒸气沉积方法,其包括以基本上不含溶剂的方法在基底的一个或更多个离散区域上沉积低分子量有机化合物。“基本上不含”意指不存在溶剂化合物或物质至不期望和/或有害的影响可以忽略或不存在的程度。在某些方面中,基本上不含溶剂的蒸气沉积方法在沉积过程期间存在小于或等于约0.5重量%,任选地小于或等于约0.1重量%,并且在某些优选方面中,0重量%的不期望的溶剂物质。
[0051] 然后沉积的低分子量有机化合物可以以高纯度水平(例如以如上所述的大于或等于约99质量%)存在于一个或更多个离散区域中。用于沉积低分子量有机化合物的方法可选自真空热蒸发(VTE)、有机蒸气喷射印刷(OVJP)、有机蒸气相沉积(OVPD)、有机分子束沉积(OMBD)、分子喷射印刷(MoJet)、有机蒸气喷射印刷(OVJP)和有机蒸气相沉积(OVPD)。
[0052] 在某些方面中,这种方法可包括在沉积之前将低分子量有机化合物夹带在基本上不含任何溶剂的惰性气体流或真空中。惰性气体流可包含一种或更多种通常非反应性的化合物,例如氮气、氩气、氦气等。在某些变化形式中,惰性气体流包含氮气。
[0053] 因为许多低分子量有机化合物(例如小分子药物)具有足够高的蒸气压(例如,约1Pa至约100Pa)和相对较低的蒸发(例如,100至300kJ/mol),故甚至在大气压下蒸发时,在100℃至500℃的温度下可达到高的蒸发速率(克/(秒*m2)的量级)而没有达到可发生化合物降解的温度范围。任何能够从气相将分子材料沉积到基底上的方法/系统(其中分子材料源是蒸发或升华的固体)可用于形成沉积的低分子量有机化合物药用物质。这包括但不限于:真空热蒸发(VTE)、有机蒸气相沉积(OVPD)、有机分子束沉积(OMBD)和分子喷射印刷(MoJet)。
[0054] 然而,所述方法不限于低分子量化合物的固体源。在某些方面中,在夹带之前,低分子量有机化合物为选自以下的形式:粉末、压制颗粒、多孔材料和液体。在某些方面中,在夹带之前,低分子量有机化合物分散在多孔材料的孔中。在另一些方面中,在夹带之前,低分子量有机化合物分散在惰性气体流通过的液体起泡器中。在另一些方面中,低分子量有机化合物在惰性气体流或真空中的夹带通过将固体低分子量有机化合物源加热以使所述低分子量有机化合物升华或蒸发来进行。在某些变化形式中,沉积方法导致低分子量有机-4 2 2化合物以大于或等于约1×10 g/cm至小于或等于约1g/cm的负载密度沉积到一个或更多
个离散区域上。
[0055] 可调整沉积过程的参数以控制或影响沉积的固体低分子量有机化合物的形态、结晶度、或者形态和结晶度二者。参数选自:系统压力、惰性气体流的流量、惰性气体的组成、低分子量有机化合物源的温度、基底的组成、基底的表面纹理、基底的温度、及其组合。
[0056] 在某些方面中,沉积的低分子量有机化合物的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1,000m2/g。沉积的低分子量有机化合物可以是无定形的。当沉积的低分子量有机化合物是无定形的时,其还可限定平均颗粒尺寸(例如,平均颗粒直径)为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的相互连接的颗粒。在另一些方面中,沉积的低分子量有机化合物是结晶的或多晶的。在一些这样的变化形式中,平均晶体尺寸或晶畴可以是大于或等于约2nm至小于或等于约200nm。
[0057] 在某些方面中,在其上沉积低分子量有机化合物的一个或更多个离散区域是连续的,使得在基底的表面上形成固体膜。在某些变化形式中,表面的一个或更多个离散区域具有高表面积形态,其可任选地限定一个或更多个纳米结构或微结构。在某些变化形式中,基底的表面的一个或更多个离散区域中沉积的低分子量有机化合物的平均厚度可小于或等于约300nm,并且平均表面粗糙度(Ra)可小于或等于约100nm。因此,对于厚度为200±100nm的固体沉积膜,膜是平坦的(粗糙度<100nm)。从约200±100nm的厚度开始,在固体沉积膜中出现起伏,这进一步产生并限定纳米结构。如本文中所用的“纳米尺寸”通常被本领域技术人员理解为至少一个空间尺寸小于约50μm(即,50,000nm),并且任选地小于约10μm(即,10,000nm)。在某些方面中,一个或更多个离散区域中沉积的低分子量有机化合物的平均厚度大于或等于约300nm,并且沉积的低分子量有机化合物限定具有多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。所得形态取决于低分子量有机化合物的热物理特性、基底材料和沉积条件。多个纳米结构可具有选自以下的形状:针、管或圆柱体、棒、小片(platelet)、圆形颗粒(尽管它们不必是完美地圆形或环形的)、微滴(droplet)、叶(frond)、树状或蕨类植物状结构、分形体(fractal)、半球、坑(puddle)、相互连接的坑、岛(island)、相互连接的岛、及其组合。形成的纳米结构的形状取决于被沉积的低分子量有机化合物以及沉积过程条件和膜厚度。
[0058] 在某些变化形式中,一个或更多个离散区域中沉积的低分子量有机化合物的纯度水平为任何先前描述的那些,例如大于或等于约99.5质量%。合适的低分子量有机化合物(其可以是药物活性成分或新化学实体)可包括(作为非限制实例):多种药物或潜在药物(例如,新化学实体),包括抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗化剂;自由基清除剂;核酸;糖类(saccharide);糖(sugar);营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;肿瘤剂/抗缩瞳剂
(antineoplastic/anti-miotic agent);麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合。这些合适的有机化合物/药物活性成分/新化学实体的描述仅是示例性的,且不应被认为是限制根据本公开内容可施加于表面的化合物或活性成分的范围,因为本领域技术人员已知的所有适用于这些多种类型的组合物的有机分子和/或活性成分均被考虑在内。此外,有机化合物可具有多种功能,并因此可列入上述示例性类别中;然而,可被归类在活性成分的多个不同类别中。
[0059] 多种合适的活性成分在Merck Index,An Encyclopedia of Chemicals,Drugs,and Biologicals,第十三版(2001),Merck Research Laboratories和International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook,第十版,2004,Cosmetic Toiletry and Fragrance Association中以及在http://www.drugbank.ca/上被公开,其中的每一个的相关部分通过引用并入本文中。本文中引用或描述的每篇另外的参考文献在此通过引用以其各自整体明确地并入。在某些变化形式中,低分子量有机化合物为选自以下的活性成分化合物:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合。BAY 11-7082((E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈)选择性地且不可逆地抑制转录因子NF-κB活化(其否则调节炎性细胞因子、趋化因子、免疫受体和细胞黏附分子的表达)并且可抑制人内皮细胞中的TNF-α诱导的黏附分子ICAM-1、VCAM-1和E-选择素的表面表达。
[0060] 在某些变化形式中,与比较性粉末或颗粒形式的沉积的相同低分子量有机化合物相比,沉积的低分子量有机化合物具有提高的溶解速率。因此,沉积的低分子量有机化合物在水溶液(例如,接近生理条件)中的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的沉积的低分子量有机化合物的比较性溶解速率大至少十倍。在某些变化形式中,沉积的低分子量有机化合物在水溶液中的溶解速率比粉末或颗粒形式的沉积的低分子量有机化合物的比较性溶解速率大至少十五倍,任选地大二十倍,并且任选地大三十倍。
[0061] 由于不同药物的生物过程不同,故提高溶解速率也提高了生物利用度,尤其是溶解速率差是限制的有机化合物。因此,在某些变化形式中,与比较性粉末或颗粒形式的相同低分子量有机活性成分相比,沉积的低分子量有机化合物具有提高的生物利用度,例如有机化合物被吸收到活体生物体或系统中的量和/或速率。在某些变化形式中,无论是通过化合物在活体生物体或系统中摄取的量或速率测量,生物利用度都提高。这样的生物体或活体系统可包括(作为非限制性限制):动物,例如哺乳动物(例如人)和伴侣动物;植物;细菌;原核细胞;真核细胞;等。在某些实例中,当低分子量有机活性成分化合物为沉积固体形式时,其生物利用度可提高,比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性生物利用度大至少约10%。当低分子量有机活性成分化合物通过本公开内容的方法沉积时,与常规的粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分化合物相比,生物利用度可提高至少约
20%,任选地至少约30%,任选地至少约40%,任选地至少约50%,任选地至少约60%,任选地至少约70%,任选地至少约80%,任选地至少约90%,并且在某些变化形式中,生物利用度提高大于约100%。
[0062] 在某些方面中,具有高表面积形态的固体膜可通过改进的有机蒸气喷射印刷(OVJP)方法形成,其消除了对有机溶剂的需求并且提高了基于小分子的有机材料(例如API)的溶解速率。可通过OVJP方法沉积的有机化合物具有相对较低的分子量,并因此被认为是低分子量有机化合物。OVJP方法利用载气(例如,氮气)来以聚焦气体喷射的形式朝向冷却基底或其他靶运送升华的有机蒸气。OVJP方法能够实现相对较小分子材料的可扩展图案化。
[0063] 因此,在某些方面中,OVJP沉积方法使用如图1(a)中所示的OVJP系统100进行。圆柱形反应器102包含低分子量有机化合物源110。源110是固体形式的低分子量有机化合物(例如,粉末或压制颗粒)。源110可保持或包含低分子量有机化合物,例如,如具有分布在孔内的低分子量有机化合物的多孔材料。反应器102具有惰性载气流120进入的入口112。加热器114设置在外部周围,或者可以以其他方式整合到反应器102中。蒸发源110中的材料升华或蒸发,并由惰性载气120运载。因此,所述方法包括通过将源110加热以使低分子量有机化合物130升华或蒸发来将低分子量有机化合物夹带在惰性载气流120中,使得其是蒸气形式并夹带在惰性载气流120中。夹带可通过使惰性载气流120越过、经过或穿过源120发生。可控制的系统参数包括载气流量(sccm)、蒸发源温度(℃)和基底温度(℃)。如图1(a)所示,引导惰性载气流120中的低分子量有机化合物130通过喷嘴132以聚焦喷射流134朝向冷却靶140。喷嘴132通过xyz运动控制器在基底上方平移,能够印刷任何期望的沉积图案。
[0064] 冷却靶140可以是固体或液体。冷却靶140可以是由例如以下材料制成的基底:玻璃、金属、硅氧烷、聚合物、水凝胶、有机凝胶、天然纤维、合成纤维、及其任意组合。如以下将进一步描述的,冷却靶140可以是微针、医疗设备、植入物、膜、凝胶、贴剂、敷料、织物、绷带、海绵、支架、接触镜、视网膜下植入性假体、假牙、支具(brace)、可穿戴装置(wearable device)、手镯(bracelet)、及其组合。当冷却靶140是液体时,其可以是极性或非极性液体,包括水性液体。液体可包含一种或更多种溶剂。
[0065] 所述方法还包括使低分子量有机化合物130在其接触一个或更多个离散区域上的冷却靶140时冷凝。以这种方式,冷却靶140的表面可通过引导喷射流134朝向期望的区域(或者可将表面暂时掩蔽)来选择性地图案化。在图1(a)所示的变化形式中,冷却靶140的表面中的一个或更多个离散区域是连续的,并且经冷凝的低分子量有机化合物在冷却靶140的表面上形成固体膜150。在某些方面中,通过OVJP沉积到冷却靶140的一个或更多个离散区域上的经冷凝的低分子量有机化合物的负载密度可以是大于或等于约1×10-4g/cm2至小2
于或等于约1g/cm。在某些变化形式中,冷却靶140表面上的经冷凝的低分子量有机化合物的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1000m2/g。图13示出了不同印刷膜重量(100μg、200μg、300μg、400μg和1000μg)的膜比表面积作为沉积膜面积的函数的图表。对于质量越小的样品,沉积膜的比表面积越高,并且随着质量越大,比表面积减小。随着印刷膜面积增大,表面积增大。当在沉积膜上生长纳米颗粒时,表面积进一步增大(约2倍至10倍,取决于颗粒形状和尺寸)。为了比较,粉末状有机颗粒通常尺寸为1μm至100μm,表面积为
0.1m2/g至1m2/g。因此,表面积的增大可以是根据印刷面积的几个数量级大(如图13中的曲线所示)。
[0066] 厚度可根据在冷却靶140表面的特定区域(其中经冷凝的低分子量有机化合物冷凝)处引导喷射流134的时间量改变。在某些变化形式中,当一个或更多个离散区域中经冷凝的低分子量有机化合物的固体膜150的平均厚度小于或等于约300nm时,表面轮廓的平均表面粗糙度(Ra)(垂直于层取的表面的二维轮廓,如果有的话)小于或等于约100nm。如上所述,对于厚度为200±100nm的固体膜150,膜通常是平坦的,其中表面粗糙度小于约100nm。从约200±100nm的厚度开始,在固体膜150中出现起伏,这进一步产生并限定多个纳米结构
152。以这种方式,固体膜150的表面是纳米结构化的。
[0067] 当固体膜的平均厚度大于或等于约300nm时,平均表面粗糙度(Ra)可大于或等于约100nm。此外,在固体膜150的平均厚度大于或等于约300nm的情况下,经冷凝的低分子量有机化合物可限定具有多个纳米结构152的纳米结构化表面,所述纳米结构152的主要尺寸(例如,最大尺寸,如纳米棒或纳米圆柱的长度所示)可以是大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。
[0068] 根据所使用的OVJP条件和经冷凝的低分子量有机化合物的化学性质,纳米结构152可具有不同的形状。参见例如,图3和图7(a)至图7(h)。在某些方面中,多个纳米结构152具有选自以下的形状:针、管、棒、或圆柱、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合。
[0069] 尽管固体膜150可具有先前上述的任何纯度水平,但是在某些变化形式中,经冷凝的低分子量有机化合物以大于或等于约99.5质量%存在。
[0070] 本文中描述了OVJP设备和方法的两个变化形式。在一个变化形式中,有机化合物的沉积在大气压条件下进行,而不是抽中等真空(10-3托)。这种方法可在具有合适的通装置的手套箱中进行。在氧气或水分敏感性有机化合物的情况下,该方法可在具有惰性气体环境的手套箱中进行。在另一些变化形式中,夹带和引导在减压条件下,例如,在大于或等于约0.1托至小于或等于约500托下进行。
[0071] 在另一些方面中,可调整OVJP过程的参数以影响经冷凝的低分子量有机化合物的形态、结晶度、或者形态和结晶度二者。参数可选自:系统压力、惰性气体流的流量、惰性气体组成、源的温度、靶基底的组成、靶基底的表面纹理、靶基底的温度、及其组合。形态可包括形成的纳米结构。固体膜150中的经冷凝的低分子量有机化合物可以是无定形的。在另一些方面中,固体膜150中的经冷凝的低分子量有机化合物是结晶的或多晶的。低分子量有机化合物可以是任何先前上述的那些。
[0072] 图1(b)示出了用于进行OVJP沉积方法的另一OVJP系统160,其与图1(a)中所示的相似,不同之处在于共沉积两种不同的低分子量有机化合物。为了简明起见,除非本文中具体讨论,否则将不重新引入或讨论与图1(a)中的OVJP系统100中的组分相同的组分。在OVJP系统160中,第一圆柱形反应器162包含第一低分子量有机化合物的第一源164。第一圆柱形反应器162还具有加热器166和喷嘴168。第二圆柱形反应器172包含第二低分子量有机化合物的第二源174。第二圆柱形反应器172还具有加热器176和喷嘴178。第一和第二源164、174可如同图1(a)中的源110。第一惰性载气流182进入第一圆柱形反应器162,而第二惰性载气流192进入第二圆柱形反应器172。第三惰性载气流194可通过导管196。因此所述方法包括通过将第一源164加热以使第一低分子量有机化合物200升华或蒸发来将第一低分子量有机化合物夹带在第一圆柱形反应器162中的第一惰性载气流180中,使得其是蒸气形式并夹带在惰性载气流180中。通过将第二源174加热以使第二低分子量有机化合物202升华或蒸发也将第二低分子量有机化合物202夹带在第二圆柱形反应器172中的第二惰性载气流192中,使得其是蒸气形式并夹带在第二惰性载气流192中。值得注意的是,可将第一圆柱形反应器162中的第一源164和第二圆柱形反应器172中的第二源174加热至不同温度范围以使具有不同热力学特性的不同低分子量化合物升华或蒸发。具有夹带的第一低分子量有机化合物200的惰性载气流180,具有夹带的第二低分子量有机化合物202的第二惰性载气流192和第三惰性载气流194全部都进入具有加热器212的主圆柱形反应器210。将包含蒸气相的第一低分子量有机化合物200和第二低分子量有机化合物202的三个流组合并混合在一起以形成混合流214,所述混合流214离开主圆柱形反应器210的喷嘴216以形成喷射流218。如同在图1(a)中,引导包含蒸气相的第一低分子量有机化合物200和蒸气相的第二低分子量有机化合物202的喷射流218通过喷嘴216朝向冷却靶220。冷却靶220可如同图1(a)中的冷却靶140。
[0073] 所述方法还包括使第一低分子量有机化合物200和第二低分子量有机化合物202在其接触一个或更多个离散区域中的冷却靶220时冷凝。以这种方式,冷却靶220的表面可通过引导喷射流218朝向期望的区域(或者可将表面临时掩蔽)来选择性地图案化。在图1(b)所示的变化形式中,冷却靶220的表面中的一个或更多个离散区域是连续的,并且经冷凝的低分子量有机化合物在冷却靶220的表面上形成固体膜230。固体膜230可具有与图1(a)中的固体膜150的上下文中所述的相同的特性,不同之处在于其是两种不同低分子量有机化合物的均匀混合物。如所示的,固体膜230具有纳米棒或纳米圆柱形式的纳米结构232。当考虑第一低分子量有机化合物200和第二低分子量有机化合物202二者的累积量时,固体膜230包含先前上述的任何纯度水平,在某些变化形式中,经冷凝的低分子量有机化合物的累积量在某些变化形式中以大于或等于约99质量%并且任选地大于99.5质量%存在。如本领域技术人员将理解的,在如所示的OVJP方法和系统中可施加多于两种的不同的低分子量有机化合物。
[0074] 图1(c)示出了用于不同低分子量有机化合物的多层沉积方式的另一OVJP系统,其中与图1(b)中所述的那些相似的两个不同的圆柱形反应器独立地直接喷射在冷却基底上,使得第一低分子量有机化合物或第二低分子量有机化合物在冷却基底的一个或更多个选择区域上冷凝。因此在冷却靶上形成不同的沉积固体膜。这些膜可重叠并在一个或更多个区域中形成多层系统。图1(d)示出了如同图1(c)中的OVJP系统的图案化方式,其中第一低分子量有机化合物或第二低分子量有机化合物分别同时施加于表面的离散区域,但是彼此不重叠以形成预定图案(例如,点阵列)。可通过彼此独立地平移喷嘴制造任何图案。
[0075] 因此,图1(a)至图1(d)示出了根据本公开内容的某些变化形式的用于制造膜的OVJP系统/装置的多个示意图。因此制造以有机化合物(例如药物活性剂)图案化的表面的方法可包括使源/靶中包含的有机化合物升华或以其他方式挥发。可使用单个源或靶,或者还可使用采用多种不同有机化合物的多个源或靶(采用图1(c)和1(d)所示的不同配置)。同样,可平行使用多个装置。系统可包含保持粉末形式的加热的小分子药物的一个源或多个源。将惰性载气(例如,氮气、氩气或氦气)引入到装置中并引导朝向有机材料的源/靶。在某些变化形式中,有机化合物为固体形式,例如粉末形式。还在系统内施加热(例如,通过加热器),使得有机化合物升华或挥发成气体/流体相并由经过的惰性载气流运载。然后使具有夹带的气态有机化合物的载气以聚焦射流的形式从喷嘴喷出,并引导朝向具有控制温度(例如,可被冷却)的基底,其中夹带的小有机分子冷凝。例如,材料可在1×10-4g/cm2至0.1g/cm2的高度受控的重量范围下以精确控制的量沉积。
[0076] 这样的制造方法是高度可控的。在这样的OVJP系统中多个参数可以是受控制的,包括:例如,压力和流量(包括载气流量(sccm))、惰性载气类型、蒸发源温度(℃)以及基底组成、基底表面纹理和基底温度(℃)。每个参数的变化可影响膜形态(例如,特征类型、尺寸和分布)和结晶度。喷嘴通过xyz运动控制器在基底上方平移,能够以任何图案(包括多种预选沉积图案)印刷有机材料。所形成的图案的分辨率取决于喷嘴几何结构、惰性气体类型和流动条件。为了获得大面积沉积物,可用一个喷嘴或用多个喷嘴印刷相邻的沉积物线。这实现在稳健加工条件下过程的可扩展性。此外,在某些方面中,这样的方法理想地消除对液体溶剂、真空或大量后加工步骤的需要以获得一种或更多种有机化合物的期望颗粒尺寸。重要的是,这样的OVJP在无需液体溶剂或真空的情况下工作,并且允许受控制的有机膜中的结晶度。
[0077] 此外,本公开内容考虑用于低分子量有机化合物的蒸气沉积方法的新的蒸发源/靶。如图2(a)至图2(b)所示,提供了陶瓷多孔粉末容纳器(holder)。蒸发/挥发源包括由热或机械可变形的玻璃或金属制成的外部容器以及由多孔陶瓷(例如,网状的)泡沫制成的用作粉末容纳器的盘(图2(a))。有机材料的粉末被另一陶瓷泡沫盘或陶瓷棉(玻璃/石英)覆盖。多孔陶瓷泡沫可包含氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、硅化物或其任意组合,前提是待沉积的有机材料不与泡沫有害地相互作用(例如,化学分解)。然后将泡沫切割成所需的容器形状。由于陶瓷泡沫高的热和机械稳定性,故具有泡沫的容器可被压缩加热以确保泡沫的紧密安置,因此确保在更换粉末时该过程的再现性并防止在该过程期间粉末溢出。图2(b)中示出了这样的有机材料源的一个变化形式。船壳是由石英制成的,且泡沫是由来自Ultramet的碳化硅制成的。待沉积的粉末为有机分子物质Alq3,其升华点为约300℃。
[0078] 根据本公开内容方法的一个或更多个非限制性优点和/或特点包括:(i)所述方法是高度可控的。如上所述,控制参数包括:蒸发源温度,惰性载气类型、压力和流量,基底组成、表面纹理和温度。每个参数的变化可影响膜形态(例如,特征类型、大小、分布)和结晶度;(ii)消除了对溶剂或大量后加工步骤的需要以获得期望的颗粒尺寸;(iii)能够沉积分-9子量高至1000克/摩尔的广泛范围的小分子有机药物;(iv)可以以精确控制的量(高至1e克)沉积低分子量有机材料;(v)可以以任何图案印刷低分子量有机材料;(vi)图案的分辨率取决于喷嘴几何结构、惰性气体类型和流动条件。为了获得大面积沉积物,可以用一个喷嘴或用多个喷嘴印刷相邻的沉积物线。这实现在稳健加工条件下过程的可扩展性;(vii)低分子量有机材料可作为多种化合物的混合物共印刷;(viii)可在滚动式制造(roll-to-roll manufacturing)中连续进行;(ix)可实现印刷个性化剂量的物质或物质混合物;以及(x)沉积设备可以是高度紧凑的,实现了设备移动性和以模化方式的使用(以任何所需方式布置的许多喷嘴),以及并入系统作为制造模块。
[0079] 图3示出了根据本教导的有机蒸气喷射沉积印刷方法的印刷药物材料(例如,有机化合物)的多个实例。所有材料在以0.2mm/s的速度光栅扫描(rastering)喷嘴时沉积,同时相邻线彼此相距0.2mm。所有测试中的喷嘴尖端直径为0.5mm。所有沉积均在惰性氮气环境(<1ppm的O2和H2O)中在大气压下进行。图3的表中包括电子显微照片,表明由于沉积/印刷加工而使原始粉末显微结构精细化。虽然未示出,但是X射线衍射图进一步证明了膜的晶体结构与原始源材料的晶体结构相当,表明在沉积期间没有改变晶体结构。原始粉末和膜的HPLC结果表明沉积后的高材料纯度。
[0080] 在另一些方面中,本公开内容考虑用于迅速溶解低分子量有机化合物的方法。可将小分子有机蒸气化合物直接喷射到液体中。在某些方面中,液体可以是水溶液,表明了在无需另外的溶剂和/或粉末制备物的情况下可迅速达到多么精确的药物浓度。小分子有机化合物的溶液广泛用于许多工业:食品、化妆品/香水、制药、印刷和油漆。作为背景,常规地为了得到原始粉末形式的有机溶质的给定浓度,将所需量的粉末直接浸没在溶剂中并溶解直到所有粉末颗粒分离成溶剂化分子。该方法对溶解速率非常慢的低溶解度物质是尤其具有挑战性的。为了提高溶解速率,减小粉末颗粒尺寸(通过研磨或其他方法),并通常将溶液加热。该方法可以是既耗时又耗能的,并且潜在地对溶剂造成损害。
[0081] 将粉末溶质直接浸没在溶剂中的常规技术的另外的缺点是当化合物的实际所需浓度或溶液体积非常低时。例如,如果期望的浓度为微摩级,需要的体积为10ml,则200g/摩尔材料所需的重量为微克级。要准确测量前体粉末的该重量是不可行的;因此制备更高浓度的溶液,随后用另外量的溶剂稀释。从经济和安全角度二者来看,这种方法不是期望的(当用机溶剂处理时)。
[0082] 还提供了用于迅速溶解低分子量有机化合物的方法,其包括使包含惰性气体的气体流通过低分子量有机化合物的加热的源,如图5(a)所示。低分子量有机化合物挥发并夹带在气体流中。然后,通过使气体流通过喷嘴朝向包含一种或更多种溶剂的液体来将低分子量有机化合物喷射到该液体中。以这种方式,沉积的低分子量有机化合物如期望地溶解在液体中。液体可以是极性或非极性液体,包括含有水的水性液体或与水混溶的水性液体。因此,液体可包含一种或更多种溶剂。
[0083] 加热的源可包含接收从加热器传递的热的含有低分子量有机化合物的多孔陶瓷容纳器,例如在图2(a)至图2(b)的上下文中的上述多孔陶瓷容纳器。在某些方面中,加热的源的温度大于或等于约250℃,并且液体处于环境温度下。喷嘴距离液体表面可大于或等于约15mm至小于或等于约25mm。惰性气体可以是氮气。在溶解之后,低分子量有机化合物的浓度任选地为大于或等于约1×10-11mol/L至小于或等于约20mol/L。在某些变化形式中,沉积的低分子量有机化合物的量小于或等于约100μg。在另一些变化形式中,向其中沉积/喷射包含低分子量有机化合物的气体流的液体的体积小于或等于约100ml。沉积进行大于或等于约1分钟至小于或等于约120分钟。低分子量有机化合物可以是任何先前上述的那些,作为非限制性实例,低分子量有机化合物可选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合。
[0084] 因此,本公开内容考虑新的溶解方法和用于进行这种方法的设备,如图5(a)至图5(c)所示。图5(a)中所示的设备包含陶瓷管中的加热有机粉末蒸发源,与先前上述的那些相似。源的温度足够高以引起有机材料的蒸发/挥发/升华。使惰性载气流过粉末,获得挥发/蒸发分子并将其递送到溶液中。使用这种方法,可将精确且受控量的有机材料喷射到亚微摩浓度的溶液中。图5(b)示出了将荧光素(分子量332g/摩尔)喷射到微摩浓度的磷酸缓冲盐水溶液中的一个实例。在图5(c)中,示出了溶液中荧光素的浓度通过喷射持续时间(例如,喷射0分钟至100分钟)改变。浓度通过用溶解的荧光素粉末校准的荧光光谱测量。
[0085] 在某些方面中,本公开内容因此考虑固体膜,其包含大于或等于约99质量%的分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的低分子量有机活性成分化合物。例如,沉积的低分子量有机化合物的分子量可以是大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol。低分子量有机活性成分化合物优选为药物活性物质或新化学实体。低分子量有机活性成分为任何上述低分子量化合物。例如,沉积的低分子量有机活性成分化合物可选自:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合。在某些变化形式中,沉积的低分子量有机活性成分化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合。
[0086] 在某些方面中,固体膜的固体膜比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1,000mz/g。在某些变化形式中,固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物是无定形的。固体膜还可限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒。在固体膜是无定形的情况下,固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物稳定大于或等于约1个月,任选地大于或等于约2个月,任选地大于或等于约3个月,任选地大于或等于约6个月,任选地大于或等于约9个月,并且在某些变化形式中,任选地大于或等于约1年。
[0087] 在另一些变化形式中,固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物是结晶的或多晶的。平均晶体尺寸可以是大于或等于约2nm至小于或等于约200nm。固体膜的平均厚度可小于或等于约300nm,并且固体膜的平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm。
[0088] 在另一些变化形式中,固体膜的平均厚度大于或等于约300nm。平均表面粗糙度(Ra)大于或等于约100nm。具有这种厚度的膜限定包含多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。在一个这样的实施方案中,多个纳米结构可具有选自以下的形状:针、管、棒、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合。
[0089] 图6(a)至图6(r)示出了用OVJP沉积的咖啡因、他莫昔芬、BAY11-7082、对乙酰氨基酚、布洛芬和荧光素的固体印刷膜的表面形态。图6(a)至图6(f)示出了化合物的化学结构。图6(g)至图6(l)示出了根据本教导的某些方面的喷射后的沉积膜形态。图6(m)至图6(r)示出了化合物的粉末的原始显微结构。所有材料在以0.2mm/s的速度光栅扫描喷嘴时沉积,同时相邻线彼此相距0.2mm。所有测试中的喷嘴尖端直径为0.5mm。所有沉积均在惰性氮气环境(<1ppm O2和H2O)中在大气压下进行。电子显微照片表明由于印刷加工而使原始粉末显微结构精细化。
[0090] 表1列出了印刷膜的OVJP沉积条件。
[0091] 表1
[0092]
[0093] 源温度通过热重法确定并进行调整以获得约0.5μg/分钟的局部沉积速率。温度范围和载气流量可根据系统尺寸和配置改变。
[0094] 在某些实施方案中,固体膜可包含含有咖啡因的沉积的低分子量有机化合物。多个纳米结构具有针形状或管形状。多个纳米结构的平均直径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm,且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm。图6(a)示出了化学结构;图6(g)示出了具有针形状或管形状形式的纳米结构的沉积膜的形态的显微照片;而图6(m)示出了常规粉末的形态。
[0095] 在另一些特定实施方案中,固体膜可包含含有(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈(BAY 11-7082)的沉积的低分子量有机化合物。多个纳米结构具有小片形状,其中多个纳米结构的平均高度为大于或等于约10nm至小于或等于约10μm。多个纳米结构的平均宽度为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm。图6(c)示出了化学结构,图6(i)示出了具有小片形式的纳米结构的沉积膜的形态的显微照片,而图6(o)示出了常规粉末的形态。
[0096] 在另一些实施方案中,固体膜可包含含有荧光素的沉积的低分子量有机化合物。多个纳米结构具有圆形形状。多个纳米结构的平均半径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm。图6(f)示出了化学结构,图6(l)示出了具有圆形纳米结构形式的纳米结构的沉积膜的形态的显微照片,而图6(r)示出了常规粉末的形态。
[0097] 在另一些实施方案中,固体膜可包含含有对乙酰氨基酚的沉积的低分子量有机化合物。多个纳米结构具有选自以下的形状:微滴、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合,其中多个纳米结构的平均主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约20μm。图6(d)示出了化学结构,图6(j)示出了具有微滴形状形式的纳米结构的沉积膜的形态的显微照片,而图6(p)示出了常规粉末的形态。
[0098] 图6(b)示出了他莫昔芬的化学结构。图6(h)示出了具有连续小片状形状形式的纳米结构的沉积膜的形态的显微照片,而图6(n)示出了常规粉末的形态。
[0099] 图6(e)示出了布洛芬的化学结构。图6(k)示出了具有微滴状形式的纳米结构的沉积膜的形态的显微照片,固体已聚集,而图6(q)示出了常规粉末的形态。
[0100] X射线衍射图(图7(e)至图7(h))示出了膜的晶体结构与原始源材料的晶体结构相当,表明在沉积期间没有改变晶体结构。沉积的化合物的晶体尺寸基本上精细化,从粉末的数十纳米至膜的几纳米。图7(a)至图7(d)中示出了初始粉末和膜的UPLC结果表明了沉积后的高材料纯度。
[0101] 在另一些方面中,与比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分相比,根据本教导的沉积的低分子量有机化合物具有提高的溶解速率。固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物在水溶液中的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性溶解速率大至少十倍。溶解速率提高可以是任何先前以上所讨论的那些。
[0102] 在有限体积中的溶解过程可以通过Noyes-Whitney(式1)来描述,其中C为溶质浓度,t为时间,D为在溶剂中的扩散系数,V为溶剂体积,δ为边界层厚度,Cs为在给定溶剂中的溶解度,并且A为溶质的表面积:
[0103]
[0104] 当比较从相同材料和相同晶体结构的粉末形式和膜形式溶解时,D、V、Cs是恒定的,并且初始溶解速率与A/δ成比例。对于从膜溶解,δ和A是恒定的,因为在溶解期间膜的面积不变。在粉末中,δ和A是变化的,因为颗粒尺寸和形状是变化的。此外,在溶解期间颗粒趋于团聚,这在从膜形式溶解时不发生。因此只可比较粉末和膜之间的初始速率。
[0105] 溶解速率的提高程度与表面积的提高程度相似。在具体的非限制性实例中,荧光素在去离子水中的25μg粉末的初始溶解速率为8.9e-5μg ml-1秒-1,而印刷膜为1.61e-3μg ml-1秒-1,这是18倍高。膜表面积为6.4e-5m2,而粉末表面积为3.6e-6m2,17倍高。
[0106] 布洛芬在缓冲HCl 1.3中的30μg粉末的初始溶解速率为0.0004μg ml-1秒-1,而印刷膜的初始溶解速率为0.04μg ml-1秒-1,约10倍高。膜表面积为6.4e-5m2,而粉末表面积为1.5e-5m2,约5倍高。
[0107] 他莫昔芬在缓冲醋酸盐4.9中的30μg粉末的初始溶解速率为2e-4μg ml-1秒-1,而印刷膜的初始溶解速率为2e-3μg ml-1秒-1,10倍高。膜表面积为6.4e-5m2,而粉末表面积为9e-6m2,7倍高。值得注意的是,这些仅是说明性实例,但是膜的表面积与印刷表面积相关,根据本教导这不是限制性的。
[0108] 同样,与比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分相比,根据本教导的沉积的低分子量有机化合物具有提高的生物利用度。提高的生物利用度与溶解速率提高相关。固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物的生物利用度比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性生物利用度大至少约10%。生物利用度提高水平可以是任何先前上述的那些。
[0109] 在某些方面中,固体膜基本上不含任何黏合剂或杂质。基本上不含黏合剂或杂质的固体膜具有小于或等于约0.5重量%,任选地小于或等于约0.1重量%,并且在某些优选方面中,0重量%的存在于固体膜组合物中的不期望的黏合剂或杂质。在某些变化形式中,固体膜包含大于或等于约99.5质量%的沉积的低分子量有机活性成分化合物;然而,在固体膜中同样可获得以上讨论的任何纯度水平。
[0110] 在某些方面中,表面上的沉积的低分子量有机化合物是结晶的或多晶的。在另一些方面中,沉积的低分子量有机化合物是无定形的。以这种方式,制造了可具有高表面积形态的基本上纯的分子药物膜。沉积的低分子量有机化合物表现出提高的溶解度和生物利用度。
[0111] 在另一些变化形式中,本公开内容考虑固体膜,其包含各自分子量小于或等于约1,000g/mol的多种沉积的低分子量有机活性成分化合物。低分子量有机活性成分化合物优选为药物活性物质或新化学实体。低分子量有机活性成分化合物为上述任何低分子量化合物。固体膜中多种低分子量有机活性成分化合物的共同量可大于或等于约99质量%。固体膜可具有刚刚上述的任何组成或特征,为了简明起见,在此不再重复。
[0112] 在另一些变化形式中,制品包含含有药物组合物的固体沉积膜,所述药物组合物包含至少一种分子量小于或等于约1,000g/mol的低分子量有机化合物。固体沉积膜可具有上述任何组成或特征,为了简明起见,在此不再重复。
[0113] 在另一些特定变化形式中,提供了制品,其包含固体基底的表面,所述固体基底的表面具有以分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的低分子量有机化合物图案化的一个或更多个离散区域。低分子量有机化合物为上述任何低分子量化合物。沉积的低分子量有机化合物以大于或等于约99质量%存在于一个或更多个离散区域中。在某些方面中,表面中的一个或更多个离散区域是连续的,并且沉积的固体低分子量有机化合物在可药用基底的表面上形成固体膜。包含上述任何组成或特征的上述任何固体膜可设置在固体基底的表面上。沉积膜可施加于具有任何类型的基底几何结构的多种固体基底,包括平坦基底、微针、球、管、曲面、网状物、织物、及其组合。
[0114] 在另一些特定变化形式中,提供了制品,其包含固体基底的表面,所述固体基底的表面具有以各自分子量小于或等于约1,000g/mol的多种沉积的低分子量有机化合物图案化的一个或更多个离散区域。低分子量有机化合物为上述任何低分子量化合物。多种沉积的低分子量有机化合物累积地以大于或等于约99质量%存在于一个或更多个离散区域中。因此,上述任何固体膜可设置在固体基底的表面上。此外,固体基底可以是刚刚上述的那些。
[0115] 在另一些方面中,本公开内容提供了制品,其包含限定表面的可药用基底。选择用于基底的材料优选是可药用的或生物相容的,换句话说,对活体生物体的细胞和组织基本上是无毒的。可药用材料可以是适用于与人和其他动物的组织接触而不导致过度毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症的与合理的效益/风险比相称的材料。所述制品还包含分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的固体低分子量药物活性成分。药物活性成分为可用于在人或其他动物中预防或治疗病症或紊乱、预防或治疗生理紊乱或病症或者在常规风险-效益评估中提供超过潜在有害影响的效益的药物或其他化合物。低分子量有机活性成分可以是任何上述的那些。因此,本公开内容的制品和组合物可用于治疗或预防全身性病症,例如癌症、自身免疫病、心血管病、卒中、糖尿病、严重呼吸道感染、炎症疼痛控制等。
[0116] 沉积的固体低分子量药物活性成分以大于或等于约99质量%存在于可药用基底的表面上的一个或更多个离散区域中。表面的一个或更多个离散区域是连续的,并且沉积的固体低分子量药物活性成分在可药用基底的表面上形成固体膜。因此,上述具有低分子量药物活性成分的任何固体膜可设置在固体基底的表面上。
[0117] 在某些方面中,可药用基底是可生物降解的。可生物降解意指形成基底的材料当暴露于包含高浓度水的溶剂(例如血清、生长或培养介质、血液、体液或唾液)时溶解或侵蚀。在一些变化形式中,基底可分裂成小块或可崩解以共同形成胶体或凝胶。在某些变化形式中,可药用基底包括选自以下的可药用材料:玻璃、金属、硅氧烷、聚合物、水凝胶、有机凝胶、有机材料、天然纤维、合成纤维、陶瓷、生物组织、及其组合。在另一些变体方案中,可药用材料选自:玻璃、金属、硅氧烷、聚合物、水凝胶、有机凝胶、天然纤维、合成纤维、及其组合。沉积的固体低分子量药物活性成分可在任何类型的基底几何结构上形成,包括平坦基底、微针、球、管、曲面、网状物等。此外,基底可以是任何尺寸。在某些非限制性变化形式中,可药用基底选自:微针、医疗设备、植入物、膜(例如可溶解膜或具有可移除背衬的膜)、凝胶、贴剂、敷料(例如纱布、非黏合网、绷带、膜、箔、泡沫或组织黏合剂)、织物(例如纺织物,非纺织物或针织物)、海绵、支架、接触镜、视网膜下植入性假体、假牙、支具、可穿戴装置、手镯、及其组合。
[0118] 图8(a)至图8(d)示出了不同基底上的不同涂层形式的实例。将低分子量化合物荧光素图案化到以3MTM出售的丙烯酸聚合物TEGADERMTM贴剂(图8(a))和基于短梗霉多糖的膜(图8(b))上,荧光素沉积到不锈钢微针的尖端上(图8(c)),以及他莫昔芬沉积到硼硅酸盐玻璃载玻片上(图8(d))。
[0119] 在另一些方面中,本公开内容考虑制品,其包含含有药物组合物的固体沉积膜。所述药物组合物包含至少一种分子量小于或等于约1,000g/mol的低分子量有机化合物。在某些变化形式中,药物组合物还包含至少一种与所述低分子量有机化合物不同的另外的沉积的化合物,使得共沉积多种低分子量有机化合物以形成固体沉积膜。因此,药物组合物可包含至少两种低分子量有机化合物。在某些变化形式中,药物组合物具有在固体沉积膜中以大于或等于约99质量%存在的至少一种低分子量有机化合物。
[0120] 制品可以是多层堆叠体(multilayered stack),并且包含药物组合物的固体沉积膜为第一层并且多层堆叠体包含具有不同化学组成的第二层。第二层可包含与第一层中的药物组合物不同的第二药物组合物。在另一些方面中,第二层包含使第一层中的药物组合物的溶解速率最小化的材料。在另一些变化形式中,第二层可包含具有受触发物之存在控制的溶解度的材料,所述触发物选自:光、辐射磁性无线电波、周围介质的pH、及其组合。以这种方式,可使用这样的外力或触发物来使药物组合物的溶解度提高或最小化。药物组合物可以是任何化合物并归于先前所讨论的。此外,固体沉积膜可具有先前所讨论的任何特征或特性。
实施例
[0121] 使用的OVJP喷嘴由具有15℃从喷嘴轴线0.5mm内径喷嘴尖端的0.5”外径石英管制成。所有使用的喷嘴是相同的。在沉积期间使用的惰性气体为99.99%纯的氮气。
[0122] 用丙和异丙醇溶剂清洁喷嘴,干燥并用功率密度为8.6W·in-2的36”号重型绝缘带式加热器(Omega Engineering,Inc.)缠绕。将加热带引线与温度控制器(Digi-Sense Benchtop温度控制器,Cole Palmer Instruments Co.)连接,使用1/16”K型热电偶维持源的温度。源包含约0.15g粉末,该粉末嵌入在100DPI的多孔SiC陶瓷泡沫中并放置在管的加热的源部分中。使用质量流量控制器(C100MFC,Sierra Instruments)维持气体流量。
[0123] 保持恒定的过程参数为:喷嘴-基底间隔距离(1.5mm)、基底温度(20℃)。该过程在用99.99%纯N2吹扫的手套箱中进行。
[0124] 药用物质的热重法
[0125] 为了确定粉末的蒸发温度及随后系统中的源温度,使用热重分析。所有测量均使用TA Instruments热重分析仪(TGA)Q500系统(0.01%准确度)进行,其中氮气样品吹扫流量为60ml/分钟,且平衡吹扫流量为40ml/分钟。加热速率为5℃/分钟。
[0126] 通过以0.2mm的距离光栅扫描相邻重叠线来印刷区域沉积物。对于设置距基底表面1.5mm的0.5mm内径的喷嘴,该距离被确定为允许均匀厚度的沉积物。微针上的荧光素膜通过柔性掩模沉积。当使用具有适当印刷分辨率的喷嘴时,可在没有掩模的情况下进行相同的过程。
[0127] 在某些方面中,根据本教导的某些方面进行的OVJP方法可将控制量的多种化合物(例如,咖啡因、布洛芬、多柔比星、BAY 11-7082)递送到膜形式的多种基底上。然后进一步观察膜如何溶解在水溶液中。使用荧光物质(例如荧光素)监测膜溶解过程。
[0128] 图4(a)至图4(b)示出了沉积的有机化合物BAY 11-7082(CAS19542-67-7)的测试生物效力的印刷药物膜的一个实例。该膜在图3中所示条件下沉积。通过将OVCAR3细胞溶液直接施加到BAY 11-7082的印刷膜上来测试该膜,与溶解在DMSO中的粉末形式的BAY 11-7082药物比较。没有观察到效力的显著差异,表明膜具有增强的溶解度特性。
[0129] 图9(a)至图9(b)示出了可通过膜图案化如何控制膜的溶解(或释放)速率。在第一种情况下,沉积膜厚度改变,而膜面积保持恒定(图9(a))。在此溶解速率不变,并达到精确的最终浓度。图9(a)的插图中示出了浓度-溶解时间相关性。图9(b)示出了从具有不同沉积面积的膜溶解。在此溶解速率与膜面积成比例。在这两种情况下,Noyes-Whitney理论很好地预测了相关性。
[0130] 图10(a)至图10(c)中示出了根据本教导的某些方面的从蒸气相印刷的药物膜相对于粉末形式的药物的溶解速率的提高。为了比较膜形式相对于原始粉末的溶解行为,在没有任何预先处理的情况下将具有与膜相同重量的松散粉末引入10ml溶液中,并使用具有与用于膜的形状和直径相同的形状和直径的搅拌棒搅拌。所有实验均在19±1℃温度下进行。
[0131] 在从膜溶解的情况下,暴露的溶解面积和边界层厚度不变,并且方程(1)的解为方程(2):
[0132]
[0133] 在漏槽条件的情况下,C<<Cs,溶解速率基本上恒定,因此可以通过膜面积精确控制。粉末形式的溶解过程比膜形式的更不可控。与膜形式的相反,在粉末的情况下,在该过程期间有效溶解面积变化,并且受颗粒尺寸和形状、润湿性和团聚趋势改变的影响。式1的简化解由Hixson和Crowell模型(方程(3))描述,其中N——粉末颗粒的数量,Mp0——颗粒平均初始重量,ρ——溶质材料密度。
[0134]
[0135] 该模型不包括以下影响,例如颗粒形状、边界层厚度、团聚趋势、润湿性的改变,并且假定圆形颗粒形状,这不是结晶有机固体中常见的形状。用于提高溶解速率的粉末微粉化技术受加工条件和粉末团聚的限制。当以膜形式沉积药物时,这些限制基本上不存在。沉积膜可如材料的一个单层一样薄。
[0136] 在此在三种可溶性差的材料中研究了膜和粉末形式中的溶解行为——在去离子水中荧光素、在水性盐酸盐(HCl)缓冲pH 1.2溶液中布洛芬以及在水性醋酸盐缓冲溶液(pH 4.9)中他莫昔芬。首先,在20±1℃温度下测量不同化合物在相应溶剂中的溶解度。在去离子水中荧光素溶解度为10±0.5μg/ml,在HCl 1.2溶液中布洛芬为22.5±0.5μg/ml,在醋酸盐pH 4.9中他莫昔芬的溶解度为23.6±0.5μg/ml。
[0137] 对于溶解速率实验,使用搅拌速度为100rpm的USP 2搅拌设备。使用配备有浸渍探针(dipping probe)的UV-VIS分光计监测浓度。例如,使用具有沉积的9mm直径药物膜的玻璃载玻片基底。膜重量为5至80μg。首先,研究膜的固有溶解速率(intrinsic dissolution rate,IDR),并将其与1.57mm直径颗粒形式的压制粉末的溶解比较。IDR被定义为方程(4):
[0138]
[0139] 在这种情况下,(dm/dt)max为溶解曲线在溶解过程开始时评价的最大斜率(m——溶解的溶质质量)。将具有沉积膜的玻璃基底与具有与压制颗粒棒相同直径(20mm)的搅拌棒连接,确保压制粉末和沉积膜的流体动力学边界层厚度相同。在所有实验中溶液体积保持恒定,约10ml,且温度为20±1℃。在所有情况下,膜的固有溶解与压制颗粒的固有溶解相当(对于荧光素为3×10-5±5×10-6,对于布洛芬为1×10-3±3×10-4,对于他莫昔芬为6×10-4±1×10-4,所有值以(μg秒-1mm-2)计)。由于IDR取决于化合物的晶体结构和结晶度,故这表明膜的结晶度和结构没有变化,如在XRD研究中也观察到的。
[0140] 图10(a)至图10(c)示出了沉积膜相对于原始松散粉末的溶解行为。可以看出膜的初始溶解速率非常迅速且恒定,直到膜的约80%溶解。进一步的溶解速率降低,主要是由于膜表面积减小。对于荧光素(图10(a)),膜的初始溶解速率相对于松散粉末提高约10倍,对于布洛芬(图10(b))为约30倍,对于他莫昔芬(图10(c))为约10倍。由于IDR或溶解度不变,故溶解速率的初始提高主要归因于膜表面积的提高。提高的量级与粉末表面积的提高的量级很好地一致。重要的是,该实施例仅代表当形成根据本教导的沉积膜的药物组合物时可得到的溶解提高。例如,如果膜从可溶性聚合物基底溶解,则速率可进一步加倍,因为从膜的两侧都发生溶解。此外,膜溶解是可准确预测的,直到几乎完全溶解,然而在粉末的情况下,由于颗粒形状和团聚的改变,预测溶解速率更为复杂,如在图10(b)中的布洛芬粉末的溶解中可以看出的。
[0141] 从气相印刷的药用物质(例如他莫昔芬和BAY 11-7082)还进一步提高生物效力。为了测试沉积膜形式的药物有效性,将培养物中的癌细胞系暴露于沉积在玻璃载玻片上的他莫昔芬膜和BAY膜。参见图11,其示出了膜形式的药物施加。使用卵巢癌细胞系OVCAR3和乳腺癌细胞系MCF7来研究在他莫昔芬和BAY-27存在下的生长抑制。还使用以下对照产生生长抑制曲线:i)不具有沉积药物膜的干净玻璃载玻片作为假对照;ii)溶解在二甲基亚砜中的5μM他莫昔芬或500nM BAY(DMSO;常规药物剂量);和iii)直接溶解在无菌补充生长介质中的他莫昔芬或BAY粉末。在所有情况下,计算引入药物的量,使得对于他莫昔芬(4.5μg/膜),标称浓度处理为5μM(1.8μg/ml),且对于BAY 117082(0.25μg/膜)为500nM(0.1μg/ml)。
[0142] 图12(a)至图12(d)示出了用不同药物形式处理的癌细胞计数曲线,以证明了与常规制剂相比,根据本公开内容的某些方面制备的沉积膜的生物效力提高。图12(a)示出了使用他莫昔芬的MCF7细胞处理曲线(实线-眼睛引导)。图12(b)示出了使用他莫昔芬的OVCAR3细胞处理曲线(实线-眼睛引导)。图12(c)示出了使用BAY 11-7082的MCF7细胞处理曲线(实线-眼睛引导)。图12(d)示出了使用BAY 11-7082的OVCAR3细胞处理曲线(实线-眼睛引导)。
[0143] 在这两种情况下,使用膜形式药物处理的细胞显示出与溶解在DMSO中的药物的生存力几乎相似的生存力。膜形式的他莫昔芬显示出比溶解在生长介质中的粉末状药物显著更好的有效性。对于膜形式,48小时后的MCF7癌细胞生存力为58%,且对于粉末形式为79%(图12(a)),并且对于膜形式,48小时后的OVCAR3癌细胞生存力为44%,且对于粉末形式为68%(图12(b))。膜形式的BAY显示出与溶解在生长介质中的粉末状药物相似的有效性(图
12(c)至图12(d))。
[0144] 他莫昔芬的粉末形式与膜之间差异的原因被认为是由于与粉末形式相比膜的溶解速率更高。由于溶解的粉末的实际浓度低于5μM,故生长细胞抑制率较低。他莫昔芬与BAY之间的行为差异主要是由于化合物溶解度和溶解速率的差异——在pH 7.4下的他莫昔芬溶解度小于5μg/ml,而BAY的溶解度为29.25±0.05μg/ml。
[0145] 在多个方面中,本公开内容考虑使用有机蒸气喷射印刷沉积技术和设备制造的具有精确重量和高纯度的小分子有机化合物(例如药用物质)的高表面积膜。此外,某些有机化合物(例如BAY 11-7082药物)可直接通过喷射到溶液中来溶解,并且药物溶解,具有与溶解在DMSO中的相同药物相似的效力。同样地,将荧光素直接喷射到磷酸缓冲盐水溶液中证明了小分子药用物质的迅速且准确的溶解。这些结果表明可使用有机蒸气喷射印刷沉积技术来产生具有增强的溶解度特性的药物膜和颗粒形态。
[0146] 以上所讨论和列举的以及在本文中作为本公开内容的发明材料和发明方法的任选特征的所有可能组合被具体公开为实施方案。在多个方面中,本公开内容考虑固体膜,其包含大于或等于约99质量%的沉积的低分子量有机活性成分化合物。低分子量有机活性成分化合物的分子量小于或等于约1,000g/mol。此外,低分子量有机活性成分化合物为药物活性物质或新化学物质。还具体公开了包括任选具有列举的特征(1)至(17)中的任一个或多于一个的任意组合的该固体膜的组合。
[0147] 第一实施方案的固体膜任选具有以下特征中的任一个或多于一个的任意组合:(1)固体膜的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1,000m2/g;(2)固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物是无定形的;(3)无定形固体膜还限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒;(4)无定形固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物稳定大于或等于约1个月;(5)固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物是结晶的或多晶的;(6)平均晶体尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约
200nm;(7)沉积的低分子量有机活性成分化合物选自:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;
激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;
及其组合;(8)沉积的低分子量有机活性成分化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合;(9)沉积的低分子量有机化合物的分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol;(10)膜的平均厚度小于或等于约300nm,且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm;(11)膜的平均厚度大于或等于约300nm,并且膜限定包含多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm;(12)膜限定包含多个纳米结构的纳米结构化表面,所述多个纳米结构具有选自以下的形状:针、管、棒、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体,所述多个纳米结构具有选自以下的形状:微滴、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合;(13)包含以下中的一种:
[0148] a.沉积的低分子量有机化合物包含咖啡因,并且所述多个纳米结构具有针形状或管形状,其中所述多个纳米结构的平均直径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
[0149] b.沉积的低分子量有机化合物包含(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈,并且所述多个纳米结构具有小片形状,其中所述多个纳米结构的平均高度为大于或等于约10nm至小于或等于约10μm,所述多个纳米结构的平均宽度为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
[0150] c.沉积的低分子量有机化合物包含荧光素,并且所述多个纳米结构具有圆形形状,其中所述多个纳米结构的平均半径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm;或者[0151] d.沉积的低分子量有机化合物包含对乙酰氨基酚,并且所述多个纳米结构具有选自以下的形状:微滴、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合,其中所述多个纳米结构的平均主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约20μm;
[0152] (14)与比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分相比,沉积的低分子量有机化合物具有提高的溶解速率,其中固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物在水溶液中的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性溶解速率大至少十倍;(15)与比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分相比,沉积的低分子量有机化合物具有提高的生物利用度,其中固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物的生物利用度比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性生物利用度大至少约10%;(16)固体膜基本上不含任何黏合剂或杂质;和/或(17)固体膜包含大于或等于约99.5质量%的沉积的低分子量有机活性成分化合物。
[0153] 在另一些方面中,本公开内容考虑第二实施方案,其为包含固体基底表面的制品,所述表面具有以分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的低分子量有机化合物图案化的一个或更多个离散区域。沉积的低分子量有机化合物以大于或等于约99质量%存在于一个或更多个离散区域中。还具体公开了包括任选具有列举的特征(18)至(34)中的任一个或多于一个的任意组合或者任何先前所列举特征(1)至(17)的该制品的组合。
[0154] 第二实施方案的制品任选具有以下特征中的任一个或多于一个的任意组合:(18)一个或更多个离散区域中沉积的低分子量有机化合物的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1,000m2/g;(19)沉积的低分子量有机化合物是无定形的;(20)无定形低分子量有机化合物还限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒;(21)沉积的低分子量有机化合物稳定大于或等于约1个月;(22)沉积的低分子量有机化合物是结晶的或多晶的;(23)平均晶体尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约
200nm;(24)沉积的低分子量有机化合物选自:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);
抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合;
(25)沉积的低分子量有机化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合;(26)沉积的低分子量有机化合物的分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol;(27)沉积的低分子量有机化合物的平均厚度小于或等于约300nm,且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm;(28)沉积的低分子量有机化合物的平均厚度大于或等于约300nm,并且膜限定包含多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm;(29)沉积的低分子量有机化合物限定包含多个纳米结构的纳米结构化表面,所述多个纳米结构具有选自以下的形状:针、管、棒、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合;(30)包含以下中的一种:
[0155] a.沉积的低分子量有机化合物包含咖啡因,并且所述多个纳米结构具有针形状或管形状,其中所述多个纳米结构的平均直径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
[0156] b.沉积的低分子量有机化合物包含(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈,并且所述多个纳米结构具有小片形状,其中所述多个纳米结构的平均高度为大于或等于约10nm至小于或等于约10μm,所述多个纳米结构的平均宽度为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
[0157] c.沉积的低分子量有机化合物包含荧光素,并且所述多个纳米结构具有圆形形状,其中所述多个纳米结构的平均半径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm;或者[0158] d.沉积的低分子量有机化合物包含对乙酰氨基酚,并且所述多个纳米结构具有选自以下的形状:微滴、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合,其中所述多个纳米结构的平均主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约20μm;
[0159] (31)与比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分相比,沉积的低分子量有机化合物具有提高的溶解速率,其中固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物在水溶液中的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性溶解速率大至少十倍;(32)与比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分相比,沉积的低分子量有机化合物具有提高的生物利用度,其中固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物的生物利用度比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性生物利用度大至少约10%;(33)沉积的低分子量有机化合物基本上不含任何黏合剂或杂质;和/或(34)一个或更多个离散区域包含大于或等于约99.5质量%的沉积的低分子量有机活性成分化合物。
[0160] 在另一些方面中,本公开内容考虑第三实施方案,其为包含限定表面的可药用基底和分子量小于或等于约1,000g/mol的沉积的固体低分子量药物活性成分的制品。沉积的固体低分子量药物活性成分以大于或等于约99质量%存在于可药用基底的表面上的一个或更多个离散区域中。
[0161] 还具体公开了包括任选具有列举的特征(35)至(55)中的任一个或多于一个的任意组合或者任何先前所列举特征(1)至(34)的该制品的组合。
[0162] 第三实施方案的制品任选具有以下特征中的任一个或多于一个的任意组合:(35)表面中的一个或更多个离散区域是连续的,并且沉积的固体低分子量药物活性成分在可药用基底的表面上形成固体膜;(36)可药用基底是可生物降解的;(37)可药用基底包含选自以下的可药用材料:玻璃、金属、硅氧烷、聚合物、水凝胶、有机凝胶、有机材料、天然纤维、合成纤维、陶瓷、生物组织、及其组合;(38)可药用基底选自:微针、医疗设备、植入物、膜、凝胶、贴剂、敷料、织物、绷带、海绵、支架、接触镜、视网膜下植入性假体、假牙、支具、可穿戴装置、手镯、及其组合;(39)一个或更多个离散区域中沉积的固体低分子量药物活性成分的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1,000m2/g;(40)沉积的固体低分子量药物活性成分是无定形的;(41)无定形的沉积的固体低分子量药物活性成分还限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒;(42)无定形的沉积的固体低分子量药物活性成分稳定大于或等于约1个月;(43)沉积的固体低分子量药物活性成分是结晶的或多晶的;(44)平均晶体尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm;(45)沉积的固体低分子量药物活性成分选自:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合;(46)沉积的固体低分子量药物活性成分选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合;(47)沉积的固体低分子量药物活性成分的分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol;(48)一个或更多个离散区域中沉积的固体低分子量药物活性成分的平均厚度小于或等于约300nm,且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm;(49)一个或更多个离散区域中沉积的固体低分子量药物活性成分的平均厚度大于或等于约300nm,并且沉积的固体低分子量药物活性成分限定包含多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm;(50)沉积的固体低分子量药物活性成分限定具有多个纳米结构的纳米结构化表面,所述多个纳米结构具有选自以下的形状:针、管、棒、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合;(51)包含以下中的一种:
[0163] a.沉积的固体低分子量药物活性成分包含咖啡因,并且所述多个纳米结构具有针形状或管形状,其中所述多个纳米结构的平均直径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
[0164] b.沉积的固体低分子量药物活性成分包含(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈,并且所述多个纳米结构具有小片形状,其中所述多个纳米结构的平均高度为大于或等于约10nm至小于或等于约10μm,所述多个纳米结构的平均宽度为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm,并且平均长度为大于或等于约5nm至小于或等于约100μm;
[0165] c.沉积的固体低分子量药物活性成分包含荧光素,并且所述多个纳米结构具有圆形形状,其中所述多个纳米结构的平均半径为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm;或者[0166] d.沉积的固体低分子量药物活性成分包含对乙酰氨基酚,并且所述多个纳米结构具有选自以下的形状:微滴、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合,其中所述多个纳米结构的平均主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约20μm;
[0167] (52)与比较性粉末或颗粒形式的低分子量药物活性成分相比,沉积的固体低分子量药物活性成分具有提高的溶解速率,其中沉积的固体低分子量药物活性成分在水溶液中的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的低分子量药物活性成分的比较性溶解速率大至少十倍;(53)与比较性粉末或颗粒形式的低分子量药物活性成分相比,沉积的固体低分子量药物活性成分具有提高的生物利用度,其中固体膜中的沉积的低分子量有机活性成分化合物的生物利用度比比较性粉末或颗粒形式的低分子量药物活性成分的比较性生物利用度大至少约10%;(54)沉积的固体低分子量药物活性成分基本上不含任何黏合剂或杂质;和/或(55)一个或更多个离散区域包含大于或等于约99.5质量%的沉积的固体低分子量药物活性成分。
[0168] 在另一些方面中,本公开内容考虑第四实施方案,其为包含含有药物组合物的固体沉积膜的制品,所述药物组合物包含至少一种分子量小于或等于约1,000g/mol的低分子量有机化合物。还具体公开了包括任选具有列举的特征(56)至(68)中的任一个或多于一个的任意组合或者任何先前所列举特征(1)至(55)的该制品的组合。
[0169] 第四实施方案的制品任选具有以下特征中的任一个或多于一个的任意组合:(56)药物组合物还包含至少一种与低分子量有机化合物不同的另外的沉积的化合物;(57)药物组合物包含至少两种低分子量有机化合物;(58)药物组合物具有以大于或等于约99质量%存在于固体沉积膜中的至少一种低分子量有机化合物;(59)制品为多层堆叠体,并且包含药物组合物的固体沉积膜为第一层并且多层堆叠体包含具有不同化学组成的第二层;(60)第二层包含与第一层中的药物组合物不同的第二药物组合物;(61)第二层包含使第一层中的药物组合物的溶解速率最小化的材料;(62)第二层包含具有受触发物之存在控制的溶解度的材料,所述触发物选自:光、辐射、磁性、无线电波、周围介质的pH、及其组合;(63)固体沉积膜的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1,000m2/g;(64)固体沉积膜稳定大于或等于约1个月;(65)低分子量有机化合物为选自以下的药物活性成分或新化学实体:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;
化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合;(66)低分子量有机化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合;(67)与比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机化合物相比,药物组合物中的低分子量有机化合物具有提高的溶解度,其中低分子量有机化合物在水溶液中的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机化合物的溶解速率大至少十倍;(68)与比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分相比,药物组合物中的沉积的低分子量有机化合物具有提高的生物利用度,其中药物组合物中的沉积的低分子量有机活性成分化合物的生物利用度比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性生物利用度大至少约10%。
[0170] 在另一些方面中,本公开内容考虑用于无溶剂蒸气沉积的方法的第五实施方案。所述方法包括以基本上不含溶剂的方法在基底的一个或更多个离散区域上沉积分子量小于或等于约1,000g/mol的低分子量有机化合物。该方法选自真空热蒸发(VTE)、有机蒸气喷射印刷(OVJP)、有机蒸气相沉积(OVPD)、有机分子束沉积(OMBD)、分子喷射印刷(MoJet)、以及有机蒸气喷射印刷(OVJP)、以及有机蒸气相沉积(OVPD)。沉积的低分子量有机化合物以大于或等于约99质量%存在于一个或更多个离散区域中。
[0171] 还具体公开了包括任选具有列举的步骤或特征(69)至(91)中的任一个或多于一个的任意组合或者在第一至第四实施方案的上下文中的任何先前所列举特征(1)至(68)的该方法的组合。用于无溶剂蒸气沉积的方法任选具有以下步骤或特征中的任一个或多于一个的任意组合:(69)还包括在沉积之前将低分子量有机化合物夹带在基本上不含任何溶剂的惰性气体流或真空中;(70)其中在夹带之前,低分子量有机化合物为选自以下的形式:粉末、压制颗粒、多孔材料和液体;(71)其中在夹带之前,低分子量有机化合物分散在多孔材料中;(72)其中在夹带之前,低分子量有机化合物分散在惰性气体流通过的液体起泡器中;(73)低分子量有机化合物在惰性气体流或真空中的夹带通过将固体低分子量有机化合物源加热以使低分子量有机化合物升华或蒸发来进行;(74)低分子量有机化合物以大于或等于约1×10-4g/cm2至小于或等于约1g/cm2的负载密度沉积到一个或更多个离散区域上;
(75)调整参数以影响沉积的低分子量有机化合物的形态、结晶度、或者形态和结晶度二者,其中参数选自:系统压力、惰性气体流的流量、惰性气体的组成、低分子量有机化合物源的温度、基底的组成、基底的表面纹理、基底的温度、及其组合;(76)沉积的低分子量有机化合物的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1,000m2/g;(77)沉积的低分子量有机化合物是无定形的;(78)沉积的低分子量有机化合物还限定平均颗粒尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm的颗粒;(79)沉积的低分子量有机化合物是结晶的或多晶的;(80)平均晶体尺寸为大于或等于约2nm至小于或等于约200nm;(81)沉积的低分子量有机化合物为选自以下的药物活性成分或新化学实体:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;
激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;
及其组合;(82)低分子量有机化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合;(83)沉积的低分子量有机活性成分化合物的分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol;(84)一个或更多个离散区域中沉积的低分子量有机化合物的平均厚度小于或等于约300nm,并且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm;(85)一个或更多个离散区域中沉积的低分子量有机化合物的平均厚度大于或等于约300nm,并且沉积的低分子量有机化合物限定具有多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm;(86)所述多个纳米结构具有选自以下的形状:针、管、棒、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合;(87)其中一个或更多个离散区域中沉积的低分子量有机化合物的纯度水平大于或等于约99.5质量%;(88)低分子量有机化合物为药物活性成分或新化学实体;(89)一个或更多个离散区域是连续的,并且沉积的低分子量有机化合物在基底的表面上形成固体膜;(90)与比较性粉末或颗粒形式的沉积的低分子量有机化合物相比,沉积的低分子量有机化合物具有提高的溶解速率,其中沉积的低分子量有机化合物在水溶液中的溶解速率比比较性粉末或颗粒形式的沉积的低分子量有机化合物的溶解速率大至少十倍;(91)与比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分相比,沉积的低分子量有机化合物具有提高的生物利用度,其中沉积的低分子量有机活性成分化合物的生物利用度比比较性粉末或颗粒形式的低分子量有机活性成分的比较性生物利用度大至少约10%。
[0172] 在另一些方面中,本公开内容考虑用于有机蒸气喷射印刷沉积的方法的第六实施方案。所述方法包括通过将固体低分子量有机化合物源加热以使低分子量有机化合物升华来将低分子量有机化合物夹带在惰性气体流中。使惰性气体流越过、经过或穿过该源。低分子量有机化合物夹带在惰性气体流中通过喷嘴朝向冷却靶。使低分子量有机化合物在其接触冷却靶时冷凝。
[0173] 还具体公开了包括任选具有列举的步骤或特征(92)至(108)中的任一个或多于一个的任意组合或者任何先前所列举特征(1)至(91)的该方法的组合。用于有机蒸气喷射印刷沉积的方法任选具有以下步骤或特征中的任一个或多于一个的任意组合:(92)冷却靶为基底的表面,并且经冷凝的低分子量有机化合物沉积在表面的一个或更多个离散区域中;(93)经冷凝的低分子量有机化合物以大于或等于约1×10-4g/cm2至小于或等于约1g/cm2的负载密度沉积到表面的一个或更多个离散区域上;(94)一个或更多个离散区域中经冷凝的低分子量有机化合物的比表面积为大于或等于约0.001m2/g至小于或等于约1000m2/g;(95)一个或更多个离散区域中经冷凝的低分子量有机化合物的平均厚度小于或等于约300nm,并且平均表面粗糙度(Ra)小于或等于约100nm;(96)一个或更多个离散区域中经冷凝的低分子量有机化合物的平均厚度大于或等于约300nm,并且经冷凝的低分子量有机化合物限定具有多个纳米结构的纳米结构化表面,所述纳米结构的主要尺寸为大于或等于约5nm至小于或等于约10μm;(97)多个纳米结构具有选自以下的形状:针、管、棒、小片、圆形颗粒、微滴、叶、树状结构、分形体、半球、坑、相互连接的坑、岛、相互连接的岛、及其组合;(98)表面中的一个或更多个离散区域是连续的,并且经冷凝的低分子量有机化合物在基底的表面上形成固体膜;(99)经冷凝的低分子量有机化合物的纯度水平大于或等于约99.5质量%;
(100)冷却靶为包含一种或更多种溶剂的液体;(101)夹带和引导在大气压条件下进行;
(102)其中夹带和引导在大于或等于约0.1托至小于或等于约500托的减压条件下进行;
(103)调整参数以影响经冷凝的低分子量有机化合物的形态、结晶度、或者形态和结晶度二者,其中参数选自:系统压力、惰性气体流的流量、惰性气体组成、源的温度、靶基底的组成、靶基底的表面纹理、靶基底的温度、及其组合;(104)其中经冷凝的低分子量有机化合物是无定形的;(105)其中经冷凝的低分子量有机化合物是结晶的或多晶的;(106)其中低分子量有机化合物为选自以下的药物活性物质或新化学实体:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;
及其组合;(107)其中低分子量有机化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合;和/或(108)其中低分子量有机化合物为药物活性物质或新化学实体,并且分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol。
[0174] 在另一些方面中,本公开内容考虑用于迅速溶解低分子量有机化合物的方法的第七实施方案。所述方法包括使包含惰性气体的气体流通过低分子量有机化合物的加热的源。低分子量有机化合物挥发并夹带在气体流中。所述方法还涉及通过使气体流通过喷嘴朝向包含一种或更多种溶剂的液体来使低分子量有机化合物沉积到该液体中,使得沉积的低分子量有机化合物溶解在该液体中。
[0175] 还具体公开了包括任选具有列举的步骤或特征(109)至(121)中的任一个或多于一个的任意组合或者任何先前所列举特征(1)至(108)的该方法的组合。用于迅速溶解低分子量有机化合物的方法任选具有以下步骤或特征中的任一个或多于一个的任意组合:(109)加热的源包含接收从加热器传递的热的含有低分子量有机化合物的多孔陶瓷容纳器;(110)加热的源的温度大于或等于约250℃,并且液体处于环境温度下;(111)喷嘴距离液体的表面大于或等于约15mm至小于或等于约25mm;(112)惰性气体包含氮气;(113)液体为包含水的水性液体;(114)低分子量有机化合物的浓度为大于或等于约1×10-11mol/L至小于或等于约20mol/L;(115)沉积的低分子量有机化合物的量小于或等于约100μg;(116)液体的体积小于或等于约100ml;(117)沉积进行大于或等于约1分钟至小于或等于约120分钟;(118)低分子量有机化合物为选自以下的药物活性物质或新化学实体:抗增殖剂;抗排斥药物;抗血栓形成剂;抗凝剂;抗氧化剂;自由基清除剂;核酸;糖类;糖;营养物;激素;细胞毒素;激素激动剂;激素拮抗剂;激素生物合成和加工的抑制剂;抗孕激素;抗雄激素;抗炎剂;非甾体抗炎剂(NSAID);抗微生物剂;抗病毒剂;抗真菌剂;抗生素;化学治疗剂;抗肿瘤剂/抗缩瞳剂;麻醉剂、镇痛剂或止痛剂;解热剂、前列腺素抑制剂;血小板抑制剂;DNA去甲基化剂;降胆固醇剂;血管扩张剂;内源性血管活性干扰剂;血管发生物质;心力衰竭活性成分;靶向毒素剂;及其组合;(119)低分子量有机化合物选自:咖啡因、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈、荧光素、对乙酰氨基酚、布洛芬、他莫昔芬、及其组合;(120)低分子量有机化合物为分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约1,000g/mol的药物活性成分或新化学实体;和/或(121)低分子量有机化合物为分子量为大于或等于约100g/mol至小于或等于约900g/mol的药物活性成分或新化学实体。
[0176] 提供实施方案的上述描述用于举例说明和描述目的。其不旨在是穷举性的或限制本公开内容。一个特定实施方案的单独的要素或特征通常不限于该特定实施方案,而是在适用的情况下是可互换并且可用于一个所选择的实施方案中,即使没有具体示出或描述。同样的还可以以多种方式改变。这样的变化形式不被认为是背离本公开内容,并且所有这样的修改旨在被包括在本公开内容的范围内。
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