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用于合成芳族肟的方法

阅读：79发布：2023-01-25

专利汇可以提供用于合成芳族肟的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及用于合成式(I)的化合物的方法：其中：-A为可以包含至少一个含有一个或多个杂原子的基团的碳基链，所述杂原子优选选自O、N、Si、S和P；-R1表示任选被一个或多个杂原子取代或中断的碳基链；-n为0至4的整数；-Sp表示一个原子或一组原子。，下面是用于合成芳族肟的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.用于合成式(I)的化合物的方法：
其中：
-A为可以包含至少一个含有一个或多个杂原子的基团的碳基链，所述杂原子优选选自O、N、Si、S和P；
-R1表示任选被一个或多个杂原子取代或中断的碳基链；
-n为0至4的整数；
-Sp表示一个原子或一组原子；
所述方法包括根据一锅合成的两个连续阶段(b1)和(b2)：
-(b1)式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应：
Z-Sp-A (III)，
其中Z表示离核基团；
上述反应在如下物质的存在下在70至150℃的温度T1下进行从而形成醚；
-至少一种极性溶剂；
-至少一种碱；
-(b2)所述醚与羟胺水溶液在30至70℃的温度T2下的反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，A选自相联基团，酯基团，例如羧酸酯基团，和离聚物基团。
3.根据权利要求1和2任一项所述的方法，其中，A为选自如下的相联基团：咪唑烷基、硫代咪唑烷基、三唑基、硫代三唑基、脲基、硫代脲基、双脲基、硫代双脲基、脲基嘧啶基和硫代脲基嘧啶基或对应于式(IV)的基团：-C(OR2)＝O(IV)，其中R2为任选包含至少一个杂原子的碳基基团。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述碳基基团包含1至20，优选1至12，更优选1至
6，还更优选1至3个碳原子。
5.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，A基团当相联时对应于下式(V)至(IX)之一：
其中：
-R表示任选包含至少一个杂原子的烃基；
-X表示氧原子或硫原子或NH基团，优选氧原子。
6.根据前一权利要求所述的方法，其中，式(V)的基团为式(Va)的基团：
其中X选自氧原子和硫原子，优选氧原子。
7.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，Sp基团是任选被一个或多个氮原子或氧原子中断的线性或支化的C1-C24亚烷基链，优选C1-C10亚烷基链，更优选线性C1-C6亚烷基链。
8.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，Z基团选自氯、溴、碘、甲磺酸酯基团、甲苯磺酸酯基团、乙酸酯基团和三氟甲基磺酸酯基团。
9.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，极性溶剂是可与水混溶的极性溶剂，优选质子溶剂。
10.根据前一权利要求所述的方法，其中，质子溶剂为醇溶剂。
11.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，相对于溶剂的重量，式(II)的化合物占5至40重量％，优选10至30重量％。
12.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，碱选自碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其混合物。
13.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，碱选自甲醇钠、碳酸钾和氢氧化钠，优选碳酸钾。
14.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，相对于式(II)的化合物的量，碱的量为1.5至8当量，优选2至6当量。
15.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，当式(II)的化合物的转化率为至少
70％时进行羟胺水溶液的加入。
16.根据前述权利要求任一项所述的方法，包括回收式(I)的化合物的阶段(c)。
17.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，在阶段(b1)之前，所述方法包括制造式(II)的化合物的阶段(a1)，所述阶段(a1)通过在至少一种有机溶剂的存在下使式(X)的化合物与原位或非原位形成的甲酰化剂和至少一种路易斯酸反应而进行：
18.根据前一权利要求所述的方法，其中，路易斯酸选自TiCl4和SnCl4，优选TiCl4。
19.根据权利要求17和18任一项所述的方法，其中，有机溶剂为氯化溶剂，优选选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷，更优选二氯甲烷。
20.根据权利要求17至19任一项所述的方法，其中，甲酰化剂选自二氯甲基甲醚和二氯甲基乙醚，优选二氯甲基甲醚。
21.根据权利要求17至20任一项所述的方法，其中，原位形成的甲酰化剂通过甲酸甲酯或甲酸乙酯与氯化剂优选五氯化磷的反应获得。
22.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，在阶段(b1)之前，所述方法包括制造式(III)的化合物的阶段(a2)，所述阶段(a2)通过使式(XI)的化合物与能够形成离核基团Z的试剂反应而进行：HO-Sp-A(XI)。
23.根据前一权利要求所述的方法，其中，所述试剂为亚硫酰氯。
24.根据权利要求22和23任一项所述的方法，其中，在至少一种溶剂优选氯化溶剂更优选二氯甲烷的存在或不存在下进行阶段(a2)。
25.根据权利要求22至24任一项所述的方法，其中，阶段(a2)之后紧跟着回收式(III)的化合物的阶段(a3)，所述阶段(a3)优选通过用甲苯纯化而进行，更优选通过从甲苯中结晶式(III)的化合物而进行。

说明书全文

用于合成芳族肟的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及用于合成包含肟官能团的分子的方法。

背景技术

[0002] 肟可以通过氧化容易地转化成氧化腈，已知氧化腈与聚合物中可能存在的不饱和度(特别是碳碳不饱和度)反应，从而与所述聚合物形成共价键。因此，如果还带有其它官能团(例如与填料相互作用的官能团)，所述分子表现为向聚合物接枝官能团的有利的反应中间体。

[0003] 这是因为在工业领域中，通常使用聚合物和填料的混合物。为了使所述混合物呈现良好性质，一直研究用于改进填料在聚合物中的分散的手段。实现该结果的一种手段是使用能够在聚合物和填料之间建立相互作用的偶联剂。

[0004] 鉴于这些分子的优点，一个挑战是能够得到可用的肟(如果适当的话带有与填料相互作用的官能团)，其制备需要尽可能少的阶段，而不会牺牲肟的纯度或其制备产率。阶段数目的增加对所需化合物的合成方法的总产率产生影响，而且也对相关的资本成本和生产成本产生影响。此外，合成肟的另一个当务之急是最小化制备方法中使用的溶剂的数目和量，从而便于处理流出物并且降低相关的资本成本和生产成本，当然也不能影响肟的产率或肟的纯度。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供能够解决上述所有问题的解决方案。

[0006] 根据本发明，用于合成式(I)的化合物的方法：

[0007]

[0008] 其中：

[0009] -A为碳基链，所述碳基链可以包含至少一个含有一个或多个杂原子的基团，所述杂原子优选选自O、N、Si、S和P；

[0010] -R1表示任选被一个或多个杂原子取代或中断的碳基链；

[0011] -n为0至4的整数；

[0012] -Sp表示一个原子或一组原子；

[0013] 所述方法包括根据一锅合成的两个连续阶段(b1)和(b2)：

[0014] -(b1)式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应：

[0015]

[0016] Z-Sp-A(III)，

[0017] 其中Z表示离核基团；

[0018] 上述反应在如下物质的存在下在70至150℃的温度T1下进行从而形成醚；

[0019] -至少一种极性溶剂；

[0020] -至少一种碱；

[0021] -(b2)所述醚与羟胺水溶液在30至70℃的温度T2下的反应。

[0022] 阶段(b1)和(b2)是“一锅法”(两阶段一锅合成法)，即不分离中间体醚。

[0023] 在本发明的含义内，术语“极性溶剂”被理解为表示具有大于2.2的介电常数的溶剂。

[0024] 优选地，阶段(b2)之后是回收式(I)的化合物的阶段(c)。

[0025] 在本发明的含义内，术语“离核基团”被理解为表示带离其成键电子对的离去基团。

[0026] 在本发明的含义内，术语“碳基链”被理解为表示包含一个或多个碳原子的链。

[0027] 指明本说明书中使用的表述“……至……”应被理解为包括提到的每个极限值。

[0028] 根据本发明的方法能够根据两阶段一锅合成从式(II)的化合物合成式(I)的化合物。根据专利申请WO 2012/007684，式(I)的化合物也通过式(II)的化合物获得，但是进行分离和纯化中间体醚化合物。

[0029] 在阅读详细说明之后，本发明的其它优点和特征将变得更为明显。

[0030] 根据本发明的方法能够合成上述式(I)的化合物。

[0031] 有利地，A为包含至少一个含有一个或多个杂原子的基团的碳基链，所述杂原子优选选自O、N、Si、S和P，更优选O、N、S及其组合。

[0032] 优选地，A为C1-C20，更优选C1-C12碳基链。

[0033] 优选地，A选自相联基团，酯基团，例如羧酸酯基团，和离聚物基团。

[0034] 当A为相联基团时，应理解A基团能够经由氢键相联。

[0035] 因此，能够经由氢键相联的每个相联基团包括至少一个供体“位点”和至少一个相对于氢键接受性的位点，使得两个相同的相联基团自补充并且可以通过至少两个氢键的形成而相联。

[0036] 优选地，A为选自如下的相联基团：咪唑烷基、硫代咪唑烷基、三唑基、硫代三唑基、脲基、硫代脲基、双脲基、硫代双脲基、脲基嘧啶基和硫代脲基嘧啶基或对应于式(IV)的基团：-C(OR2)＝O(IV)，其中R2为任选包含至少一个杂原子的碳基基团。

[0037] 在本发明的含义内，术语“碳基基团”被理解为表示包含一个或多个碳原子的基团。

[0038] 有利地，所述任选包含至少一个杂原子的碳基基团R2包含1至20，优选1至12，更优选1至6，还更优选1至3个碳原子。因此，所述碳基基团R2可以表示甲基或乙基。

[0039] 优选地，当A为相联基团时，其对应于下式(V)至(IX)之一：

[0040]

[0041]

[0042] 其中：

[0043] -R表示任选包含至少一个杂原子的烃基；

[0044] -X表示氧原子或硫原子或NH基团，优选氧原子。

[0045] 优选地，式(V)表示包含至少一个羰基、硫代羰基或亚胺官能团的五元或六元二氮或三氮(优选二氮)杂环。

[0046] 优选地，式(V)的基团为式(Va)的基团：

[0047]

[0048] 其中X选自氧原子和硫原子，优选氧原子。

[0049] 如化合物(I)的通式所示，Sp基团是能够将氧原子连接至A基团的间隔基团，因此可以是任何本身已知的类型。

[0050] Sp基团优选为线性、支化或环状C1-C24烃链，可以包含一个或多个芳族基团和/或一个或多个杂原子。所述链可以任选取代，前提是取代基不与A基团和肟官能团反应。

[0051] 有利地，Sp基团是任选被一个或多个氮原子或氧原子中断的线性或支化的C1-C24亚烷基链，优选C1-C10亚烷基链，更优选线性C1-C6亚烷基链。

[0052] 优选地，Sp基团包含选自-(CH2)y1-、-[NH-(CH2)y2]x1-和-[O-(CH2)y3]x2-的单元，y1、y2和y3独立地表示1至6的整数，并且x1和x2独立地表示1至4的整数。

[0053] 优选地，R1表示饱和的碳基链，更优选烷基，优选C1-C12，更优选C1-C6，还更优选C1-C4烷基，或OR'，其中R'为烷基，优选C1-C12，更优选C1-C6，还更优选C1-C4烷基，还更优选甲基、乙基或OCH3基团。

[0054] 有利地，n为0至3的整数。

[0055] 如上所解释的，根据本发明的方法包括使如上所述的式(II)的化合物与如上所述的式(III)的化合物反应的阶段(b1)：Z-Sp-A(III)。

[0056] 优选地，Z基团选自氯、溴、碘、甲磺酸酯基团、甲苯磺酸酯基团、乙酸酯基团和三氟甲基磺酸酯基团。

[0057] 根据本发明的方法的所述阶段(b1)在至少一种极性溶剂和至少一种碱的存在下在70至150℃的温度T1下进行。

[0058] 有利地，极性溶剂是可与水混溶的极性溶剂，优选质子溶剂。

[0059] 根据本发明的方法中可以使用的溶剂的示例为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、异丙醇、乙腈、乙醇、正丁醇和正丙醇。

[0060] 根据本发明的具体实施方案，质子溶剂为醇溶剂。

[0061] 优选地，相对于溶剂的重量，式(II)的化合物占5至40重量％，优选10至30重量％。

[0062] 在根据本发明的方法的阶段(b1)的过程中可以使用醚化反应中常规使用的碱。由于式(II)的化合物中存在特别经受氧化反应和亲核反应的醛官能团以及可能存在其它官能团，本领域技术人员选择碱从而选择性地引导反应朝向获得目标醚的方向进行。

[0063] 优选地，碱选自碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其混合物。

[0064] 有利地，有可能加入：

[0065] -一种或多种催化剂，所述催化剂选自银(I)盐类型的催化剂、季铵类型的相变催化剂及其混合物；

[0066] -一种或多种离子液体。

[0067] 优选地，碱选自甲醇钠、碳酸钾和氢氧化钠，优选碳酸钾。

[0068] 根据本发明的具体实施方案，相对于式(II)的化合物的量，碱的量为1.5至8当量，优选2至6当量。

[0069] 如上所解释的，根据本发明的方法的阶段(b1)在70至150℃的温度T1下进行。

[0070] 优选地，温度T1为70至120℃，更优选80至110℃的温度。

[0071] 如上所解释的，根据本发明的方法的阶段(b1)之后是在30至70℃的温度T2下向包含所述醚的反应介质中加入羟胺水溶液的阶段(b2)。

[0072] 优选地，当式(II)的化合物的转化率为至少70％时进行羟胺水溶液的加入。

[0073] 有利地，温度T2为40至60℃。

[0074] 优选地，根据本发明的方法包括如上所述的回收式(I)的化合物的阶段(c)。

[0075] 优选地，通过用水沉淀然后任选用水清洗从而回收式(I)的化合物。

[0076] 根据本发明的具体实施方案，在阶段(b1)之前，根据本发明的方法包括制造式(II)的化合物的阶段(a1)，所述阶段(a1)通过在至少一种有机溶剂的存在下使式(X)的化合物与原位或非原位形成的甲酰化剂和至少一种路易斯酸反应而进行：

[0077]

[0078] 优选地，路易斯酸选自TiCl4和SnCl4，更优选TiCl4。

[0079] 优选地，相对于式(X)的化合物的量，路易斯酸的量为0.5至4当量，更优选1至3当量。

[0080] 根据本发明的具体实施方案，有机溶剂为氯化溶剂，优选选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷，更优选二氯甲烷。

[0081] 如上所解释的，式(X)的化合物根据甲酰化反应与原位或非原位形成的甲酰化剂反应。可以使用甲酰化反应中常规使用的任何类型的甲酰化剂。

[0082] 优选地，甲酰化剂选自二氯甲基甲醚和二氯甲基乙醚，更优选二氯甲基甲醚。

[0083] 有利地，原位形成的甲酰化剂通过甲酸甲酯或甲酸乙酯与氯化剂优选五氯化磷的反应获得。

[0084] 优选地，相对于溶剂的重量，式(X)的化合物占5至15重量％。

[0085] 根据本发明的具体实施方案，在阶段(b1)之前，根据本发明的方法包括制造式(III)的化合物的阶段(a2)，所述阶段(a2)通过使式(XI)的化合物与能够形成离核基团Z的试剂反应而进行：HO-Sp-A(XI)。

[0086] 优选地，所述试剂为亚硫酰氯。

[0087] 优选地，在至少一种溶剂优选氯化溶剂更优选二氯甲烷的存在或不存在下进行阶段(a2)。

[0088] 有利地，阶段(a2)之后紧跟着回收式(III)的化合物的阶段(a3)，所述阶段(a3)优选通过用甲苯纯化而进行，更优选通过从甲苯中结晶式(III)的化合物而进行。根据本发明的方法能够合成上述式(I)的化合物。所述带有肟官能团的化合物可以任选经历氧化反应从而转化成带有氧化腈官能团的化合物，如例如申请WO 2012/007684中所述。

[0089] 本专利申请的另一个主题是根据本发明的方法获得的式(I)的化合物的用途。

[0090] 此外，通过以下非限制性实施例说明本发明。

具体实施方式

[0091] 实施例

[0092] 通过NMR分析进行经合成分子的结构分析和摩尔纯度的确定。在装备有5mm BBI Z-级“宽带”探针的Bruker Avance 500MHz分光仪上采集光谱。1H NMR定量实验使用简单的30°脉冲序列和64次采集的每次采集之间3秒的重复时间。样品溶解在氘化二甲亚砜(DMSO)中。该溶剂还用于锁定信号。相对于0ppm的TMS参照，在2.44ppm的氘化DMSO的质子信号上在进行校准。1H NMR光谱连同2D 1H/13C HSQC和1H/13C HMBC实验能够确定分子结构(参考赋值表)。通过1D 1H NMR定量光谱进行摩尔定量。

[0093] 通过直喷电喷雾电离方法(DI/ESI)进行质谱分析。在Bruker HCT分光仪上进行分析(流速600μl/min，雾化气体压力10psi，雾化气体流速4l/min)。

[0094] 实施例1：2-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟的合成

[0095]

[0096] 2-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟通过一锅合成在两个阶段b1和b2中由水杨醛和1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮合成。所述肟可以根据下述两个方案1和2独立地制备。

[0097] 方案1(根据本发明)：

[0098] 将30g水杨醛(0.25mol)和200g乙醇装入1升反应器。加入172.8g碳酸钾(1.25mol)并且加热混合物直至回流。然后在5小时的时间内逐份加入92.8g 1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(0.63mol)。加入结束时，使混合物在回流下反应2小时。将混合物冷却至50℃然后在15分钟的时间内加入24.8g 50％的羟胺水溶液(0.38mol)。使混合物在50℃下反应2小时。将反应混合物浓缩至50ml的体积然后在室温下加入500ml的水。过滤掉获得的沉淀物，用水清洗然后用戊烷清洗，并且真空干燥。

[0099] 获得熔点为88℃的白色固体(40.5g，产率65重量％)。

[0100] 方案2(根据本发明)：

[0101] 将30g水杨醛(0.25mol)和300g乙腈装入1升反应器。加入172.8g碳酸钾(1.25mol)并且加热混合物直至回流。然后在6小时的时间内逐份加入109.5g 1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(0.74mol)。加入结束时，使混合物在回流下反应2小时。将混合物冷却至50℃然后在15分钟的时间内加入24.8g 50％的羟胺水溶液(0.38mol)。使混合物在50℃下反应2小时。浓缩反应混合物然后在室温下加入500ml水。过滤掉获得的沉淀物，用水清洗然后用戊烷清洗，并且真空干燥。

[0102] 获得熔点为88℃的白色固体(41.8g，产率70％)。

[0103] 实施例2：2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟的合成[0104]

[0105] 2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟根据两个合成路径制得。根据第一个路径，所述肟在四个阶段(被称为阶段a1、阶段a2、阶段b1和阶段b2)中合成。第二个合成路径与第一个路径的不同之处在于，阶段b1和b2根据一锅合成在两个阶段中进行。

[0106] 对于每个阶段，化合物可以根据多种方案独立地合成。阶段a1根据多种方案3至8进行，阶段a2根据多种方案9至11进行，阶段b1根据多种方案12至14进行，并且阶段b2根据两种方案15和16进行。

[0107] 两阶段一锅合成根据多种方案17至20进行。

[0108] 阶段a1：3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛的制备

[0109]

[0110] 方案3：

[0111] 该化合物可以根据专利申请WO 2012/007684中描述的方案获得。

[0112] 方案4：

[0113] 在10分钟内向冷却至12℃的TiCl4(10.44g，0.055mol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三甲酚(5.0g，0.037mol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液。在10-15℃下搅拌5-10分钟之后，在10-15分钟的时间内加入二氯甲基甲醚(6.75g，0.059mol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。室温下15小时之后，将100ml水和50g冰的混合物倒入反应介质。在搅拌30-40分钟之后，过滤掉粗反应产物，用水清洗(用10ml清洗4次)并且在空气中干燥。

[0114] 以65重量％的产率获得目标产物(3.93g)。

[0115] 通过1H NMR测定的摩尔纯度大于90％。

[0116] 薄层色谱(TLC)：Rf＝0.87(SiO2；EtOAc；通过UV和I2显谱，或Rf＝0.35(SiO2；庚烷：EtOAc＝3:1；通过UV和I2显谱)。

[0117] 方案5：

[0118] 在15-20分钟内在2℃下向三甲酚(6.0g，0.044mol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液(在惰性气氛下)中滴加TiCl4(15.04g，0.079mol)同时保持反应介质的温度低于8℃。在6℃下搅拌5分钟之后，在35-40分钟内加入二氯甲基甲醚(7.60g，0.066mol)。室温下16小时之后，将75ml水和50g冰的混合物倒入反应介质。在搅拌1小时30分钟之后，过滤掉产物，用水清洗(用5ml清洗4次)并且在空气中干燥。

[0119] 以76％的产率获得目标产物(5.53g，0.034mol)。

[0120] 通过1H NMR测定的摩尔纯度大于98％。

[0121] TLC：Rf＝0.87(SiO2；EtOAc；通过UV和I2显谱，或Rf＝0.35(SiO2；庚烷：EtOAc＝3:1；通过UV和I2显谱)。

[0122] 方案6：

[0123] 在20分钟内向冷却至13℃的SnCl4(183.6g，0.705mol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液中加入三甲酚(40.0g，0.294mol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液。在13℃下搅拌5分钟之后，在30分钟内加入二氯甲基甲醚(50.6g，0.441mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。在室温下搅拌反应介质15小时。

[0124] 然后将反应介质倒在水/冰混合物(800ml水和0.7kg冰)上。在搅拌一小时之后，分离有机相。用CH2Cl2萃取水相(用100ml萃取2次)。用水清洗组合的有机相(用100ml清洗2次)，用Na2SO4干燥并且减压浓缩(10mbar，23℃)从而获得53g油。

[0125] 将二甲胺水溶液(500ml，在水中40％)加入粗反应产物。将混合物加热至60℃并且在该温度下搅拌2.5小时。加入水(1.0升)并且用二氯甲烷萃取水相(用100ml萃取4次)。用HCl/水(1:2)溶液清洗组合的有机相(用100ml清洗三次)并且用水清洗(用100ml清洗三次)。减压浓缩(150mbar，23℃)之后，加入石油醚40/60(100ml)。在15小时内将溶液冷却至-18℃。过滤掉获得的晶体并且用二氯甲烷(5ml)和石油醚40/60(15ml)的混合物清洗然后用石油醚40/60清洗(用20ml清洗两次)，最后在空气中干燥。

[0126] 以42重量％的产率获得固体(20.02g)。

[0127] 减压浓缩滤液(60mbar，23℃)之后，加入石油醚40/60(70ml)。在6小时内将溶液冷却至-18℃。过滤掉获得的晶体，用石油醚40/60清洗(用10ml清洗两次)并且在空气中干燥。

[0128] 以6.3％的产率获得第二产物部分(3.02g)。

[0129] 根据下述方案通过研碎进行纯化。

[0130] 组合两个固体部分并且将其溶解在二氯甲烷(150ml)和石油醚40/60(100ml)的混合物中。在4至6小时内将溶液冷却至-18℃。过滤掉晶体，用石油醚40/60清洗(用20ml清洗两次)并且在空气中干燥。

[0131] 以25重量％的产率获得产物(11.9g)。

[0132] 通过1H NMR测定的摩尔纯度大于96％。

[0133] TLC：Rf＝0.87(SiO2；EtOAc；通过UV和I2显谱，或Rf＝0.35(SiO2；庚烷：EtOAc＝3:1；通过UV和I2显谱)。

[0134] 方案7：

[0135] 在22-29℃下在70分钟内在惰性气氛下向PCl5(91.7g，0.441mol)中加入甲酸乙酯(34.8g，0.470mol)。由于反应放热，介质的温度可以达到40-60℃。在室温下搅拌反应介质1小时。一旦PCl5完全溶解，在室温下再搅拌反应介质1-2小时。由此形成的甲酰化剂用在之后的阶段中而无需额外纯化。

[0136] 在11℃下在45分钟内向三甲酚(40.0g，0.294mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入TiCl4(105.0g，0.529mol)。在12-13℃下5分钟之后，在1.5-2.0小时内加入如上制得的甲酰化剂同时将温度维持在9和22℃之间。在室温下搅拌获得的悬浮液15小时。然后将反应介质倒在水(500ml)和冰(500g)的混合物上。搅拌15-20分钟之后，过滤掉沉淀物并且用水清洗(用50ml清洗5次)。获得的晶体在空气中干燥。

[0137] 以58％的产率获得目标产物(27.5g，0.170mol)。

[0138] 通过1H NMR测定的摩尔纯度：97摩尔％。

[0139] TLC：Rf＝0.35(SiO2；庚烷：EtOAc＝3:1；通过UV和I2显谱)。

[0140] 方案8：

[0141] 将105.8g四氯化钛(0.56mol)装入装配有回流冷凝器并且用氮气吹扫的2升反应器中。冷却至15℃并且在30分钟的时间内加入溶解在400g二氯甲烷中的40g三甲酚(0.29mol)。然后在一小时的时间内加入40.6g二氯甲基甲醚(0.35mol)同时将温度维持于15-20℃。加入结束时，使混合物在室温下反应3小时。将反应混合物缓慢转移至包含800g水并且维持于低于20℃的温度的反应器中。搅拌30分钟之后，通过沉降进行分离并且回收有机相。使用100g二氯甲烷萃取水相两次。用200g水清洗组合的有机相然后浓缩至100ml的体积。加入100g戊烷然后冷却至-15℃。用50g二氯甲烷/戊烷的1/1混合物清洗获得的晶体然后真空干燥。

[0142] 获得熔点为113℃的米白色固体(45.4g，产率94％)。

[0143] 阶段a2：1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮的制备

[0144]

[0145] 方案9：

[0146] 该化合物可以根据专利申请WO 2012/007684中描述的方案获得。

[0147] 方案10：

[0148] 在2-3分钟内向1-(2-羟基乙基)咪唑烷-2-酮(5.0g，38.42mmol)中滴加SOCl2(5.0ml，69.34mmol)(在60℃下减压干燥)。在80℃(T浴)下搅拌混合物1小时30分钟然后在100℃(T浴)下搅拌1小时30分钟。减压蒸发过量的SOCl2(Т浴50℃，8-9mbar)之后，以黄色油的形式获得粗反应产物(7.53g，产率105.9％)。在粗反应产物中加入水(10ml)并且通过加入碳酸钾将水相的pH调节至8。

[0149] 在室温下从水中结晶之后，过滤掉沉淀物并且用水清洗(2-3ml)。晶体在空气中干燥。

[0150] 以50％的产率获得目标产物(2.87g，19.31mol)。

[0151] 通过1H NMR测定的摩尔纯度大于90％。

[0152] 方案11：

[0153] 将120g 1-(2-羟基乙基)咪唑烷-2-酮(0.92mol)装入装配有回流冷凝器并且用氮气吹扫的1升反应器中。加热至90℃并且在30分钟的时间内加入120.4g亚硫酰氯(1.02mol)。使混合物在90℃下反应2小时。然后加入400g甲苯并且将混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温。过滤掉获得的沉淀物，用甲苯清洗然后真空干燥。获得123.2g白色固体(熔点等于93℃，产率为90重量％)。

[0154] 阶段b1(非根据本发明)：2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛的制备

[0155]

[0156] 方案12：

[0157] 该化合物可以根据专利申请WO 2012/007684中描述的方案获得。

[0158] 方案13：

[0159] 在30-35℃下搅拌3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(25.0g，0.152mol)和K2CO3(126.3g，0.914mol)在DMF(200ml)中的混合物5至10分钟。然后加入1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(33.9g，0.228mol)。使反应介质的温度达到90℃(T浴)2.5至3小时。然后加入第二部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(22.6g，0.152mol)并且使混合物达到100℃(T浴)3小时。最后加入第三部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(22.6g，0.152mol)并且使混合物达到110-115℃(T浴)3至4小时。恢复至23℃之后，用水稀释反应介质(4.0升)。用CH2Cl2萃取有机相(用
200ml萃取6次)。组合的有机相进行低压浓缩(85mbar，36℃)。将获得的残余物加入Et2O(200ml)并且在室温下搅拌混合物2小时。过滤掉获得的沉淀物，在过滤器上用Et2O(25ml)清洗并且在室温下干燥。

[0160] 获得白色固体(31.93g，产率为76重量％)。

[0161] 摩尔纯度大于82％(1H NMR)。

[0162] 方案14：

[0163] 在室温下在5至10分钟内向3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(0.44g，3.3mmol)、1-(2-羟基乙基)咪唑烷-2-酮(0.64g，4.9mmol)和三苯基膦(1.31g，5.0mmol)在THF(30ml)中的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.01g，5.0mmol)在THF(15ml)中的溶液。在室温下搅拌反应介质15小时然后加入水(15ml)。溶剂进行减压浓缩(28℃，50mbar)。用乙酸乙酯萃取水相(用25ml萃取三次)。用饱和NaCl水溶液清洗组合的有机相。将溶剂减压浓缩至大致3ml(30℃)。在色谱柱( H 11cm)上纯化(洗脱液：乙酸乙酯:乙醇(10:1))之后，蒸发溶剂直至干燥。

[0164] 获得白色固体(0.77g，产率为84重量％)。

[0165] 摩尔纯度大于78％(1H NMR)。

[0166] 阶段b2(非根据本发明)：2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟的制备

[0167]

[0168] 在如下方案(15、16)中使用方案12、13和14结束时分离的产物。由于分离了这些产物，该阶段并非根据本发明。

[0169] 方案15：

[0170] 该化合物可以根据专利申请WO 2012/007684中描述的方案获得。

[0171] 方案16：

[0172] 在44℃下向2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛(31.5g，0.114mol)在乙醇(300ml)中的溶液中加入乙醇(20ml)中的羟胺溶液(12.0g，0.182mol，在水中50％，Aldrich)。在50℃下搅拌反应介质4小时。向溶液中加入水(80ml)。反应介质进行减压浓缩(80mbar，40℃)。将获得的溶液冷却至15-20℃并且搅拌5至10分钟。过滤掉获得的沉淀物，在过滤器上用乙醇/水混合物清洗(用10/15ml清洗两次)并且在大气压力和室温下干燥15-20小时。

[0173] 获得白色固体(28.32g，产率为85重量％)。

[0174] 通过1H NMR测定的摩尔纯度大于87％。

[0175] TLC：Rf＝0.58(SiO2；EtOAc：EtOAc＝5:1；通过UV和I2显谱)。

[0176] 两阶段b1和b2一锅合成(根据本发明)：2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟的制备

[0177] 方案17(根据本发明)：

[0178] 在35℃下向3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(10.0g，0.061mol)和K2CO3(50.5g，0.365mol)在DMF(100ml)中的混合物中加入1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(13.55g，
0.091mol)。使反应介质的温度达到90℃(T浴)并且在该温度下搅拌2.5至3小时。然后加入第二部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(9.03g，0.061mol)并且在100℃(T浴)下搅拌混合物2.5小时。最后加入第三部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(9.03g，0.061mol，工业纯度)并且在
105℃(T浴)下搅拌混合物4小时。

[0179] 将反应介质的温度降低至43℃然后加入羟胺溶液(6.84g，0.104mol，在水中50％，Aldrich)。在50-53℃下搅拌反应介质5小时。加入第二部分的羟胺溶液(约3g，在水中50％，Aldrich)。在50-53℃下搅拌反应介质1.5至2小时。然后用水(1.25升)稀释混合物。在室温下搅拌获得的悬浮液15小时。过滤掉获得的沉淀物，在过滤器上用水清洗(用50ml清洗4次)并且在大气温度下干燥。

[0180] 获得浅灰色固体(12.87g，产率为72重量％)。

[0181] 通过1H NMR测定的摩尔纯度大于86％。

[0182] 方案18(根据本发明)：

[0183] 将30g 3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(0.18mol)和200g DMF装入1升反应器。加入126.5g碳酸钾(0.92mol)并且加热混合物直至回流。然后在6小时的时间内逐份加入67.9g
1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(0.46mol)。加入结束时，使混合物在回流下反应2小时。将混合物冷却至50℃然后在15分钟的时间内加入14.3g 50％的羟胺水溶液(0.22mol)。使混合物在50℃下反应2小时。将反应混合物浓缩至50ml的体积然后在室温下加入500ml的水。过滤掉获得的沉淀物，用水清洗然后真空干燥。

[0184] 获得熔点为167℃的米白色固体(44.6g，产率85％)。

[0185] 方案19(根据本发明)：

[0186] 在50℃下向3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(22.8g，0.139mol)和K2CO3(115.2g，0.833mol)在异丙醇(160ml)中的混合物中加入1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(30.9g，
0.208mol)。使反应介质的温度达到100℃(T浴)并且维持3至4小时。然后加入第二部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(20.06g，0.139mol，工业纯度)并且在100℃(T浴)下搅拌混合物5小时。最后加入第三部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(20.06g，0.139mol，工业纯度)并且在
100℃(T浴)下搅拌混合物8至10小时。

[0187] 将反应介质的温度降低至室温然后在反应介质中加入异丙醇(25ml)。将混合物加热至55℃并且加入异丙醇(25ml)中的羟胺溶液(14.68g，0.222mol，在水中50％，Aldrich)。在50℃下搅拌反应介质7小时。将反应介质倒入水(3升)中。搅拌5小时之后，过滤获得的沉淀物，在过滤器上用水(600ml)清洗并且在室温下干燥。

[0188] 获得浅灰色固体(30.35g，产率为75重量％)。

[0189] 通过1H NMR测定的摩尔纯度大于87％。

[0190] 方案20(根据本发明)：

[0191] 将30g 3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(0.18mol)和200g异丙醇装入1升反应器。加入126.5g碳酸钾(0.92mol)并且加热混合物直至回流。然后在6小时的时间内逐份加入67.9g 1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(0.46mol)。加入结束时，使混合物在回流下反应2小时。
将混合物冷却至50℃然后在15分钟的时间内加入14.3g 50％的羟胺水溶液(0.22mol)。使混合物在50℃下反应2小时。将反应混合物浓缩至50ml的体积然后在室温下加入500ml的水。过滤掉获得的沉淀物，用水清洗然后真空干燥。

[0192] 获得熔点为167℃的白色固体(43.0g，产率82％)。

[0193] 因此，借助于一锅合成在两个阶段中由3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛直接获得2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟。

[0194] 根据本发明的方法因此能够改进所述方法的整体产率并且降低资本成本和生产成本。

[0195] 实施例3：3-甲氧基-4-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟的合成[0196]

[0197] 方案21(根据本发明)：

[0198] 将30g香草醛(0.20mol)和200g异丙醇装入1升反应器。加入138.2g碳酸钾(1mol)并且加热混合物直至回流。然后在6小时的时间内逐份加入89.2g 1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(0.6mol)。加入结束时，使混合物在回流下反应2小时。将混合物冷却至50℃然后在15分钟的时间内加入19.8g 50％的羟胺水溶液(0.30mol)。使混合物在50℃下反应2小时。将反应混合物浓缩至50ml的体积然后在室温下加入500ml的水。过滤掉获得的沉淀物，用水清洗然后真空干燥。

[0199] 获得熔点为189℃的白色固体(33.5g，产率60％)。

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