一种注射剂除热原方法
阅读：203发布：2020-05-11
专利汇可以提供一种注射剂除热原方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 为一种用于注射剂中 除热原 的方法。本方法采用 超滤 膜过滤 法，将药液通过超滤膜件，收集超滤膜件透过液，制成注射剂；本发明在于克服现有理论和技术的偏见，将超滤膜件的膜孔径设计为10万-50万道尔顿。现有理论认为热原的分子量在10万以下，国内外技术人员都是用这个分子量范围的孔径膜超滤，虽然能有效地去除热原，但针对一些特定注射剂如含大分子药物或辅料的注射剂，或含复杂成分的大多数中药注射剂，会使其有效的药物成分在超滤过程中发生损失。用膜孔径为10万-50万道尔顿的超滤膜不仅能把热原从注射剂中去除，还能把注射剂中的有效成分和辅料进行更有效地保留。，下面是一种注射剂除热原方法专利的具体信息内容。
技术领域
本发明涉及一种除热原的方法，特别涉及一种注射剂除热原的方法；属于医 药技术领域。
背景技术
热原(Pyrogen)，又称内毒素(Endotoxin)，产生于革蓝氏阴性(Gram-nagative) 细菌的细胞外壁，亦即细菌尸体的碎片。它是一种脂多糖物质 (Lipopoly-saccharide)，简称LPS，其相对分子质量从几千到几万不等，根据产生它 的细菌种类而异。最近揭示其类脂是构成热原物质、危害人体的主要结构。
注射剂中的热原属外源性杂质，如原料生产及贮运或制剂制备过程中引入的 微生物代谢产物，典型物质是革兰氏阴性菌产生的内毒素。这些物质能使体温明 显升高，临床表现为发热、寒颤。这也是注射剂最常见的不良反应，一般普通病 人反应较轻，但老弱体差者有时也会出现严重不良反应。如对原料质量或生产过 程控制不好，含有足量的热原临床就会发生很严重的热原反应，引起人体发烧和 剧烈颤抖，忽冷忽热，严重的甚至会导致死亡。
目前传统的生产工艺一般采用活性碳吸附去除热原，但在注射液(特别是大 容积输液)的实际生产过程中，活性碳颗粒中极微小的细粉，在煮沸、搅拌后对 药液的过滤造成非常大的困难，不仅降低生产效率，而且在长时间的过滤过程中 可能会产生新的微生物污染，另外药物、辅料成分在工艺过程中往往也会影响活 性碳的吸附力，加上目前热原检查方法本身存在的问题，并没有监测出药液中的 热原去除率；另外，活性碳对药物成分会产生吸附等影响，因而传统的去除热原 方法有待改进，迫切需要除热原共性新技术，进一步优化药液的热原去除工艺。
超滤法是去除热原比较理想的一种方法，在水净化及医药领域有着广阔的应 用前景。大多用的膜孔径范围在0.6-6万。有文献报道，王铮等利用截留分子量 在0.6万左右的外压式聚砜中空纤维超滤膜去除放置在空气中受到细菌及细菌 内毒素污染的蒸馏水及胎盘血白蛋白中细菌内毒素，经超滤后，蒸馏水及胎盘血 白蛋白中的细菌内毒素大幅度下降，蒸馏水实验中家兔平均体温升高由1.27℃ 降至0.2℃，胎盘血白蛋白实验中家兔平均体温升高由2.15℃降至0.27℃。龙琳 等采用0.6万和2万分子截留量的超滤膜对川参通注射液超滤样液，用家兔法及 鲎试验法检查除热原的效果及超滤前后质量标准检测结果进行比较。结果表明两 种截流量的超滤膜除热原的效果理想。
但显然，对于复杂成分系统的注射液，比如中药注射剂，膜材质及孔径不仅 对热原的去除效果有影响，还会影响到注射剂中含有的辅料成分及有效成分，特 别是当膜孔径较小时(10万以下)，对于分子量较大的一些注射用药物成分如右 旋糖苷或羟乙基淀粉，辅料如吐温80等，以及中药有效成分如人参皂苷或三七 皂苷等均会有较大影响。因此，在采用超滤法进行除热原的工艺过程中，还需考 察注射剂中的辅料成分及有效成分对不同孔径超滤膜的适应性，优选适宜于不同 中药注射剂的超滤膜材质及孔径。
中药注射剂是现代临床用药的一种重要剂型，其优点在于药效迅速，作用可 靠，适于抢救危重病症之用，是中医治疗急症必不可少的剂型。但中药注射剂的 特殊给药形式使得所有成分经肌肉毛细血管或直接进入血液循环，不经过胃肠道 屏障，因而易引起不良反应。特别是严重的热原、过敏反应等会引发休克、死亡， 因此注射剂出现临床不良反应近些年已成为临床应用的热点问题，甚至上升到了 社会问题。中药注射剂由于生产工艺落后，使其中普遍含有一些过敏性物质、热 原或刺激性杂质，严重影响到产业发展；应用现代超滤技术虽然能有效的去除注 射剂中的热原，但会普遍影响到注射剂中含有的辅料成分及药物成分的透过，基 于这一原因，对注射剂生产工艺中的共性难题进行攻坚，研究注射剂安全性的生 产共性技术研究极为重要。
注射剂中的热原属外源性杂质，如原料生产及贮运或制剂制备过程中引入的 微生物代谢产物，典型物质是革兰氏阴性菌产生的内毒素。这些物质能使体温明 显升高，临床表现为发热、寒颤。这也是注射剂最常见的不良反应，一般普通病 人反应较轻，但老弱体差者有时也会出现严重不良反应。如对原料质量或生产过 程控制不好，含有足量的热原临床就会发生很严重的热原反应，引起人体发烧和 剧烈颤抖，忽冷忽热，严重的甚至会导致死亡。
目前传统的生产工艺一般采用活性碳吸附去除热原，但在注射液(特别是大 容积输液)的实际生产过程中，活性碳颗粒中极微小的细粉，在煮沸、搅拌后对 药液的过滤造成非常大的困难，不仅降低生产效率，而且在长时间的过滤过程中 可能会产生新的微生物污染，另外药物、辅料成分在工艺过程中往往也会影响活 性碳的吸附力，加上目前热原检查方法本身存在的问题，并没有监测出药液中的 热原去除率；另外，活性碳对药物成分会产生吸附等影响，因而传统的去除热原 方法有待改进，迫切需要除热原共性新技术，进一步优化药液的热原去除工艺。
超滤法是去除热原比较理想的一种方法，在水净化及医药领域有着广阔的应 用前景。大多用的膜孔径范围在0.6-6万。有文献报道，王铮等利用截留分子量 在0.6万左右的外压式聚砜中空纤维超滤膜去除放置在空气中受到细菌及细菌 内毒素污染的蒸馏水及胎盘血白蛋白中细菌内毒素，经超滤后，蒸馏水及胎盘血 白蛋白中的细菌内毒素大幅度下降，蒸馏水实验中家兔平均体温升高由1.27℃ 降至0.2℃，胎盘血白蛋白实验中家兔平均体温升高由2.15℃降至0.27℃。龙琳 等采用0.6万和2万分子截留量的超滤膜对川参通注射液超滤样液，用家兔法及 鲎试验法检查除热原的效果及超滤前后质量标准检测结果进行比较。结果表明两 种截流量的超滤膜除热原的效果理想。
但显然，对于复杂成分系统的注射液，比如中药注射剂，膜材质及孔径不仅 对热原的去除效果有影响，还会影响到注射剂中含有的辅料成分及有效成分，特 别是当膜孔径较小时(10万以下)，对于分子量较大的一些注射用药物成分如右 旋糖苷或羟乙基淀粉，辅料如吐温80等，以及中药有效成分如人参皂苷或三七 皂苷等均会有较大影响。因此，在采用超滤法进行除热原的工艺过程中，还需考 察注射剂中的辅料成分及有效成分对不同孔径超滤膜的适应性，优选适宜于不同 中药注射剂的超滤膜材质及孔径。
中药注射剂是现代临床用药的一种重要剂型，其优点在于药效迅速，作用可 靠，适于抢救危重病症之用，是中医治疗急症必不可少的剂型。但中药注射剂的 特殊给药形式使得所有成分经肌肉毛细血管或直接进入血液循环，不经过胃肠道 屏障，因而易引起不良反应。特别是严重的热原、过敏反应等会引发休克、死亡， 因此注射剂出现临床不良反应近些年已成为临床应用的热点问题，甚至上升到了 社会问题。中药注射剂由于生产工艺落后，使其中普遍含有一些过敏性物质、热 原或刺激性杂质，严重影响到产业发展；应用现代超滤技术虽然能有效的去除注 射剂中的热原，但会普遍影响到注射剂中含有的辅料成分及药物成分的透过，基 于这一原因，对注射剂生产工艺中的共性难题进行攻坚，研究注射剂安全性的生 产共性技术研究极为重要。
发明内容
技术问题：本发明提出一种用于注射剂过滤除热原的方法，能把热原等杂质 从注射剂(尤其是中药注射剂)中去除但也把注射剂中的有效成分和有用辅料成 分进行更有效地保留。
技术方案：本发明的注射剂除热原的方法采用超滤膜过滤法，将药液通过超 滤膜件，收集超滤膜件透过液，制成注射剂；特征是该方法超滤膜件的膜孔径为 10万-50万道尔顿。超滤膜件的膜孔径为15万-30万道尔顿。超滤膜件的超滤膜 材质为聚砜或磺化聚砜或聚醚砜或聚砜、磺化聚砜、聚醚砜任意配比的混合物。 超滤膜件的形式为中空纤维膜。
有益效果：本发明的提出是克服现有理论和技术的偏见，现有理论认为热原 的分子量在10万以下，国内外技术人员都是用这个分子量范围的超滤膜去除热 原，虽然能有效的把热原去除，但针对一些特定注射剂如含大分子药物成分和药 用辅料的注射剂及大多数中药注射剂.会使其有用成分在超滤过程中发生损失。 发明人经过大量的实验摸索证明用10-50万的孔径超滤法，不仅有效去除热原， 还尽可能多地保留注射剂中的有效成分和辅料，特别是分子量大的药物成分如有 旋糖`20或`、羟乙基淀粉-20或40，复杂的中药成分如皂苷、蒽醌、酚类等 成分，药用辅料如吐温-80。
技术方案：本发明的注射剂除热原的方法采用超滤膜过滤法，将药液通过超 滤膜件，收集超滤膜件透过液，制成注射剂；特征是该方法超滤膜件的膜孔径为 10万-50万道尔顿。超滤膜件的膜孔径为15万-30万道尔顿。超滤膜件的超滤膜 材质为聚砜或磺化聚砜或聚醚砜或聚砜、磺化聚砜、聚醚砜任意配比的混合物。 超滤膜件的形式为中空纤维膜。
有益效果：本发明的提出是克服现有理论和技术的偏见，现有理论认为热原 的分子量在10万以下，国内外技术人员都是用这个分子量范围的超滤膜去除热 原，虽然能有效的把热原去除，但针对一些特定注射剂如含大分子药物成分和药 用辅料的注射剂及大多数中药注射剂.会使其有用成分在超滤过程中发生损失。 发明人经过大量的实验摸索证明用10-50万的孔径超滤法，不仅有效去除热原， 还尽可能多地保留注射剂中的有效成分和辅料，特别是分子量大的药物成分如有 旋糖`20或`、羟乙基淀粉-20或40，复杂的中药成分如皂苷、蒽醌、酚类等 成分，药用辅料如吐温-80。
具体实施方式
实施例1：不同截留分子量超滤膜去除自来水中的热原试验
分别取自来水10L，加入一定量的大肠肝菌(含内毒素)的培养液，使含有 一定量的细菌内毒素，分别用1～50万道尔顿的超滤膜超滤，取样原液及超滤液， 以动态浊度法检测药液超滤前后热原的含量。结果见表1。
表1膜孔径15万-20万道尔顿超滤膜去除自来水中热原的效果
结果显示，膜孔径1～50万道尔顿的超滤膜对内毒素为指标的热原去除效率 均较高，推测热原的分子量虽然相对较小，但在注射剂中是以集聚的状态存在， 其相对大孔径的10-50万道尔顿超滤膜也可以将大部分的热原除去。
实施例2：中药注射剂有效成分对不同膜孔径超滤膜的适应性
超滤实验及取样：选用各类型成分的代表性药液(V)，分别置1～50万道尔 顿的超滤膜系统中，超滤循环平衡30min，取样平衡液(V平)。超滤后在超滤开 始时、超滤液体积为原液总体积1/3时及超滤液体积为原液总体积2/3时，截留 液及超滤液分别取样(V0截-V0、V1/3截-V1/3、V2/3截-V2/3)。检测其浓度分别为C0截-C0、 C1/3截-C1/3、C2/3截-C2/3。C0/C0截×100％、C1/3/C1/3截×100％、C2/3/C2/3截×100％为超 滤开始时、超滤液体积为原液总体积1/3时及超滤液体积为原液总体积2/3时的 动态透过率；三者平均值为超滤平均透过率。结果见表2。
表2各中药注射剂有效成分的透过率
结果显示，对于各类型中药成分，特别是部分三萜类、黄酮类成分以及在水 溶液中需助溶的挥发油类成分等，对膜孔径在10-50万道尔顿间的超滤膜有着 良好的适应性。结论：对于中药注射剂中的有效成分对10-50万道尔顿间的超 滤膜具有良好的普遍适宜性。
实施例3：大分子药物及注射用辅料对不同膜孔径超滤膜的适应性
超滤实验及取样：取各注射用辅料的实验用溶液(V)，分别置1～50万道尔 顿的超滤膜系统中，超滤循环平衡30min，取样平衡液(V平)。超滤后在超滤开 始时、超滤液体积为原液总体积1/3时及超滤液体积为原液总体积2/3时，截留 液及超滤液分别取样(V0截-V0、V1/3截-V1/3、V2/3截-V2/3)。检测其浓度分别为C0截-C0、 C1/3截-C1/3、C2/3截-C2/3。C0/C0截×100％、C1/3/C1/3截×100％、C2/3/C2/3截×100％为超 滤开始时、超滤液体积为原液总体积1/3时及超滤液体积为原液总体积2/3时的 动态透过率；三者平均值为超滤平均透过率。结果见表3。
表3 大分子药物及各注射用辅料的透过率
结果显示，对于常用的注射用辅料，分子量较小种类如丙二醇、甘油、葡 萄糖等在各种规格孔径的超滤膜上均有很好的适宜性，但对于辅料吐温80及大 分子药物成分如右旋糖苷-20、右旋糖苷-40等，只对膜孔径在10-50万道尔顿 间的超滤膜有良好的适应性。结论：对于常用的注射用辅料，10-50万道尔顿 间的超滤膜具有良好的普遍适宜性。
实施例4：膜孔径15万-30万道尔顿超滤膜超滤对血塞通注射液(三 七总皂苷注射液)的影响
取120g三七总皂苷提取物，加12L自来水搅拌，溶解，加入一定量的细菌 内毒素，煮沸，平均分成二份，分别用15万及30万道尔顿超滤膜超滤，取样煮 沸液及二种超滤液，以动态浊度法检测药液超滤前后热原的含量。结果见表4。
表4.膜孔径15万-30万道尔顿超滤膜去除三七总皂苷药液中热原的效果
结果显示，15万-30万道尔顿超滤膜对三七总皂苷溶液进行超滤后发现， 对药液中的热原去除率达到了96％以上，且对有效成分影响基本没有影响。说明 采用15万-30万道尔顿超滤膜适宜于三七总皂苷注射剂的热原去除工艺。
分别取自来水10L，加入一定量的大肠肝菌(含内毒素)的培养液，使含有 一定量的细菌内毒素，分别用1～50万道尔顿的超滤膜超滤，取样原液及超滤液， 以动态浊度法检测药液超滤前后热原的含量。结果见表1。
表1膜孔径15万-20万道尔顿超滤膜去除自来水中热原的效果
结果显示，膜孔径1～50万道尔顿的超滤膜对内毒素为指标的热原去除效率 均较高，推测热原的分子量虽然相对较小，但在注射剂中是以集聚的状态存在， 其相对大孔径的10-50万道尔顿超滤膜也可以将大部分的热原除去。
实施例2：中药注射剂有效成分对不同膜孔径超滤膜的适应性
超滤实验及取样：选用各类型成分的代表性药液(V)，分别置1～50万道尔 顿的超滤膜系统中，超滤循环平衡30min，取样平衡液(V平)。超滤后在超滤开 始时、超滤液体积为原液总体积1/3时及超滤液体积为原液总体积2/3时，截留 液及超滤液分别取样(V0截-V0、V1/3截-V1/3、V2/3截-V2/3)。检测其浓度分别为C0截-C0、 C1/3截-C1/3、C2/3截-C2/3。C0/C0截×100％、C1/3/C1/3截×100％、C2/3/C2/3截×100％为超 滤开始时、超滤液体积为原液总体积1/3时及超滤液体积为原液总体积2/3时的 动态透过率；三者平均值为超滤平均透过率。结果见表2。
表2各中药注射剂有效成分的透过率
结果显示，对于各类型中药成分，特别是部分三萜类、黄酮类成分以及在水 溶液中需助溶的挥发油类成分等，对膜孔径在10-50万道尔顿间的超滤膜有着 良好的适应性。结论：对于中药注射剂中的有效成分对10-50万道尔顿间的超 滤膜具有良好的普遍适宜性。
实施例3：大分子药物及注射用辅料对不同膜孔径超滤膜的适应性
超滤实验及取样：取各注射用辅料的实验用溶液(V)，分别置1～50万道尔 顿的超滤膜系统中，超滤循环平衡30min，取样平衡液(V平)。超滤后在超滤开 始时、超滤液体积为原液总体积1/3时及超滤液体积为原液总体积2/3时，截留 液及超滤液分别取样(V0截-V0、V1/3截-V1/3、V2/3截-V2/3)。检测其浓度分别为C0截-C0、 C1/3截-C1/3、C2/3截-C2/3。C0/C0截×100％、C1/3/C1/3截×100％、C2/3/C2/3截×100％为超 滤开始时、超滤液体积为原液总体积1/3时及超滤液体积为原液总体积2/3时的 动态透过率；三者平均值为超滤平均透过率。结果见表3。
表3 大分子药物及各注射用辅料的透过率
结果显示，对于常用的注射用辅料，分子量较小种类如丙二醇、甘油、葡 萄糖等在各种规格孔径的超滤膜上均有很好的适宜性，但对于辅料吐温80及大 分子药物成分如右旋糖苷-20、右旋糖苷-40等，只对膜孔径在10-50万道尔顿 间的超滤膜有良好的适应性。结论：对于常用的注射用辅料，10-50万道尔顿 间的超滤膜具有良好的普遍适宜性。
实施例4：膜孔径15万-30万道尔顿超滤膜超滤对血塞通注射液(三 七总皂苷注射液)的影响
取120g三七总皂苷提取物，加12L自来水搅拌，溶解，加入一定量的细菌 内毒素，煮沸，平均分成二份，分别用15万及30万道尔顿超滤膜超滤，取样煮 沸液及二种超滤液，以动态浊度法检测药液超滤前后热原的含量。结果见表4。
表4.膜孔径15万-30万道尔顿超滤膜去除三七总皂苷药液中热原的效果
结果显示，15万-30万道尔顿超滤膜对三七总皂苷溶液进行超滤后发现， 对药液中的热原去除率达到了96％以上，且对有效成分影响基本没有影响。说明 采用15万-30万道尔顿超滤膜适宜于三七总皂苷注射剂的热原去除工艺。
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