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通过立体定向放疗用于肾神经调节的方法和设备

阅读：304发布：2021-02-02

专利汇可以提供通过立体定向放疗用于肾神经调节的方法和设备专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明描述通过立体定向放疗用于肾神经调节的方法和设备，以治疗高血压、心力衰竭、慢性肾疾病、糖尿病、胰岛素抗性、代谢紊乱或其他疾病。完成肾神经调节可以通过定位肾神经和然后使用立体定向放疗以使肾神经接触足以降低神经活性的放射剂量。可以提供神经定位元件以定位靶标肾神经和提供立体定向放疗系统以使定位肾神经接触足以降低神经活性的放射剂量，在临近组织中的放射接触降低或最小。肾神经可以定位或靶定到神经节水平和/或神经节后位置，以及神经节前位置。，下面是通过立体定向放疗用于肾神经调节的方法和设备专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种基于立体定向放疗肾神经调节的方法，所述方法包含：
定位包含支配患者肾的神经的组织区；和
使组织区通过立体定向放疗接受放射，方式和剂量足以降低神经中
的神经活性。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述定位组织区包含建立三维坐标系以鉴别和靶定肾神经。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述建立三维坐标系以鉴别和靶定肾神经包含使用至少三个参考点建立坐标系。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述使用至少三个参考点建立坐标系包含用靶标肾神经附近的至少一个参考点建立坐标系。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述定位组织区包含使用自然解剖参考点定位组织区。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述使用自然解剖参考点定位组织区包含使用肾动脉、肾动脉外膜、肾动脉口、肾动脉分支、肾静脉、肾、主动脉、脊椎体或肾神经中的至少一个来定位组织区。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述定位组织区包含使用引入参考点定位组织区。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述使用引入参考点定位组织区包含在组织区附近或其中设置基准点标记。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述在组织区附近或其中设置基准点标记包含通过血管内、血管外或血管内-血管外方式递送基准点标记。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述在组织区附近或其中设置基准点标记包含在组织区附近永久或暂时植入辐射不透性基准点标记。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述在组织区附近或其中设置基准点标记包含血管内递送导管到患者肾动脉内。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述血管内递送导管到患者肾动脉内包含递送远端区具有含多个辐射不透性参考点的导管。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述定位组织区包含使用影像方法将组织区可视化。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述使用影像方法将组织区可视化包含将组织区的肾神经可视化，使用至少一个外部MRI、CT、PET、神经作图、OCT、IVUS、弹性成像、虚拟组织学和/或血管内MRI。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述使用影像方法将组织区可视化包含治疗前可视化或治疗中实时可视化。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述定位组织区包含使用统计选择方法。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述使用统计选择方法包含基于肾神经定位在解剖标记附近的概率，相对于可追踪解剖标记选择组织区。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述相对于追踪解剖标记选择组织区包含选择患者肾动脉附近的组织区。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述使组织区通过立体定向放疗接受放射包含递送约60-约90Gy剂量到组织区。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述使组织区通过立体定向放疗接受放射包含从不同角度位置递送多个放射束到组织区。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述方法还包含最小化非靶标组织和/或组织区附近组织的放射接触。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述最小化放射接触包含选择放射束的递送角度和方向以避免非靶标组织和/或组织区附近组织。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述最小化放射接触包含在患者外表面和/或内表面提供屏蔽。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述使组织区通过立体定向放疗接受放射包含形成外周环形治疗区。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述形成外周环形治疗区包含形成全圆外周环形治疗区。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述形成外周环形治疗区包含形成多个基本同心的外周环形治疗区段。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述形成多个同心外周环形治疗区段包含形成多个按直径和按角度间隔的同心外周环形治疗区段。
28.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述定位组织区包含在组织区附近注入造影剂。
29.一种肾神经调节的装置，所述装置包含：
用于定位包含肾神经的组织区的神经定位元件；和
立体定向放疗系统，所述系统配置成使与定位组织区相关的小体积
治疗区接触足以降低小体积治疗区内神经传导的放射剂量。
30.如权利要求29所述的设备，其特征在于，所述立体定向放疗系统包含直线加速器和准直仪，配置成递送辐射束到与定位治疗区相关的小体积治疗区。
31.如权利要求29所述的设备，其特征在于，所述立体定向放疗系统包含六自由度自动化控制器，配置成能从不同角度和方向递送多个放射束到小体积治疗区。
32.如权利要求29所述的设备，其特征在于，所述立体定向放疗系统配置成使得接受放射的小体积治疗区不大于约50立方毫米。
33.如权利要求29所述的设备，其特征在于，所述神经定位元件包含利于将肾神经可视化的成像模块。
34.如权利要求29所述的设备，其特征在于，所述神经定位元件还包含配置成位于组织区附近的血管内导管。
35.如权利要求34所述的设备，其特征在于，所述血管内导管配置成使基准参考点位于组织区附近或之内。
36.如权利要求35所述的设备，其特征在于，所述血管内导管包含载有基准参考点的远末端区。
37.如权利要求36所述的设备，其特征在于，所述导管的远末端区具有可膨胀部分，该可膨胀部分在收缩递送构型和膨胀构型之间切换，从而将基准参考点设置在组织区近邻。
38.如权利要求37所述的设备，其特征在于，所述处于其膨胀构型的可膨胀部分将基准参考点安置为与肾动脉内壁接触。
39.如权利要求37所述的设备，其特征在于，所述处于其膨胀构型中的可膨胀部分包含载有基准参考点的卷曲的、螺旋的或螺旋形部分。
40.如权利要求37所述的设备，其特征在于，所述可膨胀部分包含球囊。
41.如权利要求37所述的设备，其特征在于，所述可膨胀部分包含笼子。
42.如权利要求41所述的设备，其特征在于，所述笼子包含可膨胀线网或编织篮子。
43.如权利要求37所述的设备，其特征在于，所述可膨胀部分包含至少一个弹性可形变元件。
44.如权利要求35所述的设备，其特征在于，所述导管配置成使可膨胀支架位于组织区附近。
45.如权利要求44所述的设备，其特征在于，所述可膨胀支架浸有造影剂以便通过成像模块可视化。
46.如权利要求44所述的设备，其特征在于，所述可膨胀支架包含生物可吸收植入物。
47.如权利要求44所述的设备，其特征在于，所述可膨胀支架制成在立体定向放疗中展开为治疗构型而在治疗后回缩为回收构型。
48.一种治疗诊断有与中枢交感激动提高相关病症或疾病的患者的方法，所述方法包含：
选择或鉴别靶标肾神经；
建立3维坐标系；
确定坐标系内靶标肾神经位点；和
用立体定向放疗系统对靶标肾神经应用放射。
49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述与中枢交感激动提高相关病症或疾病包含高血压、心力衰竭、慢性肾疾病、胰岛素抗性、糖尿病和/或代谢综合症中的至少一种。

说明书全文

通过立体定向放疗用于肾神经调节的方法和设备

[0001] 相关申请的引用

[0002] 本申请要求2010年1月19日提交的美国临时专利申请系列号61/296,417的权益,所述专利申请通过引用全文纳入本文。

技术领域

[0003] 本申请公开的技术一般涉及通过立体定向放疗用于肾神经调节的方法和设备。

背景技术

[0004] 放射治疗或放疗包括定向外部放射束，其已在一段时间内用于治疗癌症和多种其他疾病以非侵入性破坏恶性组织。放疗在单个部分的单个过程中（常称为放射手术）递送到靶标组织，或可用多部分方法在多个过程中递送。放射束可来自活性放射源，例如α、β或γ放射源，或可以用粒子加速器如直线加速器（“LINAC”）活化产生。LINAC来源的放射可以包括加速电子束以治疗表面或手术暴露的疾病，或可以包括高能X射线以穿透组织靶定更深位置的疾病。

[0005] 为了增加递送到靶标组织的放射剂量，而同时降低递送到邻近正常组织的剂量，发展出适形放疗和调强放疗（IMRT）技术。所述技术清晰定义靶标组织的三维结构和定位，然后准确递送放射至所述三维组织容量，强度高于递送到周围正常组织的强度。立体定向放疗通过使用从不同方向递送到靶标组织的过多相对低剂量放疗脉冲来完成所述优选放疗运输。所述脉冲能以符合不规则形状肿瘤容量的复合、重叠模式递送。由所述脉冲从多个方法递送的相对低剂量放射在靶标组织容量中积累以提供所需更高的足够破坏所有或部分恶性组织的放射剂量。有利地，靶标剂量的急剧下降梯度在临近正常组织中产生显著更低的放射接触。

[0006] 立体定向放疗用于治疗脑肿瘤，例如，使用γ刀（Gamma 瑞典斯德哥尔摩的医科达公司（ElektaAB））。或者固定患者以降低或缓解肿瘤相对于固定异中心坐标系的迁移。辐射不透明的多骨标志和/或外部框架用作参考点，能结合治疗前MRI和/或CT数据以定位肿瘤在游离空间的位置和引导从可调整的外部放射束递送的低剂量、多向脉冲。

[0007] 最近，已经努力在临放射递送前或放射运输中实时提供影像引导。例如，所述影像引导放疗（“IGRT”）可以包括在临治疗前和/或实时呈现追踪参考点位置的正交X射线照相机。追踪参考点可是多骨标志、外部框架和/或植入基准点，如金螺杆或种子。影像引导数据可以与更高分辨率治疗前MRI和/或CT数据结合以准确引导放射到靶标组织。

[0008] 有利地，实时影像引导数据可以降低或消除固定患者的需要，因为计算机控制环可校正靶标组织的部分内移动，如因为患者移动、呼吸、脉动血流等引起的移动，和可动态重排放射束以引起所述移动。另外，放射递送误差的实时校正可以使IGRT系统用于治疗更多种疾病，包括那些影响移动靶标组织或离严格/固定参考点相对远的靶标组TM织。例如，市售可得IGRT系统包括，Novalis Tx （瓦里安医疗系统公司（Varian Medical Systems,Inc）；加州帕洛阿尔托），（TomoTherapy公司（TomoTherapy
Incorporated）；密歇根州麦迪逊），（医科达公司（Elekta AB）；瑞典斯德哥尔摩）和（爱可瑞（Accuray Incorporated）；加利福尼亚州日照谷）。

[0009] 高血压、心力衰竭和慢性肾疾病代表重要和日益增加的全球健康问题。所述病症的当前治疗包括非药物学、药物学和基于设备的方法。尽管治疗方案不同，但血压控制率和对防止心力衰竭和慢性肾疾病及其后遗症的治疗努力仍然不令人满意。尽管所述情况的原因有多种并且包括与前述治疗不相符的问题，功效和不良事件概况（如副作用）方面的反应异质性，基于设备介入的明显侵入性等等，显然需要替代方案来补充当前对这些病症的治疗处理方案。

[0010] 交感神经肾神经活性的降低（如通过去神经支配）能反转所述过程。加州帕洛阿尔托的阿迪安公司（Ardian,Inc.）已经发现能量场能通过由不可逆电穿孔、电熔、凋亡、坏死、消融、热变、基因表达改变或其他合适方法造成的去神经支配来起始肾神经调节。发明内容

[0011] 仅出于读者利益提供下列内容，而不意在以任何方式限定本公开。本公开描述通过立体定向放疗用于肾神经调节的方法和设备。肾神经调节可有利于治疗与中枢交感神经激动提高相关的病症或疾病，包括高血压、心力衰竭、慢性肾疾病、胰岛素抗性、糖尿病和/或代谢综合症。肾神经调节可通过定位传入和/或传出肾交感神经和然后用立体定向放疗使至少一些所述神经接触足以降低沿神经的神经活性的放射剂量来完成。

[0012] 可以提供神经定位元件以定位某些靶标肾神经，或包括靶标肾神经的组织靶标区域。可以提供立体定向放疗系统以使靶标肾神经或组织靶标区域接触足以降低神经活性的放射剂量，在临近组织中相对于靶标肾神经或靶标组织区域有降低或最小的放射暴露。出于本申请的目的，应该理解术语靶标或靶标肾神经，肾神经靶标，组织靶标或靶标区域，和靶标或靶标组织容量可以互换使用以描述一个或多个组织容量，包括某些能调控的传入和/或传出肾交感神经。

[0013] 肾神经可以定位或靶定到神经节水平和/或神经节后位置，以及神经节前位置。选择要定位和靶定的肾神经（如肾神经节）后，可以建立适于控制、立体定向放射递送到所述肾神经的三维坐标系。可追踪多个参考点以建立或维持三维坐标系，所述参考点优选相对于靶标肾神经固定。

[0014] 在参考点和靶标肾神经（和/或参考点本身之间）间的距离和方向向量可通过追踪多个参考点来测定或指定从而定位神经。所述向量测定可以发生在治疗前，实时治疗中和/或通过统计学概率。放射递送中或临放射递送前的参考点追踪可以与统计数据或更高分辨率的治疗前数据结合，指定所述固定向量区分参考点和神经以相对于追踪参考点精确定位靶标肾神经和引导放射到靶标肾神经。优选地，参考点可实时追踪以校正肾神经靶标相对于立体定向放疗系统的部分内移动，如由于心动周期、脉动血流、呼吸、患者运动等引起的移动。

[0015] 一旦选择靶标肾神经，建立三维坐标系和确定坐标系内的靶标肾神经位点（如相对于追踪参考点），肾神经调节可以使用立体定向放疗系统进行，如使用影像引导放疗系统。优选预先计划神经调节放疗部分的特性，例如确定所需放疗剂量，精确定义包括靶标肾神经的靶标组织容量，确定放射以多部分或单独部分递送，降低或最小化临近或非靶标组织中的放射暴露，降低或最小化治疗时间等等。

[0016] 附图简要说明

[0017] 图1是交感神经系统（SNS）的概念图和脑如何通过SNS与身体交流。

[0018] 图2是神经支配左肾在左肾动脉周围形成肾丛的放大的解剖学视图。

[0019] 图3是市售可得影像引导放疗系统的示意图。

[0020] 图4A和4B的示意图显示用于肾动脉附近的肾神经靶标的立体定向放疗，以部分或全部将由靶标肾神经支配的肾去除神经，在临近组织中有最小或没有放射损伤。

[0021] 图5A-5E的示意图显示用于额外或替代肾神经靶标的立体定向放疗，以部分或全部将由靶标肾神经支配的肾去除神经，在临近组织中有最小或没有放射损伤。

[0022] 图6是血管内递送分部分的部分解剖图，所述递送通过股动脉且进入有导管的肾动脉，所述导管的远端区有可膨胀元件以膨胀所引入参考点到接触肾动脉腔表面。

[0023] 图7A-7E是分部分的部分详细解剖图，显示膨胀所引入参考点到接触肾动脉腔表面后图6的导管远端区域的多个示例性实施方式。

[0024] 图8A和8B是肾动脉部分的部分详细解剖图，显示植入肾动脉内的引入参考点的递送和展开。

[0025] 图9A和9B是肾动脉部分的部分详细解剖图，分别显示基于血管内导管和基于血管外针的方法和设备，以递送所引入参考点或对比肾动脉周围的血管外空间。

[0026] 图10A-10D是肾动脉的详细等距视图和多个截面图，显示已经接触立体定向放疗的多个纵向和等角度空间同心外周环形部分治疗区，以部分或全部将由靶标肾神经支配的肾去除神经，在临近组织中有最小或没有放射损伤。

[0027] 图11A和11B分别是肾动脉的详细等距视图和截面图，显示已经接触立体定向放疗的同心外周环形治疗区，以部分或全部将由靶标肾神经支配的肾去除神经，在临近组织中有最小或没有放射损伤。

[0028] 图12是肾动脉的详细等距视图，显示放射准确递送到已定位和追踪的肾丛靶标区段，以部分或全部将由靶标肾神经支配的肾去除神经，在临近组织中有最小或没有放射损伤。

[0029] 发明详述

[0030] 本公开描述通过立体定向放疗用于肾神经调节的方法和设备。肾神经调节可有利于治疗与中枢交感神经激动提高相关的病症或疾病，包括高血压、心力衰竭、慢性肾疾病、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合症、睡眠性呼吸暂停、心房纤颤和/或呼吸困难。

[0031] 尽管本公开详细且准确以使本领域技术人员能实施所公开技术，本文公开的实体实施方式仅举例说明本发明各个方面，其可以在其他特定结构中体现。已经描述了优选实施方式，可改变细节而不偏离由权利要求定义的本发明。

[0032] 说明书中提及的“一个实施例”、“一种实施例”、“一个实施方式”或“一种实施方式”表示联合实施例描述的具体特征、结构或性质包括在本公开的至少一个实施例中。因此，在说明书中各种地方出现的短语“在一个实施例中”、“在一种实施例中”、“一个实施方式”或“一种实施方式”不必定全部都涉及同一个实施例。而且，具体的特征、结构、途径、步骤、或性质可以任何合适的方式组合在一个或多个本发明实施例中。本文提供的标题仅为方便使用，不应限制或解释本发明权利要求的范围或含义。

[0033] I.相关解剖和生理学

[0034] A.交感神经系统

[0035] 交感神经系统（SNS）是自律神经系统与肠神经系统和副交感神经系统的分支。在基线水平（称为交感紧张）总有活性，并且在压力期间变得更有活性。如同神经系统的其他部分，交感神经系统系统通过一系列互相连接的神经元操作。交感神经元通常认为是周围神经系统（PNS）的部分，尽管很多位于中枢神经系统（CNS）内。脊髓的交感神经元（CNS部分）与周围神经元通过一系列交感神经节联系。在神经节内，脊髓交感神经元通过突触连接周围交感神经元。脊髓交感神经元因此称为突触前（或神经节前）神经元，而周围交感神经元称为突触后（或神经节后）神经元。

[0036] 在交感神经节内的突触中，神经节前交感神经元释放乙酰胆碱，这是一种结合并激活神经节后神经元的烟碱乙酰胆碱受体的化学信使。响应此刺激，神经节后神经元主要释放去甲肾上腺素（降肾上腺素）。延长激活能引起肾上腺髓质释放肾上腺素。

[0037] 一旦释放，去甲肾上腺素和肾上腺素结合周围组织的肾上腺素受体。肾上腺素受体的结合造成神经元和激素反应。生理表现包括瞳孔扩张，心律增加，偶然呕吐和血压增加。也可见由于汗腺的胆碱能受体结合引起的出汗增加。

[0038] 交感神经系统负责在活生物中上调和下调很多内稳态机制。SNS 纤维在几乎每个器官系统中神经化组织，提供至少对一些事物的调节功能，多至瞳孔直径，肠道运动和泌尿道输出。所述反应也称为身体的交感-肾上腺反应，因为在肾上腺髓质（以及其他所有交感神经纤维）终结的神经节前交感神经纤维分泌乙酰胆碱，激活肾上腺素（肾上腺激素）和更少程度的去甲肾上腺素（降肾上腺素）。因此，所述主要作用在心血管系统的反应通过从交感神经系统传递的脉冲直接调节且通过肾上腺髓质释放的邻苯二酚胺间接调节。

[0039] 科学通常把SNS看作自动调节系统-即没有意识思维干预的操作。一些进化理论家提出交感神经系统在早期生物体中作用以维持存活，如交感神经系统负责引发身体运动。所述引发的一个示例是在醒前的时间，其中交感神经传出自发增加以为行动准备。

[0040] 1.交感神经链

[0041] 如图1所示，SNS提供使脑与身体交流的神经网络。交感神经在脊柱内起源，向中间外侧细胞柱（或侧角）内的脊髓中部延伸，开始于脊髓的第一胸节并且认为延伸到第二或第三腰节。因为所述细胞在脊髓的胸和腰区开始，称SNS具有胸腰部流出物。所述神经的轴突使脊髓通过前支根/根。其通过脊（感觉）神经节附近，在此进入脊神经的前分支。然而，不像体神经支配，它们通过白支接头快速分散开，连接到脊椎旁（在脊柱附近）或脊椎前（在主动脉分叉附近）神经节，沿着脊柱延伸。

[0042] 为了达到靶标器官和腺体，轴突必须在体内延伸长距离，并且为此，很多轴突通过突触传递将其信号传送到第二细胞。轴突的末端跨空间连接突触到第二细胞的树突。第一细胞（突触前细胞）跨突触界面发送神经递质，激活第二细胞（突触后细胞）。然后信号运到最终目的地。

[0043] 在SNS和周围神经系统的其他成分中，所述突触在称为神经节的位点生成。发送纤维的细胞称为神经节前细胞，而纤维离开神经节的细胞称为神经节后细胞。如前所述，SNS的神经节前细胞在脊髓的第一胸（T1）段和第三腰（L3）段之间定位。神经节后细胞在神经节内有其细胞体，并且发送其轴突到靶标器官或腺体。

[0044] 神经节不仅包括交感干，还包括颈神经节（上，中和下），其发送交感神经纤维到头和胸腔器官，以及腹腔和肠系膜神经节（发送交感纤维到肠道）。

[0045] 2.肾的神经支配

[0046] 如图2所示，肾通过肾丛（RP）发生神经支配，最终与肾动脉相连。肾丛（RP）是围绕肾动脉的自主神经丛，并且埋入肾动脉的外膜内或附近。肾丛沿着肾动脉延伸直至到达肾实质。作用于肾丛的纤维从腹腔神经节，肠系膜上神经节，主动脉肾神经节和主动脉丛中产生，肾丛（RP）也称为肾神经，主要由交感成分组成。没有（或至少很少）肾的副交感神经支配。

[0047] 神经节前神经细胞体定位在脊髓的中间外侧细胞柱中。神经节前轴突通过椎旁神经节（不形成突触）成为小内脏神经，内脏最小神经，第一腰内脏神经，第二腰内脏神经并且延伸到腹腔神经节，肠系膜上神经节和主动脉肾神经节。神经节后神经细胞体离开腹腔神经节、肠系膜上神经节和主动脉肾神经节，到肾丛（RP）并分布于肾血管。

[0048] 3.肾交感神经活性

[0049] 信号通过双向液流中的SNS运行。传出信号能同时引起身体不同部分改变。例如，交感神经系统能加快心速；扩展支气管通道；降低大肠动力（活动）；收缩血管；增加食道蠕动；造成瞳孔扩张，立毛（鸡皮疙瘩）和排汗（出汗）；和升高血压。传入信号从身体的多个器官和感觉受体运送信号到其他器官且特别是大脑。

[0050] 高血压，心力衰竭，慢性肾疾病，胰岛素抗性，糖尿病，代谢综合症，睡眠呼吸暂停，心房纤颤和呼吸困难是由SNS特别是肾交感神经系统的慢性激活造成的很多疾病状态中的一些。SNS的慢性激活是造成所述疾病状态进展的不适应反应。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药学管理是降低SNS过量活性的长期但是某种程度无效的方法。

[0051] 如上所述，肾交感神经系统已经确定为实验和人体中高血压，容量超负荷状态（例如心力衰竭）和进行性肾疾病的复杂病理生理的主要作用因子。使用放射性示踪剂稀释法来测量去甲肾上腺素从肾溢入血浆的研究显示增加了原发性高血压患者，特别是年轻高血压对象中肾去甲肾上腺素（NE）溢出速率，与心脏中NE溢出增加相呼应，这与早期高血压通常见到的血液动力概况一致，并且表征为增加的心律、心输出率和肾血管抗性。现在已知原发性高血压通常为神经源性，经常伴有显著的交感神经系统过度活性。

[0052] 心肾交感神经活性的激活甚至在心力衰竭中更加显著，如患者组中从心和肾到血浆的超常NE溢出增加所显示。与所述概念相符，近期显示有充血性心力衰竭的患者中肾交感神经激活对全因死亡和心脏移植的强烈阴性预测值，这独立于整体交感活性、肾小球滤过率和左心室射血分数。所述发现支持设计成降低肾交感刺激的治疗方案有提高心力衰竭患者中存活率的潜能。

[0053] 慢性和末期肾疾病的表征是升高的交感神经活性。有末期肾疾病的患者中，去甲肾上腺素的血浆水平高于中值已经显示预测全因死亡和心血管疾病死亡。这对患糖尿病或造影剂肾病的患者也如此。有强有力的证据显示源自肾的感觉传入信号是起始和维持该患者组内中枢交感流出提高的主要原因，帮助发生熟知的慢性交感过度活性的不良后果，例如高血压，左心室肥大，心室失常和心脏性猝死。

[0054] (i)肾交感神经传出活性

[0055] 到肾的交感神经在血管，肾小球旁器和肾小管终止。肾交感神经的刺激造成肾素释放增加，钠（Na+）重吸收增加和肾血流降低。所述肾功能的神经调节组分在表征为交感紧张升高的疾病状态中受到显著刺激并且明显引起高血压患者的血压升高。肾交感传出刺激引起的肾血流和肾小球滤过率降低似乎是心肾综合征中肾功能丧失的基础，其肾功能障碍作为慢性心力衰竭的进行性并发症，有通常随着患者临床状态和治疗波动的临床过程。阻止肾传出交感刺激结果的药学方法包括中枢作用的交感神经阻滞药，β阻滞剂（旨在降低肾素释放），血管紧张素转换酶抑制剂和受体阻滞剂（旨在阻滞肾素释放后的血管紧张素II作用和醛固酮激活）和利尿剂（旨在抵消肾交感介导的钠水滞留）。然而，当前药学方法有很大局限性，包括有限效果、依从性问题、副作用等。

[0056] (ii)肾感觉传入神经活性

[0057] 肾通过肾感觉传入神经与中枢神经系统的整体结构联系。“肾损伤”的几种形式能诱导感觉传入信号的激活。例如，肾缺血，搏出量或肾血流下降，或丰富的腺嘌呤酶可以引起传入神经通信的激活。所述传入联系可以从肾到脑或可以从一个肾到另一个肾（通过中枢神经）。所述传入信号中枢整合并且导致交感溢出增加。所述交感神经激动针对肾，因此激活RAAS和诱导增加的肾素分泌，钠滞留，容积保持和血管收缩。中枢交感过量活性也能影响由交感神经支配的其他器官和身体结构，例如心和外周血管，造成所述交感激活的不良作用，一些方面也引起血压升高。

[0058] 因此生理学建议（i）肾传出交感神经的调节，例如通过包括肾传出交感神经的组织去神经支配，会降低不合适的肾素释放、盐滞留和肾血流减少，和（ii）肾传入交感神经的调节，例如通过包括肾传入交感神经的组织的去神经支配，会通过其直接影响下丘脑后部和对侧肾来降低对高血压的系统性作用。除了传入肾去神经支配的中枢低血压患效果外，预测有所需中枢交感流入多个其他交感神经神经化器官例如心和血管的降低。

[0059] B.肾神经调节的附加临床益处

[0060] 如前所述，肾神经调节如通过去神经支配，看来在治疗多个表征为增加的中枢交感神经激动且特别是肾交感活性的临床病症中有价值，例如高血压、代谢综合症、糖尿病、胰岛素抗性、左心室肥大、慢性肾疾病和末期肾疾病、心力衰竭中的不合适液体潴留、心肾综合征、睡眠呼吸暂停、心房纤颤、呼吸困难和猝死。由于传入神经信号的降低引起交感紧张/激动的系统性降低，肾神经调节也可以用于治疗其他与系统性交感神经亢进相关的病症。因此，肾神经调节也对其他由交感神经支配的器官和体结构有利，包括图1所确定的。例如，中枢交感神经激动降低可以降低影响人代谢综合症和II型糖尿病的胰岛素抗性。另外，骨质疏松患者也能激活交感神经并也可受益于伴随肾神经调节的交感神经激动下调。

[0061] II.用于肾神经调节的立体定向放疗

[0062] A.概述

[0063] 与本申请一致，肾神经调节例如通过包括肾神经的组织的去神经支配，可以通过定位靶标肾神经或已知包括靶标肾神经的组织和然后利用立体定向放疗使靶标肾神经接触足以降低沿着神经的神经活性的放射剂量。为了本申请的目的，应该理解术语靶标或靶标肾神经，肾神经靶标，靶标或靶标组织区域，和靶标或靶标组织容量可以互换使用以描述一个或多个组织容量，包括某些能调控的传入和/或传出肾交感神经。

[0064] 在一些实施方式中，可以提供神经定位元件以定位靶标肾神经。可以提供立体定向放疗系统（例如下述图3的系统10）以使定位靶标肾神经接触足以降低神经活性的放射剂量。肾神经可以定位或靶定到神经节水平和/或神经节后位置，以及神经节前位置。

[0065] 关于图2，神经节靶标位置可以包括肠系膜上神经节，主动脉肾神经节和/或腹腔神经节（约40%肾神经从腹腔神经节延伸出）。神经节靶标可以有足够大小或体积以达到通过预处理MRI，CT，PET或其他高分辨率可视化方法而直接使靶标可视化。另外，相对于能实时和/或仅在治疗前可见的参考点，神经节靶标可以相对固定，即不能显著迁移，例如用影像引导放疗（“IGRT”）系统。如此，用于定位肾神经靶标的肾定位元件可包括配置成定位相对于肾神经靶标基本固定的参考点的可视化方法。参考点可以包括自然发生的解剖学参考点，例如沿着人体脊柱（如脊椎体）、主动脉、肾动脉、肾、和/或神经节本身的点，和/或可以由医师引入的参考点。造影剂可选通过口服，IV或肾神经靶标附近的局部递送（如，通过影像引导针注射或通过基于导管的注射）以帮助可视化肾神经靶标和/或参考点。

[0066] 神经节后肾神经趋向在神经节和肾之间沿着肾动脉延伸，作为肾丛的一部分，在动脉壁外膜层内或附近。因此，血管解剖学标志可用于定位和靶定（或帮助定位和靶定）肾神经。所述血管解剖学标志包括但不限于，肾动脉和降主动脉的交点；肾动脉本身，如从肾动脉腔表面特定向外的定向辐射距离，肾动脉的外膜层，肾动脉内侧/外侧界面，肾动脉的远分叉/分支等；和其组合。

[0067] 认为很多肾神经趋向于定位在肾动脉和降主动脉的转换交点。与更远的肾动脉节段相比，所述交点（也称为肾动脉口）可相对于其他由呼吸、心动周期、脉动血流、患者运动等造成的解剖结构不易发生迁移。所述相对固定可以帮助精确和准确定位和靶定认为包括靶标肾神经的肾神经或组织。

[0068] 选择肾神经（如肾神经节段）或认为包括要定位和靶定肾神经的组织区域后，可以建立对所述肾神经的控制、立体定向放射递送合适的三维坐标系。立体定向放疗系统可配置成建立三维坐标系，有可以相对于放疗系统固定的异中心（其中患者可以在治疗中固定），或异中心可由靶标组织的实时定位来动态定义（其中患者可以至少在治疗中限制运动）。

[0069] 可以追踪与靶标组织的距离和方向向量已知的多个参考点，例如多骨标志、固定外部框架和/或植入基准点（如金螺杆或种子）以相对追踪参考点定位靶标组织的位置。IGRT系统可以在临放疗前和/或实时追踪参考点。影像引导数据可以结合更高分辨率治疗前数据，例如MRI，CT和/或PET数据，以相对于追踪参考点精确定位靶标组织和指导对靶标组织的放射。

[0070] 期望肾神经靶标和与本文所公开方法及系统一致的靶标的容量显著小于前面用立体定向放疗治疗的任何靶标组织容量；例如，前面立体定向放疗的靶标组织容量通常可采用立方厘米的量级时，本申请的肾神经靶标可以有立方毫米量级的容量。在一个实施方3
式中，每个肾神经靶标可以包括小于约50mm 的组织容量。另外，一些肾神经靶标可以相对于多骨结构、外部框架和/或多骨结构或软组织中植入的基准点显著迁移，相对于所述参考点潜在复杂化神经的精确和准确靶定。至少出于所述原因，三维坐标系的异中心优选相对于靶标肾神经，或相对于就靶标肾神经相对基本固定的追踪参考点来动态定义。可选地，异中心可以相对于立体定向放疗系统移动或迁移，可实时校正或弥补所述相对迁移。

[0071] 可追踪多骨标志、固定框架和/或基准点以建立或维持三维坐标系，和定位或靶定肾神经，而额外和/或替代参考点也可以依照本申请追踪。一般，具有对靶标肾神经的已知向量（和/或具有对另一个的已知向量）的约3个参考点可追踪以能定位靶标肾神经。所述3个参考点优选互相至少15度偏移。

[0072] 追踪参考点可以包括自然发生的解剖学标记，例如沿着人脊柱（如脊椎体）、主动脉、肾动脉、肾动脉分支、肾静脉、肾、和/或肾神经本身的点。此外或另外，追踪参考点可以包括内部和/或外部引入的参考点，例如固定外部框架，连接到患者皮肤的外部标记，植入的辐射不透明元件例如基准点（螺杆或种子，如金），植入的磁性元件或应答器，基于导管或导管递送的参考点，基于针或针递送的参考点，和/或其组合。使用血管内（如基于导管），血管外（如最小侵入性外科手术或基于针）或血管内-血管外（如基于导管）技术，内部引入参考点可以相对于靶标肾神经放置。造影剂可通过口服，IV或肾神经靶标或追踪参考点附近的局部递送（如，通过基于针的注射或通过基于导管的注射）以帮助可视化肾神经靶标和/或追踪的参考点。另外，内部引入参考点可以在患者内永久放置或可以在患者内临时放置且随之在治疗后移除。

[0073] 当使用追踪的参考点以建立适于对靶标肾神经的控制、立体定向放射递送的三维坐标系时，认为包括靶标肾神经的靶标肾神经或组织必须相对于追踪的参考点定位或局部化。追踪的参考点优选相对于靶标肾神经/组织固定，而且相对于追踪参考点的靶标肾神经/组织的定位可以包括指定或确定分离一个或多个追踪参考点与靶标肾神经/组织和/或互相分离的长度和方向向量。相对于追踪参考点的靶标肾神经/组织的定位可以发生在治疗前、治疗中实时和/或使用统计方法以概率上估计靶标神经相对于建立或维持三维坐标系的追踪参考点的定位。当使用治疗前定位时，高分辨率MRI、CT、PET或其他数据等可以用于测定肾神经靶标和参考点的相对位置，然后其可以在治疗中实时追踪。

[0074] 当使用统计方法时，例如，肾神经可以相对于肾动脉的内腔表面或内进壁进行统计上定位。肾神经一般在腔表面的约0mm-约3mm辐射距离或向外定位，并且一些患者中，在腔表面的约0.5mm-约2.5mm辐射距离或向外定位。因此，追踪的参考点可以包括与肾动脉腔表面接触，或具有对肾动脉腔表面已知向量的多个点。放疗的靶标组织容量可以包括圆周外组织容量，例如点或小球体，圆环或一个或多个环形节，在腔表面已知位点的约0mm-约3mm辐射距离或向外定位。在一个实施方式中，圆周外组织容量在腔表面已知位点的约0.5mm-约2.5mm辐射距离或向外定位。

[0075] 优选地，参考点可实时追踪以校正参考点相对于立体定向发射系统的部分内迁移（如，由于心动周期，脉动血流，呼吸，患者运动等），并且因此校正对所追踪参考点向量固定/已知的肾神经靶标的部分内迁移。肾神经靶标的定位和/或参考点的追踪可以利用，例如内部或外部观察或其他标记，基于成像的技术，正交X射线照相机，荧光检查，MRI或功能性MRI，CT，PET，磁性或应答器技术，辐射不透性标记，基于导管的标记，暂时或永久血管内标记，血管内超声（“IVUS”），弹性成像，触发成像（palpography），虚拟组织学，指导IVUS，回撤IVUS，光学相干断层摄像，磁性标记，基于超声的飞行时间标记，神经反应图，神经刺激，其组合，或任何其他定位和/或追踪肾神经靶标的方法或设备。

[0076] 一旦选择靶标肾神经，建立三维坐标系和分辨坐标系内的靶标肾神经位点（如相对于追踪参考点），治疗可以使用立体定向放疗系统进行（如使用IGRT系统）。图3是市售可得影像引导放疗系统的示意图，例如爱可瑞公司（加利福尼亚州萨尼维尔市）的系统。所述系统10包括直线加速器（例如，6MV直线加速器）或安装在六自由度自动化控制器上的LINAC 20。所述LINAC 20可选包括用于所需不同大小X射线束的可变狭缝准直仪。患者位于患者定位系统40，其也可包括用于更快患者摆位的六自由度。成像系统50包括正交X射线照相机52a和52b，与实时成像数据的嵌入式检测器54以及可选呼吸追踪系统56相互作用以使靶标组织容量的部分内运动或迁移的束递送同步。

[0077] 肾神经调节的立体定向放疗部分例如去神经支配，优选事先策划，例如，确定所需放疗剂量，精确定义靶标组织容量，确定放射以多部分或单独部分递送，降低或最小化临近组织中的放射接触，降低或最小化治疗时间等等。在一个实施方式中，所需放射剂量小于约90Gy。在另一个实施方式中，所需放射剂量为约60-90Gy。在另一个实施方式中，所需放射剂量小于约60Gy。优选地，递送到靶标肾神经的剂量约是降低肾神经活性必需的最小剂量，例如，造成肾交感神经的凋亡和最终坏死，以达到所需治疗效果，例如至少10mmHg的收缩和/或舒张血压的下降。

[0078] 现在对于图4A和4B，描述立体定向放疗部分。如图4A所示，认为包括靶标肾神经T1的肾神经靶标或组织区域，例如沿着肾丛放置在从肾动脉腔内表面向外辐射约0mm-3mm（如约0.5mm-约2.5mm）的点或小容量，用从多方向递送的多个相对低辐射剂量脉冲P进行立体定向放射。而图显示在一个平面内递送的多个放射剂量脉冲P，应该理解放射能跨很多其他平面三维递送。递送到肾神经靶标T1的累计放射剂量足够神经调节靶标肾神经，例如降低神经活性和/或由经辐射肾神经支配的肾至少部分去除神经。然而，靶标辐射剂量的立体定向（多方向，低剂量脉冲）递送有利地提供辐射接触中的大幅下降梯度，降低或最小化临近和/或非靶标组织的辐射损害。在一个实施方式中，立体定向放射以降低或最小化所有临近组织中辐射接触的方式递送。在另一个实施方式中，立体定向放射以优选对视作最重要的解剖结构（例如肾动脉本身、肾、肾上腺、主动脉和/或淋巴结）中降低或最小化放射接触的方式递送。在另一个实施方式中，立体定向放射束以避免非靶标组织的角度和方向递送。所示方面特定用于保护血管，其具有更易受放射损伤的腔表面和上皮细胞。一个或多个认为包括靶标肾神经的其他肾神经靶标或组织区域，例如图4B的肾神经靶标T2，也可选进行立体定向放射从而降低神经活性和/或由经辐射肾神经支配的肾至少部分去除神经。

[0079] 当利用IGRT系统例如图3的系统10以进行图4的立体定向放射治疗部分时，治疗前MRI，CT，PET或其他数据可以用于建立包括具有对肾神经靶标已知长度和方向向量的参考点的三维坐标系，和定义立体定向放疗治疗方案以实现至少部分肾去神经。如之前和之后的讨论，参考点可以包括自然产生的解剖学参考点和/或可以包括引入参考点（参见例如下图6-9）。参考点可以在立体定向放疗过程中实时追踪，例如，通过IGRT系统10的成像系统50，以校正参考点迁移，和因此相对于从LINAC 20递送的放射束校正肾神经靶标的迁移（如由于心动周期，脉动血流，呼吸，患者运动等）。

[0080] 因为系统10追踪参考点和校正相对迁移，系统自动化控制器30和/或患者定位系统40可以动态重新定向LINAC 20和/或患者到多个位置，以在相对于肾神经靶标的多个所需方向上排列放射束。在每一个所需方向上，递送一个或多个放射剂量脉冲P，从而在立体定向放疗治疗完成时，肾神经靶标已经接触从多个方向递送的放射剂量脉冲P，与预定义立体定向放疗治疗计划和图4所示一致。一旦治疗开始，IGRT系统10可选用预定义治疗计划自动或半自动进行。

[0081] 立体定向放疗可以递送到一个或多个包括肾神经的其他靶标位点以通过至少部分肾去神经实现肾神经调节。所述位点可以另外靶定或替代沿着涉及图4A和4B的上述肾丛的肾神经靶标。所述另外位点包括但不限于图5A-5E描述的肾神经靶标。

[0082] 图5A中，所述腹腔神经节包含经受有多向放射剂量脉冲P的立体定向放疗的肾神经靶标T，所述脉冲P降低肾神经靶标附近的神经或突触活性而在邻近组织中有最小或没有放射损伤。图5B中，所述肠系膜上神经节包含经受有多向放射剂量脉冲P的立体定向放疗的肾神经靶标T，所述脉冲P降低肾神经靶标附近的神经或突触活性而在邻近组织中有最小或没有放射损伤。图5C中，所述主动脉肾神经节（说明性地，左主动脉肾神经节，但另外或替代的右主动脉肾神经节）包含经受有多向放射剂量脉冲P的立体定向放疗的肾神经靶标T，所述脉冲P降低肾神经靶标附近的神经或突触活性而在邻近组织中有最小或没有放射损伤。图5D中，肾动脉口附近的肾神经包含经受有多向放射剂量脉冲P的立体定向放疗的肾神经靶标T，所述脉冲P降低肾神经靶标附近的神经或突触活性而在邻近组织中有最小或没有放射损伤。图5E中，肾动脉分支附近的肾神经（说明性地，左肾动脉分支，但另外或替代的右肾动脉分支）包含经受有多向放射剂量脉冲P的立体定向放疗的肾神经靶标T，所述脉冲P降低肾神经靶标附近的神经或突触活性而在邻近组织中有最小或没有放射损伤。

[0083] B.内部引入参考点

[0084] 用于进行立体定向放疗的追踪参考点可以包含自然发生的解剖学标记，例如沿着人体脊柱（如脊椎体）、主动脉、肾动脉（如从肾动脉的腔表面特定向外的定向辐射距离、肾动脉外膜层、肾动脉内侧/外侧界面、肾动脉口、肾动脉的远分叉/分支等和其组合）、肾、肾神经本身和/或其组合。此外或另外，追踪参考点可以包括内部和/或外部引入的参考点，例如固定外部框架，连接到患者皮肤的外部标记，植入的辐射不透性元件例如基准点（螺杆或种子，如金），植入的磁性元件或应答器，基于导管或导管递送的参考点，基于针或针递送的参考点，注入血流优选或特定连接其本身到神经的追踪剂，和/或其组合。参考点可以选在立体定向放疗过程中实时追踪以校正参考点迁移，和因此相对放射源校正肾神经靶标的迁移（如由于呼吸、心动周期、脉动血流、患者运动等）。

[0085] 造影剂可通过口服，IV或肾神经靶标或追踪参考点附近的局部递送（如，通过基于针的注射或通过基于导管的注射）以帮助可视化肾神经靶标和/或追踪的参考点。另外，物质或药物可以与立体定向放疗联合作用递送以完成所需神经调节。在一个实施方式中，所述物质或药物可以无活性状态递送，然后一旦递送到接触立体定向放疗的肾神经靶标附近便进入神经调节状态。

[0086] 使用血管内（如基于导管），血管外（如最小侵入性外科手术或基于针）或血管内-血管外（如基于导管）技术，内部引入参考点可以相对于靶标肾神经放置。另外，内部引入参考点可以在患者内永久放置和/或可以在患者内临时放置而随之在治疗后移除。永久放置的内部参考点可以预先存在，例如预先存在的肾动脉支架，可以有目的地植入用于立体定向放疗，例如有目的地植入基准点或支架，或可以是预先存在和有目的植入参考点的组合。图7-9提供立体定向放疗中使用内部引入参考点以完成至少部分肾去神经的示例性实施方式。然而，应该理解内部引入参考点的类型和/或位置以及引入方法不局限于所述。

[0087] 根据图6，有延长轴101的导管100可以用于在肾动脉附近内部引入参考点。导管包含具有可膨胀元件的远端区102以膨胀所引入参考点到接触肾动脉腔表面。如图6所示，远端区102可以用熟知经皮技术引入到患者肾动脉，例如，可以通过股动脉进入位点进入主动脉，然后进入右和/或左肾动脉。可选使用肾导引导管来辅助肾动脉内导管100的远端区102的放置。

[0088] 图7A-7E提供图6中导管100的远端区102的示例性实施方式，显示内部引入参考点膨胀到接触肾动脉的腔表面。优选地，追踪（如引入）至少三个参考点以辅助肾神经靶标的追踪。例如，所述参考点可以是辐射不透性以在立体定向放疗中辅助X射线成像和短暂置于肾动脉。所述肾动脉靶标具有对与参考点接触的肾动脉腔表面的已知长度和定向向量（例如，向量是指定的、分辨的、测量的和/或统计上估计的），并且因此参考点可以实时追踪以控制立体定向放疗递送到肾神经靶标。

[0089] 在一个实施方式中，将肾动脉靶标与接触肾动脉腔表面的参考点分开的向量通过在立体定向放疗前定位肾动脉腔和靶标肾神经的相对位置（并且当靶定肾丛时相对固定）来测定，例如通过高分辨率MRI、CT或PET扫描，或通过神经作图或神经刺激技术。在另一个实施方式中，统计概率用于估计分开肾神经靶标和接触肾动脉腔壁的参考点的向量。例如，肾神经靶标可以定义为组织容积，放置在接触引入参考点的腔表面的辐射距离或向外约0mm-约3mm，如约0.5mm-约2.5mm。

[0090] 根据图7A，导管100的远端区102可以包含可膨胀球囊110，例如血管成形术或柔顺性球囊，有多个辐射不透性或其他参考点112。如所示，使参考点112在球囊膨胀时接触肾动脉的腔表面或内壁。所述球囊可以在肾去神经的立体定向放疗中保持膨胀，从而所述参考点112可以被追踪以控制放射递送，并且可以收缩/塌陷和在放疗过程结束时移除。服从进行立体定向放疗所需的时间长度，球囊可以在放疗过程中一次或多次放气和重新充气以暂时重新建立肾血流。

[0091] 图7B中，导管100的远端区102包含有延长元件122的可膨胀笼子120，偶联远端帽124并且通过导管100的腔延伸到近端，从而医师可以推进和重新缩回的元件122，独立于导管100的延伸轴101。笼子120还包含多个有辐射不透性或其他参考点128的可形变的元件126。可变形元件126远端偶联远端帽124并且近端偶联导管100的所述轴101的远端。所述医师可以相对于导管100的延伸轴101远端翻译延长元件122以瓦解笼子120，进入低分布递送和回收构型，其中所述可形变元件基本平对延长元件122（没有显示）。当定位于肾动脉时，延长元件122可以相对于导管100的延长轴101近端收回以造成可形变元件126弯曲和膨胀，因此使参考点128接触肾动脉的腔表面或内壁。笼子可以在肾去神经的立体定向放疗中保持膨胀，并且可以追踪参考点128的位置以动态控制所述治疗。完成立体定向放疗过程后，笼子可塌陷并且可以从患者中除去导管。

[0092] 在一个实施方式中，笼子120的膨胀构型可以配置成可独立于导管120的延长轴101而随着肾动脉移动。在另一个实施方式中，笼子120可配置成暂时或永久从导管延长轴的远端分离，并且可选配置用于所述分离后的未来回收，例如用于肾神经调节的立体定向放疗完成后。当分离时，笼子120可选在立体定向放疗过程前置于肾动脉中。

[0093] 图7C中，导管100的远端区102包含有已成形远端区段132的延长元件130。延长元件130通过导管100的腔向近端延伸，从而医师可以推进和缩回所述元件130，独立于导管100的延长轴101。延长元件130的已成形远端区段132配置成当置于导管100腔内用于患者肾动脉内导管100的远端区102的递送和回收时伸直成为收缩递送构型（没有显示）。当延长元件130进入到相对于导管100的轴101远端时（或当轴101相对于延长元件130近端缩回时），已成形远端区段132膨胀为膨胀的卷曲的、螺旋的或螺旋状，并且使偶联已成形远端区段的多个辐射不透性或其他参考点134接触动脉的腔表面，以在肾去神经的立体定向放疗中追踪。完成所述过程后，已成形远端区段可以在导管100的腔内重新放置并且从患者移除。如笼子120，已成形远端区段132可选配置用于短暂或永久从导管100和/或从延长元件130分离或脱离。

[0094] 图7D中，导管100的远端区102包含多个可弹性形变元件140，同心置于在可膨胀球囊144上。形变元件包含多个辐射不透性或其他参考点142，其可逆膨胀以通过球囊的可逆膨胀来接触肾动脉腔表面，用以在肾去神经的立体定向放疗中追踪。所述过程完成后，所述球囊144和可形变元件140可以塌陷收回。本领域技术人员显然了解，可形变元件140还可以包含自我膨胀的可变形元件，其中可膨胀球囊144不是必需的而且可变形元件140可以通过导管100的腔推进。可形变元件可以在递送和回收所述导管期间置于导管内，并且可以进入导管远端以辅助可变形元件的自我膨胀，使参考点142在立体定向放疗中接触肾动脉腔表面。

[0095] 图7E中，导管100的远端区102包含图7B的膨胀笼子120的另一个实施方式。图7E中，膨胀笼子包含有多个可弹性形变丝元件的可膨胀丝网筛或编织篮子121，远端偶联延长元件122的远端帽124和近端偶联导管100的轴101的远末端。如图7B的笼子120，所述医师可以相对于导管100的延伸轴101远端翻译延长元件122以塌陷网121成低分布递送和回收构型，其中所述可弹性形变的丝元件基本平对延长元件122（没有显示）。当定位于肾动脉时，延长元件122可以相对于导管100的延长轴101近端收回以造成网121的丝元件弯曲和膨胀，因此使辐射不透性和其他参考点129接触肾动脉的腔表面或内壁。网
121可以在肾去神经的立体定向放疗中保持膨胀，并且可以追踪参考点129的位置以动态控制所述治疗。完成立体定向放疗过程后，网可塌陷并且可以从患者中除去导管。

[0096] 在图7A-7E实施方式中，所述内部引入参考点通过基于导管的方式暂时置于肾动脉内。在图8A和8B实施方式中，所述引入参考点短暂或永久植入肾动脉内。如图8A所见，导管100的远端区102包含有多个辐射不透性或其他参考点154的辐射不透性球囊膨胀支架152。支架152起初位于在低分布递送构型的可膨胀球囊156上（未显示）。当置于肾动脉内时，球囊156充气以膨胀支架152和参考点154到接触所述肾动脉腔表面。立体定向放疗前，所述球囊156放气并且从患者中除去导管100。如图8B所示，支架152保持和提供植入的引入参考点154以控制用于肾去神经的立体定向放疗。

[0097] 作为球囊膨胀支架的替代，支架152可以由镍-钛合金（镍钛诺（Nitinol））构成，使支架在肾动脉内自我膨胀。此外或另外，支架152可以包含生物可吸收性材料，如聚乙二醇。另外，支架152可选配置用于在立体定向放疗完成后从患者收回和移除。

[0098] 图8的支架152，或图7所示导管100的任何远端区102，可选浸入造影剂(如钡)以辅助体内成像。另外，图7所示导管100的远端区102和/或图8的膨胀支架152可选包含辐射屏障以部分或完全屏蔽全部或部分肾动脉免受递送到靶标神经的放射。在一个实施方式中，辐射屏障包含铅表面涂层。

[0099] 图7和8显示基于导管的方法和设备以用于暂时位于或永久植入患者内的内部引入参考点。图9A和9B显示基于导管和基于针的方法，以内部引入参考点或造影剂到肾动脉周围的血管外空间。图9A中，导管100的远端区102包含至少一个针或多个成形针160，其可以在导管腔内推进和可以穿刺动脉内腔壁并且延伸血管内-血管外到肾动脉周围的血管外空间，例如进入动脉外膜层。或者，导管100的远端区102可以包含配置成通过血管内-血管外方式位于肾动脉周围血管外空间的单个针。可选地，所述针160的所述尖头162可以包含能在立体定向放疗中追踪的辐射不透性或其他参考点。或者，基准参考点（见图9B）例如金种子，可以通过所述针尖头162递送并且植入血管外空间以在用于肾神经调节（例如去神经支配）的立体定向放疗中追踪。图9B中，基准参考点170在影像引导下通过针172递送并且植入血管外空间而没有穿刺肾动脉壁。所述参考点170可以是永久或生物可吸收植入物，或者，可以配置用于通过最小侵入性恢复技术的移植。例如，参考点170可以用通向患者皮肤表面的细线植入。一旦立体定向放疗过程完成，线可以收回以除去植入的参考点。基准参考点170可以在用于肾神经调节的立体定向放疗中追踪。对比可另外或替代地通过图9A的成形针160或图9B的针172运输到所述血管外空间。

[0100] 另外，引入例如本文所述（图7-9）的参考点可以用于提供或产生用于体外过程的参考点，使用可替代能量形式例如超声、高浓度聚焦超声或碎石术。患者外部的医疗设备（如超声波发生器）可以递送能量聚焦到相对参考点位置的组织区域。

[0101] 引入参考点也可以设计成与体外能源互相作用以生成神经调节效果，例如热消融。例如，所述引入参考点可以有一种铁磁性结构，从而患者体内引入参考点附近的交替磁场的外部应用造成铁磁性成分震动并产生热。当所述引入参考点临近或紧邻靶标交感神经时，所述产生的热可以引导到神经并且热消融所述神经。

[0102] 内部引入参考点也可以用于其他治疗方法和形式，目标为神经调节（如去除神经）肾神经。例如，内部引入参考点可以辅助血管外处理设备的引入、定位和放置。血管外处理设备可以包含接近患者血管外部的肾神经的设备（例如经皮、腹腔镜和穿胃方法），递送神经调节能量，例如射频、热能、电刺激或低温能量。内部引入参考点可以置于靶标肾神经附近。例如，血管内导管可以在肾动脉中放置可膨胀的辐射不透性篮子（如图8A所示）。使用成像方法，如荧光检查，内科医师可以推进血管外处理设备到相对所示参考点的靶标位点。在置于肾动脉中可膨胀的辐射不透性篮子的实施例中，靶标位点可以距所述篮子的外径约
1-4mm，所述篮子可以代表肾神经可驻留的肾动脉外膜。

[0103] 与内部引入参考点一起使用的血管外处理设备可以有增加安全性、功效或易于使用的其他特征。例如，血管外设备可以是经皮探针，插入通过患者皮肤并且穿过组织到靶标组织区。所述探针可以有钝的或圆形顶端，可以穿过诸如肌肉和脂肪组织等组织，但不容易穿刺或切开血管或神经。所述探针还可以包含可控制的特性，例如接近远端的预先形成的弯曲，可以引导探针前进通过组织并且旋转。探针远端附近的预形成弯曲或曲线也可以使探针的能量递送部分置于肾动脉部分周围。或者，血管外处理设备可以有由内科医师操作的可转向部分（deflectable portion），使用设备以辅助引入所述设备通过组织到靶标组织区和/或将合适构型的设备置于靶标组织区。血管外处理设备可以包含临近远端的电极，用于测量内部引入参考点或置于患者皮肤的分散电极上电极和返回电极之间的组织阻抗。检测组织阻抗可以用于指示电极所在的组织类型。电极和所述内部引入参考点之间的组织阻抗可以指示两个电极之间的相对紧邻。

[0104] 另外，当与血管外处理设备一起使用时，用于放置内部引入参考点的血管内导管可以有其他特性以提高过程的安全性。例如，如果血管外处理设备递送热处理能量以消融肾神经并且靶标组织区临近血管如肾动脉的腔表面，血管内导管可以包含内部引入参考点和热保护设备以降低热处理能量造成非靶标组织例如肾动脉的上皮和介质损伤的风险。如果所述热处理能量增加温度（如射频、电阻加热器、超声、微波），所述热保护设备可以冷却血管的内层以维持非损伤温度；如果所述热处理能量降低温度（如低温消融），所述热保护设备可以加热血管的内层以维持非损伤温度。所述血管外处理设备和/或所述热保护设备可以有温度传感器以指示组织温度。另外，温度数据可用于控制能量递送和/或热保护。当所述血管外处理设备和所述热保护设备都包含温度传感器时，各位点测量的所述组织温度可用于预测热梯度。冷却组织的热保护设备可以是有循环制冷剂如冷盐水的气囊。加热的热保护设备可以是有循环热流或电阻加热元件的气囊。

[0105] C.治疗递送

[0106] 如前面所讨论，当肾动脉管腔内表面位点已知时，如通过追踪如图7-9所示的内部引入参考点，和当肾神经靶标沿着肾丛时，统计概率可用于估计相对于肾动脉管腔内表面的肾神经靶标位置。例如，肾动脉靶标可以定义为组织容积，置于离肾动脉腔表面辐射距离或向外约0mm–约3mm，如约0.5mm–约2.5mm。如图10A所示，多个纵向和按角度间隔同心外周环形部分靶标组织容积或治疗区T可以所示方法中定义为肾神经靶标，并且可以接触立体定向放疗以部分或全部将通过治疗区的靶肾神经支配的肾去除神经。

[0107] 如图10B-10D的横截面所示，递送到环形部分治疗区T的立体定向放疗可以杀死置于肾动脉外膜内或临近的组织和肾神经，而在临近血管组织（包含肾动脉壁的敏感上皮细胞）中造成最小或没有放射损伤。另外，所述环形部分治疗区T可选如图10所定义，从而多个成角度偏移和纵向间隔环形部分治疗区的叠加生成全部同心外周环形治疗区。如与总共包括仅部分环形部分的一个或多个同心治疗区相比，全部同心外周环形治疗区可以增加肾去神经的概率，而在沿着肾动脉的任何一个纵向位点没有形成完全环形治疗区的多个环形部分的纵向放置，可以降低对动脉壁中环形定向平滑肌细胞的显著损伤风险。

[0108] 如图11A所示，此外或另外，可以形成同心外周治疗区T，包含肾动脉外膜内的完整瓣环。治疗区T接触立体定向放疗以部分或全部将通过治疗区T的肾丛神经支配的肾去除神经。如图11B所示，递送到治疗区T的放射剂量的急剧下降梯度提供临近血管组织（包含肾动脉壁的敏感上皮细胞）中的最小或没有放射损伤。

[0109] 除了定义肾神经靶标的统计学方法，当肾神经相对于追踪参考点（如相对于肾动脉腔表面）的位置精确已知时（如通过预处理高分辨率成像和/或通过神经作图技术），肾神经靶标可以精确定义。例如，如图12所示，肾神经靶标T包含符合肾丛区段复杂几何形状的治疗区。所示肾丛准确并精确接触立体定向放疗以部分或全部将由肾丛支配的肾去除神经，在临近血管组织（包含肾动脉壁的敏感上皮细胞）中造成最小或没有放射损伤。

[0110] 如前面所讨论，立体定向放疗以在非靶标或紧邻组织中避免过量放射接触的方式递送到靶标肾神经。所述立体定向放疗系统优选包含软件，包含控制算法或环，和执行软件指令的计算机控制器，可用于计划和执行立体定向放疗程序以获得所需肾神经调节，同时避免非靶标或紧邻组织中的过量放射接触。优选地，所述立体定向放疗系统在起始立体定向放疗过程后，自动或半自动执行软件指令，以在所述过程中控制或指导放射递送。优选地，软件指令指导立体定向放疗以校正肾神经靶标的部分内移动。

[0111] D.治疗诊断

[0112] 肾神经的正确和精确定位对确保立体定向放疗治疗有效性和降低或最小化临近、非靶标组织中所诱导损伤都重要。当在脊柱水平运作时，定位特别重要，因为意外的神经破坏可能造成重大不利后果或副作用。另外，当靶定神经节时，可不必需辐射所有与肾功能相关的神经节。

[0113] 在立体定向放射靶标前，一个或多个诊断测试可用于神经节或神经节后神经靶标以确认所需生理效果。所述诊断测试可以包括但不限于神经刺激、注射冰盐水或其他神经靶标冷却剂，其组合等。多个神经靶标如神经节，可选择测试以确定哪个所述靶标会预期在立体定向放疗后提供最佳所需治疗反应。所述立体定向放疗治疗方案可以按照诊断测试结果进行调节或改良，从而预期仅神经靶标在立体定向放疗后提供所需治疗反应。因此，诊断测试可以限制或降低放射组织的体积和/或提供给患者的总放射剂量。

[0114] 在一个实施方式中，所述诊断测试可以包含用于刺激肾神经靶标的针电极。在一个实施方式中，所述诊断测试可以包含与注入临时止痛剂（如利多卡因）联用的针或针电极。在一个实施方式中，所述诊断测试可以包含与冷却（如，注入冷盐水或其他液体、冷冻疗法、热电冷却元件和/或其他可逆或永久降低神经靶标温度的元件）联用的针或针电极。在一个实施方式中，所述诊断测试可以包含与加热（如，注入热盐水或其他液体、射频加热或消融和/或其他可逆或永久降低神经靶标温度的元件）联用的针或针电极。在一些实施方式中，所述针可以包含递送精细线电极、注入液体或药物等的内腔。在一些实施方式中，所述针自身可以包含或可以是电极（如针可以不包含内腔）。

[0115] 上述诊断成分和/或其他传感器可以包含在或与内部引入参考点（如示于图6-9的那些）相关。例如，图7B中的可膨胀笼子120可以有一个或多个传感器以获得与治疗、靶标组织和/或非靶标组织相关的生理数据。此数据可有助于定位血管外或体外治疗设备以及与所述设备相关的治疗参数。

[0116] III.公开设备、方法和系统的其他临床应用

[0117] 尽管本专利应用的很多公开涉及肾神经调节，至少部分患者肾去除神经以阻止传入和/或传出肾交感神经通信，本文所述设备、方法和系统可潜在适用于治疗其他神经调节病症、紊乱或疾病状态。例如，前述系统、或所述系统的选择方面能潜在适用于靶定在其他疾病状态下起作用的神经通路并使其失活。

[0118] 已知为腹腔干的临近或环绕动脉血管的交感神经可以通过腹腔神经节和跟随腹腔干分支以神经支配胃、小肠、腹血管、肝、胆管、胆囊、胰腺、肾上腺和肾。通过全部或部分选择调节来调整所述神经能治疗病症，包括（但不限于）糖尿病、胰腺炎、肥胖症、高血压、肥胖相关高血压、肝炎、肝肾综合征、胃溃疡、胃动力紊乱、肠易激综合征和自身免疫疾病如克罗恩氏病（Crohn’sdisease）。

[0119] 已知为肠系膜下动脉的临近或环绕动脉血管的交感神经可以通过肠系膜下神经节和跟随肠系膜下动脉分支以神经支配结肠、直肠、膀胱、性器官和外生殖器。通过全部或部分选择调节来调整所述神经能治疗病症，包括（但不限于）GI动力障碍、结肠炎、尿滞留、高活性膀胱、失禁、不孕、多囊卵巢综合症、早泄、勃起功能障碍、性交疼痛和阴道痉挛。

[0120] IV.结论

[0121] 上面详细描述的发明实施方式不意在穷尽或限定发明到上述精确形式。尽管上述发明的特定实施方式和实施例用于说明目的，但可在发明范围内有多个等同修改，如相关领域技术人员所知。例如，当步骤以给定顺序展示时，另外的实施方式可以不同顺序完成。也可以组合本文所述各种实施方式以提供进一步的实施方式。

[0122] 从上述应理解本文出于说明目的描述了发明的特定实施方式，但是熟知结构和功能没有详细显示或描述以避免发明实施方式的描述发生不必要的模糊。上下文允许时，单个或多个术语也可分别包含多个或单个术语。另外，除非单词“或者”明确限于指仅一个物品，排除涉及两个或多个物品列表的其他物品，则所述列表中使用“或者”解释为包含（a）列表中的任何单个物品，（b）列表中的所有物品或（c）列表中物品的任何组合。另外，术语“包含”通篇用于指包含至少所述特性，从而不排除更大数量的任何相同特性和/或额外类型的其他特性。也了解本文描述特定实施方式用于说明目的，但是可以进行各种修改而不偏离本发明。因此，除了所附权利要求书，本发明不受限制。

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