增效氧氟沙星冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本
发明属于化学制药领域，涉及一种药物制剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 氧氟沙星（Ofloxacin）为合成的第三代广谱氟喹诺
酮类抗菌药，对大多数
革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有明显的抑制作用，尤其对需氧革兰氏阴性杆菌的抗菌活性高。临床上主要用于由敏感菌所致的下
呼吸道、泌尿生殖系统、消化系统和
皮肤软组织等急慢性细菌感染以及由淋球菌、沙眼衣原体所致的尿道炎、
宫颈炎等。
[0003] 氧氟沙星在
水中微溶，且遇光渐变色，
稳定性不好。目前国内已上市的氧氟沙星制剂有片剂、胶囊剂、注射液、冻干粉针剂、滴
耳液、滴眼液等。
现有技术在制备氧氟沙星冻干粉针剂时，通常加入
盐酸、乳酸或甲磺酸等助
溶剂来改善氧氟沙星在水中的溶解性，并加入其它药用辅料作为赋形剂来改善产品
质量。但从丰富产品品种、提高产品质量和效果方面考虑，仍有必要对氧氟沙星冻干粉针剂的
处方及其制备方法进行深入的研究。
发明内容
[0004] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种增效氧氟沙星冻干粉针剂及其制备方法，处方组成新颖，制备方法简单，所得产品外形饱满，复溶性和稳定性好，且对氧氟沙星抗菌具有增效作用。
[0005] 为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0006] 1．增效氧氟沙星冻干粉针剂，由溶有氧氟沙星、维生素C、亚
硫酸氢钠、
碳酸钠和聚乙二醇6000的水溶液经
真空冷冻干燥制得；所述水溶液中各组分的质量百分浓度分别为：氧氟沙星5-20%、维生素C 6-25%、亚硫酸氢钠0.1-0.3%、聚乙二醇6000 3-5%，碳酸钠调节溶液pH值至6.0-7.5。
[0007] 优选的，所述水溶液中各组分的质量百分浓度分别为：氧氟沙星8%、维生素C10-20%、亚硫酸氢钠0.2%、聚乙二醇6000 4%，碳酸钠调节pH值至6.5-7.5。
[0008] 更优选的，所述水溶液中各组分的质量百分浓度分别为：氧氟沙星8%、维生素C20%、亚硫酸氢钠0.2%、聚乙二醇6000 4%，碳酸钠调节pH值至6.5-7.5。
[0009] 2．所述增效氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：将聚乙二醇6000溶于水中；另将亚硫酸氢钠和维生素C溶于水中，加入氧氟沙星使完全溶解，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至6.0-7.5，再加入聚乙二醇6000水溶液，混匀，加水至足量，过滤，将滤液分装于药瓶中，真空冷冻干燥，即制得增效氧氟沙星冻干粉针剂。
[0010] 进一步，所述真空冷冻干燥按以下程序进行：
[0011] a．预冻：将制品在1.5小时内冷冻至-45℃，保温1小时；
[0012] b．
升华：预冻完成后，控制真空度在45%以下，先在4小时内升温至0℃，保温6-7小时；再在7小时内升温至25℃，保温1小时；
[0013] c．解析干燥：升华完成后，控制真空度在15%以下，在1.5小时内升温至50℃，保温8小时。
[0014] 本发明的有益效果在于：本发明提供了一种增效氧氟沙星冻干粉针剂，处方组成新颖，维生素C作为助溶剂和增效剂，亚硫酸氢钠作为稳定剂，碳酸钠作为pH调节剂，聚乙二醇6000作为冻干粉针剂骨架，维生素C不仅可以改善氧氟沙星在水中的溶解性，而且可以利用自身抗过敏、保肝、解毒、抗应激及免疫增强功能，在临床
治疗中对广谱抗菌的氧氟沙星产生增效作用；此外，该冻干粉针剂的制备方法简单，所得产品外形饱满，复溶性和稳定性好。
具体实施方式
[0015] 为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选
实施例进行详细的描述。
[0016] 实施例1、增效氧氟沙星冻干粉针剂的制备
[0017] 处方：氧氟沙星8g，维生素 C 20g，亚硫酸氢钠0.2g，碳酸钠适量，聚乙二醇60004g， 水加至100ml。
[0018] 制法：将聚乙二醇6000溶于20ml水中；另将亚硫酸氢钠和维生素C溶于50ml水中，加入氧氟沙星使完全溶解，用饱和碳酸钠溶液调节pH至7.0，再加入聚乙二醇6000水溶液，混匀，加水至100ml，过滤，将滤液分装于1ml药瓶中，真空冷冻干燥，即制得增效氧氟沙星冻干粉针剂；
[0019] 所述真空冷冻干燥按以下程序进行：
[0020] a．预冻：将制品85分钟冷冻至-45℃，保温1小时；
[0021] b．升华：预冻完成后，控制真空度为45%，4小时缓慢升温至0℃，保温6小时；再7小时升温至25℃，保温1小时；
[0022] c．解析干燥：升华完成后，控制真空度为15%，1.5小时升温至50℃，保温8小时。
[0023] 实施例2、增效氧氟沙星冻干粉针剂的制备
[0024] 处方：氧氟沙星8g，维生素C 10g，亚硫酸氢钠0.2g，碳酸钠适量，聚乙二醇60004g， 水加至100ml。
[0025] 制法：将聚乙二醇6000溶于20ml水中；另将亚硫酸氢钠和维生素C溶于50ml水中，加入氧氟沙星使完全溶解，用饱和碳酸钠溶液调节pH至7.0，再加入聚乙二醇6000水溶液，混匀，加水至100ml，过滤，将滤液分装于1ml药瓶中，按实施例1所述程序进行真空冷冻干燥，即制得增效氧氟沙星冻干粉针剂。
[0026] 实施例3、增效氧氟沙星冻干粉针剂的制备
[0027] 处方：氧氟沙星8g，维生素 C 20g，亚硫酸氢钠0.2g，碳酸钠适量，聚乙二醇60004g， 水加至100ml。
[0028] 制法：将聚乙二醇6000溶于20ml水中；另将亚硫酸氢钠和维生素C溶于50ml水中，加入氧氟沙星使完全溶解，用饱和碳酸钠溶液调节pH至6.5，再加入聚乙二醇6000水溶液，混匀，加水至100ml，过滤，将滤液分装于1ml药瓶中，按实施例1所述程序进行真空冷冻干燥，即制得增效氧氟沙星冻干粉针剂。
[0029] 实施例4、增效氧氟沙星冻干粉针剂的制备
[0030] 处方：氧氟沙星8g，维生素 C 20g，碳酸钠适量，聚乙二醇6000 4g，水加至100ml。
[0031] 制法：将聚乙二醇6000溶于20ml水中；另将维生素C溶于50ml水中，加入氧氟沙星使完全溶解，用饱和碳酸钠溶液调节pH至7.0，再加入聚乙二醇6000水溶液，混匀，加水至100ml，过滤，将滤液分装于1ml药瓶中，按实施例1所述程序进行真空冷冻干燥，即制得增效氧氟沙星冻干粉针剂。
[0032] 实施例5、增效氧氟沙星冻干粉针剂的制备
[0033] 处方：氧氟沙星8g，维生素 C 10g，碳酸钠适量，聚乙二醇6000 4g，水加至100ml。
[0034] 制法：将聚乙二醇6000溶于20ml水中；另将维生素C溶于50ml水中，加入氧氟沙星使完全溶解，用饱和碳酸钠溶液调节pH至7.0，再加入聚乙二醇6000水溶液，混匀，加水至100ml，过滤，将滤液分装于1ml药瓶中，按实施例1所述程序进行真空冷冻干燥，即制得增效氧氟沙星冻干粉针剂。
[0035] 实施例6、增效氧氟沙星冻干粉针剂的质量检测
[0036] 参照中国药典2010版二部附录I B对注射剂的要求，考察实施例1-5制备的增效氧氟沙星冻干粉针剂的外观、水分、复溶性、复溶溶液的pH值、澄清度和
颜色。其中外观以冻干物呈白色蓬松固体、冻形饱满为合格，冻干物粘结或冻形凹陷为不合格；复溶性以复溶时间计，即常温下每支冻干粉针剂加入2ml注射用水后至完全溶解所需的时间。结果见表1。
[0037] 表1 增效氧氟沙星冻干粉针剂的质量检测
[0038]
[0039] 实施例7、增效氧氟沙星冻干粉针剂的稳定性试验
[0040] 按照中国药典2010版二部附录XIX C对药物制剂稳定性试验的要求，考察实施例1-4制备的增效氧氟沙星冻干粉针剂在
温度为40±2℃、
相对湿度为75±5%的条件下放置
6个月的稳定性，在第1、2、3、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。结果见表2。
[0041] 表2 增效氧氟沙星冻干粉针剂的稳定性试验结果
[0042]
[0043]
[0044] 实施例8、增效氧氟沙星冻干粉针剂的毒性试验
[0045] 根据文献（王国威. 盐酸左氧氟沙星
原料药的急性毒性作用研究. 中国药业.2009年第13期）所述方法，测定实施例1制备的增效氧氟沙星冻干粉针剂的半数致死剂量（LD50）。结果显示，该增效氧氟沙星冻干粉针剂小鼠
腹腔注射
给药的LD50为1547mg/kg，较文献报道的乳酸左氧氟沙星小鼠腹腔注射给药的LD50（1175mg/kg）有所降低。
[0046] 实施例9、增效氧氟沙星冻干粉针剂的体外抗菌试验
[0047] 将实施例1-3制备的增效氧氟沙星冻干粉针剂和氧氟沙星分别用水制成浓度为4 mg/ml的溶液，取3.2 ul加至200 ul液体培养基中制成浓度为64 ug/ml的溶液，再采用倍比稀释法制得浓度依次为32、16、8、4、2、1、0.5 ug/ml的溶液，按常规方法测定其对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的
最低抑菌浓度（MIC）。结果见表3，实施例1-4制备的增效氧氟沙星冻干粉针剂与氧氟沙星在相同浓度下对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的抗菌效果未见明显差异，对金黄色葡萄球菌的MIC为8 ug/ml，对大肠杆菌的MIC为 64 ug/ml。
[0048] 表3 增效氧氟沙星冻干粉针剂的MIC测定
[0049]
[0050] 实施例10、增效氧氟沙星冻干粉针剂对雏鸡沙
门氏菌攻毒的保护试验[0051] 将沙门氏菌（CVCC519，血清型：9，122，123）用普通营养肉汤（含1%小
牛血清）于37℃震荡培养16-18小时，用平板菌落计数法测定菌数后备用；取1日龄雏鸡80只，随机分为5组：3个增效氧氟沙星冻干粉针剂组、氧氟沙星对照组和生理盐水对照组，每组10只；
9
每组雏鸡口服沙门氏菌（6.75×10 CFU）进行感染，出现临床症状后，3个增效氧氟沙星冻干粉针剂组分别肌肉注射给予实施例1-3制备的增效氧氟沙星冻干粉针剂（用注射用水溶解并稀释至氧氟沙星终浓度为1%(w/w)使用），每次剂量为4.0mg/kg，每日给药2次；氧氟沙星对照组按相同给药方式和剂量给予1%氧氟沙星注射液；生理盐水对照组按相同给药方式和剂量给予生理盐水。
[0052] 观察发现，攻毒后病雏出现以下临床症状：虚弱，无食欲，可发生突然死亡；精神萎顿，紧靠热源处聚集成堆，闭眼，缩头，拱背，翅及尾下垂，缩成一团，
姿态异常；部分病雏还排出粉白带绿色
粪便，沾污肛门周围绒毛。病雏解剖检查结果显示：心肌、肝脏、
肺脏、盲肠、大肠和肌胃有
坏死结节；部分病雏有心包炎；肝脏肿大、充血，有条纹状出血或点状出血；脾脏肿大；肾脏充血或贫血；肺表现为出血性肺炎；卵黄囊及其内容物变化不大，但卵黄吸收差，内容物呈带黄色的奶油状或干酪状。攻毒治疗结果见表4，本发明增效氧氟沙星冻干粉针剂中的维生素C对氧氟沙星抗菌有增效作用。
[0053] 表4 增效氧氟沙星冻干粉针剂对雏鸡沙门氏菌攻毒的保护试验结果[0054]
