技术领域
[0001] 本
发明属于医药领域，具体涉及一种药物组合物的制备方法。
背景技术
[0002] 心
血管疾病，又称为循环系统疾病，是指一系列涉及循环系统的疾病。循环系统主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管)。据统计，心
血管疾病是全球的头号死因，每年死于心血管疾病的人数多于任何其它死因。常见的心血管疾病包括：
高血压、心衰、冠心病、心脏病、动脉粥样硬化、心绞痛、左心室功能不全、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性
心律失常、房颤、心脏
纤维化、
心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症等。心血管疾病一般有着相似的病因、病发过程及
治疗方法，大多数心血管疾病都可以通过解决诸如
烟草使用、不健康饮食、肥胖、高血压、糖尿病和血脂升高等危险因素而得到
预防。
[0003] 世界卫生组织认为通过药物组合，例如，降低胆固醇的
他汀类药物和降血压药物以及阿斯匹林联合运用，能够大幅度减少心血管疾病复发或死亡的危险。然而，将不同作用机制的心血管疾病药物任意组合不一定会得到有利效果。因此，开发能发挥
联合治疗作用的药物组合物可能对心血管疾病提供更加有效的防治效果。
[0004] 中性肽内切酶(neutral endopeptidase，NEP，也称中性内肽酶)是一种内皮细胞表面的锌金属肽酶，抑制NEP可增高心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)、缓激肽和肾上腺髓质素的
水平，因此NEP
抑制剂在病理状态下可发挥利尿、扩血管、改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增生的作用，从而改善血管血流动
力学状态、防止动脉粥样硬化形成，延缓心衰的病程进展。
[0005] 血管紧张素II(Ang II)是
机体内调节体液动态平衡的重要调控因子，涉及到血压、
电解质平衡等，大量文献证实，Ang II在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着主要的作用。由于Ang II水平的异常持续增高与高血压、心脏肥厚、心力衰竭等的发生发展直接有关，因此，阻断Ang II与其特异性的受体结合，能起到心脑血管的保护作用，血管紧张素II受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blockers,ARB)在降低心血管病死亡率和病残率的效益方面已经在诸多随机临床试验中得到了证实，ARB药物在国外已较广泛用于高血压病及其他心肾疾病的防治，目前临床使用的ARB依据结构可分为2类：(1)联苯四氮唑类，包括氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)及阿齐沙坦酯(Azilsartan medoxomil)；(2)非联苯四氮唑类，包括依普罗沙坦(eprosartan)及替米沙坦(telmisartan)。
[0006] 中国
专利申请CN1615134A公开了包含缬沙坦或其可药用盐和NEP抑制剂或其可药用盐的药物组合物；中国专利申请CN105693543A公开了包含NEP抑制剂沙库比曲(Sacubitril，AHU 377，CAS No.149709-62-6)的盐和药用辅料以及AT1受体拮抗剂例如氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等或其可药用盐的药物组合物；中国专利申请CN105837464A公开了包含NEP抑制剂沙库比曲钠和药用辅料以及其他活性成分例如氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等或其可药用盐的药物组合物。
[0007] 公开号为CN103709154A的中国专利申请首次公开了结构如下式(I)所示的化合物：
[0008]
[0009] 上述化合物是偶联了川芎嗪或NO供体的沙坦类药物，是血管紧张素II受体拮抗剂阿齐沙坦(TAK-536)的前药，该化合物在体内释放出羟基川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，具有一定的降心率作用，减少不良反应，对患者心肾也具有较理想的保护作用。
申请人在进一步的研究中发现式(I)化合物的
钾盐，即结构如下式(II)所示的化合物，溶解性能更好，
生物利用度更高，具有更强效和更长效的降压效果，同时具有更明显且持久的降心率效果，且安全性高，对患者心肾功能具有较理想的保护作用，能够用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病等。
[0010]
[0011] 然而，申请人在进一步的
处方工艺研究中发现，当使用已有工艺如
流化床工艺将中性肽内切酶和式(I)所示的化合物用于制备药物组合物时，难以制得溶出释放性能好的药物组合物产品。
发明内容
[0012] 为改善上述技术问题，本发明提供一种药物组合物的制备方法，包括：
[0013] (1)取第一活性组分、第二活性组分、第一辅料和第二辅料；
[0014] (2)将所述第一活性组分、所述第二活性组分、所述第一辅料进行混合，使所述第一活性组分和所述第二活性组分分散于内加的第一辅料中，以便获得第一混合物；
[0015] (3)将所述第一混合物采用干法制粒制备获得第一颗粒；
[0016] (4)通过外加法向第一颗粒中加入第二辅料，混合获得第二混合物；
[0017] 及任选地，在步骤(2)和/或(4)中加入或不加入第三辅料；
[0018] 其中，
[0019] 第一活性组分为选自中性内肽酶抑制剂及其前体、活性代谢产物、立体异构体、药学上可接受的盐、前药和
溶剂合物中的至少一种；
[0020] 第二活性组分为选自如下式(I)所示化合物或其前体、活性代谢产物、立体异构体、药学上可接受的盐、前药和溶剂合物中的至少一种：
[0021]
[0022] 其中，R代表
[0023]
[0024] 或者
[0025] 每一个a相同或不同，独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
[0026] R1代表取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CH2)nO(CH2)m、 芳基或杂芳基，其中 中的Cb、Cc分别代表包含b或c个
碳原子的烷基；b、c相同或不同，彼此独立地选自0、1、2、3、4、5或6，其中(CH2)nO(CH2)m中的n、m相同或不同，彼此独立地选自1、2、3、4、5或6；
[0027] R2代表氢、卤素、硝基、氰基，或取代或未取代的下列基团：C1-C8烷
氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基磺酰基
氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基；
[0028] R3代表不存在，或取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯
烃氧基、C2-C8炔烃氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、 芳基、杂芳基，其中中的b、c代表烷基链的碳原子个数，独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
[0029] R4代表氰基，或取代或未取代的下列基团：芳基、芳基磺酰基、杂芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8
硝酸酯(-C1-C8烷基-ONO2)、C1-C8烷基；
[0030] R5代表氰基，或取代或未取代的下列基团：芳基、杂芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯 、C 1 - C 8 烷 基 、C 1 - C 8 烯 基 、C 1 - C 8 炔 基 、(CH2)nO(CH2)mCH3，其中R3、R4、a、m、n彼此独立
地具有如上所述的定义；
[0031] R6和R7独立地代表氢，无取代或取代的C1-C8烷氧基或C1-C8烷基；
[0032] R8和R9独立地代表氢，无取代或取代的C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或C1-C8烷基；
[0033] 所述第一辅料选自填充剂、崩解剂、
润滑剂中的至少一种；
[0034] 所述第二辅料选自崩解剂、润滑剂中的至少一种；
[0035] 所述第三辅料选自包括但不限于辅助脂质、助流剂、
甜味剂、矫味剂、
防腐剂、抗氧剂、
着色剂、起泡剂中的至少一种。
[0036] 根据本发明示例性的实施方案，所述中性内肽酶抑制剂或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐相同或不同，彼此独立地选自Na、K或铵盐(如与NH3的加成盐)；中性内肽酶抑制剂或式(I)所示化合物的药学上可接受的前药相同或不同，彼此独立地选自包括但不限于甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯；
[0037] 根据本发明的实施方案，所述第一活性组分选自至少一种下列化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物中的至少一种：
[0038] (S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、
[0039] (S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基-氨基)-3-(4-联苯基)-丙酰基)-2-氨基乙基)四唑、[0040] (±)N-(1-氧-2-巯甲基-3-苯丙酰基)甘氨酸、
[0041] N-((2S)-2-(4-联苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸、
[0042] N-(α-鼠李吡喃糖基膦酰胺)-L-亮氨酸-L-
色氨酸、
[0043] N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、
[0044] N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸、
[0045] N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、
[0046] 3-[1,1'-联苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基)-甲基]-L-丙氨酰基-β-丙氨酸、[0047] N-(1-(N-羟基氨基甲酰基-甲基)-1-环戊烷羰基)-L-苯丙氨酸、
[0048] N-[2-巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯
甲酸、
[0049] 4-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]
苯甲酸、
[0050] N-[2-乙酰硫基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、
[0051] N-[2-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸、
[0052] N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)-甲硫氨酸、
[0053] N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷羰基]-(S)-异丝氨酸、
[0054] N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、
[0055] N-(1-(3-(N-叔丁氧羰基-(S)-脯氨酰氨基)-2(S)-叔丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-O-苄基-(S)-丝氨酸、
[0056] 3(S)-[2-(乙酰硫基甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺、
[0057] N-[1-(乙酰硫基甲基)-环戊羰基]-(S)-甲硫氨酸、
[0058] N-[2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]-甲硫氨酸、
[0059] N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]蛋氨酸、
[0060] N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-β-丙氨酸、
[0061] 7-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-庚酸、
[0062] N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸、
[0063] N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、
[0064] N-[1-[[1(S)-苄氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、[0065] N-[N-[(L)-[1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、
[0066] N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺、
[0067] 2-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基甲酸、
[0068] (L)-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰基)-β-丙氨酸、
[0069] 顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷甲酸、
[0070] 3-(1-[6-内-羟基甲基二环[2,2,1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸、
[0071] 3-[1-(顺-4-羧基羰基-顺-3-丁基环己基-r-1-氨基甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基-甲基)丙酸、
[0072] (S)-顺-4-[1-[2-(5-茚满基氧基-羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷酰氨基]-1-环己烷甲酸、
[0073] 1,1'-[二硫代双-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-亚丙基]]-双-(S)-异丝氨酸、
[0074] 1,1'-[二硫代双-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3,1-亚丙基]]-双-(S)-甲硫氨酸、
[0075] 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸、
[0076] N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸。
[0077] 根据本发明的实施方案，所述第一活性组分选自至少一种下列化合物：
[0078] N-[1-(乙酰硫基甲基)-环戊羰基]-(S)-甲硫氨酸乙酯、
[0079] N-[2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]-甲硫氨酸乙酯、
[0080] N-(1-(3-(N-叔丁氧羰基-(S)-脯氨酰氨基)-2(S)-叔丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-O-苄基-(S)-丝氨酸甲酯、
[0081] 3(S)-[2-(乙酰硫基甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺、
[0082] 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(AHU 377或沙库必曲)、
[0083] N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸、[0084] N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸钠、[0085] N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸钾、[0086] 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯(AHU 377乙酯或沙库必曲乙酯)、
[0087] 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钠(AHU 377Na或沙库必曲钠)、
[0088] 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钾(AHU 377K或沙库必曲钾)、
[0089] 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸铵(AHU 377铵盐或沙库必曲铵盐)。
[0090] 例如，所述第一活性组分选自AHU 377、AHU 377乙酯、AHU 377 Na、AHU 377铵盐、AHU 377K、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸钠、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸钾或4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸铵。
[0091] 根据本发明的实施方案，所述第二活性组分为选自式(I)所示化合物的K盐，例如下式(II)所示的化合物：
[0092]
[0093] 其中，R具有上文所述的定义；
[0094] 作为实例，式(I)所示化合物的K盐选自如下式所示结构：
[0095]
[0096]
[0097] 根据本发明的实施方案，所述第一辅料中填充剂为选自
淀粉、乳糖、一水乳糖、
纤维素乳糖、预胶化淀粉、
蔗糖、甘露醇、山梨醇、
磷酸钙、糊精、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇-淀粉复合物中的至少一种；例如所述填充剂选自微晶纤维素和甘露醇中的至少一种。
[0098] 根据本发明的实施方案，所述第一辅料中崩解剂为选自交联
羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维
酮和壳聚糖中的至少一种；例如所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的至少一种。
[0099] 根据本发明的实施方案，所述第一辅料中润滑剂为选自
硬脂酸镁、胶态
二氧化硅、滑石粉、十二烷基
硫酸钠、硬脂酸钙、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十八烷基富
马酸钠、单硬脂酸甘油酯、氢化
植物油中的至少一种；例如所述润滑剂选自硬脂酸镁和胶态
二氧化硅中的至少一种。
[0100] 根据本发明的实施方案，所述第二辅料中崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和壳聚糖中的至少一种；例如所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的至少一种。
[0101] 根据本发明的实施方案，所述第二辅料中润滑剂为选自硬脂酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十八烷基富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、氢化
植物油中的至少一种；例如所述润滑剂选自硬脂酸镁和胶态二氧化硅中的至少一种。
[0102] 除非另有说明，否则可将已知规格的上述适宜辅料用于本发明的药物组合物。例如，适宜的辅料可包括市售的各种规格，如颗粒或微粉辅料。适宜的实例包括例如粒径为10-200μm的微晶纤维素，和/或表面积约为200m2/g的胶态二氧化硅，只要其能够应用于本发明的制备方法即可。
[0103] 应当理解，除固体辅料外，适用于本发明药物制剂的辅料也可以是液态或胶态的。
[0104] 根据本发明的实施方案，在步骤(1)中，以重量份计，所述第一活性组分的处方量为5-70份，优选为5-40份。
[0105] 根据本发明的实施方案，所述第二活性组分的处方量为5-70份，例如为5-40份。
[0106] 根据本发明的实施方案，第一辅料中所述填充剂的处方量为5-90份，例如为30-70份。
[0107] 根据本发明的实施方案，第一辅料中所述崩解剂的处方量为1-29份，例如为1.5-26份，如为6-15份。
[0108] 根据本发明的实施方案，第一辅料中所述润滑剂的处方量为0.025-7.5份，例如为0.05-5份，如为0.25-2.5份。
[0109] 根据本发明的实施方案，第二辅料中所述崩解剂的处方量为0.3-17.5份，例如为0.5-8份，如为2-5份。
[0110] 根据本发明的实施方案，第二辅料中所述润滑剂的处方量为0.025-7.5份，例如为0.05-5份，如为0.25-2.5份。
[0111] 根据本发明的实施方案，在步骤(2)中，可以将第一活性组分、第二活性组分、第一辅料的填充剂、崩解剂和润滑剂进行混合，再加入第一辅料的润滑剂进行混合；
[0112] 根据本发明的实施方案，所述步骤(2)的混合时间为2-15分钟，例如为5-10分钟。
[0113] 根据本发明的实施方案，步骤(3)干法制粒的条件为：
轧辊宽度为25mm，轧辊直径为200mm，
轧辊间隙为2mm；
喂料转速为7-70rpm，优选为7rpm、34rpm、50rpm、70rpm，压轮转速为3-12rpm，优选为3rpm、8rpm、12rpm，整粒转速为200-700rpm，优选为200rpm、550rpm、600rpm、700rpm。
[0114] 根据本发明的实施方案，所述步骤(4)的混合时间为1-12分钟，优选为3-5分钟。
[0115] 优选地，步骤(4)所得的第二混合物包括由第一颗粒和附着于所述第一颗粒表面的第二辅料。
[0116] 根据本发明的实施方案，所述附着可以通过
吸附或粘附，如
物理吸附实现。
[0117] 根据本发明的实施方案，所述方法还包括步骤(5)：将第二混合物制备为制剂，例如将第二混合物压片或灌装胶囊；
[0118] 根据本发明的实施方案，步骤(5)中压片后还可进行干燥步骤，所述干燥可以为减压干燥；优选地，干燥
温度为5-60℃，例如为10-50℃，如为10℃、20℃、25℃、40℃、50℃；优选地，干燥时间为0.5-18小时，例如为1-16小时。
[0119] 本发明还提供由上述制备方法制备的药物组合物。
[0120] 本发明还提供一种药物制剂前体，其包括由所述第一颗粒和附着于所述第一颗粒表面的第二辅料构成的混合物。
[0121] 本发明还提供一种药物制剂，包含经过制剂成型的上述药物制剂前体。优选地，所述制剂成型可以是例如压片或灌装胶囊步骤。优选地，压片后还可进行干燥步骤。
[0122] 本发明还提供所述药物组合物在制备用于预防和/或治疗心血管疾病的药物中的用途。
[0123] 根据本发明，所述心血管疾病选自：高血压、心衰、慢性心衰、冠心病、
风湿性心脏病、先天性心脏病、左心室功能不全、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、房颤、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、原发性和继发性
肺性高血压、肾血管性高血压。
[0124] 本发明还提供一种预防和/或治疗心血管疾病的方法，包括将所述药物组合物或药物制剂前体施用于有此需要的个体。
[0125] 术语解释和说明
[0126] 除非另有说明，本申请
说明书和
权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、
实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请记载和保护的范围。
[0127] 本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～10的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数。当该数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
[0128] 本申请说明书使用的“一个或多个”包括一个或多于一个，例如包括但不限于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0129] 本发明使用的“卤素”指氟、氯、溴和碘。
[0130] “取代”意指被任选一个或多个任意取代基取代。适宜的取代基包括但不限于卤素、氨基、氰基、硝基、羰基(氧代)、巯基(硫代)、羟基、醚基、羧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、烯氧基、炔氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的酰基、取代的磺酰基、取代的酯基、-CH＝CHCO2H、-CH＝CHCO2烷基。所述取代基可以无取代或任选被一个或多个相同或不同的选自上列的取代基进一步取代。
[0131] 本发明单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”意在包括具有1至20个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C8烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。当烷基被取代基取代时，其包括被一个或多个卤素取代的烷基，例如被1、2、3、4、5、6个卤素取代的烷基，例如三氟甲基。
[0132] 本发明单独使用或用作后缀或前缀的“烯基”意在包括具有2至20个碳原子(若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的包含烯基或烯烃的支链和直链脂族烃基。例如，“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。
[0133] 本发明单独使用或用作后缀或前缀的“炔基”意在包括具有2至20个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的包含炔基或炔烃的支链和直链脂族烃基。例如乙炔基、丙炔基(例如l-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基。
[0134] 本发明使用的术语“芳基”指由5至20个碳原子构成的芳族环结构。例如：包含5、6、7和8个碳原子的芳族环结构可以是单环芳族基团例如苯基；包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环的例如
萘基。芳环可在一个或多个环
位置取代有上述取代基。
术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有(所述环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的且其它环例如可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。多环的实例包括但不限于2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯和
2,3-二氢-1-苯并呋喃。
[0135] 本发明使用的术语“环烷基”意在包括具有
指定数目碳原子的饱和环基。这些术语可包括稠合或桥接的多环系统。环烷基在其环结构中具有3至40个碳原子。在一个实施方案中，环烷基在其环结构中具有3、4、5或6个碳原子。例如，“C3-6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基的基团。
[0136] 本发明使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮)的杂芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环系统(例如具有2、3或4个稠环)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、咪唑并噻唑基、苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基等。在一些实施方案中，杂芳基具有3至40个碳原子且在其它实施方案中具有3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至14个、4至14个、3至7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个、1至3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。
[0137] 除非另有说明，本发明使用的术语“杂环基”指包含3至20个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其可通过碳或氮连接，其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环
丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。
[0138] 根据不同取代基的位置和性质，本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，仅有一个不对称中心时，产生外消旋混合物，含有多个不对称中心时，得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳族环。并且，取代基还可以顺式或反式异构的形式存在。
[0139] 式(I)化合物还包括其各自所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-异构体或S-异构体，或者E-异构体或Z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的
现有技术方法(例如色谱法，特别是例如
手性色谱法)实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离。
[0140] 另外，所述化合物还可以互变异构体的形式存在。本发明化合物包括式(I)化合物所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
[0141] 所有这些异构体及它们的混合物都包括在本发明中。
[0142] 本领域技术人员可以理解，本发明的NEP抑制剂和式(I)所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有
碱性中心，则其可以形成
酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
[0143] 在本发明中，酸加成盐包括但不限于：
盐酸盐、
氢氟酸盐、
氢溴酸盐、
氢碘酸盐、
硫酸盐、焦硫酸盐、
磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、
甲苯磺酸盐、氨基磺酸盐、2-萘磺酸盐、
甲酸盐、乙酰乙酸、丙
酮酸、月
硅酸酯、
肉桂酸酯、苯甲酸盐、
醋酸盐、二羟乙酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、十一酸盐、硬脂酸盐、
抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、
柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、
草酸盐、水杨酸盐、
琥珀酸盐、
葡萄糖酸盐、
奎尼酸盐、双羟萘酸盐、甘醇酸盐、
酒石酸盐、乳酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、烟酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、衣康酸盐、三氟甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、
对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、
丙二酸盐、
己二酸盐、藻酸盐、
扁桃酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、磺基水杨酸盐、半硫酸或硫氰酸盐、天冬氨酸盐等；碱加成盐例如碱金属盐、碱土金属盐和铵盐等，具体包括但不限于：钠盐、锂盐、
钾盐、
铝盐、镁盐、钙盐、钡盐、
铁盐、亚铁盐、锰盐、亚锰盐、锌盐、铵盐(包括与NH3和有机胺形成的盐(NH4盐)、甲铵盐、三甲铵盐、二乙铵盐、三乙铵盐、丙铵盐、三丙铵盐、异丙铵盐、叔丁铵盐、N,N'-二苄基乙二铵盐、二环己铵盐、1,6-己二铵盐、苄铵盐、
乙醇铵盐、N,N-二甲基乙醇铵盐、N,N-二乙基乙醇铵盐、三乙醇铵盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、葡糖铵盐、N-甲基葡糖铵盐、二甲基葡糖铵盐、乙基葡糖铵盐、葡甲铵盐、甜菜碱盐、咖啡因盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、利多卡因盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、哌啶盐、吗啉盐、哌嗪盐、嘌呤盐、可可碱盐、胆碱盐)等。
[0144] 本发明的有益效果是：
[0145] 1.本发明所述的制备工艺、制剂及其前体特别适合于制备具有良好溶出或释放性能的包含式(I)所示化合物或其前体、活性代谢产物、立体异构体、药学上可接受的盐、前药和溶剂合物的药物组合物，令人惊讶地改善了常规工艺难以制得性能符合要求的药物组合物等问题，显著改善了制剂崩解性能，可有效促进药物的释放。
[0146] 2.本发明有效地改善了工艺中物料流动性问题，例如通过改善物料的流动性，从而保证压片过程产品的片重差异较小，具有可将终产品片重差异控制在±5％以内等优点。
[0147] 3.通过采用本发明的工艺和所述制剂及其前体，可使得制备过程在常温下进行，避免了高温干燥步骤导致活性成分分解。
[0148] 4.本发明制剂的制备工艺简便，易于工业化大生产。
具体实施方式
[0149] 下面将结合具体实施例对本发明做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
[0150] 除非另有说明，以下实施例中使用的原料和
试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
[0151] 实施例1制备第一活性组分
[0152] 将沙库比曲加入丙酮溶剂中，室温搅拌，冷却至0-10℃，滴加稍过量的浓
氨水，滴加完毕，继续搅拌4h，过滤，丙酮洗涤，
真空干燥，得AHU377铵盐，纯度大于99.5％，MS：m/z＝412.3(M+H)+。
[0153] AHU 377K的制备与此过程类似，将浓氨水替换为氢氧化钾。
[0154] 实施例2制备第二活性组分：化合物1K的制备
[0155]
[0156] 将化合物1(1.0g)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温搅拌形成溶液，往溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(0.27g)，保温反应4h，冷却至-50℃，过滤，溶剂旋干所得固体为化合物1K(无定型)。
[0157] 熔点：135-145℃。
[0158] MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
[0159] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.44(t，3H)，1.46(t，3H)，2.38(s，3H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，4.64(q，2H)，5.29(d，1H)，5.32(d，1H)，5.52(d，1H)，5.56(d，1H)，6.86(q，1H)，
6.90(d，2H)，7.18(m，2H)，7.22(d，2H)，7.33(m，1H)，7.36(m，1H)，7.46(d，1H)，7.52(dd，
1H)，7.75(d，1H)。
[0160] 研究发现：仅由实施例1和2的产品以(100mg：50mg)组成的组合物(不含制剂辅料)，在92.5％的
相对湿度及25℃的温度下，5天吸湿增重28.31％。
[0161] 实施例3
[0162]
[0163]
[0164] 称取处方量的化合物1K、AHU 377铵盐、第一辅料中甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮，混合过40目筛投入混合机，混合6分钟，再加入内加部分的第一辅料硬脂酸镁，混合3分钟。
[0165] 采用干法制粒机制备颗粒，具体制粒条件为：轧辊宽度为25mm，轧辊直径为200mm，轧辊间隙为2mm；喂料转速为34rpm，压轮转速为3rpm，整粒转速为550rpm。
[0166] 称取处方量的第二辅料中胶态二氧化硅，过40目筛后与第二辅料中交联聚维酮、硬脂酸镁(外加部分)和上述颗粒混合，投入混合机中混合3分钟，获得彼此之间物理吸附的总混颗粒。将总混颗粒压片，硬度80-120N，片重差异±5％以内。25℃条件下减压干燥5小时即得成品。
[0167] 实施例4
[0168]
[0169] 称取处方量的化合物1K、AHU 377铵盐、第一辅料中微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮，混合过40目筛投入混合机，混合6分钟，再加入内加部分的第一辅料硬脂酸镁，混合2分钟。
[0170] 采用干法制粒机制备颗粒，具体制粒条件为：轧辊宽度为25mm，轧辊直径为200mm，轧辊间隙为2mm；喂料转速为70rpm，压轮转速为3rpm，整粒转速为700rpm，筛网孔径18目。
[0171] 称取处方量的第二辅料中胶态二氧化硅，过40目筛后与第二辅料中交联聚维酮、硬脂酸镁(外加部分)和上述颗粒混合，投入混合机中混合3分钟，获得彼此之间物理吸附的总混颗粒。将总混颗粒压片，硬度80-120N，片重差异±5％以内。20℃条件下减压干燥8小时即得成品。
[0172] 实施例5
[0173]
[0174] 称取处方量的化合物1K、AHU 377钾盐、第一辅料中甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮，混合过40目筛投入混合机，混合5分钟，再加入内加部分的第一辅料硬脂酸镁，混合2分钟。
[0175] 采用干法制粒机制备颗粒，具体制粒条件为：轧辊宽度为25mm，轧辊直径为200mm，轧辊间隙为2mm；喂料转速为7rpm，压轮转速为12rpm，整粒转速为200rpm。
[0176] 称取处方量的第二辅料中胶态二氧化硅，过40目筛后与第二辅料中交联聚维酮、硬脂酸镁(外加部分)和上述颗粒混合，投入混合机中混合5分钟，获得彼此之间物理吸附的总混颗粒。将总混颗粒压片，硬度80-120N，片重差异±5％以内。40℃条件下减压干燥3小时即得成品。
[0177] 实施例6
[0178]
[0179] 称取处方量的化合物1K、AHU 377铵盐、第一辅料中微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮，混合过40目筛投入混合机，混合6分钟，再加入内加部分的第一辅料硬脂酸镁，混合3分钟。
[0180] 采用干法制粒机制备颗粒，具体制粒条件为：轧辊宽度为25mm，轧辊直径为200mm，轧辊间隙为2mm；喂料转速为50rpm，压轮转速为8rpm，整粒转速为600rpm。
[0181] 称取处方量的第二辅料中胶态二氧化硅，过40目筛后与第二辅料中交联聚维酮、硬脂酸镁(外加部分)和上述颗粒混合，投入混合机中混合3分钟，获得彼此之间物理吸附的总混颗粒。将总混颗粒压片，硬度80-120N，片重差异±5％以内。10℃条件下减压干燥16小时即得成品。
[0182] 实施例7
[0183]
[0184]
[0185] 称取处方量的化合物1K、AHU 377铵盐、第一辅料中甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮，混合过40目筛投入混合机，混合5分钟，再加入内加部分的第一辅料硬脂酸镁，混合3分钟。
[0186] 采用干法制粒机制备颗粒，具体制粒条件为：轧辊宽度为25mm，轧辊直径为200mm，轧辊间隙为2mm；喂料转速为34rpm，压轮转速为12rpm，整粒转速为200rpm。
[0187] 称取处方量的第二辅料中胶态二氧化硅，过40目筛后与第二辅料中交联聚维酮、硬脂酸镁(外加部分)和上述颗粒混合，投入混合机中混合5分钟，获得彼此之间物理吸附的总混颗粒。将总混颗粒压片，硬度80-120N，片重差异±5％以内。50℃条件下减压干燥1小时即得成品。
[0188] 对比实施例1
[0189]
[0190]
[0191] 配制8％的HPC(羟丙基纤维素)溶液备用，称取处方量的化合物1K、AHU377铵盐、第一辅料中微晶纤维素、交联聚维酮投入流化床中，喷雾配制好的
粘合剂制粒，制剂完成后在流化床中干燥至水分≤1.0％。称取处方量的第二辅料中胶态二氧化硅过40目筛后与第二辅料中交联聚维酮、硬脂酸镁和上述第一颗粒混合，投入混合机中混合3分钟。将总混颗粒压片，硬度80-120N，片重差异±5％以内。干燥即得成品。
[0192] 对比实施例2
[0193]
[0194] 称取处方量的化合物1K、AHU 377铵盐、第一辅料中微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、胶态二氧化硅，投入混合机中混合7分钟后，加入第二辅料硬脂酸镁混合3分钟，使用旋转压片机进行压片。由于AHU 377铵盐和化合物1K的粒径较小，约为10μm左右，流动性很差，外加大量的助流剂、填充剂仍无法解决直压工艺时压片过程中样品的流动性问题，导致压片过程中样品片重差异
波动较大(片重差异大于5％)，无法得到合格成品。
[0195] 对比实施例3
[0196]
[0197]
[0198] 配制8％的HPC乙醇溶液备用，称取处方量的化合物1K、AHU 377铵盐、第一辅料中甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮投入湿法制粒机中，预混8分钟后，喷雾配制好的粘合剂溶液制粒，制剂完成后采用摇摆制粒机20目筛整粒，后干燥至水分≤1％。称取处方量的第二辅料中胶态二氧化硅混合过40目筛后与第二辅料中交联聚维酮、硬脂酸镁(外加部分)和上述第一颗粒混合，投入混合机中混合3分钟。将总混颗粒压片，硬度100-140N，片重差异±5％以内。干燥即得成品。
[0199] 实施例8
[0200] 测定实施例3-7，对比实施例1、3中药物的溶出度。
[0201] 仪器：RC-12AD智能溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司)。
[0202] 方法：桨法，取样5ml，弃去初滤液2ml，取续滤液于液相小瓶中，滤膜为0.45μm孔径的聚醚砜材质。
[0203] 介质：900ml含0.5％吐温80的0.1M HCl介质。
[0204] 转速：50rpm。
[0205] 温度：37℃。
[0206] 所得产品溶出度数据如下表所示：
[0207]
[0208]
[0209] 结果表明，本发明的制剂工艺能制备出具有意料不到溶出效果的产品，适于工业化生产。
[0210] 以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何
修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
