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具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物

阅读:770发布:2021-05-30

专利汇可以提供具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了针对 炎症 、 真菌 、单细胞寄 生物 、 微生物 和癌具有活性的胺化合物。该化合物含有具有1个、2个或3个环氮 原子 的单环、双环或三环的芳香环。,下面是具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物专利的具体信息内容。

1.一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐,
G-NH-A-Q-X-Y-Z I
其中
G是具有1个、2个或3个环氮原子的单环芳香环、双环芳香环或三环芳香环,其未经取代或:
在环处被基、二甲基氨基、羟基、卤素、甲基、全氟甲基或者具有1~16个碳原子的烷基取代,所述具有1~16个碳原子的烷基未经取代或者被羟基或具有1~12个碳原子的烷基或乙酰氧基取代;
或者在环氮处被具有1~16个碳原子的烷基取代,所述具有1~16个碳原子的烷基未经取代或者被羟基或具有1~8个碳原子的烷氧基取代;
N是氮,H是氢,并且NH不存在或存在;
A不存在或存在,并且是具有1~12个碳原子的烷基,条件是如果A具有一个碳原子,则Q必须不存在;
Q不存在或存在,并且是O、NHC(O)或NH,条件是如果A不存在,则Q必须不存在,并且如果X和Y都不存在,则Q不能是O或NH;
X不存在或存在,并且是具有1~5个碳原子的烷基,条件是如果Y不存在且Z为烷氧基或苯氧基,则X必须具有多于一个碳原子;
Y不存在或存在,并且是未经取代或被卤素取代的苯基,或者是具有1个或2个氮原子的单环芳香环或双环芳香环;
Z不存在或存在,并且是氢、具有1~12个碳原子的未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷基、具有1~12个碳原子的未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷氧基、苯基、苯
6 6 6 6
氧基或者NHC(O)R或C(O)NHR 或C(O)OR ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基,条件是如果A、Q、X和Y都不存在,则Z必须是具有6~12个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或盐,其中G选自由下述基团组成的组:经取代或未经取代的喹啉基、经取代或未经取代的喹唑啉基、未经取代的异喹啉基、未经取代的喹喔啉基、未经取代的苯并咪唑基、未经取代的吡啶基、未经取代的吡嗪基、未经取代的吲哚基、经取代或未经取代的咪唑并喹啉基、经取代的吡啶鎓基、未经取代的咪唑并吡啶基、未经取代的嘧啶基和经取代的咪唑基。
3.如权利要求1所述的化合物或盐,其中A-Q-X-Y-Z选自由下述基团组成的组:烷氧基苯基烷基、烷氧基苯基、烷氧基苯氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、苯氧基苯基、苯氧基苯基烷基、苯基烷氧基苯基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、烷基苯氧基烷基、烷基、(卤代苯氧基)烷基、联苯基、烷基苯基、烷氧基羰基苯基、N-烷基氨基甲酰基苯基、烷氧基(卤代苯基)、苯基烷基、烷氧基(卤代苯基)烷基、(烷氧基苯甲酰氨基)烷基、吡啶酰氨基烷基、烟酰氨基烷基、异烟酰氨基烷基、N-(喹啉基氨基)烷基、N-(喹唑啉基氨基)烷基、苯基烷氧基苯氧基烷基、烷基烷氧基苯基、苯基烷氧基苯基、吡啶基烷基和羟基烷基。
4.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是未经取代或经取代的喹啉基。
5.如权利要求4所述的化合物或盐,其中所述化合物由式IA表示
其中A不存在或存在,并且是具有1~12个碳原子的烷基,条件是如果A具有1个碳原子,则Q必须不存在;
Q不存在或存在,并且是O、NHC(O)或NH,条件是如果A不存在,则Q必须不存在,并且如果X和Y都不存在,则Q不能是O或NH;
X不存在或存在,并且是具有1~5个碳原子的烷基,条件是如果Y不存在且Z为烷氧基或苯氧基,则X必须具有多于一个碳原子;
Y不存在或存在,并且是未经取代或被卤素取代的苯基,或者是具有1个或2个氮原子的单环芳香环或双环芳香环;
Z不存在或存在,并且是氢、具有1~12个碳原子的未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷基、具有1~12个碳原子的未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷氧基、苯基、苯
6 6 6 6
氧基或者NHC(O)R或C(O)NHR 或C(O)OR ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基,条件是如果A、Q、X和Y都不存在,则Z必须是具有6~12个碳原子的烷基;和
1 2
R和R 中的一个是氢,另一个选自由氢、卤素、甲基和全氟甲基组成的组。
1 2
6.如权利要求5所述的化合物或盐,其中R 和R 是氢。
1
7.如权利要求5所述的化合物或盐,其中R 是氯。
1
8.如权利要求5所述的化合物或盐,其中R 是全氟甲基。
2
9.如权利要求5所述的化合物或盐,其中R 是甲基。
10.如权利要求4所述的化合物或盐,其中A-Q-X-Y-Z选自由下述基团组成的组:烷氧基苯基烷基、烷氧基苯基、烷氧基苯氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、苯氧基苯基、苯氧基苯基烷基、苯基烷氧基苯基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、烷基苯氧基烷基、烷基、(卤代苯氧基)烷基、联苯基、烷基苯基、烷氧基羰基苯基、N-烷基氨基甲酰基苯基、烷氧基(卤代苯基)、苯基烷基、烷氧基(卤代苯基)烷基、(烷氧基苯甲酰氨基)烷基、吡啶酰氨基烷基、烟酰氨基烷基、异烟酰氨基烷基、苯基烷氧基苯氧基烷基、烷基烷氧基苯基、苯基烷氧基苯基、吡啶基烷基和N-(喹啉基氨基)烷基。
11.如权利要求4所述的化合物或盐,其中所述化合物由式IA1表示
其中n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12,条件是如果p是1则n必须不是0或1;
p是0或1;
q是0或1;
1 2
R和R 中的一个是氢,另一个选自由氢、卤素、甲基和全氟甲基组成的组;
3
R选自由下述基团组成的组:
具有1~10个碳原子的、未经取代或被下述取代的烷基:a)苯基或者具有1个或2个氮原子的单环或双环芳香环或者苯氧基,所述苯基或者具有1个或2个氮原子的单环或双环芳香环或者苯氧基未经取代或者被苯氧基或具有1~6个碳原子的烷氧基取代;或者b)
3
具有1~6个碳原子的烷氧基,条件是如果R是被烷氧基取代的烷基,则烷基必须具有多于一个碳原子;和
未经取代或被卤素取代并且未经取代或被下述取代的苯基:a)具有1~6个碳原子的、未经取代或被苯基或苯氧基取代的烷基,b)具有1~10个碳原子的、未经取代或被苯基或苯氧基取代的烷氧基,条件是当被苯氧基取代时,烷氧基必须具有多于一个碳原子,c)
6 6 6 6
苯基,d)苯氧基,或者e)C(O)OR、C(O)NHR或NHC(O)R ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基。
1 2
12.如权利要求11所述的化合物或盐,其中R 是氢并且R 是氢。
13.如权利要求12所述的化合物,其中
n是2、3、4、5、6、7、8、9或10;
p是1;并且
3
R是具有1~6个碳原子的烷基。
14.如权利要求13所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺,
N-(8-丁氧基辛基)喹啉-4-胺,
N-(8-甲氧基辛基)喹啉-4-胺,
N-[6-(己氧基)己基]喹啉-4-胺,
N-(6-丁氧基己基)喹啉-4-胺,
N-[10-(己氧基)癸基]喹啉-4-胺,
N-(10-丁氧基癸基)喹啉-4-胺,
N-(5-甲氧基戊基)喹啉-4-胺。
15.如权利要求11所述的化合物或盐,其中
n是2、3、4、5、6、7、8、9或10;
p是1;
1 2
R和R 中的一个是氢,另一个选自由卤素、甲基和全氟甲基组成的组;并且
3
R是具有1~6个碳原子的烷基。
16.如权利要求15所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[8-(己氧基)辛基]-2-甲基喹啉-4-胺,
7-氯-N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺,
8-氯-N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺,
N-[8-(己氧基)辛基]-7-(三氟甲基)喹啉-4-胺,
N-[8-(己氧基)辛基]-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺。
17.如权利要求12所述的化合物或盐,其中
n是2、3、4、5、6、7、8、9或10;
p是1;
3
R是具有2~5个碳原子的、被具有1~6个碳原子的烷氧基取代的烷基。
18.如权利要求17所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-{5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基}喹啉-4-胺,
N-{3-[5-(己氧基)戊氧基]丙基}喹啉-4-胺,
N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺,
N-[8-(2-丙氧基乙氧基)辛基]喹啉-4-胺。
19.如权利要求11所述的化合物或盐,其中所述化合物由式IA1a表示
其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8;
p是0或1,条件是如果p是1则n必须不是0或1;
q是0或1;
1 2
R和R 中的一个是氢,另一个选自由氢、卤素、甲基和全氟甲基组成的组;
4
R是氢或卤素;并且
5
R选自由下述基团组成的组:氢;卤素;具有1~6个碳原子的、未经取代或被苯基或苯氧基取代的非支化烷基或支化烷基;具有1~10个碳原子的、未经取代或被苯基或苯氧基取代的烷氧基,条件是当被苯氧基取代时,烷氧基必须具有多于一个碳原子;苯基;苯氧
6 6 6 6
基;C(O)OR;C(O)NHR ;或NHC(O)R ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基。
1 2
20.如权利要求19所述的化合物或盐,其中R 是氢并且R 是氢。
4
21.如权利要求20所述的化合物或盐,其中p是1并且R 是氢。
5
22.如权利要求21所述的化合物或盐,其中R 是氢。
23.如权利要求22所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[8-(苄氧基)辛基]喹啉-4-胺,
N-(6-苯氧基己基)喹啉-4-胺,
N-(8-苯氧基辛基)喹啉-4-胺。
5
24.如权利要求21所述的化合物或盐,其中q是0,R 是具有1~6个碳原子的、未经取代或被苯基取代的烷氧基。
5
25.如权利要求24所述的化合物或盐,其中R 位于邻位。
26.如权利要求25所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-{2-[2-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺,
N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺,
N-{4-[2-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺,
N-[3-(2-乙氧基苯氧基)丙基]喹啉-4-胺,
N-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]喹啉-4-胺,
N-{3-[2-(苄氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺。
5
27.如权利要求24所述的化合物或盐,其中R 位于间位。
28.如权利要求27所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[8-(3-甲氧基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺,
N-{4-[3-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺,
N-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺,
N-{2-[3-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺。
5
29.如权利要求24所述的化合物或盐,其中R 位于对位。
30.如权利要求29所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[8-(4-甲氧基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺,
N-[6-(4-甲氧基苯氧基)己基]喹啉-4-胺,
N-{2-[4-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺,
N-{3-[4-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺,
N-{4-[4-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺。
5
31.如权利要求21所述的化合物或盐,其中R 是具有1~6个碳原子的非支化烷基或支化烷基。
32.如权利要求31所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[8-(间甲苯基氧基)辛基]喹啉-4-胺,
N-[8-(对甲苯基氧基)辛基]喹啉-4-胺,
N-[8-(邻甲苯基氧基)辛基]喹啉-4-胺,
N-[8-(4-叔丁基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺。
5
33.如权利要求21所述的化合物或盐,其中R 是氟。
34.如权利要求33所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[8-(4-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺,
N-[8-(3-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺,
N-[8-(2-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺。
35.如权利要求20所述的化合物或盐,其中p是0。
36.如权利要求35所述的化合物或盐,其中q是0。
37.如权利要求36所述的化合物或盐,其中n是0。
38.如权利要求37所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-(联苯-4-基)喹啉-4-胺,
N-(4-己基苯基)喹啉-4-胺,
4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酸己酯,
N-(4-苯氧基苯基)喹啉-4-胺,
N-(3-苯氧基苯基)喹啉-4-胺,
N-(2-苯氧基苯基)喹啉-4-胺,
N-[4-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰胺,
N-[3-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰胺,
N-己基-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺,
N-己基-3-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺。
5
39.如权利要求37所述的化合物或盐,其中R 是具有1~10个碳原子的、未经取代或被苯基取代的烷氧基。
40.如权利要求39所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺,
N-[4-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺,
N-(4-丁氧基苯基)喹啉-4-胺,
N-[4-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺,
N-[3-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺,
N-[3-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺,
N-[2-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺,
N-[2-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺,
N-[2-氟-4-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺。
41.如权利要求36所述的化合物或盐,其中n是1或2。
42.如权利要求41所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-苄基喹啉-4-胺,
N-苯乙基喹啉-4-胺。
43.如权利要求35所述的化合物或盐,其中q是1。
5
44.如权利要求43所述的化合物或盐,其中R 是具有1~10个碳原子的烷氧基。
45.如权利要求44所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[4-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺,
N-[3-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺,
N-[2-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺,
N-[3-氟-4-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺,
N-[4-(癸氧基)苄基]喹啉-4-胺,
N-[3-(癸氧基)苄基]喹啉-4-胺。
5
46.如权利要求43所述的化合物或盐,其中R 是苯氧基,或者具有1~10个碳原子的被苯基取代的烷氧基。
47.如权利要求46所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-(3-苯氧基苄基)喹啉-4-胺,
N-[3-(苄氧基)苄基]喹啉-4-胺,
N-(3-苯乙氧基苄基)喹啉-4-胺。
48.如权利要求5所述的化合物或盐,其中所述化合物由式IA2表示
其中n是2、3、4、5、6、7或8;并且
13
R 是未经取代的或被具有1~6个碳原子的烷氧基取代的苯基;或者2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
13
49.如权利要求48所述的化合物或盐,其中R 是未经取代的苯基。
50.如权利要求49所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[4-(喹啉-4-基氨基)丁基]苯甲酰胺,
N-[6-(喹啉-4-基氨基)己基]苯甲酰胺,
N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺。
13
51.如权利要求48所述的化合物或盐,其中R 是被具有1~6个碳原子的烷氧基取代的苯基。
52.如权利要求51所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
3-甲氧基-N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺,
4-甲氧基-N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺,
2-(己氧基)-N-[2-(喹啉-4-基氨基)乙基]苯甲酰胺,
2-(己氧基)-N-[3-(喹啉-4-基氨基)丙基]苯甲酰胺,
2-(己氧基)-N-[4-(喹啉-4-基氨基)丁基]苯甲酰胺。
13
53.如权利要求48所述的化合物或盐,其中R 是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
54.如权利要求53所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]吡啶酰胺,
N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]烟酰胺,
N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]异烟酰胺。
55.如权利要求5所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-(吡啶-4-基甲基)喹啉-4-胺,
N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-4-胺,
N-(吡啶-2-基甲基)喹啉-4-胺,
N-己基喹啉-4-胺,
N-(癸基)喹啉-4-胺,
N-(十二烷基)喹啉-4-胺,
1 8
N,N-二(喹啉-4-基)辛-1,8-二胺。
56.如权利要求4所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-6-胺,
N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-3-胺,
N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-8-胺,
N-[8-(己氧基)辛基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺,
7-氯-N-癸基喹啉-4-胺,
7-氯-N-十二烷基喹啉-4-胺。
57.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是喹唑啉基。
58.如权利要求57所述的化合物或盐,其中所述化合物由式IB表示
其中A不存在或存在,并且是具有1~12个碳原子的烷基,条件是如果A具有一个碳原子,则Q必须不存在;
Q不存在或存在,并且是O、NHC(O)或NH,条件是如果A不存在,则Q必须不存在,并且如果X和Y都不存在,则Q不能是O或NH;
X不存在或存在,并且是具有1~5个碳原子的烷基,条件是如果Y不存在且Z为烷氧基或苯氧基,则X必须具有多于一个碳原子;
Y不存在或存在,并且是未经取代或被卤素取代的苯基,或者是具有1个或2个氮原子的单环芳香环或双环芳香环;
Z不存在或存在,并且是氢、具有1~12个碳原子的未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷基、具有1~12个碳原子的未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷氧基、苯基、苯
6 6 6 6
氧基或者NHC(O)R或C(O)NHR 或C(O)OR ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基,条件是如果A、Q、X和Y都不存在,则Z必须是具有6~12个碳原子的烷基;和
1
R选自由氢、卤素、甲基和全氟甲基组成的组。
59.如权利要求58所述的化合物或盐,其中R1是氢。
60.如权利要求58所述的化合物,其中A-Q-X-Y-Z选自由下述基团组成的组:烷氧基苯基烷基、烷氧基苯基、烷氧基苯氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、苯氧基苯基、苯氧基苯基烷基、苯基烷氧基苯基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、烷基苯氧基烷基、烷基、(卤代苯氧基)烷基、联苯基、烷基苯基、烷氧基羰基苯基、N-烷基氨基甲酰基苯基、烷氧基(卤代苯基)、苯基烷基、烷氧基(卤代苯基)烷基、(烷氧基苯甲酰氨基)烷基、吡啶酰氨基烷基、烟酰氨基烷基、异烟酰氨基烷基、苯基烷氧基苯氧基烷基、烷基烷氧基苯基、苯基烷氧基苯基、吡啶基烷基、N-(喹唑啉基氨基)烷基和N-(喹啉基氨基)烷基。
61.如权利要求57所述的化合物或盐,其中所述化合物由式IB1表示
其中n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12;
Q不存在或存在,并且是O或NHC(O),条件是如果Q存在则n不能是0或1;
R1是氢或卤素;并且
7
R选自由下述基团组成的组:
氢,
具有1~6个碳原子的烷基;和
苯基或具有1个氮原子的单环芳香环,所述苯基或具有1个氮原子的单环芳香环未经取代或者被具有1~6个碳原子的烷基或具有1~10个碳原子的烷氧基、或苯基或苯氧基取代;
7
条件是如果Q不存在,则(CH2)nR必须具有多于5个碳原子。
62.如权利要求61所述的化合物或盐,其中Q不存在。
63.如权利要求62所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-(癸基)喹唑啉-4-胺,
N-十二烷基喹唑啉-4-胺,
N-癸基-7-氟喹唑啉-4-胺,
N-十二烷基-7-氟喹唑啉-4-胺,
7-氯-N-癸基喹唑啉-4-胺,
7-氯-N-十二烷基喹唑啉-4-胺。
64.如权利要求61所述的化合物或盐,其中Q是O或NHC(O)。
65.如权利要求64所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-(6-丁氧基己基)喹唑啉-4-胺,
N-[8-(己氧基)辛基]喹唑啉-4-胺,
N-[8-(4-甲氧基苯氧基)辛基]喹唑啉-4-胺,
N-{2-[2-(己氧基)苯氧基]乙基}喹唑啉-4-胺,
N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}喹唑啉-4-胺,
N-{4-[2-(己氧基)苯氧基]丁基}喹唑啉-4-胺,
N-[8-(喹唑啉-4-基氨基)辛基]烟酰胺。
7
66.如权利要求61所述的化合物或盐,其中n是1,Q不存在,R 是被苯氧基或具有1~
10个碳原子的烷氧基取代的苯基。
67.如权利要求66所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[3-(己氧基)苄基]喹唑啉-4-胺,
N-[3-(癸氧基)苄基]喹唑啉-4-胺,
N-(3-苯氧基苄基)喹唑啉-4-胺,
N-[4-(癸氧基)苄基]喹唑啉-4-胺,
N-[4-(己氧基)苄基]喹唑啉-4-胺。
68.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是未经取代或经取代的咪唑并喹啉基。
69.如权利要求68所述的化合物或盐,其中所述化合物由式IC表示
其中
R1是氢、OH、NH2或N(CH3)2;
R2选自由氢、卤素、甲基和全氟甲基组成的组,
R8是氢,或者具有1~15个碳原子的、未经取代或被具有1~2个碳原子的烷氧基或乙酰氧基取代的烷基;和
R9是支化或非支化的具有1~16个碳原子的、未经取代或被羟基或具有1~12个碳原子的烷氧基取代的烷基,条件是如果被羟基或烷氧基取代,则R9必须具有多于1个碳原子。
70.如权利要求69所述的化合物或盐,其中R2是氢。
71.如权利要求70所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,
1-(4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)戊基乙酸酯,
1-异丁基-2-十五烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-醇,
1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
1-十二烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-{5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。
72.如权利要求70所述的化合物或盐,其中R9是具有2~10个碳原子的、被具有1~
12个碳原子的烷氧基取代的非支化烷基。
73.如权利要求72所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
1-[2-(十二烷氧基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-[2-(十二烷氧基)乙基]-N,N-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
1-[6-(辛氧基)己基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-(8-乙氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-(8-甲氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-(8-丁氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-[9-(己氧基)壬基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-(10-丁氧基癸基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-[3-(癸氧基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-[4-(癸氧基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,
1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。
74.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是经取代的吡啶鎓基。
75.如权利要求74所述的化合物或盐,其由式ID表示
其中
10
R 是具有1~8个碳原子的、未经取代或被具有1~6个碳原子的烷氧基取代的烷基,
10
条件是如果被烷氧基取代,则R 必须具有多于1个碳原子;
11
R 是氢,或者具有1~8个碳原子的、未经取代或被具有1~3个碳原子的烷氧基取
11
代的烷基,条件是如果被烷氧基取代,则R 必须具有多于1个碳原子;且-
X是抗衡离子。
76.如权利要求75所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
4-氨基-1-[8-(己氧基)辛基]吡啶鎓盐,
碘化[4-(8-甲氧基辛基氨基)-1-甲基吡啶鎓]。
77.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基。
78.如权利要求77所述的化合物或盐,其中所述化合物由式IE表示
12
其中R 是具有2~16个碳原子的、未经取代或被具有4~6个碳原子的烷氧基取代的烷基。
79.如权利要求78所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶,
1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶,
1-(10-丁氧基癸基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
80.如权利要求2所述的化合物,其中G是吡啶基。
81.如权利要求80所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-(8-甲氧基辛基)吡啶-4-胺,
N-[8-(己氧基)辛基]吡啶-3-胺,
N-[8-(己氧基)辛基]吡啶-2-胺。
82.如权利要求2所述的化合物,其中G是嘧啶基。
83.如权利要求80所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[8-(己氧基)辛基]嘧啶-4-胺,
N-[8-己氧基)辛基)嘧啶-2-胺。
84.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是5-芳基1H-咪唑基。
85.如权利要求84所述的化合物或盐,其中所述化合物是1-[8-(己氧基)辛基]-4-苯基-1H-咪唑。
86.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是异喹啉基。
87.如权利要求86所述的化合物或盐,其中所述化合物选自由下述化合物组成的组:
N-[8-(己氧基)辛基]异喹啉-1-胺,
N-[8-(己氧基)辛基]异喹啉-5-胺。
88.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是喹喔啉基。
89.如权利要求88所述的化合物或盐,其中所述化合物是N-[8-(己氧基)辛基]喹喔啉-2-胺。
90.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是苯并咪唑基。
91.如权利要求90所述的化合物或盐,其中所述化合物是1-[8-(己氧基)辛基]-1H-苯并咪唑。
92.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是吡嗪基。
93.如权利要求92所述的化合物或盐,其中所述化合物是N-[8-(己氧基)辛基]吡嗪-2-胺。
94.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是吲哚基。
95.如权利要求94所述的化合物或盐,其中所述化合物是1-[8-(己氧基)辛基]-1H-吲哚。
96.如权利要求2所述的化合物或盐,其中G是3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基。
97.如权利要求96所述的化合物或盐,其中所述化合物是3-[8-(己氧基)辛基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
98.一种用于治疗预防哺乳动物受试对象中的病症的方法,所述方法包括对所述受试对象施用有效量的权利要求1~97中任一项所述的化合物或盐,所述病症选自由炎性疾病真菌感染、单细胞寄生物感染和肿瘤疾病组成的组。
99.权利要求1~97中任一项所述的化合物或盐,其用于治疗或预防哺乳动物受试对象中的病症,所述病症选自由炎性疾病、真菌感染、单细胞寄生物感染和肿瘤疾病组成的组。
100.权利要求1~97中任一项所述的化合物或盐在治疗或预防哺乳动物受试对象中的病症中的应用,所述病症选自由炎性疾病、真菌感染、单细胞寄生物感染和肿瘤疾病组成的组。
101.权利要求1~97中任一项所述的化合物或盐在制造用于治疗或预防哺乳动物受试对象中的病症的药物中的应用,所述病症选自由炎性疾病、真菌感染、单细胞寄生物感染和肿瘤疾病组成的组。
102.一种用于治疗或预防哺乳动物受试对象中的病症的组合物,所述组合物包含权利要求1~97中任一项所述的化合物或盐,所述病症选自由炎性疾病、真菌感染、单细胞寄生物感染和肿瘤疾病组成的组。
103.如权利要求98~102中任一项所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述哺乳动物受试对象是人受试对象。
104.如权利要求98~102中任一项所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述病症是炎性疾病。
105.如权利要求104所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述炎性疾病是炎性皮肤病症。
106.如权利要求105所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述炎性皮肤病症选自由屑病、银屑病性皮炎、湿疹、特应性皮炎和脓疱病组成的组。
107.如权利要求104所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述炎性疾病是全身性自体免疫疾病。
108.如权利要求107所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述全身性自体免疫疾病选自由类湿关节炎、全身性和盘状红斑狼疮、银屑病性关节炎、脉管炎、干燥综合征、硬皮症、自体免疫性肝炎和多发性硬化组成的组。
109.如权利要求98~102中任一项所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述病症是真菌感染。
110.如权利要求109所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述真菌选自由念珠菌属、酵母属、毛癣菌属、隐球菌属、曲霉属和根霉菌属组成的组。
111.如权利要求110所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述念珠菌属是白色念珠菌或光滑念珠菌。
112.如权利要求110所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述酵母属是酿酒酵母
113.如权利要求110所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述毛癣菌属是红色毛癣菌。
114.如权利要求110所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述隐球菌属是新型隐球菌。
115.如权利要求114所述的方法、应用或组合物,其中所述新型隐球菌是新型隐球菌血清型D或新型隐球菌血清型A。
116.如权利要求110所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述曲霉属是烟曲霉。
117.如权利要求98~102中任一项所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述病症是单细胞寄生微生物感染。
118.如权利要求117所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述寄生物感染是被存在于受试对象细胞中的酸性空泡内的寄生微生物感染。
119.如权利要求117所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述寄生微生物选自由分枝杆菌属、革兰氏阳性细菌、变形虫和革兰氏阴性细菌组成的组。
120.如权利要求117所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述寄生微生物选自由结核菌、李斯特菌属、利什曼原虫属、锥虫属、贝氏考克斯菌和疟原虫属组成的组。
121.如权利要求98~102中任一项所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述病症是肿瘤疾病。
122.如权利要求121所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述肿瘤疾病是血液癌症。
123.如权利要求121所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述肿瘤疾病是实体瘤。
124.如权利要求102所述的组合物,所述组合物还包含药学上可接受的载体。
125.如权利要求98~102中任一项所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中对所述受试对象局部施用所述化合物或组合物。
126.如权利要求98~102中任一项所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中对所述受试对象全身施用所述化合物或组合物。
127.如权利要求126所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中口服、直肠、胃肠外或经鼻施用所述化合物或组合物。
128.一种抑制离体真菌的方法,所述方法包括使所述表面或真菌与权利要求1~97中任一项所述的化合物或盐接触
129.如权利要求128所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述真菌选自由念珠菌属、酵母属、毛癣菌属、隐球菌属、曲霉属和根霉菌属组成的组。
130.如权利要求129所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述念珠菌属是白色念珠菌或光滑念珠菌。
131.如权利要求129所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述酵母属是酿酒酵母。
132.如权利要求129所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述毛癣菌属是红色毛癣菌。
133.如权利要求129所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述隐球菌属是新型隐球菌。
134.如权利要求133所述的方法、应用或组合物,其中所述新型隐球菌是新型隐球菌血清型D或新型隐球菌血清型A。
135.如权利要求129所述的方法、应用用化合物、应用或组合物,其中所述曲霉属是烟曲霉。

说明书全文

具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物

背景技术

[0001] 大多数有核真核细胞,无论是单细胞生物体还是由多细胞生物体(包括人类)的成分,包含对于细胞维持和功能很关键的酸化空泡(vacuole)。在哺乳动物细胞中,这些空泡包含溶酶体和其他内体囊泡细胞器。溶酶体内部的pH通常为约4.5~5,主要通过空泡ATP依赖性质子以及通过道南平衡效应维持。溶酶体有助于胞质pH缓冲,保护细胞免受酸性环境影响,并且还是老化或受损细胞器(如线粒体)的成分的降解和再循环的主要位置,这是一个被称为自噬的过程。存在数种重要的病理病症,所述病症中溶酶体特性发生变化,并且促进疾病发病,为药理学治疗提供可能的靶标。
[0002] 越来越多的证据表明,侵入性癌细胞通过酸性内含物(包括酶)的胞吐将溶酶体重定向至破环周围细胞。正常在溶酶体中发现但由癌细胞分泌的蛋白解酶(例如组织蛋白酶)能够降解细胞外基质蛋白,促进肿瘤侵入和转移。此外,溶酶体和其他酸性空泡细胞器经常在癌细胞中增大,这辅助pH缓冲,许多实体瘤产生有利于侵入的酸性胞外环境,这需要癌细胞适于同时产生和耐受低的胞外pH。针对侵入可能性而体外选择的癌细胞与侵袭性细胞相比具有更大、更具酸性的溶酶体。暴露至离子化辐射的癌细胞经历涉及溶酶体增大和酸化的保护性响应。通过癌细胞获得性存活优点的相关保护性响应是激活自嗜,这涉及含有受损细胞器或其他细胞碎片的自噬体与溶酶体的融合;破环自噬能够损害癌细胞生存。作为抗药性的机制,一些癌细胞还隔离(sequester)溶酶体中的化学治疗剂。氯喹是在哺乳动物溶酶体中累积的抗疟药物,其增强或恢复数种化学治疗剂以及靶向小分子和抗体癌治疗的敏感性、抗癌活性。诸如吖啶橙等趋溶酶体荧光染料可用于将原位肿瘤与周围组织可视化区分开,表现出特异性溶酶体靶向细胞毒性剂的可能的明显区别,从而选择性杀死癌细胞。
[0003] 溶酶体改变也是常见的炎性疾病的重要特征,特别是涉及激活的巨噬细胞的炎性疾病,其中经由溶酶体加工和释放的溶酶体酶、细胞因子和一些炎症介体(例如HMBG1)的胞吐可能涉及组织损伤以及局部和全身性炎症。糖皮质激素信号传导也与溶酶体相关,从而使得受损的溶酶体功能可以增强介导糖皮质激素效应的抗炎途径。
[0004] 大多数真菌具有与溶酶体类似的酸性空泡。这些酸性空泡对于离子和pH内稳态、+基酸的贮存、自噬以及对于加工一些蛋白而言是关键的。空泡经由质子泵、空泡H-ATP酶或“V-ATP酶”而酸化,并且已知具有导致空泡酸化受损的V-ATP酶的亚基的非激活突变的真菌也丧失毒性并且生长不良。麦甾醇是哺乳动物细胞中作为主要膜组分的胆固醇的真菌特异性甾体类似物,其对于V-ATP酶的构象和活性是关键的,并且V-ATP酶功能障碍似乎是麦角甾醇合成抑制剂(包括数种现有的抗真菌剂)的抗真菌活性的主要机制。通过与特定蛋白(例如酶抑制剂)结合而起作用的抗真菌剂,对于经由编码靶蛋白的基因的单突变而发展出的抗药性而言是固有地易受影响的。当空泡酸化受损时,由于受损的生存力和毒性,与通过结合至特定的蛋白靶标而起作用的药物相比,经由利用阳离子捕获而足够特异性靶向和破环真菌酸性空泡来靶向真菌的试剂,可能对通过点突变而发展出的抗性具有较小的易感性。
[0005] 已知临床上重要的抗疟药物在酸性空泡和溶酶体中累积,并且不仅在疟疾中而且在炎性疾病、一些癌症和由真菌和单细胞原生动物寄生物导致的非疟疾感染中其生物活性很大程度通过其在酸性空泡中的浓度介导。喹啉类似物抗疟药物经由酸性消化性空泡中阳离子捕获而靶向疟疾疟原虫,其中他们累积至比胞外空间高数个数量级的浓度。大摩尔分数的氯喹、甲氟喹、喹吖因和数种它们的同源物(congener)在约7.4的通常胞外pH和7.1的细胞质pH时是不带电的,由此能够穿过细胞膜和细胞器膜。在诸如溶酶体的内部或真菌酸性空泡等酸性环境中,这些抗疟药主要是带阳离子的,并且因此限制了自由通过空泡膜。诸如氯喹等抗疟药于摄食(feeding)空泡中累积之后损害由疟疾疟原虫摄入的血红蛋白至血红素的加工,这是它们对疟原虫的很大程度的特异性毒性的原因。但是,氯喹和相似的喹啉类似物抗疟药能够在哺乳动物溶酶体和真菌酸性空泡中累积,并且如果部分地将空泡去酸化,则将空泡功能损伤至足以提供一些临床益处的程度。氯喹用于治疗慢性自体免疫和炎性疾病,例如全身性红斑狼疮或类湿性关节炎,具有中等功效。对于诸如氯喹或喹吖因等抗疟药,作为单独试剂或与其他种类的抗真菌剂(例如氟康唑)组合,已经被报道出一定程度的抗真菌活性,主要在全身性隐球菌病的动物模型中。但是,它们的活性是次优的,产生不完全的真菌生长抑制。近期研究已经证明了氯喹、甲氟喹和其他弱阳离子型药物(例如西拉美新)在癌症动物模型中的中等生长抑制活性。因此,诸如抗疟性喹诺化合物等现有的趋溶酶体试剂能够在其中酸性空泡促进发病的疾病中展现一些治疗相关的活性。但是,在此类疾病中抗疟药的活性和效力是受限的,因为靶细胞能够耐受相当高浓度的抗疟药的累积;喹啉化合物在疟疾中的特异性致死效应很大程度地归功于对疟原虫摄食空泡内血红素加工的干扰,这是一个不适用于炎性疾病、癌症或真菌感染领域中的细胞毒性机制。虽然越来越多的证据表明靶向溶酶体对治疗癌症的强效,现有的试剂对于有效治疗人中的癌症未显示出足够的活性或治疗指数。
[0006] 据报道,包含带有具有约10~14个原子的单烷基链的弱阳离子性杂环部分的“趋溶酶体洗涤剂”对于哺乳动物细胞是强力细胞毒性的,并且在体外展示出广谱抗真菌活性。此类试剂在溶酶体和酸性空泡中经由相同类型的阳离子捕获过程(抗疟药通过该过程浓缩)累积,并且当它们在空泡中达到临界胶束浓度时,他们起到洗涤剂的作用,从而损害空泡膜。由于其形成胶束微结构,它们展示特征性S型剂量-响应曲线。但是,关于此类试剂在相关疾病的动物模型中的体内活性或安全性尚无信息。发明内容
[0007] 本发明提供由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐
[0008] G-NH-A-Q-X-Y-Z I
[0009] 其中
[0010] G是具有1个、2个或3个环氮原子的单环、双环或三环芳香环。G可以是未经取代的,或者其可以在环碳处被氨基、二甲基氨基、羟基、卤素、甲基、全氟甲基或者具有1~16个碳原子的烷基取代,所述具有1~16个碳原子的烷基未经取代或被羟基或具有1~12个碳原子烷基或乙酰氧基取代。或者G可以在环氮处被具有1~16个碳原子的烷基取代,所述具有1~16个碳原子的烷基未经取代或者被羟基或具有1~8个碳原子的烷氧基取代。N是氮,H是氢,并且NH不存在或存在。A不存在或存在,并且是具有1~12个碳原子的烷基,条件是如果A具有一个碳原子,Q必须不存在;Q不存在或存在,并且是O、NHC(O)或NH,条件是如果A不存在,则Q必须不存在,并且如果X和Y都不存在,则Q不能是O或NH。X不存在或存在,并且是具有1~5个碳原子的烷基,条件是如果Y不存在且Z为烷氧基或苯氧基,则X必须具有多于一个碳原子。Y不存在或存在,并且是未经取代或被卤素取代的苯基,或者是具有1个或2个氮原子的单环或双环芳香环。Z不存在或存在,并且是氢、具有1~12个碳原子的未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷基、具有1~12个碳原6 6
子的未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷氧基、苯基、苯氧基或者NHC(O)R或C(O)NHR
6 6
或C(O)OR,其中R是具有1~6个碳原子的烷基,条件是如果A、Q、X和Y均不存在,则Z必须是具有6~12个碳原子的烷基。
[0011] 本发明也提供治疗或预防哺乳动物受试对象中的病症的应用和方法,其包括对所述受试对象施用有效量的本发明所述的化合物或盐,所述病症选自由炎性疾病、真菌感染、单细胞寄生物感染和肿瘤疾病组成的组。其也提供包含这些化合物或盐的组合物。并且提供抑制离体真菌的方法,包括使表面或真菌与所述化合物或盐接触

具体实施方式

[0012] 不希望受理论限制,本发明提供用于治疗疾病的化合物及其应用,所述疾病的特征在于以具有疾病相关变化的溶酶体或其他酸性空泡为特征的病原性细胞,所述具有疾病相关变化的溶酶体或其他酸性空泡使这些细胞倾向于累积本发明的化合物,然后使此类病原性细胞选择性地失活或消除。本发明的化合物,其中许多是氨基喹啉和氨基喹唑啉衍生物,体现了相对于已知的氨基喹啉药物(如氯喹)在效力和活性上的改进,这是当所述化合物在细胞的酸性空泡中累积时有力地破环溶酶体或空泡膜的完整性的结构部分所致的结果。对抗疟性喹啉衍生物和类似物具有至少中等响应性的疾病用本发明的化合物通常能得到更有效的治疗。此类疾病广义上包含炎性疾病、肿瘤疾病(包括血液癌和实体瘤)和被真核病原体(包括真菌和数类原生动物)或其他单细胞寄生物感染。
[0013] 定义
[0014] 如本文所用,术语“烷基”是指线性或支化或环状烷基基团。标识为具有一定数量的碳原子的烷基基团是指具有指定数量的碳的任何烷基基团。例如,具有3个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基;具有4个碳原子的烷基可以是可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
[0015] 如本文所用,术语“卤素”是指一个或多个氟、氯、溴和碘。
[0016] 如本文所用,如在全氟甲基中的术语“全氟”,是指所讨论的基团用氟原子代替了所有的氢原子。
[0017] 本文中特定的化学化合物用其化学名或用如下所示的双字母代码表示。以下是本发明的化合物。
[0018] CH N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0019] CI N-(8-丁氧基辛基)喹啉-4-胺
[0020] CJ N-(8-甲氧基辛基)喹啉-4-胺
[0021] CK N-[6-(己氧基)己基]喹啉-4-胺
[0022] CL N-(6-丁氧基己基)喹啉-4-胺
[0023] AL N-[10-(己氧基)癸基]喹啉-4-胺
[0024] AM N-(10-丁氧基癸基)喹啉-4-胺
[0025] CM N-(5-甲氧基戊基)喹啉-4-胺
[0026] AV N-[8-(己氧基)辛基]-2-甲基喹啉-4-胺
[0027] AW 7-氯-N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0028] AX 8-氯-N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0029] AY N-[8-(己氧基)辛基]-7-(三氟甲基)喹啉-4-胺
[0030] CN N-[8-(己氧基)辛基]-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺
[0031] BB N-{5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基}喹啉-4-胺
[0032] BC N-{3-[5-(己氧基)戊氧基]丙基}喹啉-4-胺
[0033] AJ N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0034] BD N-[8-(2-丙氧基乙氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0035] CO N-[8-(苄氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0036] AR N-(6-苯氧基己基)喹啉-4-胺
[0037] AN N-(8-苯氧基辛基)喹啉-4-胺
[0038] CP N-{2-[2-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺
[0039] CQ N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺
[0040] CR N-{4-[2-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺
[0041] CS N-[3-(2-乙氧基苯氧基)丙基]喹啉-4-胺
[0042] CT N-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]喹啉-4-胺
[0043] CU N-{3-[2-(苄氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺
[0044] BH N-[8-(3-甲氧基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0045] CV N-{4-[3-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺
[0046] AZ N-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺
[0047] CW N-{2-[3-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺
[0048] AD N-[8-(4-甲氧基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0049] CX N-[6-(4-甲氧基苯氧基)己基]喹啉-4-胺
[0050] BA N-{2-[4-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺
[0051] CY N-{3-[4-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺
[0052] CZ N-{4-[4-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺
[0053] BE N-[8-(间甲苯基氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0054] BF N-[8-(对甲苯基氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0055] BG N-[8-(邻甲苯基氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0056] DA N-[8-(4-叔丁基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0057] BJ N-[8-(4-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0058] BI N-[8-(3-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0059] DB N-[8-(2-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0060] DC N-(联苯-4-基)喹啉-4-胺
[0061] AO N-(4-己基苯基)喹啉-4-胺
[0062] AP 4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酸己酯
[0063] DD N-(4-苯氧基苯基)喹啉-4-胺
[0064] DE N-(3-苯氧基苯基)喹啉-4-胺
[0065] DF N-(2-苯氧基苯基)喹啉-4-胺
[0066] DG N-[4-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰胺
[0067] DH N-[3-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰胺
[0068] AQ N-己基-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺
[0069] BV N-己基-3-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺
[0070] DI N-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺
[0071] DJ N-[4-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0072] DK N-(4-丁氧基苯基)喹啉-4-胺
[0073] DL N-[4-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0074] DM N-[3-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0075] DN N-[3-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0076] DO N-[2-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0077] DP N-[2-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0078] BL N-[2-氟-4-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0079] DQ N-苄基喹啉-4-胺
[0080] DR N-苯乙基喹啉-4-胺
[0081] AA N-[4-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0082] AC N-[3-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0083] DS N-[2-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0084] BK N-[3-氟-4-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0085] DT N-[4-(癸氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0086] DU N-[3-(癸氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0087] AF N-(3-苯氧基苄基)喹啉-4-胺
[0088] BU N-[3-(苄氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0089] DV N-(3-苯乙氧基苄基)喹啉-4-胺
[0090] DW N-[4-(喹啉-4-基氨基)丁基]苯甲酰胺
[0091] DX N-[6-(喹啉-4-基氨基)己基]苯甲酰胺
[0092] DY N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺
[0093] DZ 3-甲氧基-N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺
[0094] EA 4-甲氧基-N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺
[0095] EB 2-(己氧基)-N-[2-(喹啉-4-基氨基)乙基]苯甲酰胺
[0096] EC 2-(己氧基)-N-[3-(喹啉-4-基氨基)丙基]苯甲酰胺
[0097] ED 2-(己氧基)-N-[4-(喹啉-4-基氨基)丁基]苯甲酰胺
[0098] EE N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]吡啶酰胺
[0099] EF N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]烟酰胺
[0100] EG N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]异烟酰胺
[0101] BZ N-(吡啶-4-基甲基)喹啉-4-胺
[0102] BY N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-4-胺
[0103] EH N-(吡啶-2-基甲基)喹啉-4-胺
[0104] EI N-己基喹啉-4-胺
[0105] AG N-(癸基)喹啉-4-胺
[0106] EJ N-(十二烷基)喹啉-4-胺
[0107] AI N1,N8-二(喹啉-4-基)辛-1,8-二胺
[0108] EK N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-6-胺
[0109] EL N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-3-胺
[0110] EM N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-8-胺
[0111] EN N-[8-(己氧基)辛基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺
[0112] EO 7-氯-N-癸基喹啉-4-胺
[0113] EP 7-氯-N-十二烷基喹啉-4-胺
[0114] AH N-(癸基)喹唑啉-4-胺
[0115] EQ N-十二烷基喹唑啉-4-胺
[0116] ER N-癸基-7-氟喹唑啉-4-胺
[0117] ES N-十二烷基-7-氟喹唑啉-4-胺
[0118] ET 7-氯-N-癸基喹唑啉-4-胺
[0119] EU 7-氯-N-十二烷基喹唑啉-4-胺
[0120] EV N-(6-丁氧基己基)喹唑啉-4-胺
[0121] EW N-[8-(己氧基)辛基]喹唑啉-4-胺
[0122] AE N-[8-(4-甲氧基苯氧基)辛基]喹唑啉-4-胺
[0123] EX N-{2-[2-(己氧基)苯氧基]乙基}喹唑啉-4-胺
[0124] EY N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}喹唑啉-4-胺
[0125] EZ N-{4-[2-(己氧基)苯氧基]丁基}喹唑啉-4-胺
[0126] FA N-[8-(喹唑啉-4-基氨基)辛基]烟酰胺
[0127] AK N-[3-(己氧基)苄基]喹唑啉-4-胺
[0128] CG N-[3-(癸氧基)苄基]喹唑啉-4-胺
[0129] BM N-(3-苯氧基苄基)喹唑啉-4-胺
[0130] BN N-[4-(癸氧基)苄基]喹唑啉-4-胺
[0131] AB N-[4-(己氧基)苄基]喹唑啉-4-胺
[0132] FB 1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇[0133] FC 1-(4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)戊基乙酸酯
[0134] FD 1-异丁基-2-十五烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-醇
[0135] BP 1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0136] FE 1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0137] FF 1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
[0138] FG 1-[2-(十二烷氧基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0139] FH 1-[2-(十二烷氧基)乙基]-N,N-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺[0140] FI 1-[6-(辛氧基)己基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0141] CD 1-(8-乙氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0142] CE 1-(8-甲氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0143] BQ 1-(8-丁氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0144] FJ 1-[9-(己氧基)壬基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0145] FK 1-(10-丁氧基癸基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0146] BO 4-氨基-1-[8-(己氧基)辛基]吡啶鎓盐
[0147] FL 碘化[4-(8-甲氧基辛基氨基)-1-甲基吡啶鎓]
[0148] AS 1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
[0149] FM 1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
[0150] AT 1-(10-丁氧基癸基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
[0151] FN N-(8-甲氧基辛基)吡啶-4-胺
[0152] FO N-[8-(己氧基)辛基]吡啶-3-胺
[0153] FP N-[8-(己氧基)辛基]吡啶-2-胺
[0154] AU N-[8-(己氧基)辛基]嘧啶-4-胺
[0155] FQ N-[8-己氧基)辛基)嘧啶-2-胺
[0156] FR 1-[8-(己氧基)辛基]-4-苯基-1H-咪唑
[0157] FS N-[8-(己氧基)辛基]异喹啉-1-胺
[0158] FT N-[8-(己氧基)辛基]异喹啉-5-胺
[0159] FU N-[8-(己氧基)辛基]喹喔啉-2-胺
[0160] CC 1-[8-(己氧基)辛基]-1H-苯并咪唑
[0161] FV N-[8-(己氧基)辛基]吡嗪-2-胺
[0162] FW 1-[8-(己氧基)辛基]-1H-吲哚
[0163] FX 3-[8-(己氧基)辛基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
[0164] FY 1-十二烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0165] FZ 1-[3-(癸氧基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0166] GA 1-[4-(癸氧基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0167] GB 1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0168] GC 1-{5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0169] GD 1-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0170] 在对其进行测试的生物活性实例中下述化合物的活性更低。
[0171] BR N-(2-甲氧基乙基)喹啉-4-胺
[0172] BS N-[2-(吗啉-4-基)乙基]喹啉-4-胺
[0173] BT N-[3-(喹啉-4-基氨基)丙基]苯甲酰胺
[0174] BW N-(2-二乙基氨基乙基)-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺
[0175] BX N-(4-二甲基氨基苄基)喹啉-4-胺
[0176] CA N-(吡啶-4-基甲基)-8-(己氧基)辛酰胺
[0177] CB N-(喹啉-6-基)-8-(己氧基)辛酰胺
[0178] CF 1-{3-[(5-(己氧基)戊氧基]丙基}1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0179] 如本文所用,连接词“包含”是开放式的。使用该术语的权利要求可以包含除了该权利要求中记载要素之外的要素。
[0180] 如权利要求中所用,词语“或”表示“和/或”,除非这种解读在上下文中不通。因此例如,当涉及式I提到可变的G可以在环碳处“或”在环氮处被取代时,其可以在环碳处、在环氮处或者同时在环碳和环氮处被取代。
[0181] 在化学合成例和本说明书其他处使用下述缩写:
[0182] DCM 二氯甲烷
[0183] DIEA N,N-二异丙基乙基胺
[0184] DMA N,N-二甲基乙酰胺
[0185] DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
[0186] DME 1,2-二甲氧基乙烷
[0187] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0188] DMSO 二甲亚砜
[0189] EA 乙酸乙酯
[0190] Et2O 乙醚
[0191] EtOH 乙醇
[0192] FC 快速色谱
[0193] Hex 己烷
[0194] IPA 2-丙醇
[0195] LAH 四氢化锂
[0196] MeOH 甲醇
[0197] mp 熔点
[0198] NMP N-甲基吡咯烷酮
[0199] NMR 核磁共振色谱
[0200] SPE 固相萃取
[0201] TEA 三乙胺
[0202] THF 四氢呋喃
[0203] TLC 薄层色谱
[0204] 化合物
[0205] 在式I的化合物或盐的实施方式中,G选自下述基团:经取代或未经取代的喹啉基、经取代或未经取代的喹唑啉基、未经取代的异喹啉基、未经取代的喹喔啉基、未经取代的苯并咪唑基、未经取代的吡啶基、未经取代的吡嗪基、未经取代的吲哚基、经取代或未经取代的咪唑并喹啉基、经取代的吡啶鎓基、未经取代的咪唑并吡啶基、未经取代的嘧啶基和经取代的咪唑基。在式I的化合物或盐的实施方式中,A-Q-X-Y-Z选自由下述组成的组:烷氧基苯基烷基、烷氧基苯基、烷氧基苯氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、苯氧基苯基、苯氧基苯基烷基、苯基烷氧基苯基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、烷基苯氧基烷基、烷基、(卤代苯氧基)烷基、联苯基、烷基苯基、烷氧基羰基苯基、N-烷基氨基甲酰基苯基、烷氧基(卤代苯基)、苯基烷基、烷氧基(卤代苯基)烷基、(烷氧基苯甲酰氨基)烷基、吡啶酰氨基烷基、烟酰氨基烷基、异烟酰氨基烷基、N-(喹啉基氨基)烷基、N-(喹唑啉基氨基)烷基、苯基烷氧基苯氧基烷基、烷基烷氧基苯基、苯基烷氧基苯基、吡啶基烷基和羟基烷基。
[0206] 其中G是未经取代或经取代的喹啉基的本发明的一些化合物可以由式IA表示[0207]
[0208] 其中A不存在或存在,并且是具有1~12个碳原子的烷基,条件是如果A具有1个碳原子,则Q必须不存在。Q不存在或存在,并且是O、NHC(O)或NH,条件是如果A不存在,则Q必须不存在,并且如果X和Y都不存在,则Q不能是O或NH。X不存在或存在,并且是具有1~5个碳原子的烷基,条件是如果Y不存在且Z为烷氧基或苯氧基,则X必须具有多于一个碳原子。Y不存在或存在,并且是未经取代或被卤素取代的苯基,或者是具有1个或2个氮原子的单环或双环芳香环。Z不存在或存在,并且是氢、具有1~12个碳原子的未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷基、具有1~12个碳原子的未经取代或被1个苯6 6 6 6
基或苯氧基取代的烷氧基、苯基、苯氧基或者NHC(O)R或C(O)NHR 或C(O)OR ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基,条件是如果A、Q、X和Y都不存在,则Z必须是具有6~12个碳
1 2
原子的烷基。R和R 中的一个是氢,另一个选自由氢、卤素、甲基和全氟甲基组成的组。在
1 2
本发明的一个实施方式中,R和R 都是氢。在式IA的实施方式中,A-Q-X-Y-Z选自由下述组成的组:烷氧基苯基烷基、烷氧基苯基、烷氧基苯氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、苯氧基苯基、苯氧基苯基烷基、苯基烷氧基苯基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、烷基苯氧基烷基、烷基、(卤代苯氧基)烷基、联苯基、烷基苯基、烷氧基羰基苯基、N-烷基氨基甲酰基苯基、烷氧基(卤代苯基)、苯基烷基、烷氧基(卤代苯基)烷基、(烷氧基苯甲酰氨基)烷基、吡啶酰氨基烷基、烟酰氨基烷基、异烟酰氨基烷基、苯基烷氧基苯氧基烷基、烷基烷氧基苯基、苯基烷氧基苯基、吡啶基烷基和N-(喹啉基氨基)烷基。
[0209] G为喹啉基的化合物的更具体实施方式可以由式IA1表示
[0210]
[0211] 其中n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12,条件是如果p是1则n必须不是01 2
或1。p是0或1;并且q是0或1。R和R 中的一个是氢,另一个选自由氢、卤素、甲基和
3
全氟甲基组成的组。R可以是具有1~10个碳原子的、未经取代或被下述取代的烷基:a)苯基或者具有1个或2个氮原子的单环或双环芳香环或者苯氧基,其未经取代或者被苯氧基或具有1~6个碳原子的烷氧基取代;或者b)具有1~6个碳原子的烷氧基,条件是如
3 3
果R是被烷氧基取代的烷基,则烷基必须具有多于一个碳原子。作为选择,R 可以是未经取代的或者被卤素取代并且未经取代或被下述取代的苯基:a)具有1~6个碳原子的、未经取代或被苯基或苯氧基取代的烷基,b)具有1~10个碳原子的、未经取代或被苯基或苯氧基取代的烷氧基,条件是当被苯氧基取代时,烷氧基必须具有多于一个碳原子,c)苯基,
6 6 6 6
d)苯氧基,或者e)C(O)OR、C(O)NHR或NHC(O)R ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基。
[0212] 在式IA1化合物的实施方式中,R1是氢并且R2是氢。在更具体的实施方式中n是3
2、3、4、5、6、7、8、9或10;p是1;并且R是具有1~6个碳原子的烷基。此类化合物的实例包括N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺、N-(8-丁氧基辛基)喹啉-4-胺、N-(8-甲氧基
辛基)喹啉-4-胺、N-[6-(己氧基)己基]喹啉-4-胺、N-(6-丁氧基己基)喹啉-4-胺、
N-[10-(己氧基)癸基]喹啉-4-胺、N-(10-丁氧基癸基)喹啉-4-胺、N-(5-甲氧基戊
基)喹啉-4-胺。
[0213] 在式IA1化合物的另一实施方式中,n是2、3、4、5、6、7、8、9或10;p是1;R1和2 3
R中的一个是氢,另一个选自由卤素、甲基和全氟甲基组成的组;并且R 是具有1~6个碳原子的烷基。此类化合物的实例包括N-[8-(己氧基)辛基]-2-甲基喹啉-4-胺、
7-氯-N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺、8-氯-N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺、
N-[8-(己氧基)辛基]-7-(三氟甲基)喹啉-4-胺、N-[8-(己氧基)辛基]-8-(三氟甲
基)喹啉-4-胺。
[0214] 在式IA1化合物的另一个实施方式中,其中,R1是氢并且R2是氢:n是2、3、4、5、6、3
7、8、9或10;p是1;R是具有2~5个碳原子的、被具有1~6个碳原子的烷氧基取代的烷基。此类化合物的实例包括N-{5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基}喹啉-4-胺,N-{3-[5-(己氧基)戊氧基]丙基}喹啉-4-胺、N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺、N-[8-(2-丙氧基乙氧基)辛基]喹啉-4-胺。
[0215] 式IA1化合物的子集可以由式IA1a表示
[0216]
[0217] 其中n是0、1、2、3、4、5、6、7或8;p是0或1;q是0或1;条件是如果p是1则n必1 2 4
须不是0或1。R和R 中的一个是氢,另一个选自由氢、卤素、甲基和全氟甲基组成的组。R
5
是氢或卤素。R选自由下述组成的组:氢;卤素;具有1~6个碳原子的、未经取代或被苯基或苯氧基取代的非支化烷基或支化烷基;具有1~10个碳原子的、未经取代或被苯基或苯氧基取代的烷氧基,条件是当被苯氧基取代时,烷氧基必须具有多于一个碳原子;苯基;苯
6 6 6 6
氧基;C(O)OR;C(O)NHR ;或NHC(O)R ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基。在式IA1a的
1 2 4
实施方式中,R是氢并且R 是氢。在更具体的实施方式中p是1并且R 是氢。在进一步更
5
具体的实施方式中,R是氢。此类化合物的实例包括N-[8-(苄氧基)辛基]喹啉-4-胺、N-(6-苯氧基己基)喹啉-4-胺、N-(8-苯氧基辛基)喹啉-4-胺。
[0218] 在式IA1a的另一实施方式中,R1和R2都是氢,q是0,R5是具有1~6个碳原子的、5
未经取代或被苯基取代的烷氧基。在更具体的实施方式中,R位于邻位。此类化合物的实例包括N-{2-[2-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺、N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}
喹啉-4-胺、N-{4-[2-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺、N-[3-(2-乙氧基苯氧基)丙基]喹啉-4-胺、N-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]喹啉-4-胺、N-{3-[2-(苄氧基)苯氧
5
基]丙基}喹啉-4-胺。作为选择,R位于间位。此类化合物的实例包括N-[8-(3-甲氧基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺、N-{4-[3-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺、N-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺、N-{2-[3-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺。作为
5
选择,R位于对位。此类化合物的实例包括N-[8-(4-甲氧基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺、N-[6-(4-甲氧基苯氧基)己基]喹啉-4-胺、N-{2-[4-(己氧基)苯氧基]乙基}喹
啉-4-胺、N-{3-[4-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺、N-{4-[4-(己氧基)苯氧基]
丁基}喹啉-4-胺。
[0219] 在式IA1a的另一实施方式中,R1是氢,R2是氢,p是1,R4是氢,并且R5是具有1~6个碳原子的非支化或支化烷基。此类化合物的实例包括N-[8-(间甲苯基氧基)辛基]喹啉-4-胺、N-[8-(对甲苯基氧基)辛基]喹啉-4-胺、N-[8-(邻甲苯基氧基)辛基]喹
5
啉-4-胺、N-[8-(4-叔丁基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺。作为选择,R是氟。此类化合物的实例包括N-[8-(4-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺、N-[8-(3-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺、N-[8-(2-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺。
[0220] 在式IA1a的另一实施方式中,R1是氢,R2是氢,并且p是0。在更具体的实施方式中,q是0。在进一步更具体的实施方式中,n是0。此类化合物的实例包括N-(联苯基-4-基)喹啉-4-胺,N-(4-己基苯基)喹啉-4-胺、4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酸己酯、N-(4-苯氧基苯基)喹啉-4-胺、N-(3-苯氧基苯基)喹啉-4-胺、N-(2-苯氧基苯基)喹啉-4-胺、N-[4-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰胺、N-[3-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰
胺、N-己基-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺、N-己基-3-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺。作
5
为选择,R是具有1~10个碳原子的、未经取代或被苯基取代的烷氧基。此类化合物的实例包括N-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺、N-[4-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺、N-(4-丁氧基苯基)喹啉-4-胺、N-[4-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺、N-[3-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺、
N-[3-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺、N-[2-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺、N-[2-(己氧基)
苯基]喹啉-4-胺、N-[2-氟-4-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺。在式IA1a的另一实施方
1 2
式中,R是氢,R 是氢,p是0,q是0,并且n是1或2。此类化合物的实例包括N-苄基喹啉-4-胺和N-苯乙基喹啉-4-胺。
[0221] 在式IA1a的另一实施方式中,R1是氢,R2是氢,p是0,并且q是1。在更具体的实5
施方式中,R是具有1~10个碳原子的烷氧基。此类化合物的实例包括N-[4-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺、N-[3-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺、N-[2-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺、
N-[3-氟-4-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺、N-[4-(癸氧基)苄基]喹啉-4-胺、N-[3-(癸
5
氧基)苄基]喹啉-4-胺。作为选择,R是苯氧基,或者具有1~10个碳原子的被苯基取代的烷氧基。此类化合物的实例包括N-(3-苯氧基苄基)喹啉-4-胺、N-[3-(苄氧基)苄基]喹啉-4-胺,N-(3-苯乙氧基苄基)喹啉-4-胺。
[0222] G为喹啉基的化合物的另一更具体实施方式可以由式IA2表示
[0223]
[0224] 其中n是2、3、4、5、6、7或8。R13是未经取代的或被具有1~6个碳原子的烷氧基取13
代的苯基;或者2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在一个实施方式中,R 是未经取代的苯基。此类化合物的实例包括N-[4-(喹啉-4-基氨基)丁基]苯甲酰胺、N-[6-(喹啉-4-基氨
13
基)己基]苯甲酰胺、N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺。在另一实施方式中,R 是被具有1~6个碳原子的烷氧基取代的苯基。此类化合物的实例包括3-甲氧基-N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺、4-甲氧基-N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺、
2-(己氧基)-N-[2-(喹啉-4-基氨基)乙基]苯甲酰胺、2-(己氧基)-N-[3-(喹啉-4-基
氨基)丙基]苯甲酰胺、2-(己氧基)-N-[4-(喹啉-4-基氨基)丁基]苯甲酰胺。作为选
13
择,R 是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。此类化合物的实例包括N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]吡啶酰胺、N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]烟酰胺、N-[8-(喹啉-4-基氨基)
辛基]异烟酰胺。
[0225] 式IA化合物的其他实例包括N-(吡啶-4-基甲基)喹啉-4-胺、N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-4-胺、N-(吡啶-2-基甲基)喹啉-4-胺、N-己基喹啉-4-胺、N-(癸基)喹
1 8
啉-4-胺、N-(十二烷基)喹啉-4-胺、N,N-二(喹啉-4-基)辛-1,8-二胺。其中G是
喹啉基的式I化合物的其他实例包括N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-6-胺、N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-3-胺、N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-8-胺、N-[8-(己氧基)辛基]-2-(三氟
甲基)喹啉-4-胺、7-氯-N-癸基喹啉-4-胺、7-氯-N-十二烷基喹啉-4-胺。
[0226] 其中G是未经取代或经取代的喹唑啉基的本发明的一些化合物可以由式IB表示[0227]
[0228] 其中A不存在或存在,并且是具有1~12个碳原子的烷基,条件是如果A具有一个碳原子,则Q必须不存在。Q不存在或存在,并且是O、NHC(O)或NH,条件是如果A不存在,则Q必须不存在,并且如果X和Y都不存在,则Q不能是O或NH。X不存在或存在,并且是具有1~5个碳原子的烷基,条件是如果Y不存在且Z为烷氧基或苯氧基,则X必须具有多于一个碳原子。Y不存在或存在,并且是未经取代或被卤素取代的苯基,或者是具有1个或2个氮原子的单环或双环芳香环。Z不存在或存在,并且是氢、具有1~12个碳原子的未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷基、具有1~12个碳原子的未经取代或被1个苯基6 6 6 6
或苯氧基取代的烷氧基、苯基、苯氧基或者NHC(O)R或C(O)NHR 或C(O)OR ,其中R是具有
1~6个碳原子的烷基,条件是如果A、Q、X和Y都不存在,则Z必须是具有6~12个碳原
1
子的烷基。R选自由氢、卤素、甲基和全氟甲基组成的组。
[0229] 在式IB的实施方式中,R1是氢。在另一实施方式中,A-Q-X-Y-Z选自由下述组成的组:烷氧基苯基烷基、烷氧基苯基、烷氧基苯氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、苯氧基苯基、苯氧基苯基烷基、苯基烷氧基苯基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、烷基苯氧基烷基、烷基、(卤代苯氧基)烷基、联苯基、烷基苯基、烷氧基羰基苯基、N-烷基氨基甲酰基苯基、烷氧基(卤代苯基)、苯基烷基、烷氧基(卤代苯基)烷基、(烷氧基苯甲酰氨基)烷基、吡啶酰氨基烷基、烟酰氨基烷基、异烟酰氨基烷基、苯基烷氧基苯氧基烷基、烷基烷氧基苯基、苯基烷氧基苯基、吡啶基烷基、N-(喹唑啉基氨基)烷基和N-(喹啉基氨基)烷基。
[0230] 式IB化合物的子集可以由式IB1表示
[0231]
[0232] 其中n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12;Q不存在或存在,并且是O或NHC(O),条件是如果Q不存在则n不能是0或1;并且条件是如果Q不存在,则(CH2)nR7必须具有多于5个碳原子。R1是氢或卤素。R7选自由下述组成的组:卤素;具有1~6个碳原子的烷基;和苯基或具有1个氮原子的单环芳香环,所述苯基或具有1个氮原子的单环芳香环未经取代或者被具有1~6个碳原子的烷基或具有1~10个碳原子的烷氧基、或苯基或苯氧基取代。在一个实施方式中,Q不存在。此类化合物的实例包括N-(癸基)喹唑啉-4-胺、N-十二烷基喹唑啉-4-胺、N-癸基-7-氟喹唑啉-4-胺、N-十二烷基-7-氟喹唑啉-4-胺、7-氯-N-癸基喹唑啉-4-胺、7-氯-N-十二烷基喹唑啉-4-胺。在另一实施方式中,Q是O或NHC(O)。此类化合物的实例包括N-(6-丁氧基己基)喹唑啉-4-胺、N-[8-(己氧基)辛基]喹唑啉-4-胺、N-[8-(4-甲氧基苯氧基)辛基]喹唑啉-4-胺、N-{2-[2-(己氧基)苯氧基]乙基}喹唑啉-4-胺、N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}喹唑啉-4-胺、N-{4-[2-(己氧基)苯氧基]丁基}喹唑啉-4-胺、N-[8-(喹唑啉-4-基氨基)辛基]烟
酰胺。在式IB1的一个实施方式中,n是1,Q不存在,R7是被具有1~10个碳原子的烷氧基或苯氧基取代的苯基。此类化合物的实例包括N-[3-(己氧基)苄基]喹唑啉-4-胺、N-[3-(癸氧基)苄基]喹唑啉-4-胺、N-(3-苯氧基苄基)喹唑啉-4-胺、N-[4-(癸氧基)苄基]喹唑啉-4-胺、N-[4-(己氧基)苄基]喹唑啉-4-胺。
[0233] 其中G是未经取代或经取代的咪唑并喹啉基的本发明的一些化合物可以由式IC表示
[0234]1 2 8
[0235] 其中R是氢、OH、NH2或N(CH3)2;R 选自由氢、卤素、甲基和全氟甲基组成的组;R是氢,或者具有1~15个碳原子的、未经取代或被具有1~2个碳原子的烷氧基或乙酰氧9
基取代的烷基;且R是支化或非支化的具有1~16个碳原子的、未经取代或被羟基或具
9
有1~12个碳原子的烷氧基取代的烷基,条件是如果被羟基或烷氧基取代,则R必须具有
2
多于1个碳原子。在一个实施方式,中R是氢。此类化合物的实例包括1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇、1-(4-氨基-1-异丁基-1H-咪
唑并[4,5-c]喹啉-2-基)戊基乙酸酯、1-异丁基-2-十五烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹
啉-4-醇、1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、1-十二烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-{5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}-1H-咪
2 9
唑并[4,5-c]喹啉。在式IC的另一实施方式中,R是氢,并且R 是具有2~10个碳原子的、被具有1~12个碳原子的烷氧基取代的非支化烷基。此类化合物的实例包括1-[2-(十二烷氧基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-[2-(十二烷氧基)乙基]-N,N-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、1-[6-(辛氧基)己基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-(8-乙氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-(8-甲氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-(8-丁氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-[9-(己氧基)壬基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、
1-(10-丁氧基癸基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-[3-(癸氧基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-[4-(癸氧基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉、1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。
[0236] 其中G是经取代的吡啶鎓的本发明的一些化合物可以由式ID表示
[0237]
[0238] 其中R10是具有1~8个碳原子的、未经取代或被具有1~6个碳原子的烷氧基取10 11
代的烷基,条件是如果被烷氧基取代,则R 必须具有多于1个碳原子。R 是氢;或者具有
1~8个碳原子的、未经取代或被具有1~3个碳原子的烷氧基取代的烷基,条件是如果被
11 -
烷氧基取代,则R 必须具有多于1个碳原子。X 是抗衡离子。此类化合物的实例包括4-氨基-1-[8-(己氧基)辛基]吡啶鎓盐和碘化[4-(8-甲氧基辛基氨基)-1-甲基吡啶鎓]。
[0239] 在本发明的一些实施方式中G是1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基。这些化合物中的一些可以由式IE表示
[0240]12
[0241] 其中R 是具有2~16个碳原子的、未经取代或被具有4~6个碳原子的烷氧基取代的烷基。此类化合物的实例包括1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1-(10-丁氧基癸基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
[0242] 其中G是吡啶基的本发明的实例包括N-(8-甲氧基辛基)吡啶-4-胺、N-[8-(己氧基)辛基]吡啶-3-胺和N-[8-(己氧基)辛基]吡啶-2-胺。
[0243] 其中G是嘧啶基的本发明的实例包括N-[8-(己氧基)辛基]嘧啶-4-胺和N-[8-己氧基)辛基)嘧啶-2-胺。在本发明的一个实施方式中,G是5-芳基1H-咪唑基。
此类化合物的实例包括1-[8-(己氧基)辛基]-4-苯基-1H-咪唑。其中G是异喹啉基的本发明化合物的实例包括N-[8-(己氧基)辛基]异喹啉-1-胺、N-[8-(己氧基)辛基]异喹啉-5-胺。其中G是喹喔啉基(quinoxalyl)的化合物的实例包括N-[8-(己氧基)辛基]
喹喔啉-2-胺。其中G是苯并咪唑基的化合物的实例包括1-[8-(己氧基)辛基]-1H-苯
并咪唑。其中G是吡嗪基的化合物的实例包括N-[8-(己氧基)辛基]吡嗪-2-胺。其中G是吲哚基的化合物的实例包括1-[8-(己氧基)辛基]-1H-吲哚。在本发明的一个实施方式中,G是3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基。此类化合物的实例包括3-[8-(己氧基)辛基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
[0244] 在本发明的一些实施方式中,排除一种或多种下述化合物:咪喹莫特;4-(n-癸基氨基)喹啉[58911-14-1];4-癸基氨基喹唑啉[22754-12-7]。
[0245] 在本发明化合物的一种实施方式中,所述化合物为基本上纯(至少98%)的形式。本发明提供上述化合物和盐的前药,以及本文所述的它们的应用。但凡苯基环是被取代的,取代可以处于邻、间或对位。
[0246] 反应方案
[0247] 本发明化合物可以根据下述反应方案制造。
[0248] 可以经由方案1中的反应方案从式1化合物与其中LG是诸如卤素、磺酰氧基、氧烷基或酸根等离去基团的式2化合物的反应制备式1化合物,在所述式1化合物中:G是具有1个或2个环氮原子的单环或双环芳香环,其未经取代或在环碳处被卤素、甲基或全氟甲基取代;
[0249] N是氮,H是氢;
[0250] A不存在或存在,并且是具有1~12个碳原子的烷基,条件是如果A具有一个碳原子,则Q必须不存在;
[0251] Q不存在或存在,并且是O、NHC(O)或NH,条件是如果A不存在,则Q必须不存在,并且如果X和Y都不存在,则Q不能是O或NH;
[0252] X不存在或存在,并且是具有1~5个碳原子的烷基,条件是如果Y不存在且Z为烷氧基或苯氧基,则X必须具有多于一个碳原子;
[0253] Y不存在或存在,并且是未经取代或被卤素取代的苯基,或者是具有1个氮原子的单环或双环芳香环;
[0254] Z不存或存在,并且是:a)氢,b)具有1~12个碳原子的未经取代或被一个苯基或苯氧基取代的烷基,c)具有1~12个碳原子的未经取代或被一个苯基或苯氧基取代的烷6 6 6
氧基,d)苯基,e)苯氧基,或者f)NHC(O)R或C(O)NHR 或C(O)OR ,其中除非X和Y都不存
6
在否则R是具有1~6个碳原子的烷基,条件是如果A、Q、X和Y都不存在,则Z必须是具有6~12个碳原子的烷基。如果LG位于被氮原子活化的芳香环上的位置,则步骤(a)的反应可以在加热条件下进行而无需使用催化剂,并且优选LG是卤素,最优选LG是氯。G优选选自由下述组成的化合物的组:未经取代或经取代的4-喹啉基、4-喹唑啉基、2-喹啉基、
2-喹唑啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、2-喹喔啉基、1-酞嗪基(phthalazyl)、2-吡啶基、
4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基和2-吡嗪基。在诸如1-戊醇、1-丁醇、2-丙醇、二甲基甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等合适溶剂或者合适溶剂的混合物中加热式1化合物和式2化合物以及诸如三乙胺、三丙基胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺等合适的。如果G不位于被氮原子活化的芳香环上的位置,反应可以使用例如过渡金属络合物催化剂(如钯络合物或镍络合物)等催化剂进行。
[0255] 方案1.
[0256]
[0257] 可以经由方案2中的反应方案从式3化合物开始或者从式6化合物开始制备式72 2
化合物,在式7化合物中:T是CH并且R存在,或者T是N并且R 不存在,并且其中:a)n是
1 2
2~12并且p是1;或b)n是0或1并且p是0;并且其中q是0或1,R和R 中的一个是
3
氢,另一个选自由氢、卤素、甲基和全氟甲基组成的组,R是具有1~10个碳原子的、未经取代或被下述取代的烷基:a)未经取代的或被具有1~6个碳原子的烷氧基取代的具有1个或2个氮原子的单环或双环芳香环或者苯基,或者b)具有1~6个碳原子的烷氧基,条件
3
是如果R是被烷氧基取代的烷基,则烷基不能具有一个碳原子;未经取代或被卤素取代并且未经取代或被下述取代的苯基:a)具有1~6个碳原子的烷基,b)具有1~10个碳原子的、未经取代或被苯基或苯氧基取代的烷氧基,条件是当被苯氧基取代时,烷氧基必须具有
6 6 6 6
多于一个碳原子,c)苯基,d)苯氧基,或者e)C(O)OR、C(O)NHR或NHC(O)R ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基。
[0258] 一些式3化合物和一些式6化合物能够商购获得。经由步骤(a)的反应使式3化合物与式4化合物反应,从而提供式5化合物:将式3化合物用合适的碱处理然后与式4化合物反应。通过使用化学计量比过量的式3化合物,可以增加对于仅取代式4化合物的溴中的一个的反应的选择性。如果n是1,则通常用于将醇转变成醇盐的任何碱都是合适的,例如氢化钠或受阻碱金属醇盐(如异丙醇钠)。如果n是1,则在进行式4化合物的添加之前必须使碱与式3化合物完全反应。如果n是0,则通常用于将酚转变成酚盐的任何碱是合适的,例如碳酸或碳酸钠。如果n是0,则当所述碱与式3化合物反应时,式4化合物可以存在。
[0259] 经由步骤(b)的反应(伯胺的盖布瑞尔合成)将式5化合物转变为式6化合物。使式5化合物与邻苯二甲酰亚胺钾在常规使用的条件下反应以得到邻苯二甲酰亚胺中间体,该邻苯二甲酰亚胺中间体在诸如一水合肼的乙醇溶液中回流等常规使用条件下转变为式6化合物。可以使用切割邻苯二甲酰亚胺的任何方法。
[0260] 经由步骤(c)将式6化合物转变为式7化合物:在诸如三乙胺、二异丙基乙基胺或三丙基胺等叔胺碱的存在下,于升高的温度在合适的溶剂中使式6化合物与式7化合物反应,例如,如果T是N则在2-丙醇中加热回流,或者如果T是CH则在1-戊醇中加热回流或者在130℃~150℃在二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中加热。
[0261] 方案2.
[0262]
[0263] 可以经由方案3中的反应方案制备式3化合物,式3化合物中,q是0或1,并且R3是具有1~10个碳原子的、被具有1~12个碳原子的烷氧基取代的烷基,条件是如果是R3被烷氧基取代的烷基,则烷基不能具有1个碳原子。步骤a中,使用常规用于将醇转变成醇盐的任何碱处理其中n是2~11的式9化合物,所述碱例如氢化钠或受阻碱金属醇盐,如异丙醇钠。接下来,添加其中R6是具有1~12个碳原子的烷基的式10化合物。通过使用化学计量比过量的式9化合物,可以增加仅对式9化合物的羟基中的一个进行烷基化的反应的选择性。
[0264] 方案3.
[0265]
[0266] 可以经由方案4中的反应方案从其中q是0或1并且R4是氢或卤素的式11化合3
物制备式3化合物,该式3化合物中,q是0或1并且R是被卤素取代的苯基、具有1~10个碳原子的未经取代或被苯基或苯氧基取代的烷氧基。将式11化合物用诸如碳酸钾或碳
6
酸钠等合适的碱处理,并使之与式10化合物反应,该式10化合物中,R是具有1~10个碳原子的未经取代或被苯基或苯氧基取代的烷基。当使用碳酸盐碱处理其中q是1的式11化合物时,尽管存在脂肪族羟基,芳香族羟基会选择性地与式10化合物反应。如果n是0,使用化学计量过量的式11化合物会将二烷基化副产物的量最小化。
[0267] 方案4.
[0268]
[0269] 可以经由方案5中的反应方案从其中R4是氢或卤素的式12化合物和其中R6是具有1~6个碳原子的烷基的式13化合物开始制备式6化合物,该式6化合物中,n是0,p是3 6 6
0,q是0,并且R是未经取代或被卤素或C(O)OR 取代的苯基,其中R 是具有1~6个碳原子的烷基。式12化合物可以商购获得,或者可以使用常规方法从羧酸制备。经由步骤(a)在诸如吡啶或三乙胺的存在下从式12化合物与式13化合物的反应制备式14化合物,该式
4 5 6 6
14化合物中,R是氢或卤素,R 是C(O)OR ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基。可以使用用于从羧酸或其衍生物和醇制备羧酸酯的任何常规方法制备式14化合物。如果将式13
3 6
化合物用胺类似物代替,该反应方案会产生其中R被C(O)NHR 取代的式6化合物。经由步骤(b)使用氢和碳上钯催化剂利用催化还原将式14化合物还原,以形成式6化合物。在步骤(b)中可以使用任何在羧酸酯基团的存在下将硝基选择性地还原成氨基的常规方法。
[0270] 方案5.
[0271]
[0272] 可以经由方案5中的反应方案从其中R4是氢或卤素的式15化合物和其中R6是具有1~6个碳原子的烷基的式16化合物开始制备式6化合物,该式6化合物中,n是0,p3 6 6
是0,q是0,并且R是未经取代或被卤素或NHC(O)R 取代的苯基,其中R 是具有1~6个碳原子的烷基。在用于从胺与酰氯的反应制备羧酰胺的任何常规条件下经由步骤(a)的反
4
应,可以使式15化合物和式16化合物反应以产生式14化合物,该式14化合物中,R是氢
5 6 6
或卤素,R是NHC(O)R ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基。经由步骤(b)使用氢和碳上钯催化剂利用催化还原将式14化合物还原,以形成式6化合物。在步骤(b)中可以使用用于将硝基还原成氨基的任何常规方法。
[0273] 方案6.
[0274]4 6
[0275] 可以经由方案7中的反应方案从其中R是氢或卤素的式17化合物和其中R 是具有1~12个碳原子的烷基的式10化合物开始制备式6化合物,该式6化合物中,n是0,p3
是0,q是0,并且R是未经取代或被卤素或者具有1~12个碳原子的烷氧基取代的苯基,所述具有1~12个碳原子的烷氧基未经取代或者被1个苯基或苯氧基取代。在诸如碳酸钾或碳酸钠等合适的碱以及诸如二甲基甲酰胺等合适的溶剂的存在下,式17化合物和式10
4 5
化合物的混合物反应得到式14化合物,该式14化合物中,R是氢或卤素,R 是具有1~12个碳原子的未经取代或者被1个苯基或苯氧基取代的烷氧基。经由步骤(b)使用氢和碳上钯催化剂利用催化还原将式14化合物还原,以形成式6化合物。在步骤(b)中可以使用用于将硝基还原成氨基的任何常规方法。
[0276] 方案7.
[0277]
[0278] 可以经由方案8中的反应方案从式3化合物开始制备式6化合物,该式3化合物3
中,q是1,R是未经取代的或者被卤素和下述基团取代的苯基或具有1个或2个氮原子的单环或双环芳香环:a)具有1~12个碳原子的烷基,b)具有1~10个碳原子的、未经取
6 6
代或被1个苯基或苯氧基取代的烷氧基,c)苯基,d)苯氧基,或e)NHC(O)R或C(O)NHR 或
6 6
C(O)OR,其中R是具有1~6个碳原子的烷基;式6化合物中,n是0,p是0,q是1,并且
3
R是未经取代的或者被卤素和下述基团取代的苯基或具有1个或2个氮原子的单环或双环芳香环:a)具有1~12个碳原子的烷基,b)具有1~10个碳原子的、未经取代或被1个苯
6 6 6
基或苯氧基取代的烷氧基,c)苯基,d)苯氧基,或e)NHC(O)R或C(O)NHR 或C(O)OR ,其中
6
R是具有1~6个碳原子的烷基。通过用亚硫酰氯处理经由步骤(a)的反应将式3化合物转变为式18化合物。在步骤(a)中可以使用常规用于将醇特别是苄醇转变为卤化物特别是苄基卤的任何试剂和反应。作为选择,通过用亚硫酰氯和三乙胺处理经由步骤(b)的反应将式3化合物转变为式19化合物。在步骤(b)中,常规用于将羟基转变为离去基团的任何磺酰化试剂可以代替甲磺酰氯,可以使用任何合适的碱代替三乙胺。经由步骤(c)的反应(伯胺的盖布瑞尔合成)将式18化合物或式19化合物转变为式6化合物。使式18化
合物或式19化合物与邻苯二甲酰亚胺钾在常规使用的条件下反应以提供邻苯二甲酰亚胺中间体,该邻苯二甲酰亚胺中间体在诸如一水合肼的乙醇溶液中回流等常规使用的条件下转变为式6化合物。可以使用切割邻苯二甲酰亚胺的任何方法。
[0279] 方案8.
[0280]
[0281] 可以经由方案9中的反应方案从式20化合物开始或从式21化合物(如果可商购6
获得)开始制备式24化合物,式20化合物中,R是具有1~6个碳原子的烷基;式21化合
6 13
物中,R是具有1~6个碳原子的烷基,并且R 是未经取代或被下述取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基:a)具有1~12个碳原子的、未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷基,b)具有1~12个碳原子的、未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷氧基,c)
2 2
苯基或d)苯氧基;式24化合物中,T是CH且R存在,或T是N且R 不存在,并且其中n是
1 2 13
2、3、4、5、6、7或8,R和R 是氢,R 是未经取代或被下述取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基:a)具有1~12个碳原子的、未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷基,b)具有1~12个碳原子的、未经取代或被1个苯基或苯氧基取代的烷氧基,c)苯基或d)苯氧基。经由步骤(a)的反应在诸如碳酸钾等合适的碱的存在下使式20化合物与式10化合
6
物反应,式10化合物中,R是具有1~6个碳原子的烷基。如果使用两当量的式10化合物和两当量的合适的碱,式20化合物的苯甲酸衍生物也可以用作起始材料。经由步骤(b)的反应可以使式21化合物与其中n为2~8的式22化合物反应,以产生式23化合物。可以在100℃~130℃且在不存在溶剂时进行步骤(b)。通过使用化学计量比过量的式22化合物,可以增加对于仅将式22化合物的氨基中的一个酰化的选择性。经由步骤(c)的反应使式23化合物与式8化合物反应,从而提供式24化合物。在诸如三乙胺、三丙基胺、N-甲基
1 2
吗啉或二异丙基乙基胺等合适的碱的存在下,将式23化合物与其中T是CH且R和R 是氢的式7化合物的混合物在1-戊醇中加热回流,或者在二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮或其混合物中于130℃~160℃加热,以提供其中T是CH的式24化合物。在诸如三乙基胺或
1 2
二异丙基乙基胺等合适的碱的存在下,将式23化合物与其中T是CH且R和R 是氢的式7化合物的混合物在2-丙醇中加热回流,以提供其中T是N的式24化合物。作为式24化合物的备选制备,可以经由步骤(d)的反应使式8化合物与式22化合物反应以提供式25化
2 2
合物;式8化合物中,T是CH且R存在,或者T是N且R 不存在;式25化合物中,T是CH
2 2
且R存在,或者T是N且R 不存在。使用与步骤(c)所述相同的溶剂、温度和碱进行步骤(d)。式21化合物可以经由步骤(e)的反应转变为式26化合物。对于步骤(e)可以使用用于将羧酸酯转变为酰氯的任何常规方法,例如碱皂化然后与亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯或氯化磷(V)反应。使用用于从酰氯和胺形成羧酰胺的任何常规方法,经由步骤(f)的反应使式25化合物和式26化合物反应以提供其中T是CH或N的式24化合物,式25化合物中,
1 2
T是CH或N并且其中R和R 是氢。
[0282] 方案9.
[0283]
[0284] 可以经由方案10中的反应方案从式27化合物开始开始制备式I化合物;式27化1 2
合物中,R是氢或羟基,R 是氢、卤素、甲基或全氟甲基;式I化合物中,G是未经取代或在环
1
碳处被卤素、甲基或全氟甲基取代的咪唑并喹啉基,NH不存在,R是氢、OH、NH2或N(CH3)2,
8 9
并且:a)AQXYZ由R表示,并且R 是具有1~16个碳原子的、未经取代或被羟基或具有1~
9
12个碳原子的烷氧基取代的支化或非支化的烷基,条件是如果被羟基或烷氧基取代,则R
9 8
不能具有1个碳原子,或者b)AQXYZ由R表示,R 是氢或具有1~15个碳原子的、未经取代或被具有1~2个碳原子的烷氧基或乙酰氧基取代的烷基。步骤(a)中,使用硝酸在热
1
乙酸或丙酸中将其中R是氢或羟基的式27化合物硝化以产生式28化合物。步骤(b)中,使用氯化剂(例如单独的磷酰氯,或其与氯化磷(V)组合、或与苯膦酰二氯组合)处理式
1 1
28化合物,以产生式29化合物,如果式28化合物具有羟基作为R,则式29化合物中R是氯。步骤(c)中,在诸如三乙基胺等叔胺碱的存在下和在诸如二氯甲烷等惰性溶剂中,并辅之以缓慢加热而使式29化合物与式30化合物反应,以生产式31化合物。在文献中已经公
1
认其中R是氯的式29化合物的4-氯与胺更具反应性。步骤(c)中可以使用本发明所述
1
的任何胺。据发现,如果开始将其中R是氯的式29化合物与式30化合物在二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合物中搅拌,然后用甲苯替换二氯甲烷,并将混合物加热回流,会产生其中
1
R是N(CH3)2的式31化合物。步骤(d)中,将式31化合物的硝基用许多方法中任一种来还
1 1
原。如果R是氢或氯,使用5%或10%Pd-C的氢化或使用锌粉的还原会产生其中R 是氢的
1 1
式32化合物。如果R是氯,使用10%Pt-C的氢化会产生其中R 是氯的式32化合物。如
1 1
果R是二甲基氨基,所有这些方法都不会使R 改变。步骤(e)中,用羧酸化合物式33化合物或式34化合物(式33化合物的原酸酯)加热式32化合物的原二胺(ortho-diamine),以产生式35化合物。可以使用式33化合物的任何原酸酯类似物。步骤(f)中,如果用水
1 1
解条件处理其中R是氯的式35化合物,产生其中R 是羟基的式36化合物。步骤(f)中,
1 1
如果用氨或伯胺处理其中R是氯的式35化合物,产生式36化合物的R -氨基衍生物。步
1 1
骤(f)中,如果用锌粉和盐酸处理其中R是氯的式35化合物,产生其中R 是氢的式36化
1 2 8 9
合物。可以使其中R和R 和R 是氢并且R 对有机锂碱稳定的式35化合物与有机锂碱反
8
应,然后通过有机卤化物或进行烷基化,从而提供其中R含有烷基化剂的衍生物的式36化合物。
[0285] 方案10.
[0286]
[0287] 如果式33化合物、式34化合物或式37化合物不能商购或作为合成中间体获得,可以利用方案11中的反应方案经由Pinner反应将式5化合物转变为式37化合物再转变为式33化合物,或者可以将式5化合物转变为式34化合物;所述式33化合物、式34化合物或式37化合物中,n是0~12,条件是如果p是1则n必须不是0或1,p是0或1,q是3
0或1,R选自由下述组成的组:具有1~10个碳原子的、未经取代或被下述取代的烷基:a)未经取代的或被具有1~6个碳原子的烷氧基取代的具有1个或2个氮原子的单环或双环
3
芳香环,或者b)具有1~6个碳原子的烷氧基,条件是如果R是被烷氧基取代的烷基,则该烷基必须具有多于一个碳原子;和未经取代或被卤素取代并且未经取代或被下述取代的苯基:a)具有1~6个碳原子的烷基,b)具有1~10个碳原子的、未经取代或被苯基或苯氧基取代的烷氧基,条件是当被苯氧基取代时,烷氧基必须具有多于一个碳原子,c)苯基,d)
6 6 6 6
苯氧基,或者e)C(O)OR,C(O)NHR或NHC(O)R ,其中R是具有1~6个碳原子的烷基。步骤(a)中,在诸如二甲基甲酰胺等合适的溶剂中式5化合物与诸如乙酸钾、乙酸钠或乙酸锂等乙酸的碱金属盐反应。接着,在中等碱性pH下使乙酸酯水解,产生式37化合物。式37化合物是一种伯醇,可以使用用于将醇氧化成酸的许多方法(例如Jones氧化)中的任一种经由步骤(b)的反应将其氧化成式33的羧酸化合物。作为选择,经由步骤(c)的反应在诸如二甲基甲酰胺等合适的溶剂中使式5化合物与诸如氰化钠或氰化钾等碱金属氰化物反应,产生式38化合物。步骤(d)中,用诸如甲醇等醇和诸如盐酸等酸催化剂处理式38化合物来形成式34化合物。
[0288] 方案11.
[0289]
[0290] 可以通过方案12中所示的方案制备式ID化合物,式ID化合物中,R10是是具有1~8个碳原子的、未经取代或被具有1~6个碳原子的烷氧基取代的烷基,条件是如果被
10 11
烷氧基取代,则R 必须具有多于1个碳原子;R 是氢,或者具有1~8个碳原子的、未经取
11
代或被具有1~3个碳原子的烷氧基取代的烷基,条件是如果被烷氧基取代,则R 必须具-
有多于1个碳原子;且X是抗衡离子。如果式41化合物不能商购获得,可以经由步骤(a)的反应使用化合物39(4-氯吡啶盐酸盐)来制备。在诸如三乙基胺等叔胺和式40化合物的存在下于诸如2-丙醇等受阻醇中在130℃~140℃加热化合物39,以提供式41化合物。
经由步骤(b)的反应,在诸如丙酮等合适的溶剂中使式41化合物与诸如式42化合物等烷-
基磺酸酯反应,以提供式ID化合物,其中X是抗衡离子,如甲磺酸根、碘离子、溴离子或氯
10
离子。在步骤(b)的反应中可以使用R 的任意碘代烷或溴代烷或烷基磺酸酯衍生物。
[0291] 方案12.
[0292]
[0293] 可以通过方案13所示的方案从化合物43(4-羟基-3-硝基吡啶)开始制备式4812
化合物,其中R 是具有2~16个碳原子的、未经取代或被具有4~6个碳原子的烷氧基取代的烷基。经由步骤(a)的反应使化合物43与诸如苯膦酰二氯等合适的卤化剂反应,以提供化合物44(4-氯-3-硝基吡啶)。在诸如三乙基胺等合适的碱的存在下在诸如吡啶等合适的溶剂中使化合物44与式45化合物反应,以产生式46化合物。步骤(b)中可以使用本发明所述的任何胺。经由步骤(c)的反应利用催化氢化将式46化合物的硝基还原成式47化合物的氨基。经由步骤(d)的反应在原甲酸三乙酯中加热式47化合物而产生式48化合物。使用相同的步骤(b)、(c)和(d),但是从可商购获得的化合物49(2-氯-3-硝基吡啶)开始,以制备式52化合物。
[0294] 方案13.
[0295]
[0296] 可以通过方案14中所示的方案使式53化合物与式55化合物反应来制备式54化合物;式53化合物中,G是具有1、2或3个环氮原子的单环、双环或三环芳香环,其中环氮原子键合至氢;式55化合物中,Br-AQXYZ是溴代伯烷;式54化合物中,AQXYZ由权利要求1的式I化合物给出。经由步骤(a)中的反应在诸如二甲基甲酰胺等合适溶剂中用诸如叔丁醇钠等强碱处理式53化合物,并将所得的酰胺阴离子用式55化合物处理,以产生式54化合物。如果酰胺阴离子与相邻氮共振,则通过式55化合物进行的烷基化选择性地在受阻较少的氮上发生。对于步骤(a)的反应,可以使用AQXYZ的碘代伯烷、氯代伯烷、链烷基磺酸酯或芳基磺酸酯代替式55化合物。
[0297] 方案14.
[0298]
[0299] 通过方案15所示的方案,可以从式56化合物开始,使任意式58化合物进行烷基化过程来产生具有式59的化合物;式56化合物中,(AQXYZ)是末端为伯醇基的基团,式58化合物中,G是如权利要求1所定义的具有1、2或3个环氮原子的单环、双环或三环芳香环,其中环碳原子键合至NH2基;式59化合物中,A、Q、X、Y和Z如权利要求1所定义。式58的许多化合物可商购获得。经由步骤(a)的反应,通过诸如Swern氧化或四丙基过钌酸铵/N-甲基吗啉N-氧化物氧化等各种常规方法中任一种,可以将其中基团(AQXYZ)以伯醇官能团为末端并且其中(AQXYZ)不含另一个醇基或氨基的式56化合物氧化以产生式57化合物。使用用于胺还原性烷基化的任何常规方法,例如通过在四氢呋喃中的氰基硼氢化钠,可以经由步骤(b)的反应通过式57化合物使式58化合物进行还原性烷基化。作为选择,可以使用用于酰胺形成的任何常规方法,例如碳二亚胺缩合或使用氯甲酸异丙酯的混合酸酐酰化,经由步骤(d)的反应,通过(AQXYZ)的羧酸基使式58化合物进行酰化。另外,可以使用式60化合物的酰氯衍生物进行步骤(d),其可以使用诸如亚硫酰氯或草酰氯等用于制备酰氯的任何常规试剂产生。可以使用诸如Jones试剂等用于将醇氧化的任何合适的常规试剂经由步骤(c)的反应从式56化合物产生式60化合物。使用诸如氢化铝锂等合适的还原剂经由步骤(e)的反应将其中(AQXYZ)不含有酯基或另一酰氨基的式61化合物的酰氨基可以还原成式59化合物的氨基。
[0300] 方案15.
[0301]
[0302] 通过方案16所示的方案,可以从其中(AQXYZ)是末端为伯醇基的基团的式56化合物开始,使任意式58化合物进行烷基化过程来产生具有式59的化合物;式58化合物中,G是如权利要求1所定义的具有1、2或3个环氮原子的单环、双环或三环芳香环,其中环碳原子键合至NH2基;式59化合物中,A、Q、X、Y和Z如权利要求1所定义。许多式58化合物可商购获得。可以使用甲磺酰氯和胺碱(例如吡啶或三乙基胺)经由步骤(a)的反应使式56化合物进行磺酰化反应以产生式62化合物,所述式56化合物中,基团(AQXYZ)以伯醇官能团为末端并且其中(AQXYZ)不含有另一醇基或氨基。可以使用用于胺烷基化的任何常规方法,例如在不存在或存在诸如三乙胺、二异丙基胺或N-甲基吗啉等碱时在四氢呋喃或二甲基甲酰胺中加热混合物,经由步骤(b)的反应使式58化合物通过式62化合物进行取代性烷基化,以产生式59化合物。在步骤(b)中可以使用式62化合物的类似物,该类似物中甲磺酸基被常规的优良离去基团代替,所述离去基团例如碘、溴、氯或不同的磺酸基。
[0303] 方案16.
[0304]
[0305] 治疗应用和方法
[0306] 本发明提供用于治疗疾病的下述一些化合物,所述疾病的特征在于以具有疾病相关变化的溶酶体或其他酸性空泡为特征的病原性细胞,所述具有疾病相关变化的溶酶体或其他酸性空泡使这些细胞倾向于累积本发明的化合物,然后使此类病原性细胞选择性地失活或消除。本发明的化合物,其中许多是氨基喹啉和氨基喹唑啉衍生物,体现了相对于已知的氨基喹啉药物(如氯喹)在效力和活性上的改进,这是当所述化合物在细胞的酸性空泡中累积时有力地破环溶酶体或空泡膜的完整性的结构部分所致的结果。对抗疟性喹啉衍生物和类似物具有至少中等响应性的疾病用本发明的化合物通常能得到更有效的治疗。此类疾病广义上包含炎性疾病、肿瘤疾病(包括血液癌和实体瘤)和被真核病原体(包括真菌和数类原生动物)或其他单细胞寄生物感染。
[0307] 抗炎应用
[0308] 本发明化合物的重要作用是抗炎活性,提供用于治疗或预防与过量组织炎症相关的疾病或症状的应用。本发明还提供含有本发明化合物的组合物以及本发明化合物在制造用于治疗或预防炎性疾病的药物中的应用。本发明化合物对抑制或使已经刺激成促炎状态的巨噬细胞失活展示了选择性,对未经刺激的巨噬细胞具有较低的效果。激活的促炎巨噬细胞促进各种炎性和自体免疫疾病的发病。巨噬细胞既是抗原呈递细胞又是用于被自体反应T细胞针对的组织损伤的效应子,并且参与组织损伤和功能障碍,包括但不限于类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、屑病、炎性肠病和特应性皮炎。炎性巨噬细胞参与许多全身性疾病,包括自体免疫疾病、心血管疾病代谢性疾病,以及神经退行性病症。激活的巨噬细胞在动脉粥样硬化斑的不稳定性中的组织损伤中起主要作用,并因此具有破裂和血栓血管闭塞的风险。脂肪组织中的激活巨噬细胞促进代谢异常,包括胰岛素抗性、2型糖尿病和其他继发的肥胖症。破骨细胞是巨噬细胞样细胞,其介导骨质疏松中的骨退化,并且参与骨中发生的癌或转移至骨的癌中的骨破坏和“骨痛”。本发明的组合物用于治疗这些和其他其中激活的巨噬细胞促进炎性疾病发病的疾病。
[0309] 数种局部性试剂用于治疗皮肤的炎性疾病,例如特应性皮炎、湿疹或银屑病。皮质类固醇得到广泛使用,但有可能具有局部和全身性毒性,特别是长期使用时。他们能够引起局部皮肤萎缩或薄化,这可能导致皮肤破坏,以及毛细血管扩张。此外,局部皮质类固醇可以以足以引起全身性副作用的量被全身吸收。用于治疗特应性皮炎的第二类试剂是T细胞免疫抑制剂,例如神经蛋白抑制剂他克莫司和吡美莫司。它们的局部和全身性免疫抑制效果引起关于对癌症(包括黑色素瘤和淋巴瘤)的免疫监视受压制的担忧。
[0310] 已知维生素D类似物、特别是卡泊三烯,用于局部治疗银屑病。卡泊三烯通过抑制角质细胞的过度增殖而起作用。由于漂白效应,对正常皮肤的应用是禁用的,还可能存在全身性吸收的负面事件。皮肤刺激或瘙痒是已知的卡泊三烯的副作用。本发明化合物对于通过暴露至维生素D3而激活的巨噬细胞前体具有特别活性。用卡泊三烯进行银屑病治疗虽然通过抑制角质细胞增殖而提供了一些改善,但其也可能将局部巨噬细胞引导至促炎状态,这会导致诸如刺激等已知的副作用,并且限制了治疗净效果。如下述数个实施例中显示的本发明化合物使促炎性维生素D3激发的巨噬细胞失活的能力表明,本发明化合物与维生素D类似物的组合局部治疗可以在银屑病和银屑病性皮炎中、在治疗炎性表皮增生方面和在减轻作为维生素D类似物副作用的刺激或搔痒方面提供意想不到的益处。
[0311] 本发明化合物用于治疗眼部炎症,包括角膜炎,无论是由感染(真菌、细菌、变形虫)还是通过非感染性触发,如角膜损伤或隐形眼镜。本发明的化合物特别适合于真菌角膜炎,对抗感染性真菌和并发性炎性损伤。本发明化合物抑制角膜血管生成和响应于机械或化学损伤的其他炎性改变。
[0312] 本发明化合物用于治疗各种炎性或过度增生性皮肤病症或病变,包括但不限于湿疹、特应性皮炎、银屑病和脓疱病。脓疱病是一种对表皮具有炎性损伤的表面细菌性皮肤感染;本发明化合物既抑制炎症,又对革兰氏阳性细菌具有直接抑制或杀菌效果,包括但不限于金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和酿脓葡萄球菌(Staphylococcus pyogenes),它们是导致脓疱病的主要生物体。本发明化合物还抑制经常展示炎症和肿瘤特性的前肿瘤性和肿瘤性皮肤变化,包括但不限于光化性角化病、脂溢性角化病和疣。
[0313] 实施例E和F证明了在建立的人皮肤病症的小鼠模型中本发明化合物对治疗皮肤炎症和银屑病性皮炎的功效。
[0314] 在被T细胞不当地刺激后,巨噬细胞和相关的细胞类型作为抗原呈递细胞和作为损伤组织的效应子促进涉及适应性免疫系统的自体免疫疾病的发病,所述T细胞分泌干扰素γ和招募并激活巨噬细胞的其他炎性介质。本发明化合物破坏巨噬细胞和树突状细胞的抗原呈递,并且还使损害组织的促炎效应子巨噬细胞失活。作为一般性指导,本发明的化合物可用于治疗慢性或阵发性自体免疫疾病,所述疾病中氯喹、羟基氯喹或其它抗疟喹啉类似物在人或相关的动物模型中展示出活性,并且通常比在非炎性和非疟疾感染疾病中的抗疟药更强力和更具活性。此类疾病包括但不限于:类风湿性关节炎、全身性和盘状红斑狼疮、银屑病性关节炎、脉管炎、干燥综合征(Sjogrens syndrome)、硬皮病、自体免疫性肝炎和多发性硬化。
[0315] 巨噬细胞激活综合征(MAS)是数种自体免疫疾病中的一种急性并发症,特别是在影响大于10%患者的如特发性幼年性关节炎等儿童期发作的病症中,以及在炎性肠道疾病中。MAS中,巨噬细胞被过度激活,引起对造血系统的损伤和全身性炎症;有时MAS是致死的。本发明化合物用于治疗MAS,并且可选地是口服或通过静脉注射或输注递送。
[0316] 实施例G显示了在多发性硬化(一种自体免疫疾病)中当口服施用至小鼠时本发明化合物的有益活性。
[0317] 为了治疗慢性自体免疫疾病,本发明化合物通常全身性、优选口服施用。为了治疗急性炎性病症或自体免疫疾病的发作,用本发明化合物进行静脉内治疗是一个可选的合适的递送途径。
[0318] 对于口服或静脉内治疗自体免疫性或炎性疾病,本发明化合物通常的施用剂量为每天1毫克~1000毫克,优选每天100毫克~600毫克,每天单次剂量或分成两剂或三剂。
[0319] 抗真菌和抗寄生物应用
[0320] 本发明化合物用于抑制体内和离体真菌生长。因此本发明还提供用于抑制如人类等哺乳动物受试对象中真菌生长的方法和应用。这些方法可用于治疗和预防真菌感染。离体(Ex vivo)方面,其用于用本发明化合物处理表面来抑制或防止真菌生长,或在农业或园艺中用于预防或治疗影响有价值的植物的真菌。本发明还提供含有本发明化合物的组合物以及本发明化合物在制造用于抑制真菌生长的药物中的应用。
[0321] 本发明部分地基于下述发现,即本发明化合物有效地抑制各种真菌物种的生长,如以下生物活性实施例所示。不希望受理论限制,据认为本公开的化合物利用真菌酸性空泡的易损性。据认为本公开的化合物经由阳离子捕获在酸性空泡中累积,并且进而通过干扰酸性空泡的结构和功能而发挥抗真菌活性。
[0322] 根据本发明,通常抑制真菌生长。可以被抑制的真菌的实例包括但不限于念珠菌属(Candida)、酵母属(Saccharomyces)、毛癣菌属(Trichophyton)、隐球菌属(Cryptococcus)、曲霉属(Aspergillus)和根霉菌属(Rhizopus)。在本发明的更具体实施方式中,真菌是白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)例如新型隐球菌血清型D或新型隐球菌血清型A、和烟曲霉(Aspergillus fumigatus)。
[0323] 本发明还提供治疗和预防寄生物感染的方法。由于本发明的化合物能够进入细胞中的酸性空泡内并在其内累积,他们用于治疗因存在于巨噬细胞和其他细胞类型的酸性空泡中的寄生微生物导致的感染。结核菌(tuberculosis)(分枝杆菌属(mycobacteria))、李斯特菌属(listeria)或葡萄球菌属(staphylococcus)(革兰氏阳性细菌)、隐球菌属(真菌)、以及利什曼原虫属(leishmania)和锥虫属(trypanosomes)(变形虫)、贝氏考克斯菌(Coxiella burnetii)(革兰氏阴性细菌)和疟原虫属(Plasmodium)(其中一些引起疟疾)是此类感染生物体的重要的非限制性实例,其中在巨噬细胞中的驻留能够保护生物体免受细胞免疫或体液免疫影响或者减少药物治疗的功效。
[0324] 带有亲脂性部分和在生理pH(7.3)通常为部分中性的本发明化合物,可以自由地进入藏有寄生物的酸性空泡,由于酸性环境(pH 4-6.5)中离子化而在那里浓缩并存留。这些化合物干扰作为寄生物的宜居位置的酸性空泡的结构和功能,并且具有直接的抗寄生物活性,这归因于许多寄生生物体内的酸性空泡。
[0325] 其生存力或毒性依赖于酸性空泡的完整性和功能的寄生物对本发明化合物也是易损的,与其抗真菌活性的依据相同。疟疾疟原虫的酸性液泡提供了浓缩本发明化合物的环境。类似地,锥虫属具有大的酸性液泡,其对于环境营养物质的利用而言是必需的。本发明化合物可用于治疗或预防疟疾和锥虫感染。更广义而言,原生动物寄生物通常利用酸化的消化空泡来获得和消化食物,因此易受本发明化合物的抗寄生物作用的影响。
[0326] 据报道抗疟药氯喹对隐藏在宿主细胞的酸性空泡中的多种生物体(或其自身具有酸性空泡)具有抗寄生物活性,所述生物体包括但不限于结核分枝杆菌(tuberculosis mycobacteria)、隐孢子虫属(cryptosporidium)、利什曼原虫属和隐球菌属。通常,氯喹通过经由阳离子捕获在酸性空泡中累积而起作用。因此氯喹活性是本发明化合物(其中出于靶向酸性液泡的目的,许多包含氨基喹啉或其它与氯喹相似的杂环)的可能活性的指标,不同之处在于,本发明化合物显著地比氯喹更强效和更具活性,这如实施例K中在新型隐球菌中所证明,在实施例K中,氯喹以100微摩尔的浓度产生小于50%的生长抑制,而本发明的许多化合物以低得多的浓度产生了100%的生长抑制。尽管已发表的报告显示氯喹可以在隐球菌动物模型中改善存活,其对新生隐球菌体外生长显示最高约40%的抑制,而本发明化合物比氯喹实质上更强力,能够对隐球菌生长引起100%的抑制,这归因于各药物在其中累积的酸性空泡膜所受的优异破坏。
[0327] 为了治疗真菌或寄生物感染,本发明化合物在载剂中施用并通过适合于感染的性质和位置的施用途径进行施用。对于皮肤或指(趾)甲感染,本发明化合物以局部制剂进行应用,所述制剂可选地是洗剂、软膏剂、溶液、悬浮液或喷雾剂。对于眼部真菌感染,本发明化合物配制成滴眼剂。对于全身性感染,本发明化合物以片剂、胶囊剂、糖锭剂、溶液或悬浮液口服施用,或通过盐水注射剂、脂质乳液、脂质体或其他标准胃肠外载剂而全身性地施用。部感染,特别是涉及存在于肺泡巨噬细胞中的生物体的肺部感染,可选地经由吸入递送本发明化合物以及对于吸入性药物递送可接受的已知的合适赋形剂而治疗。对于静脉内或口服施用来治疗全身性感染,本发明化合物的施用剂量为10毫克/天~2000毫克/天,优选200毫克/天~1000毫克/天。
[0328] 临床上使用的其他类的抗真菌剂包括麦角甾醇合成的抑制剂(“唑类(azole)”抗真菌剂,包括但不限于氟康唑、酮康唑、伏立康唑以及包括但不限于特比芬的烯丙基胺)、通过与真菌膜组分、特别是麦角甾醇结合而起作用的多烯抗真菌剂(包括但不限于两性霉素B或制霉菌素),葡聚糖合成的棘白菌素抑制剂(包括但不限于卡泊芬净)、以及在医疗实践中已知作为活性抗真菌剂的其它试剂。本发明化合物通过不同于现有的临床上重要的抗真菌剂的作用机制而起作用,并且可选地与一种或多种其他抗真菌剂共施用以改善总体抗真菌治疗。本发明化合物可以作为单独的药物制剂共施用或者可选地配制成单独的组合药物产品。本发明化合物与唑类抗真菌剂的组合特别有利地作为用于针对隐球菌属而使用的完全口服方案,否则针对隐球菌属通常需要两性霉素B注射或输注以进行初始诱导。本发明化合物还可选地与两性霉素B共施用。两性霉素B的一种制剂包括将其引入包含脂质体膜的脂质中。由于许多本发明化合物带有插入脂质膜的亲脂部分,它们作为单独试剂或与两性霉素B和其他已知的多烯抗真菌剂组合而有利地引入脂质体中。
[0329] 抗癌应用
[0330] 基于表征侵入性癌的持续性溶酶体变化,本发明提供用于全身性治疗癌症的化合物。癌症中的溶酶体变化,包括溶酶体增大和酸化,通过溶酶体内含物(包括降解胞外基质组分的蛋白酶和多糖酶)的胞吐,有利于癌细胞在酸性胞外环境中的存活,并且增加了癌细胞侵入周围组织的能力。然而,溶酶体性质的这些固有模式性(stereotyped)变化能够使癌细胞易受溶酶体破坏剂影响,所述溶酶体破坏剂具有适当的物理化学性质以在癌细胞中相对于正常组织选择性地累积并破坏其中的溶酶体。
[0331] 本发明的化合物在癌细胞的溶酶体中累积并且破坏其完整性,由此在体内和体外展现了针对癌细胞的强力选择性细胞毒性活性。
[0332] 由于癌细胞针对各种化疗剂的抗性的一种主要机制是在溶酶体和其他酸性空泡小室中将其隔离,所以本发明的化合物能够恢复或增强癌细胞对各种抗癌剂的敏感性,所述抗癌剂包括抗代谢药、酪氨酸激酶抑制剂、针对生长因子受体的抗癌抗体、蒽环类、铂化合物、烷基化剂和抗体。本发明化合物通常不显示限制大多数抗癌剂的毒性的重叠剂量毒性,允许本发明化合物与其他种类的抗肿瘤药物组合,具有功效和质量指数的净增加。
[0333] 暴露至亚致死剂量的离子化辐射的癌细胞经历保护性响应,该保护性响应增加其对随后的照射的抗性。该保护性响应的要素是形成增大的溶酶体或其他酸化空泡细胞器;用巴弗洛霉素A抑制负责使溶酶体酸化的空泡ATP酶,这避免了在经亚致死照射的细胞中的保护性响应,并且使癌细胞对离子化辐射敏感。溶酶体损伤是在癌细胞中照射诱导的死亡的显著介质。通过破坏溶酶体膜的完整性,本发明化合物可用于降低癌细胞对治疗性离子化辐射的抗性,并且用于增强离子化辐射治疗的抗癌功效。本发明化合物可选地在对癌进行离子化辐射治疗(无论使用外部照射还是施用抗体靶向的同位素)之前作为放射敏化剂施用,或者他们可以在照射后提供,以攻击经历了对非致死照射的保护性响应(包括产生或增加酸性空泡)的存活癌细胞。
[0334] 在一些癌症中赋予选择性存活和增殖优势的一个机制是上调自噬,通过这一过程,受损细胞器或其他细胞碎片被自噬体吞噬,自噬体与溶酶体融合以消化和再循环组成分子。通过在溶酶体中浓缩和破坏溶酶体,本发明化合物损害癌细胞的自噬,由此降低其生存力和对其他抗癌治疗的抗性。
[0335] 为了治疗癌,本发明化合物以每天10毫克~2000毫克的剂量通过口服或静脉内施用而施用。本发明化合物作为单一试剂使用,或与适合于特定种类的癌症的其他癌治疗组合施用,并且通常以当此类试剂单独使用的剂量组合施用,这是由于本发明化合物通常不具有与其他种类的抗癌剂的重叠毒性,重叠毒性必然使剂量显著降低。
[0336] 药物组合物
[0337] 本发明提供包含本文所述生物活性剂和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明药物组合物的其他实施方式包含上述生物活性剂的任何一个实施方式。出于避免不必要的重复的目的,不对每个此类试剂和试剂组进行重复,但是如同对其进行了重复而将它们并入对药物组合物的本描述中。
[0338] 优选的是所述组合物适于口服施用,例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬或软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。通常口服组合物会包含10mg~1000mg的本发明化合物。对于受试对象每天吞咽1~2片片剂、包衣片剂、糖锭剂或明胶胶囊是方便的。但是所述组合物还可以适于通过全身性施用的任何其他常规手段施用,包括直肠(例如以栓剂的形式)、胃肠外(例如以注射液的形式)或经鼻。
[0339] 生物活性化合物可以用药学惰性剂、无机或有机载体处理,以生产药物组合物。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和明胶胶囊的所述载体。用于软明胶胶囊的合适的载体例如是植物油、蜡、油脂、半固体和液体多元醇等。但是,取决于活性成分的性质,在软明胶胶囊的情况下除了软明胶自身外通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的合适载体例如是水、多元醇、甘油和植物油等。用于栓剂的合适的载体例如是天然或硬化油、蜡、油脂、半液体或液体多元醇等。
[0340] 此外,药物组合物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定化剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂着色剂、增味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质,特别是通过除了本发明化合物的基础效应之外的机制起作用的抗炎或抗真菌剂(取决于在患者中存在炎性疾病、真菌感染还是癌症)。
[0341] 为了治疗癌,可以与本发明化合物有利地共施用或共配制的优选额外药物包含口服活性抗癌剂。由于本发明化合物通过不与其他抗癌药物共享的独特机制起作用,它们与各种并行疗法相容,包括抗代谢药、蒽环类、酪氨酸激酶抑制剂、铂药物或烷基化剂。当具有口服活性时,施用或共配制此类试剂,以递送在之前临床试验中确定为有效和充分耐受的量的药物。
[0342] 对于全身性治疗包括一些癌症、炎性病症和真菌或原生动物感染在内的疾病,本发明化合物可选地通过静脉注射或输注施用。对于静脉内施用,用本领域已知的标准赋形剂以及良好耐受的静脉内制剂成分和组合物将本发明化合物溶解于合适的静脉内制剂中作为溶液或溶解于液体乳液中。
[0343] 选择合适的体积和浓度以每天递送10毫克~2000毫克的本发明化合物,这取决于化合物的特定要求以及临床试验中确定的疾病病症。
[0344] 可选地将本发明化合物引入脂质体制剂。本发明化合物的亲脂性部分允许其直接引入脂质体的脂质层。由于相对于非脂质体制剂具有改进的功效和更温和的输注反应,脂质体对于静脉内递送在一些病症中是有利的。脂质体还适合吸入递送以治疗肺部的寄生物感染,或肺部和气道的炎症。在一些实施方式中,将本发明的化合物与其他药物一起引入脂质体递送制剂中,所述其他药物包括但不限于诸如脂质体两性霉素B等抗真菌剂或者诸如多柔比星等抗癌剂。
[0345] 为了治疗炎性皮肤病症或者皮肤或指(趾)甲或者鼻部通道的真菌感染;将本发明化合物以药学上可接受的制剂局部应用。局部组合物可以为各种形式,包括但不限于溶液、喷雾剂、水凝胶、洗剂、膏剂、软膏剂、糊剂、或者液体悬浮液、洗剂或膏剂形式的乳液。所述化合物还可以经由可按需要应用至受影响区域的透皮贴剂或绷带进行应用,从而为皮肤提供增加的对药物的暴露;在此类制剂中,合适的标准局部药物赋形剂和载剂适合递送本发明化合物。用于局部制剂的标准成分是本领域已知的,并且适合作为用于本发明化合物的载剂。软膏剂基质可以含有一种或多种(石蜡、软石蜡、微晶蜡或地蜡),吸收基质(羊毛脂或蜂蜡)、聚乙二醇(macrogol)(聚乙二醇(polyethylene glycol))或植物油。洗剂和膏剂是油包水或水包油乳液,油成分可以包含长链脂肪酸、醇或酯以及可选地含有生物相容性非离子表面活性剂。可以将本发明化合物以0.01%~5%、优选0.02%~1%的浓度引入局部载剂中。本发明化合物可以每天1~3次应用于皮肤损伤,持续时间取决于病况的消退速率。
[0346] 本发明化合物的吸入制剂适用于治疗一些肺感染,包括真菌感染或居住在肺泡巨噬细胞中的寄生物。赋形剂和吸入药物递送装置是本领域已知的,并且用于递送本发明化合物以治疗肺部感染,包括隐球菌和结核病。
[0347] 本发明化合物可以有利地与其他抗真菌或抗炎试剂共配制,以用于局部或全身性施用,特别是两种药物都可合适地经由相同的路径和方案施用时。本发明化合物与用于其他局部或全身性抗真菌或抗炎试剂的标准制剂和赋形剂(包括但不限于软膏剂和片剂或胶囊剂)相容。用于与局部抗炎制剂组合的有利药物种类包括皮质类固醇、神经钙蛋白抑制剂和维生素D类似物,以及已知在炎性皮肤病况中具有独立的治疗活性的其他试剂。
[0348] 通过参考以下实施例会更好地理解本发明,所述实施例说明本文所述的发明,但不对其限制。
[0349] 实施例
[0350] 化学合成实例
[0351] 实施例1:N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0352]
[0353] 将4-氯喹啉(300mg,1.84mmol)、8-(己氧基)辛-1-胺(558mg,2.44mmol)和DMAP(260mg,2.13mmol)的混合物在135℃加热3小时。将该混合物冷却并在DCM和5%Na2CO3之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。FC(10%、12%、14%MeOH/DCM分步梯1
度)提供279mg固体产物。Rf 0.26(10%MeOH/DCM);mp64.0-65.5℃(来自EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ8.51(d,1H,J=5.2Hz),7.94(d,1H,J=8.4Hz),7.74(d,1H,J=8.4Hz),7.5
7(m,1H),7.37(m,1H),6.37(d,1H,J=5.5Hz),5.24(br s,1H,NH),3.39-3.34(m,4H),3.25(m,2H),1.73-1.26(m,20H),0.84(m,3H)。
[0354] 实施例2:N-(8-丁氧基辛基)喹啉-4-胺
[0355]
[0356] 8-丁氧基辛-1-醇:用20mL己烷将矿物油中的60%氢化钠(3.5g,87.5mmol)洗涤两次。添加无水DMF(300mL),用浴冷却混合物,并添加1,8-辛二醇(51.2g,351mmol)。1.5小时后,缓慢地添加1-溴丁烷(6g,43.8mmol)。将混合物升温至室温。24小时后,浓缩混合物。将残留物置于Et2O(500mL)并用饱和NaHCO3和H2O(各自400mL)洗涤。用Et2O(3×400mL)提取水相。将合并的有机相在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩,从而提供3.9g
1
无色的油。Rf 0.4(30%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ3.6(t,2H),3.4-3.3(m,4H),1.6-1.4(m,
6H),1.4-1.2(m,10H),0.9(t,3H)。
[0357] 8-丁氧基辛基甲磺酸酯:使用冰浴冷却在70mL DCM中的8-丁氧基辛-1-醇(3.99g,20.2mmol)和TEA(3.4mL,24.2mmol)的 混 合物。 接 下来,添 加甲 磺 酰 氯(1.87mL,24.1mmol)。2小时后,用H2O、饱和NaHCO3、H2O、1M HCl和H2O(各自50mL)洗涤混合物。将有机相在Na2SO4上干燥,过滤透过硅胶垫,并浓缩从而提供1.3g无色油。
[0358] 1-丁氧基-8-碘辛烷:将在100ml丙酮中的8-丁氧基辛基甲磺酸酯(1.3g,6.6mmol)和碘化钠(1.0g,6.7mmol)的混合物在回流下加热2小时。将混合物冷却、过滤和浓缩。将残留物置于EA(400mL)并用饱和NaHCO3和盐水(各自100mL)洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩从而提供1.3g黄色液体。
[0359] N-(8-丁氧基辛基)邻苯二甲酰亚胺:在60℃~80℃将在50mL DMF中的1-丁氧基-8-碘辛烷(6.2g,20.2mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(3.73g,20.2mmol)混合12小时。将冷却的混合物浓缩,残留物在EA(3×300mL)和5%Na2S2O3、H2O以及盐水(各自100mL)之间1
分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩,从而提供5.2g固体。 H NMR(CDCl3)δ7.8和7.7(m,4H,AA’BB’),3.6(t,2H),3.4-3.3(m,4H),1.7-1.2(m,16H),0.9(t,3H)。
[0360] 8-丁氧基辛-1-胺:将一水合肼(0.92mL,19mmol)添加至N-(8-丁氧基辛基)邻苯二甲酰亚胺(5.2g,15.9mmol)和80mL EtOH的混合物。将混合物在回流下加热2小时。接下来,用冰浴冷却混合物,并剧烈搅拌,同时添加200mL Et2O。将沉淀物过滤和用Et2O洗
1
涤,并将有机相浓缩从而提供3.9g琥珀色油。H NMR(CD3OD)3.5-3.4(m,4H),2.9(t,2H),1.7-1.3(m,16H),0.9(t,3H)。
[0361] N-(8-丁氧基辛基)喹啉-4-胺:将8-丁氧基辛-1-胺(0.569mg,2.89mmol)、4-氯喹啉(710mg,4.33mmol)、TEA(5mL,36mmol)和0.5mL NMP的混合物密封在厚壁玻璃管中,并在130℃混合4天。将混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,在Na2SO4上1
干燥,过滤并浓缩。通过FC(60%EA/Hex+2%TEA)进行纯化提供244mg油。H NMR(CDCl3)δ8.9(m,1H,NH),8.7(d,1H),8.2-8.1(m,2H),7.6(m,1H),7.4(m,1H),6.4(d,1H),3.5(m,2H),3.4-3.3(m,4H),1.8(m,2H),1.7-1.3(m,14H),0.9(t,3H)。
[0362] 实施例3:N-(8-甲氧基辛基)喹啉-4-胺
[0363]
[0364] 8-(苄氧基)辛-1-醇:用己烷洗涤在矿物油中的60%氢化钠分散液(5.38g,134mmol),以除去油。在用冰浴冷却的同时,缓慢添加在300mL DMF中的1,8-辛二醇(24.49g,168mmol)的混合物。将混合物升温至室温。1小时后,滴加在30mL DME中的苄基氯(7.70mL,66.7mmol)的混合物。2小时后,添加另外的苄基氯(1.00mL,8.7mmol),并将混合物搅拌过夜。接下来,添加2mL浓NH4OH。1小时后,蒸发掉挥发性组分。将残留物置于Et2O,用1M HCl洗涤三次,用盐水洗涤1次。将有机相在无水MgSO4上干燥,并在硅胶上蒸发。SPE(用5%EA/Hex洗涤然后用20%EA/Hex洗脱),提供作为无色油的12.19g产物(在从EA/Hex重结晶后,用EA洗脱提供12.19g的回收1,8-辛二醇)Rf 0.55(20%EA/Hex)。
[0365] [(8-甲氧基辛氧基)甲基]苯:用己烷洗涤在矿物油中的60%氢化钠分散液(2.1g,52mmol),以除去油。在用冰浴冷却的同时,缓慢添加在25mL DMF中的8-(苄氧基)辛-1-醇(9.9g,42mmol)的混合物。将混合物升温至室温。1小时后,添加硫酸二甲酯(4.0mL,42mmol),并将混合物搅拌过夜。用Et2O稀释混合物,用1M HCl洗涤,用0.1M HCl洗涤两次,并用盐水洗涤,在MgSO4上干燥并浓缩。SPE,用1%EA/Hex洗涤,然后用10%
1
Et2O/Hex洗脱,提供作为油的8.63g产物。Rf 0.62(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.36-7.24(m,5H),4.49(s,2H),3.45(t,2H,J=6.7Hz),3.35(t,2H,J=6.7Hz),3.32(s,3H),1.62-1.50(m,4H),1.40-1.25(m,8H)。
[0366] 8-甲氧基辛-1-醇:在氢气气氛下搅拌在80mL THF中的[(8-甲氧基辛氧基)甲基]苯(8.60g,34.4mmol)和860mg 5%Pd-C的混合物40小时。将混合物置于氩气气氛下,过滤透过硅藻土(Celite)垫,并用另外的THF洗涤。将等分试样蒸发至干燥以用于光
1
谱。Rf 0.26(30%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ3.59(t,2H,J=6.7Hz),3.33(t,2H,J=6.4Hz),3.29(s,3H),1.84(s,1H,OH),1.60-1.45(m,4H),1.40-1.25(m,8H)。
[0367] 8-甲氧基辛基甲磺酸酯:通过冰浴冷却在100mL THF中的8-甲氧基辛-1-醇(34.3mmol)的混合物。添加甲磺酰氯(4.50mL,57.5mmol)和TEA(8.30mL,59.2mmol),快速形成白色沉淀物。2小时后,将混合物用EA稀释,并用H2O、饱和NaHCO3、盐水、1M HCl和盐水洗涤,将有机相在MgSO4上干燥并浓缩。SPE,用10%EA/Hex洗涤然后用30%EA/Hex洗脱,提供7.34g通过NMR确定的含有摩尔比为9:1的8-甲氧基辛基甲磺酸酯和8-甲
1
氧基辛-1-醇的油。8-甲氧基辛基甲磺酸酯具有Rf 0.31(30%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ4.19(t,2H,J=6.7Hz),3.34(t,2H,J=6.5Hz),3.30(s,3H),2.98(s,3H),1.72(m,2H),1.52(m,2H),1.40-1.25(m,8H)。
[0368] N-(8-甲氧基辛基)邻苯二甲酰亚胺:将8-甲氧基辛基甲磺酸酯和8-甲氧基辛-1-醇(4.10g)的9:1混合物置于80mL DMF中,并添加邻苯二甲酰亚胺钾
(4.4g,24mmol)。将混合物在80℃~100℃加热4小时。然后,将混合物冷却,用EA稀释,并用H2O洗涤、用0.1M HCl洗涤两次,用盐水洗涤。将有机相在MgSO4上干燥,并在硅胶
1
上浓缩。SPE,用30%EA/Hex进行洗脱,提供4.32g固体产物。Rf 0.50(30%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.81和7.67(m,4H,AA’BB’),3.64(t,2H,J=7.3Hz),3.32(t,2H,J=6.7Hz),3.29(s,3H),1.62(m,2H),1.50(m,2H),1.40-1.20(m,8H)。
[0369] 8-甲氧基辛-1-胺:将一水合肼(1.00mL,20.6mmol)添加至N-(8-甲氧基辛基)邻苯二甲酰亚胺(4.32g,14.9mmol)在100mL EtOH中的混合物,将混合物在回流下加热6小时,期间形成白色沉淀。接下来,将混合物冷却,添加4mL 6M HCl,蒸发掉大多数挥发性成分,添加100mL 0.1M HCl,使混合物静置30分钟。将沉淀物滤出,并用50mL 0.1M HCl洗涤2次。将合并的滤液用50mL Et2O洗涤3次。在用冰浴冷却的同时通过添加固体NaOH将滤液的pH调整为大于10。用DCM(150mL,2×100mL)提取滤液。将有机相在无水Na2SO4上干
1
燥和浓缩,从而提供2.17g油。H NMR(CDCl3)δ3.30(t,2H,J=6.6Hz),3.27(s,3H),2.62(m,2H),1.53-1.24(m,12H),1.41(s,2H,NH2).
[0370] N-(8-甲氧基辛基)喹啉-4-胺:在密封管中在135℃加热4-氯喹啉(3.00mmol)、8-甲氧基辛-1-胺(233mg,1.46mmol)、DIEA(0.52mL,3.00)和4mL IPA的混合物16小
时。将混合物用另外的8-甲氧基辛-1-胺(343mg,2.16mmol)处理,并再加热64小时。
接下来,将混合物用另外的8-甲氧基辛-1-胺(140mg,0.88mmol)处理,并再加热48小时。将混合物冷却并蒸发掉挥发性成分。使残留物在EA和5%Na2CO3之间分配,将有机相用盐水洗涤,并在无水Na2SO4上干燥,并浓缩。使用FC将产物纯化,用10%MeOH/DCM然后15%MeOH/DCM洗脱。将含有级分的产物浓缩,并将残留物置于DCM中,用5%Na2CO3洗
1
涤,在无水Na2SO4上干燥,并蒸发,从而提供694mg固体产物。Rf 0.26(10%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.41(d,1H,J = 5.7Hz),7.93(m,1H),7.52(m,1H),7.30(m,1H),6.33(d,1H,J=5.7Hz),6.09(br s,1H,NH),3.31-3.23(m,7H),1.65,(m,2H),1.48(m,2H),1.33-1.25(m,
8H)。
[0371] 实施例4:N-[6-(己氧基)己基]喹啉-4-胺
[0372]
[0373] 按照制备10-(己氧基)癸-1-胺的方法从1,6-己二醇开始制造6-(己氧基)己-1-胺。
1
[0374] 6-(己氧基)己-1-醇:Rf 0.16(10%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ3.59(m,2H),3.36(t,2H,J=6.7Hz),3.35(t,2H,J=6.8Hz),1.87(s,1H,OH),1.56-1.4
7(m,6H),1.36-1.25(m,10H),0.85(m,3H)。
1
[0375] 6-(己氧基)己基甲磺酸酯:Rf 0.16(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ4.21(t,2H,J=6.6Hz),3.38(t,2H,6.4Hz),3.37(t,2H,J=6.7Hz),2.98(s,3H),1.74(m,2H),1.61-1.46(m,4H),1.40-1.37(m,4H),1.35-1.24(m,6H),0.87(t,3H,J=6.8Hz)。
[0376] N-[6-(己氧基)己基]邻苯二甲酰亚胺:Rf 0.40(20%EA/Hex)。1
[0377] 6-(己氧基)己-1-胺:H NMR(CDCl3)δ3.36(m,2H),3.35(t,2H,J=6.8Hz),2.67(m,2H),2.10(br s,2H,NH2),1.78-1.19(m,16H),0.85(t,3H,J=6.8Hz)。
[0378] 在160℃加热在1mL NMP中的6-(己氧基)己-1-胺(234mg,1.16mmol)、4-氯喹啉(235mg,1.44mmol)和TEA(0.50mL,3.56mmol)的混合物16小时。将该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3之间分配。将有机相用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE,用40%EA/Hex和4%MeOH/DCM洗涤,并用8%MeOH/DCM洗脱,提供137mg固体产物。Rf 0.42(7.5%MeOH/
1
DCM);mp 41-44℃(来自EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ8.45(d,1H,J=5.5Hz),7.92(d,1H,J=8.4Hz),7.86(d,1H,J=8.4Hz),7.55(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.4Hz),7.33(ddd,1H,J=
1.2,6.9,8.4Hz),6.35(br s,1H,NH),3.37-3.22(m,6H),1.72-1.19(m,16H),0.83(m,3H)。
[0379] 实施例5:N-(6-丁氧基己基)喹啉-4-胺
[0380]
[0381] 6-丁氧基己-1-醇:用20mL己烷将矿物油中的60%氢化钠(3.56g,89mmol)洗涤两次。添加无水DMF(250mL),用冰浴冷却混合物,并添加1,6-己二醇(41.4g,351mmol)。1.5小时后,缓慢地添加1-溴丁烷(4.71mL,43.7mmol)。将混合物升温至室温。24小时后,浓缩混合物。将残留物置于Et2O(500mL)中并用饱和NaHCO3和H2O(各自400mL)洗涤。用Et2O(3×400mL)提取水相。将合并的有机相在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩,从而提供6.55g
1
无色的油。Rf 0.4(30%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ3.6(t,2H),3.4-3.3(m,4H),1.6-1.4(m,
6H),1.4-1.2(m,6H),0.8(t,3H)。
[0382] 6-丁氧基己基甲磺酸酯:使用冰浴冷却在100mL DCM中的6-丁氧基己-1-醇(6.55g,37.6mmol)和TEA(5.51mL,39.5mmol)的混合物。接下来,添加甲磺酰氯(3.06mL,39.5mmol)。
1.5小时后,用H2O、饱和NaHCO3、H2O、1M HCl和H2O(各自50mL)洗涤混合物。将有机相在Na2SO4上干
1
燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩从而提供9.24g无色油。H NMR(CDCl3)δ4.2(t,2H),3.4-3.3(m,4H),2.9(s,3H),1.7(m,2H),1.6-1.2(m,10H),0.8(t,3H)。
[0383] 1-丁氧基-6-碘己烷:将在300ml丙酮中的6-丁氧基己基甲磺酸酯(9.23g,36.6mmol)和碘化钠(5.5g,36.6mmol)的混合物在回流下加热3小时。将混合物冷却、过滤和浓缩。将残留物置于EA(400mL)中并用饱和NaHCO3和盐水(各自100mL)洗涤。
将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩从而提供10.4g黄色液体。
[0384] N-(6-丁氧基己基)邻苯二甲酰亚胺:在60℃-80℃将在300mL DMF中的1-丁氧基-6-碘己烷(10.4g,36.6mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(6.78g,36.6mmol)混合12小时。将冷却的混合物浓缩,残留物在EA(3×300mL)和5%Na2S2O3、H2O以及盐水(各自100mL)之间1
分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩,从而提供7.2g固体。 H NMR(CDCl3)δ7.8和7.7(m,4H,AA’BB’),3.6(t,2H),3.4-3.3(m,4H),1.7-1.2(m,12H),0.8(t,3H)。
[0385] 6-丁氧基己-1-胺:将一水合肼(1.3mL,27mmol)添加至N-(6-丁氧基己基)邻苯二甲酰亚胺(6.72g,22.2mmol)和100mL EtOH的混合物。将混合物在回流下加热16小时。接下来,用冰浴冷却混合物,并剧烈搅拌,同时添加200mL Et2O。将沉淀物过滤和用Et2O洗
1
涤,并将有机相浓缩从而提供4.2g琥珀色油。H NMR(CD3OD)3.5-3.4(m,4H),2.9(t,2H),1.7-1.3(m,12H),0.9(t,3H).
[0386] N-(6-丁氧基己基)喹啉-4-胺:将6-丁氧基己-1-胺(0.5g,2.9mmol)、4-氯喹啉(711mg,4.4mmol)、TEA(5mL,36mmol)和0.5mL NMP的混合物密封在厚壁玻璃管中,并在130℃混合4天。将混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,在Na2SO4上干燥,
1
过滤并浓缩。通过FC(60%EA/Hex+2%TEA)进行纯化提供220mg琥珀色油。H NMR(CDCl3)δ8.4(d,1H),8.3-8.1(m,3H),7.6(m,1H),7.4(m,1H),6.4(d,1H),3.5(m,2H),3.4-3.3(m,4H),1.8(m,2H),1.7-1.3(m,10H),0.9(t,3H)。
[0387] 备选合成
[0388] 6-丁氧基己-1-醇:将在矿物油(14g,350mmol)中的60%氢化钠分散液用两批次50mL的Hex洗涤,然后真空干燥。在用冰浴冷却的同时,小心地添加IPA(50mL)和
1,6-己二醇(200g,1700mmol),可观察到气体逸出。使混合物升温至室温,并添加1-溴丁烷(25.0mL,234mmol)。在45℃加热混合物3天。接下来,添加6.6mL乙酸,并进行挥发性成分的蒸馏,直到获得90℃的沸点。将残留物加载至硅胶上。两轮SPE(50%EA/Hex)提供
36.7g浅黄色液体。Rf 0.40(50%EA/Hex)。
[0389] 6-丁氧基己基甲磺酸酯:将6-丁氧基己-1-醇(36.7g,211mmol)置于用冰浴冷却的600mL Et2O中。添加甲磺酰氯(19.8mL,253mmol)和TEA(35.5mL,253mmol),立即伴随有沉淀物形成。1.5小时后添加100mL H2O,并对相进行分离。将水性相用EA(2x150mL)提取,将有机相用饱和NaHCO3、H2O、1M HCl、H2O和盐水(各自100mL)洗涤。将有机相在无水1
Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩至52.2g浅黄色液体。Rf 0.55;H NMR(CDCl3)δ4.19(m,2H),3.65-3.34(m,4H),2.97(s,3H),1.72(m,2H),1.56-1.50(m,4H),1.50-1.30(m,6
13
H),0.88(t,3H);C NMR(CDCl3)δ70.8,70.7,70.2,37.4,32.0,29.7,29.2,25.8,25.4,19.
5,14.0。
[0390] 1-丁氧基-6-碘己烷:将在400ml丙酮中的6-丁氧基己基甲磺酸酯(52.2g,207mmol)和碘化钠(40g,267mmol)的混合物在回流下加热1小时。将混合物冷却、浓缩,在EA(3x300mL)和H2O、5%Na2S2O3、H2O以及盐水(各自150mL)之间分配。将有机
1
相在Na2SO4上干燥,并浓缩从而提供作为黄色液体的产物,其含有13mol%的起始材料。 H NMR(CDCl3)δ3.38-3.35(m,4H),3.16(t,2H,J=7.0Hz),1.80(m,2H),1.58-1.48(m,4H),1.
13
40-1.30(m,6H),0.88(t,3H,J=7.3Hz);C NMR(CDCl3)δ70.8,70.7,33.6,32.0,30.5,29.
7,25.3,19.5,14.1,7.2。
[0391] N-(6-丁氧基己基)邻苯二甲酰亚胺:在室温将在300mL DMF中的粗1-丁氧基-6-碘己烷和邻苯二甲酰亚胺钾(46g,249mmol)混合41小时,并在60℃~80℃混
合24小时。将冷却的混合物浓缩,残留物在EA(3x300mL)和H2O、5%Na2S2O3、H2O和盐水(各自100mL)之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥、通过硅胶垫过滤,并浓缩。
1
SPE(10%EA/Hex)提供51.6g无色液体。Rf 0.38(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.77和
7.65(m,4H,AA’BB’),3.62(t,2H,J=7.3Hz),3.34-3.31(m,4H),1.63(m,2H),1.52-1.44(m
13
,4H),1.35-1.25(m,6H),0.85(m,3H);C NMR(CDCl3)δ168.5,133.9,132.3,123.2,70.8,7
0.7,38.0,31.9,29.7,28.7,26.8,25.9,19.4,14.0。
[0392] 6-丁氧基己-1-胺:将一水合肼(9.1mL,187mmol)添加至N-(6-丁氧基己基)邻苯二甲酰亚胺(51.6g,170mmol)和900mL EtOH的混合物。将混合物在回流下加热12小时,并在室温静置3天。接下来,通过蒸馏除去250mL挥发性材料。向仍然温热的残留物添加1M HCl(200mL)。冷却至室温后,通过过滤除去沉淀物,用三批次的200mL的50%EtOH水溶液洗涤。将滤液通过添加NaOH颗粒调整至pH 10,浓缩,并置于800mL DCM中。分离水性相,将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用DCM和5%MeOH/DCM洗涤和用8%MeOH/DCM+3%NH4OH洗脱),得到提供茚三酮(+)产物级分。将该产物级分浓缩并置于DCM中。将有机相分离,在1
无水Na2SO4上干燥,并浓缩从而提供29.1g黄色液体。Rf 0.09(10%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ3.26(t,2H,J=6.6Hz),3.25(t,2H,J=6.6Hz),2.55(t,2H,J=6.9Hz),1.46-1.38(m,4H),
13
1.32(m,2H),1.34(br s,2H,NH2),1.26-1.20(m,6H),0.78(t,3H,J=7.4Hz);C NMR(CDCl3)δ7
0.7,70.6,42.1,33.6,31.8,29.7,26.7,26.0,19.3,13.8。
[0393] N-(6-丁氧基己基)喹啉-4-胺:将6-丁氧基己-1-胺(6.05g,34.6mmol)置于150mL1-戊醇中,并通过蒸馏除去15mL。添加三丙基胺(15.8mL,82.9mmol)和4-氯喹啉(8.20g,50.3mmol),并将混合物在回流下加热25小时,在室温使其静置2天。接下来,蒸发掉大部分挥发性成分,并添加30mL 1N NaOH和60mL的5%Na2CO3。用DCM(3x150mL)提取混合物,将有机相在Na2SO4上干燥,并在硅胶上蒸发。SPE(用50%EA/Hex进行
的洗涤,并用5%MeOH/DCM+2%TEA进行洗脱),提供褐色油。冷却至小于0℃时,该
固化。将固体用冷10%EA/Hex洗涤,并真空干燥,从而提供6.62g无色固体。Rf
1
0.07(50%EA/Hex)0.35(10%MeOH/DCM);mp 62.5-65.0℃;H NMR(CDCl3)δ8.52(d,1H,J= 5.5Hz),7.99(dd,1H,J = 0.7,8.4Hz),7.77(dd,1H,J = 0.7,8.4Hz),7.62(ddd,1H,J=1.5,7.0,8.4Hz),7.42(ddd,1H,J=1.4,6.9,8.4Hz),6.42(d,1H,J= 5.5Hz),5.26(br s,1H,NH),3.41(t,2H,J=6.6Hz),3.40(t,2H,J=6.6Hz),3.33(m,2H),1.78(m,2H),1.64-
13
1.31(m,10H),0.91(t,3H,J=7.3Hz);C NMR(CDCl3)δ150.5,150.3,147.8,129.5,129.4,
124.9,119.6,118.8,98.9,70.9,70.8,43.4,32.0,29.9,29.1,27.2,26.2,19.6,14.1。
[0394] 实施例6:N-[10-(己氧基)癸基]喹啉-4-胺
[0395]
[0396] 10-(己氧基)癸-1-醇:用己烷洗涤在矿物油中的60%氢化钠分散液(1.08g,27mmol)。首先缓慢地添加2-丙醇(150mL)。接下来,添加1,10-癸二醇
(31.3g,180mmol),并稍微加热混合物以获得均匀性。滴加1-溴己烷(2.50mL,17.9mmol)。
在室温搅拌过夜之后,将混合物在回流下加热2小时,然后通过蒸馏除去100mL的挥发性成分。添加1M HCl(10mL),然后通过蒸馏除去残留的溶剂。通过固相提取进行纯化,用12%EA/Hex进行洗脱,提供作为无色液体的1.20g 10-(己氧基)癸-1-醇。Rf 0.22(20%EA/
1
Hex);H NMR(CDCl3)δ3.63(m,2H),3.40-3.35(m,4H),1.65-1.55(m,6H),1.40-1.20(m,18H),0.87(m,3H)。
[0397] 10-(己氧基)癸烷-1-胺:将甲烷磺酰氯(0.50mL,6.39mmol)添加至在通过冰浴冷却的100mL DME中的10-(己氧基)癸-1-醇(1.20g,4.65mmol)和三乙基胺
(0.98mL,6.99mmol)的混合物。1小时后,将混合物在EA(3x100mL)和H2O,饱和NaHCO3、H2O、0.1M HCl和盐水(各自50mL)之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥、通过硅胶垫过滤并浓缩。残留物置于150mL丙酮中,添加碘化钠(1.27g,8.47mmol),在回流下加热混合物
3小时。接下来,将混合物冷却,使溶剂蒸发,并将残留物在EA(3x100mL)和5%Na2S2O3和H2O(各自50mL)之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤并浓缩。残留物置于20mL NMP中,并添加邻苯二甲酰亚胺钾(1.66g,8.97mmol)。如通过TLC观察,使碘化物耗尽后,将混合物在EA(3x100mL)和0.1M HCl以及盐水(各自50mL)之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥、通过硅胶垫过滤并浓缩。残留物置于30mL乙醇中,添加一水合肼(0.60mL,12.5mmol),在回流下加热混合物8小时。接下来,除去挥发性成分,将残留物在DCM(3x60mL)和5%Na2CO3(50mL)之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩,从而提供作
1
为油的964mg 10-(己氧基)癸-1-胺,其在静置时固化。H NMR(CD3OD)δ3.45-3.36(m,4H),2.72(m,2H),1.65-1.45(m,6H),1.45-1.25(m,18H),0.89(m,3H)。
[0398] N-[10-(己氧基)癸基]喹啉-4-胺:在密封管中在150℃加热在1.5mL DIEA中的10-(己氧基)癸-1-胺(256mg,1.00mmol)、4-氯喹啉(240mg,1.47mmol)和粒状
DMAP颗粒的混合物24小时。将冷却的混合物在DCM(3x60mL)和5%Na2CO3(50mL)之
间分配,并将有机相在Na2SO4上干燥和浓缩。通过固相提取进行纯化,用50%EA/Hex洗涤,然后用50%EA/Hex+2%TEA将产物洗脱,提供175mg固体产物。Rf 0.42(50%
1
EA/Hex+0.5 % TEA);H NMR(CDCl3)δ8.51(d,1H,J = 5.2Hz),7.94(dd,1H,J =
1.0,8.4Hz),7.74(d,1H,J=8.2Hz),7.57(ddd,1H,J=1.5,6.9,8.4Hz),7.36(ddd,1H,J=
1.2,6.9,8.1Hz),6.37(d,1H,J=5.4Hz),5.23(br s,1H,NH),3.36(t,4H,J=6.7Hz),3.25(m,2H),1.70(m,2H),1.56-1.26(m,22H),0.85(m,3H)。
[0399] 实施例7:N-(10-丁氧基癸基)喹啉-4-胺
[0400]
[0401] 1-溴-10-丁氧基癸烷:用己烷洗涤在矿物油中的60%氢化钠分散液(1.7g,42mmol)。在用冰浴冷却的同时,首先缓慢地添加1-丁醇(10mL,109mmol)和
DMF(40mL)的混合物。气体逸出停止后,以一批次添加1,10-二溴癸烷(47.1g,157mmol)和
100mL DCM以及40mL DMF的混合物。使混合物回到室温过夜。接下来,蒸发DCM,将残留物在EA(3x250mL)和0.1M HCl以及盐水(各自100mL)之间分配,并将有机相在Na2SO4上干燥和浓缩。SPE纯化(用Hex洗涤),以回收过量的二溴化物,然后用10%EA/Hex洗脱,提供被1,10-二丁氧基癸烷污染的10.7g 1-溴-10-丁氧基癸烷。Rf 0.39(10%EA/Hex);
1
H NMR(CDCl3)δ3.40-3.36(m,6H),1.82(m,2H),1.57-1.47(m,4H),1.41-1.26(m,14H),0.8
9(m,3H)。
[0402] 10-丁氧基癸烷-1-胺:在室温下搅拌在30mL DMF中的1-溴-10-丁氧基癸烷(21.1g,72mmol)和叠氮化钠(5.1g,78mmol)的混合物,直到溴化物耗尽,这通过TLC观察到。将混合物在EA(3x350mL)和H2O(3x100mL)以及盐水(100mL)之间分配,并将有机相在Na2SO4上干燥和浓缩。通过使用10%EA/Hex的SPE进行的SPE纯化提供19.6g叠氮化物产物。在浓厚的氩气下将叠氮化物置于40mL EA和40mL MeOH中,添加2.0g 5%Pd/C,在氢气气氛下搅拌混合物,直到溴化物耗尽,这通过TLC观察到。通过过滤除去催化剂并蒸发掉挥发性成分。SPE纯化(用50%EA/Hex洗涤,然后用15%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提
1
供作为无色固体的7.0g 10-丁氧基癸烷-1-胺。H NMR(CDCl3)δ3.40-3.34(m,4H),2.55(m,2H),2.1(br s,2H,NH2),1.58-1.26(m,20H),0.90(m,3H)。
[0403] N-(10-丁氧基癸基)喹啉-4-胺:在130℃加热在3mL 2-丙醇中的10-丁氧基癸-1-胺(312mg,1.36mmol)、4-氯 喹 啉(375mg,2.30mmol)和 DIEA(0.50mL,2.87mmol)的混合物3天,在160℃加热1天。蒸发掉挥发性成分。将混合物在DCM(3x60mL)和5%Na2CO3(50mL)之间分配,并将有机相在Na2SO4上干燥和浓缩。通过长柱FC(10%MeOH/DCM)
1
进行的纯化提供N-(10-丁氧基癸基)喹啉-4-胺。Rf 0.34(10%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.52(d,1H,J=5.4Hz),7.96(d,1H,J=8.4Hz),7.75(d,1H,J=8.4Hz),7.60(dd,1H,J=7.0,8.2Hz),7.39(dd,1H,J=6.9,8.4Hz),6.39(d,1H,J=5.2Hz),5.20(br s,1H,NH),
3.41-3.35(m,4H),3.28(m,2H),1.73(m,2H),1.59-1.28(m,18H),0.89(m,3H)。
[0404] 实施例8:N-(5-甲氧基戊基)喹啉-4-胺
[0405]
[0406] 1-溴-5-甲氧基戊烷:在用冰浴冷却的同时将MeOH(20mL)滴加至经己烷洗涤过的氢化钠(61.8mmol)。将混合物滴加至1,5-二溴戊烷(99.44g,0.432mol)和100mL的1:1MeOH和THF的混合物。42小时后,通过在常压蒸馏除去大多数溶剂。接下来,中等真空蒸馏提供约20mL液体,其包含1,5-二溴戊烷和1-溴-5-甲氧基戊烷的1:1混合物。将罐在DCM和H2O中分配,将有机相在MgSO4上干燥,并通过常压蒸馏而浓缩,留下1,5-二溴戊烷和DCM的2.1:1混合物96g。用甲醇钠再处理该二溴化物。将粗1-溴-5-甲氧基戊烷混合物合并,并通过SPE进行分离,用戊烷进行洗涤以除去1,5-二溴戊烷,并用10%Et2O/戊烷进行洗脱,从而在蒸馏浓缩后得到8.40g无色液体。Rf 0.53(5%EA/Hex)0.44(10%Et2O/
1
Hex);H NMR(CDCl3)δ3.4-3.3(m,4H),3.31(s,3H),1.86(m,2H),1.6(m,2H),1.3(m,2H)。
[0407] 1-叠氮-5-甲氧基戊烷:在室温搅拌在10mL DMF中的1-溴-5-甲氧基戊烷2.76g,15.2mmol)和叠氮化钠1.14g,17.5mmol)的混合物16小时。接下来,将混合物在Et2O(3x70mL)和H2O(3x50mL)以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥,将混合物继续使用。Rf 0.36(10%Et2O/Hex)。
[0408] 5-甲氧基戊-1-胺:在浓密的氢气中搅拌在Et2O中的1-叠氮-5-甲氧基戊烷和286mg 5%Pd-C的混合物24小时。将混合物置于氩气氛围,并通过硅藻土垫进行过滤。通
1
过在大气压下蒸馏除去大部分Et2O。H NMR(CDCl3)δ3.35(t,2H),3.3(s,3H),2.6(m,2H),
1.6-1.3(m,6H)。
[0409] N-(5-甲氧基戊基)喹啉-4-胺:在密封管中在130℃加热5-甲氧基戊-1-胺、4-氯喹啉(900mg,5.52mmol)和DIEA(0.50mL,2.87mmol)的混合物24小时。将该混合
物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓
缩。SPE(用40%EA/Hex+2%TEA洗涤和用80%EA/Hex+2%TEA洗脱),得到固体。Rf
1
0.20(80 % EA/Hex+2 % TEA);H NMR(CDCl3)δ8.46(d,1H,J = 5.2Hz),7.90(dd,1H,J= 1.0,8.4Hz),7.77(m,1H),7.51(ddd,1H,J = 1.5,6.9,8.4Hz),7.28(ddd,1H,J =
1.2,6.9,8.1Hz),6.31(d,1H,J=5.4Hz),5.55(m,1H,NH),3.30(t,2H,J=6.2Hz),3.25(s,
3H),3.20(m,2H),1.65(p,2H,J=7Hz),1.57-1.42(m,4H)。
[0410] 实施例9:N-[8-(己氧基)辛基]-2-甲基喹啉-4-胺
[0411]
[0412] N-[8-(己氧基)辛基]-2-甲基喹啉-4-胺:在密封管中在140℃加热8-(己氧基)辛-1-胺(479mg,2.09mmol)、4-氯喹哪啶(575mg,3.25mmol)和DIEA(1.00mL,5.74mmol)的混合物4天。接下来,蒸发掉挥发性材料,通过FC(7%MeOH/DCM)将残留物纯化,提1
供217mg N-[8-(己氧基)辛基]-2-甲基喹啉-4-胺。H NMR(CDCl3)δ7.87(d,1H,J=
8.4Hz),7.67(d,1H,J= 8.0Hz),7.53(m,1H),7.29(m,1H),6.26(s,1H),5.10(m,1H,NH),3.
35(t,4H,J=6.5Hz),3.21(m,2H),2.57(s,3H),1.73-1.21(m,20H),0.85(m,3H)。
[0413] 实施例10:7-氯-N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0414]
[0415] 7-氯-N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺:在密封管中在140℃加热8-(己氧基)辛-1-胺(537mg,2.34mmol)、4,7-二氯喹啉(565mg,2.85mmol)、DIEA(0.50mL,2.87mmol)和1mL NMP的混合物24小时。接下来,蒸发掉挥发性材料,通过SPE(5%MeOH/DCM然后30%EA/Hex+2%TEA)对残留物进行纯化,从而提供358mg 7-氯-N-[8-(己氧基)辛
1
基]喹啉-4-胺。Rf 0.20(5%MeOH/DCM),0.31(30%EA/Hex+2%TEA);H NMR(CDCl3)
δ8.43(d,1H,J=5.4Hz),7.87(d,1H,J=2.0Hz),7.68(d,1H,J=8.9Hz),7.22(dd,1H,J=2.2,8.9Hz),6.30d,1H,J=5.4Hz),5.46(t,1H,J=4.8Hz,NH),3.33(t,4H,J=6.7Hz),3.19(m,2H),1.70-1.23(m,20H),0.82(m,3H)。
[0416] 实施例11:8-氯-N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0417]
[0418] 8-氯-N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺:在密封管中在140℃加热8-(己氧基)辛-1-胺(456mg,1.99mmol)、4,8-二氯喹啉(480mg,2.42mmol)、DIEA(0.43mL,2.47mmol)和1mL NMP的混合物24小时。接下来,蒸发掉挥发性材料,通过SPE(5%MeOH/DCM然后30%EA/Hex+2%TEA)对残留物进行纯化,从而提供338mg 8-氯-N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-4-胺。Rf 0.28(5%MeOH/DCM),0.38(30%EA/Hex+2%TEA);1H NMR(CDCl3)δ8.61(d,1H,J=5.5Hz),7.72-7.64(m,2H),7.26(m,1H),6.41(d,1H,J=5.4Hz),5.19(t,2H,J=4.7Hz,NH),3.38-3.33(m,4H),3.26(m,2H),1.76(m,20H),0.85(m,3H)。
[0419] 实施例12:N-[8-(己氧基)辛基]-7-(三氟甲基)喹啉-4-胺
[0420]
[0421] 在密封管中在140℃-150℃加热8-(己氧基)辛-1-胺(546mg,2.38mmol)、4-氯-7-三氟甲基喹啉(711mg,3.06mmol)、DIEA(0.50mL,2.87mmol)和1mL NMP的混合物
24小时。接下来,使残留物在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。SPE纯化失败,但是FC(25%EA/Hex)提供626mg黄色油,其静置后固化。
1
Rf 0.10(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ8.53(d,1,J=5.4Hz),8.19(s,1),7.87(d,1,J=
8.9Hz),7.47(dd,1,J=1.7,8.9Hz),6.42(d,1,J=5.5Hz),5.47(m,1),3.36-3.32(m,4),3.25(m,2),1.81-1.17(m,20),0.83(m,3)。
[0422] 实施例13:N-[8-(己氧基)辛基]-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺
[0423]
[0424] N-[8-(己氧基)辛基]-8-(三氟甲基)喹啉-4-胺:在厚壁密封管中在1mL NMP中的8-(己氧基)辛-1-胺(590mg,2.58mmol)、4-氯-8-(三氟甲基)喹啉
(780mg,3.36mmol)和DIEA(0.50mL,2.86mmol)的混合物48小时。接下来,使残留物
在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。FC(20%
1
EA/Hex) 提 供 793mg 黄 色 油。Rf 0.28(20 % EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ8.60(d,1,J= 5.4Hz),7.94(d,1,J = 8.6Hz),7.91(d,1,J = 7.4Hz),7.35(m,1),6.42(d,1,J =
5.4Hz),5.23(m,1,NH),3.36(t,4,J=6.6Hz),3.23(m,2),1.74-1.25(m,20),0.85(m,3)。
[0425] 实施例14:N-{5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基}喹啉-4-胺
[0426]
[0427] 3-(己氧基)丙-1-醇:将1摩尔金属钠分批加入通过冰浴冷却并在氩气氛围中的250g 1,3-丙二醇。金属溶解后,滴加混合在100mL DMF中的0.466摩尔1-碘己烷。使混合物升温至室温过夜。接下来,将混合物加热至60℃2小时。然后,将混合物冷却至室温并用10mL的浓NH4OH处理1小时。然后,使混合物在EA(3x250mL)和1.5L H2O+H3PO4(pH~10)、H2O、1M HCl、2x0.1M HCl以及盐水之间分配。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩。SPE纯化(用10%EA/Hex洗涤和用30%EA/Hex洗脱),提供作为浅黄色液体的44.2g的3-(己氧基)丙-1-醇。Rf 0.28(30%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ3.74(t,2H),3.60(t,2H,J=5.7Hz),3.39(t,2H),2.66(s,1H,OH),1.80(m,2H),1.53(m,2H),1.56-1.20(m,6H),0.85(m,3H)。
[0428] 使用在540mL DCM中的44.2g 3-(己氧基)丙-1-醇、43mL TEA和24mL的甲磺酰氯,通过用于制备3-苯氧基苄基甲磺酸酯的方法制备3-(己氧基)丙基甲磺酸酯。将粗材料置于450mL丙酮中,并在回流下与55.7g碘化钠反应4小时。接下来,将混合物冷却并用1体积的己烷稀释。滤出固体,将滤液浓缩。将残留物置于350mL DCM中,用5%Na2S2O3(以除去颜色)和H2O洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩,从而提供粗1-(3-碘丙氧基)己烷。
[0429] 将1,5-戊二醇(230mL)置于氩气氛围,并分批添加22.6g金属钾。通过用冰浴冷却缓和气体的放热释放。接下来,在室温,滴加粗1-(3-碘丙氧基)己烷和100mL DMA的混合物。搅拌过夜后,通过TLC观察到未反应的碘化物。用冰浴冷却以2克每份添加氢化钠(7.4g)。使混合物在室温搅拌60小时。接下来,用冰浴冷却混合物,并通过添加浓HCl将其中和。使残留物在EA和H2O之间分配,将有机相用5%Na2S2O3(以除去颜色)和盐水洗涤,并在无水Na2SO4上干燥,并浓缩。SPE纯化(用5%EA/Hex洗涤然后用30%EA/Hex洗脱),提供作为无色油的39.0g 5-[3-(己氧基)丙氧基]戊-1-醇。Rf 0.19(30%EA/Hex),0.31(40%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ3.60(t,2H,J=6.6Hz),3.48-3.34(m,8H),1.8(m,2H),1.6-1.5(m,4H),1.5-1.2(m,10H),0.85(t,3H,J=6.7Hz)。
[0430] 使用39.0g 5-[3-(己氧基)丙氧基]戊-1-醇、24.4mL TEA、13.6mL甲烷磺酰氯和420mL DCM,通过用于制备3-(己氧基)丙基甲磺酸酯的方法制备5-[3-(己氧基)丙氧基]
1
戊基甲磺酸酯(51.0g)。Rf 0.38(40%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ4.23(t,2H,J=6.4Hz),
3.5-3.3(m,8H),2.98(s,3H),1.8-1.7(m,4H),1.7-1.4(m,6H),1.4-1.2(m,6H),0.9(t,3H)。
[0431] 在室温按照用于8-(3-乙氧基丙氧基)辛-1-胺的方法,从在80mL DMF中5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基甲磺酸酯(51g)和叠氮化钠(11.3g)的反应制备5-叠氮戊
1
基3-(己氧基)丙基醚(29.3g)。Rf 0.20(5%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ3.4-3.3(m,8H),
3.22(t,2H),1.7(m,2H),1.6-1.2(m,14H),0.84(t,3H)。
[0432] 使用LAH通过用于制备[4-(己氧基)苯基]甲胺的方法从5-叠氮戊基1
3-(己氧基)丙基醚制备5-[3-(己氧基)丙氧基]戊-1-胺(26.4g)。H NMR(CDCl3)
δ3.5-3.3(m,8H),2.65(t,2H,J = 6.4Hz),1.8(m,2H),1.7-1.2(m,14H),0.84(t,3,J =
6.8Hz)。
[0433] N-{5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基}喹啉-4-胺:在密封管中在160℃加热5-[3-(己氧基)丙氧基]戊-1-胺(482mg,1.97mmol)、4-氯喹啉(345mg,2.12mmol)、
DIEA(0.80mL,4.59mmol)和2mL NMP的混合物3天。接下来,将混合物冷却,蒸发掉挥发性材料,将残留物在DCM和5%Na2CO3之间分配,并且将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用
50%EA/Hex洗涤然后用60%EA/Hex洗脱),提供作为琥珀色油的502mg N-{5-[3-(己
1
氧基)丙氧基]戊基}喹啉-4-胺。Rf 0.20(60%EA/Hex+2%TEA);H NMR(CDCl3)
δ8.48(d,1H,J = 5.4Hz),7.91(dd,1H,1.2,8.4Hz),7.76(m,1H),7.54(ddd,1H,J =
1.2,6.9,8.4Hz),7.32(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.2Hz),6.34(d,1H,J=5.4Hz),5.42(t,1H,J=5.0Hz),3.46-3.20(m,10H),1.83-1.39(m,10H),1.31-1.15(m,6H),0.81(m,3H)。
[0434] 实施例15:N-{3-[5-(己氧基)戊氧基]丙基}喹啉-4-胺
[0435]
[0436] 通过与用于制备N-{5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基}喹啉-4-胺的方法相似的方法制造N-{3-[5-(己氧基)戊氧基]丙基}喹啉-4-胺(426mg),但是
1
使两种二元醇以相反次序反应。Rf 0.18(60%EA/Hex+2%TEA);H NMR(CDCl3)
δ8.47(d,1H,J = 5.5Hz),7.90(dd,1H,J = 0.7,8.4Hz),7.70(m,1H),7.54(ddd,1H,J =
1.5,6.9,8.4Hz),7.32(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.4Hz),6.30(d,1H,J=5.4Hz),6.19(m,1H),
3.57(m,2H),3.44-3.24(m,8H),1.96(m,2H),1.86-1.16(m,14H),0.81(m,3H)。
[0437] 实施例16:N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0438]
[0439] 1-溴-8-(3-乙氧基丙氧基)辛烷:用20mL己烷将矿物油中的60%氢化钠分散液(1.4g,87.5mmol)洗涤两次。添加无水NMP(50mL)和DME(50mL),将混合物用冰浴冷却,并添加3-乙氧基-1-丙醇(2.00mL,17.4mmol)。气体逸出停止后,一次性添加1,8-二溴辛烷(25.7mL,139mmol)。室温经过16小时后,在回流下加热混合物1.5小时。接下来,蒸发掉挥发性成分,将残留物用150mL H2O稀释并用DCM(2x25mL)提取。合并的有机相用0.05M HCl洗涤,在无水MgSO4上干燥,并浓缩。SPE(用己烷洗涤以除去1,8-二溴辛烷,然后用10%EA/Hex洗脱),提供4.15g 1-溴-8-(3-乙氧基丙氧基)辛烷。Rf 0.28(10%EA/Hex);1
H NMR(CDCl3)δ3.50-3.31(m,10H),1.88-1.77(m,4H),1.56-1.38(m,10H),1.17(t,3H,J=
6.9Hz)。
[0440] 1-叠氮-8-(3-乙氧基丙氧基)辛烷:将1-溴-8-(3-乙氧基丙氧基)辛烷(4.15g,14.1mmol)置于50mL DMF中,添加叠氮化钠(1.09g,16.8mmol)和催化性碘化钠。
88小时后,将混合物在EA(150mL)和H2O(50mL)之间分配,将有机相用盐水(50mL)洗涤,在
1
Na2SO4上干燥,并浓缩。FC(5%EA/Hex)提供2.55g无色液体。Rf 0.37(10%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ3.50-3.42(m,6H),3.38(t,2H,J=6.7Hz),3.24(t,2H,J=6.9Hz),1.82(m,2H),1.64-1.49(m,4H),1.31(br m,8H),1.18(t,3H,J=6.9Hz)。
[0441] 8-(3-乙氧基丙氧基)辛-1-胺:1-叠氮-8-(3-乙氧基丙氧基)辛烷(2.55g,9.84mmol)置于100mL EA中。混合物放置在氩气气氛下,添加10%Pd/C(200mg),并用氢气置换氩气。当起始材料耗尽时,如通过TLC所观察到的,用氩气置换氢气,并将混
1
合物通过硅藻土过滤,用EA洗涤。将滤液浓缩,以提供1.0g黄色油。H NMR(CDCl3)δ3.6-3.3(m,8H),2.6(m,1H),2.4(m,1H),1.8(m,2H),1.7-1.1(m,15H)。
[0442] N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺:将8-(3-乙氧基丙氧基)辛-1-胺(1.0g,4.4mmol)、4-氯喹啉(1.46g,9.0mmol)、TEA(4.0mL,28mmol)和0.2mL NMP的混合物密封在厚壁玻璃管中,并在130℃混合4天。将混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。通过FC(60%EA/Hex+2%TEA)进行纯化提供147mg
1
琥珀色油。H NMR(CDCl3)δ8.4(d,1H),8.1-7.9(m,2H),7.6(m,1H),7.4(m,1H),6.4(d,1H),6.2(br s,1H,NH),3.6-3.3(m,10H),1.9-1.7(m,6H),1.6-1.2(m,8H),1.2(m,3H)。
[0443] 实施例17:N-[8-(2-丙氧基乙氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0444]
[0445] 使用用于制备N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺的方法,使用乙二醇单丙基醚(2.00mL,17.5mmol)、1,8-二溴辛烷(25.7mL,139mmol)和4-氯喹啉(1.42g)制造N-[8-(2-丙氧基乙氧基)辛基]喹啉-4-胺(550mg)。
[0446] 1-溴-8-(2-丙氧基乙氧基)辛烷:Rf 0.29(10%EA/Hex);3.55(br s,4H,A2B2),3.46-3.34(m,6H),1.81(m,2H),1.65-1.52(m,4H),1.42-1.30(m,8H),0.88(t,3H,J =
7.4Hz)。
[0447] 1-叠氮-8-(2-丙氧基乙氧基)辛烷:Rf 0.37(10%EA/Hex);3.55(br s,4H,A2B2),3.43(t,2H,J=6.7Hz),3.40(t,2H,J=6.8Hz),3.22(m,2H,J=6.9Hz),1.65-1.52(m,6H),1.29-1.20(m,8H),0.88(t,3H,J=7.4Hz)。
[0448] N-[8-(2-丙氧基乙氧基)辛基]喹啉-4-胺:1H NMR(CDCl3)δ8.3(m,2H),8.1(d,1H),7.6(m,1H),7.4(m,2H),6.4(d,1H),3.55(br s,4H,A2B2),3.45-3.35(m,6H),1.8(m,2H),1.6-1.2(m,12H),0.9(t,3H)。
[0449] 实施例18:N-[8-(苄氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0450]
[0451] 按照用于制备10-(己氧基)癸-1-胺的方法,从8-(苄氧基)辛-1-醇(4.23g)制备8-(苄氧基)辛-1-胺(880mg)。
[0452] 在厚壁密封管中在150℃加热8-(苄氧基)辛-1-胺(235mg,1.00mmol)、4-氯喹啉(201mg,1.23mmol)、DIEA(0.50mL,2.87mmol)和2mL IPA的混合物4天。将混合物冷却并在DCM和5%Na2CO3之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥,并浓缩。SPE,用3%MeOH/DCM洗涤,并用8%MeOH/DCM洗脱),提供作为黄色油的150mg产物。Rf 0.13(5%MeOH/
1
DCM);H NMR(CDCl3)δ8.49(d,1H,J = 5.4Hz),7.97(d,1H,J = 8.4Hz),7.86(d,1H,J =
8.4Hz),7.58(ddd,1H,J=1.2,7.0,8.5Hz),7.40-7.21(m,6H),6.38(d,1H,J=5.4Hz),5.6
8(m,1H),4.48(s,2H),3.44(t,2H,J= 6Hz),3.27(m,2H),1.75-1.52(m,4H),1.37-1.32(m,
8H)。
[0453] 实施例19:N-(6-苯氧基己基)喹啉-4-胺
[0454]
[0455] 按照用于制备N-(8-苯氧基辛基)喹啉-4-胺的方法,从1,6-二溴己烷(4.25mL)和苯酚(326mg)制备N-(6-苯氧基己基)喹啉-4-胺(188mg)。1
[0456] (6-溴己氧基)苯(409mg):Rf 0.46(5%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.3(m,2H),6.9(m,3H),4.0(m,2H),3.4(m,2H),2.0-1.7(m,4H),1.6-1.4(m,4H)。
1
[0457] (6-叠氮己氧基)苯(344mg):H NMR(CDCl3)δ7.3(m,2H),6.9(m,3H),4.0(m,2H),3.28(t,2H,J=6.8Hz),1.8(m,2H),1.7-1.4(m,6H)。1
[0458] 6-苯氧基己-1-胺(224mg):H NMR(CDCl3)δ7.3(m,2H),6.9(m,3H),3.91(t,2H,J=6.4Hz),2.6(m,2H),1.8-1.3(m,8H)。1
[0459] N-(6-苯氧基己基)喹啉-4-胺:Rf 0.15(50%EA/Hex+2%TEA);H NMR(CDCl3)δ8.53(d,1H,J=5.2Hz),7.97(m,1H),7.75(m,1H),7.60(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.2Hz),7.38(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.1Hz),7.30-7.22(m,2H),6.95-6.86(m,3H),6.39(d,1H,J=5.5Hz),5.22(t,1H,J=4.7Hz),3.94(t,2H,J=6Hz),3.29(m,2H),1.81-1.44(m,8H)。
[0460] 实施例20:N-(8-苯氧基辛基)喹啉-4-胺
[0461]
[0462] (8-溴辛氧基)苯:将在6mL DMF和6mL 1,2-二甲氧基乙烷中的苯酚(321mg,3.41mmol)、1,8-二溴辛烷(5.00mL,27.0mmol)和K2CO3(1.41g,10.2mmol)的混合物在90℃加热24小时。将混合物冷却并在醚(3x175mL)和0.1N NaOH(75mL)以及1:10.1M HCl/盐水(75mL)中分配。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩。FC纯化(5%EA/Hex)提供作
1
为无色油的533mg(8-溴辛氧基)苯。Rf 0.50(5%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.31-7.24(m,2H),6.95-6.88(m,3H),3.95(t,2H,J=6.5Hz),3.41(t,2H,J=6.8Hz),1.91-1.73(m,4H),1.47-1.27(m,8H)。
[0463] 使用533mg(8-溴辛氧基)苯和170mg叠氮化钠,按照用于10-丁氧基癸-1-胺的方法制备(8-叠氮辛氧基)苯(460mg无色油),进而制备8-苯氧基辛-1-胺(339mg无色固体)。
1
[0464] (8-叠氮辛氧基)苯:H NMR(CDCl3)δ7.33-7.25(m,2H),6.97-6.88(m,3H),3.96(m,2H),3.26(t,2H,J=7.0Hz),1.80(m,2H),1.60(m,2H),1.50-1.38(m,8H)。1
[0465] 8-苯氧基辛-1-胺:H NMR(CDCl3)δ7.26-7.20(m,2H),6.91-6.84(m,3H),3.90(t,2H,J=6.4Hz),2.63(m,2H),1.74(m,2H),1.5-1.2(m,10H)。
[0466] N-(8-苯氧基辛基)喹啉-4-胺:在160℃加热在1mL NMP中的8-苯氧基辛-1-胺(339mg,1.53mmol)、4-氯喹啉(328mg,2.01mmol)和TEA(0.50mL,3.56mmol)的混合物24小时。将该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3之间分配。将有机相用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥并浓缩。FC纯化(50%EA/Hex+2%TEA)提供431mg N-(8-苯氧基辛基)喹啉-4-胺。1
Rf 0.18(50%EA/Hex+2%TEA);H NMR(CDCl3)δ8.53(d,1H,J=5.4Hz),7.97(dd,1H,J= 1.0,8.4Hz),7.74(m,1H),7.60(ddd,1H,J = 1.5,6.9,8.4Hz),7.39(ddd,1H,J =
1.5,6.9,8.4Hz),7.30-7.22(m,2H),6.95-6.86(m,3H),6.39(d,1H,J = 5.4Hz),5.17(br s,1H,NH),3.93(t,2H,J=6.5Hz),3.27(m,2H),1.82-1.68(m,4H),1.47-1.40(m,8H)。
[0467] 实施例21:N-{2-[2-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺
[0468]
[0469] 2-[2-(己氧基)苯氧基]乙醇:将在50mL DMF中的2-(己氧基)苯酚(9.10g,46.9mmol)、碳酸乙二酯(6.4g,72.7mmol)和K2CO3(10.0g,72.5mmol)的混合物在
70~75℃加热17小时,然后在90℃加热6小时。将混合物冷却,用1M HCl部分中和,并在EA和1M HCl、H2O(2x)以及盐水中分配。将有机相在MgSO4上干燥、通过硅胶垫过滤,并浓缩成褐色油。SPE(用10%EA/Hex洗涤,然后用37%EA/Hex洗脱),提供10.73g浅黄色
1
液体。Rf 0.15(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ6.99-6.94(m,2H),6.92-6.87(m,2H),4.12(m,2H),4.00(t,2H),3.88(m,2H),2.80(s,1H,OH),1.82(m,2H),1.46(m,2H),1.38-1.31(m,4
13
H),0.90(m,3H);C NMR(CDCl3)δ150.2,148.6,122.8,121.3,117.2,113.9,72.5,69.3,61.5,31.8,29.4,25.9,22.8,14.2。
[0470] 2-[2-(己氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯:将粗2-[2-(己氧基)苯氧基]乙醇(10.73g,45.1mmol)置于170mL 1,2-二甲氧基乙烷并通过冰浴冷却。添加甲磺酰氯(4.90mL,62.6mmol),然后TEA(9.40mL 67.0mmol)。2小时后添加5mL H2O,并蒸发掉挥发性成分。残留物在EA和H2O、饱和NaHCO3、H2O、1M HCl、H2O(2x)和盐水之间分配。将有机相在
1
MgSO4上干燥,并浓缩,以提供13.67g无色固体。Rf 0.37(30%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ6.99-6.86(m,4H),4.60(m,2H),4.25(m,2H),3.98(m,2H),3.16(s,3H),1.78(m,2H),1.46(m,
13
2H),1.38-1.30(m,4H),0.90(m,3H);C NMR(CDCl3)δ149.7,147.9,122.8,121.1,115.5,1
13.7,69.1,69.0,67.6,38.1,31.8,29.5,25.9,22.8,14.2。
[0471] -[2-(己氧基)乙基]邻苯二甲酰亚胺:在90℃加热在50mL DMF中的2-[2-(己氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯(13.67g,43.2mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(15.5g,84mmol)和碘化钠(610mg)的混合物24小时。将冷却的混合物在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩,使残留物通过在30%EA/Hex中的硅胶垫过滤,蒸发从而
1
提供固体。从EtOH重结晶提供10.4g无色固体。H NMR(CDCl3)δ7.85和7.72(m,4H,AA’BB’),6.94-6.82(m,4H),4.26和4.12(m,4H,A2B2),3.88(t,2H),1.71(m,2H),1.42-1.27(m,
13
6H),0.90(m,3H);C NMR(CDCl3)δ168.3,149.8,148.6,134.1,132.4,123.5,122.3,121.1,115.6,114.3,69.3,66.4,37.7,31.8,29.4,25.8,22.8,14.2。
[0472] 2-[2-(己氧基)苯氧基]乙胺:将N-[2-(己氧基)乙基]邻苯二甲酰亚胺(10.4g,28.3mmol)置于130mL EtOH中,添加一水合肼(2.0mL,41mmol)。将混合物在回流下加热16小时。加热停止后,向仍温的混合物添加140mL 1M HCl,在冷却期间剧烈搅拌混合物。将沉淀物滤出,并用EtOH洗涤。将滤液浓缩。SPE(用7%MeOH/DCM,然后7%MeOH/DCM+2%TEA洗涤),提供含有6.80g油状-固体茚三酮(+)产物的级分。Rf 0.40(5%MeOH/
1
DCM+2%TEA);H NMR(CDCl3)δ6.94-6.82(m,4H),4.00(t,2H,J=5.2Hz),3.97(t,2H,J=
6.7Hz),3.05(t,2H,J=5.2Hz),1.80(m,2H),1.54(br s,2H,NH2),1.50-1.28(m,6H),0.89(m,3H)。
[0473] N-{2-[2-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺:将粗2-[2-(己氧基)苯氧基]乙胺(6.8g,28.7mmol)置于30mL DMA中,真空蒸发25mL。残留物用5mL NMP和4-氯喹啉(4.20g,25.8mmol)洗脱,并添加DIEA(10.0mL,mmol)。在密封管中于160℃加热混合物24小时。将该混合物冷却,在EA和5%Na2CO3(3x)以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩,以提供固体。用Et2O研磨并干燥,提供3.11g无色固体。Rf 0.31(10%MeOH/DCM);
1
mp 104.5-106.0℃;H NMR(CDCl3)δ8.55(d,1H,J=5.5Hz),8.04(m,1H),7.85(d,1H,J=
8.4Hz),7.66(ddd,1H,J= 1.4,6.9,8.4Hz),7.44(m,1H),7.02-6.97(m,2H),6.95-6.89(m,
2H),6.50(d,1H,J=5.5Hz),6.00(br s,1H,NH),4.37(t,2H,J=5.1Hz),4.02(t,2H,J=
6.9Hz),3.71(m,2H),1.79(m,2H),1.40(m,2H),1.28-1.20(m,4H),0.83(m,3H)。
[0474] 实施例22:N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺
[0475]
[0476] 2-(己氧基)苯酚:使在130mL DMA中的儿茶酚(28.9g,263mmol)、K2CO3(37g,268mmol)和1-溴己烷(29.0mL,207mmol)的混合物在室温反应20小时,并辅之以机械搅拌。等分试样的TLC显示存在实质性量的儿茶酚。混合物在80℃加热,等分试样的TLC显示良好的反应进展。添加1-溴己烷(5.9mL,42mmol)和K2CO3(6g,43mmol),并继续加热10小时。接下来,将混合物冷却并蒸发掉大部分挥发性成分。将残留物在EA(3x250mL)和H2O、5%Na2CO3(2x)、H2O、0.1M HCl,和盐水(各自200mL)
1
之间分配。将合并的有机相在MgSO4上干燥并浓缩。如通过 H NMR确定的,SPE(5%EA/Hex)提供
2-(己氧基)酚和1,2-双(己氧基)苯的4:1混合物34.8g。将样品通过SPE纯化,用Hex洗涤以
1
获得二醚,然后使用5%EA/Hex洗脱2-(己氧基)酚。Rf 0.38(5%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.0-6.
8(m,4H),5.7(s,1H),4.0(t,2H),1.9(m,2H),1.5(m,2H),1.4-1.3(m,4H),1.9(t,3H)。
[0477] N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}邻苯二甲酰亚胺:在60℃加热在150mL DMF中的含有1,2-双(己氧基)苯的2-(己氧基)酚(90mol%纯,61.8g)、K2CO3(43.6g,316mmol)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(76.9g,287mmol)的混合物24小时,辅之以机械搅拌。等分试样的TLC(5%EA,45%甲苯,50%Hex)显示,残留大量溴化物起始材料,因此将温度升高至100℃。16小时后,如通过TLC所示,反应完成。接下来,将混合物冷却并蒸发掉大部分挥发性成分。将残留物在EA(3x250mL)和用H3PO4中和的H2O、0.1M HCl、H2O以及和盐水(各自200mL)之间分配。将合并的有机相在MgSO4上干燥,并浓缩以提供83g作为黄
1
褐色固体的产物,如 H NMR所示,该产物含有2-(己氧基)酚和1,2-双(己氧基)苯。Rf
1
0.21(1:9:10EA/甲苯/Hex)0.19(10%EA/Hex);H NMR(CDCl3) ~.和7.71(m,4H,AA’BB’),6.93-6.82(m,4H),4.06(t,2H),3.96-3.88(m,4H),2.19(m,2H),1.76(m,2H),1.46-1.24(m,6H),0.87(m,3H)。
[0478] 3-[2-(己氧基)苯氧基]丙烷-1-胺:将粗N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}邻苯二甲酰亚胺溶解在450mL温IPA中,添加一水合肼(24.8mL,327mmol)。在80℃加热混合物12小时并辅之以机械搅拌,然后使混合物在室温静置48小时。将固体破碎,用400mL Et2O稀释,并搅拌1小时。将沉淀物滤出,并用50%MeOH/Et2O(2x200mL)洗涤。浓缩合并的滤液,从而提供73g琥珀色液体。将液体置于400mL DCM中,用1N NaOH和H2O(各自
100mL)洗涤。浓缩有机相。通过SPE分离混合物。用1%MeOH/DCM洗脱提供2-(己氧基)酚和1,2-双(己氧基)苯的混合物20g。接下来,用7%MeOH/DCM+2%NH4OH洗脱提供产物。用200mL H2O洗涤部分浓缩的级分,用150mL DCM提取水相,将合并的有机相在Na2SO4上干燥,过滤,并浓缩,从而提供33.6g琥珀色液体。Rf 0.06(5%MeOH/DCM,茚三酮(+));
1
H NMR(CDCl3)δ6.91-6.87(m,4H),4.09(t,2H),3.98(t,2H,J=6.6Hz),2.93(t,2H),1.95
13
(q,2H),1.80(m,2H),1.50-1.31(m,6H),0.90(m,3H);C NMR(CDCl3)δ121.5,121.2,114.4,114.1,69.3,67.9,40.0,33.4,31.8,29.5,25.9,22.8,14.2。
[0479] N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺:将3-[2-(己氧基)苯氧基]丙烷-1-胺(28.4g,113mmol)置于230mL 1-戊醇中,通过蒸馏除去70mL挥发性材料,以确保无水条件。使混合物冷却至低于回流温度,添加三丙基胺(43mL,226mmol)和4-氯喹啉(23.9g,147mmol)。恢复回流加热。15小时后,等分试样的TLC表明没有茚三酮(+)起始材料残留。室温搅拌48小时后,通过蒸馏除去120mL挥发性材料。将冷却的混合物用350mL DCM稀释,用2N NaOH、H2O和5%Na2CO3(各自100mL)洗涤。接着用350mL DCM提取水性相。
将合并的有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。通过FC进行纯化(用40、50和60%EA/Hex+2%TEA的分步梯度洗脱),如通过TLC和NMR所示,提供纯的产物级分。将产物混合物浓缩,置于EA中,用5%Na2CO3和盐水洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤,并浓缩,从而提供黄色油。在Et2O中静置并使用冰浴冷却,提供无色沉淀物。通过过滤收集沉淀物,用冰冷的Et2O
1
洗涤,从而在真空干燥后提供33.9g产物。mp 61.0℃-62.0℃;H NMR(CDCl3)δ8.55(d,1H,J=5.1Hz),7.95(dd,1H,J=0.8,8.5Hz),7.84(dd,1H,J=1.1,8.4Hz),7.60(m,1H),7.35(m,1H),6.98-6.87(m,4H),6.44(d,1H,J=5.5Hz),5.98(t,1H,J=4.4Hz,NH),4.21(t,1H,J=5.5Hz),4.02(t,2H),3.58(m,2H),2.27(m,2H),1.75(m,2H),1.40(m,2H),1.27-1.21(m,4
13
H),0.84(m,3H);C NMR(CDCl3)δ151.2,150.1,149.6,148.7,148.6,130.0,129.0,124.5,
122.3,121.1,120.2,119.2,115.2,113.8,98.7,69.2,69.2,42.1,31.6,29.3,28.5,25.8,2
2.7,14.1。
[0480] 实施例23:N-{4-[2-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺
[0481]
[0482] N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺:在室温混合在60mL DMF中的1,4-二溴丁烷(22mL,185mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(11.35g,61.4mmol)的混合物1小时。接下来,用己烷(3x150mL)提取反应混合物。将己烷级分在MgSO4上干燥、过滤并浓缩,从而提供回收
1,4-二溴丁烷和DMF的1:2.2摩尔混合物30g。将该混合物用30mL DMF稀释,用邻苯二甲酰亚胺钾(4.80g,26mmol)在室温再处理1天。使在DMF中的两种反应混合物在1:1EA/Hex(3x150mL)和H2O(2x100mL)、0.1M HCl(100mL)以及盐水(100mL)中分配。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩。SPE(用0%和10%EA/Hex洗脱),提供17.3g无色固体。Rf 0.55(40%
1
EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.86-7.81(m,2H),7.73-7.69(m,2H),3.71(t,2H),3.43(t,2H),1
13
.94-1.80(m,4H);C NMR(CDCl3)δ168.5,134.2,132.3,123.5,37.2,32.9,30.1,27.4。
[0483] N-{4-[2-(己氧基)苯氧基]丁基}邻苯二甲酰亚胺:在80℃加热在80mL DMF中的N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺(17.3g,61.3mmol),2-(己氧基)酚(14.9g,61mmol)和K2CO3(9.5g,69mmol)的混合物20小时。接下来,将混合物冷却,在40%EA/Hex(3x300mL)和0.25M HCl(340mL)、H2O、0.1M HCl以及盐水(各自150mL)之间分配,在MgSO4上干燥,浓缩,从而提供25.7g浅黄色固体。
[0484] 4-[2-(己氧基)苯氧基]丁-1-胺:将粗N-{4-[2-(己氧基)苯氧基]丁基}邻苯二甲酰亚胺溶解在400mL IPA中,添加一水合肼(4.40mL,91mmol)。将混合物在80℃加热12小时。接下来,将混合物冷却,导致沉淀。添加Et2O(400mL),并剧烈搅拌不均匀的混合物。通过硅藻土过滤除去沉淀物,用Et2O(4x150mL)洗涤沉淀物。蒸发掉挥发性成分,留下
1
14.2g无色固体。H NMR(CDCl3)δ6.88-6.83(m,4H),3.98(t,2H,J=6.2Hz),3.96(t,2H,J=6.7Hz),2.77(t,2H,J=6.9Hz),2.17(br s,2H),1.89-1.74(m,4H),1.64(m,2H),1.50-1.23(m,6H),0.89(m,3H)。
[0485] N-{4-[2-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺:将粗4-[2-(己氧基)苯氧基]丁烷-1-胺(14.2g,53.6mmol)置于400mL 1-戊醇中,并通过蒸馏除去100mL。使混合物冷却至低于沸点,添加三丙基胺(15mL,78.7mmol)和4-氯喹啉(8.75g,53.7mmol)。恢复回流加热18小时。接下来,通过蒸馏使混合物浓缩。浓缩后,SPE(用50%EA/Hex洗涤然后用10%MeOH/DCM洗脱)提供褐色油。将该油置于DCM中,用5%Na2CO3洗涤,在Na2SO4上干燥,并浓缩。通过FC进行纯化(60%EA/Hex+2%TEA),从产物级分中蒸发溶剂,然后蒸发MeOH并干1
燥,提供作为无色固体的3.7g产物。H NMR(CDCl3)δ8.53(d,1H,J=5.5Hz),7.95(dd,1H,J=0.7,8.4Hz),7.74(m,1H),7.59(ddd,1H,J=1.1,7.0,8.1Hz),7.33(m,1H),6.97-6.88(m,4H),6.43(d,1H,J= 5.2Hz),5.63(t,1H,NH),4.11(t,1H),4.00(t,2H),3.49(m,2H),2.01
13
-1.94(m,4H),1.74(m,2H),1.39(m,2H),1.23-1.16(m,4H),0.80(m,3H);C NMR(CDCl3)δ1
51.3,150.0,149.5,148.8,148.8,130.1,129.1,124.6,121.8,121.1,119.8,119.1,114.4,
113.7,98.8,69.2,69.2,42.8,31.7,29.4,26.8,25.9,25.8,22.8,14.1。
[0486] 实施例24:N-[3-(2-乙氧基苯氧基)丙基]喹啉-4-胺
[0487]
[0488] 从2-乙氧基酚(1.5g)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(2.91g)开始,按照用于制备N-{3-[4-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺的方法,制备N-[3-(2-乙氧基苯氧基)丙基]喹啉-4-胺(217mg)。
[0489] N-[3-(2-乙氧基苯氧基)丙基]邻苯二甲酰亚胺(2.57g):1H NMR(CDCl3)δ7.85和7.75(m,4H,AA’BB’),6.95-6.80(m,4H),4.1-4.0(m,4H),3.9(t,2H),2.2(m,2H),1.4(t,3H)。
[0490] 3-(2-乙氧基苯氧基)丙烷-1-胺(0.76g):1H NMR(CDCl3)δ6.9(m,4H),4.1-4.0(m,4H),2.95(t,2H),1.95(m,2H),1.5(br s,2H,NH2),1.4(t,3H)。
[0491] N-[3-(2-乙氧基苯氧基)丙基]喹啉-4-胺:1H NMR(CDCl3)δ8.8(br s,1H,NH),8.5(m,1H),8.4(m,1H),8.2(d,1H),7.7(m,1H),7.5(m,1H),7.0-6.8(m,4H),6.6(d,1H),4.2(m,2H),4.1(m,2H),3.8(q,2H),2.4(m,2H),1.4(t,3H)。
[0492] 实施例25:N-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]喹啉-4-胺
[0493]
[0494] 从2-甲氧基酚(1.5g)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(3.2g)开始,按照用于制备3-[4-(己氧基)苯氧基]丙烷-1-胺的方法,制备3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷-1-胺。
[0495] N-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]邻苯二甲酰亚胺(3.19g):1H NMR(CDCl3)δ7.8和7.7(m,4H,AA’BB’),6.9-6.8(m,4H),4.1(t,2H),3.9(t,2H),3.7(s,3H),2.2(m,2H)。
[0496] 3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷-1-胺(770mg):1H NMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m,4H),4.1(t,2H),3.8(s,3H),2.9(t,2H),2.0(m,2H),1.5(br s,2H,NH2)。
[0497] N-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]喹啉-4-胺:在密封管中在130℃加热3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷-1-胺(770mg,3.95mmol)、4-氯喹啉(777mg,4.77mmol)、0.15mL NMP和2mL TEA的混合物5天。接下来,将混合物冷却并真空浓缩。通过制备型TLC(5%MeOH/DCM)进行纯化,提供产物。1H NMR(CDCl3)δ8.4(d,1H),8.2(d,1H),8.1(d,1H),7.7(m,1H),7.4(m,1H),7.1(br s,1H,NH),7.0-6.9(m,4H),6.5(d,1H),4.3(t,2H),3.9(s,3H),3.7(m,2H),2.3(m,2H)。
[0498] 实施例26:N-{3-[2-(苄氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺
[0499]
[0500] 从2-(苄氧基)酚(2.0g)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(2.68g)开始,按照用于制备N-{3-[4-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺的方法,制备N-{3-[2-(苄氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺。
[0501] N-{3-[2-(苄氧基)苯氧基]丙基}邻苯二甲酰亚胺(3.6g):1H NMR(CDCl3)δ7.8和7.7(m,4H,AA’BB’),7.5-7.3(m,4H),7.0-6.8(m,5H),5.1(s,2H),4.1(t,2H),3.9(t,2H),2.2(m,2H)。
[0502] 3-[2-(苄氧基)苯氧基]丙烷-1-胺(1.92g):1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.3(m,5H),6.9-6.8(m,4H),5.1(s,2H),4.1(t,2H),2.9(t,2H),2.0(m,2H)。
[0503] N-{3-[2-(苄氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺:1H NMR(CDCl3)δ8.5(d,1H),7.9(d,1H),7.8(d,1H),7.5(m,1H),7.4-7.2(m,6H),7.0-6.9(m,4H),6.4(d,1H),6.0(br s,1H,NH),5.1(s,2H),4.2(t,2H),3.6(m,2H),2.3(m,2H)。
[0504] 实施例27:N-[8-(3-甲氧基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0505]
[0506] 使用在14mL NMP和7mL DME中的3-甲氧基酚(638mg,5.14mmol)、1,8-二溴辛烷(14.3g,53mmol)和K2CO3(852mg,6.17mmol),加热24小时,通过与用于1-(8-溴辛氧1
基)-3-甲基苯的相同方法制备1-(8-溴辛氧基)-3-甲氧基苯(1.28g)。H NMR(CDCl3)δ7.
2(m,1H),6.46(m,3H),3.9(t,2H),3.4(t,2H,J=6.9Hz),1.9-1.7(m,4H),1.6-1.2(m,8H)。
[0507] 按照用于制备10-(己氧基)癸-1-胺的方法,在50mL丙酮中从1-(8-溴辛氧基)-3-甲氧基苯(1.28g,6.78mmol)和碘化钠(601mg)制备1-(8-碘辛氧基)-3-甲氧基
苯(1.47g)。
[0508] 按照用于N-[8-(己氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺的方法,在60℃-80℃在50mL DMF中12小时从1-(8-碘辛氧基)-3-甲氧基苯(1.47g,4.06mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾1
(1.13g)制备N-[8-(3-甲氧基苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(1.0g)。H NMR(CDCl3)δ7.85(m,2H),7.7(m,2H),7.2(m,1H),6.7-6.5(m,3H),3.9(m,2H),3.8(s,3H),3.65(m,2H),1.
8-1.6(m,4H),1.5-1.3(m,8H)。
[0509] 按照用于[3-(己氧基)苯基]甲胺的方法,使用在EtOH(50mL)中的一水合肼(0.20mL),从N-[8-(3-甲氧基苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(1.0g,2.6mmol)制备
1
8-(3-甲氧基苯氧基)辛-1-胺(438mg,1.74mmol)。H NMR(CD3OD)δ7.1(m,1H),6.5-6.4(m,3H),3.9(t,2H),3.7(s,3H),2.7(t,2H),1.8(m,2H),1.6-1.4(m,10H)。
[0510] 按照用于N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺的方法,从8-(3-甲氧基苯氧基)辛-1-胺(438mg,1.74mmol)、4-氯喹啉(572mg)、TEA(2mL)和NMP(0.2mL)制备
1
N-[8-(3-甲氧基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺(200mg)。H NMR(CDCl3)δ8.5(d,1H),8.0(d,1H),7.75(d,1H),7.6(m,1H),7.4(m,1H),7.15(m,1H),6.5-6.4(m,4H),5.1(br s,1H,NH),
3.9(t,2H),3.3(m,2H),1.8(m,4H),1.6-1.3(m,8H)。
[0511] 实施例28:N-{4-[3-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺
[0512]
[0513] 1-(4-溴丁氧基)-3-(己氧基)苯:在温和回流下加热在14mL 1:1NMP/1,2-二甲氧基乙烷中的3-(己氧基)酚(1.21g,6.26mmol)、1,4-二溴丁烷(7.00mL,59mmol)和K2CO3(950mg,6.88mmol)的混合物40小时。将该混合物冷却并在DCM和1M HCl之间分配。将有机相在MgSO4上干燥,加温下真空浓缩,以除去过滤过量的二溴化物。将残留物通过SPE分离,用Hex洗涤,然后用5%EA/Hex洗脱产物,从而提供1-(4-溴丁氧基)-3-(己氧基)苯(1.42g)。Rf 0.40(5%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ7.15(m,1H),6.51-6.43(m,3H),3.99-
3.90(m,4H),3.48(t,2H,J= 6.6Hz),2.11(m,2H),1.93(m,2H),1.81(m,2H),1.50-1.29(m,
6H),0.92(m,3H)。
[0514] N-{4-[3-(己氧基)苯氧基]丁基}邻苯二甲酰亚胺:室温下使1-(4-溴丁氧基)-3-(己氧基)苯(1.40g,4.26mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(1.18g,6.38mmol)和DMF(5mL)混合,直到溴化物耗尽,如通过等分试样的TLC所观察到。将混合物在EA和H2O以及盐水之间分配,有机相在MgSO4上干燥,并浓缩。SPE(15%EA/Hex)提供1.60g产物。Rf 0.40(20%
1
EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.83和7.70(m,4H,AA’BB’),7.12(m,1H),6.48-6.42(m,3H),3.9
8-3.88(m,4H),3.76(t,2H,J=6.8Hz),1.92-1.70(m,6H),1.49-1.25(m,6H),0.89(m,3H)。
[0515] 4-[3-(己氧基)苯氧基]丁-1-胺:在回流下加热N-{4-[3-(己氧基)苯氧基]丁基}邻苯二甲酰亚胺(1.60g,4.05mmol)、一水合肼(0.30mL,6.3mmol)和15mL EtOH的混合物8小时。将混合物冷却,在EA和5%K2CO3以及盐水之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用5%MeOH/DCM洗涤,并用10%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供作为无色
1
固体的所述胺1.05g。H NMR(CD3OD+CDCl3)δ7.01(t,1H,J=7.8Hz),6.37-6.32(m,3H),3.83-3.76(m,4H),2.66(t,2H),1.74-1.50(m,6H),1.34-1.17(m,6H),0.77(m,3H)。
[0516] N-{4-[3-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺:在厚壁密封管中密封4-[3-(己氧基)苯氧基]丁烷-1-胺(300mg,1.20mmol)、4-氯喹啉(283mg,1.74mmol)、DIEA(0.50mL,2.87mmol)和1.5mL IPA的混合物,在180℃混合3天。将混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用3%MeOH/DCM洗涤,并
1
用10%MeOH/DCM洗脱),提供293mg固体产物。Rf 0.26(10%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.52(d,1,J=5.2Hz),7.97(d,1,J=8.4Hz),7.72(d,1,J=8.4Hz),7.61(m,1H),7.37(m,1H),7.17(t,1,J=8Hz),6.53-6.47(m,3),6.42(d,1,J=5.5Hz),5.35(br s,1H,NH),4.03(m,2H),3.91(m,2H),3.40(m,2H),1.96-1.95(m,4),1.75(m,2H),1.46-1.31(m,6),0.89(m,3)。
[0517] 实施例29:N-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺
[0518]
[0519] 3-(己氧基)酚:使在60mL NMP中的间苯二酚(7.1g)、K2CO3(1.13g)和1-溴己烷(1.0mL)的混合物在50℃-60℃反应20小时,并辅之以机械搅拌。接下来,将混合物冷却并蒸发掉大部分挥发性成分。将残留物在EA(3x250mL)和H2O、5%Na2CO3(2x)、H2O、0.1M HCl和盐水(各自200mL)之间分配。将合并的有机相在MgSO4上干燥并浓缩。SPE(5%EA/Hex)提供1.29g 3-(己氧基)酚。1H NMR(CDCl3)δ7.10(m,1H),6.48(m,1H),6.42-6.38(m,2H),3.91(t,2H,J=6.7Hz),1.75(m,2H),1.48-1.31(m,6H),0.89(m,3H)。
[0520] N-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}邻苯二甲酰亚胺:在回流下加热在150mL2-丁酮中的3-(己氧基)酚(9.8g)、K2CO3(9.8g)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(15.5g)的混合物24小时,并辅之以机械搅拌。接下来,将混合物冷却并蒸发掉大部分挥发性成分。
将残留物在EA(3x250mL)和用H3PO4中和的H2O、0.1M HCl、H2O以及和盐水(各自200mL)
1
之间分配。将有机相在MgSO4上干燥,并浓缩,以提供7.58g产物。 H NMR(CDCl3) 和
7.68(m,4H,AA’BB’),7.09(t,1H,J=8.2Hz),6.45(ddd,1H,J=1.0,2.5,8.4Hz),6.39-6.
32(m,2H),3.99(t,2H,J= 6.0Hz),3.91-3.83(m,4H),2.16(m,2H),1.73(m,2H),1.45-1.21(m,6H),0.90(m,3H)。
[0521] 3-[3-(己氧基)苯氧基]丙烷-1-胺:将粗N-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}邻苯二甲酰亚胺(1.20g)溶解于50mL EtOH中,并添加一水合肼(0.22mL)。将混合物在回流下加热12小时,并使混合物在室温静置48天。将固体破碎,用50mL醚稀释,并搅拌1小时。将沉淀物滤出,并用50%MeOH/醚(2x40mL)洗涤。将合并的滤液浓缩。将液体置于100mL DCM中,用1N NaOH和H2O(各自100mL)洗涤。浓缩有机相。SPE(用1%MeOH/DCM洗涤,然后用7%MeOH/DCM+2%NH4OH洗脱),提供产物。用20mL H2O洗涤部分浓缩的级分,用40mL DCM提取1
水相,将合并的有机相在Na2SO4上干燥并浓缩,从而提供763mg琥珀色液体。H NMR(CDCl3)δ7.13(m,1H),6.49-6.43(m,3H),4.00(t,2H,J = 6.1Hz),3.90(t,2H),2.89(t,2H,J =
6.7Hz),1.96-1.84(m,4H),1.74(m,2H),1.48-1.28(m,6H),0.89(m,3H)。
[0522] N-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺:将3-[3-(己氧基)苯氧基]丙-1-胺 (763mg,3.04mmol)、4-氯 喹 啉(746mg,4.58mmol)、DIEA(1.0mL,5.74mmol) 和
0.1mL DMF的混合物密封在厚壁玻璃管中,并在130℃混合4天。冷却混合物。SPE(用
50%EA/Hex洗脱并用10%MeOH/DCM洗脱),提供被茚三酮(+)材料污染的产物。
FC(8%~9%MeOH/DCM)实现部分纯化。SPE(60%EA/Hex+1%TEA)提供作为油的389mg
1
产物,其在静置时固化。Rf 0.25(10%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.52(d,1H,J=
5.2Hz),7.96(dd,1H,J = 0.8,8.4Hz),7.77(dd,1H,J = 1.0,8.4Hz),7.61(ddd,1H,J =
1.5,6.9,8.4Hz),7.40(ddd,1H,J= 1.2,6.9,8.4Hz),7.17(m,1H),6.53-6.48(m,3),6.42(d,1H,J=5.4Hz),5.74(br s,1H,NH),4.14(m,2H),3.90(m,2H),3.54(m,2H),2.23(m,2H),1.76(m,2H),1.49-1.24(m,6),0.89(m,3)。
[0523] 实施例30:N-{2-[3-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺
[0524]
[0525] 在丙酮(50mL)中使3-(己氧基)酚(2.5g)、N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(3.27g)和K2CO3(1.95g)回流,随后在回流下用在EtOH(24mL)中的一水合肼(3.5mL)处理,
1
提供226mg茚三酮(+)2-[3-(己氧基)苯氧基]乙-1-胺。H NMR(CDCl3)δ7.10(m,1H),
6.55-6.40(m,3H),4.00-3.80(m,4H),3.00(br s,2H),1.90-1.70(m,4H),1.50-1.30(m,6H),0.90(m,3H)。
[0526] N-{2-[3-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺:将2-[3-(己氧基)苯氧基]乙 烷-1-胺(226mg,0.95mmol)、4- 氯喹 啉 (233mg,1.43mmol)、DIEA(1.0mL,5.74mmol)和0.15mL DMF的混合物密封在厚壁玻璃管中,在140℃搅拌,并混合5天。将冷却的
混合物浓缩,并通过FC(7%MeOH/DCM)分离,从而提供作为粉红色固体的150mg产物。
1
Rf 0.32(10 % MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.50(d,1H,J = 5.5Hz),7.99(d,1H,J =
8.2Hz),7.93(d,1H,J= 8.1Hz),7.62(m,1H),7.42(m,1H),7.16(m,1H),6.54-6.47(m,4),6.21(br s,1H,NH),4.28(t,2H,J=5.2Hz),3.92(m,2H),3.75(m,2H),1.75(m,2H),1.48-1.2
4(m,6),0.88(t,3,J=6.7Hz)。
[0527] 实施例31:N-[8-(4-甲氧基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0528]
[0529] 1-(8-溴辛氧基)-4-甲氧基苯:将在40mL DMF中的4-甲氧基酚(5.08g,41.0mmol)和K2CO3(6.12g,44.3mmol)的混合物搅拌1.25小时。接下来,添加在40mL DMF中的1,8-二溴辛烷(86.0g,316mmol)混合物。搅拌混合物24小时,然后使其静置6天。将混合物在1:1EA/Hex和H2O(3x)、0.1M HCl和盐水之间分配,并将有机相在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩。通过硅胶垫过滤在10%EA/Hex中的残留物,然后蒸发掉大多数溶剂。进行真空蒸馏以除去大多数过量的二溴化物,罐残留物由几乎无色的固体和少量液体组成。用Hex冲洗罐两次,并将固体真空干燥。Rf 0.42(10%EA/Hex);
1
H NMR(CDCl3)δ6.82(s,4H),3.89(t,2H),3.76(s,3H),3.40(t,2H,J=6.8Hz),1.90-1.70(m,4H),1.48-1.
33(m,8H)。
[0530] N-[8-(4-甲氧基苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺:在室温搅拌在60mL NMP中的粗1-(8-溴辛氧基)-4-甲氧基苯和邻苯二甲酰亚胺钾(7.59g,41.0mmol)的混合物,直到二溴化物耗尽,如通过对等分试样进行TLC分析显示。接下来,添加30mL H2O,真空蒸发掉许多挥发性材料。将残留物在1:1EA/Hex和H2O以及盐水中分配。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩,以提供14.88g无色固体。Rf 0.11(10%EA/Hex)。
[0531] 8-(4-甲氧基苯氧基)辛-1-胺:使用机械搅拌向N-[8-(4-甲氧基苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(14.8g,38.8mmol)和125mL变性EtOH的混合物添加一水合
肼(4.00mL,84mmol)。在回流下加热混合物15小时,期间形成无色沉淀物。通过蒸发浓缩混合物,将残留物在乙酸异丙酯(300,2x125mL)和5%Na2CO3(200,3x100mL)以及盐水(100mL)之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩,以在真空干
1
燥后提供8.63g白色固体。H NMR(CDCl3)δ6.79(s,4H),4.66(s,3H),3.86(t,2H,J=
6.4Hz),3.72(s,3H),2.72(t,2H,J=7.4Hz),1.71(m,2H),1.55-1.33(m,10H)。
[0532] N-[8-(4-甲氧基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺:将8-(4-甲氧基苯氧基)辛-1-胺(4.60g,18.3mmol)置于100mL 1-戊醇中,并通过蒸馏除去30mL挥发性材料。使混合物冷却至低于沸点,添加三丙基胺(7.00mL,36.7mmol)和4-氯喹啉(3.28g,20.1mmol)。恢复回流加热。26.25小时后,冷却混合物,并添加20mL 1N NaOH。通过蒸发除去挥发性材料。将混合物用DCM(350mL)稀释,并用5%Na2CO3(50mL)洗脱。用DCM(100mL)提取水性相。将合并的有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。SPE(用50%EA/Hex洗涤,然后用50%EA/Hex+2%TEA洗脱),提供合并和浓缩的产物级分。将残留物在DCM和5%Na2CO3之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩,以提供黄色固体。将固体用冰冷的20%Et2O/Hex磨碎,并真空干燥。固体具有141.0℃-144.0℃的熔点。将固体溶解于最小量的热丁酮中,然后使混合物冷却至室温。在冰浴上冷却2小时后,收集沉淀物,并用冰冷的丁酮洗涤,以提
1
供3.98g黄褐色固体。Rf 0.23(5%MeOH/DCM+2%TEA);mp 143.0-145.5℃;H NMR(CDCl3)δ8.56(d,1H,J=5.1Hz),7.98(dd,1H,J=0.7,8.5Hz),7.72(m,1H),7.62(m,1H),7.42(m,
1H),6.85-6.80(m,4H,AA’BB’),6.42(d,1H,J=5.5Hz),4.97(br s,1H,NH),3.90(t,2H,J=
13
6.6Hz),3.76(s,3H),3.31(m,2H),1.80-1.73(m,4H),1.48-1.39(m,8H);C NMR(CDCl3)δ1
53.9,153.5,151.3,149.8,148.7,130.3,129.1,124.8,119.3,118.9,115.6,114.8,99.0,6
8.8,56.0,43.4,29.6,29.5,29.5,29.2,27.3,26.2。
[0533] 实施例32:N-[6-(4-甲氧基苯氧基)己基]喹啉-4-胺
[0534]
[0535] 1-(6-溴己氧基)-4-甲氧基苯:在室温将在4mL DMF和3mL DME中的1,6-二溴己烷(2.4mL,15.7mmol)、4-甲氧基酚(243mg,1.96mmol)和K2CO3(550mg,3.99mmol)的混合物搅拌16小时,在80℃搅拌4小时,并在室温搅拌64小时。将混合物用EA稀释,并用H2O、5%Na2CO3、H2O、0.1M HCl和盐水洗涤。将有机相在无水Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩。SPE(用Hex洗涤,然后用15%EA/Hex洗脱),提供作为无色固体的623mg产物。Rf
1
0.29(5%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ6.82(s,4H,AA’BB’),3.90(t,2H,J=6.3Hz),3.76(s,
3H),3.41(m,2H,AB),1.88(m,2H),1.76(m,2H),1.56-1.39(m,4H)。
[0536] 1-(6-叠氮己氧基)-4-甲氧基苯:在室温搅拌在5mL DMF中的1-(6-溴己氧基)-4-甲氧基苯(623mg,2.17mmol)和叠氮化钠(210mg,3.23mmol)的 混合
物48小时。接下来,将混合物用EA稀释,并用H2O和盐水洗涤。将有机相在MgSO4
1
上干燥并浓缩,以提供500mg油状固体。Rf 0.50(15%Et2O/Hex);H NMR(CDCl3)
δ6.82(s,4H,AA’BB’),3.89(t,2H,J=6.5Hz),3.74(s,3H),3.25(t,2H,J=6.9Hz),1.76(m,2H),1.62(m,2H),1.55-1.36(m,4H)。
[0537] 6-(4-甲氧基苯氧基)己-1-胺:在氢气氛围下搅拌在25mL MeOH中的1-(6-叠氮己氧基)-4-甲氧基苯(500mg)和65mg 5%Pd-C的混合物16小时。将混合物置于氩气
1
氛围,并通过硅藻土垫进行过滤。将滤液浓缩,以提供448mg油。H NMR(CDCl3)δ6.77(s,
4H,AA’BB’),3.84(m,2H),3.70(s,3H),2.64和2.56(m,2H,AB),1.71(m,2H),1.51-1.31(m,
6H)。
[0538] N-[6-(4-甲氧基苯氧基)己基]喹啉-4-胺:从6-(4-甲氧基苯氧基)己-1-胺(448mg,2.01mmol)蒸发4mL吡啶。接下来,在密封管中在160℃加热所述胺、4-氯喹啉(424mg,2.60mmol)、DIEA(0.80mL,4.59mmol)和1.5mL NMP的混合物24小时。将该混合物冷却并在DCM和5%Na2CO3之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。FC(50%EA/Hex+2%TEA)提供含有通过NMR所观察到的残留NMP的油。重复用EtOH稀释和在高度真
1
空下蒸发,直到通过NMR不能检测到NMP。Rf 0.12(50%EA/Hex+2%TEA);H NMR(CDCl3)δ8.52(d,1H,J=5.2Hz),7.96(d,1H,J=8.4Hz),7.74(d,1H,J=8.4Hz),7.59(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.4Hz),7.37(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.2Hz),6.82-6.80(m,4H),6.39(d,1H,J=
5.4Hz),5.20(m,1H,NH),3.89(t,2H,J= 6.3Hz),3.74(s,3H),3.31(m,2H),1.78-1.75(m,4H),1.52-1.49(m,4H)。
[0539] 实施例33:N-{2-[4-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺
[0540]
[0541] 通过与用于制备3-(己氧基)酚相似的方法制备4-(己氧基)酚。4-(苄氧基)酚(11.45g)、K2CO3(8.68g)、1-溴己烷(10.4mL)和DMF(50mL)在80℃-100℃提供1-(苄氧基)-4-(己氧基)苯(12.97g)。Rf 0.68(20%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.28(m,5H),6.91-6.76(m,4H),5.00(s,2H),3.89(t,2H,J= 6.6Hz),1.74(m,2H),1.49-1.24(m,6H),
0.89(m,3H)。
[0542] 4-(己氧基)酚:在氢气下搅拌在200mL 1:1MeOH/EA中的1-(苄氧基)-4-(己氧基)苯(12.97g)和5%Pd/C(1.2g)的混合物16小时。如通过TLC分析看出的,起始
材料耗尽。通过硅藻土过滤反应混合物,将溶剂更换为12%EA/Hex,将混合物通过硅胶垫过滤并浓缩,从而提供8.84g 4-(己氧基)酚。Rf 0.21(10%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ6.80-6.72(m,4H),3.88(t,2H,J= 6.7Hz),1.79-1.68(m,2H),1.48-1.30(m,6H),0.91-0.86(m,3H)。
[0543] 2-[4-(己 氧 基)苯 氧 基]乙 醇:将 在60mL DMF中 的4-(己 氧 基) 酚(11.0g,56.7mmol)、碳酸乙二酯(7.5g,85mmol)和K2CO3(11.7g,85mmol)的混合物在60℃加热16小时。将混合物在EA和H2O、0.1M HCl、H2O和盐水之间分配。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩。SPE(用10%EA/Hex洗涤(这提供5.8g回收的起始酚),用37%EA/Hex
洗脱),提供无色固体产物。用试剂再处理回收的起始材料。合并的产物产率为11.4g无色固体。Rf 0.20(20%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ6.83-6.81(m,4H,AA’BB’),4.03和
3.93(m,4H,A2B2),3.90(t,2H,J=6.6Hz),1.79-1.72(m,2H),1.45(m,2H),1.36-1.30(m,4H),0.90(m,3H);13C NMR(CDCl3)δ153.9,152.9,115.8,115.7,70.2,68.9,61.8,31.8,29.6,
25.9,22.8,14.2。
[0544] 通过使用用于制备[3-(己氧基)苯基]甲胺的方法制备2-[4-(己氧基)苯氧基]乙胺。
[0545] 2-[4-(己氧基)苯氧基]乙醇(11.4g)、甲磺酰氯(5.60mL)、TEA(11.0mL)和DCM(150mL)在0℃提供2-[4-(己氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯(13.9g)。1H NMR(CDCl3)δ6.85-6.81(m,4H,AA’BB’),4.54和4.19(m,4H,A2B2),3.90(t,2H,J=6.6Hz),3.08(s,3H),1.76(m,2H),1.44(m,2H),1.36-1.30(m,4H),0.90(m,3H);13C NMR(CDCl3)δ154.3,152.
2,116.0,115.8,68.9,68.4,66.9,38.0,31.8,29.5,25.9,22.8,14.2。
[0546] 2-[4-(己氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯(13.9g)、邻苯二甲酰亚胺钾(8.57g)和DMF(40mL)在60℃提供N-{2-[4-(己氧基)苯氧基]乙基}邻苯二甲酰亚胺(在从EtOH/H2O重结晶后为11.58g)。Rf 0.40(30%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ7.85和7.71(m,4H,AA’BB’),6.79(m,4H,AA’BB’),4.18和4.08(m,4H,A2B2),3.86(t,2H,J=6.6Hz),1.73(m,2H),
1.42(m,2H),1.34-1.28(m,4H),0.89(m,3H);13C NMR(CDCl3)δ168.4,153.9,152.6,134.2,
132.3,123.5,115.9,115.6,68.8,65.7,37.7,31.8,29.525.9,22.8,14.2。
[0547] 2-[4-(己氧基)苯氧基]乙胺:回流下N-{2-[4-(己氧基)苯氧基]乙基}邻苯二甲酰亚胺(11.6g)、一水合肼(2.25mL)、IPA(125mL)和EtOH(50mL)提供无色固体(7.50g)。1
H NMR(CDCl3)δ6.73(s,4H,AA’BB’),3.80(t,2H,J=5.2Hz),3.79(t,2H,J=6.7Hz),2.
93(t,2H),1.66(m,2H),1.41-1.21(m,6H),0.85-0.80(m,3H)。
[0548] N-{2-[4-(己氧基)苯氧基]乙基}喹啉-4-胺:将粗2-[4-(己氧基)苯氧基]乙胺(7.40g,31.2mmol)置于30mL DMA中,然后蒸发25mL。将残留物转移至厚壁
密封管,添加5mL NMP、4-氯喹啉(5.09g,31.2mmol)和DIEA(10.8mL,62mmol)。将混合物在160℃加热16小时。冷却后,用5%Na2CO3稀释混合物导致形成沉淀物。将沉淀
物滤出,并用H2O洗涤。将沉淀物从MeOH/H2O然后从MeOH重结晶,以提供7.50g无色
1
固 体。Rf 0.20(5 %MeOH/DCM);mp 131.5-132.0 ℃;H NMR(CDCl3)δ8.58(d,1H,J =
5.2Hz),8.00(dd,1H,J=0.8,8.4Hz),7.79(dd,1H,J=0.8,8.4Hz),7.66-7.62(m,1H),7.
44(ddd,1H,J = 1.5,7.0,8.5Hz),6.86(m,4H,AA’BB’),6.49(d,1H,J = 5.5Hz),5.60(br s,1H,NH),4.25(t,2H),3.90(t,2H,J= 6.6Hz),3.70(m,2H),1.74(m,2H),1.45(m,2H),1.3
13
6-1.30(m,4H),0.90(m,3H);C NMR(CDCl3)δ154.2,152.6,151.0,149.9,148.5,130.0,12
9.4,125.1,119.7,119.1,115.9,115.8,99.2,68.9,66.9,42.9,31.8,29.5,25.9,22.8,14.
2。
[0549] 实施例34:N-{3-[4-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺
[0550]
[0551] N-{3-[4-(己氧基)苯氧基 ]丙基}邻苯二甲酰亚胺:使4-( 己氧基)酚 (1.04g,5.36mmol)、N-(3-溴 丙 基 )邻 苯 二 甲 酰 亚 胺 (1.44g,5.37mmol)、K2CO3(1.12g,8.12mmol)和10mL DMF的混合物反应26小时。接下来,将混合物用EA稀释,并用H2O、0.1M HCl和盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,并浓缩。使用20%EA/Hex通过硅胶垫过滤残留物,将滤液浓缩,从而提供1.96g浅黄色固体。Rf 0.20(15%EA/Hex),0.3820%
1
EA/Hex+2%DIEA);H NMR(CDCl3)δ7.83和7.69(m,4H,AA’BB’),6.79-6.71(m,4H,AA’BB’),3.96(t,2H,J=6.2Hz),3.91-3.81(m,4H),2.14(m,2H),1.73(m,2H),1.48-1.28(m,6H),0.
89(m,3H)。
[0552] 3-[4-(己氧基)苯氧基]丙烷-1-胺:在回流下加热在40mL EtOH中的N-{3-[4-(己氧基)苯氧基]丙基}邻苯二甲酰亚胺(1.96g)和一水合肼
(0.40mL,8.24mmol)的混合物20小时。接下来,蒸发掉挥发性成分。SPE(用5%MeOH/DCM洗涤,然后用5%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供632mg无色固体。Rf 0.21(5%MeOH/
1
DCM+25DIEA);H NMR(CDCl3)δ6.75(br s,4H),3.92(t,2H,J = 6.0Hz),3.83(t,2H,J =
6.7Hz),3.00(br m,2H,NH2),2.82(t,2H,J=6.8Hz),1.87(m,2H),1.68(m,2H),1.43-1.23(m,6H),0.83(m,3H)。
[0553] N-{3-[4-(己氧基)苯氧基]丙基}喹啉-4-胺:在密封管中在150℃加热在1mL NMP中的3-[4-(己氧基)苯氧基]丙-1-胺(476mg,1.90mmol)、4-氯喹啉
(416mg,2.55mmol)和DIEA(0.50mL,2.86mmol)的混合物18小时。接下来,将该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用2.5%MeOH/DCM洗涤,然后用7%MeOH/DCM洗脱),提供633mg固体。Rf 0.28(10%MeOH/DCM);
1
mp 84.5-86.0℃(来自EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ8.51(d,1H,J=5.4Hz),7.95(dd,1H,J= 1.0,8.5Hz),7.79(m,1H),7.57(ddd,1H,J = 1.5,6.9,8.4Hz),7.35(ddd,1H,J =
1.2,6.9,8.1Hz),6.82(br s,4H,AA’BB’),6.38(d,1H,J=5.4Hz),5.97(m,1H,NH),4.03(t,2H,J=5.4Hz),3.86(t,2H,J=6.4Hz),3.47(m,2H),2.15(m,2H),1.73(m,2H),1.47-1.25(m,6H),0.88(m,3H)。
[0554] 实施例35:N-{4-[4-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺
[0555]
[0556] 1-(4-溴丁氧基)-4-(己氧基)苯:将在8mL DMF中的4-(己氧基)酚(1.52g,7.84mmol)、1,4-二溴丁烷(7.4mL,62mmol)和K2CO3(1.22g,8.84mmol)混合16小时。将混合物在EA和0.1M HCl以及盐水之间分配,将有机相在MgSO4上干燥、过滤并浓缩。
SPE(用1%EA/Hex洗涤,然后用5%EA/Hex洗脱),提供2.36g无色固体。Rf 0.59(15%
1
EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ6.80(br s,4H,AA’BB’),3.93(t,2H,J= 6.0Hz),3.88(t,2H,J= 6.7Hz),3.48(m,2H),2.05(m,2H),1.90(m,2H),1.74(m,2H),1.48-1.28(m,6H),0.89(m,
3H)。
[0557] N-{4-[4-(己氧基)苯氧基]丁基}邻苯二甲酰亚胺:将在12mL DMF中的1-(4-溴丁氧基)-4-(己氧基)苯(2.36g,7.17mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(2.0g,10.8mmol)混合60小时。将混合物在EA和0.1M HCl以及盐水之间分配,将有机相在MgSO4上干燥、过滤并浓缩。SPE(用5%EA/Hex洗涤,然后用15%EA/Hex洗脱),提供2.64g无色
1
固 体。Rf 0.31(15 % EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.83 和 7.70(m,4H,AA’BB’),6.78(br s,4H,AA’BB’),3.92(t,2H,J=6.1Hz),3.87(t,2H,J=6.7Hz),3.75(t,2H,J=7.0Hz),1.92-1.68(m,6H),1.48-1.22(m,6H),0.89(m,3H)。
[0558] 4-[4-(己氧基)苯氧基]丁-1-胺:在回流下加热在60mL EtOH中的N-{4-[4-(己氧基)苯氧基]丁基}邻苯二甲酰亚胺(2.64g,6.68mmol)和一水合肼(0.65mL,13.4mmol)的混合物20小时。将该混合物冷却、浓缩并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。SPE(用4%MeOH/DM洗涤,然后用6%MeOH/DCM+2%DIEA洗脱),提供含有级分的产物。将这些级分浓缩,置入DCM中,并用5%Na2CO3洗涤,在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩,从而提供1.69g无色固体。Rf 0.20(5%MeOH/DCM+2%DIEA,1
茚三酮(+));H NMR(CDCl3)δ6.80(br s,4H,AA’BB’),3.93-3.85(m,4H),2.75(t,2H,J=
7Hz),1.87-1.26(m,14H),0.89(m,3H)。
[0559] N-{4-[4-(己氧基)苯氧基]丁基}喹啉-4-胺:在密封管中在150℃加热在1mL NMP中的4-[4-(己氧基)苯氧基]丁-1-胺(499mg,1.88mmol)、4-氯喹
啉(3999mg,2.45mmol)和DIEA(0.50mL,2.86mmol)的 混 合 物18小 时。接 下 来,将该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥
并浓缩。SPE(用2.5%MeOH/DCM洗涤,然后用7%MeOH/DCM洗脱),提供633mg固
1
体。Rf 0.25(10 % MeOH/DCM);mp 113.0-114.0 ℃ ( 来 自 EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ8.53(d,1H,J = 5.2Hz),7.95(m,1H),7.70(d,1H,J = 7.6Hz),7.58(ddd,1H,J =
1.5,6.9,8.4Hz),7.34(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.2Hz),6.82(br s,4H,AA’BB’),6.40(d,1H,J=5.4Hz),5.38(br t,1H,NH),3.96(t,2H,J=5.6Hz),3.88(t,2H,J=6.5Hz),3.36(br m,
2H),1.92-1.90(m,4H),1.74(m,2H),1.48-1.28(m,6H),0.89(m,3H)。
[0560] 实施例36:N-[8-(间甲苯基氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0561]
[0562] 1-(8-溴辛氧基)-3-甲基苯:在回流下加热在20mL NMP和10mL DME中的间甲苯酚(1.00mL,9.54mmol)、1,8-二溴辛烷(15.0mL,81mmol)和K2CO3(2.6g,18.8mmol)的混合物66小时。接下来,将混合物冷却,用DCM(20mL)稀释,用0.05N NaOH(150,100mL)和1M HCl(100mL)提取。用DCM(20mL)提取水性相,将合并的有机相在MgSO4上干燥并浓缩。SPE(用Hex洗涤以除去二溴化物,然后用3%EA/Hex洗脱),提供1.7g 1-(8-溴辛氧1
基)-3-甲基苯。Rf 0.39(5%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.15(t,1H),6.8-6.65(m,3H),3.9
5(t,2H),3.4(t,2H),3.3(s,3H),1.9-1.7(m,4H),1.5-1.2(m,8H)。
[0563] 按照用于制备10-丁氧基癸-1-胺的方法,在50mL DMF中从1-(8-溴辛氧基)-3-甲基苯(1.7g,5.69mmol)和叠氮化钠(740mg,11.4mmol)制备1-(8-叠氮辛氧
基)-3-甲基苯(1.7g)。
[0564] 按照用于制备10-丁氧基癸-1-胺的方法,从1-(8-叠氮辛氧基)-3-甲基苯1
(1.7g)制备8-(间甲苯基氧基)辛-1-胺(0.6g)。H NMR(CDCl3)δ7.1(m,1H),6.6(m,3H),3.9(m,2H),2.7(t,1H),2.3(m,4H),1.8-1.6(m,4H),1.5-1.3(m,8H)。
[0565] 按照用于N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺的方法,从8-(间甲苯基氧基)辛-1-胺(0.6g)、4-氯喹啉(840mg)、TEA(2mL)和NMP(0.2mL)制备N-[8-(间甲苯基1
氧基)辛基]喹啉-4-胺(166mg)。H NMR(CDCl3)δ8.6(m,2H),8.05(m,2H),7.6(t,1H),7.4(t,1H),7.1(t,1H),6.8-6.6(m,3H),6.4(d,1H),3.9(t,2H),3.5(m,2H),2.3(s,3H),1.9-
1.7(m,4H),1.5-1.3(m,8H)。
[0566] 实施例37:N-[8-(对甲苯基氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0567]
[0568] 使用在20mL NMP和10mL DME中的对甲苯酚(1.00mL,9.54mmol)、1,8-二溴辛烷(15.0mL,51mmol)和K2CO3(2.6g,18.8mmol),加热66小时,通过与用于1-(8-溴辛氧1
基)-3-甲基苯的相同方法制备1-(8-溴辛氧基)-4-甲基苯(1.9g)。H NMR(CDCl3)δ7.0(d,2H),6.8(d,2H),3.9(t,2H),3.4(t,2H),2.3(s,3H),1.9-1.7(m,4H),1.5-1.2(m,8H)。
[0569] 按照用于制备10-丁氧基癸-1-胺的方法,在50mL DMF中从1-(8-溴辛氧基)-4-甲基苯(1.9g,6.36mmol)和叠氮化钠(830mg,12.7mmol)制备1-(8-叠氮辛氧
基)-4-甲基苯(1.9g)。
[0570] 通过用于制备10-丁氧基癸-1-胺的方法,从1-(8-叠氮辛氧基)-4-甲基苯1
(1.9g)制备8-(对甲苯基氧基)辛-1-胺(0.6g)。H NMR(CDCl3)δ7.05(d,2H),6.75(d,
2H),3.9(m,2H),2.7(m,1H),2.35(t,1H),2.3(s,3H),1.8-1.2(m,12H)。
[0571] 按照用于N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺的方法,从8-(对甲苯基氧基)辛-1-胺(0.6g)、4-氯喹啉(840mg)、TEA(2mL)和NMP(0.2mL)制备N-[8-(对甲苯基1
氧基)辛基]喹啉-4-胺(161mg)。H NMR(CDCl3)δ8.5(d,1H),8.0(d,1H),7.85(d,1H),7.6(t,1H),7.4(t,1H),7.1(m,3H),6.8(m,3H),6.4(d,1H),3.9(t,2H),3.4(m,2H),2.3(s,3H),1.9-1.7(m,4H),1.5-1.3(m,8H)。
[0572] 实施例38:N-[8-(邻甲苯基氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0573]
[0574] 使用在12mL NMP和12mL DME中的邻甲苯酚(696mg,6.44mmol)、1,8-二溴辛烷(14g,81mmol)和K2CO3(1.00g,7.25mmol),加热16小时,通过与用于1-(8-溴辛氧基)-3-甲基苯的相同方法制备1-(8-溴辛氧基)-2-甲基苯(1.3g)。
[0575] 按照用于制备10-(己氧基)癸-1-胺的方法,在50mL丙酮中从1-(8-溴辛氧基)-2-甲基苯(1.3g,4.35mmol)和碘化钠(652mg,4.35mmol)制备1-(8-碘辛氧基)-2-甲基苯(1.3g)。
[0576] 按照用于N-[8-(己氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺的方法,在50mL DMF中从1-(8-碘辛氧基)-2-甲基苯(1.3g)和邻苯二甲酰亚胺钾(1.0g,5.4mmol)制备N-[8-(邻甲
1
苯基氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(1.3g)。H NMR(CDCl3)δ7.85(m,2H),7.7(m,2H),7.15(m,2H),6.8(m,2H),3.95(m,2H),3.7(m,2H),2.2(m,3H),1.9-1.6(m,4H),1.6-1.25(m,8H)。
[0577] 按照用于[3-(己氧基)苯基]甲胺的方法,使用在EtOH(50mL)中的一水合肼(0.2mL),从N-[8-(邻甲苯基氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(1.0g,2.74mmol)制备8-(邻
1
甲苯基氧基)辛-1-胺(390mg)。H NMR(DMSO-d6)δ7.1(m,2H),6.9-6.75(m,2H),3.9(t,2H),2.5(m,2H),2.15(s,3H),1.75(m,2H),1.5-1.2(m,10H)。
[0578] 按照用于N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺的方法,从8-(邻甲苯基氧基)辛-1-胺(390mg)、4-氯喹啉(544mg)、TEA(2mL)和NMP(0.2mL)制备N-[8-(邻甲苯基1
氧基)辛基]喹啉-4-胺(300mg)。H NMR(CDCl3)δ8.55(d,1H),8.0(d,1H),7.75(d,1H),
7.65(m,1H),7.45(m,1H),7.15(m,2H),6.8(m,2H),6.4(d,1H),3.95(t,2H),3.35(m,2H),2.
3(s,3H),1.8(m,4H),1.6-1.3(m,8H)。
[0579] 实施例39:N-[8-(4-叔丁基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0580]
[0581] 使用在12mL NMP和6mL DME中的4-叔丁基酚(647mg,4.31mmol)、1,8-二溴辛烷(11.7g,43mmol)和K2CO3(714mg,5.17mmol),加热24小时,通过与用于1-(8-溴辛氧1
基)-3-甲基苯的相同方法制备1-(8-溴辛氧基)-4-叔丁基苯(900mg)。H NMR(CDCl3)
δ7.28和6.82(m,4H,AA’BB’),3.93(m,2H),3.40(t,2H,J=6.8Hz),1.90-1.71(m,4H),1.
46-1.22(m,8H),1.29(s,9H)。
[0582] 按照用于制备10-(己氧基)癸-1-胺的方法,在50mL丙酮中从1-(8-溴辛氧基)-4-叔丁基苯(900mg)和碘化钠(400mg)制备1-叔丁基-4-(8-碘辛氧基)苯(900mg)。
[0583] 按照用于制备N-[8-(己氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺的方法,在50mL DMF中从1-叔丁基-4-(8-碘辛氧基)苯(900mg)和邻苯二甲酰亚胺钾(860mg)制备
1
N-[8-(4-叔丁基苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(1.3g)。H NMR(CDCl3)δ7.85和
7.70(m,4H,AA’BB’),7.3和6.8(m,4H,AA’BB’),3.9(t,2H),3.65(m,2H),1.8-1.6(m,4H),1.6-1.3(m,17H)。
[0584] 按照用于制备[3-(己氧基)苯基]甲胺的方法,在50mL EtOH中从N-[8-(4-叔丁基苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(900mg)和一水合肼(0.17mL)制备8-(4-叔丁基苯1
氧基)辛-1-胺(590mg)。H NMR(DMSO-d6)δ7.25和6.80(m,4H,AA’BB’),3.9(t,2H),2.5(m,2H),1.68(m,2H),1.5-1.2(m,19H)。
[0585] N-[8-(4-叔丁基苯氧基)辛基]喹啉-4-胺:在厚壁玻璃管中在130℃将8-(4-叔丁基 苯氧基) 辛-1-胺(510mg,1.84mmol)、4-氯喹啉 (604mg,3.70mmol)、
TEA(4.0mL,28mmol)和0.4mL NMP的混合物加热4天。将混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。通过FC(60%EA/Hex+2%TEA)进行纯
1
化提供320mg固体。Mp 108-110℃(来自MeOH);H NMR(CDCl3)δ8.4(d,1H),8.0(d,1H),7.8(d,1H),7.6(m,1H),7.4(m,1H),7.3和6.8(m,4H,AA’BB’),6.4(d,1H),5.2(br s,1H,NH),3.9(m,2H),3.3(m,2H),1.8-1.6(m,4H),1.6-1.3(m,8H),1.3(s,9H)。
[0586] 实施例40:N-[8-(4-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0587]
[0588] 使用在20mL NMP和10mL DME中的4-氟苯酚(1.33g,12.1mmol)、1,8-二溴辛烷(20mL,108mmol)和K2CO3(1.77g,14.3mmol),加热24小时,通过与用于1-(8-溴辛氧
1
基)-3-甲基苯的相同方法制备1-(8-溴辛氧基)-4-氟苯(2.75g)。H NMR(CDCl3)δ7.0-
6.9(m,2H),6.8(m,2H),3.89(t,2H,J=6.4Hz),3.40(t,2H,J=6.8Hz),1.9-1.7(m,4H),1.
6-1.2(m,8H)。
[0589] 按照用于制备10-(己氧基)癸-1-胺的方法,在70mL丙酮中从1(8-溴辛氧基)-4-氟苯(2.75g,9.08mmol)和碘化钠(1.63g,10.9mmol)制备1-氟-4-(8-碘辛氧基)苯。
[0590] 按照用于N-[8-(己氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺的方法,在60℃-80℃在50mL DMF中经过12小时从1-氟-4-(8-碘辛氧基)苯和邻苯二甲酰亚胺钾(2.52g,13.6mmol)1
制备N-[8-(4-氟苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(2.19g)。H NMR(CDCl3)δ7.85(m,2H),7.7(m,2H),6.9(m,2H),6.8(m,2H),3.9(t,2H),3.7(t,2H),1.8-1.6(m,4H),1.5-1.3(m,8H)。
[0591] 按照用于[3-(己氧基)苯基]甲胺的方法,使用在EtOH(50mL)中的一水合肼(0.43mL),从N-[8-(4-氟苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(2.19g,5.94mmol)制备8-(4-氟
1
苯氧基)辛-1-胺(657mg,2.75mmol)。H NMR(CD3OD)δ7.0-6.8(m,4H),3.9(t,2H),2.7(t,2H),1.75(m,2H),1.6-1.3(m,10H)。
[0592] 按照用于N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺的方法,于130℃在密封管中经过5天从8-(4-氟苯氧基)辛-1-胺(657mg,2.75mmol)、4-氯喹啉(676mg)、TEA(2mL)1
和NMP(0.2mL)制备N-[8-(4-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺。H NMR(CDCl3)δ8.5(d,1H)
,8.0(d,1H),7.9(d,1H),7.65(m,1H),7.4(m,1H),7.1-6.8(m,4H),6.4(d,1H),5.6(br s,1H,NH),4.0(t,2H),3.35(m,2H),1.8(m,2H),1.7-1.2(m,10H)。
[0593] 实施例41:N-[8-(3-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0594]
[0595] 使用在25mL NMP和12mL DME中的3-氟苯酚(1.60g,14.3mmol)、1,8-二溴辛烷(25mL,135mmol)和K2CO3(2.56g,18.5mmol),加热24小时,通过与用于1-(8-溴辛氧基)-3-甲基苯的相同方法制备1-(8-溴辛氧基)-3-氟苯(2.06g)。Rf 0.42(5%EA/Hex);
1
H NMR(CDCl3)δ7.2(m,1H),6.7-6.6(m,3H),3.9(t,2H),3.4(t,2H),1.9-1.7(m,4H),1.6-1.2(m,8H)。
[0596] 按照用于制备10-(己氧基)癸-1-胺的方法,在60mL丙酮中从1-(8-溴辛氧基)-3-氟苯(2.06g,6.78mmol)和碘化钠(1.22g,8.13mmol)制备1-氟-3-(8-碘辛氧基)苯。
[0597] 按照用于N-[8-(己氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺的方法,在60℃-80℃在50mL DMF中12小时从1-氟-3-(8-碘辛氧基)苯和邻苯二甲酰亚胺钾(1.9g,10.3mmol)制备1
N-[8-(3-氟苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(1.85g)。H NMR(CDCl3)δ7.85(m,2H),7.7(m,2H),7.2(m,1H),6.7-6.5(m,3H),3.9(t,2H),3.7(t,2H),1.8-1.6(m,4H),1.5-1.3(m,8H)。
[0598] 按照用于[3-(己氧基)苯基]甲胺的方法,使用在EtOH(50mL)中的一水合肼(0.36mL),从N-[8-(3-氟苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(1.85g,5.01mmol)制备8-(3-氟
1
苯氧基)辛-1-胺(874mg,3.66mmol)。H NMR(CD3OD)δ7.25(m,1H),6.8-6.6(m,3H),3.9(t,2H),2.7(t,2H),1.8(m,2H),1.6-1.3(m,10H)。
[0599] 按照用于N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺的方法,于130℃在密封管中经过5天从8-(3-氟苯氧基)辛-1-胺(874mg,3.66mmol)、4-氯喹啉(900mg)、TEA(2mL)1
和NMP(1mL)制备N-[8-(3-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺。H NMR(CDCl3)δ8.5(d,1H),8
.0(d,1H),7.85(d,1H),7.65(m,1H),7.4(m,1H),7.15(m,1H),6.7-6.5(m,3H),6.5(d,1H),5.6(br s,1H,NH),3.9(t,2H),3.35(m,2H),1.8(m,4H),1.6-1.3(m,8H)。
[0600] 实施例42:N-[8-(2-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺
[0601]
[0602] 使用在25mL NMP和20mL DME中的2-氟苯酚(1.69g,15.1mmol)、1,8-二溴辛烷(38.3g,141mmol)和K2CO3(2.76g,20mmol),加热24小时,通过与用于1-(8-溴辛氧基)-3-甲基苯的相同方法制备1-(8-溴辛氧基)-2-氟苯(2.97g)。Rf 0.33(5%EA/Hex);
1
H NMR(CDCl3)δ7.10-6.83(m,4H),4.0(m,2H),3.38(t,2H,J=6.9Hz),1.91-1.76(m,4H),
1.47-1.32(m,8H)。
[0603] 按照用于制备10-(己氧基)癸-1-胺的方法,在70mL丙酮中从1-(8-溴辛氧基)-2-氟苯(2.97g,9.80mmol)和碘化钠(1.76g,11.7mmol)制备1-氟-2-(8-碘辛氧基)苯(3.43g)。
[0604] 按照用于N-[8-(己氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺的方法,在60℃-80℃在DMF中12小时从1-氟-2-(8-碘辛氧基)苯(3.43g)和邻苯二甲酰亚胺钾(2.72g,14.7mmol)制
1
备N-[8-(2-氟苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(2.84g)。H NMR(CDCl3)δ7.85和7.70(m,
4H,AA’BB’),7.10-6.80(m,4H),4.00(t,2H),3.70(t,2H),1.90-1.60(m,4H),1.55-1.25(m,
8H)。
[0605] 按照用于[3-(己氧基)苯基]甲胺的方法,使用在EtOH(50mL)中的一水合肼(0.50mL),从N-[8-(2-氟苯氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺(2.84g,7.70mmol)制备8-(2-氟苯氧基)辛-1-胺(1.27g,5.32mmol)。
[0606] 按照用于N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺的方法,于130℃在密封管中经过5天从8-(2-氟苯氧基)辛-1-胺(1.27g,5.32mmol)、4-氯喹啉(1.3g,7.98mmol)、1
TEA(2mL)和NMP(1mL)制备N-[8-(2-氟苯氧基)辛基]喹啉-4-胺(100mg)。H NMR(CDCl3)δ8.4(d,1H),8.0(d,1H),7.9(d,1H),7.6(m,1H),7.4(m,1H),7.0-6.7(m,4H),6.4(d,1H),5.9(br s,1H,NH),3.9(t,2H),3.3(m,2H),1.9-1.2(m,12H)。
[0607] 实施例43:N-(联苯-4-基)喹啉-4-胺
[0608]
[0609] 在密封管中在150℃加热在1mL NMP中的4-联苯基胺(200mg,1.18mmol)、4-氯喹啉(228mg)和DIEA(0.25mL,1.43mmol)的混合物24小时。将冷却的混合物用EA稀释,并用5%Na2CO3(2x)和盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,并浓缩。SPE(用1%、3%和5%MeOH/DCM的分步梯度洗脱),提供浓缩至提供褐色固体的级分。将该固体用MeOH洗涤,并真空干1
燥。Rf 0.21(5%MeOH/DCM);mp 222-226℃;H NMR(20%CD3OD/CDCl3)δ8.38(d,1H,J=
5.7Hz),8.06(m,1H),7.91(m,1H),7.67-7.26(m,11H),6.98(d,1H,J=5.5Hz)。
[0610] 实施例44:N-(4-己基苯基)喹啉-4-胺
[0611]
[0612] 在密封管中在150℃加热在1mL NMP中的4-己基苯胺(197mg,1.11mmol)、4-氯喹啉(210mg)和DIEA(0.24mL)的混合物24小时。将该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3之间分配。将有机相用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥并浓缩。通过SPE进行纯化(分步
梯度1、2、3、5、6%MeOH/DCM)提供产生黄色固体的级分。从MeOH重结晶提供229mg无
1
色 固 体。Rf 0.14(5 % MeOH/DCM);mp 132.5-133.0 ℃;H NMR(CDCl3)δ8.52(d,1H,J= 5.7Hz),8.03(dd,1H,J = 0.7,8.4Hz),7.85(d,1H,J = 7.6Hz),7.64(ddd,1H,J =
1.5,6.9,8.4Hz),7.44(ddd,1H,J = 1.2,6.9,8.1Hz),6.88-6.81(m,4H),6.50(d,1H,J =
5.7Hz),5.92(br s,1H,NH),4.26(t,2H,J = 5Hz),3.89(t,2H,J = 6Hz),3.73(q,2H,J =
5.2Hz),1.74(m,2H),1.48-1.28(m,6H),0.89(m,3H)。
[0613] 实施例45:4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酸己酯
[0614]
[0615] 在密封管中于160℃加热16小时,使以两个不显著步骤从1-己醇和4-硝基苯甲酰氯制备的4-氨基苯甲酸己酯(282mg),在2mL NMP中与4-氯喹啉(322mg)
和DIEA(0.50mL)反应。将该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3之间分配。将有机相
用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE纯化(用20%EA/Hex洗涤,然后用55%
EA/Hex洗脱),提供黄色固体。从EA/Hex重结晶提供无色固体。Rf 0.14(50%EA/
1
Hex);H NMR(CDCl3)δ8.61(d,1H,J = 5.2Hz),8.09-8.03(m,4H),7.70(ddd,1H,J =
1.2,6.9,8.4Hz),7.52(ddd,1H,J = 1.2,6.9,8.4Hz),7.34-7.31(m,2H),7.19(d,1H,J =
5.2Hz),4.30(t,2H,J=6.6Hz),1.76(m,2H),1.47-1.24(m,6H),0.89(m,3H)。
[0616] 实施例46:N-(4-苯氧基苯基)喹啉-4-胺
[0617]
[0618] 在密封管中在140℃-150℃加热在1mL NMP中的4-苯氧基苯胺(182mg,0.98mmol)、4-氯喹啉(175mg,1.07mmol)和DIEA(0.50mL,2.87mmol)的混合物24小时。接下来,将该混合物冷却并在DCM和5%Na2CO3之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用50%EA/Hex洗涤,并用5%MeOH/DCM洗脱)提供固体。从EA/Hex重结晶提供111mg淡褐色固体。从MeOH获得第二批111mg1
浅黄褐色固体。两批具有相当的NMR光谱。Rf 0.19(5%MeOH/DCM);mp 170-172℃(来自MeOH);H NMR(CDCl3)δ8.51(d,1H,J=5.5Hz),8.05(d,1H,J=8.7Hz),7.99(d,1H,J=8.4Hz),7.68(ddd,1H,J=
1.3,6.9,8.2Hz),7.50(ddd,1H,J = 1.3,6.9,8.2Hz),7.40-7.25(m,5H),7.22-6.99(m,5H),6.83(d,1H,J=5.4Hz)。
[0619] 实施例47:N-(3-苯氧基苯基)喹啉-4-胺
[0620]
[0621] 在密封管中在140-150℃加热在1mL NMP中的3-苯氧基苯胺(307mg,1.66mmol)、4-氯喹啉(296mg,1.82mmol)和DIEA(0.32mL,1.84mmol)的混合物24小时。接下来,将该混合物冷却并在DCM和5%Na2CO3之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用20%EA/Hex,20%EA/Hex+2%TEA,以及35%EA/Hex+2%TEA洗涤,然后用50%EA/Hex+2%TEA
1
洗脱)提供208mg黄色固体。Rf 0.26(7.5%MeOH/DCM);mp 189-192℃(来自MeOH);H NMR(CDCl3)δ8.40(d,1H,J=5.2Hz),7.98-7.91(m,2H),7.62(m,1H),7.45(m,1H),7.34-7.
26(m,3H),7.10-6.98(m,6H),6.90(t,1H,J=2.2Hz),6.75(dd,1H,J=2.5,8.1Hz)。
[0622] 实施例48:N-(2-苯氧基苯基)喹啉-4-胺
[0623]
[0624] 在密封管中在130℃加热在0.5mL NMP中的2-苯氧基苯胺(286mg,1.54mmol)、4-氯喹啉(278mg,1.70mmol)和4-甲基吗啉(0.19mL,1.73mmol)的混合物130小时。将
该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。FC(7.5%MeOH/DCM)提供黑色油,其含有残留的4-甲基吗啉。使用30%EA/Hex+2%
1
TEA通过硅胶垫将该油过滤,提供402mg固体。Rf 0.10(5%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.61(d,1H,J=5.2Hz),8.03(dd,1H,J=0.7,8.4Hz),7.85-7.81(m,1H),7.64(ddd,1H,J=1.5,6.9,8.4Hz),7.59(m,1H),7.43(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.19-6.98(m,8H)。
[0625] 实施例49:N-[4-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰胺
[0626]
[0627] N-(4-硝基苯基)己酰胺:向在通过冰浴冷却的5mL吡啶和15mL DMF中的4-硝基苯胺((800mg,5.79mmol)的混合物缓慢添加己酰氯((0.81mL,5.8mmol)。30分钟后,使混合物升温至室温。再过2小时后,蒸发掉挥发性组分。将残留物置于EA(100mL)中,用饱和NaHCO3(2x75mL)、H2O(2x50mL)、0.1N HCl(2x25mL)和H2O洗涤。将有机相真空浓缩,以提1
供1.50g产物。H NMR(CDCl3)δ8.2(m,2H),7.7(m,2H),7.4(br s,1H,NH),2.4(m,2H),1.8(m,2H),1.4-1.3(m,4H),0.9(m,3H)。
[0628] N-(4-氨基苯基)己酰胺:在氢气氛围下搅拌N-(4-硝基苯基)己酰胺(1.50g)、10%Pd-C(200mg)和75mL MeOH的混合物,直到起始材料耗尽,如通过分析TLC观察到。接
1
着,将气氛通入氩气,将混合物通过硅藻土垫过滤。蒸发溶剂提供1.22g产物。H NMR(CDCl3)δ7.2(m,3H),7.0(br s,1H,NH),6.6(m,2H),3.6(br s,2H,NH2),2.3(m,2H),1.7(m,2H),1.4-1.2(m,4H),0.9(m,3H)。
[0629] N-[4-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰胺:在密封管中在130℃加热4-氯喹啉(358mg,2.20mmol)、N-(4-氨基苯基)己酰胺(300mg,1.46mmol)和TEA(1mL)的混合物5天。接下来,蒸发掉挥发性成分。通过制备型TLC(10%MeOH/DCM)纯化残留物,从而提供
1
329mg产物。Rf 0.3(10%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.56(d,1H,J=5.5Hz),8.04(d,2H,J= 8.9Hz),8.05-7.99(m,2H),7.69(ddd,1H,J = 1.2,6.9,8.2Hz),7.51(ddd,1H,J =
1.5,6.9,8.4Hz),7.30(d,2H,J = 8.9Hz),7.18(d,1H,J = 5.4Hz),4.35(q,2H,J =
7Hz),1.38(t,3H,J=7Hz)。
[0630] 实施例50:N-[3-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰胺
[0631]
[0632] 从3-硝基苯胺(800mg)和己酰氯(0.81mL)开始并且使用4-氯喹啉(358mg),按照用于N-[4-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰胺的方法制备N-[3-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰胺。
[0633] N-(4-硝基苯基)己酰胺(1.50g):1H NMR(CDCl3)δ8.4(m,1H),8.0-7.9(m,2H),7.8(br s,1H,NH),7.5(m,1H),2.4(m,2H),1.8(m,2H),1.4-1.2(m,4H),0.9(m,3H)。
[0634] N-(4-氨基苯基)己酰胺(1.34g):1H NMR(CDCl3)δ7.4(br s,1H,NH),7.2(br s,1H),7.0(t,1H),6.7(d,1H),6.4(d,1H),3.5(br s,2H,NH2),2.3(t,2H),1.7(m,2H),1.4-1.2(m,4H),0.9(m,3H)。
[0635] N-[3-(喹啉-4-基氨基)苯基]己酰胺:Rf 0.2(10%MeOH/DCM);1H NMR(CD3OD)δ8.5(d,1H),8.4(d,1H),8.0-7.8(m,3H),7.7(m,1H),7.5-7.3(m,2H),7.1(m,1H),7.0(d,1H),2.4(t,2H),1.7(m,2H),1.4-1.2(m,4H),0.9(m,3H)。
[0636] 实施例51:N-己基-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺
[0637]
[0638] N-己基-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺:使以两个非显著步骤从1-氨基己烷(0.70mL)和4-硝基苯甲酰氯(450mg)制备的4-氨基-N-己基苯甲酰胺(220mg),与
在1mL IPA中的4-氯喹啉(239mg)和DIEA(0.50mL)在密封管中于130-180℃加热8天
反应。将该混合物冷却并在DCM和5%Na2CO3之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE纯化(用3%MeOH/DCM洗涤,然后用15%MeOH/DCM洗脱),提供105mg固体。Rf
1
0.08(5%MeOH/DCM);H NMR(20%CD3OD/CDCl3)δ8.39(d,1H,J=5.4Hz),8.15(dd,1H,J= 0.7,8.4Hz),7.89(dd,1H,J = 0.7,8.4Hz),7.80-7.75(m,2H),7.65(ddd,1H,J =
1.5,6.9,8.4Hz),7.47(ddd,1H,J = 1.2,6.9,8.4Hz),7.36-7.30(m,2H),7.07(d,1H,J =
5.5Hz),3.35(m,2H,AB),1.57(m,2H),1.32-1.21(m,6H),0.84(t,3H,J=6Hz)。
[0639] N-己基-4-硝基苯甲酰胺(467mg):1H NMR(CDCl3)δ8.17(d,2H,J=8.7Hz),7.91(d,2H,J=8.7Hz),7.00(br s,1H,NH),3.39(m,2H),1.56(m,2H),1.4-1.1(m,6H),0.81(m,3H)。
[0640] 4- 氨 基 -N- 己 基 苯 甲 酰 胺 :Rf 0.22(5 % MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ7.56(m,2H),6.58(m,2H),6.56(br s,1H,NH),4.12(br s,2H,NH2),3.57(m,2H),1.53(m,2H),1.47-1.22(m,6H),0.84(m,3H)。
[0641] 实施例52:N-己基-3-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺
[0642]
[0643] 从3-硝基苯甲酸(1.17g)和1-己基胺(1.02mL)开始并使用4-氯喹啉(225mg),按照用于N-己基-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺的方法制备N-己基-3-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺(117mg)。
1
[0644] N-己基-3-硝基苯甲酰胺:H NMR(CDCl3)δ8.56(m,1H),8.28(m,1H),8.13(ddd,1H,J=1.2,1.7,7.7Hz),7.58(t,1H,J=7.9Hz),6.84(br s,1H,NH),3.44(m,2H),1.60(m,
2H),1.39-1.23(m,6H),0.84(t,3H,J=7.0Hz)。
[0645] 3-氨基-N-己基苯甲酰胺(1.47g):Rf 0.25(5%MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.00(m,3H),6.71(m,1H),6.42(br s,1H,NH),3.80(br s,2H,NH2),3.34(m,2H),1.53(m,2H),1.48-1.21(m,6H),0.84(m,3H)。
[0646] N-己基-3-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺:Rf 0.05(5%MeOH/DCM);1H NMR(20%CD3OD/CDCl3)δ8.34(d,1H,J=5.6Hz),8.18(dd,1H,J=0.7,8.4Hz),7.91-7.88(m,1H),7.70-7.64(m,2H),7.53-7.38(m,4H),6.93(d,1H,J= 5.7Hz),3.35(m,2H),1.57(m,2H),1.32-1.20(m,6H),0.84(m,3H)。
[0647] 实施例53:N-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺
[0648]
[0649] 在 密 封 管 中 在 130 ℃ 加 热 对 茴 香 胺 (138mg,1.12mmol)、4-氯 喹 啉(235mg,1.44mmol)和DIEA(0.50mL,mmol)的混合物40小时。将冷却的混合物在EA(3x)和5%Na2CO3(3x)以及盐水之间分配,将有机相在无水Na2SO4上干燥,并浓缩,从而提供385mg褐色油。通过制备型TLC(10%MeOH/DCM)纯化,提供294mg褐色油,其在静置时
1
固化。H NMR(CDCl3)δ8.48(d,1H,J=5.4Hz),7.99(d,1H,J=8.4Hz),7.96(d,1H,J=
8.4Hz),7.64(ddd,1H,J= 1.3,7.0,8.5Hz),7.45(m,1H),7.21(m,2H),6.93(m,2H),6.68(d,1H,J=5.2Hz),3.82(s,3H)。
[0650] 实施例54:N-[4-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0651]
[0652] 在密封管中在150℃加热在1mL NMP中的4-(苄氧基)苯胺(197mg,0.99mmol)、4-氯喹啉(169mg,1.04mmol)和DIEA(0.18mL,1.03mmol)的混合物24小时。接下来,将该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用1%MeOH/DCM洗涤,并用5%MeOH/DCM洗脱同时切下级分,提供152mg无色固
1
体。Rf 0.18(5%MeOH/DCM);mp 201-202℃(来自MeOH);H NMR(CDCl3)δ8.49(d,1H,J=5.4Hz),8.02(dd,1H,J=1.0,8.6Hz),7.91(dd,1H,J=0.7,8.4Hz),7.66(ddd,1H,J=
1.2,6.9,8.4Hz),7.51-7.31(m,6H),7.26-7.20(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.71(d,2H,J =
5.2Hz),5.09(s,2H)。
[0653] 实施例55:N-(4-丁氧基苯基)喹啉-4-胺
[0654]
[0655] 在密封管中在150℃加热在1mL NMP中的4-丁氧基苯胺(236mg,1.43mmol)、4-氯喹啉(236mg,1.45mmol)和DIEA(0.26mL,1.49mmol)的混合物24小时。将冷却的
混合物在EA(2x)和5%Na2CO3(2x)以及盐水之间分配,将有机相在无水Na2SO4上干燥,并浓缩,从而提供固体。SPE(用1%MeOH/DCM洗涤,并用5%MeOH/DCM洗脱),提供浓缩后为固体的级分。从MeOH重结晶提供177mg。Rf 0.18(5%MeOH/DCM);mp 181-185℃;
1
H NMR(CDCl3)δ8.45(d,1H,J = 5.4Hz),8.03(dd,1H,J = 1.0,8.7Hz),7.97(d,1H,J =
8.4Hz),7.67(ddd,1H,J = 1.2,6.9,8.1Hz),7.48(ddd,1H,J = 1.5,6.9,8.4Hz),7.22 和
6.95(m,4H,AA’BB’),6.67(d,1H,J=5.4Hz),3.98(t,2H,J=6.5Hz),1.79(m,2H),1.51(m,2H),0.99(t,3H,J=7.3Hz)。
[0656] 实施例56:N-[4-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0657]
[0658] 1-(己氧基)-4-硝基苯:将在5mL DMF中的4-硝基苯酚(480mg,3.45mmol)、1-溴己烷(0.43mL,3.08mmol)、K2CO3(481mg,3.57mmol)和20mg碘化钠的混合物在60℃加热18小时。冷却的混合物用Et2O稀释,并用5%Na2CO3和盐水洗涤,重复,直到水性相无色。将有1
机相在MgSO4上干燥并浓缩,以提供532mg黄色固体。Rf 0.21(5%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ8.19-8.13(m,2H,AA’BB’),6.94-6.88(m,2H,AA’BB’),4.02(t,2H),1.80(m,2H),1.50-1.
29(m,6H),0.89(m,3H)。
[0659] 4-(己氧基)苯胺:在氢气气氛下搅拌在20mL MeOH中的1-(己氧基)-4-硝基苯(532mg,2.38mmol)和5%Pd/C(60mg)的混合物3小时。接下来,将混合物通过硅藻土垫过1
滤并浓缩,从而提供458mg油。H NMR(CDCl3)δ6.78-6.72(m,2H,AA’BB’),6.65-6.59(m,2H,AA’BB’),3.88(t,2H),3.44(br s,2H,NH2),1.75(m,2H),1.50-1.28(m,6H),0.92(m,3H)。
[0660] N-[4-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺:将在1mL NMP中的4-(己氧基)苯胺(430mg,2.23mmol)、4-氯喹啉(431mg,2.64mmol)和DIEA(1.0mL,5.74mmol)的混合物在密封管中在160℃加热24小时。将该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分
配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩,从而提供固体,该固体从EtOH重结晶而提供无色固
1
体。H NMR(CDCl3)δ8.49(d,1,J= 5.2Hz),8.02(dd,1,J = 0.7,8.4Hz),7.91(d,1,J =
8.4Hz),7.67(ddd,1,J=1.5,6.9,8.4Hz),7.48(ddd,1,J=1.5,6.9,8.4Hz),7.25-7.18(m,2H),6.98-6.92(m,2H),6.69(d,1,J=5.5Hz),6.64(br s,1H),3.97(t,2H,J=6Hz),1.80(m,2H),1.50-1.30(m,6),0.92(m,3)。
[0661] 实施例57:N-[3-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0662]
[0663] 在密封管中在150℃加热在1mL NMP中的3-(苄氧基)苯胺(312mg,1.57mmol)、4-氯喹啉(280mg,1.72mmol)和DIEA(0.30mL,1.72mmol)的混合物24小时。接下来,将该混合物冷却并在DCM和5%Na2CO3之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用20%EA/Hex,20%EA/Hex+2%TEA,以及35%EA/Hex+2%TEA洗涤,然后用50%EA/Hex+2%TEA洗脱)提供528mg黄色固体。从MeOH重结晶提供390mg浅黄色固体。Rf 0.26(7.5%MeOH/DCM);mp 77-80℃(来自MeOH);1H NMR(CDCl3)δ8.45(d,1H,J=5.5Hz),8.04(d,1H,J=
8.4Hz),7.98(d,1H,J= 8.4Hz),7.67(m,1H),7.53-7.24(m,8H),6.94-6.79(m,4H),5.08(s,2H)。
[0664] 实施例58:N-[3-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0665]
[0666] 1-(己氧基)-3-硝基苯:在60-80℃加热在5mL DMF中的3-硝基苯酚(553mg,3.98mmol)、1-溴己烷(0.50mL,3.58mmol)和K2CO3(618mg,4.48mmol)的混合物
12小时。冷却的混合物用Et2O稀释,并用5%Na2CO3和盐水洗涤,重复,直到水性相无色,然后用0.1M HCl和盐水洗涤。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩,以提供756mg油。1H NMR(CDCl3)δ7.78(ddd,1H,J=1.0,2.0,7.9Hz),7.70(m,1H),7.39(m,1H),7.19(ddd,1H,J=1.0,2.4,8.1Hz),4.01(t,2H,J=6.6Hz),1.80(m,2H),1.58-1.30(m,6H),0.89(m,3H)。
[0667] 3-(己氧基)苯胺在氢气气氛下搅拌在20mL MeOH中的1-(己氧基)-3-硝基苯(756mg,3.39mmol)和5%Pd/C(90mg)的混合物3小时。接下来,将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩,从而提供660mg浅橙色油。1H NMR(CDCl3)δ7.04(m,1H),6.34-6.23(m,3H),3.9
0(t,2H),3.62(br s,2H,NH2),1.75(m,2H),1.49-1.26(m,6H),0.90(m,3H)。
[0668] N-[3-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺从粗3-(己氧基)苯胺(406mg,2.10mmol)蒸发无水吡啶(4mL),然后添加4-氯喹啉(420mg,2.58mmol)、DIEA(0.80mL,4.59mmol)和1.5mL NMP,并且在厚壁密封管中在160℃加热混合物24小时。将该混合物冷却并
在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用
20%EA/Hex洗涤,然后用50%EA/Hex+2%TEA洗脱),提供作为褐色油的产物,其含
有残留的NMP。从EA/Hex重结晶提供410mg浅黄褐色固体。Rf 0.32(50%50%EA/
Hex+2 % TEA);1H NMR(CDCl3)δ8.55(d,1,J = 5.2Hz),8.03-7.96(m,2H),7.63(ddd,1,J = 1.2,6.9,8.4Hz),7.43(ddd,1,J = 1.2,6.7,8.2Hz),7.26(m,1H),7.14(br s,1H),7.04(d,1,J=5.5Hz),6.87-6.83(m,2H),6.69(m,1H),3.90(t,2H,J=6Hz),1.75(m,2H),1.45-1.30(m,6),0.89(m,3)。
[0669] 实施例59:N-[2-(苄氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0670]
[0671] 在厚壁密封管中在130℃加热在0.5mL NMP中的2-(苄氧基)苯胺(301mg,1.51mmol)、4-氯喹啉(268mg,1.64mmol)和4-甲基吗啉(0.18mL,1.64mmol)的混合物20小时。将该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。FC(7.5%MeOH/DCM)提供黑色油,其含有残留的4-甲基吗啉。使用
30%EA/Hex+2%TEA通过硅胶垫将该油过滤,提供268mg黄褐色固体。Rf 0.12(5%MeOH/
1
DCM);H NMR(CDCl3)δ8.60(d,1H,J=5.4Hz),8.05(dd,1H,1.0,8.4Hz),7.88(dd,1H,J=
0.8,8.4Hz),7.66(ddd,1H,J= 1.2,6.9,8.4Hz),7.53-7.40(m,2H),7.37-7.29(m,5H),7.1
5(d,1H,J=5.2Hz),7.07-6.98(m,3H),5.17-5.10(m,2H,AB)。
[0672] 实施例60:N-[2-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0673]
[0674] 1-(己氧基)-2-硝基苯:将在6mL DMF中的2-硝基苯酚(1.38g,9.93mmol)、1-溴己烷(1.30mL,9.30mmol)和K2CO3(1.38g,10.0mmol)在室温混合3天。将混合物用Et2O稀释,并用0.25N NaOH洗涤,直到水性相无色,然后用盐水洗涤。将有机相在MgSO4上干燥并1
浓缩。Rf 0.39(5%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.78(dd,1H,J=1.7,8.2Hz),7.48(ddd,1H,J=1.8,7.3,8.9Hz),7.04(dd,1H,J=1.0,8.5Hz),6.97(ddd,1H,1.2,7.4,8.2Hz),4.07(t,
2H,J=6.4Hz),1.80(m,2H),1.51-1.28(m,6H),0.90(m,3H)。
[0675] 2-(己氧基)苯胺:在氢气气氛下搅拌在15mL MeOH和15mL EA中的1-(己氧基)-2-硝基苯和5%Pd/C(94mg)的混合物5小时。接下来,将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。使用30%EA/Hex使残留物通过硅胶过滤,从而提供1.51g褐色油,其含有残留的
1-溴己烷,如通过NMR分析所示。SPE(用己烷洗涤并用30%EA/Hex洗脱),提供1.38g
1
红褐 色油。Rf 0.26(5 %EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ6.81-6.68(m,4H),3.98(t,2H,J =
6.4Hz),3.76(br s,2H,NH2),1.81(m,2H),1.53-1.23(m,6H),0.91(m,3H)。
[0676] N-[2-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺:在厚壁密封管中在130℃加热在0.5mL NMP中的2-(己氧基)苯胺(282mg,1.46mmol)、4-氯喹啉(258mg,1.58mmol)和4-甲基吗啉(0.18mL,1.64mmol)的混合物20小时。将该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。FC(7.5%MeOH/DCM)提供黑色油,其含有残留的
4-甲基吗啉。使用30%EA/Hex+2%TEA通过硅胶垫将该油过滤,提供416mg黄褐色固体。Rf
1
0.13(5%MeOH/DCM)0.50(10%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.59(dd,1H,J=6.3,11.5Hz),8.05(m,1H),7.95(m,1H),7.65(ddd,1H,J= 1.3,6.7,9.7Hz),7.50-7.44(m,2H),7.19-7.
13(m,2H),7.06-6.91(m,3H),3.99(t,2H,J= 6.4Hz),1.75(m,2H),1.45-1.17(m,6H),0.83(m,3H)。
[0677] 实施例61:N-[2-氟-4-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺
[0678]
[0679] 按照用于1-(8-溴辛氧基)-3-甲基苯的方法,从3-氟-4-硝基苯酚(5.0g,31.5mmol)、60%氢化钠(1.9g)、1-溴己烷(4.75mL)和30mL DMF制备2-氟-4-(己
1
氧基)-1-硝基苯(2.6g)。H NMR(CDCl3)δ8.05(t,1H),6.7(m,2H),4.0(t,2H),1.8(m,2H),1.6-1.3(m,6H),0.9(m,3H)。
[0680] 按照用于8-(3-乙氧基丙氧基)辛-1-胺的方法,从2-氟-4-(己氧基)-1-硝基1
苯(2.6g)制备2-氟-4-(己氧基)苯胺(1.6g)。H NMR(CDCl3)δ6.75-6.5(m,3H),3.85(t,2H),3.4(br s,2H,NH2),1.75(m,2H),1.5-1.2(m,6H),0.9(m,3H)。
[0681] 按照用于N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺的方法,于130℃在密封管中5天从2-氟-4-(己氧基)苯胺(1.6g)、4-氯喹啉(1.33g)、TEA(5mL)和NMP(0.5mL)制1
备N-[2-氟-4-(己氧基)苯基]喹啉-4-胺(114mg)。H NMR(CDCl3)δ8.55(d,1H),8.0
5(d,1H),7.95(d,1H),7.7(m,1H),7.5(m,1H),7.3(m,1H),6.75(m,2H),6.65(d,1H),6.4(br s,1H,NH),3.95(t,2H),1.8(m,2H),1.6-1.3(m,6H),0.9(m,3H)。
[0682] 实施例62:N-苄基喹啉-4-胺
[0683]
[0684] 在厚 壁密 封 管中 于130℃ 加热 苄 基胺(166mg,1.55mmol)、4-氯 喹 啉(268mg,1.64mmol)和DIEA(0.50mL,2.87mmol)的混合物40小时。将混合物冷却,添加EtOH和H2O的混合物,将密封的混合物加热16小时。接下来,将该混合物冷却并在EA(3x)和5%Na2CO3(3x)以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥和浓缩,以提供385mg油。通过制备型TLC(10%MeOH/DCM)纯化,提供294mg褐色油。Rf 0.33(10%MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ8.49(d,1H,J=5.2Hz),7.98(dd,1H,J=0.8,8.4Hz),7.82(d,1H,J= 8.4Hz),7.61(ddd,1H,J = 1.2,6.9,8.4Hz),7.42-7.27(m,6H),6.41(d,1H,J =
5.4Hz),5.76(br s,1H),4.51(m,2H,AB)。
[0685] 实施例63:N-苯乙基喹啉-4-胺
[0686]
[0687] 在密 封 管中 在130 ℃加 热2-苯 乙基 胺(177mg,1.46mmol)、4-氯 喹 啉(258mg,1.58mmol)和DIEA(0.50mL,2.87mmol)的混合物40小时。将冷却的混合物在EA(3x)和5%Na2CO3(3x)以及盐水之间分配,将有机相在无水Na2SO4上干燥,并浓缩,从
1
而提供固体。用Et2O洗涤提供230mg红色固体。H NMR(CDCl3)δ8.55(d,1H,J=5.4Hz),7.98(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.42-7.24(m,6H),6.48(d,1H,J = 5.4Hz),5.17(br s,1H,NH),3.60(m,2H),3.06(t,2H,J=6.9Hz)。
[0688] 实施例64:N-[4-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0689]
[0690] 4-(己氧基)苯甲腈:将在150mL DMF中的4-氰基苯酚(25.2g,212mmol),K2CO3(24.7g,233mmol),和1-溴己烷(29.6mL,212mmol)的混合物在室温搅拌24小时,然后在55℃搅拌24小时。如通过TLC所示,4-氰基酚残留。添加Na2CO3(7.0g,66mmol)和1-溴己烷(3.0mL,21mmol),24小时后,将温度降低至40℃,添加另外的Na2CO3(12.4g,117mmol)和1-溴己烷(10.0mL,72mmol)。但是,24小时后,出现未耗尽的残留4-氰基苯酚。将混合物冷却至室温,并添加6mL的浓NH4OH。静置3天后,将混合物在EA(3x250mL)和H2O(300和200mL)、1M HCl(100mL)以及盐水(150mL)之间分配。将合并的有机相在MgSO4上干燥并
1
浓缩。SPE(10%EA/Hex)提供35.8g无色油,其在静置时固化。Rf 0.63(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.55和6.92(m,4H,AA’BB’),3.98(t,2H,J=6.6Hz),1.78(m,2H),1.43(m,2
13
H),1.35-1.30(m,4H),0.89(m,3H);C NMR(CDCl3)δ162.6,134.1,119.5,115.4,103.8,68.6,31.7,29.1,25.8,22.7,14.2。
[0691] [4-(己氧基)苯基]甲胺:将4-(己氧基)苯甲腈(35.8g,176mmol)置于350mL THF中,并通过冰浴冷却混合物。小心地分批添加LAH(7g,184mmol)。1小时后,在回流下加热混合物。15小时后,用冰浴冷却混合物。在持续搅拌下,小心地分批次并且依次将7mL H2O、7mL 15%NaOH和21mL H2O添加至冰冷混合物。将所得的不均匀混合物用350mL IPA稀释。将混合物通过硅藻土床过滤,并且用200mL IPA洗涤固体。将混合物通过硅藻土床过滤,并将固体用200mL IPA洗涤。将滤液浓缩,从而提供34.4g含有残
1
留IPA的产物。Rf 0.25(5%MeOH/DCM+2%TEA,茚三酮(+));H NMR(CDCl3)δ7.17和
6.83(m,4H,AA’BB’),3.90(t,2H,J=6.7Hz),3.74(s,2H),2.00(br s,2H,NH2),1.78(m,2H),1.48-1.27(m,6H),0.88(m,3H)。
[0692] N-[4-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺:将[4-(己氧基)苯基]甲胺(166mmol)置于400mL 1-戊醇中,通过蒸馏除去150mL挥发性材料,以确保无水条件。使混合物冷却至
70℃,添加三丙基胺(63mL,330mmol)和4-氯喹啉(28g,172mmol)。恢复回流加热。16小时后,等分试样的TLC表明非常少的茚三酮(+)起始材料残留。通过蒸馏蒸发除去挥发性材料。将冷却的混合物用1:2DCM/EA稀释,并用3N NaOH(60mL)、H2O和盐水洗涤。将合并的有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。SPE(用50%EA/Hex洗涤,然后用15%EtOH/DCM洗脱)提供褐色油。将该油置于EA中,用5%Na2CO3和盐水洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。向残留物添加EA(10mL)然后添加己烷(20mL)。获得沉淀物。通过过滤收集无色沉淀物,将其用100mL的50%EA/Hex洗涤,然后用50mL的30%EA/Hex洗涤。从合并的滤液获得第二批。将各批次合并和真空干燥,从而得到38.4g。Rf 0.25(5%
1
MeOH/DCM);mp 103.5-104.0 ℃;H NMR(CDCl3)δ8.55(d,1H,J = 5.5Hz)8.00(d,1H,J= 0.7Hz),7.98(d,1H,J = 0.7Hz),7.74(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.41(m,1H),7.30 和
6.90(m,4H,AA’BB’),6.46(d,1H,J=5.1Hz),5.33(m,1H),4.43(m,2H,AB),3.96(t,2H,J=
13
6.6Hz),1.79(m,2H),1.46(m,2H),1.39-1.30(m,4H),0.90(m,3H);C NMR(CDCl3)δ159.2,
151.4,149.6,148.7,130.3,129.5,129.2,129.1,124.9,119.5,119.0,115.2,99.5,68.4,4
7.4,31.8,29.4,25.9,22.8,14.2。
[0693] 实施例65:N-[3-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0694]
[0695] 3-(己氧基)苯甲醛:在60℃加热在90mL DMF 中的3-羟基苯甲醛(10.3g,84.4mmol)、K2CO3(13.9g,100.7mmol)和1-溴己烷(11.2mL,80.0mmol)的混合物
12小时。将混合物冷却至室温,灌入30%EA/Hex,并用H2O、5%Na2CO3、H2O、0.1M HCl和盐水洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩以提供15.8g褐色油。Rf
1
0.56(20%EA/Hex),H NMR(CDCl3)δ9.94(s,1H),7.43-7.36(m,3H),7.14(m,1H),3.99(t,2
13
H,J=6.6Hz),1.79(m,2H),1.45(m,2H),1.37-1.28(m,4H),0.89(m,3H);C NMR(CDCl3)δ1
92.4,159.9,137.9,130.1,123.4,122.1,113.0,68.4,31.7,29.2,25.8,22.7,14.2。
[0696] [3-(己氧基)苯基]甲醇:将3-(己氧基)苯甲醛置于160mL MeOH中,并使用冰浴冷却混合物。分三批添加NaBH4(3.17g,83mmol),期间从混合物中排出气体。最后一批添加3小时后,添加10mL丙酮,使混合物静置3天。接下来,蒸发掉挥发性材料,将残留物在1:1EA/Hex和H2O、5%Na2CO3(2x)、H2O、0.1M HCl(2x)和盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩以提供15.3g浅褐色油。Rf 0.28(20%EA/Hex);
1
H NMR(CDCl3)δ8.16(m,1H),7.83-7.81(m,2H),7.73(m,1H),5.55(s,2H),4.86(t,2H,J =
6.6Hz),2.86(br s,1H,OH),2.69(m,2H),2.37(m,2H),2.27-2.23(m,4H),1.82(t,3H,J =
13
7.0Hz);C NMR(CDCl3)δ159.6,142.7,129.7,119.1,114.0,113.1,69.2,65.4,31.8,29.4,25.9,22.8,14.2。
[0697] 3-(己氧基)苄基甲磺酸酯:将[3-(己氧基)苯基]甲醇置于180mL THF和100mL EA中,使用冰浴冷却。添加TEA(12.4mL,88mmol),然后添加甲磺酰氯(6.30mL,80mmol)。快速形成白色沉淀物。2小时后添加5mL H2O,并蒸发掉挥发性成分。将残留物在EA(3x300mL)和H2O、饱和NaHCO3、H2O、0.1M HCl和盐水(各种100mL)之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩以提供20.75g浅褐色油。Rf 0.50(30%EA/Hex);1
H NMR(CDCl3)δ7.3(m,1H),6.9-6.8(m,3H),5.2(s,2H),4.0(t,2H,J=6.6Hz),2.9(2s,3H
13
),1.8(m,2H),1.4(m,2H),1.4-1.3(m,4H),0.9(m,3H);C NMR(CDCl3)δ159.7,134.9,130.
1,120.9,115.7,114.9,71.7,68.3,38.6,31.7,29.4,25.9,22.8,14.2。
[0698] N-[3-(己氧基)苄基]邻苯二甲酰亚胺:将在200mL DMF中的3-(己氧基)苄基甲烷磺酸酯和邻苯二甲酰亚胺钾(15.4g,83.2mmol)的混合物使用机械搅拌器在室温搅拌4小时,然后在50℃搅拌4小时。接下来,添加H2O(100mL),并蒸发掉挥发性材料。将残留物在EA和5%Na2CO3(2x)、H2O、0.1M HCl以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥、
1
通过硅胶垫过滤,并浓缩。从IPA结晶提供20.74g无色固体。Rf 0.56(30%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.9和7.7(m,4H,AA’BB’),7.2(m,1H),7.0-6.9(m,2H),6.8(m,1H),4.8(s,2H)
13
,3.9(t,2H,J=6.6Hz),1.8(m,2H),1.5(m,2H),1.3-1.2(m,4H),0.9(m,3H);C NMR(CDCl3)δ168.2,159.6,138.0,134.2,132.3,129.8,123.6,120.8,114.8,114.1,68.1,41.8,31.8,
29.4,25.9,22.8,14.2。
[0699] [3-(己氧基)苯基]甲胺:使用机械搅拌向N-[3-(己氧基)苄基]邻苯二甲酰亚胺(10.1g,30.0mmol)和90mL变性EtOH的混合物添加一水合肼(2.20mL,45.3mmol)。在回流下加热混合物15小时,期间形成无色沉淀物。通过蒸发浓缩混合物,将残留物在DCM(150,2x80mL)和5%Na2CO3(2x100mL)之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。SPE(用50%乙酸异丙酯/Hex洗涤,并用3%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供4.40g作为浅黄色液体的产物,无需另外染1
色对其继续试验。Rf 0.26(10%MeOH/DCM,茚三酮(+));H NMR(CDCl3)δ7.22(m,1H),6.87-6.84(m,2H),6.76(dd,1H,J=2.4,8.0Hz),3.94(t,2H,J=6.6Hz),3.82(br s,2H,AB),1.76(m,2H),1.59(br s,2H,NH2),1.47-1.29(m,6H),0.89(t,3H,J=6.8Hz).
[0700] N-[3-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺:将[3-(己氧基)苯基]甲胺(7.20g,34.8mmol)置于100mL 1-戊醇中,然后通过蒸馏除去25mL挥发性材料。使混合物冷却至低于沸点,添加三丙基胺(10.0mL,52.4mmol)和4-氯喹啉(5.67g,34.8mmol)。恢复回流加热。26小时后,通过蒸发除去挥发性材料。将混合物用DCM(350mL)稀释,并用1N NaOH(50mL)和5%Na2CO3(50mL)洗脱。用DCM(100mL)提取水相。将合并的有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。SPE(用50%EA/Hex洗涤,然后用50%EA/Hex+2%TEA洗脱)提供合并和浓缩的产物级分。将残留物在EA(400,175mL)和5%Na2CO3以及盐水(各自50mL)之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩至约50mL,此时形成大量沉淀物。将沉淀物通过加热和冷却重结晶,最后添加20mL己烷。静置过夜,通过过滤收集无色沉淀物,并用30%EA/Hex洗涤。(母液含有约2.4g物质,但不对其进一步处理)。真空干燥得到4.05g。Rf 0.20(10%MeOH/DCM);mp109.5-110.0℃;
1
H NMR(CDCl3)δ8.55(d,1H,J = 5.1Hz),8.00(dd,1H,J = 0.7,8.4Hz),7.76(dd,1H,J =
1.1,8.5Hz),7.65(ddd,1H,J= 1.4,6.9,8.4Hz),7.44(m,1H),7.29(t,1H),6.98-6.94(m,2H),6.86(dd,1H,J =1.8,8.1Hz),6.46(d,1H,J =5.2Hz),5.34(t,1H,NH),4.50(m,2H,AB),3.94(t,2H,J =
13
6.6Hz),1.80-1.73(m,2H),1.46-1.40(m,2H),1.35-1.30(m,4H),0.91-0.87(m,3H);C NMR(CDCl3)δ160.0,151.4,149.6,148.8,139.4,130.4,130.2,129.2,125.0,119.8,119.5,119.1,114.2,113.9,99.7,68.3,47.9,31.8,29.5,25.9,22.8,14.2。
[0701] 实施例66:N-[2-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0702]
[0703] [2-(己氧基)苯基]甲醇:使3-羟基苯甲醇(3.06g,24.7mmol)、1-溴己烷(3.20mL,22.9mmol)、K2CO3(3.50g,25.4mmol)和10mL DMF的混合物反应40小时。将混合物在EA和H2O、5%Na2CO3、H2O、0.1M HCl以及盐水之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用5%EA/Hex洗涤,并用15%EA/Hex洗脱),提供2.86g产物。Rf 0.31(15%
1
EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.27-7.22(m,2H),6.95-6.85(m,2H),4.69(s,2H),4.01(t,2H,J=6.5Hz),2.45(br s,1H,OH),1.81(m,2H),1.52-1.32(m,6H),0.91(m,3H)。
[0704] N-[2-(己氧基)苄基]邻苯二甲酰亚胺:向在通过冰浴冷却的25mL二噁烷和10mL EA中的[2-(己氧基)苯基]甲醇(2.86g,13.8mmol)和甲磺酰氯(2.10mL,26.8mmol)的混合物添加DIEA(4.90mL,28.1mmol)。2小时后,将混合物在EA和H2O、饱和NaHCO3、H2O、0.1M HCl以及盐水之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。使用50%EA/Hex通过硅胶垫过滤残留物,将滤液浓缩,从而提供粗2-(己氧基)苄基甲磺酸酯。粗2-(己氧基)苄基甲磺酸酯置于150mL丙酮中,添加碘化钠(3.1g,21mmol),在回流下加热混合物3小时。接下来,蒸发掉溶剂,并使固体残留物在EA和H2O之间分配。将有机相用水性Na2S2O3脱色,并用H2O和盐水洗涤,在无水MgSO4上干燥并浓缩。使用25%EA/Hex通过硅胶垫过滤残留物,将滤液浓缩,从而提供粗1-(己氧基)-2-(碘甲基)苯。使在12mL DMF中的粗1-(己氧基)-2-(碘甲基)苯和邻苯二甲酰亚胺钾(3.8g,20mmol)的混合物在室温反应24小时。
将混合物在EA和H2O、水性Na2S2O3、H2O、5%Na2CO3、H2O、0.1M HCl以及盐水之间分配,并将有机相在无水MgSO4上干燥并浓缩。SPE(用5%EA/Hex洗涤,并用15%EA/Hex洗脱),提供2.30g油。仔细的TLC(避免过载和使用较长的板)显示,产物含有几乎共迁移的杂质。
1
Rf 0.37(15%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.84和7.71(m,4H,AA’BB’),7.27-7.14(m,2H),6.
88-6.81(m,2H),4.91(s,2H),3.96(t,2H,J=6.5Hz),1.77(p,2H,J=6.7Hz),1.46-1.22(m,6H),0.88(m,3H)。
[0705] [2-(己氧基)苯基]甲胺:向N-[2-(己氧基)苄基]邻苯二甲酰亚胺和80mLEtOH的混合物添加一水合肼,并在回流下加热混合物20小时。将混合物冷却并蒸发掉挥发性成分。将残留物在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用
18%EA/Hex洗涤,然后用4%MeOH/DCM洗涤,并用6%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供茚三酮(+)产物。Rf 0.61(5%MeOH/DCM+2%TEA)。
[0706] N-[2-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺:在密封管中在150℃加热在1mL NMP中 的[2-(己 氧 基)苯 基]甲 胺 (417mg,2.01mmol)、4-氯 喹 啉 (430mg,2.64mmol)和DIEA(0.50mL,2.86mmol)的混合物18小时。接下来,将该混合物冷却并在EA和
5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用2.5%
MeOH/DCM洗涤,然后用7%MeOH/DCM洗脱),提供545mg固体。Rf 0.20(10%MeOH/
1 1
DCM);mp90-91 ℃ ( 来 自 EA/Hex);H NMR(CDCl3)δH NMR(CDCl3)δ8.52(d,1H,J =
5.5Hz),7.98(dd,1H,J = 0.7,8.4Hz),7.77(dd,1H,J = 1.0,8.4Hz),7.61(ddd,1H,J =
1.5,6.9,8.4Hz),7.39(ddd,1H,J = 1.2,6.9,8.1Hz),7.31-7.23(m,2H),6.92-6.87(m,2H),6.48(d,1H,J = 5.2Hz),5.71(bt,1H,J = 5.2Hz,NH),4.54(m,2H,AB),4.02(t,2H,J =
6.4Hz),1.84-1.74(m,2H),1.50-1.17(m,6H),0.87-0.81(m,3H)。
[0707] 实施例67:N-[3-氟-4-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0708]
[0709] 按照用于1-(8-溴辛氧基)-3-甲基苯的方法,从3-氟-4-羟基苯甲腈(1.5g,10.9mmol)、60%氢化钠(654mg)、1-溴己烷(1.30mL)和10mL DMF制备3-氟-4-(己
1
氧基)苯甲腈(721mg)。H NMR(CDCl3)δ7.5(t,1H),6.8-6.6(m,2H),3.95(t,2H),1.8(m,2H),1.5-1.2(m,6H),0.9(m,3H)。
[0710] 按照用于[4-(己氧基)苯基]甲胺的方法,在0℃下4小时、在室温12小时,从在THF(50mL)中的3-氟-(4-己氧基)苯甲腈(721mg,3.3mmol)和LAH(6.6mmol)制备1
[3-氟-4-(己氧基)苯基]甲胺(212mg,0.9mmol)。H NMR(CDCl3)δ7.15(t,1H),6.7-6.
5(m,2H),3.9(t,2H),3.75(s,2H),1.75(m,2H),1.6-1.2(m,8H),0.9(m,3H)。
[0711] 按照用于N-[8-(3-乙氧基丙氧基)辛基]喹啉-4-胺的方法,于130℃在密封管中经过5天从[3-氟-4-(己氧基)苯基]甲胺(486mg,2.2mmol)、4-氯喹啉(541mg,3.3mmol)、1
TEA(4mL)和NMP(0.5mL)制备N-[3-氟-4-(己氧基)苄基]喹啉-4-胺(325mg)。H
NMR(CDCl3)δ8.5(d,1H),8.0(d,1H),7.8(d,1H),7.6(m,1H),7.4(m,1H),7.25(t,1H),6.6(m,2H),6.45(d,1H),5.8(br s,1H,NH),4.5(m,2H,AB),3.9(t,2H),1.8(m,2H),1.6-1.2(m,6H),0.9(m,3H)。
[0712] 实施例68:N-[4-(癸氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0713]
[0714] 4-(癸氧基)苯甲腈:使在20mL DMF中的4-羟基苯甲腈(4.32g,36.3mmol)、1-溴癸烷(6.80mL,32.9mmol)和K2CO3(6.61g,47.8mmol)的混合物反应2天。真空蒸发掉溶剂。将残留物在50%EA/Hex(3x150mL)和5%Na2CO3(3x80mL)、H2O(40mL)、0.1M HCl(40mL)和盐水(80mL)之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥,并浓缩,从而提供8.30g无色油,其
1
在静置时固化。H NMR(CDCl3)δ7.54和6.90(m,4H,AA’BB’),3.97(t,2H,J=6.6Hz),1.
13
78(m,2H),1.42(m,2H),1.34-1.25(m,12H),0.86(m,3H);C NMR(CDCl3)δ162.6,134.0,11
9.4,115.3,103.7,68.5,32.0,29.6,29.4,29.4,29.1,26.0,22.8,14.2。
[0715] [4-(癸氧基)苯基]甲胺:向通过冰浴冷却的4-(癸氧基)苯甲腈(8.30g,32.0mmol)和80mL THF的混合物分批添加氢化铝锂(2.0g,53mmol)。接下来,将混合物加热至室温。2小时后,通过冰浴将混合物冷却,并依次小心地添加2mL H2O、2mL 15%NaOH和6mL H2O。将所得的固体滤出,用5%MeOH/DCM+1%TEA洗涤固体。将滤液浓缩,然后置于DCM中,并用5%Na2CO3洗涤。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用40%乙酸异丙酯/Hex洗涤,并用3%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供茚三酮(+)级分。将这些级分浓缩,将残留物置入DCM中,用5%Na2CO3洗涤,在Na2SO4上干燥和浓缩,从而提供7.61g无色
1
固体。Rf 0.11(10%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ7.18和6.83(m,4H,AA’BB’),3.90(t,2H,J=6.6Hz),3.76(s,2H),1.75(m,2H),1.56(br s,2H,NH2),1.43(m,2H),1.39-1.26(m,12H),
13
0.87(t,3H,J=6.9Hz);C NMR(CDCl3)δ158.1,135.4,128.2,114.5,68.0,46.0,32.0,29.
6,29.6,29.5,29.4,26.1,22.7,14.2。
[0716] N-[4-(癸氧基)苄基]喹啉-4-胺:将[4-(癸氧基)苯基]甲胺(5.90g,22.4mmol)置于100mL 1-戊醇中,并通过蒸馏除去25mL。使混合物稍微冷却,添加三丙基胺(6.50mL,34.1mmol)和4-氯喹啉(3.63g,22.3mmol)。继续在回流下加热24小时。接下来,蒸发掉挥发性成分,并将残留物在DCM和5%Na2CO3之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩至硅胶上。SPE(用50%EA/Hex洗涤,并用10%MeOH/DCM洗脱),提供固体。将该固体置于DCM中,用5%Na2CO3洗涤,在无水Na2SO4上干燥,并浓缩,从而提供固体。从EA/Hex重结晶提供3.70g无色固体。Rf
1
0.13(10%MeOH/DCM);mp 96.5-97.0℃;H NMR(CDCl3)δ8.55(d,1H,J=5.2Hz),7.99(d,1H,J=
8.5Hz),7.74(d,1H,J=8.4Hz),7.63(m,1H),7.42(m,1H),7.30和6.90(m,4H,AA’BB’),6.47(d,1H,J=5.1Hz),5.30(br s,1H,NH),4.44(m,2H,AB),3.95(m,2H),1.79(m,2H),1.46(m,2H),1.32-1.27(m,
13
10H),0.88(m,3H);C NMR(CDCl3)δ159.1,151.3,149.6,148.7,130.2,129.4,129.2,129.2,124.9,1
19.5,118.9,115.1,99.5,68.3,47.3,32.1,29.8,29.8,29.6,29.5,29.5,26.2,22.9,14.3。
[0717] 实施例69:N-[3-(癸氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0718]
[0719] 3-(癸氧基)苯甲醛:使用机械搅拌向在50℃加热的80mL DMF中的3-羟基苯甲 醛(9.75g,79.9mmol)和K2CO3(12.2g,88.4mmol)的混 合物添 加1-溴癸 烷
(15.0mL,72.6mmol)。22小时后,将混合物用H2O(100mL)稀释,并用EA(3x100mL)提取,将有机相用5%Na2CO3和H2O(各自100mL)、0.1M HCl(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤,并在无水Na2SO4上干燥。挥发性成分的蒸发产生作为褐色油的18.74g产物。Rf 0.54(10%EA/
1
Hex);H NMR(CDCl3)δ9.96(s,1H),7.44-7.37(m,3H),7.18(m,1H),4.00(t,2H,J=6.6Hz)
13
,1.80(m,2H),1.46(m,2H),1.36-1.23(m,12H),0.88(m,3H);C NMR(CDCl3)δ192.4,159.9,138.0,130.2,123.5,122.2,113.0,68.5,32.1,29.8,29.7,29.6,29.5,29.3,26.2,22.9,1
4.3。
[0720] [3-(癸氧基)苯基]甲醇:向通过冰浴冷却的3-(癸氧基)苯甲醛(18.74g)和160mL MeOH的混合物添加硼氢化钠(2.63g,69.2mmol)。1小时后,通过添加H2O将残留氢化物淬灭,并缓慢添加80mL 1M HCl,产生沉淀。蒸发掉挥发性成分,将残留物在50%EA/Hex和H2O、5%Na2CO3(2x)、H2O和盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩以提供21.05g作为浅褐色固体的产物。Rf 0.11(10%EA/Hex)0.28(1:4:5EA/
1
甲 苯 /Hex);H NMR(CDCl3)δ7.24(m,1H),6.90-6.88(m,2H),6.81(m,1H),4.60(br s,2H,AB),3.94(t,2H,J=6.6Hz),2.55(br s,1H,OH),1.78(m,2H),1.46(m,2H),1.38-1.24
13
(m,12H),0.91(m,3H);C NMR(CDCl3)δ159.5,142.7,129.6,119.0,113.8,113.0,68.1,65.2,32.0,29.8,29.7,29.6,29.5,29.4,26.2,22.8,14.3。
[0721] 3-(癸氧基)苄基甲磺酸酯:向在通过冰浴冷却的120mL THF中的[3-(癸氧基)苯基]甲胺(21.05g,mmol)和甲磺酰氯(6.60mL,84.4mmol)的混合物添加三乙基胺
(11.8mL,84.4mmol)。快速形成沉淀物。1小时后添加5mL H2O,并蒸发掉挥发性成分。将残留物在EA和H2O、饱和NaHCO3、H2O、0.1M HCl以及盐水之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩以提供作为琥珀色油的23.53g 3-(癸氧基)苄基甲磺酸
1
酯,其在静置时固化。Rf 0.45(1:4:5EA/toluene/Hex)0.35(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.29(m,1H),6.98-6.90(m,3H),5.19(m,2H,AB),3.95(t,2H,J= 6.6Hz),2.90(s,3H),1.
13
78(m,2H),1.43(m,2H),1.36-1.28(m,12H),0.88(m,3H);C NMR(CDCl3)δ159.6,134.9,13
0.1,120.8,115.6,114.8,71.7,68.2,38.4,32.0,29.7,29.7,29.5,29.4,29.4,26.2,22.8,
14.3。
[0722] N-[3-(癸氧基)苄基]邻苯二甲酰亚胺:使在90mL DMF中的3-(癸氧基)苄基甲磺酸酯(23.53g,68.8mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(14.00g,75.7mmol)的混合物在室温反应16小时,在50-60℃反应3小时。将混合物冷却,用350mL H2O稀释,并用EA(3x400mL)提取。
将有机相用H2O(3x200mL)和盐水(2x200mL)洗涤,在无水Na2SO4上干燥,并浓缩,从而提供无色固体。将固体破碎,用10%EA/Hex洗涤,从而提供作为无色固体的11.40g固体。将
1
洗涤物部分浓缩,从而提供另外的6.95g无色固体。Rf 0.50(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.84和 7.70(m,4H,AA’BB’),7.21(m,1H),7.00-6.96(m,2H),6.79(m,1H),4.81(s,2H,A
13
B),3.92(t,2H,J = 6.6Hz),1.74(m,2H),1.43(m,2H),1.30-1.26(m,12H),0.88(m,3H);C NMR(CDCl3)δ168.2,159.6,137.9,134.2,132.4,129.9,123.6,120.8,114.8,114.1,68.2,
41.8,32.1,29.8,29.8,29.6,29.5,29.5,29.5,26.2,22.9,14.3。
[0723] [3-(癸氧基)苯基]甲胺:分三批向在回流下加热的N-[3-(癸氧基)苄基]邻苯二甲酰亚胺(5.12g,13.0mmol)和IPA的混合物添加一水合肼(3.90mL,80.3mmol)。在通过TLC观察到起始材料耗尽后(30小时),将混合物冷却并浓缩。使残留物在乙酸异丙酯和
5%Na2CO3以及盐水之间分配,将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用50%乙酸异丙酯/Hex洗涤,然后用3%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供茚三酮(+)材料。部分浓缩和用
5%Na2CO3洗涤滤液并在Na2SO4上干燥,在真空干燥后提供3.25g黄色油。
[0724] N-[3-(癸氧基)苄基]喹啉-4-胺:在回流下加热在65mL 1-戊醇中的[3-(癸氧基)苯基]甲胺(2.54g,9.66mmol)、4-氯喹啉(1.73g,10.62mmol)和三丙基 胺
(4.00mL,21.0mmol)的混合物16小时。分析TLC显示大量未反应的[3-(癸氧基)苯基]甲胺。添加4-氯喹啉(0.85g,5.21mmol)和三丙基胺(2.00mL,10.5mmol)。24小时后,冷却混合物,并添加15mL 1N NaOH。蒸发掉挥发性成分,将残留物置于DCM中,用5%Na2CO3洗涤,将有机相在无水Na2SO4上干燥,并蒸发到硅胶上。SPE(用70%EA/Hex洗涤,并用50%EA/Hex+2%TEA洗脱),在从IPA重结晶后提供2.62g白色固体。从30%EA/Hex重结晶提供作白色粉末状固体的2.00g N-[3-(癸氧基)苄基]喹啉-4-胺。Rf 0.24(50%EA/Hex+2%
1
TEA)0.40(10%MeOH/DCM);mp 71.0-72.0℃;H NMR(CDCl3)δ8.55(d,1H,J=5.1Hz),8.00(m,1H),7.77(m,1H),7.64(ddd,1H,J=1.5,7.0,8.5Hz),7.43(ddd,1H,J=1.5,7.0,8.5Hz),7.28(m,1H),6.97-6.93(m,2H),6.85(dd,1H,J=1.8,8.1Hz),6.45(d,1H,J=5.5Hz),5.
38(m,1H,NH),4.49(m,2H,AB),3.94(m,2H),1.77(m,2H),1.42(m,2H),1.34-1.26(m,10H),0.87(m,3H);159.9,151.4,149.6,148.7,139.3,130.3,130.2,129.2,125.0,119.7,119.5,1
8.95,114.1,113.8,99.6,68.3,47.8,32.1,29.8,29.8,29.6,29.5,29.5,26.3,22.9,14.3。
[0725] 实施例70:N-(3-苯氧基苄基)喹啉-4-胺
[0726]
[0727] 3-苯氧基苄基甲磺酸酯:使用冰浴冷却在180mL THF和100mL EA中的3-苯氧基苯甲醇(15.44g,77.2mmol)和TEA(13.1mL,93.4mmol)的混合物。接下来,添加甲磺酰氯(6.60mL,84.4mmol)。快速形成白色沉淀物。2小时后添加5mL H2O,并蒸发掉挥发性成分。将残留物在EA(3x300mL)和H2O、饱和NaHCO3、H2O、0.1M HCl和盐水(各种100mL)之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩以提供22.02g无色油。Rf
0.38(30%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.3(m,3H),7.2-7.1(m,2H),7.1-7.0(m,4H),5.2(m,2H,AB),2.9(s,3H);13C NMR(CDCl3)δ158.0,156.7,135.5,130.4,130.1,124.0,123.4,1
19.5,119.4,118.8,71.0,38.4。
[0728] N-(3-苯氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺:使用机械搅拌器将在200mL NMP中的3-苯氧基苄基甲磺酸酯(22.5g,80.9mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(16.4g,88.6mmol)的混合物在50℃搅拌17小时。接下来,添加H2O(100mL),并蒸发掉挥发性材料。将残留物在EA和5%Na2CO3(2x)、H2O、0.1M HCl以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥、通过硅胶垫过滤,并浓缩。从IPA结晶提供23.55g无色固体。Rf 0.53(30%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ7.85和7.73(m,4H,AA’BB’),7.34-7.24(m,3H),7.15-7.07(m,3H),6.99-6.97(m,2H),6.88-6.85(m,1H),4.82(m,2H,AB);13C NMR(CDCl3)δ168.1,157.6,157.1,138.4,134.5,134.2,132.2,
130.2,129.9,123.8,123.6,123.6,123.2,119.1,119.1,118.1,41.4。
[0729] (3-苯氧基苯基)甲胺:在使用机械搅拌的同时向N-(3-苯氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(6.28g,19.1mmol和200mL IPA的混合物添加一水合肼(3.50mL,72.1mmol)。将混合物在回流下加热2小时。静置过夜,形成沉淀物。通过蒸发浓缩混合物,并将残留物在乙酸异丙酯和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。SPE(用50%乙酸异丙酯/Hex洗涤,然后用3%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供含有茚三酮(+)产物的级分。将合并的产物级分用5%Na2CO3洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤,并浓缩,从而提供
3.25g黄色油。Rf 0.28(10%MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.25(m,3H),7.12-6.95(m,5H),6.87(ddd,1H,J=1.0,2.5,8.2Hz),3.82(br s,2H),2.15(br s,2H,NH2)。
[0730] N-(3-苯氧基苄基)喹啉-4-胺:将(3-苯氧基苯基)甲胺(2.02g,10.2mmol)置于60mL 1-戊醇中,然后通过蒸馏除去15mL挥发性材料。使混合物冷却至低于沸点,添加三丙基胺(3.80mL,19.9mmol)和4-氯喹啉(1.65g,10.2mmol)。恢复回流加热。66小时后,通过蒸发除去挥发性材料。将混合物在DCM(150,100mL)和5%Na2CO3(80mL)之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩,从而提供固体。从EA/Hex重结晶提供2.08g1
无色固体。Rf 0.34(10%MeOH/DCM);mp 163.0-164.0℃;H NMR(CDCl3)δ8.54(d,1H,J=
5.5Hz),8.00(m,1H),7.76(d,1H,J= 8.1Hz),7.64(m,1H),7.43(m,1H),7.34-7.29(m,3H),
7.11(m,1H),7.05(s,1H),7.02-6.99(m,2H),6.94(dd,1H,J=2.2,8.0Hz),6.42(d,1H,J=
13
5.5Hz),5.46(br s,1H,NH)4.51(m,2H,AB);C NMR(CDCl3)δ158.2,156.9,151.3,149.5,1
48.7,139.9,130.5,130.3,130.0,129.3,125.0,123.8,122.2,119.5,119.3,118.9,118.0,
117.8,99.7,47.4。
[0731] 实施例71:N-[3-(苄氧基)苄基]喹啉-4-胺
[0732]
[0733] 3-(苄氧基)苯甲腈:使在2mL DMF中的3-羟基苯甲腈(504mg,4.24mmol)、苄基氯(607mg,4.78mmol)和K2CO3(605mg,4.38mmol)的混合物反应42小时。将混合物用50%EA/Hex稀释,并用5%Na2CO3(2x)和盐水(用1M HCl使其为酸性)洗涤。将有机相在无1
水MgSO4上干燥并浓缩。FC(15%EA/Hex)提供780mg无色油。Rf 0.50(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.43-7.31(m,6H),7.26-7.17(m,3H),5.08(m,2H,AB)。
[0734] [3-(苄氧基)苯基]甲胺:通过冰浴冷却3-(苄氧基)苯甲腈和30mL THF的混合物。添加LAH(195mg,之后190mg)。将混合物加热至室温。24小时后,通过冰浴将混合物冷却,并依次添加0.40mL H2O、0.40mL 15%NaOH和1.2mL H2O。用5%MeOH/DCM将不均匀的混合物稀释,并预加载至硅胶上。SPE(用5%MeOH洗涤,并用10%MeOH/DCM+2%TEA洗
1
脱),提供672mg无色油,该油在静置时固化。H NMR(CDCl3)δ7.48-7.23(m,6H),6.98-6.8
3(m,3H),5.07(m,2H,AB),3.83(m,2H,AB)。
[0735] 在密封管中从在0.5mL DMF中的[3-(苄氧基)苯基]甲胺(670mg,3.14mmol)、4-氯喹啉(767mg,4.70mmol)和DIEA(1.20mL,6.88mmol)制备N-[3-(苄氧基)苄基]喹
1
啉-4-胺(600mg)。FC(7%MeOH/DCM)提供600mg产物。Rf 0.38(10%MeOH/DCM);H
NMR(CDCl3)δ8.43(d,1H,J=5.4Hz),8.01-7.96(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.40-7.22(m,7H),6.99-6.88(m,3),6.53(br s,1H,NH),6.34(d,1H,J=5.5Hz),4.99(s,2H),4.48(m,2H,AB)。
[0736] 实施例72:N-(3-苯乙氧基苄基)喹啉-4-胺
[0737]
[0738] 通过N-[3-(苄氧基)苄基]喹啉-4-胺的方法,从在2mL DMF中的3-羟基苯甲腈(561mg,4.71mmol)、2-溴乙基苯(1.34g,7.24mmol)和K2CO3(1.00g,7.25mmol)开始,于
60℃加热制备N-(3-苯乙氧基苄基)喹啉-4-胺。
[0739] 3-(苯乙氧基)苯甲腈(454mg):Rf 0.46(20%EA/Hex):1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.20(m,7H),7.10(m,2H),4.18(t,2H,J=6.9Hz),3.11(t,2H,J=6.9Hz)。
[0740] (3-(苯乙氧基苯基)甲胺(480mg):1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.20(m,6H),6.87(m,2H),6.78(m,1H),4.18(t,2H,J=7.2Hz),3.82(m,2H,AB),3.10(t,2H,J=7.2Hz),2.16(br s,2H,NH2)。
[0741] N-(3-苯 乙 氧 基 苄 基) 喹 啉-4- 胺(358mg):Rf 0.12(5 % MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ8.39(d,1H,J = 5.4Hz),7.96(d,1H,J = 8.4Hz),7.91(d,1H,J = 8.4Hz),7.59(m,1H),7.38(m,1H),7.31-7.18(m,6H),6.94-6.90(m,2H),6.80(dd,1H,J =2.4,8.1Hz),6.35(d,1H,J = 5.5Hz),6.26(br s,1H),4.48(m,2H,AB),4.12(t,2H,J =
7.0Hz),3.05(m,2H)。
[0742] 实施例73:N-[4-(喹啉-4-基氨基)丁基]苯甲酰胺
[0743]
[0744] N1-(喹啉-4-基)丁-1,4-二胺:在密封管中在130℃加热1,4-丁二胺(1.54g,17.5mmol)、4-氯喹啉(357mg,2.19mmol)和DIEA(0.50mL,2.87mmol)的混合物
24小时。将该混合物冷却,置于EA中,用5%Na2CO3(3x)和盐水洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。1H NMR(20%CD3OD/CDCl3)δ8.33(d,1H,J= 5.5Hz),7.86(ddd,1H,J= 0.5,1.5,8.4Hz),7.81(ddd,1H,J = 0.5,1.2,8.4Hz),7.53(ddd,1H,J
= 1.3,6.7,8.4Hz),7.33(ddd,1H,J = 1.2,6.9,8.4Hz),6.29(d,1H,J =
5.5Hz),3.20(m,2H),2.66(t,2H,J=6.9Hz),1.69(m,2H),1.51(m,2H)。
[0745] N-[4-(喹啉-4-基氨基)丁基]苯甲酰胺:将N1-(喹啉-4-基)丁-1,4-二胺(185mg,0.86mmol)置于5mL吡啶中,将混合物浓缩。将残留物置于10mL DCM中,通过冰浴冷却,添加TEA(0.49mL,3.5mmol)之后添加苯甲酰氯(0.40mL,3.43mmol)。将混合物加热至室温。2小时后添加3.43mL 1N NaOH,并通过蒸馏除去挥发性成分。将残留物在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用5%MeOH/DCM洗涤,并用15%MeOH/DCM洗脱),提供油状固体。通过制备型TLC(15%MeOH/DCM)进行再纯化,提供固体产物。Rf 0.21(15%MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ8.31(d,1H,J=5.7Hz),8.10(m,1H),7.80-7.77(m,3H),7.62(ddd,1H,J= 1.2,6.6,8.4Hz),7.55-7.39(m,4H),6.51(d,1H,J=5.5Hz),3.45(q,2H,J=7Hz),1.86-1.76(m,4H)。
[0746] 实施例74:N-[6-(喹啉-4-基氨基)己基]苯甲酰胺
[0747]
[0748] N1-(喹啉-4-基)己烷-1,6-二胺:在密封管中在130℃加热1,6-己二胺(2.05g,17.7mmol)和4-氯喹啉(297mg,1.82mmol)的混合物24小时。将该混合物冷却,
1
并在EA(3x)和5%Na2CO3(3x)以及盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。 H NMR(20%CD3OD/CDCl3)δ8.39(d,1H,J=5.4Hz),7.87(d,1H,J=8.1Hz),7.75(d,1H,J=
8.4Hz),7.56(ddd,1H,J=1.3,6.9,8.4Hz),7.36(m,1H),6.35(d,1H,J=5.4Hz),3.26(m,2H),2.63(m,2H),1.71(m,2H),1.49-1.38(m,6H)。
[0749] N-[6-(喹啉-4-基氨基)己基]苯甲酰胺:将N1-(喹啉-4-基)己-1,6-二胺(230mg,0.946mmol)置于5mL吡啶中,将混合物浓缩。将残留物置于10mL DCM中,通过冰浴冷却,添加TEA(0.53mL,3.8mmol)之后添加苯甲酰氯(0.44mL,3.78mmol)。将混合物加热至室温。2小时后,添加3.78mL 1N NaOH。将混合物在DCM和5%Na2CO3之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备型TLC(15%MeOH/DCM)进行纯化,提供产物。将来自洗脱液浓缩的残留物置于DCM中,用5%Na2CO3洗涤,在Na2SO4上干燥,并浓缩,从而提供
1
产物。Rf 0.23(15%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.30(d,1H,J=6.0Hz),8.09(d,1H,J=
8.4Hz),7.91(d,1H,J= 8.4Hz),7.82-7.78(m,2H),7.55(m,1H),7.45-7.30(m,4H),6.94(t,1H,J=6Hz),6.81(br s,1H),6.24(d,1H,J=6.2Hz),3.40(m,2H),3.25(m,2H),1.68-1.5
4(m,8H)。
[0750] 实施例75:N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺
[0751]
[0752] N-(8-氨基辛基)苯甲酰胺:将1,8-辛二胺(3.27g,22.7mmol)和苯甲酸甲酯(0.40mL,3.20mmol)的混合物在115℃加热24小时。将该混合物冷却并在EA和H2O之间分配。浓缩有机相,其含有1:1摩尔比的二胺和单酰胺。反相SPE(用20%MeOH/H2O洗涤,并用MeOH洗脱),提供产物级分,将该级分浓缩,置于DCM中,用5%Na2CO3洗涤,在Na2SO4上
1
干燥,并浓缩,从而提供698mg产物。H NMR(20%CD3OD/CDCl3)δ7.64-7.59(m,2H),7.43(br s,1H,NH),7.32-7.18(m,3H),3.19(m,2H),2.45(m,2H),1.42(m,2H),1.27-1.04(m,10H)。
[0753] N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺:在密封管中在160℃加热在1mL NMP中的N-(8-氨基辛基)苯甲酰胺(357mg,1.44mmol)、4-氯喹啉(312mg,1.91mmol)和DIEA(0.50mL,2.87mmol)的混合物24小时。将混合物冷却,用DCM稀释,并用5%Na2CO3洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用5%MeOH/DCM洗涤,并用2.5%MeOH/DCM+2%
1
TEA洗脱),提供作为油的产物,将其从EtOH结晶。Rf 0.33(50%EA/Hex+2%TEA);H NMR(CDCl3)δ8.33(d,1H,J=5.7Hz),7.87(dd,1H,J=0.7,8.4Hz),7.80(d,1H,J=8.7Hz),7.74-7.71(m,2H),7.58(ddd,1H,J=1.5,6.9,8.4Hz),7.48-7.34(m,4H),6.38(d,1H,J=
5.7Hz),3.38-3.26(m,4H),1.74-1.35(m,12H)。
[0754] 实施例76:3-甲氧基-N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺
[0755]
[0756] N-(8-氨 基辛基 )-3-甲氧 基苯 甲酰胺:将3- 甲氧基苯甲 酸甲 酯(863mg,5.20mmol)和1,8-辛二胺(6.90g)的混合物在110℃-120℃加热24小时。将混
合物冷却,在EA(3x60mL)和H2O、2.5%Na2CO3(3x)以及盐水(各60mL)之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。NMR显示残留物由2.3:1比例的酰胺和二胺组成。反相SPE(ODS-硅胶)(用20%MeOH/H2O洗涤,然后用MeOH洗脱),提供1.43g黄色油。NMR显示该油由7.3:1比例的酰胺和二胺组成。
[0757] 3-甲氧基-N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺:将在2.5mL NMP中的N-(8-氨基辛基)-3-甲氧基苯甲酰胺(540mg,1.94mmol)、4-氯喹啉(340mg,2.08mmol)和DIEA(0.80mL,4.59mmol)的混合物在密封管中在160℃加热3天。将混合物冷却,用EA稀释,并用5%Na2CO3和盐水洗涤,在Na2SO4上干燥,并浓缩。SPE(用1%MeOH/DCM洗涤,然后用7.5%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供固体产物。Rf 0.19(EA+2%TEA);mp
1
162-165℃(来自MeOH);H NMR(20%CD3OD/CDCl3)δ8.38(d,1H,J=5.7Hz),8.04(d,1H,J= 8.4Hz),7.92(d,1H,J = 8.4Hz),7.57(m,1H),7.40-7.21(m,4H),6.95(ddd,1H,J =
1.2,2.7,8.1Hz),6.85(m,1H),6.36(d,1H,J=5.7Hz),6.31(br s,1H,NH),3.75(s,3H),3.4
1-3.25(m,4H),1.72-1.16(m,12H)。
[0758] 实施例77:4-甲氧基-N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺
[0759]
[0760] N-(8-氨 基辛基 )-4-甲氧 基苯 甲酰胺:将4- 甲氧基苯甲 酸甲 酯(874mg,5.26mmol)和1,8-辛二胺(6.18g)的混合物在110℃-120℃加热4天。将混合物冷却,在EA(3x60mL)和H2O、2.5%Na2CO3(3x)以及盐水(各60mL)之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。反相SPE(ODS-硅胶)(用20%MeOH/H2O洗涤,然后用MeOH洗脱),提供油。将该油置于DCM中,用5%Na2CO3洗涤,在Na2SO4上干燥,并浓缩,提供533mg粘性黄色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.77和6.96(m,4H,AA’BB’),4.88(s,3H),3.34(m,2H),3.
13(m,1H,NH),2.60(m,2H),1.91(2xs,2H,NH2),1.62-1.33(m,12H)。
[0761] 4-甲氧基-N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]苯甲酰胺:将N-(8-氨基辛基)-4-甲氧基苯甲酰胺(533mg,1.92mmol)和7.5mL无水吡啶的混合物蒸发至干燥。接下来,添加在2.5mL NMP中的4-氯喹啉(335mg,2.08mmol)和DIEA(0.80mL,4.59mmol),并将混合物在密封管中在160℃加热3天。将混合物冷却,用EA稀释,并用5%Na2CO3和盐水洗涤,在Na2SO4上干燥,并浓缩。SPE(用1%MeOH/DCM洗涤,然后用7.5%MeOH/DCM+2%TEA洗1
脱),提供固体产物。Rf 0.00(5%MeOH/DCM)0.20(EA+2%TEA);H NMR(20%CD3OD/CDCl3)δ8.30(d,1H,J=5.7),7.82-7.76(m,2H),7.65和6.82(m,4H,AA’BB’),7.53(ddd,1H,J=
1.5,6.9,8.4Hz),7.33(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.4Hz),6.32(d,1H,J=5.5Hz),3.74(s,3H),
3.32-3.19(m,4H),1.70-1.25(m,12H)。
[0762] 实施例78:2-(己氧基)-N-[2-(喹啉-4-基氨基)乙基]苯甲酰胺
[0763]
[0764] 2-(己氧基)苯甲酸甲酯:将在30mL DMF中的水杨酸甲酯(7.76g,51.1mmol)、K2CO3(8.8g,64mmol)和1-溴己烷(8.60mL,61.5mmol)的混合物在50℃加热20.5小时。将混合物在1:1EA/Hex(3x150mL)和0.2M HCl、0.1M HCl和盐水(各自50mL)之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用Hex洗涤,并用20%EA/Hex洗脱),提供11.7g无色液体。
[0765] N-(2-氨基乙基)-2-(己氧基)苯甲酰胺:将2-(己氧基)苯甲酸甲酯(2.11g,8.94mmol)和1,2-乙二胺(5.40mL,81.0mmol)的混合物在密封管中于115℃
加热72小时。接下来,真空蒸发掉挥发性成分。将残留物置于10mL MeOH中,真空
1
蒸发,从而提供2.34g琥珀色液体。H NMR(CD3OD)δ7.84(m,1H),7.45(ddd,1H,J=
1.9,7.4,9.2Hz),7.09(d,1H,J=8.1Hz),7.02(m,1H),4.13(t,2H,J=6.5Hz),3.47(m,2H)
13
,2.84(m,2H),1.86(m,2H),1.49(m,2H),1.39-1.34(m,4H),0.93(m,3H);C NMR(CD3OD)δ1
69.0,158.5,134.1,132.0,123.7,122.0,114.0,70.4,43.5,42.3,32.9,30.4,27.2,23.9,1
4.6。
[0766] 2-(己氧基)-N-[2-(喹啉-4-基氨基)乙基]苯甲酰胺:将N-(2-氨基乙基)-2-(己氧基)苯甲酰胺(2.34g,8.86mmol)置于65mL 1-戊醇中,并通过蒸馏除去15mL。
使混合物稍微冷却,添加三丙基胺(3.40mL,17.8mmol)和4-氯喹啉(1.60g,9.82mmol)。
将混合物在回流下加热63小时。接下来,将混合物真空浓缩。将残留物在DCM和5%
Na2CO3之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥,并浓缩。FC(5%MeOH/DCM+2%TEA)提
供1.84g褐色糖浆,其在静置时固化。将固体用20%、33%和50%Et2O/Hex冲洗,
1
并真空干燥,从而提供1.67g固体。Rf 0.30(5%MeOH/DCM+2%TEA);H NMR(CDCl3)
δ8.56-8.51(m,2H),8.28(dd,1H,J=1.8,8.1Hz),7.92(d,1H,J=8.8Hz),7.60(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.08(m,1H),6.93(d,1H,J=8.0Hz),6.77(br s,1H,NH),6.33(d,1H,J=
5.1Hz),4.06(t,2H,J= 6.6Hz),3.90(m,2H),3.50(m,2H),1.77(m,2H),1.42-1.23(m,6H),
13
0.87(t,3H,J=7Hz);C NMR(CDCl3)δ168.1,157.3,151.2,150.3,148.6,133.5,132.5,12
9.8,129.1,124.9,121.5,120.9,120.6,119.1,112.5,98.1,69.3,46.1,39.1,31.5,29.2,2
6.0,22.7,14.2。
[0767] 实施例79:2-(己氧基)-N-[3-(喹啉-4-基氨基)丙基]苯甲酰胺
[0768]
[0769] 通过用于2-(己氧基)-N-[4-(喹啉-4-基氨基)丁基]苯甲酰胺的方法,从2-(己氧基)苯甲酸甲酯(2.13g)和1,3-二氨基丙烷(6.00mL)开始并使用4-氯喹啉(1.70g),制备2-(己氧基)-N-[3-(喹啉-4-基氨基)丙基]苯甲酰胺(1.6g)。
[0770] N-(3-氨基丙基)-2-(己氧基)苯甲酰胺:1H NMR(CDCl3)δ7.85(dd,1H,J=1.8,7.7Hz),7.44(ddd,1H,J=1.8,7.3,9.2Hz),7.10(d,1H,J=8.4Hz),7.02(m,1H),4.14(m,2H),3.48(m,2H),3.30(m,2H),2.72(m,2H),1.86(m,2H),1.75(m,2H),1.40-1.35(m,4H)
13
,0.93(m,3H);C NMR(CDCl3)δ168.8,158.5,134.1,132.0,123.6,122.0,114.0,70.4,40.
0,38.2,33.9,32.9,30.4,27.2,23.9,14.6。
[0771] 2-(己氧基)-N-[3-(喹啉-4-基氨基)丙基]苯甲酰胺:Rf 0.08(5%MeOH/1
DCM);H NMR(CDCl3)δ8.50(d,1H,J=5.5Hz),8.25(dd,1H,J= 1.8,7.7Hz),8.24-8.20(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.93(dd,1H,J=0.7,8.4Hz),7.58(ddd,1H,J=1.1,7.0,8.1Hz),7.44-7.36(m,2H),7.10-7.06(m,1H),6.92(d,1H,J = 8.1Hz),6.49-6.46(t,1H,J =
6Hz,NH),6.39(d,1H,J= 5.5Hz),4.03(t,2H),3.63-3.59(m,2H),3.46-3.42(m,2H),2.64(br s,1H,NH),1.95-1.89(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.45-1.27(m,6H),0.89-0.86(m,3H);
13
C NMR(CDCl3)δ166.8,157.2,151.0,150.0,148.7,133.1,132.4,129.7,129.1,124.7,12
1.4,21.3,120.4,119.3,112.4,98.3,69.2,39.6,39.6,36.8,31.6,29.3,28.7,26.0,22.7,
14.1。
[0772] 实施例80:2-(己氧基)-N-[4-(喹啉-4-基氨基)丁基]苯甲酰胺
[0773]
[0774] N-(4-氨基丁基)-2-(己氧基)苯甲酰胺:将2-(己氧基)苯甲酸甲酯(5.37g,8.94mmol)和7.63-乙二胺(5.40mL,81.0mmol)的混合物在密封管中于110℃加热48小时。将混合物在乙酸异丙酯(3x125mL)和H2O(100mL)、5%Na2CO3(2x100mL)和盐水(100mL)之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥和浓缩,以提供2.10g无色糖
1
浆。H NMR(CDCl3)δ8.15(dd,1H,J = 7.7,1.8Hz),8.01(br s,1H),7.33(ddd,1H,J =
9.2,7.3,1.8Hz),6.98(m,1H),6.88(d,1H,J= 8.4Hz),4.04(m,2H),3.41(m,2H),2.68(m,2H),1.80(m,2H),1.59(m,2H),1.52-1.40(m,4H),1.32-1.25(m,4H),1.12(br,s,2H),0.86(m
13
,3H);C NMR(CDCl3)δ165.3,157.0,132.6,132.2,121.6,121.1,112.2,69.0,42.0,39.6,
31.6,31.3,29.3,27.1,26.0,22.6,14.0。
[0775] 2-(己氧基)-N-[4-(喹啉-4-基氨基)丁基]苯甲酰胺:将N-(4-氨基丁基)-2-(己氧基)苯甲酰胺置于60mL 1-戊醇中,并通过蒸馏除去15mL挥发性液体。使混合物稍微冷却,添加三丙基胺(2.70mL,14.2mmol)和4-氯喹啉(1.29g,7.91mmol)。恢复回流加热42小时将冷却的混合物浓缩并在DCM和5%Na2CO3之间分配,将有机相在无水Na2SO4上干燥,并浓缩。残留物置于EA中,然后再次浓缩。所获得的油在静置时固化。将固体破碎,并用20%、50%和100%Et2O/Hex洗涤。真空干燥提供1.53g黄灰色固体。Rf 0.21(5%
1
MeOH/DCM+2%TEA);H NMR(CD3OD)δ8.53(d,1H,J=5.5Hz),8.24(dd,1H,J=1.9,7.7Hz),8.16(m,1H,NH),7.95(d,1H,J=8.4Hz),7.85(d,1H,J=8.4Hz),7.61(m,1H),7.44-7.38(m,2H),7.07(m,1H),6.94(d,1H,J=8.4Hz),6.41(d,1H,J=5.1Hz),5.44(br s,1H,NH),4.
08(m,2H),3.57(m,2H),3.39(m,2H),1.91-1.75(m,6H),1.44(m,2H),1.34-1.27(m,4H),0.8
13
6(m,3H);C NMR(CDCl3)δ165.9,157.2,151.2,149.9,148.7,133.0,132.5,130.1,129.1,
124.8,121.5,121.4,119.8,119.0,112.4,98.9,69.2,43.2,39.3,31.7,29.4,28.0,26.2,2
6.1,22.8,14.2。
[0776] 实施例81:N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]吡啶酰胺
[0777]
[0778] N-(8-氨基辛基)吡啶酰胺:将1,8-辛二胺(8.19g,56.9mmol)和吡啶甲酸甲酯(970mg,7.08mmol)的混合物在130℃加热60小时。将混合物冷却,置于甲醇中,并蒸发到硅胶上。将预加载的硅胶加载至快速柱的顶部,并使用15%MeOH/DCM+2%TEA洗脱。含有产物的级分的浓缩提供1.28g液体。Rf 0.23(15%MeOH/DCM+2%TEA);
1
H NMR(20 % CD3OD/CDCl3)δ8.5(ddd,1H,J = 1.0,1.7,4.9Hz),8.2(m,1H),8.0(br s,1H,NH),7.8(m,1H),7.4(ddd,1H,J=1.5,4.9,7.7Hz),3.43(m,2H),2.66(m,2H),2.17(br s,2H,NH2),1.65-1.28(m,12H)。
[0779] N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]吡啶酰胺:将N-(8-氨基辛基)吡啶酰胺(557mg,2.24mmol)、4-氯喹啉(544mg,3.34mmol)、DIEA(1mL,6mmol)和0.5mL DMF的混合物在密封管中在140℃加热89小时。接下来,蒸发掉挥发性成分,通过FC(8%MeOH/DCM)将
1
残留物纯化,从而提供520mg产物。Rf 0.38(10%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.6(d,1H),
8.4(d,1H),8.1(d,1H),8.1-7.9(m,3H),7.7(m,1H),7.5(m,1H),7.30(m,1H),6.3(d,1H),3.
4-3.3(m,4H),1.7(m,2H),1.5(m,2H),1.3-1.0(m,8H)。
[0780] 实施例82:N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]烟酰胺
[0781]
[0782] N-(8-氨基辛基)烟酰胺:将1,8-二氨基辛烷(9.78g,67.0mmol)和烟酸甲酯(1.50g,10.9mmol)的混合物在84℃加热16小时,在110℃-120℃再加热56小时。将冷却的混合物通过SPE分离,用5%MeOH/DCM+2%TEA洗涤,以除去辛-1,8-双(酰胺)和残留的烟酸甲酯,然后用15%MeOH/DCM+2%TEA洗脱出茚三酮(+)产物级分。将这些产物级分浓缩,置入DCM中,并用5%Na2CO3洗涤,在Na2SO4上干燥、过滤和干燥,从而提供2.07g浅黄
1
色固体。Rf 0.10(15%MeOH/DCM+2%TEA);H NMR(CD3OD)δ8.95(dd,1H,J=0.8,2.2Hz),8.67(m,1H),8.23(m,1H),7.53(m,1H),3.38(t,2H,J= 7.3Hz),2.60(t,2H),1.61(m,2H),
13
1.47-1.33(m,10H);C NMR(CD3OD)δ167.8,152.7,149.2,137.1,132.4,125.3,42.8,41.3,34.1,30.7,30.6,28.2,28.2,22.2。
[0783] N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]烟酰胺:将N-(8-氨基辛基)烟酰胺(5.66g,22.7mmol)置于100mL 1-戊醇中,并通过蒸馏除去50mL挥发性材料。使混合物冷却至低于沸点,添加三丙基胺(9.50mL,49.8mmol)和4-氯喹啉(4.08g,25.0mmol)。恢复回流加热。22小时后,通过蒸发除去挥发性材料。将混合物在25mL 1N NaOH和25mL 5%Na2CO3的组合与DCM(175,2x100mL)之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩,以提供黑色浆液。从MeOH/H2O两次结晶并在P2O5上真空干燥,提供2.31g固体。Rf 0.56(15%
1
MeOH/DCM+2%TEA);mp 139.5-141.0℃;H NMR(DMSO-d6)δ8.97(m,1H),8.66(m,1H),8.6
1(t,1H,J= 5.5Hz),8.35(d,1H,J =5.1Hz),8.19(d,1H,J = 8.8Hz),8.14(ddd,1H,J =
1.4,2.2,7.7Hz),7.74(dd,1H,J = 1.1,8.5Hz),7.57(m,1H),7.46(m,1H),7.38(ddd,1H,J=1.4,7.0,8.4Hz),7.16(t,1H,J=5Hz),6.40(d,1H,J=5.5Hz),3.27-3.22(m,4H),1.65
13
(m,2H),1.44(m,2H),1.30(m,8H);C NMR(DMSO-d6)δ164.6,151.6,150.4,150..2,148.3,
148.0,134.8,130.1,128.7,123.7,123.4,121.7,118.8,98.0,42.4,39.2,29.0,28.8,28.7,27.8,26.6,26.4。
[0784] 实施例83:N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]异烟酰胺
[0785]
[0786] N-(8-氨基辛基)异烟酰胺:将1,8-二氨基辛烷(7.66g,53mmol)和异烟酸甲酯(910mg,6.64mmol)的混合物在130℃加热60小时。将冷却的混合物在DCM和5%Na2CO3之间分配,将有机相在无水Na2SO4上干燥,并浓缩。FC(15%MeOH/DCM+2%TEA)提供539mg油状固体。Rf 0.15(15%MeOH/DCM+2%TEA);1H NMR(20%CD3OD/CDCl3)δ8.59和7.66(m,4H,AA’BB’),3.33(m,2H),3.10(m,1H,NH),2.78(m,2H),1.85(s,2H,NH2),1.57-1.24(m,12H)。
[0787] N-[8-(喹啉-4-基氨基)辛基]异烟酰胺:在密封管中在140℃加热N-(8-氨基辛基)异烟酰胺(539mg,2.16mmol)、4-氯喹啉(536mg,3.29mmol)、DIEA(2mL,12mmol)和0.5mL DMF的混合物89小时。接下来,蒸发掉挥发性成分,通过FC(8%MeOH/DCM)将残留物纯化,从而提供113mg产物。Rf 0.13(10%MeOH/DCM);1H NMR(20%CD3OD/CDCl3)δ8.58和7.62(m,4H,AA’BB’),8.35(d,1H,J=5.4Hz),7.83(dd,1H,J=0.7,8.4Hz),7.71(m,1H),7.55(ddd,1H,J=1.3,7.0,8.2Hz),7.35(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.4Hz),6.34(d,1H,J=
5.5Hz),3.37-3.21(m,4H),1.70-1.22(m,12H)。
[0788] 实施例84:N-(吡啶-4-基甲基)喹啉-4-胺
[0789]
[0790] 按照用于 N-(吡啶-2- 基甲基) 喹啉 -4-胺的方法制备 N-( 吡1
啶 -4- 基 甲 基 ) 喹 啉 -4- 胺。Rf 0.29(5 % MeOH/DCM+2 % TEA);H NMR(CDCl3)δ8.51-8.47(m,2H),8.39(d,1H,J = 5.4Hz),8.03-8.00(m,1H),7.95(dd,1H,J =
1.0,8.4Hz),7.59(ddd,1,J=1.2,6.9,8.4Hz),7.40(ddd,1H,J=1.5,6.9,8.4Hz),7.28-7.22(m,2H),6.61(br s,1H),6.19(d,1H,J=5.4Hz),4.56(br s,2H)。
[0791] 实施例85:N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-4-胺
[0792]
[0793] 按照用于N-(吡啶-2-基甲基)喹啉-4-胺的方法制备N-(吡啶-4-基甲1
基 ) 喹 啉 -3- 胺。Rf 0.36(5 % MeOH/DCM+2 % TEA);H NMR(CDCl3)δ8.56(d,1H,J= 2.0Hz),8.45(dd,1H,J = 1.7,5.0Hz),8.41(d,1H,J = 5.2Hz),7.98(d,1H,J =
8.4Hz),7.91(dd,1H,J=1.0,8.4Hz),7.61(ddd,1H,J=1.7,2.0,7.9Hz),7.54(ddd,1H,J= 1.2,6.9,8.2Hz),7.33(ddd,1H,J = 1.2,6.9,8.4Hz),7.17(dd,1H,J =
5.0,7.9Hz),6.61(br s,1H),6.29(d,1H,J=5.5Hz),4.50(m,2H,AB)。
[0794] 实施例86:N-(吡啶-2-基甲基)喹啉-4-胺
[0795]
[0796] 在密封管中在130℃加热4-氯喹啉(228mg,1.40mmol)、2-(氨基甲基)吡啶(144mg,1.33mmol)和DIEA(0.50mL)的混合物48小时。接下来,将混合物冷却,并
在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,在Na2SO4上干燥并浓缩。FC(3%MeOH/DCM+2%TEA)提供含有级分的产物,将其浓缩。将残留物置于DCM中,用5%Na2CO3洗涤,在
1
Na2SO4上干燥,并浓缩,从而提供产物。Rf 0.54(5%MeOH/DCM+2%TEA);H NMR(CDCl3)δ8.57-8.54(m,1H),8.46(d,1H,J = 5.4Hz),7.99-7.91(m,2H),7.62-7.52(m,2H),
7.37(ddd,1H,J = 1.2,6.9,8.1Hz),7.26-7.23(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.03(br
s,1H),6.32(d,1H,J=5.4Hz),4.52(m,2H,AB)。
[0797] 实施例87:N-己基喹啉-4-胺
[0798]
[0799] 将4-氯喹啉(248mg,1.52mmol)和1-己基胺(2mL,15mmol)的混合物在密封管中于100℃加热2天,在120℃-130℃加热2天,并在150℃加热1天。将混合物冷却并在EA和5%Na2CO3之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥,并真空浓缩。SPE(用25%EA/Hex洗涤,并用12%MeOH/DCM洗脱),然后通过制备型TLC(10%MeOH/DCM)再纯化,提供作为油的1
产物。Rf 0.16(5%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.48(d,1H,J=5.4Hz),7.97(dd,1H,J=
1.0,8.4Hz),7.87(d,1H,J=8.4Hz),7.60(ddd,1H,J=1.5,6.9,8.4Hz),7.40(ddd,1H,J=
1.2,6.9,8.4Hz),6.40(d,1H,J=5.7Hz),5.66(br s,1H,NH),3.32(m,2H),1.75(m,2H),1.4
6-1.26(m,6H),0.89(m,3H)。
[0800] 实施例88:N-(癸基)喹啉-4-胺
[0801]
[0802] 将 在25mL 1- 戊 醇 中 的1- 氨 基 癸 烷 (4.36g,27.8mmol)、三 丙 基 胺(8.00mL,42.0mmol)和4-氯喹啉(4.55g,27.9mmol)的混合物在回流下加热3天。接下来,蒸发掉挥发性成分。将残留物置于DCM(150mL)中,用5%Na2CO3(100mL)洗涤。
用DCM(100mL)提取水性相,将合并的有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,从而提供黑色液体。SPE(用1%然后5%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供产物级分,将其浓缩,在
DCM(150,100mL)和5%Na2CO3(100mL)之间分配,在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。从EA/
1
Hex重结晶提供4.14g无色固体。Rf 0.30(5%MeOH/DCM+2%TEA);mp 79.0-80.0℃;H NMR(CDCl3)δ8.56(d,1H,J=5.5Hz),7.97(dd,1H,J=1.1,8.4Hz),7.72(m,1H),7.62(ddd,1H,J=1.4,7.0,8.4Hz),7.41(m,1H),6.43(d,1H,J=5.5Hz),4.97(br s,1H,NH),3.31(m
13
,2H),1.76(m,2H),1.46(m,2H),1.39-1.27(m,12H),0.88(m,3H);C NMR(CDCl3)δ152.2,1
49.9,149.6,129.2,128.2,125.0,122.7,121.0,102.4,62.0,51.8,32.6,28.0,25.7,22.4,
14.0。
[0803] 实施例89:N-(十二烷基)喹啉-4-胺
[0804]
[0805] 将 在30mL 1- 戊 醇 中 的4-氯 喹 啉(3.25g,19.9mmol)、1-十 二 烷 基 胺(3.80g,20.5mmol)和三丙基胺(5.90mL,30.9mmol)的混合物在回流下加热16.5小时。接下来,真空蒸发掉挥发性成分。将残留物在1N NaOH和5%Na2CO3(各自20mL)
的混合物与DCM(150,100mL)之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。从冰冷
10%EA/Hex结晶,用冰冷20%Et2O/Hex洗涤收集的固体,提供4.95g无色固体(熔点
81.5-82.0℃)。LC/MS(230nm)表明存在5%-10%的杂质。SPE(1%TEA/EA)分离出一
种杂质,该杂质通过NMR分析具有显著的芳基氢。将产物从冰冷的10%EA/Hex重结晶,
1
从而提供4.70g无色固体。Rf 0.12(10%MeOH/DCM);mp 80.5-81.5℃;H NMR(CDCl3)δ8.56(d,1H,J = 5.1Hz),7.97(dd,1H,J = 1.1,8.4Hz),7.72(m,1H),7.62(ddd,1H,J =
1.5,7.0,8.5Hz),7.42(ddd,1H,J = 1.5,7.0,8.5Hz),6.42(d,1H,J = 5.5Hz),4.98(br s,1H,NH),3.31(m,2H),1.76(p,2H,J= 7.3Hz),1.47(m,2H),1.38-1.26(m,16H),0.88(t,3
13
H,J=6.8Hz);C NMR(CDCl3)δ151.3,149.8,148.7,130.3,129.1,124.7,119.3,118.9,99.0,43.5,32.1,29.8,29.8,29.8,29.8,29.6,29.5,29.2,27.4,22.9,14.3。
[0806] 实施例90:N1,N8-二(喹啉-4-基)辛-1,8-二胺
[0807]
[0808] 将在NMP中的1,8-辛二胺和过量的4-氯喹啉以及DIEA的混合物在密封管中于160℃加热3天。将混合物冷却,通过SPE(用1%MeOH/DCM洗涤,然后用
1
7.5%MeOH/DCM+2%TEA洗脱)纯化,从而提供固体产物。Rf 0.05(EA+2%TEA);H
NMR(20 % CD3OD/CDCl3)δ8.32(d,2H,J = 5.7Hz),7.85-7.80(m,4),7.58(ddd,2H,J =
1.2,6.9,8.2Hz),7.38(ddd,2H,J=1.2,6.9,8.4Hz),6.37(d,2H,J=5.7Hz),3.38-3.25(m,4H),1.73-1.24(m,12H)。
[0809] 实施例91:N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-6-胺
[0810]
[0811] 8-(己氧基)辛酸:向通过冰浴冷却的8-(己氧基)辛-1-醇(2.1g,9.1mmol)和50mL DCM添加约6.0mL Jones试剂,其后混合物的绿色消失。接下来,用H2O和0.1M HCl洗涤混合物,将有机相在MgSO4上干燥,用5mL MeOH稀释,通过硅胶垫过滤,用5%MeOH/DCM洗涤所述垫,并浓缩。FC(5%MeOH/DCM)提供1.6g产物。Rf 0.3(5%MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ3.4(t,4H),2.3(m,2H),1.7-1.4(m,6H),1.4-1.2(m,12H),0.9(m,3H)。
[0812] 8-(己 氧 基)-N-(喹 啉-6-基 )辛 酰 胺:使 在20mL DCM中 的6-氨 基喹 啉(0.5g,3.5mmol)、8-( 己 氧 基) 辛 酸(847mg,3.47mmol)、1- 羟 基 苯 并 三 唑(469mg,3.47mmol)、4-二甲基氨基吡啶(42mg,0.3mmol)和EDC(663mg,3.47mmol)的混合物反应,至少起始材料耗尽,如通过TLC所观察。接下来,蒸发掉挥发性成分,并且使残留物在EA和H2O、5%Na2CO3、H2O以及盐水之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(50%EA/Hex)提供225mg产物。Rf 0.4(50%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ8.8(m,1H),8.4(m,1H),
8.15(m,1H),8.05(m,1H),7.9(br s,1H,NH),7.6(m,1H),7.4(m,1H),3.4(t,4H),2.4(t,2H),1.7(m,2H),1.6-1.4(m,4H),1.4-1.2(m,12H),0.85(m,3H)。
[0813] N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-6-胺:将8-(己氧基)-N-(喹啉-6-基)辛酰胺(171mg,0.46mmol)和20mL THF的混合物通过冰浴冷却,之后添加70mg氢化铝锂。将混合物缓慢加热至室温过夜。接下来,再冷却混合物,并且小心地添加0.7mL H2O、0.7mL15%NaOH和2.1mL H2O。将混合物通过硅藻土垫过滤,用5%MeOH/DCM洗涤,并且浓缩滤液。将残留物在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥,并浓缩。SPE(50%EA/
1
Hex)提供100mg产物。Rf 0.3(50%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ8.6(m,1H),7.95-7.85(m,2H),7.3(m,1H),7.1(m,1H),7.7(m,1H),3.4(t,4H),3.2(t,2H),1.8-1.2(m,20H),0.85(t,3H)。
[0814] 实施例92:N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-3-胺
[0815]
[0816] 按照用于N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-6-胺的方法从3-氨基喹啉(728mg)制备N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-3-胺(66mg)。
[0817] 8-( 己 氧 基 )-N-( 喹 啉 -3- 基 ) 辛 酰 胺 :1H NMR(CDCl3)δ9.05(br s,1H),8.95(br,s,1H),8.5(br s,1H,NH),8.1(d,1H),7.8(d,1H),7.7-7.5(m,2H),3.4(m,4H),2.5(t,2H),1.8(m,2H),1.7-1.2(m,16H),0.85(t,3H)。
[0818] 206-181 N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-3-胺:1H NMR(CDCl3)δ8.6(d,1H),8.0(d,1H),7.6(d,1H),7.5-7.3(m,2H),7.0(m,1H),4.3(br s,1H,NH),3.5-3.3(m,4H),3.2(m,2H),1.8-1.2(m,20H),0.9(m,3H)。
[0819] 实施例93:N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-8-胺
[0820]
[0821] 按照用于N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-6-胺的方法从8-氨基喹啉(472mg)制备N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-8-胺(58mg)。
[0822] 8-(己氧基)-N-(喹啉-8-基)辛酰胺:Rf 0.7(10%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ9.8(br s,1H,NH),8.85-8.75(m,2H),8.2(m,1H),7.6-7.4(m,3H),3.4(m,4H),2.6(t,2H),1.8(m,2H),1.7-1.2(m,16H),0.9(m,3H)。
[0823] N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-8-胺:Rf 0.6(50%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ8.7(d,1H),8.1(br s,1H),7.5-7.3(m,2H),7.0(d,1H),6.7(d,1H),3.5-3.3(m,4H),3.3(m,2H),1.8(m,2H),1.7-1.2(m,18H),0.9(m,3H)。
[0824] 实施例94:N-[8-(己氧基)辛基]-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺
[0825]
[0826] 在150℃加热在1mL NMP中的8-(己氧基)辛-1-胺(350mg,1.53mmol)、4-氯-2-三氟甲基喹啉(420mg,1.81mmol)和TEA(0.32mL,1.84mmol)的混合物16小
时。将该混合物冷却并在EA和5%Na2CO3之间分配。将有机相用盐水洗涤,在Na2SO4上
1
干燥并浓缩。通过制备型TLC纯化得到产物。Rf 0.38(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)
δ8.01(m,1H),7.75(d,1H,J=8.4Hz),7.62(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.4Hz),7.42(ddd,1H,J=1.2,7.0,8.4Hz),6.65(s,1H),5.45(m,1H,NH),3.38-3.34(m,4H),3.27(m,2H),1.76-1.1
8(m,20H),0.85(m,3H)。
[0827] 实施例95:7-氯-N-癸基喹啉-4-胺
[0828]
[0829] 按照用于7-氯-N-十二烷基喹啉-4-胺的方法,从5.18g 1-癸基胺和6.53g4,7-二氯喹啉开始制备7-氯-N-癸基喹啉-4-胺(8.10g)。Mp 102.5-103.0℃(EA/
1
Hex);H NMR(CDCl3)δ88.5(d,1H,J = 5.5Hz),7.9(d,1H,J = 1.9Hz),7.6(d,1H,J =
8.8Hz),7.3(m,1H),6.4(d,1H,J=5.5Hz),5.1(br m,1H,NH),3.3(m,2H),1.7(m,2H),1.5-1
13
.3(m,14H),0.8(m,3H);C NMR(CDCl3)δ152.2,149.9,149.4,134.9,129.0,125.4,121.1,
117.3,99.2,43.5,32.1,29.7,29.7,29.6,29.5,29.1,27.3,22.9,14.3。
[0830] 实施例96:7-氯-N-十二烷基喹啉-4-胺
[0831]
[0832] 将1-十二烷基胺(4.57g,24.7mmol)、三丙基胺(9.4mL,49mmol)、4,7-二氯喹啉(4.89g,24.7mmol)和50mL 1-戊醇的混合物在回流下加热22小时。接下来,蒸发掉挥发性成分。将残留物在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥,并浓缩。SPE(50%EA/Hex)提供作为黄色固体的产物。将该产物置于DCM中,用5%Na2CO3洗涤,在Na2SO4上干燥,并浓缩。将产物从冰冷的20%EA/Hex结晶,从而提供7.50g无色固体。Rf
1
0.30(50%EA/Hex);mp 95.0-97.0℃;H NMR(CDCl3)δ8.5(d,1H,J=5.1Hz),7.9(d,1H,J=1.9Hz),7.6(d,1H,J=8.8Hz),7.3(m,1H),6.39(d,1H,J=5.5Hz),5.0(br m,1H,NH),3
13
.3(m,2H),1.8(m,2H),1.5-1.2(m,20H,0.9(m,3H);C NMR(CDCl3)δ152.3,149.9,149.4,1
35.0,129.1,125.4,121.0,117.3,99.3,43.5,32.1,29.8,29.8,29.8,29.7,29.6,29.5,29.
1,27.3,22.9,14.3。
[0833] 实施例97:N-(癸基)喹唑啉-4-胺
[0834]
[0835] 将在50mL IPA中的4-氯喹唑啉(6.90g,42.1mmol)、1-癸基胺(10.8mL,54.3mmol)和TEA(8.90mL,62.7mmol)的混合物在回流下加热6小时,然后静置过夜。接下来,蒸发掉挥发性成分,将残留物置于DCM中,用20mL 1N NaOH和20mL 5%Na2CO3的混合物进行洗涤。将有机相在无水Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,用5%MeOH/DCM洗涤。将滤液浓缩,从而提供固体。将该固体用25mL和10mL批次的20%Et2O/Hex洗涤,然后真空干燥,从而提供11.22g无色固体。Rf 0.41(10%
1
MeOH/DCM);mp 72.5-73.0℃;H NMR(CDCl3)δ8.66(s,1H),7.82(dd,1H,J=1.1,8.8Hz),7.73-7.69(m,2H),7.44(m,1H),5.83(br s,1H,NH),3.65(m,2H),1.72(m,2H),1.46-1.25(m,14H),0.86(t,3H,J=7.0Hz);
13
C NMR(CDCl3)δ159.7,155.7,149.6,132.7,128.8,126.1,120.6,115.2,41.6,32.1,29.8,29.7,29.6,29.
5,27.6,22.9,14.3。
[0836] 实施例98:N-十二烷基喹唑啉-4-胺
[0837]
[0838] 1-十二烷基胺(4.20g,22.7mmol)置于45mL IPA中,通过蒸馏除去10mL。接下来,使混合物稍微冷却,添加TEA(6.5mL,46mmol)和4-氯喹唑啉(3.72g,22.7mmol)。将混合物在回流下加热7小时。然后,通过蒸馏除去大多数挥发性成分。将残留物在1N NaOH和5%Na2CO3(各自20mL)的混合物与DCM(150,100mL)之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(30、50和60%EA/Hex分步梯度)提供含有级分的产物,将其浓缩,置于DCM中,用5%Na2CO3洗涤,在Na2SO4上干燥,并浓缩成浆液。从冰冷的30%EA/Hex结晶提供6.05g无色固体。Rf 0.20(50%EA/Hex);mp 74.0-75.0℃;1H NMR(CDCl3)δ866(s,1H),7.82(m,1H),7.74-7.69(m,2H),7.45(m,1H),5.76(br s,1H,NH),3.65(m,2H),1.72(m,2H),1.46-1.25(m,18H),0.87(m,3H);13C NMR(CDCl3)δ159.6,155.7,149.6,132.7,128.9,126.1,120.6,1
15.1,41.6,32.1,29.8,29.8,29.8,29.8,29.6,29.6,29.5,27.3,22.9,14.3。
[0839] 实施例99:N-癸基-7-氟喹唑啉-4-胺
[0840]
[0841] 在回流下加热在10mL IPA中的1-癸基胺(1.2mL,6.0mmol)、4-氯-7-氟喹唑啉(1.1g,6.0mmol)和TEA(1.3mL,9.3mmol)的混合物6小时。接下来,蒸发掉挥发性成分,并将残留物在DCM(400,300mL)和5%Na2CO3(400mL)之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,用10%MeOH/DCM洗涤,并且浓缩。使产物从EA/Hex结晶。
[0842] 实施例100:N-十二烷基-7-氟喹唑啉-4-胺
[0843]
[0844] 按照用于制备N-癸基-7-氟喹唑啉-4-胺的方法,从在10mL IPA中的1-十二烷基胺(1.2mL,5.2mmol)、4-氯-7-氟喹唑啉(1.0g,5.5mmol)和TEA(1.2mL,8.6mmol)制备N-十二烷基-7-氟喹唑啉-4-胺。
[0845] 实施例101:7-氯-N-癸基喹唑啉-4-胺
[0846]
[0847] 按照用于制备N-癸基-7-氟喹唑啉-4-胺的方法,从在15mL IPA中的1-癸基胺(1.5mL,7.0mmol)、4,7-二氯喹唑啉(1.4g,7.0mmol)和TEA(2.0mL,14mmol)制备
7-氯-N-癸基喹唑啉-4-胺。
[0848] 实施例102:7-氯-N-十二烷基喹唑啉-4-胺
[0849]
[0850] 按照用于制备N-癸基-7-氟喹唑啉-4-胺的方法,从在15mL IPA中的1-十二烷基胺(1.3g,7.0mmol)、4,7-二氯喹唑啉(1.4g,7.0mmol)和TEA(2.0mL,14mmol)制备
7-氯-N-十二烷基喹唑啉-4-胺。
[0851] 实施例103:N-(6-丁氧基己基)喹唑啉-4-胺
[0852]
[0853] 将6-丁氧基己-1-胺(7.20g,41.1mmol)置于200mL,并通过蒸馏除去50mL。使混合物稍微冷却,添加TEA(17.4mL,124mmol)和4-氯喹唑啉(11.11g,67.7mmol)。将混合物在回流下加热38小时,并在室温静置3天。蒸发掉挥发性成分。将残留物在40mL 1N NaOH和40mL 5%Na2CO3的混合物与DCM(150,2x50mL)之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并蒸发至硅胶上。SPE(用30%EA/Hex洗涤,并用60%EA/Hex洗脱),提供黄色浆液,使该黄色浆液从10%EA/Hex在-20℃结晶,提供4.64g无色固体。Rf 0.25(50%EA/Hex);1
mp 40-46℃;H NMR(CDCl3)δ8.64(s,1H),7.84(d,1H,J=8.4Hz),7.78-7.70(m,2H),7.46(ddd,1H,J=1.4,7.3,8.4Hz),6.12(br s,1H,NH),3.66(m,2H),3.41-3.37(m,4H),1.74(m,
13
2H),1.62-1.30(m,10H),0.90(t,3H,J=7.3Hz);C NMR(CDCl3)δ159.8,155.2,148.6,133.0,128.1,126.3,120.9,115.0,70.9,70.9,41.6,32.0,29.8,29.4,27.1,26.2,19.6,14.1。
[0854] 实施例104:N-[8-(己氧基)辛基]喹唑啉-4-胺
[0855]
[0856] 8-(己氧基)辛-1-醇:将1,8-辛二醇(201.4g,1.38mol)置于1.3L IPA中,通过蒸馏除去250mL挥发性材料。将混合物冷却至低于沸点,分批添加金属钠(6.9g,0.30mol),同时保持氩气氛围。添加完成后,将混合物煮沸1小时,然后在室温将其搅拌过夜。以慢流添加1-溴己烷(32.2mL,0.23mol)。25小时后,稍微加热混合物。开始形成沉淀物。加热2天后,将混合物加热以蒸馏400mL挥发性材料。接下来,停止加热,添加在48mL H2O中的16g NH4Cl。1小时后,恢复蒸馏,收集450mL馏出物。停止加热,向热混合物添加214g硅胶。将温热混合物良好地混合并冷却。通过使用30%EA/Hex的SPE除去过量
1
的二醇,其得到含有所需产物的25.9g浅黄色油。Rf 0.19(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ3.63-3.58(m,2H),3.37(t,4H,J=6.7Hz),1.66(br s,1H,OH),1.57-1.50(m,6H),1.30-1.28(m,14H),0.87(t,3H,J=6.6Hz)。通过用5%MeOH/DCM洗脱回收1,8-辛二醇,蒸发溶剂,并从EA/Hex三批次结晶,其得到182.4g无色固体。
[0857] 8-(己氧基)辛基甲磺酸酯:将8-(己氧基)辛-1-醇置于250mL DCM中,使用冰浴冷却。依次添加TEA(21.0mL,150mmol)和甲磺酰氯(10.5mL,134mmol)。1.25小时后,添加20g冰块。蒸发掉大多数挥发性材料。将残留物在1:1EA/Hex(3x300mL)和H2O、饱和NaHCO3、H2O、1M HCl、H2O以及盐水(各自100mL each)之间分配。将合并的有机相在Na2SO41
上干燥、通过硅胶垫过滤,并浓缩。Rf 0.28(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ4.21(t,2H,J=
6.6Hz),3.38(t,2H,J=6.4Hz),3.37(t,2H,J=6.7Hz),2.98(s,3H),1.72(m,2H),1.61-1.
46(m,4H),1.40-1.24(m,14H),0.87(t,3H,J=6.8Hz).
[0858] N-[8-(己氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺:将甲苯(100mL)与粗8-(己氧基)辛基甲磺酸酯混合,然后蒸发。将残留物置于120mL DMF和60mL NMP中。添加邻苯二甲酰亚胺钾(25.0g,135mmol)。混合21.5小时后,添加50mL H2O,并蒸发掉挥发性材料。将残留物在EA(3x300mL)和H2O(150mL)、饱和NaHCO3(150mL)以及盐水(2x150mL)之间分配。合并的有机相在Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤并浓缩。Rf 0.50(10%EA/Hex);
1
H NMR(CDCl3)δ7.81 和 7.68(m,4H,AA’BB’),3.65(t,2H,J = 7.3Hz),3.36(t,2H,J =
6.7Hz),3.35(t,2H,J = 6.7Hz),1.67-1.48(m,6H),1.29-1.22(m,14H),0.86(t,3H,J =
6.8Hz)。
[0859] 8-(己氧基)辛-1-胺:将IPA(100mL)与粗N-[8-(己氧基)辛基]邻苯二甲酰亚胺混合,然后蒸发。残留物置于450mL EtOH中,添加一水合肼(6.60mL,136mmol),在回流下加热混合物过夜。通过蒸馏掉300mL挥发性材料将混合物浓缩。停止加热,向热混合物添加150mL 1M HCl,并使混合物冷却。通过蒸馏除去沉淀物,将其用1:1EtOH/H2O(2x100mL)洗涤。将滤液浓缩至100mL,使用NaOH球团将pH调整至>10。用DCM(3x250mL)提取混合
1
物,将合并的有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,从而提供27.6g混浊液体。H NMR(CDCl3)δ3.36(t,4H,J=6.7Hz),2.66(t,2H,J=6.9Hz),1.52(m,2H),1.44-1.28(m,18H),0.86(m,3H)。
[0860] N-[8-(己氧基)辛基]喹唑啉-4-胺:将粗8-(己氧基)辛-1-胺置于400mLIPA中,通过蒸馏除去250mL挥发性材料。使混合物冷却,添加TEA(16.8mL,120mmol)和
4-氯喹唑啉(9.8g,60mmol)。将混合物在回流下加热4小时。等分试样的TLC表明残留大量的茚三酮(+)材料。添加TEA(11.2mL,80mmol)和4-氯喹唑啉(6.5g,38mmol)。另外加热5小时后,将混合物冷却并搅拌12小时。接下来,蒸发掉挥发性成分,并将残留物在DCM(300,2x150mL)和1N NaOH以及5%Na2CO3(各自100mL)之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。SPE(用20%、30%和50%EA/Hex洗脱),提供产物级分,将其合并和浓缩。将残留物置于300mL EA中,过滤,并浓缩。将所得黄色固体从10%EA/Hex重结晶两次,以提供30.3g淡黄色固体。Rf 0.11(40%EA/Hex);mp 67.0℃-67.5℃;
1
H NMR(CDCl3)δ8.66(s,1H),7.83(d,1H,J=7.8Hz),7.75-7.70(m,2H),7.46(m,1H),5.81(br s,1H,NH),3.65(dt,2H,J=5.5,7.4Hz),3.38(t,4H),1.73(m,2H),1.59-1.52(m,4H),1
13
.46-1.24(m,14H),0.87(t,3H,J=6.9Hz);C NMR(CDCl3)δ159.7,155.6,149.4,132.8,12
8.7,126.2,120.6,115.1,71.2,71.1,41.7,41.5,31.9,30.0,29.6,29.6,29.5,27.2,26.4,
26.1,22.8,14.3。
[0861] 实施例105:N-[8-(4-甲氧基苯氧基)辛基]喹唑啉-4-胺
[0862]
[0863] 将8-(4-甲氧基苯氧基)辛-1-胺(4.03g,16.1mm)置于125mL IPA中,并通过蒸馏除去50mL挥发性材料。使混合物稍微冷却,添加TEA(17.4mL,124mmol)和4-氯喹唑啉(2.92g,67.7mmol)。恢复回流加热。24小时后,冷却混合物,并添加15mL 1N NaOH。蒸发掉挥发性成分。用DCM稀释残留物,用5%Na2CO3洗涤,在无水Na2SO4上干燥,并浓缩至硅胶上。SPE(用50%EA/Hex洗涤并用40%EA/Hex+2%TEA洗脱),提供含有级分的产物,将其浓缩,置于DCM中,用5%Na2CO3洗涤,在无水Na2SO4上干燥,并浓缩,从而提供黄色固体。从EA/Hex重结晶提供3.93g白色固体。Rf 0.41(50%EA/Hex+2%TEA);mp 97.0-98.0℃;
1
H NMR(CDCl3)δ8.66(s,1H),7.81(dd,1H,J=0.7,8.4Hz),7.51(m,1H),7.69(ddd,1H,J=
1.5,7.0,8.5Hz),7.41(ddd,1H,J=1.5,7.0,8.4Hz),6.83-6.78(m,4H,AA’BB’),6.09(m,1H,NH),3.87(t,2H,J= 6.6Hz),3.74(s,3H),3.67(m,2H),1.76-1.66(m,4H),1.46-1.33(m,
13
8H);C NMR(CDCl3)δ159.7,155.6,153.8,153.4,149.5,132.6,128.6,126.0,120.8,115.
6,115.2,114.8,68.7,55.9,41.5,29.5,29.4,29.4,27.1,26.1.
[0864] 实施例106:N-{2-[2-(己氧基)苯氧基]乙基}喹唑啉-4-胺
[0865]
[0866] 将2-[2-(己氧基)苯氧基]乙胺(15.32g,64.6mmol)置于350mL IPA中,通过蒸馏除去50mL。使混合物稍微冷却,添加TEA(18.0mL,128mmol)和4-氯喹唑啉
(11.0g,67.1mmol)。将混合物在回流下加热16小时。接下来,蒸发掉挥发性成分,并将残留物在DCM和5%Na2CO3(各自500mL).之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。将
1
固体从EA/Hex重结晶,从而提供16.0g固体。H NMR(CDCl3)δ8.6(s,1H),7.9-7.7(m,3H),7.4(m,1H),7.0-6.8(m,4H),6.6(br s,1H,NH),4.3(m,2H),4.1-4.0(m,4H),1.8(m,2H),1.
4(m,2H),1.3-1.2(m,4H),0.8(m,3H).
[0867] 实施例107:N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}喹唑啉-4-胺
[0868]
[0869] 2-(己氧基)苯酚:将在120mL NMP和240mL DMF中的儿茶酚(47.5g,432mmol),1-溴己烷(71.2g,432mmol)和K2CO3(71.5g,518mmol)的混合物在60℃加热24小时。接下来,蒸发掉挥发性成分,将浆料在EA(600,2x250mL)和H2O、5%Na2CO3(2x)、H2O、0.1M HCl以及盐水(各自150mL)之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并蒸发至硅胶上。如从NMR光谱中计算出的,SPE(10%EA/Hex)提供含有2.5:1摩尔比的2-(己氧基)苯酚和1,2-双(己氧基)苯的无色液体75.5g。使用在240mL DMF中的儿茶酚(71.68g,652mmol)、1-溴己烷(91.0mL,651mmol)和K2CO3(108g,783mmol)在室温重复该反应。该反应提供96.3g浅黄液体,其含有1:1摩尔比的2-(己氧基)苯酚和1,2-双(己氧基)苯。
[0870] N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}邻苯二甲酰亚胺:将在100mL DMF中的2-(己氧基)苯酚和1,2-双(己氧基)苯(47.2g,100mmol苯酚)、K2CO3(18.7g,136mmol)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(26.8g,100mmol)的1:1混合物在55℃加热24小时。接下来,将混合物冷却并蒸发掉大部分挥发性成分。将残留物在EA(3x250mL)和H2O(3x200mL)、
0.05M HCl(2x150mL)和盐水(150mL)之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。
SPE(用5%EA/Hex洗涤以洗脱残留的起始材料,然后用20%EA/Hex洗脱产物),提供29.8g白色固体。Rf 0.41(20%EA/Hex)。
[0871] 3-[2-(己氧基)苯氧基]丙烷-1-胺:在回流下加热在300mL EtOH中的N-{3-[2-(己氧基)苯氧基]丙基}邻苯二甲酰亚胺(29.8g,78.2mmol)和一水合肼
(4.80mL,101mmol)的混合物16小时。接下来,停止加热,添加50mL 2M HCl。将浆料混合
2小时,然后通过硅藻土垫过滤,用100mL 10%水性EtOH洗涤。使用NaOH颗粒将滤液调整为pH 10,并浓缩。SPE(用3%MeOH/DCM洗涤,然后用8%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供
15.5g黄色油。
[0872] 将3-[2-(己氧基)苯氧基]丙烷-1-胺(15.5g,61.8mmol)置于250mL IPA中,通过蒸馏除去50mL。使混合物稍微冷却,添加TEA(10.5mL,74.8mmol)和4-氯喹唑啉(11.1g,67.6mmol)。将混合物在回流下加热16小时。接下来,蒸发掉大多数挥发性成分,并将残留物在EA(300,2x250mL)和5%Na2CO3以及盐水(各自150mL)之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩成黑色液体。用两批次的冰冷50%Et2O/Hex研磨,提供14.9g浅黄褐色固体。Rf 0.20(50%EA/Hex+2%TEA)0.28(5%MeOH/DCM+2%TEA);
1
mp 67.0-67.5 ℃;H NMR(CDCl3)δ8.65(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.70(ddd,1H,J =
1.5,7.0,8.4Hz),7.38(ddd,1H,J=1.1,6.9,8.0Hz),7.11(br s,1H,NH),7.00-6.89(m,4H),4.24(m,2H),4.04(m,2H),3.93(m,2H),2.24(m,2H),1.71(m,2H),1.37(m,2H),1.23-1.17(
13
m,4H),0.81(m,3H);C NMR(CDCl3)δ159.7,155.5,149.5,149.2,148.6,132.6,128.3,126.0,122.5,121.6,121.3,115.5,115.3,113.8,70.5,69.2,40.9,31.6,29.2,28.5,25.8,22.
7,14.1。
[0873] 实施例108:N-{4-[2-(己氧基)苯氧基]丁基}喹唑啉-4-胺
[0874]
[0875] 将4-[2-(己氧基)苯氧基]丁-1-胺(13.82g,52.2mmol)置于300mL IPA中,通过蒸馏除去50mL。接下来,使混合物稍微冷却,添加TEA(15mL,107mmol)和4-氯喹唑啉(8.6g,52mmol)。将混合物在回流下加热16小时。接下来,蒸发掉挥发性成分,并将残留物在DCM和5%Na2CO3(各自500mL).之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。将固体从EA/Hex重结晶,从而提供8.3g无色固体。
[0876] 实施例109:N-[8-(喹唑啉-4-基氨基)辛基]烟酰胺
[0877]
[0878] 将N-(8-氨基辛基)烟酰胺(2.60g,10.4mmol)置于65mL IPA中,并通过蒸馏除去30mL挥发性成分。使混合物冷却,添加TEA(2.90mL,20.7mmol)和4-氯喹唑啉
(1.88g,11.5mmol)。将混合物在回流下加热6小时。接下来,蒸发掉挥发性成分,将残留物在20mL 1N NaOH和20mL 5%Na2CO3的混合物与DCM之间分配。用40mL 1-丁醇提取黑色水相。浓缩合并的有机相。将残留物置于10%MeOH/DCM+2%TEA中,过滤透过硅胶垫。将滤液浓缩,从而提供黑色固体。将固体从10%水性MeOH重结晶,其除去一些颜色。从EtOH
1
重结晶提供两批浅黄褐色固体,具有相当的 H NMR光谱;将两批合并,从而提供2.08g,其熔点为173℃-176℃,通过LC(230nm)计算的纯度为67%。FC(10%~12%MeOH/DCM分步梯度)和从IPA/H2O重结晶,提供1.52g浅黄色固体,通过LC(230nm)计算的纯度为89%。在室温用冰冷Et2O然后30%EA/Hex研磨,提供固体,其熔点172.5℃-176.0℃,通过LC(230nm)
1
计算的纯度为90%。H NMR(40℃,DMSO-d6)δ8.96(d,1H,J=1.5Hz),8.66(d,1H,J=
3.3Hz),8.56(br s,1H),8.42(s,1H),8.21-8.13(m,3H),7.72(m,1H),7.63(m,1H),7.4
13
8-7.44(m,2H),3.51(m,2H),3.23(m,2H),1.62(m,2H),1.51(m,2H),1.4-1.2(m,8H);C NMR(DMSO-d6)δ164.6,159.3,155.1,151.6,149.0,148.3,134.8,132.3,130.1,127.4,125.4,123.4,122.6,114.9,40.4,39.2,29.0,28.8,28.7,28.5,26.5,26.4。
[0879] 实施例110:N-[3-(己氧基)苄基]喹唑啉-4-胺
[0880]
[0881] 将[3-(己氧基)苯基]甲胺(18.5g,89.3mmol)置于300mL IPA中,并通过蒸馏除去100mL挥发性材料。使混合物冷却,添加TEA(25.3mL,180mmol)和4-氯喹唑啉
(16.1g,98.3mmol)。在回流下加热混合物5小时,然后在室温搅拌过夜。接下来,蒸发掉挥发性成分,将残留物置于DCM(200mL)中,并用1N NaOH(100mL)洗涤。用DCM(100mL)提取水相。将合并的有机相在Na2SO4上干燥、过滤和浓缩,从而提供红褐色固体。SPE(用20%、
30%和50%EA/Hex洗脱),提供产物级分,将其合并和浓缩而产生褐色固体。从EA/Hex重
1
结晶提供21.8g作为无色固体的产物。Rf 0.21(50%EA/Hex);mp 106.0℃-107.0℃;H NMR(CDCl3)δ8.69(s,1H),7.84(d,1H),7.74-7.71(m,2H),7.44(m,1H),7.25(m,1H),6.96-
6.93(m,2H),6.83(dd,1H,J = 2.2,8.5Hz),6.18(br s,1H),4.83(m,2H,AB),3.92(t,2H,J
13
=6.6Hz),1.75(m,2H),1.42(m,2H),1.33-1.28(m,4H),0.89(m,3H);C NMR(CDCl3)δ159.
8,159.5,155.8,149.6,139.7,132.9,130.1,128.8,126.3,120.8,120.2,115.0,114.5,113.8,68.2,45.5,31.8,29.4,25.9,22.8,14.2。
[0882] 实施例111:N-[3-(癸氧基)苄基]喹唑啉-4-胺
[0883]
[0884] (3-(癸氧基)苯基)甲醇:在机械搅拌器的帮助下,将在60mL NMP和120mL DMF中的3-羟基苯甲醇(36.2g,292mmol)、1-溴癸烷(55.5mL,269mmol)和K2CO3(44.3g,321mmol)的混合物在60℃混合2天。接下来,真空除去挥发性成分。将所获得浆料在50%EA/Hex(300,2x250mL) 和 H2O(400mL)、0.2N NaOH(150mL)、H2O(150mL)、2M HCl(150mL)、H2O(150mL)和盐水(150mL)之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩至67.8g琥珀色油。使该油放热固化。NMR显示存在残留的1-溴癸烷和
1
EA。H NMR(CDCl3)δ7.2(m,1H),6.9(m,2H),6.8(m,1H),3.9(br s,2H,AB),3.9(t,2H,J
13
= 6.6Hz),2.6(br s,1H,OH),1.8(m,2H),1.5(m,2H),1.4-1.2(m,12H),0.9(m,3H);C NMR(CDCl3)δ159.5,142.7,129.6,119.0,113.8,113.0,68.1,65.2,32.0,29.8,29.7,29.6,29.5,29.4,26.2,22.8,14.3。
[0885] 1-(氯甲基)-3-(癸氧基)苯:向亚硫酰氯(19.4mL,266mmol)和50mL甲苯的混合物滴加[3-(癸氧基)苯基]甲醇(58.4g,221mmol)和150mL甲苯的混合物。添加过程中,观察到气体排出。16小时后,在回流下加热混合物。1小时后,通过蒸馏除去150mL挥发性材料。接下来,真空蒸发掉残留的挥发物。
[0886] N-[3-(癸氧基)苄基]邻苯二甲酰亚胺:将残留物置于120mL DMF和60mL NMP中,添加邻苯二甲酰亚胺钾(49.2g,266mmol),在60℃将混合物加热24小时。接下来,将混合物冷却,并在50%EA/Hex和H2O(2x)、0.1M HCl和盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上1
干燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩至90.4g琥珀色油。H NMR(CDCl3)δ7.8和7.7(m,4H,AA’BB’),7.2(m,1H),7.0(m,2H),6.8(m,1H),4.8(s,2H),3.9(t,2H,J=6.6Hz),1.7(m,2H),1.4(
13
m,2H),1.4-1.2(m,12H),0.9(m,3H);C NMR(CDCl3)δ168.2,159.6,137.9,134.2,132.3,1
29.9,123.6,120.8,114.8,114.1,68.2,41.8,32.1,29.8,29.8,29.6,29.5,29.5,26.2,22.
9,14.3。
[0887] [3-(癸氧基)苯基]甲胺:将IPA(50mL)与残留物混合物,然后蒸发以除去残留的EA。残留物置于400mL EtOH中,添加一水合肼(14.5mL,299mmol),在回流下加热混合物。6小时后,冷却混合物,并添加150mL 2M HCl。将固体沉淀物破碎以形成浆料,将其用20%水性IPA过滤和洗涤。通过添加NaOH球团将滤液调整至pH 10。接下来,使混合物浓缩。将所得液体在DCM和5%Na2CO3之间分配,将有机相在无水Na2SO4上干燥,并浓缩。
[0888] N-[3-(癸氧基)苄基]喹唑啉-4-胺:将[3-(癸氧基)苯基]甲胺置于400mLIPA中,通过蒸馏除去100mL挥发性成分。使混合物稍微冷却。添加TEA(39mL,278mmol)和4-氯喹唑啉(22.4g,136mmol)。将混合物在回流下加热20小时。接下来,将混合物冷却并蒸发掉挥发性成分。将混合物在DCM(350,2x100mL)和2N NaOH(150mL)之间分配。
将有机相在无水Na2SO4上干燥,添加150mL MeOH,通过硅胶垫过滤混合物。将滤液浓缩,从而提供粉红色固体。将固体从EA/Hex重结晶,从而提供浅色固体。将固体从IPA重结
1
晶,从而提供43.4g无色固体。Rf 0.47(10%MeOH/DCM);mp93.0-95.5℃;H NMR(CDCl3)δ8.71(s,1H),7.86(d,1H,J= 8.4Hz),7.76-7.68(m,2H),7.46(m,1H),7.27(m,1H),6.98-
6.94(m,2H),6.84(m,1H),5.95(br s,1H,NH),4.84(m,2H,AB),3.94(t,2H,J=6.6Hz),1.77
13
(m,2H),1.43(m,2H),1.29-1.26(m,12H),0.87(m,3H);C NMR(CDCl3)δ159.8,159.4,155.
6,149.8,139.8,132.9,130.1,128.9,126.3,120.7,120.2,115.0,114.6,113.8,68.3,45.6,32.1,29.8,29.8,29.6,29.5,29.5,26.3,22.9,14.3。
[0889] 实施例112:N-(3-苯氧基苄基)喹唑啉-4-胺
[0890]
[0891] 将(3-苯氧基苯基)甲胺(1.55g,7.79mmol)置于60mL IPA中,然后通过蒸馏除去15mL挥发性材料。使混合物冷却,添加在15mL IPA中的TEA(1.50mL,10.7mmol)和4-氯喹唑啉(1.20g,7.32mmol)。在回流下加热混合物5.5小时,然后在室温搅拌过夜。接下来,蒸发掉挥发性成分,并将残留物在DCM(3x70mL)和5%Na2CO3(40mL)之间分配。将合并的有机相在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩。SPE(用25%EA/Hex并随后用55%EA/Hex洗脱),提供产物级分,将其合并和浓缩而橙色褐色固体。从EA/Hex重结晶提供粉红色固体,然后从MeOH
1
重结晶提供1.29g浅粉色固体。Rf 0.19(50%EA/Hex);mp 146.5-148.0℃;H NMR(CDCl3)δ8.66(s,1H),7.83(d,1H,J=8.5Hz),7.77(d,1H,J=8.1Hz),7.71(m,1H),7.42(m,1H),7.30(m,3H),7.10(m,2H),7.04(br s,1H),6.99(m,2H),6.90(m,1H),6.44(m,1H,NH),4.84(m
13
,2H,AB);C NMR(CDCl3)δ159.5,157.9,157.0,155.5,149.6,140.4,132.9,130.3,130.0,
128.7,126.3,123.7,122.6,120.9,119.2,118.3,117.9,115.1,45.1。
[0892] 实施例113:N-[4-(癸氧基)苄基]喹唑啉-4-胺
[0893]
[0894] 4-(癸氧基)苯甲腈:使在20mL DMF中的4-羟基苯甲腈(4.32g,36.3mmol)、1-溴癸烷(6.80mL,32.9mmol)和K2CO3(6.61g,47.8mmol)的混合物反应2天。真空蒸发掉溶剂。将残留物在50%EA/Hex(3x150mL)和5%Na2CO3(3x80mL)、H2O(40mL)、0.1M HCl(40mL)和盐水(80mL)之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥,并浓缩,从而提供8.30g无色油,其
1
在静置时固化。H NMR(CDCl3)δ7.54和6.90(m,4H,AA’BB’),3.97(t,2H,J=6.6Hz),1.
13
78(m,2H),1.42(m,2H),1.34-1.25(m,12H),0.86(m,3H);C NMR(CDCl3)δ162.6,134.0,11
9.4,115.3,103.7,68.5,32.0,29.6,29.4,29.4,29.1,26.0,22.8,14.2。
[0895] 通过用2g LAH处理4-(癸氧基)苯甲腈,按照用于[4-(己氧基)苯基]甲1
胺的方法,制备作为无色固体的[4-(癸氧基)苯基]甲胺(7.61g)。H NMR(CDCl3)
δ7.2(m,2H),6.8(m,2H),3.90(t,2H,J= 6.6Hz),3.76(s,2H),1.75(m,2H),1.55(m,2H),1
13
.43(m,2H),1.4-1.2(m,10H),0.87(m,3H);C NMR(CDCl3)δ158.1,135.4,128.3,114.5,68.0,46.0,32.0,29.6,29.6,29.5,29.4,29.4,28.1,26.1,22.7,14.2。
[0896] 使用用于N-(3-苯氧基苄基)喹唑啉-4-胺的方法,从[4-(癸氧基)苯基]甲胺(3.04g,11.6mmol)、4-氯喹唑啉(2.60g,15.8mmol)、TEA(3.40mL,24.2mmol)和IPA(50mL)制备N-[4-(癸氧基)苄基]喹唑啉-4-胺(3.77g)。使产物从30%EA/Hex重结晶。Rf1
0.24(5%MeOH/DCM);mp 103.0-104.5℃;H NMR(CDCl3)δ8.71(s,1H),7.85(dd,1H,J=
0.7,8.4Hz),7.74(dd,1H,J=1.5,6.9Hz),7.69(m,1H),7.44(ddd,1H,J=1.1,7.0,8.1Hz),7.31(m,2H),6.88(m,2H),5.90(br s,1H,NH),4.78(m,2H,AB),3.95(t,2H,J=6.6Hz),1.7
13
7(m,2H),1.45(m,2H),1.4-1.2(m,12H),0.88(m,3H);C NMR(CDCl3)δ159.6,159.1,155.7,149.7,132.8,130.0,129.7,128.9,126.2,120.8,115.0,68.3,45.2,32.1,29.8,29.8,29.
6,29.5,29.4,26.2,22.9,14.3。
[0897] 实施例114:N-[4-(己氧基)苄基]喹唑啉-4-胺
[0898]
[0899] 按照用于制备N-(3-苯氧基苄基)喹唑啉-4-胺的方法,从[4-(己氧基)苯基]甲胺(32g)、4-氯喹唑啉(19g)、TEA(32.5mL)和IPA(250mL)制备N-[4-(己氧基)苄基]1
喹唑啉-4-胺(31.9g)。Mp 109.0-111.0℃(来自IPA);H NMR(CDCl3)δ8.68(s,1H),7.8
2(m,1H),7.71(m,2H),7.41(m,1H),7.29(m,2H,J=2.9,4.8,9.5Hz,AA’BB’),6.87(m,2H,J=2.9,5.1,9.5Hz,AA’BB’),6.11(br s,1H,NH),4.77(m,2H,AB),3.93(t,2H,J=6.6Hz),
13
1.76(m,2H),1.5(m,2H),1.4-1.3(m,4H),0.89(m,3H);C NMR(CDCl3)δ159.4,150.0,155.
6,149.6,132.8,130.0,129.6,128.7,126.2,120.8,115.0,115.0,68.3,45.1,31.8,29.4,2
5.9,22.8,14.2。
[0900] 实施例115:1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇
[0901]
[0902] 3-硝基喹啉-4-醇:向回流加热的4-羟基喹啉(10g,69mmol)和100mL乙酸滴加70%硝酸水溶液(6.1mL)。15分钟后,将混合物冷却至室温。用EtOH稀释导致形成沉淀物,将其过滤并依次用EtOH、H2O和EtOH洗涤。真空干燥滤液后,提供4.62g浅黄色粉末。
1
H NMR(DMSO-d6)δ9.2(s,1H),8.3(d,1H),7.9-7.7(m,2H),7.5(m,1H)。
[0903] 4-氯-3-硝基喹啉:向3-硝基喹啉-4-醇(4.6g,24mmol)和100mL DMF的混合物滴加三氯氧磷(2.5mL,27mmol)。在100℃将混合物加热15分钟,然后浇注在搅拌的冰上。用固体NaHCO3中和浆料,将沉淀物滤出,并用饱和NaHCO3和H2O洗涤。将滤液置入DCM中,在无水Na2SO4上干燥,并浓缩以提供2.3g固体。
[0904] 2-甲基-1-(3-硝基喹啉-4-基)丙-2-醇:在回流下加热4-氯-3-硝基喹啉(2.3g,11mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(1.0g,11mmol)、TEA(9.3mL)和100mL DCM的混合物,直到起始材料耗尽。使混合物冷却,用饱和NaHCO3和H2O洗涤,在无水Na2SO4上干燥,
1
并浓缩,提供1.01g产物。H NMR(DMSO-d6)δ9.9(br s,1H,NH),9.2(s,1H),8.5(d,1H),7.
9-7.8(m,2H),7.6(m,1H),5.1(s,1H,OH),3.8(m,2H,ABX),1.2(s,6H).
[0905] 1-(3-氨基喹啉-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇:在氢气气氛下搅拌2-甲基-1-(3-硝基喹啉-4-基)丙-2-醇(1.01g,mmol)、10%Pd-C(200mg)和20mL甲苯,直到起始材料耗尽。用氩气置换氢气,将混合物通过硅藻土垫过滤,并通过蒸发浓缩,从而提供
1
586mg产物。H NMR(CD3OD)δ8.3(s,1H),8.1(m,1H),7.8(m,1H),7.5-7.4(m,2H),7.2-7.0(m,2H,ABX),1.2(s,6H)。
[0906] 1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇:在130℃加热1-(3-氨基喹啉-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇(586mg,2.54mmol)和0.4mL乙氧基乙酸的混合物3小时。将冷却的混合物浇注在5mL H2O中,并用6N NaOH调成碱性。所获得
1
的固体通过过滤收集,用H2O洗涤,并真空干燥,从而提供655mg产物。H NMR(CDCl3)δ9.1(s,1H),8.3(m,1H),8.1(m,1H),7.7-7.5(m,2H),4.9(br s,2H),4.8(br s,2H),3.6(q,2H),
1.3(s,6H),1.2(t,3H)。
[0907] 实施例116:1-(4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑并[45-c]喹啉-2-基)戊基乙酸酯
[0908]
[0909] N-异丁基-3-硝基喹啉-4-胺:从3-硝基喹啉-4-醇(5.5g,28.8mmol)制备4-氯-3-硝基喹啉。向4-氯-3-硝基喹啉、TEA(24mL,170mmol)和40mL DCM的混合物缓慢添加异丁基胺(3.2mL,32mmol)。将混合物在回流下加热30分钟。接下来,蒸发掉挥发性成分,将残留物置于水性酸并过滤。通过添加浓NH4OH将滤液调整至pH 8-9,将所获得的固
1
体过滤并用H2O洗涤。真空干燥提供6.49g产物。H NMR(CDCl3)δ9.8(br s,1H,NH),9.3(s,1H),8.3(m,1H),8.0(m,1H),7.8(m,1H),7.4(m,1H),3.8(m,2H),2.1(m,1H),1.1(d,6H)。
4
[0910] N-异丁基喹啉-3,4-二胺:在42psi的氢气气氛下使在200mL EA中的N-异丁基-3-硝基喹啉-4-胺(19.0g,77.6mmol)和10%Pd-C(700mg)的混合物反应,直到起始材料耗尽。接着,用氩气置换氢气,将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩,以提供15.2g
1
产物。H NMR(CDCl3)δ8.4(s,1H),7.9(m,1H),7.8(m,1H),7.5-7.4(m,2H),3.9-3.6(br m,
3H,NH),3.0(d,2H),1.9(m,1H),1.0(d,6H)。
4
[0911] 1-异 丁 基-1H- 咪 唑 并[4,5-c]喹 啉:将N-异丁基喹啉-3,4- 二胺(2.33g,10.8mmol)和17mL甲酸的混合物在100℃加热3小时。接下来,真空蒸发掉挥发性成分。将残留物用H2O稀释,使用浓NH4OH调成碱性,并用DCM提取。用Et2O替换有机溶剂,用活性炭处理,通过硅藻土垫过滤,并浓缩。NMR表明存在起始材料。将粗品与原甲酸三乙
1
酯混合,在100℃加热3小时,像之前一样处理,提供1.4g产物。H NMR(CDCl3)δ9.3(s,1H),8.3(m,1H),8.1(m,1H),7.9(s,1H),7.7-7.5(m,2H),4.3(d,2H),2.3(m,1H),1.0(d,6H)。
[0912] 1-(1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)戊-1-醇:向通过干冰/IPA浴冷却的1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(1.4g,4.9mmol)和25mL THF的混合物添加正丁基锂(1.5M,在己烷中,3.6mL)。15分钟后,添加戊醛(0.80mL,7.5mmol)。将混合物加热至室温。3小时后,添加H2O和Et2O,分离有机相,在无水MgSO4上干燥,并浓缩。FC(用EA
1
洗脱),提供990mg产物。H NMR(CDCl3)δ9.2(s,1H),8.1(m,1H),7.9(m,1H),7.7-7.5(m,2H),4.95(m,1H),4.5(m,1H),4.3(m,1H),2.3(m,2H),1.6-1.3(m,4H),1.1(d,3H),1.0-0.8(m,6H)。
[0913] 1-(1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)戊基乙酸酯:向1-(1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)戊-1-醇(818mg,2.75mmol)和20mL DCM的混合物
依次添加乙酸酐(0.400mL,4.24mmol)和TEA(0.510mL,3.64mmol)。16小时后,用1体积的DCM稀释混合物,并用H2O和饱和NaHCO3洗涤。将有机相在无水MgSO4上干燥并浓缩,以提供
1
1.00g产物。H NMR(CDCl3)δ9.3(s,1H),8.25(m,1H),8.1(m,1H),7.75-7.55(m,2H),6.1(m,1H),4.5(m,2H,ABX),2.3(m,2H),2.1(s,3H),1.5-1.3(m,4H),1.1(d,3H),1.0-0.8(m,6H)。
[0914] 2-(1-乙酰氧基戊基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物:将在20mL EA中的1-(1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)戊基乙酸酯(980mg,2.91mmol)和32%过乙酸(0.22mL,3.2mmol)在回流下加热1小时,并在室温下搅拌过夜。真空蒸发掉挥发性成分,并将残留物在DCM和饱和NaHCO3和H2O之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干
1
燥和浓缩,从而提供固体。将固体用冷丙酮浆料化、过滤并干燥,从而提供750mg产物。H NMR(CDCl3)δ9.3(s,1H),9.0(m,1H),8.5(br s,2H,NH2),8.15(m,1H),7.85-7.75(m,2H),6.
0(dd,1H),4.5(m,2H,ABX),2.3(m,2H),2.1(s,3H),1.5-1.3(m,4H),1.1(d,3H),0.95(d,3H),0.9(m,3H)。
[0915] 1-(4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)戊基乙酸酯:向用冰浴冷却的2-(1-乙酰氧基戊基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物
(750mg,2.13mmol)和8mL浓NH4OH的混合物缓慢地添加4-甲苯磺酰氯(447mg,2.34mmol)和15mL DCM的混合物。将混合物加热至室温过夜。将混合物用DCM稀释,并用饱和NaHCO3
1
洗涤,将有机相在无水Na2SO4上干燥,并浓缩,以提供650mg无色固体。 H NMR(CDCl3)δ7.
9(d,1H),7.7(d,1H),7.5(m,1H),7.3(m,1H),6.1(dd,1H),5.5(br s,2H,NH2),4.4(m,2H,ABX),2.3(m,2H),2.15(m,1H),2.1(s,3),1.5-1.3(m,4H),1.1(d,3H),1.0-0.8(m,6H)。
[0916] 实施例117:1-异丁基-2-十五烷基-1H-咪唑并[45-c]喹啉-4-醇
[0917]
[0918] 2-氯-N-异丁基-3-硝基喹啉-4-胺:将在10mL的1:1DMF/DCM中的异丁基胺(10.0mL,101mmol)和TEA(15.6mL,111mmol)的混合物缓慢地添加至在被冰浴冷却的100mL
4:1DMF/DCM中的2,4-二氯-3-硝基喹啉(26.94g,111mmol)。将混合物加热至室温过夜。
接下来,蒸发掉挥发性成分,将残留物在EA和饱和NaHCO3和盐水之间分配,在上Na2SO4干燥,并浓缩。FC(15%EA/Hex)提供作为橙色固体的产物。从EA/Hex再结晶得到作为浅橙色固体的3批产物(17.97g)。
[0919] 2-氯-N4-异丁基喹啉-3,4-二胺:将在15mL MeOH中的-氯-N-异丁基-3-硝基喹啉-4-胺(996mg,3.57mmol)和35mg 5%Pt-C的混合物在2个大气压的氢气下搅拌90分钟。接下来,将混合物置于氩气氛围,通通过硅藻土垫过滤并浓缩至干燥。
[0920] 4-氯-1-异丁基-2-十五烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉:将粗2-氯-N4-异丁基喹啉-3,4-二胺和棕榈酸(3.66g,14.3mmol)的混合物在180℃加热4小时。接下来,将混合物部分冷却,同时在混合时,用400mL EA和10mL 1M NaOH以及40mL 5%Na2CO3稀释。
用冰浴冷却温混合物,形成固体(据推测为棕榈酸钠)。将液体从固体滗析出,分离层,并且用EA(2x150mL)提取水性层。将有机相用5%Na2CO3(3x50mL)和盐水洗涤,在Na2SO4上干燥同时浓缩。如通过TLC观察到的,FC(4%MeOH/DCM)提供含有产物的级分。将级分浓
1
缩,从DCM/Hex结晶出两批产物(1.14g)。Rf 0.27(5%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ7.8(m,2H),7.4(m,1H),7.3(m,1H),4.2(d,2H,ABX),2.9(m,2H),2.3(m,1H),1.9(m,2H),1.5-1.2(m,24H),1.0(d,6H),0.85(t,3H)。
[0921] 1-异丁基-2-十五烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-醇:将在5mL 50%浓NH4OH/MeOH中的4-氯-1-异丁基-2-十五烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(165mg,0.35mmol)的混合物在160℃加热72小时。接下来,将混合物冷却并蒸发成固体。将固体用饱和NaHCO3和1
H2O洗涤,真空干燥,从而提供160mg浅灰色固体。Rf 0.29(10%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ12.1(br s,1H,OH),7.8(m,2H),7.4(m,1H),7.3(m,1H),4.2(d,2H,ABX),2.9(m,2H),2.3(m,1H),1.9(m,2H),1.5-1.2(m,24H),1.0(d,6H),0.85(t,3H)。
[0922] 实施例118:1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0923]
[0924] 2,4-二羟基-3-硝基喹啉:在回流下,向经机械搅拌的2,4-二羟基喹啉(20.2g,125mmol)在160mL乙酸中的混合物添加浓硝酸(12.4mL)。20分钟后,停止加热。
再过15分钟后,添加3体积份的冰块,将混合物搅拌30分钟。将沉淀物过滤,用1体积份冰冷H2O洗涤4次。真空干燥后,获得23.0g橙色固体。
[0925] 2,4-二氯-3-硝基喹啉:将2,4-二羟基-3-硝基喹啉(5.08g,24.7mmol)和苯膦酰二氯(13.9mL,98.4mmol)的混合物在140℃加热3小时。将混合物稍微冷却后,将其添加至在150mL冰冷H2O中的18.5g NaHCO3。pH至少为6。将固体滤出,并用H2O洗涤两次。真空干燥后,获得5.09g黄褐色固体。
[0926] 2-氯-3-硝基-N-辛基喹啉-4-胺:将2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.0g,4.1mmol)、1-辛基胺(0.75mL)、TEA(3.5mL)和20mL DCM的混合物在回流下加热1小时。接下来,蒸发掉挥发性材料,将残留物置于H2O中,用浓HCl和浓NH4OH将pH调节为8-9。收集沉淀物,并用H2O洗涤。真空干燥后,获得1.65g固体。
[0927] 使用用于制备N-[8-(己氧基)辛基]嘧啶-4-胺的条件通过处理2-氯-3-硝4 1
基-N-辛基喹啉-4-胺(1.33g)获得N-辛基喹啉-3,4-二胺(515mg)。H NMR(CDCl3)δ8
.5(s,1H),8.05(d,1H),7.9(d,1H),7.5(m,1H),7.35(m,1H),4.1(br s,2H,NH2),3.5(m,2H),
1.75(m,2H),1.6-1.1(m,10H),0.85(m,3H)。
[0928] 使用用于制备1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的条件,通过处理4 1
N-辛基喹啉-3,4-二胺(515mg)而获得1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(400mg)。H
NMR(CDCl3)δ9.35(s,1H),8.6(m,1H),8.2(d,1H),8.0(s,1H),7.75(m,2H),4.6(t,2H),2.0(m,2H),1.5-1.1(m,10H),0.9(m,3H)。
[0929] 实施例119:1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0930]
[0931] 2-氯-3-硝基-N-辛基喹啉-4-胺:将2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.0g,4.1mmol)、1-辛基胺(0.75mL)、TEA(3.5mL)和20mL DCM的混合物在回流下加热1小时。接下来,蒸发掉挥发性材料,将残留物置于H2O中,用浓HCl和浓NH4OH将pH调整为8-9。收集沉淀物,并用H2O洗涤。真空干燥后,获得1.65g固体。
[0932] 使用用于制备N-[8-(己氧基)辛基]嘧啶-4-胺的条件通过处理2-氯-3-硝4 1
基-N-辛基喹啉-4-胺(1.33g)获得N-辛基喹啉-3,4-二胺(515mg)。H NMR(CDCl3)δ8
.5(s,1H),8.05(d,1H),7.9(d,1H),7.5(m,1H),7.35(m,1H),4.1(br s,2H,NH2),3.5(m,2H),
1.75(m,2H),1.6-1.1(m,10H),0.85(m,3H)。
[0933] 使用用于制备1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的条件通过处4 1
理N-辛基喹啉-3,4-二胺(515mg)获得1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(400mg)。H
NMR(CDCl3)δ9.35(s,1H),8.6(m,1H),8.2(d,1H),8.0(s,1H),7.75(m,2H),4.6(t,2H),2.0(m,2H),1.5-1.1(m,10H),0.9(m,3H)。
[0934] 实施例120:1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
[0935]
[0936] 按照用于制备1-异丁基-2-十五烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-醇的方法,使用2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.00g)、1-十六烷基胺(1.00g)、8mL原甲酸三乙酯(回流下用于咪唑环形成),并在最终反应中使用1mL无水NH3在8mL无水IPA中的溶液,从而制备1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。最终纯化使用FC(5%MeOH/DCM,Rf 0.17)。
1
H NMR(CDCl3)δ7.9(m,1H),7.8(m,1H),7.75(s,1H),7.5(m,1H),7.3(m,1H),5.6(br s,1H,NH),4.5(t,2H),2.0(m,2H),1.5-1.2(m,26H),0.85(t,3H)。
[0937] 实施例121:1-[2-(十二烷氧基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0938]
[0939] 2-(十二烷氧基)乙醇:在Hex(2x)中洗涤在矿物油(8.3g,208mmol)中的60%氢化钠分散液。接下来,缓慢添加在250mL DMF和25mL DCM中的乙二醇(17.4mL,312mmol)混合物,同时用冰浴冷却。1小时后,添加1-碘十二烷(104mmol)。使混合物升温至室温。24小时后,蒸发掉挥发性成分,将残留物在EA和100mL 1M HCl,然后0.1M HCl和5%Na2S2O3,然后0.1M HCl,然后盐水之间分配,将有机相在MgSO4上干燥并浓缩。SPE(用5%EA/Hex洗1
涤,并用40%EA/Hex洗脱),提供10.15g产物。Rf 0.48(40%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ3.7(m,2H),3.55-3.40(m,4H),2.1(br s,1H,OH),1.6(m,2H),1.4-1.2(m,18H),0.85(t,3H)。
[0940] 从在200mL THF中的2-(十二烷氧基)乙醇(10.15g,44.1mmol)、甲磺酰氯(4.3mL,53mmol)和三乙胺(7.5mL,53mmol)制备作为粗材料的2-(十二烷氧基)乙基甲磺酸酯。Rf 0.56(40%EA/Hex)。
[0941] 通过芬克尔斯坦(Finkelstein)反应从2-(十二烷氧基)乙基甲磺酸酯和12.9g碘化钠制备1-(2-碘乙氧基)十二烷(14.9g)。Rf 0.94(40%EA/Hex)0.46(5%EA/Hex);1
H NMR(CDCl3)δ3.7(t,2H),3.45(t,2H),3.25(t,2H),1.6(m,2H),1.4-1.2(m,18H),0.85(t,3H)。
[0942] 从在33mL DMF中的1-(2-碘乙氧基)十二烷(14.9g,43.8mmol)和叠氮化钠(2.85g,43.8mmol)制备作为粗品的1-(2-叠氮乙氧基)十二烷。Rf 0.28(5%EA/Hex);
1
H NMR(CDCl3)δ3.6(t,2H),3.45(t,2H),3.35(t,2H),1.6(m,2H),1.4-1.2(m,18H),0.85(t,3H)。
[0943] 使用在150mL MeOH中的1.5g 5%Pd-C通过粗1-(2-叠氮乙氧基)十二烷的催化性氢化制备2-(十二烷氧基)乙胺。SPE(用50%EA/Hex洗涤和用15%MeOH/DCM+2%
TEA洗脱),得到8.0g产物。
[0944] 通过用于制备1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的方法,从2-(十二烷氧基)乙胺(2.73g,11.9mmol)和2,4-二氯-3-硝基喹啉(2.94g,12.1mmol)开始,利用锌/HCl还原硝基和芳基氯,在回流下使用7mL原甲酸三乙酯形成咪唑环,而制备1-[2-(十二烷氧基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(103mg)。通过FC(5%MeOH/DCM,Rf 0.10)进行1
最后的纯化。H NMR(CDCl3)δ9.3(s,1H),8.2(d,1H),8.1(d,1H),7.95(s,1H),7.7-7.5(m,
2H),4.7(m,2H),3.85(m,2H),3.3(m,2H),1.4(m,2H),1.3-1.1(m,18H),0.8(m,3H)。
[0945] 实施例122:1-[2-(十二烷氧基)乙基]-N,N-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
[0946]
[0947] N4-[2-(十二烷氧基)乙基]-N2,N2-二甲基-3-硝基喹啉-2,4-二胺:将在10ml DMF和10mL DCM中的化学计量过量的2-(十二烷氧基)乙胺和2,4-二氯-3-硝基喹啉(486mg,2.0mmol)以及DIEA(0.38mL,2.18mmol)在室温混合2天。通过TLC未观察到反应。
将DCM蒸发,并用甲苯替换,将混合物在回流下加热6小时。接下来,将反应冷却,在EA和饱和NaHCO3以及盐水之间分配,将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。FC(10%~20%EA/
4 2 2
Hex分步梯度)提供306mg作为橙色油的N-[2-(十二烷氧基)乙基]-N,N-二甲基-3-硝
2 4
基喹啉-2,4-二胺,以及376mg作为橙色油的N,N-双[2-(十二烷氧基)乙基]-3-硝基
1
喹啉-2,4-二胺。H NMR(CDCl3)δ7.9(m,2H),7.6-7.55(m,2H),7.1(m,1H),3.8(m,2H),3.
5-3.4(m,4H),3.0(s,6H),1.6(m,2H),1.4-1.2(m,18H),0.85(t,3H)。
[0948] 1-[2-(十二烷氧基)乙基]-N,N-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺:在回4 2 2
流下使用锌/HCl还原N-[2-(十二烷氧基)乙基]-N,N-二甲基-3-硝基喹啉-2,4-二
胺(306mg,0.70mmol)的硝基,并且用原甲酸三乙酯还原邻二胺,从而在FC(5%MeOH/DCM)
1
后提供197mg的产物。Rf 0.15(5%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ7.9(m,2H),7.8(s,1H),7.
45(m,1H),7.2(m,1H),4.6(t,2H),3.85(t,2H),3.6(s,6H),3.3(t,2H),1.5(m,2H),1.3-1.1(m,18H),0.85(t,3H)。
[0949] 实施例123:1-[6-(辛氧基)己基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0950]
[0951] 6-(辛氧基)己-1-醇:向通过冰浴冷却的1,6-己二醇(47.2g,400mmol)和120mL DMF的混合物小心地添加氢化钠(6.38g,266mmol)。15分钟后,添加在120mL DCM中的1-碘辛烷(31.9g,133mmol)的混合物。将混合物加热至室温过夜。接下来,蒸发掉挥发性成分,将残留物在EA和0.1M HCl、5%Na2S2O3、H2O和盐水之间分配。将有机相在无水MgSO4上干燥并浓缩。SPE(用2%EA/Hex洗涤,并用40%EA/Hex洗脱),提供13.0g无
1
色油。Rf 0.40(50%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ3.59(t,2H,J=6.7Hz),3.36(t,2H,J=
6.7Hz),3.35(t,2H,J=6.7Hz),2.02(br s,1H,OH),1.56-1.47(m,6H),1.40-1.20(m,14H),
0.84(m,3H)。
[0952] 2-氯-3-硝基-N-[6-(辛氧基)己基]喹啉-4-胺:向在通过冰浴冷却的190mL DME中的6-(辛氧基)己-1-醇(7.60g,33.0mmol)和甲磺酰氯(4.56mL,58.3mmol)的混合物添加TEA(8.40mL,59.9mmol)。将混合物加热至室温。4小时后添加5mL H2O,并蒸发掉挥发性成分。将残留物在EA(3x150mL)和H2O、饱和NaHCO3、H2O、1M HCl、H2O和盐水(各自
100mL)之间分配。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩成无色油。将油置于150mL丙酮中,添加碘化钠(9.9g,66mmol),在回流下加热混合物2小时。蒸发掉挥发性成分,将残留物在EA和H2O、5%Na2S2O3、H2O和盐水之间分配。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩。SPE(5%EA/Hex)得到紫色油。将该油置于25mL DMF和10mL甲苯中,添加邻苯二甲酰亚胺钾(5.55g,30mmol),在回流下将混合物加热4小时。接下来,将该混合物冷却并在EA和0.1M HCl、5%Na2S2O3、H2O以及盐水之间分配。将有机相在MgSO4上干燥并浓缩。SPE(用5%EA/Hex洗涤,并用
7.5%EA/Hex洗脱),得到10.05g无色油。将该油置于500mL的5%IPA/EtOH中,添加一水合肼(2.0mL,41mmol),在回流下加热混合物4小时。将混合物冷却和浓缩。将残留物在DCM和5%Na2CO3之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用50%EA/Hex洗涤和用15%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),得到1.91g无色油。将该油置于9mL DMA和9mL甲苯的混合物中,添加2,4-二氯-3-硝基喹啉(2.16g,8.87mmol)和DIEA(1.45mL,8.32mmol)。
使混合物在室温反应88小时,并且在回流下反应2天。将混合物冷却,蒸发出挥发性成分,将残留物在EA和5%Na2CO3和盐水之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(20%EA/Hex)提供含有具有杂质的级分的产物。FC(20%EA/Hex)提供2.06g黄色油,其在静置时固化。将固体从EA/Hex重结晶,从而提供1.70g黄色固体。Rf 0.22(20%EA/Hex);
1
H NMR(CDCl3)δ7.84(d,1H,J=7.9Hz),7.76(dd,1H,J=1.2,8.4Hz),7.63(ddd,1H,J=
1.2,6.9,8.1Hz),7.42(ddd,1H,J=1.3,7.0,8.4Hz),5.98(t,1H,J=4.7Hz,NH),3.38-3.2
9(m,6H),1.66(m,2H),1.56-1.42(m,4H),1.36-1.34(m,4H),1.2-1.1(m,10H),0.8(m,3H)。
[0953] 1-[6-(辛氧基)己基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉:向通过冰浴冷却的2-氯-3-硝基-N-[6-(辛氧基)己基]喹啉-4-胺(357mg,0.82mmol)、锌粉(320mg)和20mL DCM的混合物缓慢地添加4ml浓HCl和MeOH的1:3混合物。使混合物升温至室温。16小时后,蒸发掉挥发性成分,用75mL DCM稀释残留物,使用5%Na2CO3将pH调整为>8。将有机相分离,在无水Na2SO4上干燥并浓缩。向粗产物添加原甲酸三乙酯(5mL),在130℃加热混合物6小时。接下来,将混合物冷却和浓缩。将残留物在DCM和5%Na2CO3之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。FC(3%和5%MeOH/DCM分步梯度)提供101mg褐色油。Rf 0.21(5%1
MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ9.31(s,1H),8.26(m,1H),8.12(m,1H),7.92(s,1H),7.70-7.58(m,2H),4.54(t,2H,J=7.2Hz),3.34(t,2H,J=6.2Hz),3.33(t,2H,J=6.7Hz),2.00(m,2H),1.56-1.39(m,6H),1.3-1.1(m,12H),0.83(m,3H)。
[0954] 实施例124:1-(8-乙氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0955]
[0956] 通过用于制备1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的方法,用8-乙氧基辛-1-胺替换1-辛基胺,而制造1-(8-乙氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。通过用于制备8-(己氧基)辛-1-胺的方法,使用碘乙烷和1,8-辛二醇作为起始材料,而制造8-乙氧基辛-1-胺。
[0957] 实施例125:1-(8-甲氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0958]
[0959] 通过用于制备1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的方法,用8-甲氧基辛-1-胺代替1-辛基胺,而制造1-(8-乙氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。
[0960] 实施例126:1-(8-丁氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0961]
[0962] 通过用于制备1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的方法,用8-丁氧基辛-1-胺代替1-辛基胺,而制造1-(8-丁氧基辛基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。通过用于制备10-(己氧基)癸-1-胺的方法,使用1-溴丁烷和1,8-辛二醇作为起始材料,而制造8-丁氧基辛-1-胺。
[0963] 实施例127:1-[9-(己氧基)壬基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0964]
[0965] 通过用于制备8-(苄氧基)辛-1-醇的方法,使用27.1g 1,9-壬二醇、7.85mL在20mL DME中的苄基氯、1.80g氢化钠(在矿物油中的60%分散液)和300mL DMF,而制造作
1
为8.79g无色油的9-(苄氧基)壬-1-醇。Rf 0.12(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.37-
7.22(m,5H),4.49(s,2H),3.61(t,2H,J=6.6Hz),3.45(t,2H,J=6.7Hz),1.65-1.49(m,4H),1.36-1.21(m,10H)。
[0966] {[9-(己氧基)壬氧基]甲基}苯:向9-(苄氧基)壬-1-醇(8.79g,35.2mmol)和200mL DME的混合物添加氢化钠(920mg,38.3mmol)。1小时后,添加1-碘己烷
(10.6g,50mmol)。40小时后,通过TLC进行分析表明较小的转换。添加另一批氢化钠。8小时后,添加另一批次氢化钠和1-溴己烷(7.0mL,50mmol)。将混合物搅拌48小时,然后使其静置数周。接下来,小心地添加6mL浓NH4OH。16小时后,蒸发掉挥发性组分。将残留物在EA(3x250mL)和H2O(100mL)、5%Na2S2O3(100mL)、H2O(100mL)、0.1M HCl(2x100mL)和盐水(100mL)之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(5%EA/Hex)提供8.47g
1
无色油。Rf 0.75(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.34-7.23(m,5H),4.49(s,2H),3.48-3.3
6(m,6H),1.68-1.51(m,6H),1.5-1.2(m,16H),0.88(t,3H,J+6.8Hz)。
[0967] 1-(己氧基)-9-碘壬烷:将在150mL DCM中的{[9-(己氧基)壬氧基]甲基}苯(8.47g,25.4mmol),氯代三甲基硅烷(20mL,158mmol)和碘化钠(23.7g,158mmol)的混合物在回流下加热60小时,然后在室温混合48小时。接下来,蒸发掉挥发性成分。将残留物在EA(3x250mL)和饱和NaHCO3(100mL)、5%Na2S2O3(100mL)、H2O(100mL)和盐水(100mL)之间分配。将有机相在无水MgSO4上干燥并浓缩。通过TLC进行分析表明存在具有低Rf的9-(己氧基)壬-1-醇。将混合物置于25mL甲苯中,然后浓缩。将紫色油置于另外的25mL甲苯中,添加5mL磷酰氯,并在回流下加热,直到可能存在的醇耗尽,如通过TLC分析所观察到。将混合物用冰浴冷却,缓慢地添加饱和NaHCO3,伴随着气体排出。将混合物用EA(3x250mL)提取,将有机相用H2O、0.1M HCl和盐水(各自100mL)洗涤,在MgSO4上干燥,并浓缩。SPE(2%EA/Hex),弃去含有苄基卤化物的早期级分,提供作为琥珀色油的3.76g产物。Rf 0.53(5%
1
EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ3.37(t,4H,J=6.7Hz),3.16(m,2H),1.80(m,2H),1.57-1.49(m,
4H),1.4-1.2(m,16H),0.87(m,3H)。
[0968] N-[9-(己氧基)壬基]邻苯二甲酰亚胺:将在8mL DMF中的1-(己氧基)-9-碘壬烷(3.80g,14.4mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(2.70g,14.6mmol)的混合物在100℃加热5小时。将混合物冷却,并在EA(3x250mL)和5%Na2CO3、H2O、5%Na2S2O3、H2O、0.1M HCl和盐水(各100mL)之间分配。将有机相在无水MgSO4上干燥并浓缩。SPE(用5%EA/Hex洗涤,并1
用7.5%EA/Hex洗脱),提供3.30g固体产物。Rf 0.26(10%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.80和7.67(m,4H,AA’BB’),3.64(m,2H),3.35(t,2H,J=6.7Hz),3.34(t,2H,J=6.7Hz),1.7
7-1.47(m,6H),1.28-1.22(m,16H),0.86(m,3H)。
[0969] 9-(己氧基)壬-1-胺:在回流下加热在50mL 5%IPA/EtOH中的N-[9-(己氧基)壬基]邻苯二甲酰亚胺(3.05g,8.18mmol)和一水合肼(0.58mL,12mmol)的混合物4小时。将混合物冷却和浓缩。将残留物在DCM和5%Na2CO3之间分配。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用50%EA/Hex洗涤,并用15%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供9-(己
1
氧基)壬-1-胺和邻苯二甲酰肼的混合物1.08g。Rf 0.11(15%MeOH/DCM+2%TEA);H NMR(CDCl3)δ4.6(br s,2H,NH2),3.4-3.3(m,4H),2.7(t,2H),1.7-1.1(m,22H),0.8(m,3H)。
[0970] 2-氯-N-[9-(己氧基)壬基]-3-硝基喹啉-4-胺:在加热回流的9mL DMF和16mL甲苯中使9-(己氧基)壬-1-胺和邻苯二甲酰肼与2,4-二氯-3-硝基喹啉
(1.11g,4.56mmol)和TEA(0.63mL,4.49mmol)反应。接下来,将混合物冷却,并在EA和H2O、
5%Na2CO3以及盐水之间分配,在无水Na2SO4上干燥并浓缩。FC(用15%然后20%EA/Hex洗脱),提供作为油的1.35g黄色产物,其在静置时固化。从冷EA/Hex重结晶提供650mg黄
1
色固体。Rf 0.18(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.87(d,1H,J=8.6Hz),7.78(dd,1H,J=
1.3,9.5Hz),7.67.65(m,1H),7.45(m,1H),5.99(t,1H,J= 4.7Hz,NH),3.39-3.31(m,6H),1.66(m,2H),1.53-1.45(m,4H),1.4-1.1(m,16H),0.82(m,3H)。
[0971] 1-[9-(己氧基)壬基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉:向通过冰浴冷却的2-氯-N-[9-(己氧基)壬基]-3-硝基喹啉-4-胺(674mg,1.50mmol),锌粉(585mg)和
25mL DCM的混合物缓慢地添加浓HCl和MeOH的1:3混合物6ml。使混合物升温至室温。1小时后,蒸发掉挥发性成分,用75mL DCM稀释残留物,使用5%Na2CO3将pH调整为>8。将有机相分离,在无水Na2SO4上干燥并浓缩。Rf 0.41(15%MeOH/DCM)。向粗产物添加原甲酸三乙酯(4mL),在130℃加热混合物6小时。接下来,将混合物冷却和浓缩。FC(3%和5%
1
MeOH/DCM分步梯度)提供273mg褐色油。Rf 0.27(5%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ9.22(s,1H),8.16(m,1H),7.98(m,1H),7.60-7.47(m,2H),4.38(t,2H,J=7.1Hz),3.27(t,2H,J=
6.7Hz),3.26(t,2H,J= 6.7Hz),1.86(m,2H),1.45-1.41(m,4H),1.4-1.1(m,16H),0.78(m,
3H)。
[0972] 实施例128:1-(10-丁氧基癸基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[0973]
[0974] 通过用于制备1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的方法,用10-丁氧基癸-1-胺代替1-辛基胺,而制造1-(10-丁氧基癸基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。通过用于制备10-(己氧基)癸-1-胺的方法,使用1-溴丁烷和1,10-癸二醇作为起始材料,而制造10-丁氧基癸-1-胺。Rf 0.23(5%MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ9.32(s,1H),8.27(m,1H),8.12(m,1H),7.93(s,1H),7.66(m,2H),4.54(t,2H,J=7.2Hz),3.36(t,2H,J=6.5Hz),3.35(t,2H,J=6.5Hz),1.99(m,2H),1.57-1.13(m,18H),0.88(t,3H,J=7.3Hz)。
[0975] 实施例129:4-氨基-1-[8-(己氧基)辛基]吡啶鎓盐
[0976]
[0977] 将在20mL THF中的8-(己氧基)辛基甲磺酸酯(0.5g,1.62mmol)和4-氨基吡啶(450mg)的混合物在回流下加热18小时。将混合物浓缩,并通过FC(5%MeOH/DCM)纯化,从1
而提供396mg油状固体。从MeOH重结晶提供固体。Mp 108-110℃;H NMR(CDCl3)δ8.4(br s,1.4H),7.8(d,2H),7.2(d,2H),4.1(m,2H),3.35(m,4H),2.4(br s,4.5H),1.8(m,2H),1.6(m,4H),1.4-1.2(m,14H),0.8(m,3H)。
[0978] 实施例130:4-(8-甲氧基辛基氨基)-1-甲基碘代吡啶鎓
[0979]
[0980] 将在4mL丙酮中的N-(8-甲氧基辛基)吡啶-4-胺(176mg,0.74mmol)和碘甲烷(0.5mL,8mmol)的混合物在密封管中于80℃加热1.5小时,然后使其在室温静置2天,期间形成沉淀物。从沉淀产物蒸发掉挥发性成分。1H NMR(CDCl3)δ8.47(m,1H),7.99(m,2H),7.57(m,1H),6.59(m,1H),4.04(s,3H),3.35-3.21(m,4H),3.29(s,3H),1.71(m,2H),1.54-1.28(m,10H)。
[0981] 实施例131:1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
[0982]
[0983] N-[8-(己氧基)辛基]-3-硝基吡啶-4-胺:将在1mL苯膦酰二氯中的3-硝基吡啶-4-醇(510mg,3.64mol)的混合物在170℃-140℃加热3小时。接下来,将该混合物冷却并在EA和饱和NaHCO3之间分配。将有机相用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥,通过硅胶垫过滤,并浓缩以提供粗4-氯-3-硝基吡啶。将8-(己氧基)辛-1-胺置于10mL吡啶中,从混合物蒸发掉除去5mL挥发性材料。用冰浴冷却混合物,添加TEA(0.44mL,3.14mol),然后添加上述制备的氯吡啶和10mL DCM的混合物。将混合物加热至室温过夜。接下来,通过蒸发浓缩反应物,并将残留物在EA和饱和NaHCO3之间分配。将有机相用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥并浓缩。通过FC(50%EA/Hex)纯化,提供作为黄色油的405mg N-[8-(己氧基)辛
1
基]-3-硝基吡啶-4-胺。Rf 0.28(50%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ9.16(s,1H),8.24d,1H,J=6.2Hz),8.12(br s,1H),6.66(d,1H,J=6.2Hz),3.38-3.25(m,6H),1.70(m,2H),1.52-1.47(m,4H),1.39-1.18(m,14H),0.84(t,3H,J=6.7Hz)。
[0984] N4-[8-(己氧基)辛基]吡啶-3,4-二胺:将在30mL MeOH中的N-[8-(己氧基)辛基]-3-硝基吡啶-4-胺(405mg,1.15mol)和45mg 10%Pd/C的混合物在氢气气氛下
搅拌5小时。接下来,通过硅藻土过滤除去催化剂,并浓缩滤液。通过SPE(用10%MeOH/
4
DCM洗涤,然后用15%MeOH/DCM+2%TEA洗脱)纯化,提供216mg N-[8-(己氧基)辛基]
1
吡啶-3,4-二胺。Rf 0.05(15%MeOH/DCM,茚三酮(+));H NMR(CDCl3)δ7.86(d,1H,J=
5.4Hz),7.79(s,1H),6.38(d,1H,J=5.4Hz),4.53(br s,1H),3.62(br s,2H),3.34(t,4H,J=6.7Hz),3.08(m,2H),1.62-1.46(m,6H),1.27-1.24(m,14H),0.83(t,3H,J=6.8Hz)。
[0985] 1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶:将在2mL原甲酸三乙酯中的4
N-[8-(己氧基)辛基]吡啶-3,4-二胺(216mg,0.67mol)的混合物在回流下加热6小
时。接下来,通过蒸发除去挥发性材料,并将残留物在EA和饱和NaHCO3之间分配。将有机相用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥并浓缩。通过FC(7%MeOH/DCM)纯化提供作为琥珀色油
1
的217mg 1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。Rf 0.11(5%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ9.02(s,1H),8.34(d,1H,J = 5.7Hz),7.86(s,1H),7.25(m,1H),4.08(t,2H,J=7.0Hz),3.30-3.25(m,4H),1.78(m,2H),1.45-1.43(m,4H),1.22-1.19(m,14H),0.78(t,3H,J=6.7Hz)。
[0986] 实施例132:1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
[0987]
[0988] N-十六烷基-3-硝基吡啶-4-胺:将1-十六烷基胺置于10mL吡啶中,通过蒸馏除去6mL挥发性成分。将混合物冷却,添加在10mL DCM和10mL DMF中的4-氯-3-硝
基吡啶的混合物。接下来,添加TEA(0.46mL,3.28mmol),并在温和回流下加热混合物。16小时后,将冷却的混合物置于EA中,并用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。SPE(用10%EA/Hex洗涤,并用20%EA/Hex洗脱),提供626mg
1
油。Rf 0.34(50%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ9.19(s,1H),8.26(d,1H,J=6.1Hz),8.15(br s,1H,NH),6.68(d,1H,J = 6.2Hz),3.30(m,2H),1.72(m,2H),1.42-1.17(m,26H),0.86(m,
3H)。
[0989] 1-十六烷基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶:在氢气氛围下搅拌在25mL 1:1EA/MeOH中的N-十六烷基-3-硝基吡啶-4-胺(626mg,1.79mmol)和65mg 10%Pd-C的混合物40小时。接着,用氩气置换氢气气氛,将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。SPE(用10%MeOH/DCM洗涤,并用10%MeOH/DCM+2%TEA洗脱),提供540mg无色固体。将固体置于8mL原甲酸三乙酯中,并在回流下加热4小时。接下来,蒸发掉挥发性成分。将固体置于一份新鲜的8mL原甲酸三乙酯中,并在回流下加热6小时。蒸发掉挥发性成分。对残留物进行FC(5%MeOH/DCM),提
1
供375mg黄褐色固体。Rf 0.10(5%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ9.06(s,1H),8.39(d,1H,J=5.7Hz),7.92(s,1H),7.31(dd,1H,J=1.0,5.7Hz),4.12(m,2H),1.82(m,2H),1.26-1.18(m,26H),0.81(t,3H,J=6.6Hz)。
[0990] 实施例133:1-(10-丁氧基癸基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
[0991]
[0992] 按照用于1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的方法,使用492mg4-羟基-3-硝基吡啶和535mg 10-丁氧基癸-1-胺,制备作为黄褐色油的1-(10-丁氧基癸基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(231mg)。
[0993] N-(10-丁氧基癸基)-3-硝基吡啶-4-胺:Rf 0.30(50%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ9.18(s,1H),8.25(d,1H,J=6.0Hz),8.14(br s,1H,NH),6.68(d,1H,J=6.2Hz),3.39-3.26(m,6H),1.71(m,2H),1.57-1.47(m,4H),1.40-1.27(m,14H),0.88(t,3H,J=7.2Hz)。
[0994] N4-(10- 丁 氧 基 癸 基 ) 吡 啶-3,4- 二 胺 :Rf 0.08(15 % MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ7.89(d,1H,J = 6.4Hz),7.83(s,1H),6.41(d,1H,J = 6.4Hz),4.41(br s,1H,NH),3.58(br s,2H,NH2),3.39-3.33(m,4H),3.11-3.10(br m,2H),1.66-1.47(m,6H),1.40-1.26(m,14H),0.88(t,3H,J=7.2Hz)。
[0995] 1-(10-丁氧基癸基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶:Rf 0.15(5%MeOH/DCM);1HNMR(CDCl3)δ9.06(s,1H),8.38(d,1H,J =5.7Hz),7.88(d,1H),7.28(d,1H,J= 5.4Hz),4.12(m,2H),3.35-3.29(m,4H),1.82(m,2H),1.53-1.43(m,4H),1.36-1.20(m,14H),0.84(m,
3H)。
[0996] 实施例134:N-(8-甲氧基辛基)吡啶-4-胺
[0997]
[0998] 在密封管中在130-140℃加热4-氯吡啶盐酸盐(1.50g,10.0mmol)、8-甲氧基辛-1-胺(894mg,5.62mmol)、TEA(1.80mL,10.4mmol)和4mL IPA的混合物48小时。将混合物冷却并蒸发掉挥发性成分。将残留物在DCM和5%Na2CO3之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥,并浓缩。FC(1%TEA+0%,2%,3%MeOH/DCM分步梯度)提供176mg固体。Rf1
0.13(10%MeOH/DCM);H NMR(CDCl3)δ8.6(m,1H),7.8(m,2H),6.9(m,2H),3.3(m,5H),3.2(m,2H),1.7(m,2H),1.5(m,2H),1.4-1.2(m,8H)。
[0999] 实施例135:N-[8-(己氧基)辛基]吡啶-3-胺
[1000]
[1001] 在5mL乙腈和0.4mL 1M HCl中将通过对8-(己氧基)辛-1-醇进行斯文氧化(Swern oxidation)而制备的8-(己氧基)辛醛(1.12g,4.91mmol),与3-氨基吡啶
(500mg,5.32mmol)混合。接下来,添加0.37mL在THF中的1M氰基硼氢化钠。20小时后,将混合物在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥,并浓缩。SPE(70%
1
EA/Hex)提供160mg产物。H NMR(CDCl3)δ8.0(m,1H),7.9(m,1H),7.1(m,1H),6.9(m,1H),
3.4(t,4H),3.1(t,2H),1.7-1.5(m,6H),1.5-1.2(m,14H),0.85(m,3H)。
[1002] 实施例136:N-[8-(己氧基)辛基]吡啶-2-胺
[1003]
[1004] 将在20mL THF中的2-氨基吡啶(458mg,4.8mmol)和8-(己氧基)辛基甲磺酸酯(0.5g,1.6mmol)的混合物在回流下加热3小时。接下来,使反应冷却,并按照N-[8-(己氧1
基)辛基]吡啶-3-胺的步骤进行,从而提供100mg产物。H NMR(CDCl3)δ8.0(m,1H),7.
4(m,1H),6.55(m,1H),6.35(m,1H),4.6(br s,1H,NH),3.4(t,4H),3.2(m,2H),1.7-1.5(m,6H),1.5-1.2(m,14H),0.85(m,3H)。
[1005] 实施例137:N-[8-(己氧基)辛基]嘧啶-4-胺
[1006]
[1007] 6-氯-N-[8-(己氧基)辛基]嘧啶-4-胺:将8-(己氧基)辛-1-胺(636mg,2.78mmol)置于15mL吡啶中,然后通过蒸馏除去10mL挥发性材料。将混合物冷去至室温,依次添加15mL DCM、4,6-二氯嘧啶(621mg,4.17mmol)和TEA(0.47mL,3.35mmol)。搅拌过夜后,TLC表明存在胺起始材料,因此添加第二份量的4,6-二氯嘧啶,并且将混合物在回流下加热3小时。接下来,将混合物冷却,蒸发出挥发性材料,将残留物在EA和5%Na2CO3之间分配。将有机相用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥、通过硅胶垫过滤,并浓缩。通过FC(30%EA/Hex)纯化,提供作为黄褐色固体的767mg 6-氯-N-[8-(己氧基)辛基]嘧啶-4-胺。Rf 0.18(20%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ8.30(s,1H),6.30(d,1H,J=1.0Hz),5.36(br s,1H,NH),3.37(t,4H,J=6.9Hz),3.24(m,2H,AB),1.6-1.5(m,6H),1.3-1.2(m,14H),0.87(m,3H)。
[1008] N-[8-(己氧基)辛基]嘧啶-4-胺:使用冰浴冷却在30mL DCM和6.8mL 2M HCl/IPA中的6-氯-N-[8-(己氧基)辛基]嘧啶-4-胺(767mg,2.25mmol)的混合物。接下来,添加876mg锌粉。45分钟后,使混合物升温至室温。搅拌过夜后,将混合物在DCM和
5%Na2CO3之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。通过FC(5%MeOH/DCM)纯化,提供作为无色固体的229mg N-[8-(己氧基)辛基]嘧啶-4-胺。Rf 0.21(5%MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ8.46(s,1H),8.08(d,1H,J =5.7Hz),6.25(dd,1H,J= 1.2,5.9Hz),5.59(br s,1H),3.33(t,4H,J= 6.7Hz),3.21(m,2H,AB),1.58-1.45(m,6H),1.26-1.17(m,14H),0.8
3(m,3H)。
[1009] 实施例138:N-[8-己氧基)辛基)嘧啶-2-胺
[1010]
[1011] 在80℃-90℃加热在10mL DMF中的2-氯嘧啶(272mg,2.39mmol)、8-(己氧基)辛-1-胺(548mg,2.39mmol)和TEA(0.34mL,2.42mmol)的混合物2小时。接下来,将混合物在EA和5%Na2CO3(2x)以及盐水之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥,并浓缩。FC(50%1
EA/Hex)提供作为黄色固体的227mg产物。H NMR(CDCl3)δ8.2(d,2H),6.4(d,2H),5.6(br s,1H,NH),3.3(m,4H),1.6-1.4(m,6H),1.4-1.2(m,14H),0.8(m,3H)。
[1012] 实施例139:1-[8-(己氧基)辛基]-4-苯基-1H-咪唑
[1013]
[1014] 向在通过冰浴冷却的20mL DMF中的叔丁醇钠(7.9mmol)的混合物添加4-苯基咪唑(1.0g,6.9mmol)。30分钟后,添加8-(己氧基)辛基甲磺酸酯(2.14g,6.95mmol),使混合物达到室温。6小时后,蒸发掉挥发性组分。将残留物置于EA中,并用饱和NaHCO3、0.1M HCl和H2O洗涤。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。FC(70%EA/Hex)得到2.5g
1
1-[8-(己氧基)辛基]-4-苯基-1H-咪唑。H NMR(CDCl3)δ7.8(m,2H),7.6(s,1H),7.4(m,2H),7.2(m,2H),3.9(t,2H),3.4(m,4H),1.8(m,2H),1.6-1.5(m,4H),1.4-1.2(m,14H),0.9(m,3H)。
[1015] 实施例140:N-[8-(己氧基)辛基]异喹啉-1-胺
[1016]
[1017] 将在2mL DMA中的1-氯异喹啉(390mg,2.38mmol)、8-(己氧基)辛-1-胺(360mg,1.57mmol)和三乙胺(0.22mL,1.57mmol)在80℃加热24小时。然后将混合物冷却,并在EA和5%Na2CO3以及盐水之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥,并浓缩。SPE(20%
1
EA/Hex)提供87mg产物。Rf 0.25(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ7.97(d,1,J=6.0Hz),7.76-7.73(m,1),7.67-7.64(m,1),7.59-7.53(m,1),7.47-7.41(m,1),6.89(d,1,J =
5.9Hz),5.25(br s,1),3.62-3.55(m,2),3.38(t,4,J=6.7Hz),1.77-1.67(m,2),1.58-1.2
4(m,18),0.89-0.84(m,4)。
[1018] 实施例141:N-[8-(己氧基)辛基]异喹啉-5-胺
[1019]
[1020] 按照用于N-[8-(己氧基)辛基]喹啉-6-胺的方法,从8-(己氧基)辛酸(300mg,123mmol)和5-氨基异喹啉(174mg,1.21mmol)开始制备N-[8-(己氧基)辛
基 ]异 喹 啉 -5- 胺 (123mg)。1H NMR(CDCl3)δ9.14(d,1,J = 0.7Hz),8.44(d,1,J =
6.1Hz),7.57-7.54(m,1),7.45(t,1,J = 7.9Hz),7.30-7.25(m,1),6.74(dd,1,J =
0.7,7.7Hz),4.35(br s,1),3.41-3.35(m,4),3.27-3.22(m,2),1.80-1.70(m,2),1.57-1.2
1(m,18),0.89-0.84(m,3)。
[1021] 实施例142:N-[8-(己氧基)辛基]喹喔啉-2-胺
[1022]
[1023] 按照用于N-[8-(己氧基)辛基]异喹啉-1-胺的方法,从8-(己氧基)辛-1-胺(380mg,1.66mmol)和2-氯喹喔啉(413mg,2.50mmol)开始制备N-[8-(己氧基)辛基]喹
1
喔啉-2-胺(238mg),但是反应在室温进行超过4天。Rf 0.20(20%EA/Hex);H NMR(CDCl3)δ8.14(s,1),7.80(dd,1,J=1.2,8.1Hz),7.64(m,1),7.50(m,1),7.29(m,1),5.24(br t,1),3.46(m,2),3.37-3.32(m,4),1.66-1.47(m,6),1.31-1.25(m,14),0.84(m,3)。
[1024] 实施例143:1-[8-(己氧基)辛基]-1H-苯并咪唑
[1025]
[1026] 向在100mL DMF中的苯并咪唑(4.0g,31mmol)和叔丁醇钠(31mmol)的混合物添加8-(己氧基)辛基甲磺酸酯(9.4g,31mmol)。6小时后,蒸发掉挥发性成分,将残留物在EA和饱和NaHCO3、0.1M HCl和H2O之间分配,将有机相在Na2SO4上干燥,并浓缩。FC(70%EA/Hex)提供7.4g产物。1H NMR(CDCl3)7.9(s,1H),7.8(m,1H),7.4(m,1H),7.2(m,2H),4.1(t,2H),3.3(m,4H),1.9(m,2H),1.7-1.5(m,4H),1.4-1.2(m,14H),0.9(m,3H)。
[1027] 实施例144:N-[8-(己氧基)辛基]吡嗪-2-胺
[1028]
[1029] 按照用于N-[8-(己氧基)辛基]异喹啉-1-胺的方法,从8-(己氧基)辛-1-胺(583mg,2.54mmol)和2-氯吡嗪(0.25mL,2.81mmol)开始,在70℃加热5天,制备N-[8-(己氧基)辛基]吡嗪-2-胺(102mg)。Rf 0.26(40%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ7.9(m,1H),7.8(m,1H),7.7(m,1H),4.8(br s,1H,NH),3.4-3.2(m,6H),1.6-1.4(m,6H),1.4-1.2(m,14H),0.8(m,3H)。
[1030] 实施例145:1-[8-(己氧基)辛基]-1H-吲哚
[1031]
[1032] 按照用于1-[8-(己氧基)辛基]-1H-苯并咪唑的方法,从吲哚(836mg,7.1mmol)、8-(己氧基)辛基甲磺酸酯(1.1g,3.6mmol)和7.1mmol叔丁醇钠开始制备1-[8-(己氧基)
1
辛基]-1H-吲哚(1.0g)。H NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.3(d,1H),7.2(m,1H),7.1(m,2H),6.
5(d,1H),4.1(t,2H),3.4(m,4H),1.8(m,2H),1.7-1.5(m,4H),1.4-1.2(m,14H),0.9(m,3H)。
[1033] 实施例146:3-[8-(己氧基)辛基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
[1034]
[1035] 按照用于1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的方法,从2-氯-3-硝基吡啶(479mg,3.0mmol)和8-(己氧基)辛-1-胺(0.69g,3.0mmol)开始制备3-[8-(己氧基)辛基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。由于2-氯-3-硝基吡啶商购可得,不进行在1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶制备(使用苯膦酰二氯的氯化)中的第一步。Rf1
0.31(5%MeOH/DCCM);H NMR(CDCl3)δ8.21(dd,1,J=1.5,4.7Hz),7.89(s,1),7.87(m,1),7.02(dd,1,J= 4.7,7.9Hz),4.09(m,2),3.21-3.15(m,4),1.74(m,2),1.36-1.32(m,4),1.14-1.10(m,14),0.69(m,3)。
[1036] 实施例147:1-十二烷基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[1037]
[1038] 按照用于制备1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的方法,从2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.0g,4.1mmol)和1-十二烷基胺(1.0g,4.5mmol)开始制备1-十二烷基-1H-咪唑并1
[4,5-c]喹啉(510mg)。H NMR(CDCl3)δ8.5(s,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.5(m,1H),
7.3(m,1H),3.7(t,2H),1.8(m,2H),1.5-1.1(m,18H),0.8(m,3H)。
[1039] 实施例148:1-[3-(癸氧基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[1040]
[1041] 按照用于制备8-丁氧基辛-1-胺的方法,从在240mL 1:1DCM/DMF中混合的1,3-丙二醇(26.3mL,363mmol)和1-碘癸烷(121mmol)制备3-(癸氧基)丙-1-胺(7.17g
固体)。
[1042] 按照用于制备1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的方法,从2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.94g,7.99mmol)和3-(癸氧基)丙-1-胺(1.72g,7.99mmol)开始制备1-[3-(癸氧基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(127mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.9.3(s,1H),8.3(m,2H),
7.95(s,1H),7.7-7.5(m 2H),4.7(t,2H),3.5-3.3(m,4H),2.2(m,2H),1.6(m,2H),1.4-1.2(m,14H),0.8(t,3H)。
[1043] 实施例149:1-[4-(癸氧基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[1044]
[1045] 通过4-(癸氧基)丁腈的氢化铝锂反应制备4-(癸氧基)丁-1-胺(2.42g,7.28mmol),其从1-癸醇的醇钠与4-溴丁腈以较低产率得到。
[1046] 按照用于制备1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的方法,从2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.77g,7.28mmol)和4-(癸氧基)丁-1-胺(2.42g,7.28mmol)开始制备1-[4-(癸氧1
基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(78mg)。H NMR(CDCl3)δ9.3(s,1H),8.25(m,1H),8.
15(m,1H),7.95(s,1H),7.7-7.5(m,2H),4.6(t,2H),3.5-3.3(m,4H),2.1(m,2H),1.7(m,2H),1.5(m,2H),1.4-1.1(m,14H),0.8(t,3H)。
[1047] 实施例150:1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[1048]
[1049] 通过用于制备1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的方法,用8-(己氧基)辛-1-胺替换1-辛基胺,而制造1-[8-(己氧基)辛基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。
[1050] 实施例151:1-{5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[1051]
[1052] 按照用于制备1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的方法,从2,4-二氯-3-硝基喹啉(5.35g,22mmol)和5-[3-(己氧基)丙氧基]戊-1-胺(4.90g,20mmol)开始制
1
备1-{5-[3-(己氧基)丙氧基]戊基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(2.75g褐色油)。H
NMR(CDCl3)δ9.3(s,1H),8.25(m,1H),8.1(m,1H),7.9(s,1H),7.7-7.5(m,2H),4.5(t,2H),
3.5-3.3(m,8H),2.0(m,2H),1.8(m,2H),1.7-1.4(m,6H),1.4-1.2(m,6H),0.8(m,3H)。
[1053] 实施例152:1-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
[1054]
[1055] 按照用于制备1-辛基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的方法,从2,4-二氯-3-硝基喹啉(4.33g,17.8mmol)和3-[2-(己氧基)苯氧基]丙-1-胺(4.37g,17.8mmol)开始
制备1-{3-[3-(己氧基)苯氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(1.33g褐色油)。1H
NMR(CDCl3)δ9.3(s,1H),8.3-8.1(m,2H),7.9(s,1H),7.7-7.5(m,2H),7.1(m,1H),6.6-6.4(m,3H),4.7(t,2H),3.95-3.80(m,4H),2.4(m,2H),1.7(m,2H),1.5-1.2(m,6H),0.8(m,3H)。
[1056] 生物活性实施例
[1057] 抗炎实施例
[1058] 实施例A:通过化合物进行ACLPS-激活的巨噬细胞的选择性杀死
[1059] 概述:THP-1是人类AML细胞系,其能够通过用0.2μM维生素-D3(vit-D3)处理被诱导成巨噬细胞样细胞。在不存在抗炎激活剂(LPS;细菌内毒素)时,在6个小时时段内AC对THP-1细胞的细胞生存力几乎不发挥作用。类似的,在不存在AC时LPS仅诱导低水平的细胞死亡。与之相反,当向vit-D3激活的THP-1细胞添加LPS和AC两种成分时,6小时内观察到巨大的细胞毒性。这些观察表明,对于使用AC的失活,可以特异性地靶向参与炎性反应的经刺激的巨噬细胞。
[1060] 试验综述
[1061] 1.将Vit-D3激活的THP-1细胞转移到24孔皿的孔
[1062] 2.添加混合物AC、来自大肠杆菌E.coli 0111:B4的LPS或两种成分
[1063] 3.在37℃6小时后,通过FACS进行孔生存细胞计数
[1064] 试验步骤
[1065] 细胞培养
[1066] 将第0天之前用0.2μM维生素-D3(EMD Biosciences)处理了4天的THP-1细6
胞(ATCC)转移至24孔皿的孔(1ml cRPMI[RPMI(ATCC)+10%ΔFBS(ATCC)]中的1x10细
胞))。向合适的板添加来自E.coli 0111:B4(Sigma-Aldrich)的LPS和化合物AC,并将板放置在37℃温育器中。6小时后,处理所述孔以用于膜联蛋白V凋亡检验。
[1067] FACS细胞计数和生存力检验:
[1068] 6小时后,将来自各孔的500μl细胞悬浮液转移至3ml FACS管中,并且向各管添加50μl CountBright珠(Invitrogen)。将样品旋转,添加2μl碘化丙啶(150μM)(Sigma-Aldrich),并在FACSCalibur上采集数据。
[1069] 结果
[1070] 如表1所示,在不存在第二促炎信号(LPS)时,在6个小时时段内AC对THP-1细胞的细胞生存力几乎不发挥作用。类似的,在不存在AC时LPS仅诱导低水平的细胞死亡。与之形成鲜明对比的是,当向vit-D3激活的THP-1细胞添加LPS和AC时,6小时内观察到巨大的细胞毒性。细胞毒性以AC剂量依赖性方式增加。
[1071] 表1:用LPS激发的经AC-处理THP-1细胞中的剂量依赖性急性细胞死亡
[1072] (从0小时开始的生存细胞百分比变化)
[1073]
[1074] 如表2所示,在不存在第二信号(LPS)时,在6个小时时段AC(浓度范围为0.1μM~2μM)对THP-1细胞的细胞生存力几乎不发挥作用。类似地,在不存在AC时的LPS诱导低水平的细胞死亡,该细胞死亡以剂量依赖性方式增加。与之相反,当向vit-D3激活的THP-1细胞添加LPS和AC两种成分时,6小时内观察到巨大的细胞毒性。细胞毒性似乎以使用的最低剂量LPS(1ng/ml)而已经达到最大水平。
[1075] 表2:THP-1急性/5-小时AC+LPS-诱导的细胞死亡模型中的滴定
[1076] (从0小时开始的生存细胞百分比变化)
[1077]
[1078] 结论
[1079] AC选择性地减少了促炎性LPS-激活的巨噬细胞的生存力,具有相对较少(relative sparing)的非刺激巨噬细胞。非常低剂量的LPS(1ng/ml)提供了对巨噬细胞的充分激活,使其对AC易感。
[1080] 实施例B:化合物AC和氯喹对于使炎性巨噬细胞失活的相对效力
[1081] 背景:THP-1是人类AML细胞系,其能够通过用维生素-D3(vit-D3)诱导成巨噬细胞样细胞,然后通过用LPS(细菌内毒素)刺激激活成炎性状态。在巨噬细胞中,与toll样受体4(TLR-4)结合的LPS导致NF-κB激活和炎性细胞因子的分泌,这在炎性疾病中能够导致组织损伤。
[1082] 本发明的化合物通过在酸性空泡中累积而使炎性巨噬细胞失活,并且破坏它们的结构和功能,抑制炎性介质的释放和诱导胞质变化,该胞质变化触发巨噬细胞死亡或功能障碍,包括抑制自噬;自噬对于单核细胞分化成巨噬细胞很重要。本研究的目的是比较本发明化合物AC与氯喹的相对效力。AC和氯喹都是4-氨基喹啉衍生物,并且已知氯喹用于治疗数种临床炎性疾病。
[1083] 在该试验中,监视细胞生存力,并且使用吖啶橙的摄入和累积、趋溶酶体荧光染料来评估溶酶体酸化和完整性。使用JC-1染料来测定测试化合物对线粒体膜电势(MMP)的影响;MMP降低是凋亡性细胞死亡的特征。
[1084] 试验步骤
[1085] 1.将Vit-D3激活的THP-1细胞(在2ml中的0.5x106细胞 )转移到24孔皿的孔
[1086] 2.以0.5μM、1.0μM或5.0μM的浓度添加化合物AC
[1087] 3.以25.0μM、50.0μM或100.0μM的浓度添加氯喹
[1088] 4.向一些孔添加来自E.coli 0111:B4(1ng/ml终浓度)的LPS
[1089] 5. 5小时后,通过荧光激活细胞分选(FACS)确定生存细胞计数、吖啶橙(A.O.)摄入和JC-1线粒体加载
[1090] 细胞系信息
[1091] THP-1:ATCC TIB-202生物体:人类,雄性,1岁婴儿
[1092] 器官:外周血 疾病:急性单核细胞白血病(AML)
[1093] 细胞类型:核细胞 生长性质:在RPMI+10%FBS中悬浮
[1094] 测试化合物:
[1095]
[1096] 细胞培养:
[1097] 将用0.1μM vit-D3[(100μM),在DMSO中]处理3天的THP-1细胞计数,旋落,再6
悬浮于无血清RPMI(Lonza 12-115F)中,并转移至两个24孔皿的孔(在2ml中的0.5x10细胞)。以0.1μM、0.5μM和1.0μM添加化合物AC(一式三份),以10.0μM、50.0μM和
100.0μM添加二磷酸氯喹(一式三份)。向一些孔添加来自E.coli 0111:B4的粗LPS(1ng/ml终浓度),并且将板置于37℃温育器中。在T=4小时时向一个孔(无LPS)添加1μl Baf A1(50nM终浓度),以用作吖啶橙加载的补偿对照。5小时后,将500μl等分试样的细胞转移至FACS管,并通过FACS将生存细胞计数、A.O.加载和JC-1累积。
[1098] 吖啶橙(A.O.)摄入和生存细胞计数检验–5小时时间点:
[1099] 将样品旋转,添加2μl 50μg/ml A.O.原液(200ng/ml终浓度),使管在37℃温育15分钟。将管在DPBS中洗涤两次,再悬浮于500μl DPBS,并在FACSCalibur上采集数据。吖啶橙在FL-1(绿色–RNA结合)和FL-3(深红–酸性溶酶体)中都显示强荧光。
[1100] 结果:
[1101] 如以下表3所示,在不存在LPS时,低剂量的AC几乎不具有直接的细胞毒性效果,该效果在急性/(5小时)时间点以浓度依赖性方式增加。氯喹按照类似的趋势,但其与AC相比需要高100倍的药物;100μM氯喹与1μM AC近乎等效。
[1102] 在存在低剂量LPS(1ng/ml)时,细胞毒性随着添加0.1μM(100nM)AC而增加。添加10μM、50μM或100μM氯喹对LPS诱导的细胞死亡比1μM AC的效果小,表明对于使LPS刺激的以及基底THP-1细胞失活而言,AC比氯喹的效力高约100倍。
[1103] AC和氯喹都减少在用维生素D3激发并用0.1ng/ml LPS(表4)激活的THP-1细胞中的吖啶橙荧光,表明溶酶体完整性的去酸化或破坏。对于减少吖啶橙荧光而言AC比氯喹强效约50倍。
[1104] AC处理在线粒体去极化中产生剂量依赖性减少,导致红色JC-1二聚体的线粒体累积降低。
[1105] 单独的LPS(1ng/ml)对线粒体完整性没有影响,但是增强了AC诱导的线粒体去极化。与之相反,氯喹在不存在或存在LPS时在至多100μM的浓度时对线粒体完整性几乎没有或没有直接影响。
[1106] 表3:在vit-D3激活的THP-1细胞中在5小时+/-LPS后AC和氯喹对细胞生存力的影响
[1107]
[1108] 表4:在vit-D3激活的THP-1细胞中在5小时+/-LPS后AC和氯喹对吖啶橙荧光的效果
[1109]
[1110] 表5:在vit-D3激活的THP-1细胞中在5小时+/-LPS后AC和氯喹对线粒体中JC-1累计的效果
[1111]
[1112] 结论:
[1113] 相对于未刺激的细胞,AC对于使LPS激活的巨噬细胞失活显示选择性。AC还削弱了溶酶体中的吖啶橙累积,表明其引起溶酶体破坏。AC对于使巨噬细胞失活比氯喹强效约100倍,对于破坏溶酶体完整性(通过吖啶橙累积测定)比氯喹强效约50倍。
[1114] 实施例C:筛选用于体外抗炎活性的本发明化合物
[1115] 背景:THP-1是人类急性骨髓性白血病(AML)细胞系,其能够通过用维生素-D3(vit-D3)诱导成巨噬细胞样细胞。在巨噬细胞中,toll-样受体4(TLR-4)的LPS(脂多糖;内毒素)刺激通过RIP和半胱天冬酶8引起NF-κB激活和炎性细胞因子的分泌,以及程序化死亡途径的激发。该复杂的调节性网络的平衡依赖于高度特异性的激酶,这些激酶是需要ATP的酶。胞质pH或ATP可及性/能量水平的破坏将使该控制网络去耦(uncouple),并且能够使巨噬细胞从产生炎性细胞因子转变为程序化死亡事件,这对限制炎性损伤具有净效应。
[1116] 当巨噬细胞已经处于被LPS激活的促炎状态时,本发明的化合物已经显示使巨噬细胞快速失活(在5~6小时内)。
[1117] 在THP-1系统中就抗炎活性筛选出超过200种本发明化合物以评估其体外相对效力和活性。
[1118] 概述:
[1119] 向经化合物处理的巨噬细胞添加LPS引起急性/5小时细胞死亡;该活性以浓度依赖性方式增加。用单独的测试化合物处理仅显示低水平的急性细胞毒性。
[1120] 多数测试化合物对于根据涉及溶酶体破坏的所提出作用机制使促炎性THP-1细胞失活展示出显著的能力,这不依赖于与特定的蛋白靶标的结合。所测试的混合物中,7种显示出比活性基准化合物AC的活性更高的活性:CJ、AM、AG、CX、AF、BM和AH。
[1121] 在最低的测试浓度(0.1μM)时,在用LPS处理细胞死亡方面所有7种测试化合物都比AC更具活性。在0.5μM以上浓度时,包括AC在内的所有化合物都达到最高活性阈值
[1122] 结果:
[1123] 向经化合物处理的巨噬细胞添加LPS引起大量急性/5小时细胞死亡;该活性以浓度依赖性方式增加(表6)。用化合物单独处理而不用LPS促炎性激活巨噬细胞,仅展示低水平的急性细胞毒性。
[1124] 在最低测试浓度(0.1μM),7种化合物在调理用于LPS诱导的细胞死亡的细胞方面比AC更具活性。在0.5μM以上浓度时,包括AC在内的所有8种化合物都达到最大活性阈值。
[1125] 化合物CX在急性/5小时时间点是最具功效的细胞毒性化合物,其次是中等活性组,包括CJ、AF、30006和BM。AG和AM对细胞质调理造成最低影响,但仍然比AC所示更高。
[1126] 表6:化合物筛选:在用测试化合物处理5小时后从0小时开始的生存THP-1细胞计数的减少(百分比变化)
[1127]
[1128] 实施例D:本发明化合物的抗炎活性
[1129] 据显示,本发明化合物直接抑制NF-κB,破坏胞内酸性溶酶体,引起质子泄漏和细胞质酸化,并且损伤线粒体,降低细胞能量水平。在约48小时的时段在一些脆弱的细胞类型中这些作用一起引起直接细胞死亡。另外在巨噬细胞中,当暴露至低浓度的LPS时,通过本发明化合物的细胞质酸化和能量耗尽来激发细胞失活,通过半胱天冬酶驱动的凋亡和RIP驱动的坏死而引起急性(5小时)细胞死亡事件。
[1130] 在LPS触发的THP-1细胞死亡检验中相对于AC以0.1μM测试本发明化合物。检验急性/5小时和慢性/48小时阶段的细胞死亡。用DMSO作为对照和AC作为高活性对照分批筛选化合物。出于鉴定比基准试剂AC更强效的试剂的目的,以0.1μM的低浓度测试化合物,在更高浓度(例如1μM)时,在该检验中大多数本发明混合物在诱导细胞死亡方面都具活性,而与在10倍较低浓度时相比,这使得与AC的区分更不明显。
[1131] 结果/概述:
[1132] 7种化合物不仅在急性/5小时时间点(细胞调理)显示与AC等效的活性,而且在慢性/48小时时间点(保留)比AC更具活性:CJ、AM、AG、CX、AF、BM和AH。
[1133] 另外15种测试化合物在5小时和48小时时间点都显示与AC等效的活性:CI、CL、AL、AR、AN、AD、BH、CV、AJ、BD、BU、BK、EW、AK和AE。
[1134] 其余的187种混合物在0.1μM的测试浓度时显示比AC更低的抗炎活性。但是,该筛选在次优浓度下进行以检测库中最强效的化合物;在该检验的背景下的在0.1mM浓度时的低活性与相比于氯喹或其他抗疟药的显著且强效的抗炎活性仍然相一致。
[1135] 总结表7:化合物筛选:在THP-1细胞死亡检验中5和48小时后的生存细胞百分比变化(10ng/ml LPS 0.1μM测试化合物)
[1136]
[1137] 总结表8:化合物筛选:在THP-1细胞死亡检验中5和48小时后的生存细胞百分比变化(10ng/ml LPS 0.1μM测试化合物)
[1138]
[1139] 总结表9:化合物筛选:在THP-1细胞死亡检验中5和48小时后的生存细胞百分比变化(10ng/ml LPS 0.1μM测试化合物)
[1140]
[1141] 总结表10:化合物筛选:在THP-1细胞死亡检验中5和48小时后的生存细胞百分比变化(10ng/ml LPS 0.1μM测试化合物)
[1142]
[1143] 总结表11:化合物筛选:在THP-1细胞死亡检验中5和48小时后的生存细胞百分比变化(10ng/ml LPS 0.1μM测试化合物)
[1144]
[1145] 总结表12:化合物筛选:在THP-1细胞死亡检验中5和48小时后的生存细胞百分比变化(10ng/ml LPS 0.1μM测试化合物)
[1146]
[1147] 总结表13:化合物筛选:在THP-1细胞死亡检验中5和48小时后的生存细胞百分比变化(10ng/ml LPS 0.1μM测试化合物)
[1148]
[1149] 总结表14:化合物筛选:在THP-1细胞死亡检验中5和48小时后的生存细胞百分比变化(10ng/ml LPS 0.1μM测试化合物)
[1150]
[1151] 总结表15:化合物筛选:在THP-1细胞死亡检验中5和48小时后的生存细胞百分比变化(10ng/ml LPS 0.1μM测试化合物)
[1152]
[1153] 实施例E:在皮肤炎症模型中化合物AC的抗炎性质
[1154] 目的:为了评价在12-O-四癸酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)诱导的慢性皮肤炎症小鼠模型中本发明化合物的抗炎性质。局部应用的如TPA等佛波醇酯诱导涉及水肿、巨噬细胞和T细胞浸润和表皮增生的皮肤炎症(Alford等,1992),并且该系统已经用作皮炎动物模型,以模仿人类炎性皮肤病症。已知TPA是肿瘤启动剂,因此抑制TPA的增殖性或血管生成作用的试剂可以抑制肿瘤启动。
[1155] 方法
[1156] 药物制剂:将化合物AC以指定浓度溶解于肉豆蔻酸异丙酯:丙二醇(1:1)+0.9%DMSO。TPA溶解于丙酮:水(99:1)。地塞米松(0.06%)溶解于生理盐水。
[1157] 小鼠:本试验中使用8~10周龄的HSD-ICR(CD-1R)雌性小鼠。
[1158] 试验设计:将小鼠放在每组10只小鼠的6个组中。在第0、2、4、7、9、11、13、15、18、20和22天对每只朵施用20μl 0.01%TPA。在建立了耳朵厚度的炎性变化之后,在第7天开始每天向耳朵施用20μl地塞米松溶液或20μl各种浓度的AC。每三天用卡尺测定耳朵厚度。
[1159] 结果
[1160] 化合物AC处理防止用TPA处理的小鼠耳朵的炎性增厚。组织学表明通过AC减少TPA诱导的水肿和表皮增生,血管生成也是如此。AC的效力与地塞米松相当,在12.5微克AC/只耳朵/天的最低剂量时观察到显著活性。
[1161] 表16.载剂和化合物处理的小鼠的耳朵厚度:第22天
[1162]处理 耳朵厚度(mm)
载剂 0.646±0.1161
地塞米松,0.05mg/只耳朵 0.301±0.0722
AC,0.0125mg/只耳朵 0.362±0.0394
AC,0.025mg/只耳朵 0.390±0.0319
AC,0.05mg/只耳朵 0.391±0.0334
AC,0.075mg/只耳朵 0.395±0.0438
[1163] 参考文献
[1164] Alford JG,Stanley PL,Todderud G,Tramposch KM.(1992)Temporalinfiltration of leukocyte subsets into mouse skin inflamed with phorbol ester.Agents Actions.37(3-4):260-7
[1165] 实施例F:本发明化合物对小鼠中的银屑病性皮炎的抗炎效果
[1166] 局部咪喹莫特(IMQ)(toll样受体激动剂)已被确立为包括银屑病和特应性皮炎在内的炎性皮肤病的模型。在用局部咪喹莫特处理的小鼠中的真皮炎性变化和基因表达模拟了人类银屑病和皮炎(van der Fits等,2009;Swindell等,2011)。在咪喹莫特诱导的皮炎的小鼠模型中测试本发明化合物的效果,使用局部他克莫司和地塞米松作为比较物,以评估相对于用于治疗人类中的皮炎的标准试剂的安全性和功效。
[1167] 将待测试抗炎活性的化合物以0.6%的浓度各自溶解于乙醇中,然后与9体积的凡士林(在50摄氏度的热水浴中融化)混合,产生含有0.06%活性药物的软膏。类似地,以0.03%的终浓度制备地塞米松软膏,因为在初步实验中局部应用的0.06%地塞米松因TM全身性吸收而引起显著的体重下降。市售0.1%他克莫司软膏(ProTopic ;Novartis)也用作活性比较物。含有10%乙醇的凡士林用作对照处理。
[1168] 将雌性Balb/C小鼠(8周龄)随机化并分成每组5只动物的组。对小鼠固定聚乙烯项圈以防止它们轻易挠它们的耳朵。
[1169] 对于研究的整个期间,每天对每只小鼠的耳朵都应用5%咪喹莫特(每只耳朵20微升),持续5天,然后在研究的整个期间余下时间每隔一天应用。包括耳朵厚度加倍在内的炎性变化在第5天显著。在开始咪喹莫特之后第7天,开始用局部试剂处理。用测试软膏处理每只小鼠的两只耳朵,每只小鼠用一种化合物。
[1170] 整个研究中每周两次记录耳朵厚度和PASI评估(银屑病面积和严重性指数,一个标准的银屑病评分系统)。该PASI评分包括以0~4分分级的肿胀、红斑和脱屑的评价的总和,最大PASI评分是12,并且在未受影响的皮肤最小,为0。
[1171] 结果
[1172] 咪喹莫特处理导致显著的炎性变化,包括耳朵厚度的增加和PASI评分的改变;在PASI评分体系中对照耳朵达到可能的最大值,具有严重的增厚、红斑和脱屑。基于软膏局部应用的本发明化合物减少了对小鼠耳朵的咪喹莫特诱导的炎性损伤,这通过对厚度进行卡尺测定和对外观的PASI评分而得到评估。对照药物他克莫司和地塞米松也减少耳朵厚度和PASI评分。显著的是,在减少耳朵厚度和PASI评分方面,AF优于市售临床形式的局部0.1%他克莫司(Protopic软膏)。地塞米松的抗炎活性伴随有显著的体重损失,表明由于地塞米松吸收导致的全身性毒性。本发明化合物和他克莫司都不影响体重。除了诱导耳朵发炎之外,咪喹莫特从耳朵转移至小鼠的头皮,导致脱发和头上两耳之间延伸至鼻子的银屑病性皮炎。在地塞米松处理的小鼠中,在试验最后在处理后该区域保持无毛发,与之相反,在用AF每日处理期间在该区域维持了毛发生长,表明AF抑制病理性炎症而不会损伤组织正常组织保持。用地塞米松和其他局部皮质类固醇处理的已知副作用是处理区域的变薄和弱化;缺乏毛发再生可能反映了皮肤萎缩的临床问题,被称为局部地塞米松的副作用。基于软膏的AF在0.06%和0.6%浓度同等有效,表现出宽的治疗窗口。所有的本发明测试化合物都减少了IMQ诱导的耳朵厚度的变化,这证明了它们的体内抗炎活性。
[1173] 表17:在具有用咪喹莫特诱导的皮炎的小鼠中的耳朵厚度
[1174]处理 平均±SEM
未处理(无IMQ) 0.220±0.004
对照 1.355±0.004
AF 0.06% 0.355±0.005*
AF 0.6% 0.390±0.008*
AC 0.501±0.030*
BM 0.577±0.019*
EF 0.613±0.010*
DD 0.589±0.018*
DU 0.607±0.027*
DE 0.593±0.016*
AE 0.846±0.023*
地塞米松 0.305±0.111*
他克莫司0.1% 0.428±0.007*
[1175] *=小于对照耳朵厚度,p<.05
[1176] 表18:在具有用咪喹莫特诱导的银屑病性皮炎的小鼠中的PASI评分
[1177]处理 平均±SEM
未处理(无IMQ) 0.000±0.000
对照 12.000±0.000
AF 0.06% 3.575±0.158*
AF 0.6% 4.875±0.155*
AC 7.150±0.221*
BM 9.250±0.183*
EF 7.275±0.199*
DD 7.450±0.322*
DU 7.975±0.621*
DE 7.250±0.183*
AE 11.550±0.281
地塞米松 4.525±0.375*
他克莫司0.1% 6.075±0.0990*
[1178] *=l小于对照PASI评分,p<.05
[1179] 表19:在具有用咪喹莫特诱导的银屑病性皮炎的小鼠中的体重
[1180]
[1181] *小于起始体重,P<.02
[1182] 参考文献
[1183] Swindell WR,Johnston A,Carbajal S,Han G,Wohn C,Lu J,Xing X,NairRP,Voorhees JJ,Elder JT,Wang XJ,Sano S,Prens EP,DiGiovanni J,Pittelkow
MR,Ward NL,Gudjonsson JE.(2011)Genome-wide expression profiling of five mouse models identifies similarities and differences with human psoriasis.PLoS One.6(4):e18266
[1184] van der Fits L,Mourits S,Voerman JS,Kant M,Boon L,Laman JD,Cornelissen F,Mus AM,Florencia E,Prens EP,Lubberts E.(2009)Imiquimod-inducedpsoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17axis.J Immunol.182(9):5836-45
[1185] 实施例G:本发明化合物在多发性硬化的小鼠模型中的效果
[1186] 多发性硬化(MS)是涉及通过脑中神经元轴突周围髓鞘的免疫系统的破坏而介导的自体免疫疾病。用于该疾病的已建立的动物模型是实验自体免疫脑炎(EAE),其通过用诱导针对髓磷脂特异性蛋白的免疫响应的蛋白或肽对小鼠进行免疫而诱导。
[1187] 在该试验中,EAE通过用来自蛋白脂质蛋白(PLP,MS中已知的抗原性靶标)对小鼠进行免疫而诱导。口服施用数种本发明化合物以评估它们对EAE进程的影响,利用疾病症状的定量评价作为终点。使用利诺胺作为比较药物,其是在EAE模型中具有已知活性的小分子免疫调节剂。
[1188] 材料和方法
[1189] 在第0天使41只小鼠接受在200μl PBS中的90μg PLP139-151的皮下注射。
[1190] 通过将10mL IFA与40mg结核分枝杆菌H37Ra(终浓度4mg/ml结核分枝杆菌)混合而在不完全弗氏佐剂中制备PLP。所得的混合物是完全弗氏佐剂(CFA)。
[1191] 对于注射,通过将1mL原液与1mL CFA混合同时旋转15分钟以形成乳液,而制备PLP139-151和CFA的乳液。
[1192] 通过口服管饲使小鼠接受载剂或测试化合物(60μmol/kg;悬浮在1%水性羟丙基甲基纤维素中),每周3次持续2周,然后在第14天开始每天1次再处理4周。将具有载剂和具有化合物的小瓶用字母(A-E)编码以获得疾病严重性的盲读。
[1193] 组1(n=7) 载剂
[1194] 组2(n=6): AZ
[1195] 组3(n=7): CZ
[1196] 组4(n=7): CP
[1197] 组5(n=7): CQ
[1198] 组6(n=7) 利诺胺
[1199] 根据下述分级体系每隔1天就临床症状的发展监测小鼠。
[1200] 用于EAE的临床评估的分级体系
[1201]
[1202] a跛尾:尾巴完全松弛,并且当拿起小鼠时尾巴尖不存在卷曲。
[1203] b后肢虚弱:观察为鸭步,客观征兆是小鼠后肢在行走时跌落穿过丝笼顶部。
[1204] c部分后肢麻痹:小鼠不再能使用后肢保持臀部姿势或行走,但在一定程度仍能移动一条或两条后肢。
[1205] d完全后肢麻痹:后肢完全丧失移动能力;小鼠只能用其前肢拖动自身。该阶段的小鼠在笼子地板用长吸管喂食,并且每天皮下盐水注射以防止其脱水死亡。
[1206] 结果:
[1207] 在PLP注射后第14天,此时开始用测试试剂进行口服处理,所有组中的小鼠展示相当的中等EAE疾病症状。研究结束时,在第46天,载剂处理的小鼠展示比处理组更严重的疾病症状分数。本发明化合物展示出与阳性对照化合物利诺胺相当的保护性活性。
[1208] 表20
[1209]处理 在14天的EAE分数(处理前)在第46天的EAE分数
载剂 0.71±0.18 3.57±0.48
利诺胺 0.93±0.19 2.29±0.48
AZ 0.83±0.41 2.50±0.29
CZ 1.00±0.00 2.29±0.20
CP 0.86±0.14 1.86±0.34
[1210] 抗真菌和抗寄生物实施例
[1211] 实施例H:本发明化合物的抗念珠菌活性
[1212]
[1213] 试验综述:
[1214] 使白色念珠菌的单集落在50ml YPD肉汤中生长过夜(19小时)。将细胞用PBS洗4
涤,并且将YPD培养基中的3.5x10CFU/ml的白色念珠菌(144μl/孔)在96孔平板上铺
平板。然后向各孔添加测试化合物,浓度范围为5μM~40μM终浓度。使板在30℃温育过夜(24小时)并且在温育最后读出在600nm处的OD作为酵母细胞密度的指数。
[1215] 结果:
[1216] 大多数测试化合物显示对念珠菌生长的抑制。基于抑制曲线,使用XLfit计算化合物的IC50(50%真菌生长抑制)和MIC(99%真菌生长抑制)值,并列于以下表中。具有较高抗真菌活性的化合物具有较低的数值。
[1217] 表21:50%抑制(IC50)和最大抑制浓度(MIC)值
[1218]化合物 IC50(uM) MIC(uM) 无活性化合物
AL 7.08 20.07 BR
AM 6.52 16.17 BS
AG 8.92 16.01 BU
AR 46.06 69.76 CB
BH 18.05 30.12 CC
AZ 10.40 21.10 AY
BE 12.19 29.70 CD
BF 14.19 26.95 CE
BG 11.47 20.86 CF
BJ 13.32 23.48 CG
BI 17.48 27.76 BN
BA 34.64 96.74 BV
BB 50.92 99.69 BW
BC 45.71 107.71 BX
AJ 43.18 113.41 BY
BD 37.45 133.84 BZ
AI 18.29 56.38
AO 34.70 84.94
AP 25.03 41.95
AA 10.97 27.31
AC 45.71 107.71
AF 45.50 74.16
BK 11.17 19.03
BL 33.51 44.80
AU 16.28 30.95
AS 15.34 37.79
AV 13.42 19.82
AW 13.30 24.81
AX 11.19 26.63
AT 14.50 51.21
BO 19.01 42.47
BP 28.75 90.56
BQ 51.70 *
AK 10.71 *
AM 20.23 44.47
AE 7.82 *
AH 5.24 15.41
AB 10.98 33.00
AQ 41.20 *
[1219] *由于数据点不足,MIC不能从这些化合物计算出。
[1220] 步骤:
[1221] 第I部分:白色念珠菌细胞的制备
[1222] 1.在接种制备之前1天,使用接种环从萨布罗右旋糖琼脂板中挑选白色念珠菌菌株3153(批号61794)的一个集落,并将其接种至含有50ml YPD生长培养基的250mL烧瓶中。
[1223] 2.在150rpm摇晃下在30℃温育至少18小时,将瓶盖拧松以允许空气进入并促进生长。
[1224] 3.针对念珠菌细胞形态学和无细菌污染,在显微镜下检查培养物的等分试样;>95%的念珠菌细胞应该是芽生分生孢子(blastoconidia)。
[1225] 4.将25ml过夜培养物转移到50-ml塑料一次性离心管中,在1000xg离心20分钟。
[1226] 5.弃去上清液,并且用4ml PBS洗涤沉淀3次。1000xg旋转离心10分钟。
[1227] 6.第3次洗涤后,将沉淀用2ml PBS分散并旋转。
[1228] 7.使用15ml离心管从2ml细胞悬浮液制备在无菌PBS中的3个1:10系列稀释液(10-1、10-2、10-3)。各个管中的终体积为5ml。
[1229] 8.在血球计上对来自10-3稀释液的细胞悬浮液中的细胞数进行计数。为了计算每毫升的细胞浓度:
[1230] 一个大区域的细胞的平均数量×稀释因子×104
[1231] 104=将10-4ml转换成1ml的转换因子
[1232] 10-3的50倍稀释液的细胞数量为:14×104CFU/ml
[1233] 9.对于测试化合物,从10-3细胞悬浮液的50倍稀释液制造在YPD培养基中的1:4稀释液。
[1234] 测试用最终白色念珠菌细胞浓度:3.5×104CFU/ml
[1235] 10.在96孔平板上将144μl/孔的上述细胞分散液铺平板。
[1236] 第II部分:用化合物测试的白色念珠菌生长抑制
[1237] 1.从10mM DMSO原液制造0.13mM、0.25mM、0.40mM、0.55mM、0.75mM和1.0mM溶液的化合物的系列稀释液。
[1238] 2.一式两份地每孔添加6μl各稀释化合物溶液。终浓度为0微摩尔、5微摩尔、10微摩尔、16微摩尔、22微摩尔、30微摩尔和40微摩尔。
[1239] 3.所有平板在30C温育过夜(约24小时)。
[1240] 4.读取各板的OD600吸光度。
[1241] 6.计算各化合物针对DMSO处理细胞的抑制%。
[1242] 实施例I:评价化合物针对酿酒酵母的活性
[1243]
[1244] 试验综述:
[1245] 将酿酒酵母的过夜培养物在YPD肉汤中稀释至浓度为40,000/ml,并以150μl/孔在96孔板中铺平板。然后向各孔添加化合物,浓度范围为4μM~50μM终浓度。在220rpm摇晃下将板在30℃接种过夜,并且在接种18小时后读取600nm的吸光度。
[1246] 结果:
[1247] 在针对酿酒酵母有效的所有化合物中,化合物AL、BG和AW最有效。化合物AI据XLfit计算产生较低的IC50,虽然其不能像其他化合物那样在高浓度时达到接近100%杀死。氯喹(C.Q.)直到50μM都不显示对酵母生长的任何抑制。以下列出基于抑制曲线(使用XLfit计算)的化合物的IC50(50%真菌生长抑制)值和MIC(99%真菌生长抑制)值。
[1248] 表22:抗酿酒酵母——50%抑制(IC50)和最大抑制浓度(MIC)值
[1249]化合物 IC50,uM MIC,uM 无活性化合物
AL 9.67 10.48 BA
AM 13.41 18.88 BT
AG 19.39 24.35 AC
AN 19.11 24.26 CA
AZ 18.63 24.07 CB
BE 19.23 24.13 氯喹
BF 20.82 32.04
BG 9.88 11.84
BJ 21.44 37.80
BI 28.58 47.08
AI 6.31 *
AP 26.29 46.47
AC 27.73 47.67
BK 21.40 29.38
AU 18.03 24.26
AS 38.47 48.91
AV 19.65 19.76
AW 9.73 10.24
AX 19.61 19.92
AY 16.86 21.88
BP 35.56 50.81
AK 23.47 *
BM 30.57 50.45
BV 12.35 25.01
C12-lm 15.21 29.04
[1250] *由于数据点不足,MIC不能从这些化合物计算出。
[1251] 步骤:
[1252] 第I部分:酵母细胞的制备
[1253] 1.在接种制备之前1天,使用接种环从萨布罗右旋糖琼脂板中挑选酿酒酵母的一个集落,并将其接种至含有10ml YPD生长培养基的50mL管中。
[1254] 2.在220rpm摇晃下在30℃温育24小时,将瓶盖拧松以允许空气进入并促进生长。
[1255] 3.针对酵母细胞形态学和无细菌污染,在显微镜下检查培养物的等分试样。
[1256] 4.用YPD培养基以1:30稀释度(70ul至2.1ml)稀释过夜培养物,并且计得细胞数为4,230,000/ml。
[1257] 5.混合620μl 1:30稀释液和64.4ml YPD,以制备终浓度40,000/ml的细胞。
[1258] 6.在四个96孔板以144μl/孔接种铺平板。
[1259] 第II部分:酵母生长抑制测试
[1260] 1.从10mM DMSO原液制造0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.63mM和1.25mM溶液的化合物的系列稀释液。
[1261] 2.一式两份地每孔添加6μl各稀释化合物溶液。终浓度为0微摩尔、4微摩尔、8微摩尔、12微摩尔、25微摩尔和50微摩尔。
[1262] 3.所有平板在220rpm摇晃下在30℃温育过夜(约18小时)。
[1263] 4.在Spectra Max Plus板阅读器上对各板读取OD600的吸光度。
[1264] 5.计算各化合物针对DMSO处理细胞的抑制%,并绘图。
[1265] 实施例J:本发明化合物的抗毛癣菌活性
[1266] 红色毛癣菌是导致持续、治疗抗性的趾甲感染的主要真菌之一。
[1267]
[1268] (Costar 3422,24孔,8μm)
[1269] 试验综述:
[1270] 通过刮入10ml盐水并通过8μm过滤器过滤,而收集生长于两个琼脂板的毛癣菌。将滤出的溶液稀释(1:75),在96孔板中铺平板,并用选出的本发明化合物处理。
[1271] 结果:
[1272] 本试验包括来自之前试验的一些活性化合物,并且添加数种未测试化合物。即使在最低测试浓度(6μM),通过AW、AX、AT、AE或AH处理的培养物未显示可见的真菌生长,表现出它们针对毛癣菌生长的最强抑制效果。其余大多数化合物也以高浓度(12μM-18μM)抑制真菌生长。在最高测试浓度(40μM)AO、AP、AF、BL、AQ和BO对真菌生长显示仅部分抑制或无抑制。以下表列出基于目视评分的最大抑制浓度(MIC)。
[1273] 表23
[1274]化合物 MIC,μM 化合物 MIC,μM 化合物 MIC,μM
AL 12 AO >40 AX 6
AM 12 AP ~40 AT 6
AG 18 AC 18 BO >40
AN 18 AF >40 BP 12
AZ 18 BL >40 AK 18
BE 12 AQ >40 BM 18
BF 18 AU 12 AE 6
BG 12 AS 25 AH 6
BJ 18 AV 25 AB 18
BI 18 AW 6 C12-Im 18
[1275] 步骤
[1276] 第I部分:红色毛癣菌细胞的制备
[1277] 刮下冷冻来自ATCC小瓶的毛癣菌培养物,并使之悬浮于100μl PDB中,然后在PDA板上铺平板。在30℃将板温育4天。
[1278] 将板几乎完全盖住。将来自两个板的集落刮入10ml盐水中,过滤通过8μm过滤器,至24孔transwell板(使用2个孔)。获取520nm和600nm的收集溶液的OD。
[1279] A520nm=0.13;A600nm=0.092 1x不稀释
[1280] A520nm=0.061;A600nm=0.037 1:2.5稀释
[1281] 通过将1.2ml的细胞溶液与88.8ml PDB混合而从经过滤的细胞悬浮液制备90ml在PDB肉汤中的1:75稀释液,将其以144μl/孔等分至5×96孔板。
[1282] 第II部分:使用化合物的毛癣菌生长抑制测试
[1283] 1.从10mM DMSO原液制造0.15mM、0.3mM、0.45mM、0.63mM和1mM溶液的化合物的系列稀释液。
[1284] 2.一式三份地每孔添加6μl各稀释化合物溶液。终浓度为0微摩尔、6微摩尔、12微摩尔、18微摩尔、25微摩尔和40微摩尔。
[1285] 3.用封口膜包裹板,并使所有板在30℃温育6天。
[1286] 在KODAK成像仪上拍摄板的照片,对于总共25.5秒的曝光,1.5秒/拍照,17次拍照。
[1287] 实施例K:本发明化合物的抗隐球菌活性
[1288]
[1289]
[1290] 试验综述:
[1291] 将新型隐球菌(血清型D)置于96孔板中,所述板具有在YM生长培养基中的144μl/孔的8×10e5CFU/ml。然后一式两份地向各孔添加经稀释化合物,浓度范围为
4μM~60μM终浓度。将板在37℃接种,总共48小时。30和48小时后测定600nm的两个OD读数。
[1292] 结果:
[1293] 本检验中的大多数测试化合物抑制隐球菌的生长,化合物AL、AG、AW、AX、AA、AE、AH、AK、BM和BN是最有效的。值得注意的是,与其针对念珠菌和酿酒酵母的相对弱活性相比,AA和AC针对隐球菌具有较强活性。综合看来,隐球菌与测试的其他真菌相比对本发明化合物更易感。氯喹针对隐球菌具有非常弱的活性,在100微摩尔浓度时最大生长抑制为40%,因此其IC50大于该浓度。使用XLfit基于第48小时读取的OD计算出IC50(50%抑制的浓度)和MIC(最大-99%抑制的浓度),并将其列于下表中。
[1294] 表24
[1295]化合物 IC50 MIC 化合物 IC50 MIC
AL 1.88 11.54 AS 1.46 26.81
AM 3.32 13.32 AV 5.12 22.85
AG 1.78 17.55 AW 0.90 8.73
AD 3.98 45.20 AX 1.06 10.56
AZ 2.01 15.83 AT 1.29 41.78
BE 3.45 13.15 BO 2.00 13.40
BG 2.13 12.54 BP * *
BJ 1.86 18.54 AK 0.85 24.62
BI 2.23 19.56 BM 0.72 22.55
AA 3.34 40.55 BN 1.03 *
AC 3.35 19.39 AE 0.53 6.99
AF 5.18 55.87 AH 0.76 9.54
BK 2.44 16.51 AB 1.15 40.75
AU 1.63 14.36 C12-lm 1.81 20.5
[1296] 步骤:
[1297] 第I部分:真菌细胞的制备
[1298] 1.使用接种环从YM琼脂板中挑选隐球菌的一个集落,并将其接种至含有25ml YM生长培养基的125ml烧瓶中。
[1299] 2.在220rpm摇晃下在37℃温育24小时,将瓶盖拧松以允许空气进入并促进生长。
[1300] 3.针对酵母细胞形态学和无细菌污染,在显微镜下检查培养物的等分试样。
[1301] 4.用YM培养基以1:100稀释度将过夜培养物稀释,并且计得细胞数为1×106cfu/ml。
[1302] 5.制备在YM培养基中终浓度为8×105cfu/ml的细胞悬浮液。
[1303] 6.在96孔板上将144μl/孔的8×105cfu/ml的细胞悬浮液铺平板。
[1304] 第II部分:使用化合物的隐球菌生长抑制测试
[1305] 1.从10mM DMSO原液制造0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.5mM、1.0mM和1.5mM溶液的化合物的系列稀释液。
[1306] 2.一式两份地每孔添加6ul各稀释化合物溶液。终浓度为0微摩尔、4微摩尔、8微摩尔、12微摩尔、20微摩尔、40微摩尔和60微摩尔。
[1307] 3.所有平板在150rpm摇晃下在37℃温育过夜(30小时)。
[1308] 4.读取各板的OD600吸光度。
[1309] 5.使板在37℃温育器再静置1天,并且再次在第48小时读取OD600的吸光度,以确保所述化合物的抑制效果。
[1310] 6.计算各化合物针对未处理细胞的抑制%和IC50。
[1311] 实施例L:本发明化合物的抗隐球菌(血清型A)活性
[1312]
[1313] 试验综述:
[1314] 将新型隐球菌(血清型A)在96孔板中铺平板,所述板具有在YPD生长培养基中的144μl/孔的5×10e5CFU/ml。然后一式两份地向各孔添加经稀释化合物,浓度范围为0.05μM~10μM终浓度。将板在30℃接种。18和48小时后测定600nm的两个OD读数。
[1315] 结果:
[1316] 该试验中的大多数测试化合物抑制隐球菌(血清型A)的生长,AX、AK、BM、AE和AH是最有效的。C12-咪唑在低浓度时针对隐球菌血清型A具有相对弱的活性。绘制的数据基于26小时读数,因为18小时读数过低。使用XLfit基于第26小时读取的OD计算出IC50(50%抑制的浓度)和MIC(最大99%抑制的浓度),并将其列于下表中。
[1317] 表25:50%抑制(IC50)和最大抑制浓度(MIC)值
[1318]化合物 IC50,uM
MIC,uM
AL 3.01 10.47
AM 1.57 10.53
AG 2.14 11.37
AC 1.15 12.56
AW 1.74 13.75
AX 0.91 17.29
AK 0.25 19.50
BM 0.69 17.50
BN 3.73 56.10
AE 0.54 14.74
AH 0.39 12.00
C12-lm 3.67 10.83
[1319] 值得注意的是,新型隐球菌(血清型A)与其他测试物种(包括白色念珠菌、酿酒酵母、红色毛癣菌和隐球菌血清型D)相比是对所述化合物最敏感的真菌。
[1320] 步骤:
[1321] 第I部分:真菌细胞的制备
[1322] 1.使用接种环从萨布罗右旋糖琼脂板中挑选隐球菌的一个集落,并将其接种至含有25ml YPD生长培养基的125ml烧瓶中。
[1323] 2.在220rpm摇晃下在30℃温育24小时,将瓶盖拧松以允许空气进入并促进生长。
[1324] 3.针对酵母细胞形态学和无细菌污染,在显微镜下检查培养物的等分试样。
[1325] 4.用YPD培养基以1:100稀释度将过夜培养物稀释,并且计得细胞数为6
8×10cfu/ml。
5
[1326] 5.在原液已经在4℃贮存3天后,制造在YPD培养基中的终浓度为5×10cfu/ml的细胞悬浮液。5
[1327] 6.在96孔板上将144μl/孔的5×10cfu/ml的细胞悬浮液铺平板。
[1328] 第II部分:使用化合物的隐球菌生长抑制测试
[1329] 1.从 10mM DMSO原 液 制 造 0.0013mM、0.0025mM、0.0125mM、0.025mM、0.05mM、0.125mM和0.25mM溶液的化合物的系列稀释液。
[1330] 2.一式两份地每孔添加6ul各稀释化合物溶液。终浓度为0微摩尔、0.05微摩尔、0.1微摩尔、0.5微摩尔、1.0微摩尔、2.0微摩尔、5.0微摩尔和10微摩尔。
[1331] 3.在175rpm摇晃下将所有板在30℃温育过夜。
[1332] 4.对于每个板在18和26小时后读取OD600的吸光度。
[1333] 5.计算各化合物针对未处理细胞的抑制%和IC50。
[1334] 实施例M:本发明化合物对源自THP-1的巨噬细胞抗真菌活性的效果;吞噬的新型隐球菌抗真菌筛选的开发
[1335] 背景:在之前的实施例中已经显示化合物在小于5μM的浓度拥有针对新型隐球菌的直接抗真菌活性。所述化合物作为弱碱是趋溶酶体的,在巨噬细胞的酸性溶酶体小室中浓缩。一些病原性真菌,例如新型隐球菌,驻留在巨噬细胞的溶酶体中,努力避免宿主免疫系统(Srikanta等,2011)。
[1336] 另一趋溶酶体药物氯喹,在100μM的高得多的浓度在新型溶酶体中具有一定的直接的抗真菌活性,已经显示当以仅10μM测试时,增强巨噬细胞针对新型隐球菌的抗真菌活性。据显示该效果归因于藏留酵母的溶酶体的对药物的浓缩(Harrison等,2000)。因此存在本发明化合物以与氯喹类似的方式、但以低得多的浓度攻击驻留在巨噬细胞中的隐球菌或其他生物体的起作用的可能。
[1337] 结果/概述:
[1338] 在吞噬和裂解后,测试化合物(AM、BM、AH和AC)都显示对真菌生长的明显剂量依赖性抑制。AH显示最高效力,在2μM时对真菌生长具有接近100%的抑制。
[1339] 在不存在早期研究中报道的巨噬细胞时,巨噬细胞吞噬后的IC50值与对真菌生长的直接抑制的IC50值相当。
[1340] 即使在真菌位于活巨噬细胞内时所述化合物也能够杀死新型隐球菌(血清型A)。
[1341] 参考文献:
[1342] 1:Asensitive high-throughput assay for evaluating host-pathogeninteractions in Cryptococcus neoformans infection Srikanta,D等,(2011)PLoS ONE
6(7):e22773
[1343] 2:Conditional lethality of the diprotic weak bases Chloroquine and Quinacrine against Cryptococcus neoformans Harrison,T.S 等,(2000)J Infect Disease 182:p283-289
[1344] 结果:
[1345] 在该试验中测试两种浓度的巨噬细胞(1×105/孔和2×105/孔)和高浓度的新型6
隐球菌(4×10/孔)(分别是40和20的MOI值)。
[1346] 在吞噬和裂解后所有测试化合物都显示对真菌生长的明显剂量依赖性抑制。被巨噬细胞吞噬不会保护真菌细胞免受本发明化合物的抗真菌活性影响。
[1347] 在不存在巨噬细胞时,巨噬细胞吞噬后的IC50值与对真菌生长的直接抑制的IC50值相当。
[1348] 表26:直接或在巨噬细胞吞噬后化合物对真菌生长的抑制的IC50
[1349]
[1350] 试验步骤:
[1351] 对于检验显影板#4的试验综述:
[1352] 将在cRPMI+PMA中的THP-1细胞调节至5x105/ml或1x106/ml;
[1353] 将200μl转移至平底96孔皿(1×105/孔和2×105/孔)(37℃48小时);
[1354] 除去培养基并添加新鲜cRPMI+PMA(37℃另外24小时);
[1355] 用人血清将在DPBS中的新型隐球菌细胞调理素化(opsonized)(30℃60分钟);
[1356] 将经调理素化的酵母洗涤(DPBS),并以1×107/ml或2×107/ml再悬浮于cRPMI中;
[1357] 向巨噬细胞板添加100μl(1×106/孔和2×106/孔)(37℃4小时),用DPBS洗涤;
[1358] 向各孔添加100μl cRPMI(37℃18小时),向一些孔添加化合物AC;除去培养基,不洗涤,向裂解细胞添加25μl 0.05%Triton X-100(3分钟室温摇动);
[1359] 添加125μl YPD肉汤,使板温育(30℃进行24小时然后37℃进行24小时);
[1360] 24和48小时后在分光光度计上确定新型隐球菌生长。
[1361] 细胞系信息
[1362] THP-1:ATCC TIB-202 生物体:人类,雄性,1岁龄婴儿
[1363] 器官:外周血 疾病:急性单核细胞白血病(AML)
[1364] 细胞类型:单核细胞 生长性质:在RPMI+10%FBS中悬浮
[1365] 源自THP-1的巨噬细胞分化策略(PMA):
[1366] 在血球计将在cRPMI[RPMI(Lonza 12-115F)+10%ΔFBS(Lonza DE14-701F)]中生长的THP-1细胞计数。室温下将细胞以1,800rpm旋转5分钟,吸出上清液,弄碎沉淀,然后在补充有0.2μg/ml佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)(在DMSO中1mg/ml,Sigma5 6
P8139)的cRPMI中调节至5.0×10/ml和1.0×10/ml。将各细胞浓度的200μl等分试样
5 5
转移至平底96孔皿中的42个孔(一半孔)(1×10/孔和2×10/孔),并置于37℃温育器
中48小时,然后除去培养基,并添加新鲜cRPMI+PMA。将板在37℃再温育24小时,然后进行处理以用于酵母摄入。
[1367] 酵母菌信息
[1368] 新型隐球菌:ATCC MYA-1017 指定名称:CDC21
[1369] 分离株:源自来自纽约的霍奇金病患者的H99菌株
[1370] 抗原性质:血清型-A 生长性质:在YEPD肉汤中于25℃悬浮[1371] 将新型隐球菌细胞调理素化(仅人类血清):
[1372] 制备巨噬细胞的同时,使来自20ml YPD肉汤中的单集落的新型隐球菌在30℃生长过夜。过夜(ON)培养物的1:10稀释液的吸光度在600nm时为0.89OD。该原液的估计浓8 8
度为4×10细胞/ml(在早期研究隐球菌巨噬细胞显影板3ML113012中2×10 细胞/ml给
出0.426的OD 600nm)。将细胞用DPBS洗涤1次,并再悬浮于2ml DPBS中。在Eppendorf
7
管中将230μl该原液(约60×10细胞)用DPBS增加至500μl。对于调理素化,添加
500μl人血清(SIGMAS7023),并使管在轨道摇晃下在30℃温育60分钟。将调理素化的真菌细胞用800μl DPBS(1,100g,2分钟)洗涤3次,并再悬浮于800μl DPBS中。对细胞的
6 8
1:200稀释液计数(4.25×10/ml),对于1X原液等于8.5×10/ml。用cRPMI将470μl的
7
该1X原液增加至10ml,以达到4×10/ml的终浓度。
[1373] 巨噬细胞介导的抗真菌活性检验:
[1374] 将培养基从制备的巨噬细胞板中吸出,并向孔添加100μl的调理素化真菌细胞悬浮液。对于各巨噬细胞浓度向一式三份的孔添加无酵母的培养基,以提供背景阅读。用真菌接种三个空孔(无巨噬细胞),以充当洗涤对照。然后在37℃将板温育4小时,之后用DPBS洗涤4次(在添加DPBS以有效地增加洗涤之后短暂地摇晃板)。向各孔添加144μl cRPMI,并一式三份地添加6μl的化合物AM、BM、AH和AC的12.5μM、25μM和50μM原液,以达到终浓度0.5μM、1μM或2μM。将板在37℃、5%CO2温育18小时。除去培养基,向各孔添加在DPBS中的25μl 0.05%Triton X-100(SIGMAT-9284),并将板在室温摇动3分钟,以裂解细胞。然后向各孔添加125μl YPD肉汤(KD Medical YLF-3260),并将板置于30℃温育器中。30小时后,通过在分光光度计(Spectra Max Plus,使用程序SoftMax Pro)上测定600nm吸光度而确定新型隐球菌细胞生长。
[1375] 实施例N:通过最小抑制和杀真菌浓度确定的抗真菌活性
[1376] 目的
[1377] 本研究的目的在于确定8种试验化合物针对代表性组的真菌分离株(包括白色念珠菌、光滑念珠菌、新型隐球菌、红色毛癣菌、烟曲霉和根霉菌属)的抗真菌活性。通过最小抑制浓度(MIC)和最小杀真菌浓度(MFC)测定抗真菌活性。
[1378] 材料
[1379] 分离株
[1380] 测试各物种的三个最近临床菌株,其获自Center for Medical Mycology,Case Western University的培养物保藏所。
[1381] 抗真菌剂
[1382] 将粉末形式的化合物溶解于DMSO中。然后在RPMI-1640中以0.125μg/ml~64μg/ml制备各化合物的连续稀释液。
[1383] 方法
[1384] 根据分别测试酵母和丝状真菌的易感性的CLSI M27-A3和M38-A2标准进行MIC测试MIC(1,2)。将测试分离株从冰冻的斜面上亚培养至铃薯右旋糖琼脂板上(红色毛癣菌亚培养至燕麦板上以用于孢子产生)并且检查纯度。然后在RPMI-1640(对于隐球菌3 3
为YNB)中将接种物分别制备成0.5×10~2.5×10 集落形成单位(CFU)/ml或对于酵母
4 4
和丝状真菌0.4×10~5×10 孢子/ml。在50%和100%抑制读取MIC终点,在第24小
时和48小时与生长对照比较(新型隐球菌温育72小时,红色毛癣菌菌株温育96小时)。
[1385] 根据Canton等以及Ghannoum和Isham.(3,4)之前所述的修改,进行MFC测定。具体而言,将来自MIC检验的各澄清孔中的总内含物亚培养至马铃薯右旋糖琼脂上。为了避免抗真菌滞后,使等分试样浸入琼脂中,然后一旦干燥就划条以分离,由此将细胞从药物源除去。杀真菌活性定义为集落形成单位(CFU)/ml从起始接种计数开始减少a≥99.9%,如果MFC落入MIC的4倍稀释度中则化合物确定为杀死性(cidal)的。
[1386] 结果
[1387] 数据显示,所有8种化合物展现出针对测试菌株的抗真菌活性,虽然MIC和MFC结果是菌株特异性的。如表27中可以看出的,在24小时(分别<0.12μg/ml~0.25μg/ml和<0.12μg/ml~1μg/ml)和48小时(分别<0.12μg/ml~1μg/ml和0.5μg/ml~2μg/ml)在50%和100%抑制时化合物AC都显示出针对白色念珠菌菌株的最低MIC值。
重要的是,化合物AC针对3种所测试的白色念珠菌中的2种是杀死性的。化合物AG展现出针对白色念珠菌的类似MIC和MFC值。
[1388] 表28显示化合物AG和AC针对所测试的光滑念珠菌也是最具活性的。24小时后,对于化合物AG的MIC在50%时为0.25μg/ml~1μg/ml,在100%时为0.5μg/ml~
2μg/ml。48小时后,化合物AG的相应值都是0.5μg/ml~2μg/ml。24小时后,对于化合物AC的MIC在50%时为0.5μg/ml~1μg/ml,在100%时为1μg/ml~2μg/ml。48小
时后,化合物AC的相应值是1μg/ml~2μg/ml(50%)和2μg/ml~4μg/ml(100%)。
化合物AG和AC针对测试的所有光滑念珠菌菌株都是杀死性的。
[1389] 如从表29中可见,化合物AX和AH显示了针对所测试的新型隐球菌的最大抗真菌活性。化合物AX在50%和100%抑制时分别具有0.12μg/ml~2μg/ml和0.5μg/ml~4μg/ml的MIC值,而化合物AH具有0.004μg/ml~2μg/ml和0.25μg/ml~2μg/ml的相应值。两种化合物针对所有3种新型隐球菌分离株都是杀死性的。
[1390] 表30显示8种化合物针对烟曲霉菌株的MIC和MFC值。在24小时后,化合物AE、AH和AC显示等效的抑制活性,在50%和100%抑制时,化合物AE显示分别<0.12μg/ml~0.5μg/ml和<0.12μg/ml~1μg/ml的MIC值。48小时后,化合物AE的相应值是0.5μg/ml~2μg/ml和1μg/ml~4μg/ml。在24小时后,在50%和100%抑制时化合物AH显
示<0.12μg/ml和0.25μg/ml~0.5μg/ml的MIC值。48小时后,化合物AH的相应值是
0.25μg/ml~1μg/ml和0.25μg/ml~4μg/ml。对于化合物AC,在50%和100%抑制时
24小时时的MIC值分别是<0.12μg/ml和0.25μg/ml~0.5μg/ml,而48小时时的相应值是0.5μg/ml~1μg/ml和1μg/ml。但是,仅化合物AL、AM和AG针对烟曲霉菌株中的一种是杀死性的(MRL 28397)。
[1391] 表31中,可以看出化合物AE、AH和AC对根霉菌菌株是最具活性的。24小时后,化合物AE对于50%和100%抑制分别显示MIC值<0.12μg/ml和1μg/ml~2μg/ml,48小时的相应值为1μg/ml~2μg/ml和1μg/ml~4μg/ml。24小时时化合物AH对于
50%和100%抑制分别显示MIC值为0.25μg/ml~0.5μg/ml和2μg/ml,对于在48小
时的终点读数都是2μg/ml。24小时时,化合物AC对于50%和100%抑制分别显示MIC值<0.12μg/ml~0.25μg/ml和0.5μg/ml,48小时的相应值为0.5μg/ml和0.5μg/ml~
1μg/ml。一般而言,针对测试的根霉菌菌株未显示杀死活性。
[1392] 最后,表32显示8种化合物针对红色毛癣菌的MIC和MFC值。在50%抑制终点时,化合物AG、AX、AE、AH和AC显示等效的活性(综合为<0.12μg/ml~4μg/ml)。100%抑制终点时,化合物AG、AH和AC是等效的(综合为0.25μg/ml~4μg/ml),化合物AX和AE范围稍高(0.25μg/ml~16μg/ml)。在杀死的定义(MFC在MIC的4倍稀释之内)内,认为所有化合物针对红色毛癣菌都是杀死性的,虽然MFC在一些菌株中较高(8μg/ml~16μg/ml)。
[1393] 总之,化合物AE、AH和AC似乎显示出针对大多数测试真菌菌株的最大抑制活性。
[1394] 实施例N的参考资料
[1395] 1.CLSI.Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts;Approved Standard–Second Edition.CLSI documentM27-A2(ISBN1-56238-469-4).CLSI,940West Valley Road,Suite 1400,Wayne,PA19087-1
898USA,2002.
[1396] 2.CLSI.Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi;Approved Standard-Second Edition.CLSI document M38-A2[ISBN 1-56238-668-9].CLSI,940West Valley Road,Suite 1400,Wayne,PA19087-1898USA,2008.
[1397] 3.Canton E,Peman J,Viudes A,Quindos G,Gobernado M,Espinel-Ingroff A.2003.Minimum fungicidal concentrations of amphotericin B for bloodstream Candida species.Diagn Microbiol Infect Dis.45:203-6.
[1398] 4.Ghannoum MA,Isham N.2007.Voriconazole and Caspofungin Cidality Against Non-Albicans Candida Species.Infectious Diseases in ClinicalPractice.15(4):250-253.
[1399]
[1400]
[1401] 抗癌实施例
[1402] 实施例O:本发明化合物抑制小鼠中同系(syngeneic)乳腺癌生长
[1403] 小鼠中的癌症模型通常涉及有免疫能力的小鼠中的同系小鼠肿瘤或者免疫受损小鼠中的人类肿瘤的异种移植物。使用小鼠中的鼠类肿瘤的一个重要方面在于,相比于小鼠中的人类异种移植物,该肿瘤和宿主与具有近得多的遗传相似性,因此能够是用于抑制相对于正常组织癌细胞的增殖的试剂选择性的严密测试。4T1是常用作同系癌症模型的乳腺癌细胞系。基于它们在体外相对于正常小鼠乳腺细胞系选择性地杀死4T1小鼠乳腺癌细胞的能力,而选择测试化合物。
[1404] 雌性Balb/C小鼠随机化成处理组,并将1034T1细胞在0.1mL PBS中在4/28/10(第0天)注入各小鼠的乳腺脂肪垫。从第2天直到第30天在1%羟丙基甲基纤维素中通过口服管饲使小鼠接受测试化合物。每周两次通过卡尺测定评估肿瘤生长,并且还监测尸检后的肿瘤重量和体重。
[1405] 处理组为:
[1406] 载剂(1%羟基丙基甲基纤维素;HPMC)
[1407] CI(120μmol/kg/天)
[1408] BA(120μmol/kg/天)
[1409] CP(120μmol/kg/天)
[1410] CQ(120μmol/kg/天)
[1411] AA(120μmol/kg/天)
[1412] AC(120μmol/kg/天)
[1413] 表33:结果
[1414]处理 最终肿瘤体积(mm3) 起始体重(g) 最终体重 Δ体重%
载剂 906±316 22.2±1.1 21.8±0.7 -1.7%
CI 702±244 21.8±0.8 20.6±0.6 -5.5%
BA 641±159 25.5±1.5 24.8±2.0 -2.7%
CP 352±114 24.1±0.9 24.1±1.3 -0.0%
CQ 140±60 24.9±0.6 24.4±0.9 -2.0%
AA 563±175 21.4±1.0 20.3±1.3 -5.1%
AC 723±185 21.5±1.0 19.7±1.1 -8.4%
[1415] 在以120μM/kg/天的剂量每日口服施用33天后,本发明化合物相对于载剂处理的小鼠减少了肿瘤生长,具有可接受的毒性(小于10%体重损失)。在4T1乳腺癌模型中CQ是在该试验中所测试化合物中最具活性的。就基于其相对于体外正常小鼠乳腺细胞系选择性地杀死4T1小鼠乳腺癌细胞的能力,来针对体内测试选择化合物,表明本发明化合物的体外癌细胞系细胞毒性和体内抗癌活性之间的对应性。
[1416] 实施例P:AC化合物在携带人类非激素依赖性前列腺癌的异种移植物的小鼠中的效果
[1417] 试验步骤
[1418] 前列腺癌用标准模型使用人类前列腺癌细胞系的皮下异种移植物。局部可测量的肿瘤产生于细胞注射位置,并且它们转移到关键组织如骨、肺和肝。该模型中的死亡率是由于损害组织功能的肿瘤转移导致。评估了在PC-3前列腺癌模型中本发明化合物对肿瘤生长的抑制和对死亡率的减少或减缓,所述PC-3前列腺癌模型模拟前列腺癌的晚期非雄激素依赖性阶段。
[1419] 通过皮下注入右后胁使10只裸小鼠(雌性Hsd:无胸腺裸-Foxn1nu)接受PC-3细6
胞(5×10/小鼠,在0.1mL PBS中)。8天后肿瘤可触知,将小鼠以大致相等的平均肿瘤尺寸分成两组。小鼠经由每天一次腹膜内(i.p.)注射接受AC或载剂(盐水)直到第79天。
[1420] 载剂(0.9%盐水):平均处理前肿瘤体积55.7mm3;体重26.6±0.9g)
[1421] 化合物AC:120μmol/kg/日.平均处理前肿瘤体积59.6mm3;体重26.8±0.5g)[1422] 每周两次用卡尺测定肿瘤,并且还监视体重和死亡率。
[1423] 结果
[1424] 所有5只经载剂处理的小鼠在第35天死亡(个体死亡天数是第20、24、24、26和35天)。在AC处理组中的一只小鼠在第65天死亡,其余4只一直到本研究终止的第79天仍存活。
[1425] 在存活最长的经载剂处理小鼠中,肿瘤体积在死亡时的第35天是处理开始时3007%大,所有其他经载剂处理动物死于转移性疾病,具有缩小的原发肿瘤尺寸。在用AC处理中的小鼠中,在第77天肿瘤平均增大至起始尺寸的949%;存活至研究结束的小鼠中的两只那时不具有可检测的肿瘤,并认为是完全消退,一只从起始肿瘤尺寸消退大于50%。
研究结束时经AC处理小鼠具有28.9±1.3g的平均体重,与26.8±0.5g的起始组体重相比体重增加而不是体重损失,表明处理是良好耐受的。因此在携带非激素依赖性前列腺癌的小鼠中每日AC注射显著改善了存活并降低了肿瘤尺寸,包括产生完全和部分消退。
[1426] 实施例Q:本发明化合物在人类结直肠癌的肝转移的小鼠模型中的效果
[1427] 结直肠癌患者的发病率和死亡率的主要原因是肿瘤转移进入肝;结直肠癌经常能够成功地从原发位置切除,但是向肝的转移是外科手术处理无能为力的。用注入无胸腺(裸)小鼠的脾的HCT-116结肠癌细胞,已经建立了结直肠癌向肝转移的小鼠模型。HCT-116癌细胞经由血液循环自发地从脾传播到肝,并且它们在肝中形成肿瘤(Ishizu,K.,Sunose,N.,Yamazaki,K.,Tsuruo,T.,Sadahiro,S.,Makuuchi,H., 和 Yamori,T.Development and Characterization of a Model of Liver Metastasis Using Human Colon Cancer HCT-116.Biol.Pharm.Bull.2007,30(9):1779-1783)。
[1428] 在转移性结直肠癌的HCT-116模型中测试了化合物CQ和AA的抗肿瘤活性。
[1429] 方法:
[1430] 将小鼠(雌性Hsd:无胸腺裸-Foxn1nu)用氯胺酮/甲苯噻嗪腹膜内注射麻醉,然后在左侧肋下区域(用乙醇消毒的区域)切开约10毫米以暴露腹膜。在接近脾约8mm打6
开腹膜,使用30G针将在50L PBS中的2.5×10细胞注入脾。将脾重新定位,并使用缝合线和夹子将手术区域封闭。
[1431]N 处理 剂量(mol/kg) 剂量体积(每只小鼠)
5♀ 载剂 N/A 0.4mL
5♀ CQ 240 0.4mL
5♀ AA 240 0.4mL
[1432] 接受细胞后的那天,基于体重将小鼠随机化成5组,以提供具有大致相当的平均体重的组。在细胞注入脾后48小时开始使小鼠接受单次的每日口服剂量的测试物质或载剂(1%羟丙基甲基纤维素)。
[1433] 在HCT-116细胞注射后28天终止研究时,记录体重,并除去脾和肝,称重和固定在10%福尔马林中。将肝切片和染色,使用定量测面法软件组织切片中将正常和肿瘤组织的相对面积定量。
[1434] 结果:
[1435] 在组织切片中如通过定量测面法所检测的,载剂对照组中的肿瘤占肝的14%。化合物CQ和AC显著地减少了转移性癌细胞所浸润的肝的面积。载剂组比用CQ或AC处理的组高12%的肝重/体重比,证实组织测面法测定表明在载剂组中肿瘤增加了肝的总质量。在用载剂处理与测试化合物处理的小鼠组中体重未显著不同,表明本发明化合物在
240μmol/kg/日时耐受28天。
[1436] 表34
[1437]处理全部肝的肿瘤面积% 载剂组的肿瘤面积% 肝重占体重% 最终体重/克
载剂14±5.6% 100% 6.1±0.3% 27.4±0.9
CQ 0.02±0.01%* 0.15%* 5.3±0.1% 26.2±0.9NS
AA 0.2±0.26%* 1.5%* 5.3±0.2% 28.2±1.5NS
[1438] *=小于载剂组,P<.02
[1439] 实施例R:本发明化合物、索拉非尼及其组合在人类肝细胞癌模型中的效果
[1440] 肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的致死性癌症之一,通常由于被乙型肝炎或丙型肝炎病毒慢性感染而发展。酪氨酸激酶抑制剂是用于治疗晚期HCC一种多激酶抑制剂,并具有直接的抗肿瘤和抗血管生成特性。本发明化合物经由与索拉非尼或其他激酶抑制剂不同的作用机制起作用,因此可行的是,在HCC和其他癌症中,本发明化合物除了展示单试剂活性之外,还可以增强索拉非尼或其他标准治疗的功效。
[1441] Hep3B肝细胞癌细胞系是人类来源,含有乙型肝炎病毒的遗传痕迹,并可以被注射到无胸腺免疫受损小鼠的肝脏中作为原发性HCC的模型。口服索拉非尼在该模型中有活性,并同时用作阳性对照治疗和用作与选择的本发明化合物的组合疗法中的组成部分。测试化合物都口服施用。
[1442] 方法:
[1443] 使用装备有微尖(microtip)的超声仪将本发明的测试化合物悬浮在在1%羟丙基甲基纤维素(HPMC),以最小化粒径和最大化悬浮均匀性。通过加热至60℃1分钟将索拉非尼溶解于Cremophor EL和乙醇的1:1混合物,然后超声处理10分钟以完全悬浮。
[1444] 用氯胺酮/甲苯噻嗪将重量约25g的雌性裸小鼠(Hsd:无胸腺-Foxn1nu)麻醉,仰躺,穿过左上腹部的皮肤和腹膜制造1厘米的横切口。通过对腹部施加轻微的压力使肝脏的中叶露出。使用Hamilton注射器上的27号针通过浆膜下注入肝而将20μl体积的基质6 6
胶:EMEM无血清(1:1)中的1.5×10-2×10Hep3B细胞缓慢植入。使肝脏滑回原位,并用
缝合线和伤口夹封闭腹膜。
[1445] 在注入细胞后将小鼠分成8组小鼠;载剂/载剂组包含12只小鼠,其他组包含8或9只。在细胞注射后48小时小鼠开始接受口服测试药物治疗。
[1446] 表35
[1447]组号 动物数 治疗 每日剂量
1 12 1%HPMC载剂;克列莫佛载剂 N/A
2 9 索拉非尼;1%HPMC载剂 30mg/kg/日
3 8 AC;克列莫佛载剂 180μmol/kg/日
4 8 AC+索拉非尼 180μmol/kg/日;20mg/kg/日
5 8 AK;克列莫佛载剂 360μmol/kg/日
6 9 AK+索拉非尼 360μmol/kg/日;20mg/kg/日
7 8 AB;克列莫佛载剂 360μmol/kg/日
8 9 AB+索拉非尼 360μmol/kg/日;20mg/kg/日
[1448] 测试化合物、索拉非尼和载剂通过口服管饲法施用。每天索拉非尼或其含有克列莫佛的载剂分别在早晨提供,本发明化合物或其HPMC载剂在下午施用;每天所有动物接受药物或合适的载剂的两次管饲治疗。在使用索拉非尼的组中,由于仅有活性测试试剂,每日剂量为30mg/kg;当与本发明化合物组合时,索拉非尼剂量减少至20mg/kg,这是因为组合的耐受性是未知的,并且还因为与较高剂量的单独索拉非尼相比本发明化合物与较低剂量的索拉非尼组合的抗癌活性的可能改善,会更清楚地证明本发明化合物的有利活性。
[1449] 在起始12只经载剂治疗小鼠中的2只已经因肿瘤进展而死亡之后的第35日处死小鼠;取出肝并拍照,将肿瘤解剖出以进行测量和称重。
[1450] 结果
[1451] 所有经载剂治疗的小鼠都发展出肿瘤,处死时的平均重量约2克。作为单独试剂的索拉非尼(30mg/kg/日)将肿瘤尺寸减少了超过50%。化合物AC和AB也将肿瘤尺寸减少了超过50%;AK单独与载剂相比产生数值上单非统计学显著的肿瘤尺寸减少。与30mg/kg/日的单独索拉非尼所实现相比,向本发明化合物添加索拉非尼(20mg/kg/日)产生更佳的肿瘤生长抑制。DD或AB与索拉非尼的组合与单试剂治疗相比产生更完全的消退(在尸检检测时无可见的肿瘤)。如通过在整个研究持续时间中保持体重所显示的,包括组合在内的所有治疗都被良好地耐受。
[1452] 表36.本发明化合物单独或与索拉非尼组合对肝细胞癌在裸小鼠中的生长的影响
[1453]
[1454] *=小于载剂组,P<.02+=小于索拉非尼组,p<.02
[1455] 实施例S:针对4T1鼠类乳腺癌和PC-3人类前列腺癌的抗癌活性的体外筛选
[1456] 作为对证明体内抗癌功效的化合物子集的体内研究的补充,以口服或腹膜内施用后良好耐受的剂量,测试了本发明化合物的在体外杀死癌细胞或抑制癌细胞增殖的能力。4
通过在平底培养板中接种1x10细胞/孔,然后在铺平板后用选定的1μM或5μM浓度的化合物处理18小时,而体外检验针对4T1鼠类乳腺癌的抗癌活性。接下来每孔添加10μl Wst1染料试剂(一种用于细胞死亡的四唑染料指示剂),并温育约2小时,之后在Biotek EL800通用微板阅读仪上检验(450nm,参照630nm)。
[1457] 通过类似的方法检验针对体外PC-3人类前列腺癌细胞的活性。4
[1458] 在96孔平底组织培养板上以2x10细胞/孔将PC-3前列腺癌细胞铺平板,并与载剂或测试化合物以在表37的右栏中对于特定化合物所示的0.4μM、0.5μM或2.5μM的浓度温育约20小时。每孔添加1/10体积的Wst1染料,并在细胞培养温育器中温育2小时。在EL800通用微板阅读仪上在450nm处一式三份地分析样品,参照波长630nm。
[1459] 表37中的数值表示在指定浓度时相对于经载剂处理细胞的癌细胞存活百分比,小于100的值表示在测试的药物浓度时的抗癌细胞毒性活性。
[1460] 表37
[1461]
[1462]
[1463]
[1464] 实施例T:在体外本发明化合物对人类前列腺癌细胞对细胞毒性化学治疗剂的抗性的影响
[1465] 癌症治疗受肿瘤对单个细胞毒性抗癌剂的固有或获得性抗性的限制。癌细胞对诸如蒽环类、铂化合物、长春花生物碱、紫杉烷类和一些酪氨酸激酶抑制剂等化学治疗剂的抗性的一个机理是在溶酶体或相关酸性空泡中隔离抗癌剂。体外测试了本发明化合物的增加对数种其他种类的抗癌剂的敏感性的能力,对于所述抗癌剂PC-3前列腺癌细胞在体外和体内具有相对抗性。
[1466] 将PC-3前列腺癌细胞在96孔平底组织培养板上以2x104细胞/孔铺平板,并且温育约20小时。作为单个试剂用预期的次优浓度的测试化合物处理细胞约30分钟,以进行细胞杀死。添加化学治疗剂(多柔比星、奥沙利铂、紫杉醇或长春新碱,以对于PC-3细胞杀死次优的浓度),并在使用Wst1试剂进行检验之前将PC-3细胞温育另外72小时。每孔添加1/10体积的Wst1染料,并在细胞培养温育器中温育2小时。在EL800通用微板阅读仪上在450nm处一式三份地分析样品,参照波长630nm。
[1467] 在表38中,栏首“无化疗”中的数值表示暴露至该栏左侧所示浓度的本发明化合物之后的百分比细胞存活。在四种化学治疗剂的名称的栏首中,低于相应“无化疗”值的值表示细胞毒性剂与本发明化合物的特定组合的抗癌活性比任一类化合物单独获得的抗癌活性更佳。在指定浓度时,将暴露72小时过程中化学治疗剂单独的最小活性标准化为100%,以清楚地辨别本发明化合物的协同或加和效应。结果表明,在测试浓度时,宽范围的本发明化合物增加了癌细胞对所测试细胞毒性化学治疗剂多柔比星、奥沙利铂、紫杉醇或长春新碱的敏感性。
[1468] 表38:次优浓度的本发明的化合物单独以及与细胞毒性化学治疗剂组合的细胞毒性
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